JP2021006560A - 結晶性C21H22Cl2N4O2マロン酸塩 - Google Patents
結晶性C21H22Cl2N4O2マロン酸塩 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】結晶性C21H22Cl2N4O2マロン酸塩を提供する。【解決手段】下記式(I)のマロン酸塩、前記塩を含む医薬組成物、ならびに提供される結晶形態およびがんを処置するための医薬組成物を使用する方法も提供される。このマロン酸塩は約3.0°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする。【選択図】図7
Description
関連出願との相互参照
本特許出願は、2015年1月30日に出願された米国仮特許出願第62/110,446号に対する利益を主張し、これはその全体が本明細書において参考として援用される。
本特許出願は、2015年1月30日に出願された米国仮特許出願第62/110,446号に対する利益を主張し、これはその全体が本明細書において参考として援用される。
発明の分野
本発明は、ERKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な、結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩に関する。
本発明は、ERKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な、結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩に関する。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路は、成長、分化、遊走、増殖、およびアポトーシスを含む、多様な細胞過程を制御するシグナルを媒介する。1つのMAPK経路である、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)によるシグナル伝達経路は、腫瘍において上方調節されていることがしばしば見出される。したがって、経路のメンバーは、がん治療の開発において、魅力的な遮断標的を表す(KohnoおよびPouyssegur、2006年)。例えば、米国特許第7,354,939B2はとりわけ、ERKタンパク質キナーゼの阻害剤として有効な化合物について開示している。これらの化合物のうちの1つである4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドは、式(I):
に従う化合物である。
に従う化合物である。
医薬組成物は、医薬品有効成分(API)の結晶性固体で製剤化されることが多い。APIの特異的な結晶形態は、安定性および可溶性/バイオアベイラビリティーなどの特性に対して、著明な影響を及ぼしうる。不安定性および可溶性の特徴は、組成物を適切な保管寿命で製剤化する能力、または所望量の薬物を、所与の時間枠にわたり効果的に送達する能力を制限しうる。所望の物理的パラメータを達成するために使用される1つの戦略は塩の選択の実践である(Petersonら、2006年)。
医薬組成物の製剤のための特性の改善を呈する4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの結晶形態に対する必要は満たされていない。本出
願は、この必要および他の必要を満たすことを対象とする。
医薬組成物の製剤のための特性の改善を呈する4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの結晶形態に対する必要は満たされていない。本出
願は、この必要および他の必要を満たすことを対象とする。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の結晶形態を調製することができ、これが、特性の改善、例えば、驚くべき程度に改善された安定性および可溶性の特徴を呈することが発見された。
したがって、本発明は、結晶性の塩である、式(I):
の化合物のマロン酸塩を提供する。
の化合物のマロン酸塩を提供する。
本発明は、実質的に図7に示される通りのXRPDパターンを有する、式(I):
の化合物のマロン酸塩も提供する。
の化合物のマロン酸塩も提供する。
本発明は、約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩も提供する。
本発明は、実質的に図8に示される通りのIRスペクトルを有する、形態Aの結晶性4
−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩も提供する。
−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩も提供する。
本発明は、(i)約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θにおける1または複数のピークを含むXRPDパターン;ならびに(ii)約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含むIRスペクトルを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩も提供する。
本発明は、約142.1℃の開始温度を有する吸熱を伴うDSCサーモグラムを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩も提供する。
本発明は、実質的に図9に示される通りのDSCサーモグラムを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩も提供する。
本発明は、本発明の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
本発明は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、対象に有効量の本発明の結晶性化合物を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとを反応させるステップを含む方法も提供する。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様をさらに示すために組み入れられる。本発明は、本明細書で提示される具体的な実施形態についての詳細な記載と組み合わせて、これらの図面のうちの1または複数を参照することにより、よりよく理解することができる。
本発明は、結晶性の塩である、式(I):
の化合物のマロン酸塩を提供する。
の化合物のマロン酸塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約3.0°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約3.0および5.2°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θからなる群から選択される特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約3.0、5.2、8.0、10.9、15.7、18.4、23.1、および25.4においてXRPD 2θ反射(°)を含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする。
本発明はまた、実質的に図7に示される通りのXRPDパターンを有する、式(I):
の化合物のマロン酸塩を提供する。
の化合物のマロン酸塩を提供する。
本発明はまた、約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を提供する。
本発明はまた、実質的に図8に示される通りのIRスペクトルを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−
2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を提供する。
2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を提供する。
本発明はまた、(i)約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θにおける1または複数のピークを含むXRPDパターン;ならびに(ii)約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含むIRスペクトルを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を提供する。
本発明はまた、約142.1℃の開始温度を有する吸熱を伴うDSCサーモグラムを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を提供する。
本発明はまた、実質的に図9に示される通りのDSCサーモグラムを有する、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を提供する。
本発明はまた、本発明の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の本発明の結晶性化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。
一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒトである。
一部の実施形態では、方法は、前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む。
本発明はまた、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。
一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒトである。
一部の実施形態では、方法は、前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む。
本発明はまた、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−
4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとを反応させるステップを含む方法を提供する。
4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとを反応させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、前記マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとが、エタノールスラリー中で反応させられる。
「固体形態」という用語は、しばしば、固体状態の材料のクラスまたは種類(type)を指すように使用される。固体形態の1つの種類(kind)は、「多形」であり、これは、同じ化学式を有するが、固体状態の構造が異なる2つまたはそれ超の化合物を指す。塩は、多形でありうる。多形が元素である場合、これらを、同素体と称する。炭素は、グラファイト、ダイアモンドおよびバックミンスターフラーレンという、周知の同素体を有する。改善された可溶性、溶解速度、吸湿性、および安定性を含むがこれらに限定されない、学術的必要または商業的必要を満たす化合物を同定するために、医薬品有効成分(「API」)などの分子化合物の多形が、しばしば、調製および研究される。
他の固体形態として、塩を含む化合物の溶媒和物および水和物が挙げられる。溶媒和物とは、溶媒分子がAPIなどの別の化合物と併せて結晶構造内に存在する化合物である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物と称される。溶媒和物および水和物は、定比であっても、不定比であってもよい。一水和物とは、単位セル内に、例えばAPIに対して、定比的に、1つの水分子が存在する場合に使用される用語である。
特定の固体形態の存在を同定するために、当業者は、解析のために形態についてのデータを収集するのに適する解析的技法を使用することが典型的である。例えば、固体形態の化学的識別は、しばしば、13C−NMR分光分析または1H−NMR分光分析などの溶液状態法で決定することができ、このような技法はまた、水和物中または溶媒和物中における、それぞれ、水または溶媒などの「ゲスト」の定比性および存在の決定においても貴重でありうる。これらの分光分析法はまた、例えば、単位セル内に水または溶媒を伴わない固体形態(「無水物」と称することが多い)を、水和物または溶媒和物から区別するのにも使用することができる。
溶液状態解析法は、物質としての固体状態についての情報をもたらさないので、例えば、固体状態法を使用して、無水物など固体形態の間を区別することができる。無水物および水和物を含め、固体形態について解析し特徴付けるのに使用しうる固体状態法の例は、単結晶X線回折、粉末X線回折(「XRPD」)、固体13C−NMR、フーリエ変換赤外(FT−IR)分光分析を含む赤外(「IR」)分光分析、ラマン分光分析、ならびに示差走査熱量測定(DSC)、融点法、および高温顕微鏡法などの熱的技法を含む。
多形とは、同じ化学構造を共有するが、分子が固体内に充填される方式が異なる、結晶形態のサブセットである。解析データに基づき、多形を区別しようと試みる場合は、形態を特徴付けるデータを探索する。例えば、化合物の2つの多形(例えば、形態Iおよび形態II)が存在する場合、形態IIのパターンではそのようなピークが見られない角度において形態Iのパターンのピークを見出すとき、粉末X線回折ピークを使用して形態を特徴付けることができる。このような場合、形態Iについてのこの単一のピークは、形態I
を形態IIから区別し、形態Iを特徴付けるようにさらに働くこともある。さらなる形態が存在する場合、同じ解析が、他の多形についてもまた行われる。こうして、他の多形に対して形態Iを特徴付けるために、他の多形の粉末X線回折パターンではそのようなピークが見られない角度における形態Iのピークを探索する。形態Iを他の既知の多形から区別するピークの集合または実際には単一のピークは、形態Iを特徴付けるのに使用しうるピークの集合である。例えば、2つのピークがある多形を特徴付ける場合、これら2つのピークを使用して、この多形の存在を同定し、したがって多形を特徴付けることができる。当業者は、多形を特徴付けるのに、同じ解析法を使用する複数の方法を含む、複数の方法がしばしば存在することを認識する。例えば、3つの粉末X線回折ピークが、多形を特徴付けることを見出しうる。多形を全回折パターンに至るまで、およびこれを含めて特徴付けるために、追加のピークも使用しうるが、必要ではない。全ディフラクトグラム内の全てのピークを使用して結晶形態を特徴付けることもできるが、代わりに、本明細書で開示されるように、状況に応じて、このデータのサブセットを使用してこのような結晶形態を特徴付けることもでき、そうすることが典型的でありうる。
を形態IIから区別し、形態Iを特徴付けるようにさらに働くこともある。さらなる形態が存在する場合、同じ解析が、他の多形についてもまた行われる。こうして、他の多形に対して形態Iを特徴付けるために、他の多形の粉末X線回折パターンではそのようなピークが見られない角度における形態Iのピークを探索する。形態Iを他の既知の多形から区別するピークの集合または実際には単一のピークは、形態Iを特徴付けるのに使用しうるピークの集合である。例えば、2つのピークがある多形を特徴付ける場合、これら2つのピークを使用して、この多形の存在を同定し、したがって多形を特徴付けることができる。当業者は、多形を特徴付けるのに、同じ解析法を使用する複数の方法を含む、複数の方法がしばしば存在することを認識する。例えば、3つの粉末X線回折ピークが、多形を特徴付けることを見出しうる。多形を全回折パターンに至るまで、およびこれを含めて特徴付けるために、追加のピークも使用しうるが、必要ではない。全ディフラクトグラム内の全てのピークを使用して結晶形態を特徴付けることもできるが、代わりに、本明細書で開示されるように、状況に応じて、このデータのサブセットを使用してこのような結晶形態を特徴付けることもでき、そうすることが典型的でありうる。
例えば、本明細書で使用される場合、「特徴的ピーク」とは、観察されたピークのサブセットであり、1つの結晶多形を別の結晶多形から区別するのに使用される。特徴的ピークは、観察されたどのピーク(存在する場合)が、±0.2°2θ以内までで、ある化合物の他の全ての既知の結晶多形に対して、その化合物の1つの結晶多形に存在するのかを評価することにより決定される。
データを解析して無水物を水和物から区別する場合、例えば、2つの固体形態が、異なる化学構造を有する(一方は、単位セル内に水を有し、他方は有しない)という事実に依拠することができる。こうして、この特色だけを使用して化合物の形態を区別することができ、無水物のピーク(例えば、水和物内に存在しないもの、またはその逆)を同定することは必要でない場合がある。
粉末X線回折パターンは、固体形態を特徴付けるのに使用される、最も一般に使用される固体状態解析法の一部である。粉末X線回折パターンとは、x軸に回折角度である2θ(°)をとり、y軸に強度をとる、x−yグラフである。このプロット内のピークを使用して結晶固体形態を特徴付けることができる。ピーク強度は試料の配向に特に感受性であるため、データはy軸上のピーク強度よりむしろ、x軸上のピーク位置で表されることが多い(Pharmaceutical Analysis、LeeおよびWeb、255〜257頁(2003年)を参照されたい)。したがって、当業者は、固体形態を特徴付けるのに強度を使用しないことが典型的である。
任意のデータ測定と同様に、粉末X線回折データにもばらつきが存在する。ピーク強度のばらつきに加えて、x軸上のピーク位置にもまたばらつきが存在する。しかし、このばらつきは、特徴づけを目的としてピーク位置を報告する場合には典型的には考慮されうる。x軸に沿ったピーク位置のこのようなばらつきは、いくつかの源に由来する。1つは、試料調製に出来する。異なる条件下で調製された同じ結晶材料の試料が、わずかに異なるディフラクトグラムをもたらす場合がある。粒子サイズ、水分含量、溶媒含量、および配向などの因子は全て、試料がX線を回折する仕方に影響を及ぼしうる。ばらつきの別の源は、機器パラメータに出来する。異なるX線機器は、異なるパラメータを使用して作動し、これらは、同じ結晶固体形態からわずかに異なる回折パターンをもたらしうる。同様に、異なるソフトウェアパッケージは、X線データを異なる形で処理し、これもまたばらつきをもたらす。医薬の技術分野の当業者には、ばらつきのこれらの源および他の源は公知である。
ばらつきのこのような源に起因して、°2θ単位のピーク値(本明細書では、場合によ
って、「2θ反射(°)」と表される)の前に「約」という語を使用してX線回折ピークを記載することが一般的であり、これにより、状況に応じて、記載されたピーク値の0.1または0.2°2θ以内にデータを提示する。本発明の固体形態に対応する粉末X線回折データは、技術に習熟した研究者によって日常的に較正され操作されている機器で収集された。本発明では、XRPD値は、実施例1で記載される方法に従いCu KαX線放射を使用して得ることが好ましい。したがって、これらのデータに関連するばらつきは、±0.2°2θより、±0.1°2θに近いことが期待され、実際、本明細書で使用される機器では、0.1未満となる可能性が高い。しかし、当業者により別の場所で使用される機器は、そのように維持されていない場合もあることを考慮して、例えば、本明細書に記載される全ての粉末X線回折ピークは、±0.2°2θの程度のばらつきで報告されており、本明細書で開示される場合はいつでもこのようなばらつきを伴って報告されていることが意図され、本明細書では、解析の出力がその名目値においてより高度な精度を示唆しうる場合であっても、小数点以下1桁の有効数字までで報告される。
って、「2θ反射(°)」と表される)の前に「約」という語を使用してX線回折ピークを記載することが一般的であり、これにより、状況に応じて、記載されたピーク値の0.1または0.2°2θ以内にデータを提示する。本発明の固体形態に対応する粉末X線回折データは、技術に習熟した研究者によって日常的に較正され操作されている機器で収集された。本発明では、XRPD値は、実施例1で記載される方法に従いCu KαX線放射を使用して得ることが好ましい。したがって、これらのデータに関連するばらつきは、±0.2°2θより、±0.1°2θに近いことが期待され、実際、本明細書で使用される機器では、0.1未満となる可能性が高い。しかし、当業者により別の場所で使用される機器は、そのように維持されていない場合もあることを考慮して、例えば、本明細書に記載される全ての粉末X線回折ピークは、±0.2°2θの程度のばらつきで報告されており、本明細書で開示される場合はいつでもこのようなばらつきを伴って報告されていることが意図され、本明細書では、解析の出力がその名目値においてより高度な精度を示唆しうる場合であっても、小数点以下1桁の有効数字までで報告される。
単結晶X線回折は、結晶内の原子および結合の位置についての三次元構造情報をもたらす。しかし、例えば、結晶サイズが不十分であること、または単結晶X線回折に十分な品質の結晶を調製することが困難であることのために、結晶から、このような構造を得ることが、常に可能または妥当であるわけではない。
粉末X線回折データはまた、状況によって、結晶構造の結晶学的単位セルを決定するのにも使用することができる。これを行う方法は、「インデックス付け」と呼ばれる。インデックス付けとは、適切な粉末X線回折パターンにおけるピーク位置と符合する結晶学的単位セルのサイズおよび形状を決定するプロセスである。インデックス付けは、各ピークについて3つの単位セル長さ(a、b、c)、3つの単位セル角度(α、β、γ)、および3つのミラーインデックス標識(h、k、l)の解をもたらす。長さは、オングストローム単位で報告することが典型的であり、角度は、度単位で報告することが典型的である。ミラーインデックス標識は、無単位の整数である。インデックス付けの成功は、試料が、1つの結晶相から構成され、したがって、結晶相の混合物ではないことを指し示す。
IR分光分析、特に、FT−IRは、粉末X線回折と併せて、またはこれとは別個に固体形態を特徴付けるのに使用しうる別の技法である。IRスペクトルでは、吸収光を、グラフのx軸に「波数」(cm−1)単位でプロットし、強度をy軸にとる。IRピークの位置の変動もまた存在し、試料条件のほか、データの収集および処理に起因しうる。本明細書で報告されるIRスペクトルにおける典型的なばらつきは、±2.0cm−1程度であるので、IRピークに言及する場合の「約」という語の使用はこのばらつきを含むことを意味し、本明細書で開示される全てのIRピークは、このようなばらつきを伴って報告されていることが意図される。
熱的方法は、固体形態を特徴付ける別の典型的な技法である。同じ化合物の異なる多形は、異なる温度で融解することが多い。したがって、キャピラリー融点法、DSC、および高温顕微鏡法などの方法により単独で、または粉末X線回折、FT−IRを含むIR分光分析、もしくはこれらの両方などの技法と組み合わせて測定されるような、多形の融点は、多形または他の固体形態を特徴付けるために使用することができる。
任意の解析法と同様に、融点の決定もまた、ばらつきを受ける。機器によるばらつきに加え、一般的なばらつきの源は、その融点が測定されている試料中の、他の固体形態または他の不純物の存在などの束一的特性に起因する。
本明細書で使用される「〜を処置する」、「〜を処置すること」、「処置」という用語、およびこれらの文法的変化形は、個別の対象を、その対象、例えば、患者における生理
学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、プロセス、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの対象も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各対象において、かつ、どの対象においても、または対象集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の対象または対象集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。
学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、プロセス、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの対象も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各対象において、かつ、どの対象においても、または対象集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の対象または対象集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。
本明細書で使用される「〜を改善する」、「〜を改善すること」という用語、およびこれらの文法的変化形は、対象における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
本明細書で使用される「対象」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内の哺乳動物の類別は、例えば、農場動物(farm animal)、家庭動物(domestic animal)、実験動物などを含む。農場動物の一部の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。家庭動物の一部の例は、イヌ、ネコなどを含む。実験動物の一部の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。
がんは、固形がんおよび血液がんの両方を含む。固形がんの非限定的な例は、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫など)、脳がん、乳がん、カルチノイドがん、癌、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓外胆管がん、がんのユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞がん、眼がん、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞癌、腎臓がん、大腸がん、喉頭がん、白血病、口唇口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞がん、膵臓がん、副鼻腔鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿路移行上皮がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん(皮膚T細胞リンパ腫、カポジ肉腫、マスト細胞腫瘍、および黒色腫など)、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍を含む。
血液がんの例は、成人/小児急性リンパ芽球性白血病、成人/小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病などの白血病、リンパ腫、例えば、AIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人/小児ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人/小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、およびワルデンシュトロームマクログロブリン血症のほか、慢性骨髄増殖性障害、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成性/骨髄増殖性新生物など、他の増殖性障害を含むがこれらに限定されない。本発明に従い処置されうるがんの好ましいセットは、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんを含む。好ましくは、がんは、黒色腫である。
本発明の方法は、任意選択で、がんを処置し、その影響を改善するために有効な少なくとも1つの追加の治療剤を対象に投与することをさらに含みうる。追加の治療剤は、抗体またはその断片、化学療法剤、免疫療法剤、放射性核種、光活性治療剤、放射線増感剤、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
本発明のマロン酸塩形態および共処置療法で使用される抗がん剤は、対象に、最も適切であるとみなされるように同時にまたは異なる時点において投与されうる。本発明のマロン酸塩形態および他の抗がん剤を、異なる時点において、例えば、逐次的投与により投与する場合、本発明のマロン酸塩形態は、他の抗がん剤の前に対象に投与することができる。代替的に、他の抗がん剤は、マロン酸塩形態の前に対象に投与することができる。
本明細書で使用される場合、「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンのほか、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体(例えば、ヒト化マウス抗体)、およびヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体)を含む、天然に存在しない免疫グロブリンも包含する。抗体の断片は、抗原に結合する断片(例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、およびrIgG)を含む。例えばまた、Pierce Catalog and Handbook、1994〜1995年(Pierce Chemical Co.、Rockford、Ill.);Kuby, J.、Immunology、3版、W.H.
Freeman & Co.、New York(1998年)も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。
Freeman & Co.、New York(1998年)も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。
本発明で使用されうる治療用抗体の例は、リツキシマブ(Rituxan)、セツキシマブ(Erbitux)、ベバシズマブ(Avastin)、およびイブリツモマブ(Zevalin)を含む。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」とは、本発明のマロン酸塩形態処置に適合性であり、がん細胞、またはがん細胞と関連するか、もしくはこれを支援する細胞に対する細胞傷害剤および/または細胞増殖抑制剤を使用する、任意の治療剤を意味する。好ましい実施形態では、化学療法剤とは、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤、抗生剤、抗血管新生剤、血管破壊剤、分子標的剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される薬剤である。
本明細書で使用される場合、「代謝拮抗剤」とは、正常な代謝の一環である細胞による化学物質の使用を低減または阻害する物質である。本発明に従う代謝拮抗剤またはそれらの類似体の非限定的な例は、抗葉酸剤、プリン阻害剤、ピリミジン阻害剤、およびこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「抗葉酸剤」とは、細胞による葉酸(ビタミンB9)の使用を変化させるか、低減するか、または阻害する物質である。抗葉酸剤の非限定的な例は、メトトレキサート(DuraMed Pharmaceuticals,Inc.)、ペメトレキセド(Eli Lilly)、プララトレキサート(Spectrum Pharmaceuticals)、アミノプテリン(Sigma Aldrich)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「プリン」とは、縮合した六員窒素含有環および五員窒素含有環を含有する化合物である。細胞の代謝に重要なプリンの非限定的な例は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、およびキサンチンを含む。「プリン阻害剤」とは、細胞によるプリンの産生またはプリンの使用を変化させるか、低減するか、または抑制する物質である。プリン阻害剤の非限定的な例は、メトトレキサート(DuraMed Pharmaceuticals,Inc.)、ペメトレキセド(Eli Lilly)、ヒドロキシウレア(Bristol−Myers Squibb)、2−メルカプトプリン(Sigma−Aldrich)、6−メルカプトプリン(Sigma−Aldrich)、フルダラビン(Ben Venue Laboratories)、クロファラビン(G
enzyme Corp.)、ネララビン(GlaxoSmithKline)、プララトレキサート(Spectrum Pharmaceuticals)、6−チオグアニン(Gate Pharmaceuticals)、ホロデシン(BioCryst Pharmaceuticals)、ペントスタチン(Bedford Laboratories)、サパシタビン(Cyclacel Pharmaceuticals,Inc.)、アミノプテリン(Sigma Aldrich)、アザチオプリン(GlaxoSmithKline)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
enzyme Corp.)、ネララビン(GlaxoSmithKline)、プララトレキサート(Spectrum Pharmaceuticals)、6−チオグアニン(Gate Pharmaceuticals)、ホロデシン(BioCryst Pharmaceuticals)、ペントスタチン(Bedford Laboratories)、サパシタビン(Cyclacel Pharmaceuticals,Inc.)、アミノプテリン(Sigma Aldrich)、アザチオプリン(GlaxoSmithKline)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「ピリミジン」とは、六員窒素含有環を含有する化合物である。細胞の代謝に重要なピリミジンの非限定的な例は、ウラシル、チミン、シトシン、およびオロチン酸を含む。「ピリミジン阻害剤」とは、細胞によるピリミジンの産生またはピリミジンの使用を変化させるか、低減するか、または抑制する物質である。ピリミジン阻害剤の非限定的な例は、5−フルオロウラシル(Tocris Bioscience)、テガフール(LGM Pharma)、カペシタビン(ゼローダ)(Roche)、クラドリビン(LGM Pharma)、ゲムシタビン(Eli Lilly)、シタラビン(Bedford Laboratories)、デシタビン(エーザイ株式会社)、フロクスウリジン(Bedford Laboratories)、5−アザシチジン(Pharmion Pharmaceuticals)、ドキシフルリジン(Cayman Chemicals)、シアラビン(Access Pharmaceuticals)、トロキサシタビン(SGX Pharmaceuticals)、ラルチトレキセド(AstraZeneca)、カルモフール(Santa Cruz Biotechnology,Inc.)、6−アザウラシル(MP Biomedicals,LLC)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本発明の好ましい態様では、代謝拮抗剤は、5−フルオロウラシル(Tocris Bioscience)、テガフール(LGM Pharma)、カペシタビン(ゼローダ)(Roche)、クラドリビン(LGM Pharma)、メトトレキサート(DuraMed Pharmaceuticals,Inc.)、ペメトレキセド(Eli Lilly)、ヒドロキシウレア(Bristol−Myers Squibb)、2−メルカプトプリン(Sigma−Aldrich)、6−メルカプトプリン(Sigma−Aldrich)、フルダラビン(Ben Venue Laboratories)、ゲムシタビン(Eli Lilly)、クロファラビン(Genzyme Corp.)、シタラビン(Bedford Laboratories)、デシタビン(エーザイ株式会社)、フロクスウリジン(Bedford Laboratories)、ネララビン(GlaxoSmithKline)、プララトレキサート(Spectrum Pharmaceuticals)、6−チオグアニン(Gate Pharmaceuticals)、5−アザシチジン(Pharmion Pharmaceuticals)、ドキシフルリジン(Cayman Chemicals)、ホロデシン(BioCryst Pharmaceuticals)、ペントスタチン(Bedford Laboratories)、サパシタビン(Cyclacel Pharmaceuticals,Inc.)、シアラビン(Access Pharmaceuticals)、トロキサシタビン(SGX Pharmaceuticals)、ラルチトレキセド(AstraZeneca)、アミノプテリン(Sigma Aldrich)、カルモフール(Santa Cruz Biotechnology,Inc.)、アザチオプリン(GlaxoSmithKline)、6−アザウラシル(MP Biomedicals,LLC)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「微小管阻害剤」とは、個別の微小管単位の重合または脱
重合など、微小管の機能を破壊する物質である。本発明の一態様では、微小管阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。本発明の微小管阻害剤はまた、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、およびこれらの組合せからなる群からも選択することができる。本発明に従う微小管阻害剤の非限定的な例は、BT−062(Biotest)、HMN−214(D.Western Therapeutics)、エリブリンメシル酸塩(エーザイ株式会社)、ビンデシン(Eli Lilly)、EC−1069(Endocyte)、EC−1456(Endocyte)、EC−531(Endocyte)、ビンタフォリド(Endocyte)、2−メトキシエストラジオール(EntreMed)、GTx−230(GTx)、トラスツズマブエムタンシン(Hoffmann−La Roche)、クロリブリン(Immune Pharmaceuticals)、D1302A−マイタンシノイドコンジュゲート(ImmunoGen)、IMGN−529(ImmunoGen)、ロルボツズマブメルタンシン(ImmunoGen)、SAR−3419(ImmunoGen)、SAR−566658(ImmunoGen)、IMP−03138(Impact Therapeutics)、トポテカン/ビンクリスチンの組合せ(LipoCure)、BPH−8(Molecular Discovery Systems)、フォスブレタブリントロメタミン(OXiGENE)、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム(Pfizer)、ビンクリスチン(Pierre Fabre)、ビンフルニン(Pierre Fabre)、ビノレルビン(Pierre Fabre)、RX−21101(Rexahn)、カバジタキセル(Sanofi)、STA−9584(Synta Pharmaceuticals)、ビンブラスチン、エポチロンA、パツピロン(Novartis)、イキサベピロン(Bristol−Myers Squibb)、エポチロンD(Kosan Biosciences)、パクリタキセル(Bristol−Myers Squibb)、ドセタキセル(Sanofi−Aventis)、HAIアブラキサン、DJ−927(第一三共株式会社)、ディスコデルモリド(CAS番号127943−53−7)、エリュテロビン(CAS番号174545−76−7)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
重合など、微小管の機能を破壊する物質である。本発明の一態様では、微小管阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。本発明の微小管阻害剤はまた、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、およびこれらの組合せからなる群からも選択することができる。本発明に従う微小管阻害剤の非限定的な例は、BT−062(Biotest)、HMN−214(D.Western Therapeutics)、エリブリンメシル酸塩(エーザイ株式会社)、ビンデシン(Eli Lilly)、EC−1069(Endocyte)、EC−1456(Endocyte)、EC−531(Endocyte)、ビンタフォリド(Endocyte)、2−メトキシエストラジオール(EntreMed)、GTx−230(GTx)、トラスツズマブエムタンシン(Hoffmann−La Roche)、クロリブリン(Immune Pharmaceuticals)、D1302A−マイタンシノイドコンジュゲート(ImmunoGen)、IMGN−529(ImmunoGen)、ロルボツズマブメルタンシン(ImmunoGen)、SAR−3419(ImmunoGen)、SAR−566658(ImmunoGen)、IMP−03138(Impact Therapeutics)、トポテカン/ビンクリスチンの組合せ(LipoCure)、BPH−8(Molecular Discovery Systems)、フォスブレタブリントロメタミン(OXiGENE)、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム(Pfizer)、ビンクリスチン(Pierre Fabre)、ビンフルニン(Pierre Fabre)、ビノレルビン(Pierre Fabre)、RX−21101(Rexahn)、カバジタキセル(Sanofi)、STA−9584(Synta Pharmaceuticals)、ビンブラスチン、エポチロンA、パツピロン(Novartis)、イキサベピロン(Bristol−Myers Squibb)、エポチロンD(Kosan Biosciences)、パクリタキセル(Bristol−Myers Squibb)、ドセタキセル(Sanofi−Aventis)、HAIアブラキサン、DJ−927(第一三共株式会社)、ディスコデルモリド(CAS番号127943−53−7)、エリュテロビン(CAS番号174545−76−7)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本発明のDNA損傷剤として、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、インターカレート剤、およびDNA複製阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキル化剤」とは、1または複数のアルキル基(CnHm[式中、nおよびmは、整数である])を核酸に付加する物質である。本発明では、アルキル化剤は、窒素マスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。窒素マスタードの非限定的な例は、メクロレタミン(Lundbeck)、クロランブシル(GlaxoSmithKline)、シクロホスファミド(Mead Johnson Co.)、ベンダムスチン(Astellas)、イホスファミド(Baxter International)、メルファラン(Ligand)、メルファランフルフェナミド(Oncopeptides)、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。ニトロソウレアの非限定的な例は、ストレプトゾシン(Teva)、カルムスチン(エーザイ株式会社)、ロムスチン(Sanofi)、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。スルホン酸アルキルの非限定的な例は、ブスルファン(Jazz Pharmaceuticals)およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。トリアジンの非限定的な例は、ダカルバジン(Bayer)、テモゾロミド(Cancer Research Technology)、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。エチレンイミンの非限定的な例は、チオテパ(Bedford Laboratories)、アルトレタミン(MGI Pharma)、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。他のアルキル化剤として、ProLindac(Access)、Ac−225 BC−8(Actinium Pharmaceuticals)、ALF−2111(Alfact Innovati
on)、トロホスファミド(Baxter International)、MDX−1203(Bristol−Myers Squibb)、チオウレイドブチロニトリル(CellCeutix)、ミトブロニトール(Chinoin)、ミトラクトール(Chinoin)、ニムスチン(第一三共株式会社)、グルフォスファミド(Eleison
Pharmaceuticals)、HuMax−TACとPBD ADCとの組合せ(Genmab)、BP−C1(Meabco)、トレオスルファン(Medac)、ニフルチモクス(Metronomx)、トシル酸インプロスルファン(田辺三菱製薬株式会社)、ラニムスチン(田辺三菱製薬株式会社)、ND−01(NanoCarrier)、HH−1(Nordic Nanovector)、22P1G細胞とイホスファミドとの組合せ(Nuvilex)、エストラムスチンリン酸エステル(Pfizer)、プレドニムスチン(Pfizer)、ルルビネクテジン(PharmaMar)、トラベクテジン(PharmaMar)、アルトレアタミン(Sanofi)、SGN−CD33A(Seattle Genetics)、ホテムスチン(Servier)、ネダプラチン(塩野義製薬株式会社)、ヘプタプラチン(Sk Holdings)、アパジコン(Spectrum Pharmaceuticals)、SG−2000(Spirogen)、TLK−58747(Telik)、ラロムスチン(Vion Pharmaceuticals)、プロカルバジン(Alkem Laboratories Ltd.)、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
on)、トロホスファミド(Baxter International)、MDX−1203(Bristol−Myers Squibb)、チオウレイドブチロニトリル(CellCeutix)、ミトブロニトール(Chinoin)、ミトラクトール(Chinoin)、ニムスチン(第一三共株式会社)、グルフォスファミド(Eleison
Pharmaceuticals)、HuMax−TACとPBD ADCとの組合せ(Genmab)、BP−C1(Meabco)、トレオスルファン(Medac)、ニフルチモクス(Metronomx)、トシル酸インプロスルファン(田辺三菱製薬株式会社)、ラニムスチン(田辺三菱製薬株式会社)、ND−01(NanoCarrier)、HH−1(Nordic Nanovector)、22P1G細胞とイホスファミドとの組合せ(Nuvilex)、エストラムスチンリン酸エステル(Pfizer)、プレドニムスチン(Pfizer)、ルルビネクテジン(PharmaMar)、トラベクテジン(PharmaMar)、アルトレアタミン(Sanofi)、SGN−CD33A(Seattle Genetics)、ホテムスチン(Servier)、ネダプラチン(塩野義製薬株式会社)、ヘプタプラチン(Sk Holdings)、アパジコン(Spectrum Pharmaceuticals)、SG−2000(Spirogen)、TLK−58747(Telik)、ラロムスチン(Vion Pharmaceuticals)、プロカルバジン(Alkem Laboratories Ltd.)、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「白金ベースの薬剤」とは、金属である白金およびこのような物質の類似体を含有する抗がん物質である。白金は、任意の酸化状態でありうる。本発明の白金ベースの薬剤として、1,2−ジアミノシクロヘキサン(DACH)誘導体、フェナントロイミダゾールPt(II)複合体、白金IV化合物、二核および三核白金化合物、デメチルカンタリジン組込み白金複合体、白金コンジュゲート化合物、シスプラチンナノ粒子およびポリマーミセル、立体障害白金複合体、オキサリプラチン(Debiopharm)、サトラプラチン(Johnson Matthey)、BBR3464(Novuspharma S.p.A.)、ZD0473(Astra Zeneca)、シスプラチン(日本化薬株式会社)、JM−11(Johnson Matthey)、PAD(シス−ジクロロビスシクロペンチルアミン白金(II))、MBA((トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン)ビスブロモアセタト白金(II))、PHM((1,2−シクロヘキサンジアミン)マロナト白金(II))、SHP((1,2−シクロヘキサンジアミン)スルファト白金(II))、neo−PHM((トランス−R,R−1,2−シクロヘキサンジアミン)マロナト白金(II))、neo−SHP((トランス−R,R−1,2−シクロヘキサンジアミン)スルファト白金(II))、JM−82(Johnson Matthey)、PYP((1,2−シクロヘキサンジアミン)ビスピルバト白金(II))、PHIC((1,2−シクロヘキサンジアミン)イソシトラト白金(II))、TRK−710((トランス−R,R−1,2−シクロヘキサンジアミン)[3−アセチル−5−メチル−2,4(3H,5H)−フランジオナト]白金(II))、BOP((1,2−シクロオクタンジアミン)ビスブロモアセタト白金(II))、JM−40(Johnson Matthey)、エンロプラチン(UnionPharma)、ゼニプラチン(LGM Pharma)、CI−973(Parke−Davis)、ロバプラチン(Zentaris AG/Hainan Tianwang International Pharmaceutical)、シクロプラタム(LGM Pharma)、WA2114R(ミボプラチン/ロバプラチン)(Chembest Research Laboratories,Ltd.)、ヘプタプラチン(SKI2053R)(SK Chemicals)、TNO−6(スピロプラチン)(Haihang Industry Co.,Ltd.)、オルマプラチン(テトラプラチン)(LGM Pharma)、JM−9(イプロプラチン)(Johnson Matthey)、BBR3610(Novuspharma S.p.A.)、BBR3005(Novuspharma S.p.A.)、BBR3571(Novuspharma
S.p.A.)、BBR3537(Novuspharma S.p.A.)、アロプラチン(L−NDDP)(BOC Sciences)、Pt−ACRAMTU({[Pt(en)Cl(ACRAMTU−S)](NO3)2(en=エタン−1,2−ジアミン,ACRAMTU=1−[2−(アクリジン−9−イルアミノ)エチル]−1,3−ジメチルチオウレア)})、シスプラチンロードリポソーム(LiPlasomes)、SPI−077(Alza)、リポプラチン(Regulon)、リポキサール(Regulon)、カルボプラチン(Johnson Matthey)、ネダプラチン(塩野義製薬株式会社)、ミリプラチン水和物(大日本住友製薬株式会社)、オルマプラチン(LGM Pharma)、エンロプラチン(Lederle Laboratories)、CI973(Parke−Davis)、PEG化シスプラチン、PEG化カルボプラチン、PEG化オキサリプラチン、トランスプラチン(トランス−ジアミンジクロロ白金(II);mixedZ:トランス−[PtCl2{Z−HN=C(OMe)Me}(NH3)])、CD−37(エストラジオール−白金(II)ハイブリッド分子)、ピコプラチン(Poniard Pharmaceuticals)、
、AH44(Komedaら、2006年;Harrisら、2005年;Quら、2004年)、トリプラチンNC(Harrisら、2005年;Quら、2004年)、ProLindac(Access)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
S.p.A.)、BBR3537(Novuspharma S.p.A.)、アロプラチン(L−NDDP)(BOC Sciences)、Pt−ACRAMTU({[Pt(en)Cl(ACRAMTU−S)](NO3)2(en=エタン−1,2−ジアミン,ACRAMTU=1−[2−(アクリジン−9−イルアミノ)エチル]−1,3−ジメチルチオウレア)})、シスプラチンロードリポソーム(LiPlasomes)、SPI−077(Alza)、リポプラチン(Regulon)、リポキサール(Regulon)、カルボプラチン(Johnson Matthey)、ネダプラチン(塩野義製薬株式会社)、ミリプラチン水和物(大日本住友製薬株式会社)、オルマプラチン(LGM Pharma)、エンロプラチン(Lederle Laboratories)、CI973(Parke−Davis)、PEG化シスプラチン、PEG化カルボプラチン、PEG化オキサリプラチン、トランスプラチン(トランス−ジアミンジクロロ白金(II);mixedZ:トランス−[PtCl2{Z−HN=C(OMe)Me}(NH3)])、CD−37(エストラジオール−白金(II)ハイブリッド分子)、ピコプラチン(Poniard Pharmaceuticals)、
、AH44(Komedaら、2006年;Harrisら、2005年;Quら、2004年)、トリプラチンNC(Harrisら、2005年;Quら、2004年)、ProLindac(Access)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「インターカレート剤」として、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
DNA複製阻害剤の非限定的な例は、トポイソメラーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、「トポイソメラーゼ阻害剤」とは、トポイソメラーゼの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うトポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼI、トポイソメラーゼII、またはトポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIの両方を阻害しうる。本発明に従うトポイソメラーゼI阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン(Alchemia)、APH−0804(Aphios)、カンプトテシン(Aphios)、コシテカン(BioNumerik)、トポテカン(GlaxoSmithKline)、ベロテカン塩酸塩(Chon Kun Dang)、フィルテカンペゴル(Enzon)、HN−30181A(Hanmi)、hRS7−SN−38(Immunomedics)、ラベツズマブ−SN−38(Immunomedics)、エチリノテカンペゴル(Nektar Therapeutics)、NK−012(日本化薬株式会社)、SER−203(Serina Therapeutics)、シミテカン塩酸塩プロドラッグ(Shanghai HaiHe Pharmaceuticals)、ジマテカン(Sigma−Tau)、ナミテカン(Sigma−Tau)、SN−38(Supratek Pharma)、TLC−388塩酸塩(Taiwan Liposome Company)、ラメラリンD(PharmaMar)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。本発明に従うII型トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、Adva−27a(Advanomics)、ゾプタレリンドキソルビシン(Aeterna Zentaris)、バルルビシン(An
thra Pharmaceuticals)、ラゾキサン(AstraZeneca)、ドキソルビシン(Avena Therapeutics)、アムサクリン(Bristol−Myers Squibb)、エトポシドリン酸塩(Bristol−Myers Squibb)、エトポシド(Novartis)、デキスラゾキサン(Cancer Research Technology)、シタラビン/ダウノルビシンの組合せ(Celator Pharmaceuticals)、CAP7.1(CellAct
Pharma)、アルドキソルビシン(CytRx)、アムルビシン塩酸塩(大日本住友製薬株式会社)、ボサロキシン(大日本住友製薬株式会社)、ダウノルビシン(Gilead Sciences)、ミラツズマブ/ドキソルビシンの組合せ(Immunomedics)、アクラルビシン(協和発酵キリン株式会社)、ミトキサントロン(Meda)、ピラルビシン(明治製薬株式会社)、エピルビシン(Pfizer)、テニポシド(Novartis)、F−14512(Pierre Fabre)、エリプチニウム酢酸塩(Sanofi)、ゾルビシン(Sanofi)、デキスラゾキサン(TopoTarget)、ソブゾキサン(全薬工業株式会社)、イダルビシン(Pfizer)、HU−331(Cayman Chemical)、アウリントリカルボン酸(Sigma
Aldrich)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
thra Pharmaceuticals)、ラゾキサン(AstraZeneca)、ドキソルビシン(Avena Therapeutics)、アムサクリン(Bristol−Myers Squibb)、エトポシドリン酸塩(Bristol−Myers Squibb)、エトポシド(Novartis)、デキスラゾキサン(Cancer Research Technology)、シタラビン/ダウノルビシンの組合せ(Celator Pharmaceuticals)、CAP7.1(CellAct
Pharma)、アルドキソルビシン(CytRx)、アムルビシン塩酸塩(大日本住友製薬株式会社)、ボサロキシン(大日本住友製薬株式会社)、ダウノルビシン(Gilead Sciences)、ミラツズマブ/ドキソルビシンの組合せ(Immunomedics)、アクラルビシン(協和発酵キリン株式会社)、ミトキサントロン(Meda)、ピラルビシン(明治製薬株式会社)、エピルビシン(Pfizer)、テニポシド(Novartis)、F−14512(Pierre Fabre)、エリプチニウム酢酸塩(Sanofi)、ゾルビシン(Sanofi)、デキスラゾキサン(TopoTarget)、ソブゾキサン(全薬工業株式会社)、イダルビシン(Pfizer)、HU−331(Cayman Chemical)、アウリントリカルボン酸(Sigma
Aldrich)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本発明に従う化学療法用抗生剤として、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「抗血管新生剤」とは、既存の血管からの新生血管の形成を防止するか、または遅延させる任意の化合物を意味する。本発明では、抗血管新生剤の例は、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ(アバスチン)、カルボキシアミドトリアゾール、TNP−470、CM101、IFN−α、IL−12、血小板因子4、スラミン、SU5416、トロンボスポンディン、VEGFRアンタゴニスト、血管新生抑制性ステロイドおよびヘパリン、軟骨由来血管新生阻害性因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、2−メトキシエストラジオール、テコガラン、プロラクチン、αvβ3阻害剤、リノミド、VEGF−Trap、アミノステロール、コルチゾン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生性siRNA、補体系の阻害剤、血管破壊剤、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。好ましくは、抗血管新生剤は、ベバシズマブである。
本発明のVEGFRアンタゴニストとして、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、バタラニブ、セマキサニブ、ZD6474、SU6668、AG−013736、AZD2171、AEE788、MF1/MC−18F1、DC101/IMC−1C11、ラムシルマブ、およびモテサニブが挙げられるが、これらに限定されない。VEGFRアンタゴニストとしてまた、VEGF阻害剤、例えば、ベバシズマブ、アフリベルセプト、2C3、r84、VEGF−Trap、およびラニビズマブが挙げられうる。
本発明の血管新生抑制性ステロイドは、血管新生もしくは新血管形成を阻害、軽減、防止するか、または病理学的血管形成の退縮を引き起こす任意のステロイドを含む。本発明の血管新生抑制性ステロイドとして、欧州出願第EP1236471A2号において開示されているもののほか、米国特許第4,599,331号において開示されている20置換ステロイド、米国特許第4,771,042号において開示されている21ヒドロキシステロイド、国際出願第WO1987/02672号において開示されているC11官能化ステロイド、6α−フルオロ17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン21−アセテート、6α−フルオロ−17α
,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン、6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン21−ホスホノオキシ、およびこれらの薬学的に許容される塩、ヒドロコルチゾン、テトラヒドロコルチゾール、17α−ヒドロキシプロゲステロン、11α−エピヒドロコルチゾン、コルテキソロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、コルチゾン21−アセテート、ヒドロコルチゾン21−ホスフェート、17α−ヒドロキシ−6α−メチルプレグナ−4−エン−3,20−ジオン17−アセテート、6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン、およびΔ9(11)−エチアン酸エステル(全て国際出願第WO1990/015816A1号に開示されている)が挙げられる。
,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン、6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン21−ホスホノオキシ、およびこれらの薬学的に許容される塩、ヒドロコルチゾン、テトラヒドロコルチゾール、17α−ヒドロキシプロゲステロン、11α−エピヒドロコルチゾン、コルテキソロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、コルチゾン21−アセテート、ヒドロコルチゾン21−ホスフェート、17α−ヒドロキシ−6α−メチルプレグナ−4−エン−3,20−ジオン17−アセテート、6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン、およびΔ9(11)−エチアン酸エステル(全て国際出願第WO1990/015816A1号に開示されている)が挙げられる。
軟骨由来血管新生阻害因子として、ペプチドのトロポニンおよびコンドロモジュリンIが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、マリマスタットおよびSC903などのスクシニルヒドロキサメート、CGS27023Aなどのスルホンアミドヒドロキサメート、ホスフィンアミドヒドロキサメート、BAY12−9566などのカルボキシレート阻害剤、化合物Bなどのチオール阻害剤、アミノメチルベンズイミダゾール類似体、レガセピンなどのペプチド、ならびにミノサイクリンなどのテトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。
αvβ3阻害剤として、IS20I、P11ペプチド、EMD85189および66203、RGDペプチド、S 36578−2などのRGD模倣体、エキスタチン、二量体の細胞外ドメインを標的とするVitaxinなどのαvβ3インテグリンに対する抗体または抗体断片、シレンギチド、ならびにS247などのペプチド模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。
抗血管新生性siRNAとして、血管新生時に上方調節されるmRNAを標的とするsiRNA、任意選択で、VEGFまたはVEGFRのmRNAを標的とするPEG化siRNA、ならびにUPR(unfolded protein response)−IRE1α、XBP−1およびATF6のmRNAを標的とするsiRNAが挙げられるがこれらに限定されない。加えて、最小で、21ヌクレオチドの長さのsiRNAは、標的配列に関わらず新血管形成を抑制することが示されており(Kleinmanら、2008年)、本発明の抗血管新生性siRNAに含まれうる。
補体系の阻害剤として、修飾された天然の補体成分、例えば、可溶性1型補体受容体、長い相同性リピートAを欠く可溶性1型補体受容体、可溶性1型補体受容体−シアリルルイスx、2型補体受容体、可溶性崩壊促進因子、可溶性膜補因子タンパク質、可溶性CD59、崩壊促進因子−CD59ハイブリッド体、膜補因子タンパク質−崩壊促進因子ハイブリッド体、C1阻害剤、およびC1q受容体、抗C5モノクローナル抗体および抗C5単鎖Fvなどの補体阻害性抗体、C5a受容体を標的とするアンタゴニスト性ペプチドおよび類似体などの補体活性化の合成阻害剤、ならびにヘパリンおよび関連するグリコサミノグリカン化合物など、補体活性化を遮断する天然に存在する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。Makrides(Makrides、1998年)により、追加の補体系の阻害剤が開示されている。
本明細書で使用される場合、用語「血管破壊剤」とは、既存の血管系、例えば、腫瘍血管系を標的とし、前記血管系を損傷もしくは破壊し、そして/または腫瘍中心壊死を引き起こす、任意の化合物を意味する。本発明では、血管破壊剤の例は、ABT−751(A
bbott)、AVE8062(Aventis)、BCN105(Bionomics)、BMXAA(Antisoma)、CA−4−P(OxiGene)、CA−1−P(OxiGene)、CYT997(Cytopia)、MPC−6827(Myriad Pharmaceuticals)、MN−029(MediciNova)、NPI−2358(Nereus)、Oxi4503(Oxigene)、TZT−1027(第一製薬株式会社)、ZD6126(AstraZenecaおよびAngiogene)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
bbott)、AVE8062(Aventis)、BCN105(Bionomics)、BMXAA(Antisoma)、CA−4−P(OxiGene)、CA−1−P(OxiGene)、CYT997(Cytopia)、MPC−6827(Myriad Pharmaceuticals)、MN−029(MediciNova)、NPI−2358(Nereus)、Oxi4503(Oxigene)、TZT−1027(第一製薬株式会社)、ZD6126(AstraZenecaおよびAngiogene)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「分子標的剤」とは、対象に投与されると、単一の分子または分子群、好ましくは、腫瘍の成長および進行に関与する単一の分子または分子群の機能に干渉する物質である。本発明の分子標的剤の非限定的な例は、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現および他の細胞機能のモジュレーター、免疫系モジュレーター、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)、ならびにこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「シグナル伝達阻害剤」とは、細胞外シグナル伝達分子が、細胞表面受容体を活性化させる場合などにおける細胞間のコミュニケーションを破壊する物質である。本発明のシグナル伝達阻害剤の非限定的な例は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、B−Raf阻害剤、上皮成長因子阻害剤(EGFRi)、ERK阻害剤、Janusキナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTor)阻害剤、ホスホイノシタイド3キナーゼ阻害剤(PI3Ki)、およびRas阻害剤を含む。
本明細書で使用される場合、「未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤」とは、(i)例えば、ALKに結合することにより、ALKと直接相互作用し、かつ、(ii)ALKの発現または活性を低下させる物質である。本発明の未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤の非限定的な例は、クリゾチニブ(Pfizer、New York、NY)、CH5424802(日本、東京、中外製薬株式会社)、GSK1838705(GlaxoSmithKline、United Kingdom)、Chugai 13d(日本、東京、中外製薬株式会社)、CEP28122(Teva Pharmaceutical Industries,Ltd.、Israel)、AP26113(Ariad Pharmaceuticals、Cambridge、MA)、Cephalon 30(Teva Pharmaceutical Industries,Ltd.、Israel)、X−396(Xcovery,Inc.、West Palm Beach、FL)、Amgen 36(Amgen Pharmaceuticals、Thousand Oaks、CA)、ASP3026(Astellas Pharma
US,Inc.、Northbrook、Illinois)、およびAmgen 49(Amgen Pharmaceuticals、Thousand Oaks、CA)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
US,Inc.、Northbrook、Illinois)、およびAmgen 49(Amgen Pharmaceuticals、Thousand Oaks、CA)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、本発明の「B−Raf阻害剤」とは、(i)例えば、B−Rafに結合することによりB−Rafと直接相互作用し、かつ、(ii)B−Rafの発現または活性を低下させる物質である。B−Raf阻害剤は、それぞれの結合方式により2種類に分類することができる。本明細書で使用される場合、「1型」B−Raf阻害剤とは、その活性コンフォメーションにあるキナーゼのATP結合性部位を標的とする阻害剤である。「2型」B−Raf阻害剤とは、キナーゼの不活性コンフォメーションに優先的に結合する阻害剤である。本発明の1型B−Raf阻害剤の非限定的な例は、
ダブラフェニブ(GlaxoSmithKline)、GDC−0879(Genentech)、L−779450 B−Raf(Merck)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、SB−590885(GlaxoSmithKline)、SB−699393(GlaxoSmithKline)、ベムラフェニブ(Plexxikon)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、1型RAF阻害剤は、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
ダブラフェニブ(GlaxoSmithKline)、GDC−0879(Genentech)、L−779450 B−Raf(Merck)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、SB−590885(GlaxoSmithKline)、SB−699393(GlaxoSmithKline)、ベムラフェニブ(Plexxikon)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、1型RAF阻害剤は、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
本発明の2型B−Raf阻害剤の非限定的な例は、
ソラフェニブ(Onyx Pharmaceuticals)、ZM−336372(AstraZeneca)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
ソラフェニブ(Onyx Pharmaceuticals)、ZM−336372(AstraZeneca)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
他のB−Raf阻害剤として、これらに限定されないが、AAL881(Novartis);AB−024(Ambit Biosciences)、ARQ−736(ArQule)、ARQ−761(ArQule)、AZ628(Axon Medchem
BV)、BeiGene−283(BeiGene)、BIIB−024(MLN 2480)(Sunesis & Takeda)、b−raf阻害剤(Sareum)、BRAFキナーゼ阻害剤(Selexagen Therapeutics)、BRAF
siRNA 313(tacaccagcaagctagatgca)および253(cctatcgttagagtcttcctg)(Liuら、2007年)、CTT239065(Institute of Cancer Research))、DP−4978(Deciphera Pharmaceuticals)、HM−95573(Hanmi)、GW5074(Sigma Aldrich)、ISIS 5132(Novartis)、LErafAON (NeoPharm,Inc.)、LBT613(Novartis)、LGX−818(Novartis)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、PLX5568(Plexxikon)、RAF−265(Novartis)、RAF−365(Novartis)、レゴラフェニブ(Bayer
Healthcare Pharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann−La Roche)、TAK 632(武田薬品工業株式会社)、TL−241(Teligene)、XL−281(Exelixis)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
BV)、BeiGene−283(BeiGene)、BIIB−024(MLN 2480)(Sunesis & Takeda)、b−raf阻害剤(Sareum)、BRAFキナーゼ阻害剤(Selexagen Therapeutics)、BRAF
siRNA 313(tacaccagcaagctagatgca)および253(cctatcgttagagtcttcctg)(Liuら、2007年)、CTT239065(Institute of Cancer Research))、DP−4978(Deciphera Pharmaceuticals)、HM−95573(Hanmi)、GW5074(Sigma Aldrich)、ISIS 5132(Novartis)、LErafAON (NeoPharm,Inc.)、LBT613(Novartis)、LGX−818(Novartis)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、PLX5568(Plexxikon)、RAF−265(Novartis)、RAF−365(Novartis)、レゴラフェニブ(Bayer
Healthcare Pharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann−La Roche)、TAK 632(武田薬品工業株式会社)、TL−241(Teligene)、XL−281(Exelixis)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「EGFR阻害剤」とは、(i)例えば、EGFRに結合
することによりEGFRと直接相互作用し、かつ、(ii)EGFRの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うEGFR阻害剤の非限定的な例は、(+)−アエロプリシニン−1(CAS番号28656−91−9)、3−(4−イソプロピルベンジリデニル)−インドリン−2−オン、ABT−806(Life Science Pharmaceuticals)、AC−480(Bristol−Myers Squibb)、アファチニブ(Boehringer Ingelheim)、AG 1478(CAS番号153436−53−4)、AG 494(CAS番号133550−35−3)、AG 555(CAS番号133550−34−2)、AG 556(CAS番号133550−41−1)、AG 825(CAS番号149092−50−2)、AG−490(CAS番号134036−52−5)、アントロキノノール(Golden Biotechnology)、AP−26113(Ariad)、ARRY334543(CAS番号845272−21−1)、AST 1306(CAS番号897383−62−9)、AVL−301(Celgene)、AZD8931(CAS番号848942−61−0)、BIBU 1361(CAS番号793726−84−8)、BIBX 1382(CAS番号196612−93−8)、BMS−690514(Bristol−Myers Squibb)、BPIQ−I(CAS番号174709−30−9)、カネルチニブ(Pfizer)、セツキシマブ(Actavis)、シパチニブ(Jiangsu Hengrui Medicine)、CL−387,785(Santa Cruz Biotech)、化合物56(CAS番号171745−13−4)、CTX−023(CytomX Therapeutics)、CUDC−101(Curis)、ダコミチニブ(Pfizer)、DAPH(CAS番号145915−58−8)、ダフネチン(Santa Cruz Biotech)、ドビチニブ乳酸塩(Novartis)、EGFR阻害剤(CAS番号879127−07−8)、エピチニブ(Hutchison China MediTech)、エルブスタチン類似体(CAS番号63177−57−1)、エルロチニブ(Astellas)、ゲフィチニブ(AstraZeneca)、GT−MAB 5.2−GEX(Glycotope)、GW 583340(CAS番号388082−81−3)、GW2974(CAS番号202272−68−2)、HDS 029(CAS番号881001−19−0)、ヒペリシン(Santa Cruz Biotech)、イコチニブ塩酸塩(Betapharma)、JNJ−26483327(Johnson&Johnson)、JNJ−28871063(Johnson&Johnson)、KD−020(Kadmon Pharmaceuticals)、ラパチニブジトシレート(GlaxoSmithKline)、ラベンダスチンA(Sigma)、ラベンダスチンC(Sigma)、LY−3016859(Eli Lilly)、MEHD−7945A(Hoffmann−La Roche)、MM−151(Merrimack)、MT−062(Medisyn Technologies)、ネシツムマブ(Eli Lilly)、ネラチニブ(Pfizer)、ニモツズマブ(Center of Molecular Immunology)、NT−004(NewGen Therapeutics)、パニツムマブ(pantiumumab)(Amgen)、PD 153035(CAS番号153436−54−5)、PD 161570(CAS番号192705−80−9)、PD
168393、PD 174265(CAS番号216163−53−0)、ピロチニブ(Sihuan Pharmaceutical)、ポジオチニブ(Hanmi)、PP 3(CAS番号5334−30−5)、PR−610(Proacta)、パイロチニブ(Jiangsu Hengrui Medicine)、RG−13022(CAS番号136831−48−6)、リンドペピムト(Celldex Therapeutics)、RPI−1(CAS番号269730−03−2)、S−222611(塩野義製薬株式会社)、TAK 285(CAS番号871026−44−7)、TAS−2913(大鵬薬品工業株式会社)、セリアチニブ(Hutchison China MediTech)、チルホスチン47(RG−50864、AG−213)(CAS番号118409−60−2)、チルホスチン51(CAS番号122520−90−5)
、チルホスチンAG 1478(CAS番号175178−82−2)、チルホスチンAG 183(CAS番号126433−07−6)、チルホスチンAG 528(CAS番号133550−49−9)、チルホスチンAG 99(CAS番号118409−59−9)、チルホスチンB42(Santa Cruz Biotech)、チルホスチンB44(Santa Cruz Biotech)、チルホスチンRG 14620(CAS番号136831−49−7)、バンデタニブ(AstraZeneca)、バルリチニブ(Array BioPharma)、バタラニブ(Novartis)、WZ
3146(CAS番号1214265−56−1)、WZ 4002(CAS番号1213269−23−8)、WZ8040(CAS番号1214265−57−2)、XL−647(Exelixis)、Z−650(HEC Pharm)、ZM 323881(CAS番号324077−30−7)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、EGFR阻害剤は、パニツムマブ、エルロチニブ、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
することによりEGFRと直接相互作用し、かつ、(ii)EGFRの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うEGFR阻害剤の非限定的な例は、(+)−アエロプリシニン−1(CAS番号28656−91−9)、3−(4−イソプロピルベンジリデニル)−インドリン−2−オン、ABT−806(Life Science Pharmaceuticals)、AC−480(Bristol−Myers Squibb)、アファチニブ(Boehringer Ingelheim)、AG 1478(CAS番号153436−53−4)、AG 494(CAS番号133550−35−3)、AG 555(CAS番号133550−34−2)、AG 556(CAS番号133550−41−1)、AG 825(CAS番号149092−50−2)、AG−490(CAS番号134036−52−5)、アントロキノノール(Golden Biotechnology)、AP−26113(Ariad)、ARRY334543(CAS番号845272−21−1)、AST 1306(CAS番号897383−62−9)、AVL−301(Celgene)、AZD8931(CAS番号848942−61−0)、BIBU 1361(CAS番号793726−84−8)、BIBX 1382(CAS番号196612−93−8)、BMS−690514(Bristol−Myers Squibb)、BPIQ−I(CAS番号174709−30−9)、カネルチニブ(Pfizer)、セツキシマブ(Actavis)、シパチニブ(Jiangsu Hengrui Medicine)、CL−387,785(Santa Cruz Biotech)、化合物56(CAS番号171745−13−4)、CTX−023(CytomX Therapeutics)、CUDC−101(Curis)、ダコミチニブ(Pfizer)、DAPH(CAS番号145915−58−8)、ダフネチン(Santa Cruz Biotech)、ドビチニブ乳酸塩(Novartis)、EGFR阻害剤(CAS番号879127−07−8)、エピチニブ(Hutchison China MediTech)、エルブスタチン類似体(CAS番号63177−57−1)、エルロチニブ(Astellas)、ゲフィチニブ(AstraZeneca)、GT−MAB 5.2−GEX(Glycotope)、GW 583340(CAS番号388082−81−3)、GW2974(CAS番号202272−68−2)、HDS 029(CAS番号881001−19−0)、ヒペリシン(Santa Cruz Biotech)、イコチニブ塩酸塩(Betapharma)、JNJ−26483327(Johnson&Johnson)、JNJ−28871063(Johnson&Johnson)、KD−020(Kadmon Pharmaceuticals)、ラパチニブジトシレート(GlaxoSmithKline)、ラベンダスチンA(Sigma)、ラベンダスチンC(Sigma)、LY−3016859(Eli Lilly)、MEHD−7945A(Hoffmann−La Roche)、MM−151(Merrimack)、MT−062(Medisyn Technologies)、ネシツムマブ(Eli Lilly)、ネラチニブ(Pfizer)、ニモツズマブ(Center of Molecular Immunology)、NT−004(NewGen Therapeutics)、パニツムマブ(pantiumumab)(Amgen)、PD 153035(CAS番号153436−54−5)、PD 161570(CAS番号192705−80−9)、PD
168393、PD 174265(CAS番号216163−53−0)、ピロチニブ(Sihuan Pharmaceutical)、ポジオチニブ(Hanmi)、PP 3(CAS番号5334−30−5)、PR−610(Proacta)、パイロチニブ(Jiangsu Hengrui Medicine)、RG−13022(CAS番号136831−48−6)、リンドペピムト(Celldex Therapeutics)、RPI−1(CAS番号269730−03−2)、S−222611(塩野義製薬株式会社)、TAK 285(CAS番号871026−44−7)、TAS−2913(大鵬薬品工業株式会社)、セリアチニブ(Hutchison China MediTech)、チルホスチン47(RG−50864、AG−213)(CAS番号118409−60−2)、チルホスチン51(CAS番号122520−90−5)
、チルホスチンAG 1478(CAS番号175178−82−2)、チルホスチンAG 183(CAS番号126433−07−6)、チルホスチンAG 528(CAS番号133550−49−9)、チルホスチンAG 99(CAS番号118409−59−9)、チルホスチンB42(Santa Cruz Biotech)、チルホスチンB44(Santa Cruz Biotech)、チルホスチンRG 14620(CAS番号136831−49−7)、バンデタニブ(AstraZeneca)、バルリチニブ(Array BioPharma)、バタラニブ(Novartis)、WZ
3146(CAS番号1214265−56−1)、WZ 4002(CAS番号1213269−23−8)、WZ8040(CAS番号1214265−57−2)、XL−647(Exelixis)、Z−650(HEC Pharm)、ZM 323881(CAS番号324077−30−7)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、EGFR阻害剤は、パニツムマブ、エルロチニブ、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
上記の通り、本発明のマロン酸塩は、ERK阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ERK阻害剤」とは、(i)ERK1およびERK2を含むERKと、例えばERKに結合することにより直接相互作用し、かつ、(ii)ERKタンパク質キナーゼの発現または活性を低下させる物質である。したがって、MEK阻害剤およびRAF阻害剤など、ERKの上流に作用する阻害剤は、本発明に従うERK阻害剤ではない。本発明のマロン酸塩は、例えば、AEZS−131(Aeterna Zentaris)、AEZS−136(Aeterna Zentaris)、SCH−722984(Merck&Co.)、SCH−772984(Merck&Co.)、SCH−900353(MK−8353)(Merck&Co.)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられる他のERK阻害剤と併せて、組合せ治療として投与することができる。
本明細書で使用される場合、「Janusキナーゼ阻害剤」とは、(i)例えば、Janusキナーゼに結合することによりJanusキナーゼと直接相互作用し、かつ、(ii)Janusキナーゼの発現または活性を低下させる物質である。本発明のJanusキナーゼとして、Tyk2、Jak1、Jak2、およびJak3が挙げられる。本発明のJanusキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、ルキソリチニブ(Incyte Corporation、Wilmington、DE)、バリシチニブ(Incyte Corporation、Wilmington、DE)、トファシチニブ(Pfizer、New York、NY)、VX−509(Vertex Pharmaceuticals,Inc.、Boston、MA)、GLPG0634(Galapagos NV、Belgium)、CEP−33779(Teva Pharmaceuticals、Israel)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「MEK阻害剤」とは、(i)例えば、MEKに結合することによりMEKと直接相互作用し、かつ、(ii)MEKの発現または活性を低下させる物質である。したがって、RAS阻害剤およびRAF阻害剤など、MEKの上流において作用する阻害剤は、本発明に従うMEK阻害剤ではない。MEK阻害剤は、阻害剤が、ATPと競合するのかどうかに応じて、2つの種類へと分類することができる。本明細書で使用される場合、「1型」MEK阻害剤とは、MEKへの結合についてATPと競合する阻害剤である。「2型」MEK阻害剤とは、MEKへの結合についてATPと競合しない阻害剤である。本発明に従う1型MEK阻害剤の非限定的な例は、ベンタマピモド(Merck KGaA)、L783277(Merck)、RO092210(Roche)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、1型MEK阻害剤は、RO092210(Roche)またはその薬学的に許容される塩である。本発明に従う2型MEK阻害剤の非限定的な例は、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分
、ARRY−142886(6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド)(Array BioPharma)、ARRY−438162(Array BioPharma)、AS−1940477(Astellas)、MEK162(Array BioPharma)、PD 098059(2−(2’−アミノ−3’−メトキシフェニル)−オキサナフタレン−4−オン)、PD 184352(CI−1040)、PD−0325901(Pfizer)、ピマセルチブ(Santhera Pharmaceuticals)、レファメチニブ(AstraZeneca)、セルメチニブ(AZD6244)(AstraZeneca)、TAK−733(武田薬品工業株式会社)、トラメチニブ(日本たばこ産業株式会社)、U0126(1,4−ジアミノ−2,3−ジシアノ−1,4−ビス(2−アミノフェニルチオ)ブタジエン)(Sigma)、RDEA119(Ardea Biosciences/Bayer)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、2型MEK阻害剤は、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。他のMEK阻害剤として、これらに限定されないが、アントロキノノール(Golden Biotechnology)、AS−1940477(Astellas)、AS−703988(Merck KGaA)、BI−847325(Boehringer Ingelheim)、E−6201(エーザイ株式会社)、GDC−0623(Hoffmann−La Roche)、GDC−0973、RG422、RO4987655、RO5126766、SL327、WX−554(Wilex)、YopJポリペプチド、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
、ARRY−142886(6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド)(Array BioPharma)、ARRY−438162(Array BioPharma)、AS−1940477(Astellas)、MEK162(Array BioPharma)、PD 098059(2−(2’−アミノ−3’−メトキシフェニル)−オキサナフタレン−4−オン)、PD 184352(CI−1040)、PD−0325901(Pfizer)、ピマセルチブ(Santhera Pharmaceuticals)、レファメチニブ(AstraZeneca)、セルメチニブ(AZD6244)(AstraZeneca)、TAK−733(武田薬品工業株式会社)、トラメチニブ(日本たばこ産業株式会社)、U0126(1,4−ジアミノ−2,3−ジシアノ−1,4−ビス(2−アミノフェニルチオ)ブタジエン)(Sigma)、RDEA119(Ardea Biosciences/Bayer)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、2型MEK阻害剤は、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。他のMEK阻害剤として、これらに限定されないが、アントロキノノール(Golden Biotechnology)、AS−1940477(Astellas)、AS−703988(Merck KGaA)、BI−847325(Boehringer Ingelheim)、E−6201(エーザイ株式会社)、GDC−0623(Hoffmann−La Roche)、GDC−0973、RG422、RO4987655、RO5126766、SL327、WX−554(Wilex)、YopJポリペプチド、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「mTOR阻害剤」とは、(i)例えば、mTORに結合することによりmTORと直接相互作用し、かつ、(ii)mTORの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うmTOR阻害剤の非限定的な例は、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(GenentechおよびPiramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−22
0(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison
China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、およびABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)を含む。
0(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison
China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、およびABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)を含む。
本明細書で使用される場合、「PI3K阻害剤」とは、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)、またはAktなどの下流のタンパク質の発現または活性を低下させる物質である。PI3Kは、活性化すると、イノシトールリン脂質内のイノシトール環の3’−OH基をリン酸化して、第2のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−3,4,5−三リン酸(PI−3,4,5−P(3))を発生させる。Aktは、リン脂質と相互作用し、これにより、Aktは内膜へと移行し、そこで、リン酸化され、活性化する。活性化したAktは、細胞の生存、細胞周期の進行、および細胞の成長の調節に関与する多数の基質の機能をモジュレートする。
本発明に従うPI3K阻害剤の非限定的な例としては、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3
キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、PI3K/Akt経路の阻害剤は、ピクチリシブ(GDC−0941)またはその薬学的に許容される塩である。
キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、PI3K/Akt経路の阻害剤は、ピクチリシブ(GDC−0941)またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される場合、「RAS阻害剤」とは、(i)例えば、RASに結合することにより、RASと直接相互作用し、かつ、(ii)RASの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うRAS阻害剤の非限定的な例は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、チピファルニブおよびロナファルニブなど)、ファルネシル基含有低分子(例えば、サリラシブおよびTLN−4601など)、Maurer(Maurerら、2012年)に記載されているようなDCAI、Shima(Shimaら、2013年)に記載されているようなKobe0065およびKobe2602、およびHBS3(Patgiriら、2011年)、およびAIK−4(Allinky)、これらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「遺伝子発現」とは、DNAからの情報が、ポリペプチドの形成において使用されるプロセスである。「遺伝子発現および他の細胞機能のモジュレーター」とは、遺伝子発現および細胞の他の働きに影響を及ぼす物質である。このようなモジュレーターの非限定的な例は、ホルモン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKi)、およびポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤を含む。
本発明では、「ホルモン」は、身体の一部分における細胞により放出される物質であっ
て、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質である。本発明に従うホルモンの非限定的な例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。
て、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質である。本発明に従うホルモンの非限定的な例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。
一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉するか、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。本発明に従うホルモン干渉化合物の非限定的な例は、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、およびフルベストラント(Faslodex(登録商標))を含む。このような化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味の範囲内にある。
本明細書で使用される場合、「HDAC阻害剤」とは、(i)例えば、HDACに結合することにより、HDACと直接相互作用し、かつ、(ii)HDACの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うHDAC阻害剤の非限定的な例は、4SC−201(4SC AG)、4SC−202(武田薬品工業株式会社)、アベキシノスタット(Celera)、AN−1(Titan Pharmaceuticals,Inc.)、アピシジン(Apicidine)(Merck&Co.,Inc.)、AR−42(Arno Therapeutics)、ARQ−700RP(ArQule)、Avugane(TopoTarget AS)、アゼライック−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)、ベリノスタット(TopoTarget)、ブチレート(Enzo Life Sciences,Inc.)、CG−1255(Errant Gene Therapeutics,LLC)、CG−1521(Errant Gene Therapeutics,LLC)、CG−200745(CrystalGenomics,Inc.)、キダミド(Shenzhen Chipscreen Biosciences)、CHR−3996(Chroma Therapeutics)、CRA−024781(Pharmacyclics)、CS−3158(Shenzhen
Chipscreen Biosciences)、CU−903(Curis)、DAC−60(Genextra)、エンチノスタット(Bayer)、ヒアルロン酸酪酸エステル(HA−But)、IKH−02(IkerChem)、IKH−35(IkerChem)、ITF−2357(Italfarmaco)、ITF−A(Italfarmaco)、JNJ−16241199(Johnson&Johnson)、KA−001(Karus Therapeutics)、KAR−3000(Karus Therapeutics)、KD−5150(Kalypsys)、KD−5170(Kalypsys)、KLYP−278(Kalypsys)、KLYP−298(Kalypsys)、KLYP−319(Kalypsys)、KLYP−722(Kalypsys)、m−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド(CBHA)、MG−2856(MethylGene)、MG−3290(MethylGene)、MG−4230(MethylGene)、MG−4915(MethylGene)、MG−502
6(MethylGene)、MGCD−0103(MethylGene Inc.)、モセチノスタット(MethylGene)、MS−27−275(Schering
AG)、NBM−HD−1(NatureWise)、NVP−LAQ824(Novartis)、OCID−4681−S−01(Orchid Pharmaceuticals)、オキサムフラチン((2E)−5−[3−[(フェニルスルホニル)アミノールフェニル]−ペンタ−2−エン−4−イノヒドロキサム酸)、パノビノスタット(Novartis)、PCI−34051(Pharmacyclics)、フェニルブチレート(Enzo Life Sciences,Inc.)、ピバロイルオキシメチルブチレート(AN−9、Titan Pharmaceuticals,Inc.)、ピバネックス(Titan Pharmaceuticals,Inc.)、プラシノスタット(SBIO)、PX−117794(TopoTarget AS)、PXD−118490(LEO−80140)(TopoTarget AS)、ピロキサミド(スベロイル−3−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸)、レスミノスタット(武田薬品工業株式会社)、RG−2833(RepliGen)、リコリノスタット(Acetylon)、ロミデプシン(Astellas)、SB−1304(S*BIO)、SB−1354(S*BIO)、SB−623(Merrion Research I Limited)、SB−624(Merrion Research I Limited)、SB−639(Merrion Research I Limited)、SB−939(S*BIO)、スクリプタイド(N−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ[de]イソキノリン−2(3H)−ヘキサン アミド)、SK−7041(In2Gen/SK Chemical Co.)、SK−7068(In2Gen/SK Chemical Co.)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、スルホンアミドヒドロキサム酸、トリブチリン(Sigma Aldrich)、トリコスタチンA(TSA)(Sigma Aldrich)、バルプロ酸(valporic acid)(VPA)(Sigma Aldrich)、ボリノスタット(Zolinza)、WF−27082B(藤沢薬品工業株式会社)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、HDAC阻害剤は、ロミデプシン、その薬学的に許容される塩、およびその組合せである。
Chipscreen Biosciences)、CU−903(Curis)、DAC−60(Genextra)、エンチノスタット(Bayer)、ヒアルロン酸酪酸エステル(HA−But)、IKH−02(IkerChem)、IKH−35(IkerChem)、ITF−2357(Italfarmaco)、ITF−A(Italfarmaco)、JNJ−16241199(Johnson&Johnson)、KA−001(Karus Therapeutics)、KAR−3000(Karus Therapeutics)、KD−5150(Kalypsys)、KD−5170(Kalypsys)、KLYP−278(Kalypsys)、KLYP−298(Kalypsys)、KLYP−319(Kalypsys)、KLYP−722(Kalypsys)、m−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド(CBHA)、MG−2856(MethylGene)、MG−3290(MethylGene)、MG−4230(MethylGene)、MG−4915(MethylGene)、MG−502
6(MethylGene)、MGCD−0103(MethylGene Inc.)、モセチノスタット(MethylGene)、MS−27−275(Schering
AG)、NBM−HD−1(NatureWise)、NVP−LAQ824(Novartis)、OCID−4681−S−01(Orchid Pharmaceuticals)、オキサムフラチン((2E)−5−[3−[(フェニルスルホニル)アミノールフェニル]−ペンタ−2−エン−4−イノヒドロキサム酸)、パノビノスタット(Novartis)、PCI−34051(Pharmacyclics)、フェニルブチレート(Enzo Life Sciences,Inc.)、ピバロイルオキシメチルブチレート(AN−9、Titan Pharmaceuticals,Inc.)、ピバネックス(Titan Pharmaceuticals,Inc.)、プラシノスタット(SBIO)、PX−117794(TopoTarget AS)、PXD−118490(LEO−80140)(TopoTarget AS)、ピロキサミド(スベロイル−3−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸)、レスミノスタット(武田薬品工業株式会社)、RG−2833(RepliGen)、リコリノスタット(Acetylon)、ロミデプシン(Astellas)、SB−1304(S*BIO)、SB−1354(S*BIO)、SB−623(Merrion Research I Limited)、SB−624(Merrion Research I Limited)、SB−639(Merrion Research I Limited)、SB−939(S*BIO)、スクリプタイド(N−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ[de]イソキノリン−2(3H)−ヘキサン アミド)、SK−7041(In2Gen/SK Chemical Co.)、SK−7068(In2Gen/SK Chemical Co.)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、スルホンアミドヒドロキサム酸、トリブチリン(Sigma Aldrich)、トリコスタチンA(TSA)(Sigma Aldrich)、バルプロ酸(valporic acid)(VPA)(Sigma Aldrich)、ボリノスタット(Zolinza)、WF−27082B(藤沢薬品工業株式会社)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、HDAC阻害剤は、ロミデプシン、その薬学的に許容される塩、およびその組合せである。
本明細書で使用される場合、「CDK」とは、細胞周期を調節するタンパク質キナーゼのファミリーである。公知のCDKは、cdk1、cdk2、ckd3、ckd4、cdk5、cdk6、cdk7、cdk8、cdk9、cdk10、およびcdk11を含む。「CDK阻害剤」とは、(i)例えば、CDKに結合することにより、CDKと直接相互作用し、(ii)CDKの発現またはCDKの活性を低下させる物質である。本発明に従うCDK阻害剤の非限定的な例としては、2−ヒドロキシボヘミン、3−ATA、5−ヨード−インジルビン−3’−モノキシム、9−シアノパウロン、アロイシンA、アルステルパウロン2−シアノエチル、アルボシジブ(Sanofi)、AM−5992(Amgen)、アミノプルバラノールA、アルシリアフラビンA、AT−7519(Astex Pharmaceuticals)、AZD 5438(CAS番号:602306−29−6)、BMS−265246(CAS番号:582315−72−8)、BS−181(CAS番号:1092443−52−1)、ブチロラクトンI(CAS番号:87414−49−1)、Cdk/Crk阻害剤(CAS番号:784211−09−2)、Cdk1/5阻害剤(CAS番号:40254−90−8)、Cdk2阻害剤II(CAS番号:222035−13−4)、Cdk2阻害剤IV、NU6140(CAS番号:444723−13−1)、Cdk4阻害剤(CAS番号:546102−60−7)、Cdk4阻害剤III(CAS番号:265312−55−8)、Cdk4/6阻害剤IV(CAS番号:359886−84−3)、Cdk9阻害剤II(CAS番号:140651−18−9)、CGP 74514A、CR8、CYC−065(Cyclacel)、ジナシクリブ(Ligand)、(R)−DRF053二塩酸塩(CAS番号:1056016−06−8)、ファスカプリシン、フラボピリドール、ヒグロリジン、イ
ンジルビン、LEE−011(Astex Pharmaceuticals)、LY−2835219(Eli Lilly)、ミルシクリブマレイン酸塩(Nerviano
Medical Sciences)、MM−D37K(Maxwell Biotech)、N9−イソプロピル−オロモウシン、NSC 625987(CAS番号:141992−47−4)、NU2058(CAS番号:161058−83−9)、NU6102(CAS番号:444722−95−6)、オロモウシン、ON−108600(Onconova)、ON−123300(Onconova)、オキシインドールI、P−1446−05(Piramal)、P−276−00(Piramal)、パルボシクリブ(Pfizer)、PHA−767491(CAS番号:845714−00−3)、PHA−793887(CAS番号:718630−59−2)、PHA−848125(CAS番号:802539−81−7)、プルバラノールA、プルバラノールB、R547(CAS番号:741713−40−6)、RO−3306(CAS番号:872573−93−8)、ロスコビチン、SB−1317(SBIO)、SCH 900776(CAS番号:891494−63−6)、SEL−120(Selvita)、セリシクリブ(Cyclacel)、SNS−032(CAS番号:345627−80−7)、SU9516(CAS番号:377090−84−1)、WHI−P180(CAS番号:211555−08−7)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、CDK阻害剤は、ジナシクリブ、パルボシクリブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
ンジルビン、LEE−011(Astex Pharmaceuticals)、LY−2835219(Eli Lilly)、ミルシクリブマレイン酸塩(Nerviano
Medical Sciences)、MM−D37K(Maxwell Biotech)、N9−イソプロピル−オロモウシン、NSC 625987(CAS番号:141992−47−4)、NU2058(CAS番号:161058−83−9)、NU6102(CAS番号:444722−95−6)、オロモウシン、ON−108600(Onconova)、ON−123300(Onconova)、オキシインドールI、P−1446−05(Piramal)、P−276−00(Piramal)、パルボシクリブ(Pfizer)、PHA−767491(CAS番号:845714−00−3)、PHA−793887(CAS番号:718630−59−2)、PHA−848125(CAS番号:802539−81−7)、プルバラノールA、プルバラノールB、R547(CAS番号:741713−40−6)、RO−3306(CAS番号:872573−93−8)、ロスコビチン、SB−1317(SBIO)、SCH 900776(CAS番号:891494−63−6)、SEL−120(Selvita)、セリシクリブ(Cyclacel)、SNS−032(CAS番号:345627−80−7)、SU9516(CAS番号:377090−84−1)、WHI−P180(CAS番号:211555−08−7)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、CDK阻害剤は、ジナシクリブ、パルボシクリブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤」とは、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)または下流のタンパク質の発現または活性を低下させる物質である。本発明のポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤の非限定的な例は、PF01367338(Pfizer、New York、NY)、オラパリブ(AstraZeneca、United Kingdom)、イニパリブ(Sanofi−Aventis、Paris、France)、ベリパリブ(Abbott Laboratories、Abbott Park、IL)、MK 4827(Merck、White House Station、NJ)、CEP 9722(Teva Pharmaceuticals、Israel)、LT−673(Biomarin、San Rafael、CA)、およびBSI 401(Sanofi−Aventis、Paris、France)、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。
本明細書で使用される場合、「免疫療法剤」とは、本発明の固体形態と適合性であり、その産生を誘発させた抗原を認識し、これと反応する抗体または感作細胞を産生する免疫系の能力を増進させるかまたは低減することにより免疫応答を変化させる物質を使用する、任意の抗がん剤を意味する。免疫療法剤は、組換え、合成、または天然の調製物であり得、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞傷害剤、チモシン、および免疫グロブリンが挙げられる。一部の免疫療法剤は、体内に天然で存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物において利用可能である。免疫療法剤の例は、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インターフェロン、イミキモドおよび細菌に由来する細胞膜画分、IL−2、IL−7、IL−12、CCL3、CCL26、CXCL7、および合成シトシンホスフェート−グアノシン(CpG)を含むがこれらに限定されない。
好ましい一実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」とは、免疫応答の緩和に関与する分子の活性を遮断する物質を意味する。このような分子として、例えば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)およびプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)が挙げられる。本発明の免疫チェックポイント阻害剤として、イピリムマブ(Bristol−Myers Squibb)、トレメリムマブ(Pfizer)、MDX−1106
(Medarex,Inc.)、MK3475(Merck)、CT−011(CureTech,Ltd.)、AMP−224(AmpImmune)、MDX−1105(Medarex,Inc.)、IMP321(Immutep S.A.)、およびMGA271(Macrogenics)が挙げられるがこれらに限定されない。
(Medarex,Inc.)、MK3475(Merck)、CT−011(CureTech,Ltd.)、AMP−224(AmpImmune)、MDX−1105(Medarex,Inc.)、IMP321(Immutep S.A.)、およびMGA271(Macrogenics)が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明では、「放射性核種」という用語は、患者へと投与される放射性物質であって、例えば、患者へと静脈内投与または経口投与され、その後、患者の正常な代謝を介して、標的器官または標的組織へと浸透し、そこで、局所的な放射線を、短時間にわたり送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例は、I−125、At−211、Lu−177、Cu−67、I−131、Sm−153、Re−186、P−32、Re−188、In−114m、およびY−90を含むがこれらに限定されない。
本発明では、「光活性治療剤」という用語は、光へと曝露されると活性となる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤のある特定の例は、例えば、米国特許出願第2011/0152230A1号、「Photoactive Metal Nitrosyls For Blood Pressure Regulation And Cancer Therapy」において開示されている。
本発明では、「放射線増感剤」という用語は、腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を大きくする化合物を意味する。放射線増感剤の例は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびtrans−クロセチン酸ナトリウムを含む。
本発明では、本発明のマロン酸塩形態または本発明の他の抗がん剤を含有する医薬組成物を含む、本発明のマロン酸塩形態または本発明の他の抗がん剤の「有効量」または「治療有効量」とは、このようなマロン酸塩形態または組成物の量であって、対象へと投与されると、本明細書で記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効な剤形、投与方式、および投薬量は、経験的に決定することができ、このような決定を下すことは、当技術分野における技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置期間、投与される他の任意の薬物の実体(identity)、対象、例えば、ヒト患者の年齢、サイズ、および種ならびに、医学および獣医学の技術分野で周知の類似の因子と共に変化することが理解される。一般に、本発明の1または複数のマロン酸塩形態または本発明に従う医薬組成物の適切な用量は、マロン酸塩形態または医薬組成物の量であって、所望の作用をもたらすのに有効な最低用量である量である。本発明のマロン酸塩形態または医薬組成物の有効用量は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはこれを超える部分用量であって、1日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
本明細書で開示される、本発明のマロン酸塩形態、または別の抗がん剤の投与量の適切で非限定的な例は、1日当たり約1mg/kg〜約100mg/kgを含む、1日当たり約1mg/kg〜約1200mg/kg、1日当たり75mg/kg〜1日当たり約300mg/kgなど、1日当たり約1mg/kg〜約2400mg/kgである。このような薬剤の他の代表的な投与量は、1日当たり約1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1000mg/kg、1100mg/kg、1200mg/kg、1300mg/kg、1400mg/kg、1500mg/kg、1600mg/kg、1700mg/kg、1800mg/kg、1900mg
/kg、2000mg/kg、2100mg/kg、2200mg/kg、および2300mg/kgを含む。本明細書で開示される、本発明のマロン酸塩形態、または他の抗がん剤の有効用量は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはこれを超える部分用量であって、1日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
/kg、2000mg/kg、2100mg/kg、2200mg/kg、および2300mg/kgを含む。本明細書で開示される、本発明のマロン酸塩形態、または他の抗がん剤の有効用量は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはこれを超える部分用量であって、1日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
本発明のマロン酸塩形態、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する医薬組成物は、任意の所望される効果的な方式で、経口服用のために、または軟膏もしくは眼への局所投与のための点眼剤として、または非経口投与もしくは他の投与のために、腹腔内投与、皮下投与、局部投与、皮内投与、吸入投与、肺内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、またはリンパ内投与など、任意の適切な方式で投与することができる。さらに、本発明のマロン酸塩形態、もしくは他の抗がん剤、または本発明のこれらを含有する医薬組成物は、他の処置と共に投与することができる。本発明のマロン酸塩形態、もしくは他の抗がん剤、または本発明の医薬組成物は、所望の場合、カプセル化することもでき、胃分泌物または他の分泌物に対して他の形で保護することもできる。
本発明の医薬組成物は、1または複数の有効成分、例えば、他の抗がん剤と任意選択で組み合わせた本発明のマロン酸塩形態を、1または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、1または複数の他の化合物、薬物、成分、および/または材料と混合して含み得る。選択される投与経路に関わらず、本発明の薬剤/化合物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy(21版、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、PA.)を参照されたい。
当技術分野では、薬学的に許容される希釈剤または担体が周知であり(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy(21版、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、PA.)およびThe National Formulary(American Pharmaceutical Association、Washington、D.C.)を参照されたい)、糖(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール)、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム(例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム)、クエン酸ナトリウム、水、水溶液(例えば、食塩液、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液)、アルコール(例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール)、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール)、有機エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド)、生体分解性ポリマー(例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、およびポリ酸(無水物))、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油(例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、および落花生油)、ココアバター、蝋(例えば、坐剤用蝋)、パラフィン、シリコーン、滑石、サリチル酸塩(silicylate)などを含む。本発明の医薬組成物において使用される、各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に対して適合性であり、対象に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する希釈剤または担体が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な希釈剤または担体は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
本発明の医薬組成物は、任意選択で、医薬組成物において一般に使用される、追加の成分および/または材料を含有してよい。当技術分野では、これらの成分および材料が周知であり、(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤;(2)カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶解遅延剤;(6)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤;(8)カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤;(9)滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤;(10)エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天、およびトラガントなどの懸濁化剤;(11)緩衝剤;(12)ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、サリチラート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤;(13)水または他の溶媒などの不活性希釈剤;(14)防腐剤(preservative);(15)界面活性剤;(16)分散剤;(17)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生体分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、および蝋などの放出制御剤または吸収遅延剤;(18)乳白剤;(19)アジュバント;(20)湿潤剤;(21)乳化懸濁化剤;(22)エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤;(23)クロロフルオロ炭化水素、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの噴射剤;(24)抗酸化剤;(25)糖および塩化ナトリウムなど、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする剤;(26)増粘剤;(27)レシチンなどのコーティング材料;ならびに(28)甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤(preservative agent)を含む。このような各成分または各材料は、製剤の他の成分に対して適合性であり、対象に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する成分および材料が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な成分および材料は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、エリキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐薬、またはペーストの形態でありうる。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法により、例えば、従来のパン式コーティング工程、混合工程、造粒工程、または凍結乾燥工程を介して調製することができる。
経口投与用の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など)は、例えば、有効成分(複数可)を、1または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、1または複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延
剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および/または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、1または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる(scored)または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。
剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および/または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、1または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる(scored)または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、当技術分野で一般に使用される、適切な不活性希釈剤を含有しえる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などのアジュバントも含みうる。坐剤は、懸濁化剤を含有し得る。
直腸投与用または膣投与用の本発明の医薬組成物は、1または複数の有効成分を、1または複数の適切な非刺激性の希釈剤または担体であって、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔では融解し、活性化合物を放出する希釈剤または担体と混合することにより調製しうる、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の医薬組成物はまた、適切であることが当技術分野で公知の、このような薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤、またはスプレー製剤も含む。
局所投与用または経皮投与用の剤形は、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点眼剤、および吸入剤を含む。本発明のマロン酸塩形態を含む活性薬剤(複数可)/化合物(複数可)は、滅菌条件下で、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、賦形剤を含有し得る。粉剤およびスプレー剤は、賦形剤および噴射剤を含有し得る。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、1または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは滅菌注射用分散液へと再構成されうる滅菌粉末であって、適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有しうる滅菌粉末と組み合わせた、1または複数の薬剤(複数可)/化合物(複数可)を含みうる。適正な流体性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、かつ、界面活性剤の使用により維持することができる。これらの医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの適切なアジュバントも含有しうる。また、等張剤を含むことも所望され得る。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収も、吸収を遅延させる剤の組入れによりもたらすことができる。
場合によって、薬物(例えば、医薬製剤)の作用を延ばすために、皮下注射または筋内
注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶性材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。
注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶性材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。
次いで、本発明のマロン酸塩形態を含む活性薬剤/薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬剤/薬物の遅延吸収は、活性薬剤/薬物を、油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることにより達成することができる。注射用デポ形態は、有効成分のマイクロカプセルマトリックス(microencapsule matrix)を、生体分解性ポリマー中で形成することにより作製することができる。ポリマーに対する有効成分の比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、有効成分の放出速度は制御されうる。注射用デポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。
製剤は、単位用量または複数回投与用用量(multi−dose)を密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアル中において存在することができ、使用の直前に、滅菌の液体希釈剤または液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、乾燥凍結状態で保存することができる。即席注射用溶液および即席注射用懸濁液は、上記で記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法をさらに例示する目的で提示される。これらの実施例は、例示的なだけのものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(実施例1)
実験方法
粉末X線回折(XRPD)
透過モードによるXRPDパターンは、微小焦点線源を使用して発生させた、Cu放射の入射ビームを使用して収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、標本を通り検出器に向かうCu KαX線放射の焦点を絞った。解析の前に、ケイ素標本(NIST SRM
640d)について解析して、観察されたSi 111ピークの位置が、NISTにより認定された位置と符合することを検証した。試料の標本を、3μmの厚さの薄膜の間に挟み、透過型配置により解析した。ビームストップ、短型散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビームのためのソラースリットを使用して、軸発散に由来するブロードニングを最小化した。回折パターンは、標本から240mmに配置された走査位置感受性検出器を使用して収集した。好ましい配向および静的粒子効果については、評価しなかった。
実験方法
粉末X線回折(XRPD)
透過モードによるXRPDパターンは、微小焦点線源を使用して発生させた、Cu放射の入射ビームを使用して収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、標本を通り検出器に向かうCu KαX線放射の焦点を絞った。解析の前に、ケイ素標本(NIST SRM
640d)について解析して、観察されたSi 111ピークの位置が、NISTにより認定された位置と符合することを検証した。試料の標本を、3μmの厚さの薄膜の間に挟み、透過型配置により解析した。ビームストップ、短型散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビームのためのソラースリットを使用して、軸発散に由来するブロードニングを最小化した。回折パターンは、標本から240mmに配置された走査位置感受性検出器を使用して収集した。好ましい配向および静的粒子効果については、評価しなかった。
反射モードによるXRPDパターンは、微小焦点線源およびニッケルフィルターを使用して発生させた、Cu Kα放射の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称ブラッグ−ブレンターノ型配置を使用して構成した。解析の前に、ケイ素標本(NIST SRM 640d)について解析して、観察されたSi 111ピークの位置が、NISTにより認定された位置と符合することを検証した。試料の標本を、ケイ素製のバックグラウンドゼロ基材の中心の薄い円形層として調製した。散乱防止スリット(SS)を使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビームのためのソラースリットを使用して、軸発散に由来するブロードニングを最小化した。回折パターンは、試料から240mmに配置された走査位置感受性検出器を使用して収集した。好ましい配向および静的粒子効果については、評価しなかった。
大半の状況下では、最大約30°2θの範囲内のピークを選択した。x軸に沿ったピークの位置(°2θ)は、小数点以下1桁の有効数字へと丸めた。ピーク位置のばらつきは、粉末X線回折におけるばらつきについてのUSPによる考察において概括されている推奨に基づき、±0.2°2θ以内まで与えられる。いずれの特定の測定に関連する正確さも精度も、決定しなかった。さらに、異なる機器における、独立に調製された試料についての第三者測定は、±0.2°2θを超えるばらつきをもたらしうる。USPガイドラインによると、可変的な水和物および溶媒和物は、0.2°2θを超えるピーク変動を示す場合があり、したがって、0.2°2θのピーク変動は、これらの材料に適用可能ではない。d間隔(d−space)の一覧について、dの間隔(d−spacing)を計算するのに使用した波長は、Cu−Kα1による波長、1.5405929Åであた。dの間隔の推定値に関連するばらつきを、各dの間隔においてUSP推奨から計算し、それぞれのデータ表に提示した。
フーリエ変換赤外(FT−IR)分光分析
FT−IRスペクトルは、中/遠IR線源、範囲拡張型臭化カリウム(KBr)ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を装備したフーリエ変換赤外分光光度計を使用して得た。波長の検証は、NIST SRM 1921b(ポリスチレン)を使用して実施した。ゲルマニウム(Ge)結晶を伴う減衰全反射(ATR)アクセサリーを、データを得るために使用した。重ね合わせた256の走査を2cm−1のスペクトル解像度で収集した。バックグラウンドデータセットは、不純物を含まないGe結晶で得た。これらの2つのデータセットの、互いに対する比を取ることにより、log 1/R(R=反射率)スペクトルを得た。ピークの選択は、ベースライン近傍の絶対閾値および75の感度を使用して実施した。
FT−IRスペクトルは、中/遠IR線源、範囲拡張型臭化カリウム(KBr)ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を装備したフーリエ変換赤外分光光度計を使用して得た。波長の検証は、NIST SRM 1921b(ポリスチレン)を使用して実施した。ゲルマニウム(Ge)結晶を伴う減衰全反射(ATR)アクセサリーを、データを得るために使用した。重ね合わせた256の走査を2cm−1のスペクトル解像度で収集した。バックグラウンドデータセットは、不純物を含まないGe結晶で得た。これらの2つのデータセットの、互いに対する比を取ることにより、log 1/R(R=反射率)スペクトルを得た。ピークの選択は、ベースライン近傍の絶対閾値および75の感度を使用して実施した。
示差走査熱量測定(DSC)
DSC解析は、示差走査熱量測定計を使用して実施した。温度較正は、NISTトレーサブルのインジウム金属を使用して実施した。試料を、アルミニウム製のDSCパンに入れ、蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウム製のT0HSMPパンを、セルの基準側に置いた。そうでないことが指定されない限り、報告される温度は、1の度数へと丸めた。
DSC解析は、示差走査熱量測定計を使用して実施した。温度較正は、NISTトレーサブルのインジウム金属を使用して実施した。試料を、アルミニウム製のDSCパンに入れ、蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウム製のT0HSMPパンを、セルの基準側に置いた。そうでないことが指定されない限り、報告される温度は、1の度数へと丸めた。
(実施例2)
結晶性遊離塩基4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基は、以下の合成スキームに従い調製した。
結晶性遊離塩基4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基は、以下の合成スキームに従い調製した。
ステップ1では、不純物不含乾燥200Lグラスライニング反応器を、3回にわたり、−0.08MPa以下まで排気し、次いで、常圧まで窒素を充填した。無水エタノール(49.90kg)を、200Lグラスライニング反応器にチャージした。続いて、ASYM−111606(Asymchem)(12.70kg)およびイソプロピルアミン(29.00kg)を、混合物に添加した。混合物を、還流させるために65〜75℃まで加熱した。混合物を、65〜75℃で反応させた。20時間後、反応物をサンプリングし、ASYM−111606の含量が≦1%となるまで、4〜6時間ごとに、HPLCで解析した。混合物を、40〜45℃まで冷却し、減圧(−0.08MPa以下)下、45℃以下で、13〜26Lが残るまで濃縮した。有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、20〜30分間撹拌し、20〜30分間静置した後、分離した。有機相を、減圧(−0.06MPa以下)下、30℃以下で、13〜20Lが残るまで濃縮した。石油エーテル(8.55kg)を、濃縮された混合物に添加した。混合物を、20L回転式蒸発器に移し、減圧(−0.06MPa以下)下、30℃以下で、13〜20Lが残るまで、濃縮を続けた。次いで、石油エーテル(8.55kg)を、濃縮された混合物に添加した。混合物を、0〜5℃まで冷却し、結晶化のために撹拌した。1時間後、混合物をサンプリングし、母液のwt%が≦11%となるか、または連続試料間のwt%の変化が≦1%となるまで、1〜2時間ごとに、wt%を解析した。混合物を、10Lフィルターフラスコで濾過した。フィルターケーキをサンプリングし、HPLCで純度について解析した。10.50kgの生成物を、純度が99.39%である、黄褐色の固体として回収した。
ステップ2では、不純物不含乾燥300Lグラスライニング反応器を、3回にわたり、−0.08MPa以下まで排気し、次いで、窒素を充填して常圧とした。グリコールジメチルエーテル(73.10kg)を、20〜30℃で、300Lのグラスライニング反応器にチャージした。続いて、ASYM−112060(Asymchem)(10.46kg)およびASYM−111938(Asymchem)(12.34kg、補正後11.64kg)を、混合物に窒素による保護下で添加した。温度を20〜30℃で維持し、精製水(10.50kg)および無水炭酸ナトリウム(5.67kg)を、混合物に添加した。酢酸パラジウム(0.239kg)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.522kg)を、混合物に窒素による保護下で添加した。添加の後、混合物を、−0.06MPa以下まで排気し、次いで、常圧まで窒素を充填した。これを、残留酸素が≦300ppmとなるまで、10回にわたり繰り返した。混合物を、還流させるために75〜85℃まで加熱した。混合物を、75〜85℃で反応させた。4時間後、混合物をサンプリングし、ASYM−112060の含量について、2〜3時間ごとに、HPLCで解析した。ASYM−112060の含量が6.18%となったら、追加のASYM−111938(0.72kg)を添加し、ASYM−112060の含量が≦3%となるまで、反応を持続した。混合物を、25〜35℃まで冷却し、30Lステンレス鋼製真空フィルターで濾過した。フィルターケーキを、2回にわたりTHF(14.10kg)で浸漬および洗浄した。濾過物と洗浄液とを合わせ、減圧(−0.08MPa以下)下、50℃以下で、10〜15Lが残るまで濃縮した。混合物を、15〜25℃まで冷却した。メタノール(11.05kg)を、濃縮された混合物に添加した。次いで、混合物を、結晶化のために撹拌した。2時間後、混合物をサンプリングし、母液のwt%が≦2%となるまで、2〜4時間ごとに、HPLCで解析した。混合物を、30Lステンレス鋼製真空フィルターで濾過した。フィルターケーキを、2回にわたりメタノール(8.30kg)で浸漬および洗浄した。フィルターケーキを、50Lプラスチック製ドラムに移した。次いで、酢酸エチル(7.10kg)および石油エーテル(46.30kg)を、ドラムに添加した。混合物を、1.5〜2時間撹拌し、次いで、ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル(20.50kg)で浸漬および洗浄した。フィルターケーキを、ヌッチェフィルター内、窒素下、30〜40℃で乾燥させた。8時間後、固体をサンプリングし、Karl Fischer(KF)解析を、4〜8時間の間隔で実施して、乾燥工程をモニタリングした。乾燥は、KFの結果が、≦1.0%の水となったときに完了した。乾燥中、4〜6時間ごとに固体を裏返し、混合した。12.15kgの生成物を、純度が98.32%である黄褐色の固体として回収した。
ステップ3では、不純物不含乾燥300Lグラスライニング反応器を、3回にわたり、−0.08MPa以下まで排気し、次いで、窒素を充填して常圧とした。THF(62.58kg)を、15〜30℃で、300Lグラスライニング反応器にチャージした。次いで、撹拌器を始動させた。ASYM−112393(12.00kg、補正後11.70kg)を、混合物に添加した。混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。温度を、15〜30℃で維持し、精製水(70.28kg)中水酸化リチウム一水和物(5.50kg)で調製した水酸化リチウム溶液を、混合物に添加した。次いで、ジエチルアミン(3.86kg)を添加した。混合物を、還流させるために60〜70℃まで加熱した。混合物を、60〜70℃で反応させた。30時間後、反応物をサンプリングし、相対保持時間(RRT)=1.39〜1.44における中間体の含量が<1%となり、ASYM−112393の含量が<1%となるまで、4〜6時間ごとに、HPLCで解析した。この解析のためのHPLC条件を、表1に示す。
混合物を、25〜35℃まで冷却し、MTBE(25.97kg)を混合物に添加した。混合物を、20〜30分間撹拌し、インライン流体フィルターを介して濾過した。濾過物を、300Lグラスライニング反応器に移し、20〜30分間静置した後、分離した。得られた水性相のpHを、15〜25℃、5〜8kg/時間の速度で、精製水(10.88kg)中濃塩酸(14.86kg)から調製した6Nの塩酸溶液により、pHが1〜2となるまで調整した。混合物のpHを、15〜25℃、3〜5kg/時間の速度で、精製水(23.56kg)中炭酸ナトリウム(5.03kg)から調製した飽和炭酸ナトリウム溶液により、pHが6.4〜6.7となるまで、再度調整した。次いで、混合物のpHを、精製水(0.80kg)中濃塩酸(1.09kg)から調製した塩酸溶液により、pHが6.2〜6.4となるまで調整した。混合物を、ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、300Lグラスライニング反応器に移し、精製水(117.00kg)を添加した。混合物を撹拌し、サンプリングし、フィルターケーキのp−トルエンスルホン酸残渣が≦0.5%となるまで、HPLCで解析した。次いで、混合物を濾過した。フィルターケーキを、トレー型乾燥器内、窒素下、55〜65℃で、KF≦10%となるまで乾燥させた。固体およびMTBE(8.81kg)を、50Lステンレス鋼製ドラムにチャージした。混合物を、1〜2時間撹拌した。混合物を、30Lステンレス鋼製真空フィルターで濾過した。フィルターケーキを、ヌッチェフィルター内、50〜60℃で乾燥させた。8時間後、固体をサンプリングし、KFにより、4〜8時間ごとに、KF≦5%となるまで解析した。乾燥中、4〜6時間ごとに固体を裏返し、混合した。6.3kgの生成物を、純度が98.07%であるオフホワイトの固体として回収した。
ステップ4では、乾燥不純物不含50Lフラスコを、窒素で、20分間にわたりパージした。DMF(30.20kg)を、50Lフラスコ反応器にチャージした。次いで、撹拌器を始動させた。温度を、15〜25℃で維持し、ASYM−112394(3.22kg、補正後2.76kg)を、混合物に添加した。混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。混合物を、−10〜−20℃まで冷却し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.10kg)を、−10〜−20℃で、混合物に添加した。次いで、EDCI(2.41kg)を、約5〜10分間隔で、5回に分けて、混合物に添加した。混合物
を、−20〜−30℃まで冷却し、ASYM−111888(Asymchem)(1.96kg)を、−20〜−30℃で、混合物に添加した。次いで、DIEA(1.77kg)を、3〜4kg/時間の速度で、混合物に添加した。混合物を、5〜10℃/時間の速度で、15〜25℃まで加熱した。混合物を、15〜25℃で反応させた。6〜8時間後、混合物をサンプリングし、ASYM−112394の含量が≦2%となるまで、2〜4時間ごとに、HPLCで解析した。混合物を、0〜10℃まで冷却し、反応混合物を、精製水(12.80kg)中酢酸エチル(28.80kg)から調製した溶液により、0〜10℃でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(28.80kg)で、3回にわたり抽出した。各回の抽出について、混合物は、20〜30分間撹拌し、20〜30分間にわたり静置した後、分離した。有機相を合わせ、精製水(12.80kg)で2回にわたり洗浄した。各回について、混合物は、20〜30分間撹拌し、20〜30分間静置した後、分離した。次いで、得られた有機相を、インライン流体フィルターを通して濾過した。濾過物を、300Lグラスライニング反応器に移した。混合物を、精製水(42.50kg)中酢酸(2.24kg)から調製した5%の酢酸溶液により、2回にわたり洗浄した。溶液を、10〜20kg/時間の速度で添加した。有機相を、精製水(48.00kg)中炭酸ナトリウム(9.41kg)から調製した炭酸ナトリウム溶液により、2回にわたり洗浄した。有機相を、精製水(44.80kg)中塩化ナトリウム(16.00kg)から調製した塩化ナトリウム溶液により、2回にわたり洗浄した。有機相を、300Lグラスライニング反応器に移した。無水硫酸ナトリウム(9.70kg)を、混合物に添加し、混合物を、15〜30℃で、2〜4時間撹拌した。混合物を、約1cmの厚さのシリカゲル(7.50kg)をあらかじめロードしたヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル(14.40kg)で浸漬および洗浄した後、濾過した。濾液を合わせ、合わせた濾液を、インライン流体フィルターを通して、72Lのフラスコに添加した。混合物を、減圧(P≦−0.08MPa)下、T≦40℃で、3〜4Lが残るまで濃縮した。次いで、MTBE(4.78kg)を、混合物に添加した。混合物を、結晶化のために、撹拌しながら、0〜10℃まで冷却した。1時間後、混合物をサンプリングし、母液のwt%が≦5%となるか、または連続試料間のwt%の変化が≦1%となるまで、1〜2時間ごとに、wt%を解析した。混合物を、真空フィルターフラスコで濾過し、フィルターケーキを、トレー型乾燥器内、窒素下、30〜40℃で、KF≦0.5%となるまで乾燥させた。3.55kgの生成物を、純度が100%であるオフホワイトの固体として回収した。
を、−20〜−30℃まで冷却し、ASYM−111888(Asymchem)(1.96kg)を、−20〜−30℃で、混合物に添加した。次いで、DIEA(1.77kg)を、3〜4kg/時間の速度で、混合物に添加した。混合物を、5〜10℃/時間の速度で、15〜25℃まで加熱した。混合物を、15〜25℃で反応させた。6〜8時間後、混合物をサンプリングし、ASYM−112394の含量が≦2%となるまで、2〜4時間ごとに、HPLCで解析した。混合物を、0〜10℃まで冷却し、反応混合物を、精製水(12.80kg)中酢酸エチル(28.80kg)から調製した溶液により、0〜10℃でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(28.80kg)で、3回にわたり抽出した。各回の抽出について、混合物は、20〜30分間撹拌し、20〜30分間にわたり静置した後、分離した。有機相を合わせ、精製水(12.80kg)で2回にわたり洗浄した。各回について、混合物は、20〜30分間撹拌し、20〜30分間静置した後、分離した。次いで、得られた有機相を、インライン流体フィルターを通して濾過した。濾過物を、300Lグラスライニング反応器に移した。混合物を、精製水(42.50kg)中酢酸(2.24kg)から調製した5%の酢酸溶液により、2回にわたり洗浄した。溶液を、10〜20kg/時間の速度で添加した。有機相を、精製水(48.00kg)中炭酸ナトリウム(9.41kg)から調製した炭酸ナトリウム溶液により、2回にわたり洗浄した。有機相を、精製水(44.80kg)中塩化ナトリウム(16.00kg)から調製した塩化ナトリウム溶液により、2回にわたり洗浄した。有機相を、300Lグラスライニング反応器に移した。無水硫酸ナトリウム(9.70kg)を、混合物に添加し、混合物を、15〜30℃で、2〜4時間撹拌した。混合物を、約1cmの厚さのシリカゲル(7.50kg)をあらかじめロードしたヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル(14.40kg)で浸漬および洗浄した後、濾過した。濾液を合わせ、合わせた濾液を、インライン流体フィルターを通して、72Lのフラスコに添加した。混合物を、減圧(P≦−0.08MPa)下、T≦40℃で、3〜4Lが残るまで濃縮した。次いで、MTBE(4.78kg)を、混合物に添加した。混合物を、結晶化のために、撹拌しながら、0〜10℃まで冷却した。1時間後、混合物をサンプリングし、母液のwt%が≦5%となるか、または連続試料間のwt%の変化が≦1%となるまで、1〜2時間ごとに、wt%を解析した。混合物を、真空フィルターフラスコで濾過し、フィルターケーキを、トレー型乾燥器内、窒素下、30〜40℃で、KF≦0.5%となるまで乾燥させた。3.55kgの生成物を、純度が100%であるオフホワイトの固体として回収した。
結果として得られた4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基を、XRPDにより解析した(図1)。図1に示されたピークを表2に列挙し、顕著なピークを表3に列挙する。
表2: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基について観察されたXRPDピーク
表3: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロ
ール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基についての顕著なXRPDピーク
表2: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基について観察されたXRPDピーク
表3: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロ
ール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基についての顕著なXRPDピーク
FT−IRを、実施例1で記載した通りの4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基の試料に対して実施した(図2)。図2からの観察されたピークを、表4に列挙する。
表4: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基について観察されたFT−IRピーク
表4: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基について観察されたFT−IRピーク
DSCを、実施例1で記載した通りの4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基の試料に対して実施した(図3)ところ、約184℃の開始温度を有する吸熱を示した。
(実施例3A)
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cの調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cを、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基から、以下の通りに調製した。ASYM−111935(10.4kg)を、無水エタノール(73.9kg)、メタノール(4.1kg)、およびイソプロパノール(4.1kg)の撹拌混合物に添加した。混合物を、70〜75℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。エタノール/メタノール/イソプロパノール(90:5:5)の混合物中の無水HCl(37wt%、1.1当量)を添加し、混合物を、添加の完了後、70〜75℃で2時間維持した。次いで、混合物を、1時間当たり5〜15℃の速度で、15〜25℃まで冷却し、この温度で、所望の多形純度に達するまで撹拌した。結晶化/多形転換の終点は、3つの連続試料における、約10.5°2θにおけるXRPDピークの非存在により決定した。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cの調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cを、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基から、以下の通りに調製した。ASYM−111935(10.4kg)を、無水エタノール(73.9kg)、メタノール(4.1kg)、およびイソプロパノール(4.1kg)の撹拌混合物に添加した。混合物を、70〜75℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。エタノール/メタノール/イソプロパノール(90:5:5)の混合物中の無水HCl(37wt%、1.1当量)を添加し、混合物を、添加の完了後、70〜75℃で2時間維持した。次いで、混合物を、1時間当たり5〜15℃の速度で、15〜25℃まで冷却し、この温度で、所望の多形純度に達するまで撹拌した。結晶化/多形転換の終点は、3つの連続試料における、約10.5°2θにおけるXRPDピークの非存在により決定した。
次いで、混合物を濾過し、あらかじめ調製した無水エタノール(14.8kg)、メタノール(0.8kg)、およびイソプロパノール(0.8kg)の溶液で、続いてMTBE(21kgずつで2回にわたり)で連続的に洗浄した。多形は、試薬であるアルコールの存在下における湿潤フィルターケーキ中で不安定でありうるため、フィルターケーキの洗浄の遅延を回避することが好ましく、MTBEによる洗浄を実施した後で安定性の改善が観察された。次いで、湿潤フィルターケーキを、乾燥するまで、加熱されたフィルター漏斗またはトレー型乾燥器内、40〜50℃で乾燥させた。典型的な収率は、約85〜90%であった。
(実施例3B)
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cの代替的調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cをまた、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基から、以下の通りに調製した。乾燥不純物不含72Lフラスコを、窒素で、20分間にわたりパージした。無水エタノール(21.35kg)、メタノール(1.17kg)、およびイソプロパノール(1.19kg)を、15〜25℃で、72Lフラスコにチャージし、混合物を、20〜30分間撹拌した。ASYM−111935(3.01kg)を、混合物に添加し、15〜25℃/時間の速度で、70〜75℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cの代替的調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cをまた、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基から、以下の通りに調製した。乾燥不純物不含72Lフラスコを、窒素で、20分間にわたりパージした。無水エタノール(21.35kg)、メタノール(1.17kg)、およびイソプロパノール(1.19kg)を、15〜25℃で、72Lフラスコにチャージし、混合物を、20〜30分間撹拌した。ASYM−111935(3.01kg)を、混合物に添加し、15〜25℃/時間の速度で、70〜75℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。
アルコール/HCl溶液を、以下の通りに調製した。無水エタノール(1.500kg)、メタノール(0.088kg)、およびイソプロパノール(0.087kg)を、15〜25℃で、5Lフラスコにチャージし、混合物を、20〜30分間撹拌した。混合物に、10〜25℃、撹拌下で、浸漬管を通して塩化水素の泡を吹き込んだ。2時間後、混合物をサンプリングし、塩化水素のwt%が≧35%となるまで、2〜4時間ごとに解析した。
上記で調製したアルコール/HCl溶液(0.519kg)を、70〜75℃、0.5〜1.0kg/時間の速度で、混合物に滴下添加した。種結晶(0.009kg)を、混合物に添加し、上記で調製したアルコール/HCl溶液(0.173kg)を、70〜75℃、0.5〜1.0kg/時間の速度で混合物に添加した。添加の後、混合物を、70〜75℃で1〜2時間撹拌した。混合物を、5〜15℃/時間の速度で、15〜25℃まで冷却し、4〜6時間撹拌した。混合物を、15〜25℃/時間の速度で70〜75℃ま
で加熱し、70〜75℃で8〜10時間撹拌した。混合物を、5〜15℃/時間の速度で、15〜25℃まで冷却し、4〜6時間撹拌した。混合物を、真空フィルターフラスコで濾過した。フィルターケーキを、無水エタノール(4.25kg)およびメタノール(0.24kg)およびイソプロパノール(0.24kg)から調製した溶液で浸漬し、すすいだ後、濾過した。フィルターケーキを、乾燥室内、40〜50℃の窒素下で、エタノール残渣が<0.5%となり、メタノール残渣が<0.3%となり、イソプロパノール残渣が<0.3%となるまで、乾燥させた。2.89kgの生成物を、純度が99.97%である、白色の固体として回収した。
で加熱し、70〜75℃で8〜10時間撹拌した。混合物を、5〜15℃/時間の速度で、15〜25℃まで冷却し、4〜6時間撹拌した。混合物を、真空フィルターフラスコで濾過した。フィルターケーキを、無水エタノール(4.25kg)およびメタノール(0.24kg)およびイソプロパノール(0.24kg)から調製した溶液で浸漬し、すすいだ後、濾過した。フィルターケーキを、乾燥室内、40〜50℃の窒素下で、エタノール残渣が<0.5%となり、メタノール残渣が<0.3%となり、イソプロパノール残渣が<0.3%となるまで、乾燥させた。2.89kgの生成物を、純度が99.97%である、白色の固体として回収した。
結果として得られた4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cを、XRPDにより解析した(図4)。図4に示されたピークを表5に列挙し、顕著なピークを表6に列挙する。
表5: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cについて観察されたXRPDピーク
表6: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cについての顕著なXRPDピーク
表5: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cについて観察されたXRPDピーク
表6: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cについての顕著なXRPDピーク
FT−IRを、実施例1で記載したように形態Cの試料に対して実施した(図5)。図5からの観察されたピークを、表7に列挙する。
表7: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cについての観察されたFT−IRピーク
表7: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cについての観察されたFT−IRピーク
DSCを、実施例1で記載したように形態Cの試料に対して実施した(図6)ところ、約239℃の開始温度を有する顕著な吸熱を示した。
(実施例4)
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの塩スクリーン
スクリーニングのための塩形成剤は、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基について予測されるpKa(約5)に基づき選択した。混合時における、出発材料対塩形成剤のモル比は、大半の実験について、約1:1であった。適切な酸を用いた選択された実験は、約2倍過剰量の遊離塩基を用いて行った。実験は、溶媒添加方法により、この目的のために推定された出発材料の可溶性の動態に基づき設計した。大部分は、冷却技法およびスラリー技法またはこれらの組合せを、主に中スケール(約50〜100mg)の出発材料に対して利用した。新たな材料の初期の同定のためには、XRPDが主要な解析技法であった。単離固体について得られたXRPDパターンであって、遊離塩基のパターンおよび塩形成剤の取得可能なパターンを、互いに比較した。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの塩スクリーン
スクリーニングのための塩形成剤は、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基について予測されるpKa(約5)に基づき選択した。混合時における、出発材料対塩形成剤のモル比は、大半の実験について、約1:1であった。適切な酸を用いた選択された実験は、約2倍過剰量の遊離塩基を用いて行った。実験は、溶媒添加方法により、この目的のために推定された出発材料の可溶性の動態に基づき設計した。大部分は、冷却技法およびスラリー技法またはこれらの組合せを、主に中スケール(約50〜100mg)の出発材料に対して利用した。新たな材料の初期の同定のためには、XRPDが主要な解析技法であった。単離固体について得られたXRPDパターンであって、遊離塩基のパターンおよび塩形成剤の取得可能なパターンを、互いに比較した。
表8は、試験した塩形成剤、使用した条件、観察された結果、および予備的XRPD解析についての説明をまとめている。表9は、この一連の実験で使用される略号を定義する。
表8: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの塩スクリーン
表8: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの塩スクリーン
19の薬学的に許容される塩形成剤を用いたスクリーニングから、固有のXRPDパターンを呈する3つの材料を同定した。固有の材料は、シュウ酸、硫酸、およびマロン酸により生成した。αケトグルタル酸、リン酸、L−酒石酸、およびスルホン酸の誘導体による塩スクリーンの試みからは、X線アモルファス材料、取扱いが容易でない粘性物質がもたらされるか、または固体が生成されなかった。このスクリーンで評価された残りの酸は、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基、または遊離の塩形成剤との物理的混合物を結果としてもたらした。スルホン酸により取扱いが容易な結晶性材料を生成する再三の試みは、成功しなかった。
潜在的なオキサレートは、エタノール/メチル−tert−ブチルエーテル(55/45)中で周囲温度のスラリーにより生成させた。試料は、わずかに無秩序化した結晶性材料と符合する固有のXRPDパターンを呈する。この潜在的なオキサレートをさらに調査
することはなかった。
することはなかった。
潜在的なスルフェートは、塩形成反応を介するか、または対応する潜在的な塩の再結晶化により、様々な結晶化技法および溶媒系を使用して生成させた。この試験で生成された試料は、全体的に結晶性が不良であり、したがって、材料をさらに調査することはなかった。
(実施例5)
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基を、エタノールスラリー中、100mgのスケールで、マロン酸(1:1のモル比)と反応させた。室温で1日後、生成物を、真空濾過および濾液の蒸発により精製した。結果として得られた4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aは、針状結晶を形成した。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの調製
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基を、エタノールスラリー中、100mgのスケールで、マロン酸(1:1のモル比)と反応させた。室温で1日後、生成物を、真空濾過および濾液の蒸発により精製した。結果として得られた4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aは、針状結晶を形成した。
スケールアップ実験では、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの遊離塩基(1g)を、周囲温度のエタノール中、撹拌しながら懸濁させ、約1.1当量のマロン酸(268mg)を添加した。次いで、混合物を、周囲温度で、約4日間にわたり撹拌し、この後、固体を、真空濾過により回収した。単離された固体のうち、約500mgを、45℃で終夜にわたり真空乾燥させ、XRPDで解析した。残りの固体は、乾燥せずに解析した。いずれの試料も、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aと符合した。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの試料を、XRPD(図7)で解析した。図7に示されるピークを、表10に列挙し、顕著なピークを、表11に列挙する。
表10: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについて観察されたXRPDピーク
表11: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについての、顕著なXRPDピーク
表10: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについて観察されたXRPDピーク
表11: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについての、顕著なXRPDピーク
FT−IRを、実施例1で記載した通りの4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの試料に対して実施した(図8)。図8からの観察されたピークを、表12に列挙する。
表12: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについて観察されたFT−IRピーク
表12: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについて観察されたFT−IRピーク
DSCを、実施例1で記載した通りの4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの試料に対して実施した(図9)ところ、約142.1℃の開始温度を有する顕著な吸熱を示した。
(実施例6)
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの水への溶解
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cおよび4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの試料を、各々、pH 1.6の空腹状態模倣胃液(FaSSGF)中、周囲温度で、30分間にわたり振盪した。4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの濃度を、5、15、および30分の時点で測定した。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの水への溶解
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態Cおよび4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの試料を、各々、pH 1.6の空腹状態模倣胃液(FaSSGF)中、周囲温度で、30分間にわたり振盪した。4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの濃度を、5、15、および30分の時点で測定した。
30分後、試料を、FaSSGFから取り出し、振盪しながら、さらに5時間にわたり、pH 6.5の空腹状態模倣腸液(FaSSIF)に入れた。4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの濃度を、10、30、60、90、120、180、270、および300分の時点で測定した。結果を、表13にまとめ、図10A(FaSSGF)および図10B(FaSSIF)に示す。
表13: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態C、およびマロン酸塩の形態Aの可溶性
表13: 4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態C、およびマロン酸塩の形態Aの可溶性
(実施例7)
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについての薬物動態評価
8匹の非ナイーブ雄ビーグル犬に、投与間に少なくとも7日間の休薬期間を伴う、2元クロスオーバーデザインにおいて4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態C、および4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aを与えた。各動物に、強制経口投与によ
り、5mg/kgの単回投与の薬物を与え、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドについての血漿解析を、投与前(時点=0)、0.5、1、2、4、6、8、12、および24時間の時点で実施した。血漿薬物濃度を、図11Aに示し、平均曲線下面積(AUC)を、図11Bに示す。図11Bに示す誤差バーは、それぞれ、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態C、および4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについての、39%および50%の変動係数(CV)である。
4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについての薬物動態評価
8匹の非ナイーブ雄ビーグル犬に、投与間に少なくとも7日間の休薬期間を伴う、2元クロスオーバーデザインにおいて4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態C、および4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aを与えた。各動物に、強制経口投与によ
り、5mg/kgの単回投与の薬物を与え、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドについての血漿解析を、投与前(時点=0)、0.5、1、2、4、6、8、12、および24時間の時点で実施した。血漿薬物濃度を、図11Aに示し、平均曲線下面積(AUC)を、図11Bに示す。図11Bに示す誤差バーは、それぞれ、4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドの形態C、および4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aについての、39%および50%の変動係数(CV)である。
本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。
参考文献
本出願で引用される全ての文献は、本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献
本出願で引用される全ての文献は、本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の項目が提供される。
(項目1)
結晶性の塩である、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目2)
約3.0°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目3)
約3.0および5.2°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目4)
約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θからなる群から選択される特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目5)
約3.0、5.2、8.0、10.9、15.7、18.4、23.1、および25.4においてXRPD 2θ反射(°)を含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目6)
実質的に図7に示される通りのXRPDパターンを有する、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目7)
約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目8)
実質的に図8に示される通りのIRスペクトルを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目9)
(i)約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θにおける1または複数のピークを含むXRPDパターン;ならびに(ii)約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含むIRスペクトルを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目10)
約142.1℃の開始温度を有する吸熱を伴うDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目11)
実質的に図9に示される通りのDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目12)
項目1から11のいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目13)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む方法。(項目14)
前記対象が、哺乳動物である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目18)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目12に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(項目19)
前記対象が、哺乳動物である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目1
8に記載の方法。
(項目23)
形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとを反応させるステップを含む方法。
(項目24)
前記マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとが、エタノールスラリー中で反応させられる、項目23に記載の方法。
さらに、以下の項目が提供される。
(項目1A)
約3.0°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とし、結晶性の塩である、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目3A)
約3.0および5.2°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1Aに記載のマロン酸塩。
(項目4A)
約5.2、8.0、および10.9°2θからなる群から選択される追加の特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1Aに記載のマロン酸塩。
(項目5A)
約3.0、5.2、8.0、10.9、15.7、18.4、23.1、および25.4においてXRPD 2θ反射(°)を含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1Aに記載のマロン酸塩。
(項目6A)
実質的に図7に示される通りのXRPDパターンを有する、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目7A)
約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目8A)
実質的に図8に示される通りのIRスペクトルを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目9A)
(i)約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θにおける1または複数のピークを含むXRPDパターン;ならびに(ii)約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含むIRスペクトルを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目10A)
約142.1℃の開始温度を有する吸熱を伴うDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目11A)
実質的に図9に示される通りのDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目12A)
項目1Aから11Aのいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目13A)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目1Aから11Aのいずれか一項に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む方法。
(項目14A)
前記対象が、哺乳動物である、項目13Aに記載の方法。
(項目15A)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目14Aに記載の方法。
(項目16A)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目14Aに記載の方法。
(項目17A)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目13Aに記載の方法。
(項目18A)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目12Aに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(項目19A)
前記対象が、哺乳動物である、項目18Aに記載の方法。
(項目20A)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目19Aに記載の方法。
(項目21A)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目19Aに記載の方法。
(項目22A)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目18Aに記載の方法。
(項目1)
結晶性の塩である、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目2)
約3.0°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目3)
約3.0および5.2°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目4)
約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θからなる群から選択される特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目5)
約3.0、5.2、8.0、10.9、15.7、18.4、23.1、および25.4においてXRPD 2θ反射(°)を含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1に記載のマロン酸塩。
(項目6)
実質的に図7に示される通りのXRPDパターンを有する、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目7)
約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目8)
実質的に図8に示される通りのIRスペクトルを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目9)
(i)約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θにおける1または複数のピークを含むXRPDパターン;ならびに(ii)約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含むIRスペクトルを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目10)
約142.1℃の開始温度を有する吸熱を伴うDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目11)
実質的に図9に示される通りのDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1に記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目12)
項目1から11のいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目13)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む方法。(項目14)
前記対象が、哺乳動物である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目18)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目12に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(項目19)
前記対象が、哺乳動物である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目1
8に記載の方法。
(項目23)
形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Aの結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとを反応させるステップを含む方法。
(項目24)
前記マロン酸と4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドとが、エタノールスラリー中で反応させられる、項目23に記載の方法。
さらに、以下の項目が提供される。
(項目1A)
約3.0°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とし、結晶性の塩である、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目3A)
約3.0および5.2°2θにおいて特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1Aに記載のマロン酸塩。
(項目4A)
約5.2、8.0、および10.9°2θからなる群から選択される追加の特徴的ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1Aに記載のマロン酸塩。
(項目5A)
約3.0、5.2、8.0、10.9、15.7、18.4、23.1、および25.4においてXRPD 2θ反射(°)を含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、項目1Aに記載のマロン酸塩。
(項目6A)
実質的に図7に示される通りのXRPDパターンを有する、式(I):
の化合物のマロン酸塩。
(項目7A)
約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目8A)
実質的に図8に示される通りのIRスペクトルを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目9A)
(i)約3.0、5.2、8.0、および10.9°2θにおける1または複数のピークを含むXRPDパターン;ならびに(ii)約1573、1504、1475、1253、1033、および883cm−1における1または複数のピークを含むIRスペクトルを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目10A)
約142.1℃の開始温度を有する吸熱を伴うDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目11A)
実質的に図9に示される通りのDSCサーモグラムを有する、形態Aの項目1Aに記載の結晶性4−(5−クロロ−2−イソプロピルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩。
(項目12A)
項目1Aから11Aのいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目13A)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目1Aから11Aのいずれか一項に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む方法。
(項目14A)
前記対象が、哺乳動物である、項目13Aに記載の方法。
(項目15A)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目14Aに記載の方法。
(項目16A)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目14Aに記載の方法。
(項目17A)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目13Aに記載の方法。
(項目18A)
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目12Aに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(項目19A)
前記対象が、哺乳動物である、項目18Aに記載の方法。
(項目20A)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目19Aに記載の方法。
(項目21A)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目19Aに記載の方法。
(項目22A)
前記対象に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目18Aに記載の方法。
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- 明細書中に記載の発明。
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