ES2830044T3 - Malonato de C21H22C12N4O2 cristalino - Google Patents
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Abstract
Una sal malonato de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** que es una sal cristalina, caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que comprende un pico característico 10 a 3,0º ± 0,2 2θ.
Description
DESCRIPCIÓN
Malonato de C21H22C12N4O2 cristalino
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional en los EE UU No. 62/110.446, presentada el 30 de enero, 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalino, que es útil como un inhibidor de la proteína quinasa ERK.
Antecedentes de la invención
Las rutas de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) median señales que controlan diversos procesos celulares incluyendo crecimiento, diferenciación, migración, proliferación y apoptosis. Una ruta de MAPK, la ruta de señalización de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), con frecuencia se encuentra aumentada en tumores. Los miembros de la ruta, por tanto, representan dianas de bloqueo atractivas en el desarrollo de terapias contra el cáncer (Kohno y Pouyssegur, 2006). Por ejemplo, la patente en EE UU No. 7.354.939 B2 divulga, entre otros, compuestos eficaces como inhibidores de la proteína quinasa ERK. Uno de estos compuestos, [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico, es un compuesto según la fórmula (I):
Las composiciones farmacéuticas con frecuencia se formulan con un sólido cristalino del ingrediente farmacéutico activo (API). La forma cristalina específica del API puede tener efectos significativos sobre propiedades tal como estabilidad y solubilidad/biodisponibilidad. Las características de inestabilidad y solubilidad pueden limitar la capacidad para formular una composición con un periodo de validez adecuado o para administrar de forma eficaz una cantidad deseada de un fármaco durante un espacio de tiempo determinado. Una estrategia usada para alcanzar los parámetros físicos deseados es la práctica de la selección de sal (Peterson et al., 2008).
Existe una necesidad no satisfecha para formas cristalinas de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que muestren propiedades mejoradas para la formulación de composiciones farmacéuticas. La presente solicitud se dirige a cumplir esta y otras necesidades.
Compendio de la invención
Se ha descubierto que se pueden preparar formas cristalinas de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que muestran propiedades mejoradas, por ejemplo, características estabilidad sorprendentemente mejoradas y solubilidad mejoradas.
Por tanto, la presente invención proporciona una sal malonato de un compuesto de fórmula (I):
que es una sal cristalina.
La sal malonato de la presente invención está al menos caracterizada por tener un pico de XRPD característico a 3,0° ± 0,2° 20.
La presente invención también proporciona una sal malonato de un compuesto de fórmula (I):
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la figura 7.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro en espectroscopia de infrarrojo (IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1573, 1504, 1475, 1253, 1033 y 833 cm-1.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de IR sustancialmente como se muestra en la figura 8.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene (i) un patrón de XRPD que comprende uno o más picos a aproximadamente 3,0, 5,2, 8,0 y 10,9° 20; y (ii) un espectro de IR que comprende uno o más picos a aproximadamente 1573, 1504, 1475, 1253, 1033 y 833 cirr1.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC con un endotermo que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 142,1°C.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la figura 9.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también se refiere a un método de tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cristalino de la presente invención.
La presente divulgación también se refiere a un método de tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención también proporciona un método de hacer la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que comprende hacer
reaccionar ácido malónico y [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico en condiciones adecuadas para formar la forma A cristalina de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico como se expone en la reivindicación 12.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. La invención se puede entender mejor mediante referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de formas de realización específicas presentadas en el presente documento.
La figura 1 muestra el XRPD de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre adquirido en modo de transmisión.
La figura 2 muestra el espectro de FT-IR de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre.
La figura 3 muestra el termograma de DSC de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre.
La figura 4 muestra el XRPD de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C adquirido en modo de transmisión.
La figura 5 muestra el espectro de FT-IR de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C.
La figura 6 muestra el termograma de DSC de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C.
La figura 7 muestra el XRPD de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A adquirido en modo de transmisión.
La figura 8 muestra el espectro de FT-IR de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A.
La figura 9 muestra el termograma de DSC de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A.
La figura 10 muestra la solubilidad de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C (“forma C”) y el malonato de forma A. Figura 10A: solubilidad en líquido gástrico simulado en estado de ayuno (FaSSGF) pH 1,6. Figura 10B: solubilidad en líquido intestinal simulado en estado de ayuno (FaSSIF) pH 6.5.
La figura 11 muestra la farmacocinética de 1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C (“forma C”) y el malonato de forma A. Figura 11A: concentración de fármaco en plasma después de una única dosis de 5 mg/kg. Figura 11B: Área bajo la curva y coeficiente de variación para estudios farmacocinéticos in vivo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una sal malonato de un compuesto de fórmula (I):
que es una sal cristalina.
En algunas formas de realización, la sal malonato de la presente invención está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 3,0° 20.
En algunas formas de realización, la sal malonato de la presente invención está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a aproximadamente 3,0 y 5,2° 20. En algunas formas de realización, la sal malonato de la presente invención está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a aproximadamente 3,0, 5,2, 8,0 y 10,9° 20.
En algunas formas de realización, la sal malonato de la presente invención está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende reflejos 20 de XRDP (°) a aproximadamente 3,0, 5,2, 8,0, 10,9, 15,7, 23,1 y 25,4.
La presente invención también proporciona una sal malonato de un compuesto de fórmula (I):
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la figura 7.
La sal malonato de la presente invención está caracterizada al menos por tener un pico de XRPD característico a 3,0° ± 0,220.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro en espectroscopía de infrarrojo (IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1573, 1504, 1475, 1253, 1033 y 883 cm-1.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de IR sustancialmente como se muestra en la figura 8.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene (i) un patrón de XRPD que comprende uno o más picos a aproximadamente 3,0, 5,2, 8,0 y 10,9° 20, y (ii) un espectro de IR que comprende uno o más picos a aproximadamente 1573, 1504, 1475, 1253, 1033 y 883 cirr1.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC con un endotermo que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 142,1°C.
La presente invención también proporciona la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la figura 9.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también se refiere a un método de tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cristalino de la presente invención.
En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero.
En algunas formas de realización, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja, y animales domésticos.
En algunas formas de realización, el mamífero es un ser humano.
En algunas formas de realización el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente anticáncer adicional.
La presente divulgación también se refiere a un método de tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero.
En algunas formas de realización, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja, y animales domésticos.
En algunas formas de realización, el mamífero es un ser humano.
En algunas formas de realización el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente anticáncer adicional.
La presente invención también proporciona un método de hacer la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que comprende hacer reaccionar ácido malónico y [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico en condiciones adecuadas para formar la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
En algunas formas de realización el ácido malónico y la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se hacen reaccionar en una suspensión en etanol.
El término “forma sólida” con frecuencia se usa para referirse a una clase o tipo de material en estado sólido. Un tipo de forma sólida es un “polimorfo” que se refiere a dos o más compuestos que tienen la misma fórmula química, pero se diferencian en la estructura del estado sólido. Las sales pueden ser polimórficas. Cuando los polimorfos son elementos, se denominan alótropos. El carbono posee los alótropos bien conocidos de grafito, diamante, y buckminsterfullereno. Los polimorfos de compuestos moleculares, tal como principios farmacéuticos activos (“API”), con frecuencia se preparan y estudian con el fin de identificar compuestos que satisfacen las necesidades científicas o comerciales incluyendo, pero no limitadas a, solubilidad mejorada, velocidad de disolución, higroscopicidad y estabilidad.
Otras formas sólidas incluyen solvatos e hidratos de los compuestos incluyendo sales. Un solvato es un compuesto en donde una molécula de solvente está presente en la estructura del cristal junto con otro compuesto, tal como un API. Cuando el solvente es agua, el solvente se denomina un hidrato. Los solvatos e hidratos pueden ser estequiométricos o no estequiométricos. Un monohidrato es el término usado cuando hay una molécula de agua, estequiométricamente, con respecto a, por ejemplo, un API, en la célula unidad.
Con el fin de identificar la presencia de una forma sólida particular, un experto en la materia típicamente usa una técnica analítica adecuada para recoger datos sobre la forma para análisis. Por ejemplo, la identidad química de formas sólidas con frecuencia se puede determinar con técnicas de estado solución tal como espectroscopía de 13C-RMN o 1H-RMN y tales técnicas también pueden ser valiosas en determinar la estequiometría y presencia de “huéspedes” tal como agua o solvente en un hidrato o solvato, respectivamente. Estas técnicas espectroscópicas también se pueden usar para distinguir, por ejemplo, formas sólidas sin agua o solvente en la célula unidad (con frecuencia denominadas “anhidratos”), de hidratos o solvatos.
Las técnicas analíticas de estado solución no proporcionan información sobre el estado sólido como una sustancia y, por tanto, por ejemplo, se pueden usar técnicas del estado sólido para distinguir entre formas sólidas como anhidratos. Los ejemplos de técnicas del estado sólido que se pueden usar para analizar y caracterizar formas sólidas, incluyendo anhidratos e hidratos, incluyen, difracción de rayos X de monocristal, difracción de polvo de rayos X (“XRPD”), 13C-RMN de estado sólido, espectroscopia de infrarrojos (“ IR”), incluyendo espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR), espectroscopia de Raman, y técnicas térmicas tal como calorimetría diferencial de barrido (DSC), punto de fusión, y microscopía de platina caliente.
Los polimorfos son un subconjunto de formas cristalinas que comparten la misma estructura química, pero se diferencian en cómo están empaquetadas las moléculas en un sólido. Cuando se intenta distinguir polimorfos basado en datos analíticos, se buscan datos que caractericen la forma. Por ejemplo, cuando hay dos polimorfos de un compuesto (por ejemplo, forma I y forma II), se pueden usar los picos de difracción de polvo de rayos X para caracterizar las formas cuando se encuentra un pico en un patrón de la forma I a ángulos donde tal pico no está
presente en el patrón de la forma II. En tal caso, ese pico único para la forma I la distingue de la forma II y puede actuar además para caracterizar la forma I. Cuando están presentes más formas, entonces el mismo análisis también se hace para los otros polimorfos. Por tanto, para caracterizar la forma I frente a los otros polimorfos, se buscarían picos en la forma I en ángulos donde tales picos no están presentes en los patrones de difracción de polvo de rayos X de los otros polimorfos. La colección de picos, o de hecho un único pico, que distingue la forma I de los otros polimorfos conocidos es una colección de picos que se puede usar para caracterizar la forma I. Si, por ejemplo, dos picos caracterizan un polimorfo entonces esos dos picos se pueden usar para identificar la presencia de ese polimorfo y por tanto caracterizar el polimorfo. Los expertos en la materia reconocerán que con frecuencia hay múltiples maneras, incluyendo múltiples maneras usando la misma técnica analítica, para caracterizar polimorfos polimórficos. Por ejemplo, se puede encontrar que tres picos de difracción de polvo de rayos X caracterizan un polimorfo. Se podrían usar también picos adicionales, pero no son necesarios, para caracterizar el polimorfo hasta e incluyendo un patrón de difracción entero. Aunque se pueden usar todos los picos en un difractograma entero para caracterizar una forma cristalina, se puede en su lugar, y típicamente se hace como se divulga en el presente documento, usar un subconjunto de esos datos para caracterizar tal forma cristalina dependiendo de las circunstancias.
Por ejemplo, como se usa en el presente documento, “picos característicos” son un subconjunto de picos observados y se usan para diferenciar un polimorfo cristalino de otro polimorfo cristalino. Los picos característicos se determinan evaluando qué picos observados, si alguno, están presentes en un polimorfo cristalino de un compuesto frente a todos los otros polimorfos cristalinos conocidos de ese compuesto en ± 0,2° 20.
Cuando se analizan datos para distinguir un anhidrato de un hidrato, por ejemplo, se puede basar en el hecho de que dos formas sólidas tienen diferentes estructuras químicas - una que tiene agua en la célula unidad y otra que no. Por tanto, esta característica sola se puede usar para distinguir las formas del compuesto y puede no ser necesario identificar picos en el anhidrato, por ejemplo, que no están presentes en el hidrato o viceversa.
Los patrones de difracción de polvo de rayos X son algunas de las técnicas analíticas del estado sólido más comúnmente usadas para caracterizar formas sólidas. Un patrón de difracción de polvo de rayos X es un gráfico x-y con el ángulo de difracción, 20 (°), en el eje x y la intensidad en el eje y. Los picos en este gráfico se pueden usar para caracterizar una forma sólida cristalina. Los datos con frecuencia están representados por la posición de los picos en el eje x más que la intensidad de los picos en el eje y porque la intensidad de los picos puede ser particularmente sensible a la orientación de la muestra (véase, Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003)). Por tanto, los expertos en la materia típicamente no usan la intensidad para caracterizar formas sólidas.
Como con cualquier medida de datos, hay variabilidad en los datos de difracción de polvo de rayos X. Además de la variabilidad en la intensidad del pico, también hay variabilidad en la posición de los picos en el eje x. Sin embargo, esta variabilidad se puede explicar típicamente cuando se describen las posiciones de los picos para fines de caracterización. Tal variabilidad en la posición de los picos a lo largo del eje x deriva de varias fuentes. Una viene de la preparación de la muestra. Las muestras del mismo material cristalino, preparadas en diferentes condiciones pueden dar difractogramas ligeramente diferentes. Factores tales como el tamaño de partícula, contenido de humedad, contenido de solvente, y orientación pueden afectar todos a cómo la muestra difracta los rayos X. Otra fuente de variabilidad viene de los parámetros del instrumento. Diferentes instrumentos de rayos X operan usando diferentes parámetros y estos pueden producir patrones de difracción ligeramente diferentes a partir de la misma forma sólida cristalina. Asimismo, diferentes paquetes de software procesan los datos de rayos X de forma diferente y esto también produce variabilidad. Estas y otras fuentes de variabilidad las conocen los expertos en la materia de las técnicas farmacéuticas.
Debido a tales fuentes de variabilidad, es común enumerar los picos de difracción de rayos X usando la apalabra “aproximadamente” antes del valor del pico en °20 (algunas veces expresado en el presente documento como “reflejos 20 (°)”), que presenta los datos en 0,1 o 0,2 °20 del valor del pico manifestado dependiendo de las circunstancias. Los datos de difracción de polvo de rayos X correspondientes a las formas sólidas de la presente invención se recogieron en instrumentos que rutinariamente fueron calibraron y operados por científicos expertos. En la presente invención, los valores de XRPD se obtienen preferiblemente usando radiación de rayos X de Cu Ka según el método descrito en el ejemplo 1. Según esto, se esperaría que la variabilidad asociada con estos datos estuviera más cerca a ± 0,1 °20 que a ± 0,2 °20 y de hecho probablemente menos de 0,1 con los instrumentos usados en el presente documento. Sin embargo, para considerar que los instrumentos usados en otros sitios por los expertos en la materia pueden no mantenerse de esta manera, por ejemplo, todos los picos de difracción de polvo de rayos X citados en el presente documento se han descrito con una variabilidad en el orden de ± 0,2 °20 y se pretende que se describa con tal variabilidad siempre que se divulgan en el presente documento y se describen en la especificación a una cifra significativa después del decimal incluso aunque el resultado analítico pueda sugerir mayor precisión en su lado.
La difracción de rayos X de monocristal proporciona información estructural tridimensional sobre las posiciones de átomos y enlaces en un cristal. Sin embargo, no es siempre posible o factible obtener tal estructura de un cristal, debido a, por ejemplo, insuficiente tamaño del cristal o dificultad en preparar cristales de suficiente calidad para difracción de rayos X de monocristal.
Los datos de difracción de polvo de rayos X también se pueden usar, en algunas circunstancias, para determinar la célula unidad cristalográfica de la estructura cristalina. El método por el que esto se hace se llama “indexación”. Indexación es el proceso de determinar el tamaño y la forma de la célula unidad cristalográfica consistente con las posiciones de los picos en un patrón de difracción de polvo de rayos X adecuado. La indexación proporciona soluciones para las tres longitudes de la célula unidad (a, b, c), tres ángulos de la célula unidad (a, p, y), y los tres marcadores del índice de Miller (h, k, l) para cada pico. Las longitudes típicamente se describen en unidades Angstrom y los ángulos en unidades grados. Los marcadores del índice de Miller son número enteros sin unidades. La indexación exitosa indica que la muestra está compuesta de una fase cristalina y, por tanto, no es una mezcla de fases cristalinas.
La espectroscopia de IR, en particular FT-IR, es otra técnica que se puede usar para caracterizar las formas sólidas junto con o por separado de la difracción en polvo de rayos X. En un espectro de IR, la luz absorbida se representa en el eje x de un gráfico en las unidades de “número de onda” (cm-1), con la intensidad en el eje y. La variación en la posición de los picos de IR también existe y puede ser debida a las condiciones de la muestra, así como la recogida y procesamiento de los datos. La variabilidad típica en los espectros de IR descritos en el presente documento es del orden de más o menos 2,0 cm-1. Por tanto, el uso de la palabra “aproximadamente” cuando se hace referencia a picos de IR se pretende que incluya esta variabilidad y se pretende que todos los picos de IR divulgados en el presente documento se describan con tal variabilidad.
Los métodos térmicos son otra técnica típica para caracterizar formas sólidas. Diferentes polimorfos del mismo compuesto con frecuencia se funden a diferentes temperaturas. Por tanto, el punto de fusión de un polimorfo, medido por métodos tales como punto de fusión capilar, DSC, y microscopía de platina caliente, solos o en combinación con técnicas tal como difracción de polvo de rayos X, espectroscopía de IR, incluyendo FT-IR, o ambas, se pueden usar para caracterizar polimorfos u otras formas sólidas.
Como con cualquier técnica analítica, las determinaciones del punto de fusión también son objeto de variabilidad. Las fuentes comunes de variabilidad, además de la variabilidad instrumental, se deben a propiedades coligativas tal como la presencia de otras formas sólidas u otras impurezas en una muestra cuyo punto de fusión se mide.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata”, “tratamiento” y variaciones gramaticales de los mismos significan someter un sujeto individual a un protocolo, pauta, proceso o remedio, en el que se desea obtener una respuesta fisiológica o desenlace en ese sujeto, por ejemplo, un paciente. En particular, los métodos y composiciones de la presente invención se pueden usar para ralentizar el desarrollo de síntomas de enfermedad o retrasar el inicio de la enfermedad o afección, o parar la evolución del desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, puesto que cada sujeto tratado puede no responder a un protocolo, pauta, proceso o remedio de tratamiento particular, tratar no requiere que la respuesta fisiológica o desenlace deseados se alcancen en todos y cada uno de los sujetos o población de sujetos, por ejemplo, población de pacientes. Según esto, un sujeto determinado o población de sujetos, por ejemplo, población de pacientes, puede no responder o responder inadecuadamente al tratamiento.
Como se usa en el presente documento, los términos “mejorar”, “que mejora” y variaciones gramaticales de los mismos significan disminuir la gravedad de los síntomas de una enfermedad en un sujeto.
Como se usa en el presente documento, un “sujeto” es un mamífero, preferiblemente, un ser humano. Además de seres humanos, las categorías de mamíferos dentro del ámbito de la presente invención incluyen, por ejemplo, animales de granja, animales domésticos, animales de laboratorio, etc. Algunos ejemplos de animales de granja incluyen vacas, cerdos, caballos, cabras, etc. Algunos ejemplos de animales domésticos incluyen perros, gatos, etc. Algunos ejemplos de animales de laboratorio incluyen primates, ratas, ratones, conejos, cobayas, etc.
Los cánceres incluyen tanto cánceres sólidos como hematológicos. Los ejemplos no limitantes de cánceres sólidos incluyen carcinoma corticosuprarrenal, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de huesos (tal como osteosarcoma), cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer carcinoide, carcinoma, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer del conducto biliar extrahepático, familia Ewing de cánceres, cáncer de células germinales extracraneal, cáncer ocular, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaríngeo, carcinoma de células de islotes, cáncer de riñón, cáncer de intestino grueso, cáncer laríngeo, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, mesotelioma maligno, carcinoma de células de Merkel, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer epitelial ovárico, cáncer de células germinales ováricas, cáncer pancreático, cáncer de senos paranasales y cavidad nasal, cáncer del paratiroides, cáncer de pene, cáncer hipofisario, neoplasia de células plasmáticas, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer rectal, cáncer de células renales, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter, cáncer de las glándulas salivales, síndrome de Sézary, cánceres de piel (tal como linfoma de células T cutáneas, sarcoma de Kaposi, tumor de células cebadas, y melanoma), cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de estómago, cáncer testicular, timoma, cáncer de tiroides, cáncer uretral, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar y tumor de Wilms.
Los ejemplos de cánceres hematológicos incluyen, pero no están limitados a, leucemias, tal como leucemia linfoblástica aguda del adulto/niñez, leucemia mieloide aguda del adulto/niñez, leucemia linfocítica crónica, leucemia
mielógena crónica, y leucemia de células pilosas, linternas, tal como linterna relacionado con SIDA, linterna de células T cutáneas, linterna de Hodgkin de adulto/niñez, micosis fungoide, linterna no de Hodgkin de adulto/niñez, linterna del sistema nervioso central primario, síndrome de Sézary, linterna de células T cutáneas, y macroglobulinemia de Waldenstrom, así como otros trastornos proliferativos tal como trastornos mieloproliferativos crónicos, histiocitosis de células de Langerhans, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, síndromes mielodisplásicos, y neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas. Un conjunto preferido de cánceres que se pueden tratar según la presente invención incluye neuroblastoma, leucemia, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de piel, cáncer testicular, y cáncer de tiroides. Preferiblemente, el cáncer es melanoma.
Los métodos de la presente invención opcionalmente pueden incluir además administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional eficaz para tartar o mejorar los efectos del cáncer. El agente terapéutico adicional se puede seleccionar del grupo que consiste en un anticuerpo o fragmento del mismo, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un radionúclido, un agente terapéutico fotoactivo, un agente radiosensibilizador, y una combinación de los mismos.
La forma de sal malonato de la presente invención y el/los agente(s) anticáncer usado(s) en la terapia de cotratamiento se pueden administrar al sujeto, ya sea simultáneamente o en diferentes momentos, como se considere más apropiado. Si la forma de sal malonato de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) anticáncer se administran en momentos diferentes, por ejemplo, por administración en serie, entonces la forma de sal malonato de la presente invención se puede administrar al sujeto antes del otro agente anticáncer. Alternativamente, el/los otro(s) agente(s) anticáncer se puede(n) administrar al sujeto antes de la forma de sal malonato.
Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo” abarca inmunoglobulinas naturales, así como inmunoglobulinas no naturales, incluyendo, por ejemplo, anticuerpos monocatenarios, anticuerpos quiméricos (por ejemplo, anticuerpos murinos humanizados), y anticuerpos heteroconjugados (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos). Los fragmentos de anticuerpos incluyen los que se unen al antígeno (por ejemplo, Fab', F(ab')2, Fab, Fv y rIgG). Véase también, por ejemplo, Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.); Kuby, J., Immunology, 3a Ed., W.H. Freeman & Co., Nueva York (1998). El término anticuerpo también incluye moléculas bivalentes o biespecíficas, diacuerpos, triacuerpos y tetracuerpos. El término “anticuerpo” incluye además tanto anticuerpos policlonales como monoclonales.
Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que se pueden usar en la presente invención incluyen rituximab (Rituxan), Cetuximab (Erbitux), bevacizumab (Avastin), e Ibritumomab (Zevalin).
Como se usa en el presente documento, “agente quimioterapéutico” significa cualquier agente terapéutico que sea compatible con el tratamiento de la forma de sal malonato de la presente invención y que usa agentes citotóxicos y/o citostáticos contra células cancerosas o células que están asociados con o apoyan células cancerosas. En una forma de realización preferida, el agente quimioterapéutico es un agente seleccionado del grupo que consiste en un antimetabolito, un inhibidor de microtúbulos, un agente que daña el ADN, un antibiótico, un agente antiangiogénesis, un agente de perturbación vascular, un agente molecularmente dirigido y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “antimetabolito” es una sustancia que reduce o inhibe el uso de una célula de una sustancia química que es parte del metabolismo normal. Los ejemplos no limitantes de agentes antimetabolito o análogos de los mismos según la presente invención incluye antifolatos, inhibidores de purina, inhibidores de pirimidina, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “antifolato” es una sustancia que altera, reduce o inhibe el uso de ácido fólico (vitamina B9) por las células. Los ejemplos no limitantes de antifolatos incluye metotrexato (DuraMed Pharmaceuticals, Inc.), pemetrexed (Eli Lilly), pralatrexato (Spectrum Pharmaceuticals), aminopterina (Sigma Aldrich), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, una “purina” es un compuesto que contiene un anillo que contiene nitrógeno de seis miembros y uno de cinco fusionados. Los ejemplos no limitantes de purinas que son importantes para el metabolismo celular incluyen adenina, guanina, hipoxantina, y xantina. Un “inhibidor de purina” es una sustancia que altera, reduce o suprime la producción de una purina o el uso de una purina por una célula. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de purina incluyen metotrexato (DuraMed Pharmaceuticals, Inc.), pemetrexed (Eli Lilly), hidroxiurea (Bristol-Myers Squibb), 2-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), 6-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), fludarabina (Ben Venue Laboratories), clofarabina (Genzyme Corp.), nelarabina (GlaxoSmithKline), pralatrexato (Spectrum Pharmaceuticals), 6-tioguanina (Gate Pharmaceuticals), forodesina (BioCryst Pharmaceuticals), pentostatina (Bedford Laboratories), sapacitabina (Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.), aminopterina (Sigma Aldrich), azatioprina (GlaxoSmithKline), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, una “pirimidina” es un compuesto que contiene un anillo que contiene nitrógeno de seis miembros. Los ejemplos no limitantes de pirimidinas que son importantes para el metabolismo celular incluyen uracilo, timina, citosina y ácido orótico. Un “inhibidor de pirimidina” es una sustancia que altera, reduce o suprime la producción de una pirimidina o el uso de una pirimidina por una célula. Los ejemplos no limitantes de
inhibidores de pirimidinas incluyen 5-fluorouracilo (Tocris Bioscience), tegafur (LGM Pharma), capecitabina (Xeloda) (Roche), cladribina (LGM Pharma), gemcitabina (Eli Lilly), citarabina (Bedford Laboratories), decitabina (Eisai Inc.), floxuridina (Bedford Laboratories), 5-azacitidina (Pharm ion Pharmaceuticals), doxifluridina (Cayman Chemicals), tiarabina (Access Pharmaceuticals), troxacitabina (SGX Pharmaceuticals), raltitrexed (AstraZeneca), camofur (Santa Cruz Biotechnology, Inc.), 6-azauracilo (MP Biomedicals, LLC), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
En un aspecto preferido de la invención, el agente antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en 5-fluorouracilo (Tocris Bioscience), tegafur (LGM Pharma), capecitabina (Xeloda) (Roche), cladribina (LGM Pharma), metotrexato (DuraMed Pharmaceuticals, Inc.), pemetrexed (Eli Lilly), hidroxiurea (Bristol-Myers Squibb), 2-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), 6-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), fludarabina (Ben Venue Laboratories), gemcitabina (Eli Lilly), clofarabina (Genzyme Corp.), citarabina (Bedford Laboratories), decitabina (Eisai Inc.), floxuridina (Bedford Laboratories), nelarabina (GlaxoSmithKline), pralatrexato (Spectrum Pharmaceuticals), 6-tioguanina (Gate Pharmaceuticals), 5-azacitidina (Pharmion Pharmaceuticals), doxifluridina (Cayman Chemicals), forodesina (BioCryst Pharmaceuticals), pentostatina (Bedford Laboratories), sapacitabina (Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.), tiarabina (Access Pharmaceuticals), troxacitabina (SGX Pharmaceuticals), raltitrexed (AstraZeneca), aminopterina (Sigma Aldrich), carmofur (Santa Cruz Biotechnology, Inc.), azatioprina (GlaxoSmithKline), 6-azauracilo (MP Biomedicals, LLC), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de microtúbulos” es una sustancia que altera el funcionamiento de un microtúbulo, tal como la polimerización o la despolimerización de unidades de microtúbulos individuales. En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de microtúbulos se puede seleccionar del grupo que consiste en un agente desestabilizante de microtúbulos, un agente estabilizante de microtúbulos, y combinaciones de los mismos. Un inhibidor de microtúbulos de la presente invención también se puede seleccionar del grupo que consiste en un taxano, un alcaloide de la vinca, una epotilona, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de microtúbulos según la presente invención incluyen BT-062 (Biotest), HMN-214 (D. Western Therapeutics), mesilato de eribulina (Eisai), vindesina (Eli Lilly), EC-1069 (Endocyte), EC-1456 (Endocyte), EC-531 (Endocyte), vintafolida (Endocyte), 2-metoxiestradiol (EntreMed), GTx-230 (GTx), trastuzumab emtansina (Hoffmann-La Roche), crolibulina (Immune Pharmaceuticals), conjugados D1302A-maitansinoide (ImmunoGen), IMGN-529 (ImmunoGen), lorvotuzumab mertansina (ImmunoGen), SAR-3419 (ImmunoGen), SAR-566658 (ImmunoGen), IMP-03138 (Impact Therapeutics), combinaciones topotecano/vincristina (LipoCure), BPH-8 (Molecular Discovery Systems), fosbretabulina trometamina (OXiGENE), estramustina fosfato de sodio (Pfizer), vincristina (Pierre Fabre), vinflunina (Pierre Fabre), vinorelbina (Pierre Fabre), RX-21101 (Rexahn), cabazitaxel (Sanofi), StA-9584 (Synta Pharmaceuticals), vinblastina, epotilona A, patupilona (Novartis), ixabepilona (Bristol-Myers Squibb), Epotilona D (Kosan Biosciences), paclitaxel (Bristol-Myers Squibb), docetaxel (Sanofi-Aventis), HAI abraxano, DJ-927 (Daiichi Sankyo), discodermolida (CAS No: 127943-53-7), eleuterobina (cAs No.: 174545-76-7), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Los agentes que dañan el ADN de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes, agentes basados en palatino, agentes intercalantes, e inhibidores de la replicación de ADN.
Como se usa en el presente documento, un “agente alquilante” es una sustancia que añade uno o más grupos alquilo (CnHm, donde n y m son número enteros) a un ácido nucleico. En la presente invención, un agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, sulfonatos de alquilo, triacinas, etileniminas, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de mostazas de nitrógeno incluyen mecloretamina (Lundbeck), clorambucilo (GlaxoSmithKline), ciclofosfamida (Mead Johnson Co.), bendamustina (Astellas), ifosfamida (Baxter International), melfalán (Ligand), melfalán flufenamida (Oncopeptides), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos no limitantes de nitrosoureas incluyen estreptozocina (Teva), carmustina (Eisai), lomustina (Sanofi), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos no limitantes de sulfonatos de alquilo incluyen busulfán (Jazz Pharmaceuticals) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los ejemplos no limitantes de triacinas incluyen dacarbazina (Bayer), temozolomida (Cancer Research Technology), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos no limitantes de etileniminas incluyen tiotepa (Bedford Laboratories), altretamina (MGI Pharma), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Otros agentes alquilantes incluyen ProLindac (Access), Ac-225 BC-8 (Actinium Pharmaceuticals), ALF-2111 (Alfact Innovation), trofosfamida (Baxter International), MDX-1203 (Bristol-Myers Squibb), tioureidobutironitrilo (CellCeutix), mitobronitol (Chinoin), mitolactol (Chinoin), nimustina (Daiichi Sankyo), glufosfamida (Eleison Pharmaceuticals), combinaciones HuMax-TAC y PBD AdC (Genmab), BP-C1 (Meabco), treosulfán (Medac), nifurtimox (Metronomx), tosilato de improsulfán (Mitsubishi tanabe Pharma), ranimustina (Mitsubishi tanabe Pharma), ND-01 (NanoCarrier), HH-1 (Nordic Nanovector), combinaciones de células 22P1G e ifosfamida (Nuvilex), fosfato de estramustina (Pfizer), prednimustina (Pfizer), lurbinectedina (PharmaMar), trabectedina (PharmaMar), altreatamina (Sanofi), SGN-CD33A (Seattle Genetics), fotemustina (Servier), nedaplatino (Shionogi), heptaplatino (Sk Holdings), apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals), SG-2000 (Spirogen), TLK-58747 (Telik), laromustina (Vion Pharmaceuticals), procarbazina (Alkem Laboratories Ltd.), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “agente basado en platino” es una sustancia anticáncer que contiene el metal platino y análogos de tales sustancias. El platino puede estar en cualquier estado de oxidación. Los agentes
basados en platino de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, derivados de 1,2-diaminociclohexano (DACH), complejos fenantroimidazol Pt(II), compuestos de platino IV, compuestos de platino bi-y trinuclear, complejos de platino integrado con demetilcantaridina, compuestos conjugados a platino, nanopartículas y micelas poliméricas de cisplatino, complejos de platino estéricamente impedidos, oxaliplatino (Debiopharm), satraplatino (Johnson Matthey), BBR3464 (Novuspharma S.p.A.), ZD0473 (Astra Zeneca), cisplatino (Nippon Kayaku), JM-11 (Johnson Matthey), PAD (cis-diclorobisciclopentilamina platino (II)), MBA ((trans-1,2-diaminociclohexano) bisbromoacetato de platino (II)), PHM ((1,2-ciclohexanodiamina) malonato platino (II)), SHP ((1,2-ciclohexanodiamine) sulfato platino (II)), neo-PHM ((trans-R,R-1,2-ciclohexanodiamina) malonato platino (II)), neo-SHP ((trans-R,R-1,2-ciclohexanodiamina)sulfato platino (II)), JM-82 (Johnson Matthey), PYP ((1,2-ciclohexanodiamino) bispiruvato platino (II)), PHIC ((1,2-ciclohexanodiamina) isocitrato platino (II)), TRK-710 ((trans-R,R-1,2-ciclohexanodiamina) [3-acetil-5-metil-2,4(3H,5H)-furandionato] platino (II)), BOP ((1,2-ciclooctanodiamina) bisbromoacetato platino (II)), JM-40 (Johnson Matthey), enloplatino (UnionPharma), zeniplatino (LGM Pharma), CI-973 (Parke-Davis), lobaplatino (Zentaris AG/Hainan Tianwang International Pharmaceutical), cicloplatam (LGM Pharma), WA2114R (miboplatino/lobaplatino) (Chembest Research Laboratories, Ltd.), heptaplatino (SKI2053R) (SK Chemicals), TNO-6 (espiroplatino) (Haihang Industry Co., Ltd.), ormaplatino (tetraplatino) (LGM Pharma), JM-9 (iproplatino) (Johnson Matthey), BBR3610 (Novuspharma S.p.A.), BBR3005 (Novuspharma S.p.A.), BBR3571 (Novuspharma S.p.A.), BBR3537 (Novuspharma S.p.A.), aroplatino (L-NDDP) (BOC Sciences), Pt-ACRAMTU ({[Pt(en) CI(ACRAMTU-S)](NO3)2 (en = etano-1,2diamina, AC RAMTU=1-[2-(acridin-9-ilamino)etil]-1,3-dimetiltiourea))), liposomas cargados con cisplatino (LiPlasomes), SP1-077 (Alza), lipoplatino (Regulon), lipoxal (Regulon), carboplatino (Johnson Matthey), nedaplatino (Shionogi Seiyaku), miriplatino hidrato (Dainippon Sumitomo Pharma), ormaplatino (LGM Pharma), enloplatino (Lederle Laboratories), CI973 (Parke-Davis), cisplatino PEGilado, carboplatino PEGilado, oxaliplatino PEGilado, transplatino (trans-diaminodicloroplatino(II); Z:trans-[PtCl2{Z-HN=C(OMe)Me}(NH3)] mezclado), CD-37 (molécula híbrida estradiol-platino(II)), picoplatino (Poniard Pharmaceuticals),
AH44 (Komeda et al., 2006; Harris et al., 2005; Qu et al., 2004), triplatinNC (Harris et al., 2005; Qu et al., 2004), ProLindac (Access), sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “agente intercalante” incluye, pero no está limitado a, doxorrubicina (Adriamicina), daunorubicina, idarubicina, mitoxantrona, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, profármacos, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la replicación de ADN incluyen, pero no están limitados a inhibidores de topoisomerasas. Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de topoisomerasa” es una sustancia que disminuye la expresión o la actividad de una topoisomerasa. Los inhibidores de topoisomerasas según la presente invención pueden inhibir topoisomerasa I, topoisomerasa II, o tanto topoisomerasa I como topoisomerasa II. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de topoisomerasa I según la presente invención incluyen irinotecano (Alchemia), APH-0804 (Aphios), camptotecina (Aphios), cositecano (BioNumerik), topotecano (GlaxoSmithKline), belotecano clorhidrato (Chon Kun Dang), firtecan pegol (Enzon), HN-30181A (Hanmi), hRS7-SN-38 (Immunomedics), labetuzumab-SN-38 (Immunomedics), etirinotecano pegol (Nektar Therapeutics), NK-012 (Nippon Kayaku), SER-203 (Serina Therapeutics), profármaco simmitecano clorhidrato (Shanghai HaiHe Pharmaceuticals), gimatecano (Sigma-Tau), namitecano (Sigma-Tau), SN-38 (Supratek Pharma), TLC-388 clorhidrato (Taiwan Liposome Company), lamelarina D (PharmaMar), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de topiosmerasa de tipo II según la presente invención incluyen Adva-27a (Advanomics), zoptarelina doxorrubicina (Aeterna Zentaris), valrubicina (Anthra Pharmaceuticals), razoxano (AstraZeneca), doxorrubicina (Avena Therapeutics), amsacrina (Bristol-Myers Squibb), fosfato de etopósido (Bristol-Myers Squibb), etopósido (Novartis), dexrazoxano (Cancer Research Technology), combinación citarabina/daunorubicina (Celator Pharmaceuticals), CAP7.1 (CeIlAct Pharma), aldoxorubicina (CytRx), amrubicina clorhidrato (Dainippon Sumitomo Pharma), vosaroxina (Dainippon Sumitomo Pharma), daunorubicina (Gilead Sciences), combinación milatuzumab/doxorrubicina (Immunomedics), aclarubicina (Kyowa Hakko Kirin), mitoxantrona (Meda), pirarubicina (Meiji), epirubicina (Pfizer), tenipósido (Novartis), F-14512 (Pierre Fabre), acetato de eliptinio (Sanofi), zorubicina (Sanofi), dexrazoxano (TopoTarget), sobuzoxano (Zenyaku Kogyo), idarubicina (Pfizer), h U-331 (Cayman Chemical), ácido aurintricarboxílico (Sigma Aldrich), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Los antibióticos quimioterapéuticos según la presente invención incluyen, pero no están limitados a, actinomicina, antraciclinas, valrubicina, epirubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, profármacos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término “agente antiangiogenesis” significa cualquier compuesto que prevenga o retrase la formación de vasos sanguíneos nacientes a partir de vasos existentes. En la presente invención, los ejemplos de agentes antiangiogénesis incluyen, pero no están limitados a, pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab
(avastin), carboxiamidotriazol, TNP-470, CM101, IFN-a, IL-12, factor plaquetario 4, suramina, SU5416, trombospondina, antagonistas de VEGFR, esteroides angiostáticos y heparina, factor inhibidor de angiogénesis derivado de cartílago, inhibidores de metaloproteinasas de matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalano, prolactina, inhibidores avp3, linomida, VEGF-Trap, aminoesteroles, cortisona, inhibidores de tirosina quinasa, ARNip antiangiogénico, inhibidores del sistema del complemento, agente de perturbación vascular, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el agente antiangiogénesis es bevacizumab.
Los antagonistas de VEGFR de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, pazopanib, regorafenib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, axitinib, vandetanib, cabozantinib, vatalanib, semaxanib, ZD6474, SU6668, AG-013736, AZD2171, AEE788, MF1/MC-18F1, DC101/IMC-1C11, ramucirumab, y motesanib. Los antagonistas de VEGFR también pueden incluir inhibidores de VEGF tal como bevacizumab, aflibercept, 2C3, r84, VEGF-Trap, y ranibizumab.
Los esteroides angiostáticos de la presente invención incluyen cualquier esteroide que inhiba, atenúe, prevenga angiogénesis o neovascularización, o produzca regresión de vascularización patológica. Los esteroides angiostáticos de la presente invención incluyen los divulgados en la Solicitud de Patente Europea con número de serie EP1236471 A2, así como los esteroides 20-sustituidos divulgados en la patente en EE UU con número de serie 4.599.331, los 21-hidroxiesteroides divulgados en la patente en EE UU con número de serie 4.771.042, los esteroides funcionalizados en C11 divulgados en la solicitud internacional con número de serie WO 1987/02672, 6a-fluoro17a,21-dihidroxi-16ametilpregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona 21-acetato, 6a-fluoro-17a,21-dihidroxi-16p-metilpregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona, 6a-fluoro-17a,21-dihidroxi-16p-metilpregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona 21-fosfonooxi y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidrocortisona, tetrahidrocortisol, 17a-hidroxi-progesterona, 11a-epihidrocortisona, cortexolona, corticosterona, desoxicorticosterona, dexametasona, cortisona 21-acetato, hidrocortisona 21-fosfato, 17a-hidroxi-6a-metilpregn-4-eno-3,20-diona 17-acetato, 6a-fluoro-17a,21-dihidroxi-16a-metilpregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona, y ésteres A9(11)-etiánicos, todos divulgados en la Solicitud Internacional con número de serie WO 1990/015816 A1.
Los factores inhibidores de angiogénesis derivados de cartílago incluyen, pero no están limitados a, péptido troponina y condromodulina I.
Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, hidroxamatos de succinilo tal como marimastat y SC903, hidroxamatos de sulfonamida tal como CGS27023A, hidroxamatos de fosfinamida, inhibidores carboxilato tal como BAY12-9566, inhibidores tiol tal como Compuesto B, análogos de aminometil benzimidazol, péptidostal como regasepina, y tetraciclinas tal como minociclina.
Los inhibidores avp3 incluyen, pero no están limitados a, IS20I, péptido P11, EMD 85189, y 66203, péptido RGD, miméticos de RGD tal como S 36578-2, equistatina, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos contra integrina avp3 tal como Vitaxin, que se dirige al dominio extracelular del dímero, cilengitida, y peptidomiméticos tal como S247.
Los ARNip antiangiogénicos incluyen, pero no están limitados a ARNip que se dirigen a ARNm que aumentan durante la angiogénesis, opcionalmente ARNip PEGilados que se dirigen a los ARNm de VEGF o VEGFR, y ARNip que se dirigen a los ARNm de UPR (respuesta a proteína sin plegar)-IRE1a, XBP-1 y ATF6. Además, se ha mostrado que los ARNip que tienen, como mínimo, 21 nucleótidos de longitud, independientemente de la secuencia de direccionamiento, suprimen la neovascularización (Kleinman, et al., 2008) y se pueden incluir en los ARNip antiangiogénicos de la presente invención.
Los inhibidores del sistema de complemento incluyen, pero no están limitados a, componentes del complemento nativos modificados tal como receptor del componente soluble de tipo 1, receptor del componente soluble de tipo 1 que carece de la repetición A homóloga larga, receptor del complemento soluble de tipo 1-sialil Lewisx, receptor del complemento de tipo 2, factor acelerador de deterioro soluble, proteína cofactor de membrana soluble, CD59 soluble, híbrido factor acelerador del deterioro-CD59, híbrido proteína cofactor de membrana-factor acelerador del deterioro, inhibidor de C1, y receptor de C1q, anticuerpos inhibidores del complemento tal como anticuerpo monoclonal anti-C5 y Fv monocatenario anti-C5, inhibidores sintéticos de la activación del complemento tal como péptidos antagonistas y análogos que se dirigen al receptor de C5a, y compuestos naturales que bloquean la activación del complemento tal como heparina y compuestos glucosaminoglucanos relacionados. Se divulgan inhibidores adicionales del sistema del complemento por Makrides (Makrides, 1998).
Como se usa en el presente documento, el término “agente perturbador vascular” significa cualquier compuesto que se dirija a la vasculatura existente, por ejemplo, vasculatura tumoral, dañe o destruya dicha vasculatura, y/o produzca necrosis tumoral central. En la presente invención, los ejemplos de agentes perturbadores vasculares incluyen, pero no están limitados a, ABT-751 (Abbott), AVE8062 (Aventis), BCN105 (Bionomics), BMXAA (Antisoma), CA-4-P (OxiGene), CA-1-P (OxiGene), c Yt 997 (Cytopia), MPC-6827 (Myriad Pharmaceuticals), MN-029 (MediciNova), NPI-2358 (Nereus), Oxi4503 (Oxigene), TZT-1027 (Daichi Pharmaceuticals), ZD6126 (AstraZeneca y Angiogene), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “agente molecularmente dirigido” es una sustancia que interfiere con la función de una única molécula o un grupo de moléculas, preferiblemente las que están implicadas en crecimiento y
progresión tumoral, cuando se administra a un sujeto. Los ejemplos no limitantes de agentes molecularmente dirigidos de la presente invención incluyen inhibidores de la transducción de señales, moduladores de la expresión génica y otras funciones celulares, moduladores del sistema inmunitario, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de la transducción de señales” es una sustancia que altera la comunicación entre células, tal como cuando una molécula de señalización extracelular activa un receptor de superficie celular. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de transducción de señales de la presente invención incluyen inhibidores de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), inhibidores de B-Raf, inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGFRi), inhibidores de ERK, inhibidores de la quinasa Janus, inhibidores de MEK, inhibidores de la diana de mamíferos de rapamicina (mTor), inhibidores de fosfoinositido-3-quinasa (PI3Ki), e inhibidores de Ras.
Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK)” es una sustancia que (i) interacciona directamente con ALK, por ejemplo, uniéndose a ALK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de ALK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) de la presente invención incluyen crizotinib (Pfizer, Nueva York, NY), CH5424802 (Chugai Pharmaceutical Co., Tokio, Japón), GSK1838705 (GlaxoSmithKline, Reino Unido), Chugai 13d (Chugai Pharmaceutical Co., Tokio, Japón), CEP28122 (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Israel), AP26113 (Ariad Pharmaceuticals, Cambridge, MA), Cephalon 30 (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Israel), X-396 (Xcovery, Inc., West Palm Beach, FL), Amgen 36 (Amgen Pharmaceuticals, Thousand Oaks, CA), ASP3026 (Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, Illinois), y Amgen 49 (Amgen Pharmaceuticals, Thousand Oaks, CA), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de B-Raf” de la presente invención es una sustancia que (i) interacciona directamente con B-Raf, por ejemplo, uniéndose a B-Raf y (ii) disminuye la expresión o la actividad de B-Raf. Los inhibidores de B-Raf se puede clasificar en dos tipos por sus respectivos modos de unión. Como se usa en el presente documento, inhibidores de B-Raf de “tipo 1” son esos inhibidores que se dirigen a los sitios de unión a ATP de la quinasa en su conformación activa. Los inhibidores de B-Raf de “tipo 2” son esos inhibidores que preferentemente se unen a una conformación inactiva de la quinasa. Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de B-Raf de tipo 1 de la presente invención incluyen:
Compuesto 1
Compuesto 1
Compuesto
dabrafenib (GlaxoSmithKIine), GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), vemurafenib (Plexxikon), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de RAF de tipo 1 es dabrafenib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de B-Raf de tipo 2 de la presente invención incluyen:
Compuesto
Compuesto 1
Compuesto 1
Compuesto 1
Compuesto 2
Compuesto
Compuesto
Compuesto
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Compuesto 2
Compuesto 2
Compuesto 2
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Compuesto 3
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Compuesto 3
Compuesto 3
Compuesto
Compuesto
Compuesto
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Compuesto
Compuesto
Compuesto 40 
Pharmaceuticals), ZM-336372 (AstraZeneca), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Otros inhibidores de B-Raf incluyen, sin limitación, AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), inhibidor de b raf (Sareum), inhibidor de quinasa BRAF (Selexagen Therapeutics), ARNip BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) y 253 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW 5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX 818 (Novartis), pazopanib (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), regorafenib (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de EGFR” es una sustancia que (i) interacciona directamente con EGFR, por ejemplo, uniéndose a EGFR y (ii) disminuye la expresión o la actividad de EGFR. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de EGFR según la presente invención incluyen (+)-Aeroplisinina-1 (CAS # 28656-91-9), 3-(4-lsopropilbencilidenil)-indolin-2-ona, ABT-806 (Life Science Pharmaceuticals), AC-480 (Bristol-Myers Squibb), afatinib
(Boehringer Ingelheim), AG 1478 (CAS # 153436-53-4), AG 494 (CAS # 133550-35-3), AG 555 (CAS # 133550-34-2), AG 556 (CAS # 133550-41-1), AG 825 (CAS # 149092-50-2), AG-490 (CAS # 134036-52-5), antroquinonol (Golden Biotechnology), AP-26113 (Ariad), ARRY334543 (CAS # 845272-21-1), AST 1306 (CAS # 897383-62-9), AVL-301 (Celgene), AZD8931 (CAS # 848942-61-0), BIBU 1361 (CAS # 793726-84-8), BIBX 1382 (CAS # 196612-93-8), BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb), BPIQ-I (CAS # 174709-30-9), Canertinib (Pfizer), cetuximab (Actavis), cipatinib (Jiangsu Hengrui Medicine), CL-387,785 (Santa Cruz Biotech), compuesto 56 (Ca s # 171745-13-4), CTX-023 (CytomX Therapeutics), CUDC-101 (Curls), dacomitinib (Pfizer), DAPH (CAS # 145915-58-8), dafnetina (Santa Cruz Biotech), lactato de dovitinib (Novartis), Inhibidor de EGFR (CAS # 879127-07-8), epitinib (Hutchison China MediTech), análogo de erbstatina (CAS # 6317757-1), erlotinib (Astellas), gefitinib (AstraZeneca), GT-MAB 5.2-GEX (Glycotope), GW 583340 (CAS # 388082-81-3), GW2974 (CAS # 202272-68-2), HDS 029 (CAS # 881001-19-0), Hipericina (Santa Cruz Biotech), icotinib clorhidrato (Betapharma), JNJ-26483327 (Johnson & Johnson), JNJ-28871063 (Johnson & Johnson), KD-020 (Kadmon Pharmaceuticals), ditosilato de lapatinib (GlaxoSmithKline), Lavendustina A (Sigma), Lavendustina C (Sigma), LY-3016859 (Eli Lilly), MEHD-7945A (Hoffmann-La Roche), MM-151 (Merrimack), MT-062 (Medisyn Technologies), necitumumab (Eli Lilly), neratinib (Pfizer), nimotuzumab (Center of Molecular Immunology), NT-004 (NewGen Therapeutics), pantiumumab (Amgen), PD 153035 (CAS # 153436-54-5), PD 161570 (CAS # 192705-80-9), PD 168393, PD 174265 (CAS # 216163-53-0), pirotinib (Sihuan Pharmaceutical), poziotinib (Hanmi), PP 3 (CAS # 5334-30-5), PR-610 (Proacta), pirotinib (Jiangsu Hengrui Medicine), RG-13022 (cAs # 136831-48-6), rindopepimut (Celidex Therapeutics), RPI-1 (CAS # 269730-03-2), S-222611 (Shionogi), TAK 285 (CAS # 871026-44-7), TAS-2913 (Taiho), teliatinib (Hutchison China MediTech), Tirfostina 47 (RG-50864, AG-213) (CAS # 118409-60-2), Tirfostina 51 (CAS # 122520-90-5), Tirfostina AG 1478 (CAS # 175178-82-2), Tirfostina AG 183 (CAS # 126433-07-6), Tirfostina AG 528 (CAS # 133550-49-9), Tirfostina AG 99 (CAS # 118409-59-9), Tirfostina B42 (Santa Cruz Biotech), Tirfostina B44 (Santa Cruz Biotech), Tirfostina RG 14620 (CAS # 136831-49-7), vandetanib (AstraZeneca), varlitinib (Array BioPharma), vatalanib (Novartis), WZ 3146 (CAS # 1214265-56-1), WZ 4002 (CAS # 1213269-23-8), WZ8040 (CAS # 1214265-57-2), XL-647 (Exelixis), Z-650 (HEC Pharm), ZM 323881 (CAS # 324077-30-7), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de EGFR se selecciona del grupo que consiste en panitumumab, erlotinib, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se ha indicado anteriormente, la sal malonato de la presente invención es un inhibidor de ERK. Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de ERK” es una sustancia que (i) interacciona directamente con ERK, incluyendo ERK1 y ERK2, por ejemplo, uniéndose a ERK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de una proteína quinasa ERK. Por tanto, los inhibidores que actúan antes de ERK, tal como inhibidores de MEK e inhibidores de RAF, no son inhibidores de ERK según la presente invención. La sal malonato de la presente invención se puede administrar como una terapia de combinación junto con otros inhibidores de ERK, que incluyen, por ejemplo, AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de la quinasa Janus” es una sustancia que (i) interacciona directamente con una quinasa Janus, por ejemplo, uniéndose a una quinasa Janus y (ii) disminuye la expresión o la actividad de una quinasa Janus. Las quinasas Janus de la presente invención incluyen Tyk2, Jak1, Jak2 y Jak3. Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de quinasa Janus de la presente invención incluyen ruxolitinib (Incyte Corporation, Wilmington, DE), baricitinib (Incyte Corporation, Wilmington, DE), tofacitinib (Pfizer, Nueva York, NY), VX-509 (Vertex Pharmaceuticals, Inc., Boston, mA), GLPG0634 (Galapagos NV, Bélgica), CEP-33779 (Teva Pharmaceuticals, Israel), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor de MEK” es una sustancia que (i) interacciona directamente con MEK, por ejemplo, uniéndose a MEK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de MEK. Por tanto, los inhibidores que actúan antes de MEK, tal como inhibidores de RAS e inhibidores de RAF, no son inhibidores de MEK según la presente invención. Los inhibidores de MEK se pueden clasificar en dos tipos dependiendo de si el inhibidor compite con ATP. Como se usa en el presente documento, un inhibidor de MEK de “tipo 1” es un inhibidor que compite con ATP para unirse a MEK. Un inhibidor de MEK de “tipo 2” es un inhibidor que no compite con ATP para unirse a MEK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de MEK de tipo 1 según la presente invención incluyen bentamapimod (Merck KGaA), L783277 (Merck), RO092210 (Roche), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de MEK de tipo 1 es RO092210 (Roche) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de MEK de tipo 2 según la presente invención incluyen la toxina del carbunco, la porción del factor letal de la toxina del carbunco, ARRY-142886 ((2-hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico) (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma), AS-1940477 (Astellas), MEK162 (Array BioPharrna), PD 098059 (2-(2'-amino-3'-metoxifenil)-oxanaftalen-4-ona), PD 184352 (CI-1040), PD-0325901 (Pfizer), pimasertib (Santhera Pharmaceuticals), refametinib (AstraZeneca), selumetinib (AZD6244) (AstraZeneca), TAK-733 (Takeda), trametinib (Japan Tobacco), U0126 (1,4-diamino-2,3-diciano-1,4-bis(2-aminofenlltio)butadieno) (Sigma), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de MEK de tipo 2 es trametinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de MEK incluyen, sin limitación, antroquinonol (Golden Biotechnology), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973, RG422, RO4987655,
RO5126766, SL327, WX-554 (Wilex), polipéptido YopJ, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de mTOR” es una sustancia que (i) interacciona directamente con mTOR, por ejemplo, uniéndose a mTOR y (ii) disminuye la expresión o la actividad de mTOR. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de mTOR según la presente invención incluyen zotarolimus (AbbVie), umirolimus (Biosensors), temsirolimus (Pfizer), sirolimus (Pfizer), sirolimus NanoCrystal (Elan Pharmaceutical Technologies), sirolimus TransDerm (TransDerm), sirolimus-PNP (Samyang), everolimus (Novartis), biolimus A9 (Biosensors), ridaforolimus (Ariad), rapamicina, TCD-10023 (Terumo), DE-109 (MacuSight), MS-R001 (MacuSight), MS-R002 (MacuSight), MS-R003 (MacuSight), Perceive (MacuSight), XL-765 (Exelixis), quinacrina (Cleveland BioLabs), PKI-587 (Pfizer), PF-04691502 (Pfizer), GDC-0980 (Genentech y Piramed), dactolisib (Novartis), CC-223 (Celgene), PWT-33597 (Pathway Therapeutics), P-7170 (Piramal Life Sciences), LY-3023414 (Eli Lilly), INK-128 (Takeda), GDC-0084 (Genentech), Ds-7423 (Daiichi Sankyo), DS-3078 (Daiichi Sankyo), CC-115 (Celgene), CBLC-137 (Cleveland BioLabs), AZD-2014 (AstraZeneca), X-480 (Xcovery), X-414 (Xcovery), EC-0371 (Endocyte), VS-5584 (Verastem), PQR-401 (Piqur), PQR-316 (Piqur), PQR-311 (Piqur), PQR-309 (Piqur), PF-06465603 (Pfizer), NV-128 (Novogen), nPT-MTOR (Biotica Technology), BC-210 (Biotica Technology), WAY-600 (Biotica Technology), WYE-354 (Biotica Technology), WYE-687 (Biotica Technology), LOR-220 (Lorus Therapeutics), HMPL-518 (Hutchison China MediTech), GNE-317 (Genentech), EC-0565 (Endocyte), CC-214 (Celgene), y ABTL-0812 (Ability Pharmaceuticals).
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de PI3K” es una sustancia que disminuye la expresión o la actividad de fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3K) o proteínas posteriores tal como Akt. Las PI3K, cuando están activadas, fosforilan el grupo 3'-Oh del anillo de inositol en inositol fosfolípidos para generar el segundo mensajero fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI-3,4,5-P(3)). Akt interacciona con un fosfolípido, produciendo que se transloque a la membrana interna, donde se fosforila y activa. Akt activada modula la función de numerosos sustratos implicados en la regulación de supervivencia celular, progresión del ciclo celular y crecimiento celular.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de PI3K según la presente invención incluyen A-674563 (CAS # 552325-73 2), a Gl 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona), AS-604850 (5-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona), AS-605240 (5-quinoxilin-6-metileno-1,3-tiazolidina-2,4-diona), AT7867 (cAs # 857531-00-1), serie de benzimidazol, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 68128188-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, RU), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, RU), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosina, MK-2206 diclorhidrato (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), Naltrindol clorhidrato, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), perifosina, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), inhibidor delta de PI3 quinasa, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), inhibidores de PI3 quinasa delta, Genentech (Roche Holdings Inc.), inhibidores de PI3 quinasa delta, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), inhibidores 2 de PI3 quinasa delta, Incozen (Incozen Therapeutics), inhibidor de PI3 quinasa, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), inhibidores de PI3 quinasa, Roche (Roche Holdings Inc.), inhibidores de PI3 quinasa, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), inhibidores de PI3-alfa/delta, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), inhibidores de PI3-delta, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Alemania), inhibidores de PI3-delta, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), inhibidores de PI3-delta, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3-delta, Pathway Therapeutics-2 Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Cellzome (Cellzome AG), inhibidores de PI3-delta/gamma, Cellzome (Cellzome AG), inhibidores de PI3-delta/gamma, Intellikine (Intellikine Inc.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Intellikine (Intellikine Inc.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidor de P13-gamma Evotec (Evotec), inhibidor de PI3-gamma, Cellzome (Cellzome AG), inhibidores de PI3-gamma, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3K delta/gamma, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), inhibidores de PI3K delta/gamma, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), pictilisib (GDC-0941) (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Nueva York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, Tetrahidro Curcumina, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Triciribina, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburgo, Alemania), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de la ruta PI3K/Akt es pictilisib (GDC-0941) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de RAS” es una sustancia que (i) interacciona directamente con RAS, por ejemplo, uniéndose a RAS y (ii) disminuye la expresión o la actividad de RAS. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de RAS según la presente invención incluyen inhibidores de farnesil transferasa (tal como, por ejemplo, tipifamib y lonafarnib), moléculas pequeñas que contienen el grupo farnesilo (tal como, por ejemplo, salirasib y TLN-4601), DCAI, como se describe por Maurer (Maurer, et al., 2012), Kobe0065 y Kobe2602, como se describe por Shima (Shima, et al., 2013), y HBS 3 (Patgiri, et al., 2011), y AIK-4 (Allinky), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, “expresión génica” es un proceso mediante el cual la información del ADN se usa en la formación de un polipéptido. Un “modulador de la expresión génica y otras funciones celulares” es una sustancia que afecta la expresión génica y otras funciones de una célula. Los ejemplos no limitantes de tales moduladores incluyen hormonas, inhibidores de histona desacetilasa (HDACi) e inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CDKi), e inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (PARP).
En la presente invención, una “hormona” es una sustancia liberada por células en una parte del cuerpo que afecta a células en otra parte del cuerpo. Los ejemplos no limitantes de hormonas según la presente invención incluyen prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclina, tromboxano, amilina, hormona antimulleriana, adiponectina, hormona adrenocorticotropa, angiotensinógeno, angiotensina, vasopresina, atriopeptina, péptido natriurético cerebral, calcitonina, colecistoquinina, hormona liberadora de corticotropina, encefalina, endotelina, eritropoyetina, hormona foliculoestimulante, galanina, gastrina, grelina, glucagón, hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, gonadotropina coriónica humana, lactógeno placentario humano, hormona del crecimiento, inhibina, insulina, somatomedina, leptina, liptropina, hormona luteinizante, hormona estimulante de melanocitos, motilina, orexina, oxitocina, polipéptido pancreático, hormona paratiroidea, prolactina, hormona liberadora de prolactina, relaxina, renina, secretina, somatostatina, trombopoyetina, hormona estimulante del tiroides, testosterona, deshidroepiandrosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona, aldosterona, estradiol, estrona, estriol, cortisol, progesterona, calcitriol, y calcidiol.
Algunos compuestos interfieren con la actividad de ciertas hormonas o detienen la producción de ciertas hormonas. Los ejemplos no limitantes de compuestos que interfieren con hormonas según la presente invención incluyen tamoxifeno (Nolvadex®), anastrozol (Arimidex®), letrozol (Femara®), y fulvestrant (Faslodex®). Tales compuestos también están dentro del significado de hormona en la presente invención.
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de HDAC” es una sustancia que (i) interacciona directamente con HDAC, por ejemplo, uniéndose a HDAC y (ii) disminuye la expresión o la actividad de HDAC. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de HDAC según la presente invención incluyen 4SC-201 (4SC AG), 4SC-202 (Takeda), abexinostat (Cetera), AN-1 (Titan Pharmaceuticals, Inc.), Apicidina (Merck & Co., Inc.), AR-42 (Arno Therapeutics), ARQ-700RP (ArQule), Avugane (TopoTarget AS), azelaic-1-hidroxamato-9-anilida (AAHA), belinostat (TopoTarget), butirato (Enzo Life Sciences, Inc.), CG-1255 (Errant Gene Therapeutics, LLC), CG-1521 (Errant Gene Therapeutics, LLC), CG-200745 (CrystalGenomics, Inc.), quidamida (Shenzhen Chipscreen Biosciences), CHR-3996 (Chroma Therapeutics), CRA-024781 (Pharmacyclics), Cs-3158 (Shenzhen Chipscreen Biosciences), CU-903 (Curis), DAC-60 (Genextra), entinostat (Bayer), éster de ácido butírico de ácido hialurónico (HA-But), IKH-02 (IkerChem), IKH-35 (IkerChem), ITF-2357 (Italfarmaco), ITF-A (Italfarmaco), JNJ-16241199 (Johnson & Johnson), KA-001 (Karus Therapeutics), KAR-3000 (Karus Therapeutics), KD-5150 (Kalypsys), KD-5170 (Kalypsys), KLYP-278 (Kalypsys), KLYP-298 (Kalypsys), KlYp-319 (Kalypsys), KlYP-722 (Kalypsys), bis-hidroxamida del ácido m-carboxicinámico (CBHA), MG-2856 (MethylGene), MG-3290 (MethylGene), MG-4230 (MethylGene), MG-4915 (MethylGene), MG-5026 (MethylGene), MGCD-0103 (MethylGene Inc.), mocetinostat (MethylGene), MS-27-275 (Schering AG), NBM-HD-1 (NatureWise), NVP-LAQ824 (Novartis), OCID-4681-S-01 (Orchid Pharmaceuticals), oxamflatina (ácido (2E)-5-[3-[(fenilsufonil) aminol fenil]-pent-2-en-4-inohidroxámico), panobinostat (Novartis), PCI-34051 (Pharmacyclics), fenilbutirato (Enzo Life Sciences, Inc.), butirato de pivaloiloximetilo (AN-9, Titan Pharmaceuticals, Inc.), pivanex (Titan Pharmaceuticals, Inc.), pracinostat (SBIO), PX-117794 (TopoTarget AS), PXD-118490 (LEO-80140) (TopoTarget AS), piroxamida (ácido suberoil-3-aminopiridinamida hidroxámico), resminostat (Takeda), RG-2833 (RepliGen), ricolinostat (Acetylon), romidepsina (Astellas), SB-1304 (S*BIO), SB-1354 (S*BIO), SB-623 (Merrion Research I Limited), SB-624 (Merrion Research I Limited), SB-639 (Merrion Research I Limited), Sb-939 (S*BIO), Scriptaid (N-hidroxi-1,3-dioxo-1H-benz[de]isoquinolina-2(3H)-hexanamida), SK-7041 (In2Gen/SK Chemical Co.), SK-7068 (In2Gen/SK Chemical Co.), ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), ácido sulfonamida hidroxámico, tributirina (Sigma Aldrich), tricostatina A (TSA) (Sigma Aldrich), ácido valpórico (VPA) (Sigma Aldrich), vorinostat (Zolinza), WF-27082B (Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd ), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, “CDK” es una familia de proteínas quinasas que regulan el ciclo celular. Las CDK conocidas incluyen cdk1, cdk2, ckd3, ckd4, cdk5, cdk6, cdk7, cdk8, cdk9, cdk10, y cdk11. Un “inhibidor de CDK” es una sustancia que (i) interacciona directamente con CDK, por ejemplo, uniéndose a CDK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de CDK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de CDK según la presente invención incluyen 2-hidroxibohemina, 3-ATA, 5-yodo-indirubin-3'-monoxima, 9-cianopaulona, Aloisina A, Alsterpaulona 2-cianoetilo, alvocidib (Sanofi), AM-5992 (Amgen), Aminopurvalanol A, Arciriaflavina A, AT-7519 (Astex Pharmaceuticals), AZD 5438 (CAS # 602306-29-6), BMS-265246 (CAS # 582315-72-8), BS-181 (CAS # 1092443-52 1), Butirolactona I (CAS # 87414-49-1), Inhibidor de Cdk/Crk (CAS # 784211-09-2), Inhibidor de Cdk1/5 (CAS # 40254 90-8), Inhibidor II de Cdk2 (CAS # 222035-13-4), Inhibidor IV de Cdk2, NU6140 (CAS # 444723-13-1), Inhibidor de Cdk4 (CAS # 546102-60-7), Inhibidor III de Cdk4 (CAS # 265312-55-8), Inhibidor IV Cdk4/6 (CAS # 359886-84-3), Inhibidor II Cdk9 (CAS # 140651-18-9), CGP 74514A, CR8, CYC-065 (Cyclacel), dinaciclib (Ligand), (R)-DRF053 diclorhidrato (CAS # 1056016-06-8), Fascaplisina, Flavopiridol, Higrolidina, Indirubina, LEE-011 (Astex Pharmaceuticals), LY-2835219 (Eli Lilly), maleato de milciclib (Nerviano Medical Sciences), MM-D37K (Maxwell Biotech), N9-isopropil-olomucina, NSC 625987 (CAS # 141992-47-4), NU2058 (CAS # 161058-83-9), NU6102 (CAS # 444722-95-6), Olomucina, ON-108600 (Onconova), ON-123300 (Onconova), Oxindol I, P-1446-05 (Piramal), P276-00
(Piramal), palbociclib (Pfizer), PHA-767491 (CAS # 845714-00-3), PHA-793887 (CAS # 718630-59-2), PHA-848125 (CAS # 802539-81-7), Purvalanol A, Purvalanol B, R547 (CAS # 741713-40-6), RO-3306 (CAS # 872573-93-8), Roscovitina, SB-1317 (SBIO), SCH 900776 (CAS # 891494-63-6), SEL-120 (Selvita), seliciclib (Cyclacel), SNS-032 (CAS # 345627-80-7), SU9516 (CAS # 377090-84-1), WHI-P180 (CAS # 211555-08-7), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de CDK se selecciona del grupo que consiste en dinaciclib, palbociclib, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP)” es una sustancia que disminuye la expresión o actividad de poli ADP ribosa polimerasas (PARP) o proteínas posteriores. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) de la presente invención incluyen PF01367338 (Pfizer, Nueva York, NY), olaparib (AstraZeneca, Reino Unido), iniparib (Sanofi-Aventis, Paris, Francia), veliparib (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), MK 4827 (Merck, White House Station, NJ), CEP 9722 (Teva Pharmaceuticals, Israel), LT-673 (Biomarin, San Rafael, CA), y BSI 401 (Sanofi-Aventis, Paris, Francia), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, “agente inmunoterapéutico” significa cualquier agente anticáncer que sea compatible con las formas sólidas de la presente invención y que use una sustancia que altera la respuesta inmunitaria aumentando o reduciendo la capacidad del sistema inmunitario para producir anticuerpos o células sensibilizadas que reconozcan y reaccionen con el antígeno que inició su producción. Los agentes inmunoterapéuticos pueden ser preparaciones recombinantes, sintéticas, o naturales e incluyen citoquinas, corticosteroides, agentes citotóxicos, timosina, e inmunoglobulinas. Algunos agentes inmunoterapéuticos están presentes de forma natural en el cuerpo, y ciertos de estos están disponibles en preparaciones farmacológicas. Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos incluyen, pero no están limitados a, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interferones, imiquimod y fracciones de membranas celulares de bacterias, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, y citosina fosfato-guanosina sintética (CpG).
En una forma de realización preferida, el agente inmunoterapéutico es un inhibidor de punto de control inmunitario. Como se usa en el presente documento, un “inhibidor de punto de control inmunitario” significa una sustancia que bloquea la actividad de moléculas implicadas en atenuar la respuesta inmunitaria. Tales moléculas incluyen, por ejemplo, antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CLTA-4) y proteína 1 de muerte celular programada (PD-1). Los inhibidores de puntos de control inmunitarios de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ipilimumab (Bristol-Myers Squibb), tremelimumab (Pfizer), MDX-1106 (Medarex, Inc.), MK3475 (Merck), CT-011 (CureTech, Ltd.), AMP-224 (Amplmmune), MDX-1105 (Medarex, Inc.), IMP321 (Immutep S.A.), y MGA271 (Macrogenics).
En la presente invención, el término “radionúclido” significa una sustancia radioactiva administrada al paciente, por ejemplo, por vía intravenosa u oral, después de lo cual penetra a través del metabolismo normal del paciente en el órgano o tejido diana, donde administra radiación local durante un tiempo corto. Los ejemplos de radionúclidos incluyen, pero no están limitados a, I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-144m, e Y-90.
En la presente invención, el término “agente terapéutico fotoactivo” significa compuestos y composiciones que se vuelven activos tras la exposición a la luz. Ciertos ejemplos de agentes terapéuticos fotoactivos se divulgan, por ejemplo, en la Solicitud de Patente en EE UU con número de serie 2011/0152230 A1 “Nitrosilos metálicos fotoactivos para la regulación de la presión sanguínea y terapia contra el cáncer”.
En la presente invención, el término “agente radiosensibilizante” significa un compuesto que hace las células tumorales más sensibles a la terapia de radiación. Los ejemplos de agentes radiosensibilizantes incluyen misonidazol, metronidazol, tirapazamina, y trans crocetinato de sodio.
En la presente invención, una “cantidad eficaz” o una “cantidad terapéuticamente eficaz” de la forma de sal malonato de la presente invención u otro agente anticáncer de la invención, incluyendo las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, es una cantidad de tal forma de sal malonato o composición que es suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados como se describe en el presente documento cuando se administra a un sujeto. Las formas farmacéuticas eficaces, modos de administración, y cantidades de dosis se pueden determinar empíricamente, y hacer tales determinaciones está dentro de la capacidad de la técnica. Los expertos en la materia entienden que la cantidad de dosis variará con la vía de administración, la velocidad de excreción, la duración del tratamiento, la identidad de cualquier otro fármaco que se administra, la edad, tamaño, y especie del sujeto, por ejemplo, paciente humano, y factores similares bien conocidos en las técnicas de medicina y medicina veterinaria. En general, una dosis adecuada de una o más de la forma de sal de malonato de la presente invención o una composición farmacéutica según la invención será esa cantidad de la forma de sal malonato o composición farmacéutica, que es la menor dosis eficaz para producir el efecto deseado. La dosis eficaz de una forma de sal malonato o composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis, administradas por separado en intervalos apropiados a lo largo del día.
Un ejemplo adecuado, no limitante de una dosis de una forma de sal malonato de la presente invención u otro agente anticáncer divulgado en el presente documento es desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 2400 mg/kg al día, tal como desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 1200 mg/kg al día, de 75 mg/kg al día hasta aproximadamente 300 mg/kg al día, incluyendo desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg al día. Otras dosis representativas de tales agentes incluyen aproximadamente 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1000 mg/kg, 1100 mg/kg, 1200 mg/kg, 1300 mg/kg, 1400 mg/kg, 1500 mg/kg, 1600 mg/kg, 1700 mg/kg, 1800 mg/kg, 1900 mg/kg, 2000 mg/kg, 2100 mg/kg, 2200 mg/kg, y 2300 mg/kg al día. La dosis eficaz de una forma de sal malonato de la presente invención u otros agentes anticáncer divulgados en el presente documento se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis, administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día.
La forma de sal malonato de la presente invención u otros agentes anticáncer o composiciones farmacéuticas que contienen los mismos de la presente invención se pueden administrar de cualquier forma deseada y eficaz: para ingestión oral, o como una pomada o gota para la administración local a los ojos, o para administración parenteral u otra en cualquier forma apropiada tal como intraperitoneal, subcutánea, tópica, intradérmica, inhalación, intrapulmonar, rectal, vaginal, sublingual, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal, o intralinfática. Además, la forma de sal malonato de la presente invención u otros agentes anticáncer o composiciones farmacéuticas que contienen los mismos de la presente invención se pueden administrar junto con otros tratamientos. La forma de sal malonato de la presente invención u otros agentes anticáncer o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden encapsular o proteger de otra manera contra las secreciones gástricas u otras, si se desea.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más principios activos, por ejemplo, formas de sal malonato de la presente invención opcionalmente en combinación con otros agentes anticáncer, en mezcla con uno o más diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos, fármacos, ingredientes y/o materiales. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los agentes/compuestos de la presente invención se formulan en formas posológicas farmacéuticamente aceptables por métodos que conocen los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21a Edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA.).
Los diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21a Edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA.) y The National Formulary (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.)) e incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol), almidones, preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio (por ejemplo, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico e hidrogenofosfato de calcio), citrato de sodio, agua, soluciones acuosas (por ejemplo, solución salina, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de Ringer con lactato), alcoholes (por ejemplo, alcohol etílico, alcohol propílico, y alcohol bencílico), polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol), ésteres orgánicos (por ejemplo, oleato de etilo y triglicéridos), polímeros biodegradables (por ejemplo, polilactida-poliglicolida, poli(ortoésteres), y poli(anhídridos)), matrices elastoméricas, liposomas, microesferas, aceites ( por ejemplo, maíz, germen, oliva, ricino, sésamo, semilla de algodón, y cacahuete), manteca de cacao, ceras (por ejemplo, ceras de supositorio), parafinas, siliconas, talco, silicilato, etc. Cada diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable usado en una composición farmacéutica de la invención debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no lesivo para el sujeto. Los diluyentes o soportes adecuados para una forma farmacéutica seleccionada y vía de administración pretendida se conocen bien en la técnica, y los diluyentes o soportes aceptables para una forma farmacéutica y método de administración elegidos se pueden determinar usando la capacidad habitual en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden, opcionalmente, contener ingredientes y/o materiales adicionales comúnmente usados en composiciones farmacéuticas. Estos ingredientes y materiales se conocen bien en la técnica e incluyen (1) rellenos o extensores, tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y goma arábiga; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregantes, tal como agar-agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y carbonato de sodio; (5) agentes de retraso de solución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humidificantes, tal como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tal como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, y laurilsulfato de sodio; (10) agentes de suspensión, tal como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto; (11) agentes tamponantes; (12) excipientes, tal como lactosa, azúcares de la leche, polietilenglicoles, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, manteca de cacao, almidones, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicol, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, salicilato, óxido de cinc, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y poliamida en polvo; (13) diluyentes inertes, tal como agua y otros solventes; (14) conservantes; (15) agentes tensioactivos; (16) agentes dispersantes; (17) agentes de control de liberación o retraso de absorción, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, otras
matrices poliméricas, polímeros biodegradables, liposomas, microesferas, monoestearato de aluminio, gelatina, y ceras; (18) agentes opacificantes; (19) adyuvantes; (20) agentes humidificantes; (21) agentes emulsionantes y de suspensión; (22) agentes solubilizantes y emulsionantes, tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano; (23) propelentes, tal como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tal como butano y propano; (24) antioxidantes; (25) agentes que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, tal como azúcares y cloruro de sodio; (26) agentes espesantes; (27) materiales de recubrimiento, tal como lecitina; y (28) agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes. Cada uno de tales ingredientes o materiales debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no lesivo para el sujeto. Los ingredientes y materiales adecuados para una forma farmacéutica seleccionada y vía de administración pretendida se conocen bien en la técnica, y los ingredientes y materiales aceptables para una forma farmacéutica y método de administración elegidos se pueden determinar usando la capacidad habitual en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, polvos, gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o agua en aceite, un elixir o un jarabe, una pastilla, un bolo, un electuario o una pasta. Estas formulaciones se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos de recubrimiento en bandeja, mezclado, granulación o liofilización convencionales.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grajeas, polvos, gránulos y similares) se pueden preparar, por ejemplo, mezclando el/los principio(s) activo(s) con uno o más diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más rellenos, extensores, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes, agentes de retraso de solución, aceleradores de absorción, agentes humidificantes, absorbentes, lubricantes y/o agentes colorantes. Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras usando un excipiente adecuado. Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante, tensioactivo o agente dispersante adecuado. Los comprimidos por moldeo se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada. Los comprimidos, y otras formas farmacéuticas sólidas, tal como grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden opcionalmente marcar o preparar con recubrimientos y caparazones, tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular de modo que proporcionen liberación lenta o controlada del principio activo en las mismas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacifizantes y pueden ser de una composición tal que liberan el principio activo solo, o preferentemente, en una cierta porción del aparato digestivo, opcionalmente, de una manera retrasada. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes adecuados comúnmente usados en la técnica. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tal como agentes humidificantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más principio(s) activo(s) con uno o más diluyentes o soportes no irritantes adecuados que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por tanto, se fundirán en el recto o la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen tales diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables como se sabe en la técnica que son apropiados.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, espráis, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, gotas e inhalantes. El/los agente(s)/compuesto(s) activo(s), incluyendo las formas de sal malonato de la presente invención, se pueden mezclar en condiciones estériles con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable adecuado. Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener excipientes. Los polvos y espráis pueden contener excipientes y propelentes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administraciones parenterales pueden comprender uno o más agente(s)/compuesto(s) en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre de receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes adecuados. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el
uso de materiales de recubrimiento, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones farmacéuticas también pueden contener adyuvantes adecuados, tal como agentes humidificantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectada se puede producir mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco (por ejemplo, formulación farmacéutica), es deseable ralentizar su absorción de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene mala solubilidad en agua.
La velocidad de absorción del principio activo/fármaco, incluyendo las formas de sal malonato de la presente invención, depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de un agente/fármaco administrado por vía parenteral se puede lograr disolviendo o suspendiendo el principio activo/fármaco en un vehículo oleaginoso. Se pueden hacer formas en depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del principio activo en polímero biodegradables. Dependiendo de la proporción del principio activo respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de la liberación del principio activo. Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejido corporal. Los materiales inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias.
Las formulaciones pueden estar presentes en envase sellados unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere solo la adición del diluyente o soporte líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Estos ejemplos son ilustrativos solo y no se pretende que limiten el ámbito de la invención en modo alguno.
Ejemplos
Ejemplo 1
Métodos experimentales
Difracción de polvo de rayos X (XRPD)
Se recogieron patrones de XRPD en modo transmisión usando un haz incidente de radiación de Cu producida usando fuente de foco fino. Se usó un espejo multicapa graduado elípticamente para enfocar la radiación de rayos X de Cu Ka a través de la muestra y en el detector. Antes del análisis, una muestra de silicio (NIST SRM 640d) se analizó para verificar que la posición observada del pico de Si 111 era consistente con la posición certificada por NIST. Un espécimen de la muestra se emparedó entre películas de 3 pm de espesor y se analizó en geometría de transmisión. Se usaron una extensión antidispersión corta de parada del haz, y un margen de cuchillo antidispersión para minimizar el fondo generado por el aire. Se usaron hendiduras de Soller para los haces incidente y refractado para minimizar el ensanchamiento a partir de la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de barrido sensible a la posición localizado a 240 mm de la muestra. No se evaluaron la orientación preferida ni los efectos estáticos de las partículas.
Se recogieron patrones de XRPD en modo reflexión usando un haz incidente de radiación de Cu Ka producida usando fuente de foco fino. El difractómetro se configuró usando la geometría de Bragg-Brentano simétrica. Antes del análisis, una muestra de silicio (NIST SRM 640d) se analizó para verificar que la posición observada del pico de Si 111 era consistente con la posición certificada por NIST. Un espécimen de la muestra se preparó como una capa circular fina centrada en un sustrato de silicio de fondo cero. Se usaron hendiduras antidispersión (SS) para minimizar el fondo generado por el aire. Se usaron hendiduras de Soller para los haces incidente y refractado para minimizar el ensanchamiento a partir de la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de barrido sensible a la posición localizado a 240 mm de la muestra. No se evaluaron la orientación preferida ni los efectos estáticos de las partículas.
En la mayoría de las circunstancias, se seleccionaron picos en el intervalo de hasta aproximadamente 30° 20. La localización de los picos a lo largo del eje x (° 20) se redondeó a una cifra significativa después de la coma decimal. Las variabilidades en la posición del pico se dan a en ± 0,2° 20 basado en las recomendaciones esbozadas en la discusión de USP de la variabilidad en la difracción de polvo de rayos X. No se determinaron la exactitud y precisión asociadas con cualquier medida particular. Además, las medidas de un tercer partido en muestras preparadas independientemente en diferentes instrumentos puede producir variabilidad que es mayor que ± 0,2° 20. Según las directrices de la USP, hidratos y solvatos variables pueden mostrar varianzas de pico mayores de 0,2° 20 y por tanto
varianzas de pico mayores de 0,2° 20 no son aplicables a estos materiales. Para los listados de espacio d, la longitud de onda usada para calcular los espaciados d fue 1,5405929 A, la longitud de onda de Cu-Ka1. La variabilidad asociada con estimaciones de espaciados d se calculó de la recomendación de la USP, a cada espaciado d, y se proporciona en las respectivas tablas de datos.
Espectroscopia de infrarrojo por transformada de Fourier (FT-IR)
Se adquirieron los espectros de FT-IR usando un espectrofotómetro de infrarrojo de transformada de Fourier equipado con una fuente de IR med/lejos, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) de intervalo extendido, y un detector de sulfato de glicina deuterado (DTGS). La verificación de la longitud de onda se realizó usando NIST SRM 1921b (poliestireno). Se uso un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) con un cristal de germanio (Ge) para la adquisición de datos. Se recogieron 256 barridos co-añadidos a una resolución espectral de 2 cm-1. Se adquirió un conjunto de datos de fondo con un cristal de Ge limpio. Se obtuvo un espectro de Log 1/R (R = reflectancia) tomando una proporción de estos dos conjuntos uno frente a otro. La selección de picos se realizó usando un umbral absoluto cerca de la linea basal y una sensibilidad de 75.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
El análisis de DSC se realizó usando un calorímetro diferencial de barrido. La calibración de la temperatura se realizó usando metal indio rastreable de NIST. La muestra se colocó en una bandeja de DSC de aluminio, cubierta con una tapa, y el peso se registró con exactitud. Una bandeja de T0HSMP de aluminio pesada configurada como la bandeja de muestra se colocó en el lado de referencia de la célula. Las temperaturas descritas se redondearon a 1 grado a menos que se especifique de otra manera.
Ejemplo 2
Preparación de base libre cristalina de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Se preparó la base libre de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxilico según el siguiente esquema de síntesis.
En la etapa 1, un reactor revestido de vidrio de 200 l limpio y seco se vació a < -0,08 MPa, y después se llenó con nitrógeno hasta presión normal tres veces. Se cargó etanol anhidro (49,90 kg) en el reactor revestido de vidrio de 200 l. Se añadieron ASYM-111606 (Asymchem) (12,70 kg) e isopropilamina (29,00 kg) a la mezcla a su vez. La mezcla se calentó a 65-75°C para reflujo. La mezcla reaccionó a 65-75°C. Después de 20 h, la reacción se muestreó y analizó por HPLC cada 4-6 h hasta que el contenido de ASYM-111606 fue < 1%. La mezcla se enfrió a 40-45°C y se concentró a < 45°C a presión reducida (< -0,08 MPa) hasta que quedaron 13-26 l. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y se agitó durante 20-30 min y se asentó durante 20-30 min antes de la separación. La fase orgánica se concentró a < 30°C a presión reducida (< -0,06 MPa) hasta que quedaron 13-20 l. Se añadió éter de petróleo (8,55 kg) a la mezcla concentrada. La mezcla se transfirió a un evaporador rotatorio de 20 l y se siguió concentrando a < 30°C a presión reducida (< -0,06 MPa) hasta que quedaron 13-20 l. A continuación, se añadió éter de petróleo (8,55 kg) a la mezcla concentrada. La mezcla se enfrió a 0-5°C y se agitó para cristalización. Después de 1 h, la mezcla se muestreó y analizó para el % en peso cada 1-2 h hasta que el % en peso del licor madre fue < 11% o el cambio del % en peso entre muestras consecutivas fue < 1%. La mezcla se filtró con un matraz de filtración de 10 l. La torta del filtro se muestreó y analizó para pureza por HPLC. Se recuperaron 10,50 kg de producto como un sólido amarillo pardusco a una pureza del 99,39%.
En la etapa 2, un reactor revestido de vidrio de 300 l limpio y seco se vació a < -0,08 MPa, y después se llenó con nitrógeno hasta presión normal tres veces. Se cargó glicol dimetil éter (73,10 kg) en el reactor revestido de vidrio de 300 l a 20-30°C. Se añadieron ASYM-112060 (Asymchem) (10,46 kg) y ASYM-111938 (Asymchem) (12,34 kg, 11,64 kg después de corregir) a la mezcla en turnos con la protección de nitrógeno. Manteniendo la temperatura a 20-30°C, se añadieron a la mezcla agua purificada (10,50 kg) y carbonato de sodio anhidro (5,67 kg). Se añadieron a la mezcla acetato de paladio (0,239 kg) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,522 kg) con la protección de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se vació a (< -0,06 MPa, y después se llenó con nitrógeno a presión normal. Esto se repitió diez veces hasta que el oxígeno residual fue < 300 ppm. La mezcla se calentó a 75-85°C para reflujo. La mezcla reaccionó a 75-85°C. Después de 4 h, la mezcla se muestreó y analizó por HPLC cada 2-3 h para el contenido de ASYM-112060. El contenido de ASYM-112060 era del 6,18%, de modo que se añadió ASYM-111938 adicional (0,72 kg) y se siguió la reacción hasta que el contenido de ASYM-112060 fue < 3%. La mezcla se enfrió a 25-35°C y se filtró con un filtro de vacío de acero inoxidable de 30 l. La torta del filtro se empapó y lavó dos veces con THF (14,10 kg). El filtrado y el líquido de lavado se combinaron y concentraron a < 50°C a presión reducida (< -0,08 MPa) hasta que
quedaron 10-15 l. La mezcla se enfrió a 15-25°C. Se añadió metanol (11,05 kg) a la mezcla concentrada. Después la mezcla se agitó para cristalización. Después de 2 h, la mezcla se muestreó y analizó por HPLC cada 2-4 h hasta que el % en peso del licor madre fue < 2%. La mezcla se filtró con un filtro de vacío de acero inoxidable de 30 l. La torta del filtro se empapó y lavó dos veces con metanol (8,30 kg), La torta del filtro se transfirió a un tambor plástico de 50 l. Después se añadieron acetato de etilo (7,10 kg) y éter de petróleo (46,30 kg) al tambor. La mezcla se agitó durante 1,5-2 h y después se filtró con un filtro nutsche. La torta del filtro se empapó y lavó con éter de petróleo (20,50 kg). La torta del filtro se secó en el filtro nutsche con nitrógeno a 30-40°C. Después de 8 h, el sólido se muestreó y se realizó análisis de Karl Fischer (KF) a intervalos de 4-8 h para seguir el proceso de secado. El secado se completó cuando el resultado de KF fue < 1,0% de agua. Durante el secado, el sólido se dio la vuelta y mezcló cada 4-6 h. Se recuperaron 12,15 kg de producto como un sólido amarillo pardusco a una pureza del 98,32%.
En la etapa 3, un reactor revestido de vidrio de 300 l limpio y seco se vació a < -0,08 MPa, y después se llenó con nitrógeno hasta presión normal tres veces. Se cargó THF (62,58 kg) en el reactor revestido de vidrio de 300 l a 15-30°C. Después se inició el agitador. Se añadió ASYM-112393 (12,00 kg, 11,70 kg después de corregir) a la mezcla. La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió por completo. Manteniendo la temperatura a 15-30°C, una solución de hidróxido de litio que se preparó con hidróxido de litio monohidrato (5,50 kg) en agua purificada (70,28 kg) se añadió a la mezcla. Después se añadió dietilamina (3,86 kg). La mezcla se calentó a 60-70°C para reflujo. La mezcla reaccionó a 60-70°C. Después de 30 h, la reacción se muestreó y analizó por HPLC cada 4-6 h hasta que el contenido de intermedio a tiempo de retención relativo (RRT) = 1,39-1,44 fue < 1% y el contenido de ASYM-112393 fue < 1%. Las condiciones de HPLC para este análisis se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: Parámetros de HPLC
La mezcla se enfrió a 25-35°C y se añadió MBTE (25,97 kg) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 20-30 min y se filtró a través de un filtro fluido en línea. El filtrado se transfirió a un reactor revestido de vidrio de 300 l y se asentó durante 20-30 min antes de la separación. El pH de la fase acuosa obtenida se ajustó con una solución de ácido clorhídrico 6 N que se preparó a partir de ácido clorhídrico concentrado (14,86 kg) en agua purificada (10,88 kg) a la velocidad de 5-8 kg/h a 15-25°C hasta que el pH fue 1-2. El pH de la mezcla se ajustó otra vez con una solución saturada de carbonato de sodio que se preparó a partir de carbonato de sodio (5,03 kg) en agua purificada (23,56 kg) a la velocidad de 3-5 kg/h a 15-25°C hasta que el pH fue 6,4-6,7. Después el pH de la mezcla se ajustó con una solución de ácido clorhídrico que se preparó a partir de ácido clorhídrico concentrado (1,09 kg) en agua purificada (0,80 kg) hasta que el pH fue 6,2-6,4. La muestra se filtró con un filtro de nutsche. La torta del filtro se transfirió a un reactor revestido de vidrio de 300 l y se añadió agua purificada (117,00 kg). La mezcla se agitó y muestreó y analizó por HPLC hasta que el residuo de ácido p-toluenosulfónico de la torta del filtro fue < 0,5%. Después la mezcla se filtró. La torta del filtro se secó en el secador de bandeja con nitrógeno a 55-65°C hasta KF < 10%. El sólido y MBTE (8,81 kg) se cargaron en un tambor de acero inoxidable de 50 l. La mezcla se agitó durante 1-2 h. la mezcla se filtró con un filtro de vacío de acero inoxidable de 30 l. La torta del filtro se secó en el filtro de nutsche a 50-60°C. Después de 8 h, el sólido se muestreó y analizó por KF cada 4-8 h hasta KF < 5%. Durante el secado, el sólido se dio la vuelta y se mezcló cada 4-6 h. Se recuperaron 6,3 kg de producto como un sólido blanquecino al 98,07% de pureza.
En la etapa 4, un matraz de 50 l seco y limpio se purgó con nitrógeno durante 20 min. Se cargó DMF (30,20 kg) en el reactor de matraz de 50 l. Después se inició el agitador. Manteniendo la temperatura a 15-25°C, se añadió ASYM-112394 (3,22 kg, 2,76 kg después de corregir) a la mezcla. La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió por completo. La mezcla se enfrió de -10 a -20°C y se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (2,10 kg) a la mezcla de -10 a -20°C. Después se añadió EDCI (2,41 kg) a la mezcla en cinco porciones en un intervalo de aproximadamente 5-10 min. La mezcla se enfrió de -20 a -30°C y se añadió ASYM-111888 (Asymchem) (1,96 kg) a la mezcla de -20 a -30°C. Después se añadió DIEA (1,77 kg) a la mezcla a una velocidad de 3-4 kg/h. La mezcla se calentó a 15-25°C a la velocidad de 5-10°C/h. La mezcla se hizo reaccionar a 15-25°C. Después de 6-8 h, la mezcla se muestreó y analizó por HPLC cada 2-4 h hasta que el contenido de ASYM-112394 fue < 2%. La mezcla se enfrió a 0-10°C y la mezcla de reacción se extinguió con una solución que se preparó a partir de acetato de etilo (28,80 kg) en agua purificada (12,80
kg) a 0-10°C. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (28,80 kg). Para cada extracción la mezcla se agitó durante 20-30 min y se asentó durante 20-30 antes de la separación. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron dos veces con agua purificada (12,80 kg). La mezcla se agitó durante 20-30 min y se asentó durante 20-30 min antes de la separación cada vez. Después la fase orgánica obtenida se filtró a través de un filtro fluido en línea. El filtrado se transfirió a un reactor revestido con vidrio de 300 l. La mezcla se lavó dos veces con una solución de ácido acético al 5%, que se preparó de ácido acético (2,24 kg) en agua purificada (42,50 kg). La solución se añadió a una velocidad de 10-20 kg/h. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio, que se preparó de carbonato de sodio (9,41 kg) en agua purificada (48,00 kg). La fase orgánica se lavó dos veces con una solución de cloruro de sodio, que se preparó de cloruro de sodio (16,00 kg) en agua purificada (44,80 kg). La fase orgánica se transfirió a un reactor revestido con vidrio de 300 l. Se añadió sulfato de sodio anhidro (9,70 kg) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 2-4 h a 15-30°C. La mezcla se filtró con un filtro de nutscher, que estaba precargado con gel de sílice de aproximadamente 1 cm de espesor (7,50 kg). La torta del filtro se empapó y lavó con acetato de etilo (14,40 kg) antes de la filtración. Los filtrados se combinaron y el filtrado combinado se añadió a un matraz de 72 litros a través de un filtro fluido en línea. La mezcla se concentró a T < 40°C a presión reducida (P < -0,08 MPa) hasta que quedaron 3-4 l. Después se añadió MBTE (4,78 kg) a la mezcla. La mezcla se enfrió a 0-10°C para cristalización con agitación. Después de 1 h, la mezcla se muestreó y analizó por % en peso cada 1-2 h hasta que el % en peso del licor madre fue < 5% o el cambio de % en peso entre muestras consecutivas fue < 1%. La mezcla se filtró con un matraz de filtración de vacío y la torta del filtro se secó en el secador de bandeja con nitrógeno a 30-40°C hasta KF < 0,5%. Se recuperaron 3,55 kg de producto como un sólido blanquecino a una pureza del 100%.
La [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre resultante se analizó por XRPD (Fig. 1). Los picos mostrados en la figura 1 se enumeran en la tabla 2, los picos prominentes se enumeran en la tabla 3.
Tabla 2: Picos de XRPD observados para [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre
29 (°) espacio d (A) Intensidad (%)
9,1 ± 0,2 9,690 ± 0,212 12
10,0 ± 0,2 8,869 ± 0,178 2
10,2 ± 0,2 8,664 ± 0,169 7
11,4 ± 0,2 7,742 ± 0,135 5
12,5 ± 0,2 7,066 ± 0,112 25
12,7 ± 0,2 6,956 ± 0,109 8
13,3 ± 0,2 6,637 ± 0,099 2
15,2 ± 0,2 5,833 ± 0,076 15
15,4 ± 0,2 5,769 ± 0,075 46
16,0 ± 0,2 5,531 ±0,069 9
17,1 ± 0,2 5,173 ± 0,060 3
17,6 ± 0,2 5,038 ± 0,057 8
18,2 ± 0,2 4,876 ± 0,053 4
18,8 ± 0,2 4,723 ± 0,050 2
19,2 ± 0,2 4,624 ± 0,048 12
19,5 ± 0,2 4,556 ± 0,046 100
20,3 ± 0,2 4,381 ± 0,043 14
20,5 ± 0,2 4,327 ± 0,042 12
21,4 ± 0,2 4,145 ± 0,038 44
21,7 ± 0,2 4,102 ± 0,037 11
21,9 ± 0,2 4,057 ± 0,037 12
23,1 ± 0,2 3,847 ± 0,033 13
23,3 ± 0,2 3,812 ± 0,032 25
23,6 ± 0,2 3,774 ± 0,032 26
24,3 ± 0,2 3,653 ± 0,030 11
25,2 ± 0,2 3,530 ± 0,028 9
25,6 ± 0,2 3,476 ± 0,027 2
26,6 ± 0,2 3,355 ± 0,025 3
27,0 ± 0,2 3,297 ± 0,024 7
27,7 ± 0,2 3,214 ± 0,023 13
27,9 ± 0,2 3,191 ± 0,022 10
28,2 ± 0,2 3,159 ± 0,022 3
28,7 ± 0,2 3,106 ± 0,021 9
28,9 ± 0,2 3,083 ± 0,021 4
29,2 ± 0,2 3,057 ± 0,020 9
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 14
30,6 ± 0,2 2,923 ± 0,019 9
Tabla 3: Picos de XRPD prominentes para [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre.
29 (°) espacio d (A) Intensidad (%)
9,1 ± 0,2 9,690 ± 0,212 12
12,5 ± 0,2 7,066 ± 0,112 25
15,2 ± 0,2 5,833 ± 0,076 15
15,4 ± 0,2 5,769 ± 0,075 46
19,2 ± 0,2 4,624 ± 0,048 12
19,5 ± 0,2 4,556 ± 0,046 100
20,3 ± 0,2 4,381 ± 0,043 14
20,5 ± 0,2 4,327 ± 0,042 12
21,4 ± 0,2 4,145 ± 0,038 44
21,7 ± 0,2 4,102 ± 0,037 11
21,9 ± 0,2 4,057 ± 0,037 12
23,1 ± 0,2 3,847 ± 0,033 13
23,3 ± 0,2 3,812 ± 0,032 25
23,6 ± 0,2 3,774 ± 0,032 26
24,3 ± 0,2 3,653 ± 0,030 11
27,7 ± 0,2 3,214 ± 0,023 13
27,9 ± 0,2 3,191 ± 0,022 10
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 14
Se realizó FT-IR en una muestra de [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre como se describe en el ejemplo 1 (Fig. 2). Los picos observados en la Fig.2 se enumeran en la tabla 4.
Tabla 4: Picos de FT-IR observados para [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre
Posición (cm-1) Intensidad
681 0,0174
712 0,0025
748 0,0014
783 0,0058
807 0,001
827 0,0082
857 0,0045
878 0,00069
897 0,00067
916 0,00056
932 0,0008
996 0,0004
1040 0,00074
1080 0,0069
1101 0,00081
1126 0,00096
1145 0,0014
1170 0,0027
1197 0,0011
1208 0,0028
1235 0,0013
1255 0,0015
1268 0,0021
1294 0,0013
1350 0,0018
1364 0,002
1385 0,00077
1398 0,00077
1439 0,0017
1451 0,0014
1466 0,0019
1487 0,0089
1504 0,0033
1523 0,0065
1533 0,0063
1568 0,0021
1603 0,0108
1629 0,0062
2927 0,00024
2974 0,00028
3235 0,00052
3405 0,00026
Se realizó DSC en una muestra de [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-doro-2-isopropNaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre como se describe en el ejemplo 1 (Fig. 3) y mostró un endotermo que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 184°C.
Ejemplo 3A
Preparación de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropNammopiridm-4-M)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C
Se preparó [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C a partir de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre como sigue. Se añadió ASYM-111935 (10,4 kg) a una mezcla agitada de etanol anhidro (73,9 kg), metanol (4,1 kg) e isopropanol (4,1 kg). La mezcla se calentó a 70-75°C y se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. Se añadió HCl anhidro (37% en peso, 1,1 eq) en una mezcla con etanol/metanol/isopropanol (90:5:5) y la mezcla se mantuvo a 70-75°C durante 2 horas después de completar la adición. La mezcla se enfrió después a 15-25°C a una velocidad de 5-15°C por hora y se agitó a esta temperatura hasta que se alcanzó la pureza polimórfica deseada. El punto final de la cristalización/conversión de polimorfo se determinó por la ausencia de un pico de XRPD a aproximadamente 10,5° 20 en tres muestras sucesivas.
La mezcla se filtró después y se lavó sucesivamente con una solución pre-preparada de etanol anhidro (14,8 kg), metanol (0,8 kg) e isopropanol (0,8 kg), seguido por MTBE (2 x 21 kg). Evitar el retraso en el lavado de la torta del filtro es preferible porque el polimorfo puede ser inestable en la torta de filtro húmeda en presencia del alcohol reactivo y se observó estabilidad mejorada después de que el lavado con MTBE se hubiera realizado. La torta de filtro húmeda se secó después en un embudo de filtro calentado o un secador de bandejas a 40-50°C hasta que se secó. Los rendimientos típicos fueron aproximadamente el 85-90%.
Ejemplo 3B
Preparación alternativa de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropNammopiridm-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C
También se preparó [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C a partir de [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-doro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre como sigue. Un matraz de 72 l seco y limpio se purgó con nitrógeno durante 20 min. Se cargaron etanol anhidro (21,35 kg), metanol (1,17 kg) e isopropanol (1,19 kg) en el matraz de 72 l a 15-25°C y la mezcla se agitó durante 20-30 min. Se añadió ASy M-111935 (3,01 kg) a la mezcla y se calentó a 70-75°C a la velocidad de 15-25°C/h y se agitó hasta que el sólido se disolvió por completo.
Se preparó una solución de alcohol/HCl como sigue. Ser cargaron etanol anhidro (1,500 kg), metanol (0,088 kg) e isopropanol (0,087 kg) en un matraz de 5 l a 15-25°C y la mezcla se agitó durante 20-30 min. La mezcla se burbujeó con cloruro de hidrógeno a través de un tubo de inmersión con agitación a 10-25°C. Después de 2 h, la mezcla se muestreó y analizó cada 2-4 h hasta que el % en peso de cloruro de hidrógeno fue > 35%.
La solución de alcohol/HCl (0,519 kg) preparada anteriormente se añadió gota a gota a la mezcla a la velocidad de 0,5-1,0 kg/h a 70-75°C. Se añadió cristal semilla (0,009 kg) a la mezcla y la solución alcohol/HCl (0,173 kg) preparada anteriormente se añadió a la mezcla a la velocidad de 0,5-1,0 kg/h a 70-75°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1-2 h a 70-75°C. La mezcla se enfrió a 15-25°C a la velocidad de 5-15°C/h y se agitó durante 4-6 h. La mezcla se calentó a 70-75°C a la velocidad de 15-25°C y se agitó durante 8-10 h a 70-75°C. La mezcla se enfrió a 15-25°C a la velocidad de 5-15°C/h y se agitó durante 4-6 h. La mezcla se filtró con un matraz de filtración de vacío. La torta del filtro se empapó y enjuagó con una solución que se preparó a partir de etanol anhidro (4,25 kg) y metanol (0,24 kg) e isopropanol (0,24 kg) antes de la filtración. La torta del filtro se secó en una sala de secado con nitrógeno a 40-50°C hasta que el residuo de etanol fue < 0,5% y el residuo de metanol fue < 0,3% y el residuo de isopropanol fue < 0,3%. Se recuperaron 2,89 kg de producto como un sólido blanco al 99,97% de pureza.
La [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C resultante se analizó por XRPD (Fig. 4). Los picos mostrados en la figura 4 se enumeran en la tabla 5, los picos prominentes se enumeran en la tabla 6.
Tabla 5: Picos de XRPD observados para [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C.
29 (°) espacio d (A) Intensidad (%)
6,1 ± 0,2 14,436 ± 0,472 17
6,7 ± 0,2 13,099 ± 0,388 61
8,6 ± 0,2 10,287 ± 0,239 5
10,8 ± 0,2 8,196 ± 0,152 5
11,0 ± 0,2 8,039 ± 0,146 15
12,1 ± 0,2 7,335 ± 0,121 15
12,4 ± 0,2 7,108 ± 0,114 6
13,5 ± 0,2 6,533 ± 0,096 8
13,7 ± 0,2 6,467 ± 0,094 10
15,2 ± 0,2 5,828 ± 0,076 38
16,5 ± 0,2 5,363 ± 0,064 18
16,9 ± 0,2 5,258 ± 0,062 7
17,2 ± 0,2 5,139 ± 0,059 5
17,6 ± 0,2 5,023 ± 0,056 59
17,9 ± 0,2 4,949 ± 0,055 37
18,4 ± 0,2 4,818 ± 0,052 32
18,7 ± 0,2 4,743 ± 0,050 13
19,0 ± 0,2 4,671 ± 0,049 4
19,2 ± 0,2 4,628 ± 0,048 4
19,6 ± 0,2 4,529 ± 0,046 14
19,9 ± 0,2 4,450 ± 0,044 100
20,4 ± 0,2 4,354 ± 0,042 18
20,6 ± 0,2 4,318 ± 0,042 28
20,8 ± 0,2 4,272 ± 0,041 52
21,5 ± 0,2 4,122 ± 0,038 28
22,1 ± 0,2 4,016 ± 0,036 4
22,6 ± 0,2 3,935 ± 0,034 28
22,7 ± 0,2 3,923 ± 0,034 27
23,5 ± 0,2 3,785 ± 0,032 43
24,0 ± 0,2 3,704 ± 0,030 29
24,3 ± 0,2 3,664 ± 0,030 12
24,5 ± 0,2 3,634 ± 0,029 8
24,9 ± 0,2 3,573 ± 0,028 56
25,4 ± 0,2 3,498 ± 0,027 60
25,7 ± 0,2 3,467 ± 0,027 37
26,0 ± 0,2 3,424 ± 0,026 6
26,4 ± 0,2 3,375 ± 0,025 8
27,7 ± 0,2 3,224 ± 0,023 22
28,0 ± 0,2 3,182 ± 0,022 11
28,3 ± 0,2 3,147 ± 0,022 8
29,2 ± 0,2 3,056 ± 0,020 4
29,6 ± 0,2 3,020 ± 0,020 7
29,9 ± 0,2 2,983 ± 0,019 28
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 10
Tabla 6: Picos de XRPD prominentes para [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C.
29 (°) espacio d (A) Intensidad (%)
6,1 ± 0,2 14,436 ± 0,472 17
6,7 ± 0,2 13,099 ± 0,388 61
11,0 ± 0,2 8,039 ± 0,146 15
12,1 ± 0,2 7,335 ± 0,121 15
13,7 ± 0,2 6,467 ± 0,094 10
15,2 ± 0,2 5,828 ± 0,076 38
16,5 ± 0,2 5,363 ± 0,064 18
17,6 ± 0,2 5,023 ± 0,056 59
17,9 ± 0,2 4,949 ± 0,055 37
18,4 ± 0,2 4,818 ± 0,052 32
18,7 ± 0,2 4,743 ± 0,050 13
19,6 ± 0,2 4,529 ± 0,046 14
19,9 ± 0,2 4,450 ± 0,044 100
20,4 ± 0,2 4,354 ± 0,042 18
20,6 ± 0,2 4,318 ± 0,042 28
20,8 ± 0,2 4,272 ± 0,041 52
21,5 ± 0,2 4,122 ±0,038 28
22,6 ± 0,2 3,935 ± 0,034 28
22,7 ± 0,2 3,923 ± 0,034 27
23,5 ± 0,2 3,785 ± 0,032 43
24,0 ± 0,2 3,704 ± 0,030 29
24,3 ± 0,2 3,664 ± 0,030 12
24,9 ± 0,2 3,573 ± 0,028 56
25,4 ± 0,2 3,498 ± 0,027 60
25,7 ± 0,2 3,467 ± 0,027 37
27,7 ± 0,2 3,224, ± 0,023 22
28,0 ± 0,2 3,182 ± 0,022 11
29,9 ± 0,2 2,983 ± 0,019 28
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 10
Se realizó FT-IR en una muestra de la forma C como se describe en el ejemplo 1 (Fig. 5). Los picos observados en la Fig.2 se enumeran en la tabla 7.
Tabla 7: Picos de FT-IR observados para [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C.
Posición (cm-1) Intensidad
680 0,0389
694 0,0737
705 0,0203
723 0,0273
728 0,0245
742 0,0263
771 0,0449
785 0,0527
845 0,0479
865 0,0128
879 0,0232
922 0,0112
946 0,0275
958 0,011
985 0,0119
1000 0,0124
1076 0,0649
1107 0,0183
1129 0,0245
1141 0,0322
1177 0,018
1219 0,0554
1246 0,0238
1282 0,0279
1310 0,0342
1324 0,0179
1344 0,0144
1376 0,0239
1380 0,024
1389 0,0204
1413 0,0196
1436 0,0324
1472 0,0279
1498 0,0254
1523 0,0543
1551 0,027
1574 0,0371
1610 0,0697
1643 0,0865
2952 0,0153
2977 0,0167
3057 0,015
3178 0,0147
3229 0,0162
3294 0,0171
3369 0,0161
Se realizó DSC en una muestra de [la forma C como se describe en el ejemplo 1 (Fig. 6) y mostró un endotermo prominente que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 239°C.
Ejemplo 4
Cribado de sal de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropNammopiridm-4-N)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se seleccionaron formadores de sal para cribado basado en el pKa predicho para [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre (aproximadamente 5). Las proporciones molares del material de partida respecto a los formadores de sal en el mezclado fueron aproximadamente 1:1 para la mayoría de los experimentos. Los experimentos seleccionados con ácidos apropiados se realizaron con aproximadamente dos veces de exceso de la base libre. Los experimentos se diseñaron basados en las solubilidades
cinéticas de los materiales de partidas estimadas para este fin por el método de adición de solvente. Se emplearon principalmente técnicas de enfriamiento y suspensión o combinaciones de las mismas principalmente a escala media de material de partida (~50-100 mg). XRPD fue la principal técnica analítica para la identificación inicial de nuevos materiales. Los patrones de XRPD adquiridos en sólidos aislados se compararon entre sí, el patrón de la base libre y patrones disponibles de formadores de sal.
La tabla 8 resume los formadores de sal ensayados, condiciones usadas, resultados observados y una descripción de los análisis de XRPD preliminares. La tabla 9 define las abreviaturas usadas en esta serie de experimentos.
Tabla 8: Cribado de sal de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico
Tabla 9: Abreviaturas usadas.
Cribar con diecinueve formadores de sal farmacéuticamente aceptados identificó tres materiales que mostraban patrones de XRPD únicos. Los materiales únicos se produjeron con ácido oxálico, ácido sulfúrico y ácido malónico. Los intentos de cribado de sales con ácido a-cetoglutárico, ácido fosfórico, ácido L-tartárico y derivados de ácido sulfónico o bien produjeron materiales amorfos en rayos X, sustancias viscosas no manejables, o no produjeron sólidos. El resto de los ácidos evaluados en este cribado produjo [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre o su mezcla física con los formadores de sal libres. Los intentos repetidos para producir materiales cristalinos manejables con ácidos sulfónicos no tuvieron éxito.
El oxalato potencial se produjo por suspensión a temperatura ambiente en etanol/metil-tert-butil éter (55/45). La muestra exhibe un patrón único de XRPD consistente con un material cristalino ligeramente desordenado. Este oxalato potencial no se investigó adicionalmente.
El sulfato potencial se produjo usando una variedad de técnicas de cristalización y sistemas de solventes, ya sea a través de una reacción de formación de sal o mediante recristalización de la correspondiente sal potencial. Las muestras producidas en este estudio son en general de mala cristalinidad, por tanto, el material no se investigó adicionalmente.
Ejemplo 5
Preparación de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropNammopiridm-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A
Se hizo reaccionar [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base libre a escala de 100 mg en una suspensión en etanol con ácido malónico (proporción molar 1:1). Después de 1 día a temperatura ambiente el producto se purificó por filtración al vacío y evaporación del filtrado. El malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A formó agujas cristalinas.
En un experimento aumentado a escala se suspendió [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico base (1 g) en etanol a temperatura ambiente con agitación y se añadieron aproximadamente 1,1 equivalentes de ácido malónico (268 mg). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante aproximadamente cuatro días, después de lo cual se recogieron los sólidos por filtración al vacío. De los sólidos aislados, aproximadamente 500 mg se secaron al vacío a 45°C durante la noche y se analizaron por XRPD. Los sólidos restantes se analizaron sin secar. Ambas muestras eran consistentes con malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A.
Una muestra de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A se analizó por XRPD (fig. 7). Los picos mostrados en la figura 7 se enumeran en la tabla 10, los picos prominentes se enumeran en la tabla 11.
Tabla 10: Picos de XRPD observados para malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A.
29 (°) espacio d (A) Intensidad (%)
3,0 ± 0,2 29,534 ± 1,976 100
5,2 ± 0,2 16,989 ± 0,653 37
8,0 ± 0,2 11,108 ± 0,279 7
10,9 ± 0,2 8,144 ± 0,150 6
12,1 ± 0,2 7,339 ± 0,121 1
13,1 ± 0,2 6,732 ± 0,102 3
13,8 ± 0,2 6,404 ± 0,092 1
15,7 ± 0,2 5,646 ± 0,072 10
18,4 ± 0,2 4,822 ± 0,052 5
19,8 ± 0,2 4,480 ± 0,045 4
20,5 ± 0,2 4,332 ± 0,042 1
21,0 ± 0,2 4,231 ± 0,040 1
21,2 ± 0,2 4,191 ± 0,039 2
21,8 ± 0,2 4,067 ± 0,037 1
22,4 ± 0,2 3,959 ± 0,035 4
23,1 ± 0,2 3,855 ± 0,033 6
23,7 ± 0,2 3,759 ± 0,031 2
24,0 ± 0,2 3,698 ± 0,030 3
24,8 ± 0,2 3,586 ± 0,028 3
25,4 ± 0,2 3,508 ± 0,027 5
25,9 ± 0,2 3,435 ± 0,026 3
26,3 ± 0,2 3,384 ± 0,025 1
26,5 ± 0,2 3,364 ± 0,025 1
26,8 ± 0,2 3,320 ± 0,024 2
27,0 ± 0,2 3,302 ± 0,024 3
27,3 ± 0,2 3,260 ± 0,023 3
28,0 ± 0,2 3,183 ± 0,022 3
29,0 ± 0,2 3,076 ± 0,021 3
29,5 ± 0,2 3,027 ± 0,020 3
30,3 ± 0,2 2,949 ± 0,019 1
30,9 ± 0,2 2,890 ± 0,018 1
Tabla 11: Picos de XRPD prominentes para malonato de [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A.
29 (°) espacio d (A) Intensidad (%)
3,0 ± 0,2 29,534 ± 1,976 100
5,2 ± 0,2 16,989 ± 0,653 37
15,7 ± 0,2 5,646 ± 0,072 10
Se realizó FT-IR en una muestra de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A como se describe en el ejemplo 1 (Fig. 8). Los picos observados en la Fig. 8 se enumeran en la tabla 12.
Tabla 12: Picos de FT-IR observados para malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A.
Posición (cm-1) Intensidad
678 0,0254
691 0,0622
712 0,0612
749 0,104
787 0,0604
797 0,0206
821 0,0184
835 0,0316
883 0,0514
917 0,0115
951 0,0188
963 0,0245
988 0,0179
1000 0,0214
1033 0,0419
1070 0,0243
1092 0,0202
1104 0,0146
1112 0,0132
1125 0,0122
1165 0,0393
1198 0,0237
1228 0,0171
1253 0,0389
1264 0,0229
1275 0,0285
1280 0,0264
1294 0,0287
1315 0,0185
1345 0,0513
1363 0,0365
1383 0,0308
1393 0,0331
1425 0,0306
1441 0,0367
1475 0,0511
1504 0,049
1543 0,0438
1573 0,0548
1598 0,0401
1626 0,0796
1637 0,0585
1670 0,035
1700 0,0421
1922 0,0074
2435 0,0078
2891 0,0103
2972 0,0133
3072 0,01
3312 0,0089
Se realizó DSC en una muestra de malonato de [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A como se describe en el ejemplo 1 (Fig. 9) y mostró un endotermo prominente que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 142,1°C.
Ejemplo 6
Disolución acuosa de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A
Muestras de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C y malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A se agitaron cada una a temperatura ambiente en un líquido gástrico simulado en estado de ayuno (FaSSGF) a pH 1,6 durante 30 min. La concentración de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se midió a los 5, 15 y 30 minutos.
Después de 30 minutos, las muestras se retiraron del FaSSGF, se colocaron en líquido intestinal simulado en estado de ayuno (FaSSIF) pH 6,5, con agitación, durante 5 horas adicionales. La concentración de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se midió a los 10, 30, 60, 90, 120, 180, 270 y 300 minutos. Los resultados se resumen en la tabla 13 y se muestran en la figural 10A (FaSSGF) y la figura 10B (FaSSIF).
Tabla 13: Solubilidad de [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C y malonato forma A
Ejemplo 7
Evaluación farmacocinética de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A
Se dio [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-doro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C y malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A a 8 beagles machos previamente tratados en un diseño entrecruzado de dos vías con la menos un periodo de lavado de 7 días entre dosis. Cada animal recibió una única dosis de fármaco a 5 mg/kg por alimentación forzada oral y el análisis en plasma de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se realizó predosis (tiempo = 0), a 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas. Las concentraciones de fármaco en plasma se muestran en la figura 11A y el área media bajo la curva (AUC) se muestra en la figura 11B. Las barras de error mostradas en la figura 11B son el coeficiente de variación (CV) del 39% y el 50% para [1 -(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma C y malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico forma A, respectivamente.
Aunque en el presente documento se han descrito formas de realización ilustrativas de la presente invención, se debe entender que la invención no está limitada a las descritas, y que el experto en la materia puede hacer varios otros cambios o modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones.
Referencias citadas
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7. The United States Pharmacopeia-National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD.
Claims (12)
1. Una sal malonato de un compuesto de fórmula (I):
que es una sal cristalina,
caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a 3,0° ± 0,220.
2. La sal malonato según la reivindicación 1 caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que comprende además un pico característico a 5,2° ± 0,220, preferiblemente que comprende además picos característicos seleccionados del grupo que consiste en 5,2 ± 0,2, 8,0 ± 0,2 y 10,9° ± 0,2, más preferiblemente que comprende reflejos 20 de XRPD a -5,2 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 25,4 ± 0,2.
3. Forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico según la reivindicación 1 que tiene (i) un espectro en espectroscopia de infrarrojos (IR) que comprende uno o más picos a 1573 ± 2,0, 1504 ± 2,0, 1475 ± 2,0, 1253 ± 2,0, 1033 ± 2,0, y 883 ± 2,0 cm-1, y preferiblemente (ii) un patrón de XRPD que comprende uno o más picos a 5,2 ± 0,2, 8,0 ± 0,2 y 10,9° ± 0,220.
4. Forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico según la reivindicación 1 que tiene un termograma de DSC con un endotermo que tiene una temperatura de inicio de 142,1°C.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en tratar un cáncer.
7. El compuesto cristalino para uso según la reivindicación 6, en donde el sujeto que se a tratar es un mamífero, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja, y animales domésticos, más preferiblemente es un ser humano.
8. El compuesto cristalino para uso según la reivindicación 6, en donde al menos un agente anticáncer adicional se va a administrar con el compuesto cristalino.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 5 para uso en tratar un cáncer.
10. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9, en donde el sujeto que se a tratar es un mamífero, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja, y animales domésticos, más preferiblemente es un ser humano.
11. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9, en donde al menos un agente anticáncer adicional se va a administrar con el compuesto cristalino.
12. Un método de hacer la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico según la reivindicación 3 o 4, el método comprende hacer reaccionar ácido malónico y [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico en condiciones adecuadas para formar la forma cristalina A de malonato de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico, en donde el ácido malónico y [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se hacen reaccionar en suspensión en etanol.
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