KR100863667B1 - 아민 화합물 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HIV 바이러스 감염증, 류마티스 또는 암 전이 등의 질환에 효과를 갖는 신규 아민 화합물을 제공한다. 하기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물이다.
<화학식 1>
Figure 112005005948601-pct00315
대표적으로는, A1, A2는 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향환을 나타내고, W는 탄소수 3 내지 10의 환상 알킬렌기, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향환 또는 단환 또는 다환식의 방향족환, 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환을 나타내고, X는 O, CH2, C(=O), NR11를 나타내고, D는 하기 화학식 4 또는 6으로 나타내는 기이다.
<화학식 4>
Figure 112005005948601-pct00316
<화학식 6>
Figure 112005005948601-pct00317
화학식 6 중, Q는 단일 결합, 또는 S, O, NR12를 나타내고, Y는 하기 화학식 7로 나타내는 기를 나타낸다.
<화학식 7>
Figure 112005005948601-pct00318
Z는 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환을 나타낸다. 화학식 6 중, B는 -NR25R26을 나타낸다. 각 식 중의 R1 내지 R26은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 나타낸다.
HIV 바이러스 감염증, 류마티스, 암 전이, 아민 화합물

Description

아민 화합물 및 그 용도 {Amine Compound and Use Thereof}
본 발명은, 아민 화합물 또는 그 약리적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그에 관한 것이며, 특히 케모카인 수용체 CXCR4에 대한 길항 작용에 기초한 항 바이러스 활성을 갖는 아민 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 유효 성분으로서, 특히 케모카인 수용체 CXCR4에 대한 길항 작용에 기초한 류마티스 질환이나 암전이 질환 등의 관련 질환 약제에 관한 것이다.
인간 면역 부전 바이러스 (HIV)의 감염에 의해서 발증하는 후천성 면역 부전 증후군 (AIDS)의 치료약에는 역전사 효소 저해약과 프로테아제 저해약이 있지만 약제 내성 HIV 변이주의 출현이 치료 효과를 상실시키고 있다 (예를 들면 비특허문헌 1 참조). 또한, 이들의 조합에 의한 다제 병용 요법도 복용에 있어서 지켜야할 조건이 많고, 복잡하며, 복용하여야 할 수량도 많고, 또한 다채로운 부작용도 있다 (예를 들면 비특허문헌 2 참조). 또한, 특히 프로테아제 저해약의 경우, 복잡한 내복 방법이나 부작용이 많음에도 불구하고, 거의 100 ％ 복약 유지 하지 않으면 내성주의 출현과 선택을 야기할 가능성이 높아진다는 점이 알려져 있다 (예를 들면 비특허문헌 3 참조).
또한, 과거의 경우 많은 바이러스 질환이 백신에 의해 절멸 내지 현저히 경감되어 왔기 때문에 백신 개발도 시도되고 있지만, HIV는 변이가 빈번히 발생하기 때문에 현저히 곤란하다고 생각되고 있다 (예를 들면, 비특허문헌 4 참조).
상기한 바와 같이, 항 HIV 작용을 갖는 수종의 화합물이 보고되어 있지만, 우수한 항 레트로바이러스 작용을 가지면서 내성의 발현에 저항할 수 있고, 또한 독성이나 부작용이 적고 장기 복용할 수 있는 신규한 항 바이러스제의 개발이 강하게 요망되고 있는 것이 현실이다.
사이토카인 중에서 백혈구에 주화성을 나타내는 것을 케모카인이라 하고, 분비 단백질이고, N 말단의 시스테인(Cys)의 서열에 의해 CXC-케모카인, CC-케모카인, C-케모카인, CX3C-케모카인으로 분류되며, 그 수는 약 30 정도라 한다. 이러한 케모카인 수용체에는 수종의 서브 유형이 존재하지만, 그 중에서도 CXC-케모카인 SDF-1을 리간드로 하는 CXCR4는 T 세포 지향성 HIV가 숙주 세포를 감염시킬 때 코리셉터로서 이용되는 것이 알려져 있다 (예를 들면 비특허문헌 5 및 비특허문헌 6 참조). HIV는 엔벨럽 단백질 gp 120의 숙주 세포 표면 상의 CXCR4로의 결합을 통하여 침입한다. 즉, CXCR4에 대하여 길항 작용을 갖는 약제는 침입 저해라는 신규한 메카니즘에 의한 항 HIV 약제로서 기대되고 있고, 저분자 약제로서 3개의 화합물, AMD3100 (예를 들면 비특허문헌 7 참조), T22 (예를 들면 비특허문헌 8 참조), ALX40-4C (예를 들면 비특허문헌 9 참조)가 보고되고 있다.
한편, CXCR4는 HIV 감염 이외에도 여러가지 질환과의 관련이 밝혀져 있다. 예를 들면, 류마티스 질환 (예를 들면 특허문헌 1 참조)나 암 전이 (예를 들면 비특허문헌 10 참조) 등이 보고되고 있다.
이들 질환에 대한 치료제로서, CXCR4 길항 작용을 갖는 신규하면서도 또한 독성이나 부작용이 적고 장기 복용할 수 있는 저분자 약제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
[특허문헌 1] WO 00/06086
[비특허문헌 1] 최신 의학, 제53권, 제9호, 2031 페이지 (1998) 참조
[비특허문헌 2] 닛게이 사이언스, 10 월호, 29 페이지 (1998)
[비특허문헌 3] 몰레큘러 메디슨, 제36권, 제9호, 1012 페이지 (1999)
[비특허문헌 4] 닛게이 사이언스, 10 월호, 42 페이지 (1998)
[비특허문헌 5] 사이언스 (Science), 272, 872 (1996)
[비특허문헌 6] 네이쳐 (Nature), 382, 829 (1996)
[비특허문헌 7] 저널 오브 익스페리멘탈 메디슨 (J. Exp. Med, 186, 1383 (l997)
[비특허문헌 8] 저널 오브 익스페리멘탈 메디슨 (J. Exp. Med, 186, 1389 (1997)
[비특허문헌 9] 저널 오브 익스페리멘탈 메디슨 (J. Exp. Med, 186, 1395 (1997)
[비특허문헌 10] 네이처 (Nature), 410, 50 (2001)
본 발명의 목적은 우수한 항 레트로바이러스 작용을 갖고, 또한 SDF-1α 에 대한 우수한 CXCR4 길항 작용를 갖고, 또한 안정성이 높은, 신규한 화학 구조를 갖는 약제 및 그의 프로드러그를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 우수한 항 레트로바이러스 작용을 갖고, 또한 SDF-1α에 대한 우수한 CXCR4 길항제로서 유용한, 신규한 화학 구조를 갖는 화합물을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, HIV-1에 의해 접종된 세포에서 보호 특성을 나타내고, 그리고 그 결과 AIDS 및 AIDS-관련 합병증 등의 치료를 위한 잠재 능력을 갖는 것으로 밝혀진, 또한 강력한 CXCR4 길항 활성을 나타내고, 그리고 그 결과 류마티스증 및 암 전이 등의 치료를 위한 잠재 능력을 갖는 것으로서 밝혀진 1군의 아민 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 HIV를 주로 하는 항 바이러스 활성을 갖고, 또한 CXCR4 길항 활성을 갖는, 이하에 정의하는 화학식 1의 화합물의 제공을 목적으로 하고, 또한 화학식 1의 화합물을 포함하는, 바이러스 감염 환자의 치료 및 류마티스, 암 등의 환자의 치료를 위한 약제를 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그에 관한 것이다.
Figure 112005005948601-pct00001
상기 화학식 1 중,
n1, n2, n3은 O 내지 3의 정수를 나타낸다.
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 나타낸다.
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다 환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 복소환, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00002
상기 화학식 2 중,
R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 나타낸다.
W는 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬 렌기, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환, 또는 치환될 수도 있는 복소환을 나타낸다.
X는 O, CH2, NR11, 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타낸다.
R11은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00003
상기 화학식 3 중,
m1은 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
D는 하기 화학식 4 또는 하기 화학식 6으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00004
상기 화학식 4 중,
R13은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기, 또는 하기 화학식 5로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00005
상기 화학식 5 중,
m2는 2 내지 4의 정수를 나타낸다.
R14, R15, R16, 및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00006
상기 화학식 6 중,
Q는 상술한 X가 O인 경우에는 단일 결합을, X가 NR11인 경우에는 단일 결합 또는 상기 화학식 3으로 표시되는 기를, X가 CH2 또는 화학식 3으로 표시되는 경우에는 단일 결합, S, O, NR12로 표시되는 기를 나타낸다.
R12은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 나타낸다.
Y는 하기 화학식 7로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00007
상기 화학식 7 중, m3은 O 내지 6의 정수를 나타낸다.
R18, R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기, 또는 치환될 수도 있는 방향족환을 나타내고, 또한, 이 때 R12와 R18은 환을 형성할 수도 있다.
m4, m5는 O 내지 2의 정수를 나타낸다.
R20, R21, R22, R23은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐 기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 나타낸다.
z는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬렌기, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환, 또는 치환될 수도 있는 복소환을 나타낸다.
B는 하기 화학식 8로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00008
상기 화학식 8 중,
Q1은 S, O, 또는 NH를 나타내고, Q2는 S, O, NR27을 나타낸다.
R24, R27은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기, 또는 치환될 수도 있는 방향족환을 나타내고, 또한, 이 때 R24와 R27은 환을 형성할 수도 있다.
R25, R26은 상술한 X가 CH2인 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기, 2중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 또는 3중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기를 나타내고, 또한, R25와 R26은 환을 형성할 수도 있고, 이 경우, 경우에 따라 복소 원자, 환상 알킬기, 방향족환, 복소 방향족환, 복소환을 통하여 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
R25, R26은 상술한 X가 CH2가 아닌 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 화학식 9로 표시되는 치환기, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기, 2중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 또는 3중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기를 나타내고, 또한 R25와 R26은 환을 형성할 수도 있고, 이 때, 경우에 따라 복소 원자, 환상 알킬기, 방향족환, 복소 방향족환, 복소환을 통하여 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
Figure 112005005948601-pct00009
상기 화학식 9 중,
m6은 O 또는 1이고, m6=O일 때 Q3은 CH 또는 N이고, Q4는 N, S, 또는 O이고, m6=1일 때는 Q3, Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다.
G는 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐렌기를 나타낸다.
R28은 환 상에 존재할 수 있는 질소 원자 이외의 임의의 위치에 치환되는 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 7의 알키닐기, 알콕시기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 포화 복소환, 복소 방향족환을 나타내고, 또한 m6=1이고 Q3, Q4가 동시에 CH인 경우에는 수소 원자일 수도 있다.
R29는 수소 원자 또는 R24와 동일한 기를 나타내고, G와 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재할 수 있는 1 개 또는 2 개 이상의 부제 탄소가 1 개인 경우에는 절대 배치 R 또는 S로 표시되는 순수한 광학 활성체, 그 임의 비율의 혼합물, 라세미체가 존재할 수 있고, 또한 2 개 이상의 경우에는 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 그 라세미체, 또는 이들의 임의 비율에서의 조합이 존재할 수 있지만 그 어떤 것일 수도 있다.
또한, 본 명세서 중에서 사용되는 용어는 이하와 같이 정의되며, 단독 또는 조합하여 사용된다.
알킬기란 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 중 어떤 것일 수도 있는 포화 탄화수소기이고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있다.
알케닐기란 직쇄, 분지쇄 또는 환상 중 어느 하나에 2중 결합을 갖는 탄화 수소기이고, 예를 들면 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 이소부테닐기, 시클로헥세닐기 등을 들 수 있다.
알키닐기란 직쇄, 분지쇄 또는 환상 중 어느 하나에 3중 결합을 갖는 탄화 수소기이고, 예를 들면 프로피닐기, 1-부티닐기 등을 들 수 있다.
환상 알킬기란 환상의 탄화수소기를 나타내고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 나타낸다.
방향족환이란 탄화수소를 포함하는 방향족환을 의미하고, 단환인 경우에는 벤젠환, 다환식인 경우에는 예를 들면 나프탈렌환, 안트라센환 등을 들 수 있다. 일부가 포화되어 있는 다환식 방향족환이란 예를 들면 디히드로나프탈렌환, 테트랄릴환, 인단환 등을 들 수 있다. 복소 방향족환이란 환 중에 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 1 또는 2 이상 포함할 수 있는 방향족환을 의미하고, 단환인 경우에는 예를 들면 피롤환, 푸란환, 티오펜환, 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 이미다졸환, 피라졸환, 옥사졸환, 티아졸환, 티아디아졸환, 옥사디아졸환, 트리아졸환 등을 들 수 있고, 다환식인 경우에는 예를 들면 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 벤즈이미다졸환, 인다졸환, 벤조티아졸환, 벤즈옥사졸환, 인돌환, 벤조푸란환, 벤조티오펜환 등을 들 수 있다.
일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환이란 예를 들면 테트라히드로이소퀴놀린환, 테트라히드로퀴놀린환 등을 들 수 있다. 또한 복소환이란 환 중에 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 1 또는 2 이상 포함할 수 있는 포화환을 의미하고, 예를 들면 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티 오모르폴린 등을 들 수 있다.
알킬렌기란 2 개의 기가 말단에 접속된 탄화 수소기이고, 예를 들면 에틸렌기, 프로필렌기, 이소프로필렌기, 부틸렌기, 이소부틸렌기, 2,2-디메틸에틸렌기 등을 들 수 있다.
알케닐렌기란 알킬렌 중에 2중 결합을 갖는 기이고, 예를 들면 프로페닐렌기, 2-부테닐렌기, 1,3-부타디에닐렌기 등을 들 수 있다.
알키닐렌기란 알킬렌기 중에 3중 결합을 갖는 기이고, 예를 들면 프로피닐렌기, 부티닐렌기 등을 들 수 있다.
W에서 환상 알킬렌기란 2 개의 기가 임의의 위치에 접속된 환상 탄화수소기이고, 예를 들면 시클로프로필렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 테트랄리닐렌기 등을 들 수 있고, 방향족환이란 동일하게 2 개의 기가 임의의 위치에 접속된 방향족환을 나타내고, 예를 들면 페닐렌기, 나프타레닐렌기 등을 들 수 있고, 복소 방향족환이란 동일하게 2 개의 기를 임의의 위치에 접속하는 복소 방향족환을 나타내고, 이 때 사용되는 복소 방향족환으로서는 피롤환, 푸란환, 티오펜환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환, 이미다졸환, 티아졸환, 옥사졸환, 트리아졸환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 벤즈이미다졸환, 벤조티아졸환, 벤즈옥사졸환, 인돌환, 벤조푸란환, 벤조티오펜환 등을 들 수 있다.
B는 R25(R26)N-로 표시되는데, R25와 R26은 환을 형성할 수도 있다. R25와 R26이 직접 결합하여 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 형성하는 환은, 예를 들 면 피롤리딘환, 피페리딘환, 헥사메틸렌이민환, 헵타메틸렌이민환 등을 들 수 있고, R25와 R26이 복소 원자를 통하여 결합하고 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 동시에 환을 형성하는 경우에는 예를 들면 모르폴린환, 피페라진환 등을 나타내고, 방향족환을 통하여 환을 형성하고 있는 경우에는, 예를 들면 테트라히드로이소퀴놀린환, 테트라히드로인돌환 등을 들 수 있다.
또한, R25 및(또는) R26이 상기 화학식 8로 표시되는 기로서, R29와 G가 환을 형성하는 경우에는, R25, R26은 예를 들면 테트랄리닐기, 인다닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기 등을 나타낸다.
각 치환기의 표현 중에 포함되는 「치환될 수도 있는」기란 히드록실기, 티올기, 포르밀기, 카르복실기, 술포닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 시아노기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알킬티오기, 아미노술포닐기, 디알킬아미노술포닐기, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 페닐기 등이고, 알콕시기란 산소 원자를 통하여 알킬기가 결합하고 있는 것을 나타내고, 아실아미노기는 알킬기, 또는 페닐기가 카르보닐기를 통하여 아미노기에 결합하고 있는 것을 나타낸다. 또한, A1 및 A2에 있어서의「치환될 수도 있는」기란 상술한 기 이외에 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 아미노알킬기 등도 포함한다.
프로드러그란 생체에 투여된 후, 생화학적인 대사를 받아 유효한 약제가 되는 전구체 물질을 나타내고, 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함되는 복소환 등의 환상 중 N이나 쇄상 중 N에 생체 내에서 대사되어 이탈되는 적당한 기, 예를 들면 알콕시카르보닐기, 디알킬아미노술폰기 등을 1 개 이상 결합시킨 화합물, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함될 수 있는 알코올 내지 카르복실산을 이용한 에스테르기 등을 1 개 이상 결합시킨 화합물을 나타낸다.
또한, 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 트리플루오로아세트산염, 염산염, 아세트산염, 황산염, 질산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 프로피온산염, 부티르산염, 글루쿠론산염, 테레프탈산염, 인산염 등을 들 수 있다.
<도면의 간단한 설명>
도 1 내지 도 24에 본 발명 화합물 중 몇개의 후술하는 제조법의 제조 공정도를 나타낸다.
[도1] 제조법예 1의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도2] 제조법예 2의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도3] 제조법예 3의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도4] 제조법예 4의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도5] 제조법예 5의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도6] 제조법예 6의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도7] 제조법예 7의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도8] 제조법예 8의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도9] 제조법예 9의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도10] 제조법예 10의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도11] 제조법예 11의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도12] 제조법예 12의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도13] 제조법예 13의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도14] 제조법예 14의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도15] 제조법예 15의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도16] 제조법예 16의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도17] 제조법예 17의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도18] 제조법예 18의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도19] 제조법예 19의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도20] 제조법예 20의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도21] 제조법예 21의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도22] 제조법예 22의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도23] 제조법예 23의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
[도24] 제조법예 24의 반응 공정도를 각각 나타낸다.
<발명의 실시를 위한 최선의 형태>
본 발명의 화합물은 일반적으로 사용되고 있는 유기 화학 반응에 의해서 제조할 수가 있다. 이하에 그의 제조법을 첨부한 도 1 내지 24에 기초하여 예시하지만 본 발명 화합물의 합성은 이들에 한정되는 것이 아니다.
<제조법예 1>
제조법예 1의 반응 공정도는 도 1에 나타내었다.
공정 1-1
용이하게 입수할 수 있는 화합물 (I-1)을 시판되는 2-이미다졸카르복시알데 히드 및 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올중에서 반응시켜 화합물 (I-2)를 얻는다.
공정 1-2
화합물 (I-2)를 시판되는 디-t-부틸 디카르보네이트 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물 (I-3)을 얻는다.
공정 1-3
화합물 (I-3)을 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (I-4)를 얻는다.
공정 1-4
용이하게 입수할 수 있는 화합물 (I-5)를 시판되는 프로피온알데히드, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (I-6)을 얻는다.
공정 1-5
화합물 (I-6)을 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 화합물 (I-4) 및 적당한 축합제, 예를 들면 시판되는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (이하 WSCI)/1-히드록시벤조트리아졸 (이하 HOBt)와, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물 (I-7)을 얻는다.
공정1-6
화합물 (I-7)을 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하여 화합물 (I-8)을 얻는다.
공정 1-7
용이하게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO (A2는 상술한 바와 같다)를 화합물 (I-8), 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (I-9)를 얻는다.
공정 1-8
시판되는 화합물 (I-10)을 시판되는 프로피온알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (I-11)을 얻는다.
공정 1-9
화합물 (I-11)을 적당한 환원제, 예를 들면 하이드라진 1 수화물과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올/테트라히드로푸란 (이하 THF) 중에서 반응시켜 화합물 (I-12)를 얻는다.
공정 1-10
화합물 (I-12)를 화합물 (I-4), 적당한 축합제, 예를 들면 시판되는 PS-카르보디이미드/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물 (I-13)을 얻는다.
공정 1-11
용이하게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO (A2는 상술한 바와 같다)를 화합물 (I-13), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물 (I-14)를 얻는다.
공정 1-l2
시판되는 화합물 (I-10)을 시판되는 시클로헥사논, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (I-15)를 얻는다.
공정 1-13
화합물 (I-15)를 시판되는 벤질옥시카르보닐 클로라이드, 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 디옥산 중에서 반응시켜 벤질옥시카르보닐 (이하 Cbz) 보호체를 얻은 후에, 적당한 환원제, 예를 들면 하이드라진 1 수화물과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올/THF 중에서 반응시켜 화합물 (I-16)을 얻는다.
공정 1-14
화합물 (I-16)을 화합물 (I-4), 적당한 축합제, 예를 들면 시판되는 WSCI/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시 켜 탈보호하여 화합물 (I-17)을 얻는다.
공정 1-15
용이하게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO (A2는 상술한 바와 같다)를 화합물 (I-17), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시킨 후, 적당한 환원제, 예를 들면 10 ％ 팔라듐-탄소와 수소 분위기하에서, 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 탈보호하여 화학식 1의 화합물인 화합물 (I-18)을 얻는다.
<제조법예 2>
제조법예 2의 반응 공정도는 도 2에 나타내었다.
공정 2-1
화합물 (I-4)를 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호, 에스테르화하여 화합물 (1-2)를 얻는다.
공정 2-2
화합물 (I-2)를 시판되는 2-이미다졸카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시킨 후, 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (II-1)을 얻는다.
공정 2-3
용이하게 입수할 수 있는 화합물 (II-2)를 시판되는 이소부틸알데히드, 적당 한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (II-3)을 얻는다.
공정 2-4
화합물 (II-3)을 적당한 환원제, 예를 들면 1O ％ 팔라듐-탄소와 수소 분위기하에서, 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 화합물 (II-1), 적당한 축합제, 예를 들면 시판되는 디시클로헥실카르보디이미드 (이하 DCC)/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (II-4)를 얻는다.
공정 2-5
용이하게 입수할 수 있는 화합물 (II-5)를 시판되는 프로피온알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(II-6)을 얻는다.
공정 2-6
화합물 (II-6)을, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 화합물 (II-1), 적당한 축합제, 예를 들면 DCC/HOBt과, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (II-7)을 얻는다.
공정 2-7
화합물 (I-12)를 포름산과, 적당한 용매, 예를 들면 무수 아세트산/THF 중에서 반응시킨 후, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물 (II-8)을 얻는다.
공정 2-8
화합물 (II-8)을 화합물 (II-1), 적당한 축합제, 예를 들면 DCC/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (II-9)을 얻는다.
공정 2-9
시판되는 화합물 (II-10)을 시판의 프로피온알데히드, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (II-11)을 얻는다.
공정 2-10
화합물 (II-11)을 적당한 환원제, 예를 들면 10 ％ 팔라듐-탄소와 수소 분위기하에서, 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 화합물 (II-1), 적당한 축합제, 예를 들면 DCC/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (II-12)를 얻는다.
<제조법예 3>
제조법예 3의 반응 공정도는 도 3에 나타내었다.
공정 3-1
화합물 (II-1)을 화합물 (I-5)와, 적당한 축합제, 예를 들면 DCC/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하여 화합물 (III-1)을 얻는 다.
공정 3-2
화합물 (III-1)을 용이하게 입수할 수 있는 R25, R26 (R25, R26는 상술한 바와 같다)에 대응하는 알데히드 또는 케톤, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (III-2)를 얻는다.
공정 3-3
화합물 (II-1)을 시판되는 1-t-부톡시카르보닐-피페라진, 적당한 축합제, 예를 들면 WSCI/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하여 화합물 (III-3)을 얻는다.
공정 3-4
화합물 (III-3)을 용이하게 입수할 수 있는 R13 (R13은 상술한 바와 같다)에 대응하는 알데히드 또는 케톤, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물 (III-4)를 얻는다.
<제조법예 4>
제조법예 4의 반응 공정도는 도 4에 나타내었다.
공정 4-1
화합물 (I-1)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화 알루미늄리튬과, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물 (IV-1)을 얻는다.
공정 4-2
화합물 (IV-1)을 시판되는 N-카르보에톡시프탈이미드, 적당한 염기, 예를 들면 탄산나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 THF/물 중에서 반응시켜 화합물 (IV-2)를 얻는다.
공정 4-3
화합물 (I-12)를 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물 (IV-3)을 얻는다.
공정 4-4
화합물 (I-12)를 화합물 (IV-3), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시킨 후, 시판되는 디-t-부틸디카르보네이트, 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 t-부톡시카르보닐 (이하 Boc)화하고, 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민 수용액과, 적당한 용매, 에를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (IV-4)를 얻는다.
공정 4-5
A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A1, A2가 동일하지 않은 경우에는 용이하게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO (A1, A2는 상술한 바와 같다)를 별도 축차로 화합물 (IV-4), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화 붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하여 화학식 1의 화합물인 화합물 (IV-5)를 얻는다.
공정 4-6
화합물 (I-6)을 산으로 탈보호하여 얻어지는 화합물 (IV-6)을 화합물 (IV-3), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시킨 후, 시판되는 디-t-부틸디카르보네이트, 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 Boc화하고, 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물 (IV-7)을 얻는다.
공정 4-7
A1, A2가 동일한 경우에는 용이하게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A1, A2가 동일하지 않은 경우에는 용이하게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO (A1, A2는 상술한 바와 같다)를 별도 축차로 화합물 (IV-7), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하여 화학식 1의 화합물인 화합물 (IV-8)을 얻는다.
공정 4-8
시판되는 화합물 (IV-9)를 시판되는 N-카르보에톡시프탈이미드, 적당한 염기, 예를 들면 탄산나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 물 중에서 반응시켜 화합물 (IV-10)을 얻는다.
공정 4-9
화합물(IV-10)을 클로로황산과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(IV-11)을 얻는다.
공정 4-10
화합물(IV-11)을 오염화인과 반응시켜 화합물(IV-12)를 얻는다.
공정 4-11
화합물(IV-12)를 화합물(IV-6), 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시킨 후, 적당한 환원제, 예를 들면 메틸아민 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(IV-13)을 얻는다.
공정 4-12
A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A 1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A1, A2 는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로 화합물(IV-13), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(IV-14)를 얻는다.
제조법예 5
제조법예 5의 반응 공정도는 도 5에 나타내었다.
공정 5-1
화합물(I-4)를 에스테르화한 후, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(V-1)을 얻는다.
공정 5-2
화합물(V-1)을 시판되는 메탄술포닐클로라이드, 적당한 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(V-2)를 얻는다.
공정 5-3
시판되는 화합물(V-3)을 시판되는 프로피온 알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(V-4)를 얻는다.
공정 5-4
화합물(V-4)를 화합물(V-1), 적당한 미쯔노브(Mitsunobu; 光延試)약, 예를 들면 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트와, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(V-5)를 얻는다.
공정 5-5
화합물(V-5)을 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄 올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO(A2는 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(V-6)을 얻는다.
공정 5-6
시판되는 4-아미노메틸벤조산을 에스테르화하고, 프로피온 알데히드와의 환원적 축합 반응시켜 얻은 화합물(V-7)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(V-8)을 얻는다.
공정 5-7
화합물(V-8)을 화합물(V-2), 적당한 염기, 예를 들면 탄산칼륨과, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하고, 그 후 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO(A2는 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(V-9)를 얻는다.
공정 5-8
시판되는 화합물(V-10)을 시판되는 프로피온 알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(V-11)을 얻는다.
공정 5-9
화합물(V-11)을 화합물(V-2), 적당한 염기, 예를 들면 탄산칼륨과, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하고, 그 후 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO(A2는 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(V-12)를 얻는다.
공정 5-10
시판되는 화합물(V-13)을 시판되는 프로피온 알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(V-14)를 얻는다.
공정 5-11
화합물(V-14)를 화합물(V-2), 적당한 염기, 예를 들면 탄산수소칼륨과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시킨 후, 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호하고, 그 후 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO(A2는 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(V-15)를 얻는다.
제조법예 6
제조법예 6의 반응 공정도는 도 6에 나타내었다.
공정 6-1
시판되는 화합물(VI-1)을 시판되는 디-t-부틸디카르보네이트, 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(VI-2)를 얻는다.
공정 6-2
시판되는 화합물(VI-3)을 시판되는 프로피온 알데히드, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(VI-4)를 얻는다.
공정 6-3
화합물(VI-2)를 화합물(VI-4), 적당한 축합제, 예를 들면 WSCI/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(VI-5)를 얻는다.
공정 6-4
화합물(VI-5)를 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A1, A2는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(VI-6)을 얻는다.
제조법예 7
제조법예 7의 반응 공정도는 도 7에 나타내었다.
공정 7-1
시판되는 화합물(VII-1)을 적당한 산화제, 예를 들면 m-클로로과벤조산과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(VII-2)를 얻는다.
공정 7-2
화합물(VII-2)를 트리플루오로아세트산 무수물과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(VII-3)을 얻는다.
공정 7-3
화합물(VII-3)을 적당한 염기, 예를 들면 나트륨 메톡시드와, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(VII-4)를 얻는다.
공정 7-4
화합물(VII-4)를 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 원료 알데히드 A1-CHO(A1은 상술한 바와 같음)인 화합물(VII-5)를 얻는다.
공정 7-5
시판되는 화합물(VII-6)을 에스테르화하여 화합물(VII-7)을 얻는다.
공정 7-6
화합물(VII-7)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과, 적당한 용 매, 예를 들면 에탄올/THF와 반응시켜 화합물(VII-8)을 얻는다.
공정 7-7
화합물(VII-8)을 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 원료 알데히드 A1-CHO(A1은 상술한 바와 같음)인 화합물(VII-9)를 얻는다.
제조법예 8
제조법예 8의 반응 공정도는 도 8에 나타내었다.
공정 8-1
화합물(VIII-1)을 프로드러그화 시약, 예를 들면 클로로포름산에틸, 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물이고 프로드러그인 화합물(VIII-2) 및 화합물(VIII-3)을 얻는다.
제조법예 9
도 9에 제조법예 9의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 9-1
화합물(IV-8)을 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 R11-CHO(R11은 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(IX-1)을 얻는다.
제조법예 10
도 10에 제조법예 10의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 10-1
시판되는 화합물(I-5)를 시판되는 시클로헥사논, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(X-2)를 얻는다.
공정 10-2
화합물(X-2)를 시판되는 포름알데히드 수용액, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(X-3)을 얻는다.
공정 10-3
화합물(X-3)을 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 화합물(II-1), 적당한 축합제, 예를 들면 WSCI/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(X-4)를 얻는다.
공정 10-4
화합물(X-3)을 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 탈보호한 후, 화합물(I-4), 적당한 축합제, 예를 들면 WSCI/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(X-5)를 얻는다.
공정 10-5
화합물(X-5)를 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(X-6)을 얻는다.
공정 10-6
화합물(X-6)을 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO(A2는 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(X-7)을 얻는다.
제조법예 11
도 11에 제조법예 11의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 11-1
화합물(IV-12)를 화합물(I-5), 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시킨 후, 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XI-1)을 얻는다.
공정 11-2
A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A 1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A1, A2 는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로 화합물(XI-1), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XI-2)를 얻는다.
공정 11-3
화학식 1의 화합물인 화합물(XI-2)를 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XI-3)을 얻는다.
공정 11-4
화학식 1의 화합물인 화합물(XI-3)을 쉽게 입수할 수 있는 R25, R26(R26, R26은 상술한 바와 같음)에 대응하는 알데히드 또는 케톤, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XI-4)를 얻는다.
공정 11-5
화합물(I-6)을 산으로 탈보호하여 얻어지는 화합물(IV-6)을 포르밀화제, 예를 들면 포름산-무수 아세트산 혼합물과 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XI-5)를 얻는다.
공정 11-6
화합물(XI-5)를 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XI-6)을 얻는다.
공정 11-7
화합물(XI-6)을 화합물(IV-12), 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시킨 후, 적당한 환원제, 예를 들면 메틸아민 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XI-7)을 얻는다.
공정 11-8
A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A 1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A1, A2 는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로 화합물(XI-7), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XI-8)을 얻는다.
제조법예 12
도 12에 제조법예 12의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 12-1
쉽게 입수할 수 있는 화합물(I-1)을 시판되는 디-t-부틸디카르보네이트, 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XII-1)을 얻는다.
공정 12-2
화합물(XII-1)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과, 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XII-2)를 얻는다.
공정 12-3
화합물(XII-2)를 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예 를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XII-3)을 얻는다.
공정 12-4
화합물(XII-3)을 화합물(II-2), 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XII-4)를 얻는다.
공정 12-5
화합물(XII-4)를 포름알데히드 수용액, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XII-5)를 얻는다.
공정 12-6
화합물(XII-5)를 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XII-6)을 얻는다.
공정 12-7
A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A 1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A1, A2 는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로 화합물(XII-6), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XII-7)을 얻는다.
공정 12-8
화학식 1의 화합물인 화합물(XII-7)을 적당한 환원제, 예를 들면 10 ％ 팔라듐-탄소와 수소 분위기 하에서 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XII-8)을 얻는다.
공정 12-9
화학식 1의 화합물인 화합물(XII-8)을 쉽게 입수할 수 있는 R25, R26(R26, R26은 상술한 바와 같음)에 대응하는 알데히드 또는 케톤, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XII-9)를 얻는다.
공정 12-10
화합물(XI-6)을 화합물(I-4), 적당한 축합제, 예를 들면 WSCI/HOBt와, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XII-10)을 얻는다.
공정 12-11
화합물(XII-10)을 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XII-11)을 얻는다.
공정 12-12
화합물(XII-11)을 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A2-CHO(A2는 상술한 바와 같음), 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XII-12)를 얻는다.
제조법예 13
도 13에 제조법예 13의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 13-1
화합물(VI-1)을 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XIII-1)을 얻는다.
공정 13-2
화합물(I-5)를 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIII-2)를 얻는다.
공정 13-3
화합물(XIII-2)를 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 산, 예를 들면 아세트산, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIII-3)을 얻는다.
공정 13-4
화합물(XIII-3)을 적당한 산, 예를 들면 염산과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIII-4)를 얻는다.
공정 13-5
화합물(XIII-4)를 화합물(XIII-1), 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIII-5)를 얻는다.
공정 13-6
화합물(XIII-5)를 시판되는 포름알데히드 수용액, 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XIII-6)을 얻는다.
제조법예 14
도 14에 제조법예 14의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 14-1
화합물(I-6)을 산으로 탈보호하여 얻어지는 화합물(IV-6)을 화합물(XII-3), 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIV-1)을 얻는다.
공정 14-2
화합물(XIV-1)을 포름알데히드 수용액, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIV-2)를 얻는다.
공정 14-3
화합물(XIV-2)를 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과 반응시켜 탈보호한 후, A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A 1, A2는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XIV-3)을 얻는다.
제조법예 15
도 15에 제조법예 15의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 15-1
시판되는 화합물(VI-3)을 디-t-부틸-디카르보네이트, 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액과, 적당한 용매, 예를 들면 디옥산 중에서 반응시켜 화합물(XV-1)을 얻는다.
공정 15-2
화합물(XV-1)과 화합물(I-12)를 적당한 축합제, 예를 들면 WSCI와 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XV-2)를 얻는다.
공정 15-3
화합물(XV-2)를 적당한 산, 예를 들면 염화수소/디옥산 용액과 반응시켜 탈보호한 후, A1, A2가 동일한 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 알데히드 A1-CHO를, A1, A2가 동일하지 않은 경우에는 쉽게 입수할 수 있는 A1-CHO와 A2-CHO(A 1, A2는 상술한 바와 같음)를 각각 축차로 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨과 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XV-3)을 얻는다.
제조법예 16
도 16에 제조법예 16의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 16-1
시판되는 화합물(XVI-I)을 적당한 산화제, 예를 들면 메타클로로과벤조산과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XVI-2)를 얻는다.
공정 16-2
화합물(XVI-2)를 트리플루오로아세트산 무수물과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XVI-3)을 얻는다.
공정 16-3
화합물(XVI-3)을 적당한 염기, 예를 들면 나트륨 메톡시드와, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVI-4)를 얻는다.
공정 16-4
화합물(XVI-4)를 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 원료 알데히드 A1-CHO(A1은 상술한 바와 같음)인 화합물(XVI-5)를 얻는다.
공정 16-5
시판되는 화합물(XVI-6)을 적당한 산화제, 예를 들면 메타클로로과벤조산과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XVI-7)을 얻는다.
공정 16-6
화합물(XVI-7)을 트리플루오로아세트산 무수물과, 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XNI-8)을 얻는다.
공정 16-7
화합물(XVI-8)을 적당한 염기, 예를 들면 나트륨 메톡시드와, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVI-9)를 얻는다.
공정 16-8
화합물(XVI-9)를 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과, 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 원료 알데히드 A1-CHO(A1은 상술한 바와 같음)인 화합물(XVI-10)을 얻는다.
제조법예 17
도 17에 제조법예 17의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 17-1
쉽게 입수할 수 있는 화합물(XVII-1)을 5-t-부톡시카르보닐아미노발레르산, 적당한 축합제, 촉매, 예를 들면 WSCI 및 HOBt와 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XVII-2)를 얻는다.
공정 17-2
화합물(XVII-2)를 적당한 산, 예를 들면 염산의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 프로피온 알데히드와 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리 메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVII-3)을 얻는다.
공정 17-3
화합물(XVII-3)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 계속해서 염화 p-톨루엔 술폰산 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XVII-4)를 얻는다.
공정 17-4
화합물(XVII-4)를 프탈이미드칼륨과 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시키고, 계속해서 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민을 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XV1I-5)를 얻는다.
공정 17-5
화합물(XVII-5)를 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸 또는 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XVII-6)을 얻는다.
제조법예 18
도 18에 제조법예 18의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 18-1
시판되는 화합물(XVIII-1)을 N-브로모숙신이미드 및 적당한 라디칼 발생제, 예를 들면 아조비스이소부티로니트릴과 함께 적당한 용매, 예를 들면 사염화탄소 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-2)를 얻는다.
공정 18-2
화합물(XVIII-2)를 프탈이미드칼륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-3)을 얻는다.
공정 18-3
화합물(XVIII-3)을 적당한 산화제, 예를 들면 메타클로로과산화벤조산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-4)를 얻는다.
공정 18-4
화합물(XVIII-4)를 적당한 산 무수물, 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물과 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시키고, 계속해서 적당한 염기, 예를 들면 탄산수소나트륨과 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(WIIl-5)를 얻는다.
공정 18-5
화합물(XVIII-5)를 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과 함께 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-6)을 얻는다.
공정 18-6
화합물(XVIII-6)을 트리페닐포스포닐리덴아세토니트릴과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-7)을 얻는다.
공정 18-7
화합물(XVIII-7)을 수소 분위기 하에서 적당한 촉매, 예를 들면 수산화 팔라듐-탄소와 함께 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-8)을 얻는다.
공정 18-8
화합물(WXIII-8)을 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 디-t-부틸디카르보네이트 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 반응시킴으로써 화합물(XVIII-9)를 얻는다.
공정 18-9
화합물(XVIII-9)를 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 계속해서 프로피온 알데히드와 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-10)을 얻는다.
공정 18-10
화합물(XVIII-10)을 적당한 산, 예를 들면 염산의 존재하에 적당한 용매, 예 를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드와 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 또한 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드와 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XVIII-11)을 얻는다.
공정 18-11
시판되는 화합물 4-브로모부티로니트릴과 트리페닐포스핀을 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-12)를 얻는다.
공정 18-12
상술한 화합물(XVIII-6)과 화합물(XVIII-12)를 적당한 염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드와 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-13)을 얻는다.
공정 18-13
화합물(XVIII-13)을 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 디-t-부틸디카르보네이트 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 반응시키고, 또한 계속해서 수소 분위기하에서 적당한 촉매, 예를 들면 수산화 팔라듐과 함께 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-14)를 얻는다.
공정 18-14
화합물(XVIII-14)를 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 계속해서 프로피온 알데히드와 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XVIII-15)를 얻는다.
공정 18-15
화합물(XVIII-15)를 적당한 산, 예를 들면 염산의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 또한 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XVIII-16)을 얻는다.
제조법예 19
도 19에 제조법예 19의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 19-1
기지의 화합물(XIV-1)을 N-브로모숙신이미드 및 적당한 라디칼 발생제, 예를 들면 아조비스이소부티로니트릴과 함께 적당한 용매, 예를 들면 사염화탄소 중에서 반응시키고, 계속해서 프탈이미드칼륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XIX-2)를 얻는다.
공정 19-2
화합물(XIX-2)를 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 디-t-부틸디카르보네이트 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 반응시키고, 또한 계속해서 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XIX-3)을 얻는다.
공정 19-3
화합물(XIX-3)을 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과 함께 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시키고, 계속해서 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XIX-4)를 얻는다.
공정 19-4
화합물(XIX-4)를 수소 분위기 하에서 적당한 촉매, 예를 들면 팔라듐-탄소와 함께 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름-메탄올 혼합 용매 중에서 반응시키고, 계속해서 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XIX-5)를 얻는다.
공정 19-5
화합물(XIX-5)를 적당한 산화제, 예를 들면 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디 난과 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시키고, 계속해서 디프로필아민, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIX-6)을 얻는다.
공정 19-6
화합물(XIX-6)을 적당한 산 촉매, 예를 들면 염산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 디옥산 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XIX-7)을 얻는다.
공정 19-7
화합물(XIX-7)을 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XIX-8)을 얻는다.
제조법예 20
도 20에 제조법예 20의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 20-1
시판되는 화합물(XX-1)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XX-2)를 얻는다.
공정 20-2
화합물(XX-2)를 염화 t-부틸디메틸실릴 및 적당한 염기, 예를 들면 이미다졸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XX-3)을 얻는다.
공정 20-3
화합물(XX-3)을 적당한 산화제, 예를 들면 이산화망간과 함께 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 반응시켜 화합물(XX-4)를 얻는다.
공정 20-4
화합물(XX-4)를 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XX-5)를 얻는다.
공정 20-5
화합물(XX-5)를 수소 분위기 하에서 적당한 촉매, 예를 들면 팔라듐 블랙과 함께 적당한 용매, 예를 들면 벤젠 중에서 반응시켜 화합물(XX-6)을 얻는다.
공정 20-6
화합물(XX-6)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XX-7)을 얻는다.
공정 20-7
화합물(XX-7)을 적당한 산화제, 예를 들면 데스마틴 페리오디난과 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화합물(XX-8)을 얻는다.
공정 20-8
화합물(XX-8)을 디프로필아민, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소 나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XX-9)를 얻는다.
공정 20-9
화합물(XX-9)를 적당한 탈보호제, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드(이하 TBAF)와 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XX-10)을 얻는다.
공정 20-10
화합물(XX-10)을 프탈이미드, 적당한 탈수제, 예를 들면 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 디에틸과 함께 적당한 용매 중에서 반응시켜 화합물(XX-11)을 얻는다.
공정 20-11
화합물(XX-11)을 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XX-12)를 얻는다.
공정 20-12
화합물(XX-12)를 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XX-13)을 얻는다.
공정 20-13
염화메톡시메틸트리페닐포스포늄을 적당한 염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드와 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 여기에 상술한 화합물(XX-8)을 첨가하여 반응시켜 화합물(XX-14)를 얻는다.
공정 20-14
화합물(XX-14)를 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 디프로필아민, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XX-15)를 얻는다.
공정 20-15
화합물(XX-15)를 프탈이미드, 적당한 탈수제, 예를 들면 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 디에틸과 함께 적당한 용매 중에서 반응시켜 화합물(XX-16)을 얻는다.
공정 20-16
화합물(XX-16)을 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XX-17)을 얻는다.
공정 20-17
화합물(XX-17)을 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸 또는 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XX-18)을 얻는다.
제조법예 21
도 21에 제조법예 21의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 21-1
상술한 화합물(XVII-1)과 요오도프로판을 적당한 염기, 예를 들면 탄산칼륨 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXI-1)을 얻는다.
공정 21-2
화합물(XXI-1)과 5-t-부톡시카르보닐아미노발레르산을 적당한 축합제와 촉매, 예를 들면 WSCI 및 HOBt와 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXI-2)를 얻는다.
공정 21-3
화합물(XXI-2)를 적당한 산, 예를 들면 염산의 존재 하에서 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 프로피온 알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 필요에 따라서 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXI-3)을 얻는다.
공정 21-4
화합물(XXI-3)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XXI-4)를 얻는다.
공정 21-5
화합물(XXI-4)와 프탈이미드를 적당한 탈수제, 예를 들면 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 디에틸과 함께 적당한 용매 중에서 반응시켜 화합물(XXI-5)를 얻는다.
공정 21-6
화합물(XXI-5)를 적당한 염기, 예를 들면 메틸아민과 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXI-6)을 얻는다.
공정 21-7
화합물(XXI-6)을 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XXI-7)을 얻는다.
공정 21-8
화합물(XXI-6)을 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸 또는 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XXI-8)을 얻는다.
제조법예 22
도 22에 제조법예 22의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 22-1
시판되는 화합물(XXII-1)을 염화 t-부틸디페닐실란 및 적당한 염기, 예를 들면 이미다졸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시킴으로써 화합물(XXII-2)를 얻는다.
공정 22-2
화합물(XXII-2)를 적당한 산화제, 예를 들면 N-메틸모르폴린-N-옥시드, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트와 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시킴으로써 화합물(XXII-3)을 얻는다.
공정 22-3
화합물(XXII-3)과 화합물(XXII-4)를 적당한 염기, 예를 들면 리튬 비스트리메틸실릴아미드와 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 계속해서 염화 메탄술포닐, 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 적당한 용매 중, 예를 들면 DMF 중에서 반응시키고, 또한 계속해서 적당한 강염기, 예를 들면 DBU를 반응시켜 화합물(XXII-5)를 얻는다.
공정 22-4
화합물(XXII-5)를 적당한 환원제, 예를 들면 K-셀렉트라이드(등록상표)와 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XXII-6)을 얻는다.
공정 22-5
화합물(XXII-6)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨과 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXII-7)을 얻는다.
공정 22-6
화합물(XXII-7)을 메톡시메틸클로라이드 및 적당한 염기, 예를 들면 수소화나트륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXII-8)을 얻는다.
공정 22-7
화합물(XXII-8)을 적당한 탈보호제, 예를 들면 TBAF와 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 계속해서 적당한 산화제, 예를 들면 N-메틸모르폴린-N-옥시드 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트와 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 반응시킴으로써 화합물(XXII-9)를 얻는다.
공정 22-8
화합물(XXII-9)를 디프로필아민 및 적당한 환원제, 예를 들면 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 디클로로에탄 중에서 반응시켜 화합물(XXII-10)을 얻는다.
공정 22-9
화합물(XXII-10)을 적당한 시아노화제, 예를 들면 시안화아연 및 적당한 촉 매, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXII-11)을 얻는다.
공정 22-10
화합물(XXII-11)을 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시켜 화합물(XXII-12)를 얻는다.
공정 22-11
화합물(XXII-12)를 카르보에톡시프탈이미드 및 적당한 염기, 예를 들면 탄산칼륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXII-13)을 얻는다.
공정 22-12
화합물(XXII-13)을 적당한 산 촉매, 예를 들면 염산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올/디옥산 혼합 용매 중에서 반응시켜 화합물(XXII-14)를 얻는다.
공정 22-13
화합물(XXII-14)를 적당한 염기, 예를 들면 히드라진 1수화물과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXII-15)를 얻는다.
공정 22-14
화합물(XXII-5)를 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXII-16)을 얻는다.
공정 22-15
화합물(XXII-16)을 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XXII-17)을 얻는다.
제조법예 23
도 23에 제조법예 23의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 23-1
시판되는 화합물(XXIII-1)과 1-요오도프로판을 적당한 염기, 예를 들면 수소화나트륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXIII-2)를 얻는다.
공정 23-2
화합물(XXIII-2)를 적당한 환원제, 예를 들면 염화 제1 주석 및 수소화붕소나트륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXIII-3)을 얻는다.
공정 23-3
화합물(XXIII-3)을 5-t-부톡시카르보닐아미노발레르산, 적당한 축합제, 촉매, 예를 들면 WSCI 및 HOBt와 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXIII-4)를 얻는다.
공정 23-4
화합물(XXIII-4)를 적당한 산, 예를 들면 염산의 존재 하에서 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 프로피온 알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨 및 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXIII-5)를 얻는다.
공정 23-5
화합물(XXIII-5)를 적당한 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 함께 적당한 용매, 예를 들면 THF 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키며, 또한 계속해서 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸 또는 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XXIII-6)을 얻는다.
제조법예 24
도 24에 제조법예 24의 반응 공정도를 나타낸다.
공정 24-1
시판되는 화합물(XXIV-1)을 적당한 축합제와 촉매, 예를 들면 WSCI 및 HOBt와 함께 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXIV-2)를 얻는다.
공정 24-2
화합물(XXIV-2)를 N-브로모숙신산 이미드(이하 NBS) 및 적당한 라디칼 발생 제, 예를 들면 아조비스이소부티로니트릴과 함께 적당한 용매, 예를 들면 사염화탄소 중에서 반응시켜 화합물(XXIV-3)을 얻는다.
공정 24-3
화합물(XXIV-3)을 프탈이미드칼륨과 함께 적당한 용매, 예를 들면 DMF 중에서 반응시켜 화합물(XXIV-4)를 얻는다.
공정 24-4
화합물(XXIV-4)를 적당한 염기, 예를 들면 히드라진 1수화물과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 디-t-부틸디카르보네이트 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 반응시킴으로써 화합물(XXIV-5)를 얻는다.
공정 24-5
화합물(XXIV-5)를 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 및 물과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXIV-6)을 얻는다.
공정 24-6
화합물(XXIV-6)을 상술한 화합물(IV-6)과 함께 적당한 용매, 예를 들면 크실렌 중에서 반응시켜 화합물(XXIV-7)을 얻는다.
공정 24-7
화합물(XXIV-7)을 적당한 산, 예를 들면 염산의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시키고, 계속해서 시판되는 2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 예를 들면 오르토 포름산 트리메틸과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화합물(XXIV-8)을 얻는다.
공정 24-8
화합물(XXIV-8)을 시판되는 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드, 적당한 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 적당한 탈수제, 적당한 산 촉매, 예를 들면 아세트산과 함께 적당한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물인 화합물(XXIV-9)를 얻는다.
본 발명의 아민 화합물로서는 다음 화합물을 예시할 수가 있다.
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No. 1],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디이소부틸아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No.2],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No.3],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No. 4],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No. 5],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-메톡시벤질아미노)부틸]벤즈아미드 [화합물 No. 6],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-디프로필아미노에틸)벤즈아미드 [화합물 No. 7],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-시클로헥실아미노에틸)벤즈아미드 [화합물 No. 8],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(시클로헥실메틸아미노)부틸]벤즈아미드 [화합물 No. 9],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-t-부틸-벤질아미노)부틸]벤즈아미드 [화합물 No. 10],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메틸)벤질아미노부틸]벤즈아미드 [화합물 No. 11],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메톡시)벤질아미노부틸]벤즈아미드 [화합물 No. 12],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-메틸술파닐벤질아미노)부틸]벤즈아미드 [화합물 No. 13],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)아미노]부틸}벤즈아미드 [화합물 No. 14],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 15],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[비스(3-메틸부틸)아미노]부틸}벤즈아미드 [화합물 No. 16],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디메틸아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No.17]
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헵틸아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No. 18],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 19],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 20],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(티아졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 21],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노프로필)벤즈아미드 [화합물 No. 22],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노-2,2-디메틸프로필)벤즈아미드 [화합물 No. 23],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤젠술폰아미드 [화합물 No. 24],
N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 25],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 26],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 27],
N-(4-디프로필아미노부틸)--4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 28],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2S)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 29],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 30],
(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-디프로필아미노피페리딘-1-일)메타논 [화합물 No. 31],
(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-프로필-피페라진-1-일)-메타논 [화합물 No. 32],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 33],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 34],
[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)벤질]디프로필아민 [화합물 No. 35],
{[4-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}나프탈렌-1-카르복실산(4-디프로필아미노메틸페닐)아미드 [화합물 No. 36],
(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-[4-(1-프로필부틸)-피페라진-1-일]-메타논 [화합물 No. 37],
(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-[4-시클로헥실-피페라진-1-일]-메타논 [화합물 No. 38],
(4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민 [화합물 No. 39],
4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드 [화합물 No. 40],
4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 41],
[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질아미노)부틸]카르밤산벤질에스테르 [화합물 No. 42],
(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민 [화합물 No. 43],
(4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민 [화합물 No. 44],
(4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민 [화합물 No. 45],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 46],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 47],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 48],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 49],
N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 50],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 51],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-브로모피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 52],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 53],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 54],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 55],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 56],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 57],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 58],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-에톡시피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 59],
[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)부틸]디프로필아민 [화합물 No. 60],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 61],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 62],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-1-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 63],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 64],
4-({비스[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 65],
4-{[비스(1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 66],
2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산에틸에스테르 [화합물 No. 67],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드 [화합물 No. 68],
N,N-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)-N',N'-디프로필노난-1,9-디아민 [화합물 No. 69],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 70],
N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-4-디프로필아미노메틸벤즈아미드 [화합물 No. 71],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(8-히드록시퀴놀린-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 72],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피라진-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 73],
N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 74],
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 75],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 76],
4-{[비스(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 77],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 78],
{2-[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)페닐]에틸}디프로필아민 [화합물 No. 79],
[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시메틸)벤질]디프로필아민 [화합물 No. 80],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,3]티아디아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 81],
4-{[(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 82],
2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산디메틸아미드 [화합물 No. 83],
4-{[비스(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 84],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피라진-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 85],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸이소옥사졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 86],
4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일)-(2-디프로필아미노에틸)피페라진 [화합물 No. 87],
N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 88],
4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 89],
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 90],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 91],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 [화합물 No. 92],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({(1H-이미다졸-2-일메틸)-[1-(2-메톡시메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)벤즈아미드 [화합물 No. 93],
N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({[1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)벤즈아미드 [화합물 No. 94],
4-{[비스(1-헥실옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 95],
4-[비스(1-헵틸옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 96],
4-{[비스(1-부톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드 [화합물 No. 97],
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 98],
4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-벤즈아미드 [화합물 No. 99],
N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드 [화합물 No. 100],
4-{[(3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-벤즈아미드 [화합물 No. 101],
N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드 [화합물 No. 102],
N-(4-시클로헥실아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 103],
N-시클로헥실-N'-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N'-메틸-부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 104],
N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 105],
N-(4-디이소부틸아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 106],
4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-이소부틸아미노-부틸)-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 107],
4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)-N-메틸벤즈아미드 [화합물 No. 108],
N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 109],
2-[(4-디프로필아미노-부틸)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-에탄올 [화합물 No. 110],
4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-부틸}-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 111],
N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드 [화합물 No. 112],
N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드 [화합물 No. 113],
N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드 [화합물 No. 114],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민 [화합물 No. 115],
N-(4-{[(이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 116],
N-메틸-N-(4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 117],
N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-1,4-부탄디아민 [화합물 No. 118],
N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N-메틸-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 119],
[3-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-프로필]-디프로필아민 [화합물 No. 120],
[3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-디프로필-아민 [화합물 No. 121],
2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌 [화합물 No. 122],
N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드 [화합물 No. 123],
[5-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-펜틸]-디프로필아민 [화합물 No. 124],
2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌 [화합물 No. 125],
[4-(6-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민 [화합물 No. 126],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민 [화합물 No. 127],
[4-(5-{[(이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메톡시-인단-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 128],
[4-(5-{[1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민 [화합물 No. 129],
2-(4-디-n-프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온 [화합물 No. 130],
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-이미다졸-2-일메틸)-N-메틸-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 131],
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-티아졸-2-일메틸)-N-메틸-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 132],
5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카르복실산(4-디프로필아미노-부틸)-아미드 [화합물 No. 133],
5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피라진-2-카르복실산(4-디프로필아미노-부틸)-아미드 [화합물 No. 134],
[3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌-2-일)-프로필]-디프로필-아민 [화합물 No. 135],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다 졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-인단-1-온 [화합물 No. 136],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}-인덴-1-온 [화합물 No. 137],
3-아미노-2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-인덴-1-온 [화합물 No.138],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조티아졸-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 139],
[3-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-프로필]-디프로필-아민 [화합물 No. 140],
[3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인덴-2-일)-프로필]-디프로필-아민 [화합물 No. 141],
[3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조푸란-2-일)-프로필]-디프로필-아민 [화합물 No. 142],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 [화합물 No. 143],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온 [화합물 No. 144],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메 틸}-1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 145],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1,2-디히드로-인다졸-3-온 [화합물 No. 146],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 147],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 148],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴녹살린-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 149],
3-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-크로멘-2-온 [화합물 No. 150],
(3-디프로필아미노메틸-페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-메타논 [화합물 No. 151],
3-(4-디프로필아미노-부틸)-8-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 [화합물 No. 152],
3-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 [화 합물 No. 153],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 [화합물 No. 154],
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-티오펜-2-일메틸)-N-메틸-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민 [화합물 No. 155],
[4-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴나졸린-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 156],
[4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}크로만-2-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 157],
[4-(7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-크로만-3-일)-부틸]-디프로필-아민 [화합물 No. 158],
3-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-크로멘-4-온 [화합물 No. 159],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4-온 [화합물 No. 160],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-1-온 [화합물 No. 161],
2-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다 졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,5-디히드로-벤조[c]아제핀-1-온 [화합물 No. 162],
6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-카르복실산(2-디프로필아미노-에틸)-아미드 [화합물 No. 163],
2-디프로필아미노-5-[(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}벤질)-메틸-아미노]-발레르산 [화합물 No. 164],
5-디프로필아미노-2-[(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-발레르산 [화합물 No. 165],
[4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인덴-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 166],
[4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 167],
[4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메틸-1H-인돌-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 168],
[4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조푸란-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 169],
[4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈옥사졸-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 170],
[4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈티아졸-2-일)-부틸]-디프로필아민 [화합물 No. 171].
본 발명은 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 CXCR4 길항제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 CXCR4 길항제 또는 그의 염은 바이러스성 질환, 예를 들면 에이즈 등의 치료 또는 예방, 또는 암 치료, 류마티스 등의 치료 또는 그 예방에 사용된다.
약리학적으로 허용되는 염이란 상술한 화학식 1로 표시되는 아민 화합물과 염을 형성할 수 있는 것이며, 약리학적으로 허용되는 것이면 어떠한 것이든 좋다. 예를 들면, 트리플루오로아세트산염, 염산염, 아세트산염, 황산염, 질산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 프로피온산염, 부티르산염, 글루쿠론산염, 테레프탈산염, 인산염 등을 들 수 있다. 또한, 이들 화합물은 경우에 따라 수화물 또는 용매화물을 형성할 수도 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재하는 1개 또는 2개 이상의 부제 탄소가, 1개인 경우에는 절대 배치 R 또는 S로 표시되는 순수한 광학 활성체, 그의 임의적인 비율의 혼합물 또는 라세미체가 존재할 수 있고, 또한 2개 이상인 경우에는 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 그의 라세미체, 또는 이들의 임의 비율에서의 조합이 존재할 수 있는데, 그 중 어떠한 것이든 상관없다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염류를 유효 성분으로서 이루어지는 의약 제제로서는, 통상 그 자체가 공지된 약리학상 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕괴제, 안정제, 보존제, 완충제, 유 화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미제, 용해 보조제, 기타 첨가제, 구체적으로는 물, 식물유, 에탄올 또는 벤질알코올과 같은 알코올, 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스, 전분 등의 탄수화물, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼륨, 활석, 라놀린, 바세린, 매크로골, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 혼합하여 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 트로키제, 에어졸제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 형태에 의해 경구, 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 질환의 종류, 정도, 투여하는 화합물 및 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있는데, 경구 투여의 경우 통상 성인 1 인당 0.1 내지 5000 ㎎, 특히 1 내지 3000 ㎎을 투여하는 것이 바람직하다. 프로드러그의 경우, 특히 1 내지 5000 ㎎을 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 CXCR4 길항제의 제조 방법에 대해 구체적으로 설명한다. 이하, 특별히 표기가 없는 경우의 시약류는 당업자가 쉽게 입수할 수 있는 시판품(예를 들면, 도꾜 가세이사(도꾜) 제조, 간또 가가꾸사(도꾜) 제조 등)을 사용하였다.
<제조예 1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.1]의 합성
<실시예 1-1>: 4-[N-Boc-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노메틸]벤조산의 합성
시판되는 브로모메틸벤조산 메틸에스테르(알드리치사 제조) 10.0 g을 DMF 100 ㎖에 용해시키고, 프탈이미드칼륨(도꾜 가세이사 제조) 9.70 g을 첨가하여 실 온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후 농축하고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 백색 고체 12.9 g을 얻었다. 이 중 7.56 g을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(나까라이 테스크사 제조) 6.25 ㎖를 첨가하고, 60 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 석출된 고체를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하였다. 여기에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 0.3 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 여기에 메탄올 120 ㎖ 및 2-이미다졸카르복시알데히드(알드리치사 제조) 2.35 g을 첨가하여 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 액층은 농축 건고 한 후 무수 메탄올 30 ㎖를 첨가하여 세정하고, 고체를 여과 분별하였다. 상기 고체와 먼저 여과 취출한 고체를 모두 메탄올 86 ㎖에 현탁하고, 수소화 붕소나트륨 1.42 g을 빙냉하에서 첨가하였다. 이것을 실온에서 1 시간 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축, 건조를 행하여 무색 점조 액체 4.32 g을 얻었다. 이 중 4.28 g을 DMF 65 ㎖에 용해하고, 디-t-디부틸카보네이트 8.90 ㎖를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, THF 43 ㎖, 메탄올 43 ㎖ 및 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 43 ㎖를 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 물 5 ㎖를 첨가하고, 주의 깊게 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 산 석출물을 여과 취출, 건조함으로써 표기 화합물 4.87 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00010
<실시예 1-2>: N,N-디프로필부탄-1,4-디아민의 합성
N-(4-아미노부틸)카르밤산 t-부틸에스테르(도꾜 가세이사 제조) 500 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 프로피온알데히드(도꾜 가세이사 제조) 0.418 ㎖, 시아노수소화 붕소나트륨 404 ㎎ 및 오르토포름산 트리메틸 1.60 g을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하고, 증류수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축 건고, 건조한 후 메탄올 4.0 ㎖, 및 4 mol/ℓ의 염화수소 / 디옥산 용액 4.0 ㎖를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거한 후 디옥산을 첨가하여 잔사를 세정하여 표기 화합물의 염산염 654 ㎎을 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00011
<실시예 1-3>: 4-{[N-Boc-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 1-2에서 얻어진 화합물 203 ㎎을 DMF 5.0 ㎖, 클로로포름 5.0 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.374 ㎖, WSCI 염산염 382 ㎎, HOBt 200 ㎎ 및 실시예 1-1에서 얻어진 화합물 463 ㎎을 첨가하고, 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 168 ㎎을 무색 포상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00012
<실시예 1-4>: 4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 1-3에서 얻어진 화합물 117 ㎎을 메탄올 1.2 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 1.2 ㎖를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 물에 용해하고, 고상 추출 칼럼(셉팍(Sep-Pak, 등록 상표), tC18, 워터즈사 제조)으로 정제하여 표기 화합물의 염산염 118 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00013
<실시예 1-5>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.1]의 합성
실시예 1-4에서 얻어진 화합물 24.0 ㎎을 클로로포름에 현탁하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거한 후 메탄올 0.5 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 4.60 ㎎ 및 시아노수소화 붕소나트륨 4.60 ㎎을 첨가하고, 아세트산에 의해 pH를 5로 조정하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 현탁한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 메탄술폰산 12.6 ㎕를 첨가하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 메탄술폰산염 21.9 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00014
<제조예 2>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디이소부틸아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.2]의 합성
<실시예 2-1>: 4-(1H-이미다졸-2-일메틸아미노메틸)벤조산 메틸에스테르의 합성
실시예 1-1에서 얻어진 화합물 2.01 g을 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 20 ㎖에 용해하고, 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고, 클로로포름에 현탁한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거, 감압 건조함으로써 표기 화합물 0.80 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00015
<실시예 2-2>: 4-[N,N-비스(이미다졸-2-일메틸)아미노메틸]벤조산의 합성
실시예 2-1에서 합성한 화합물 800 ㎎을 메탄올 32 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 345 ㎎ 및 시아노수소화 붕소나트륨 307 ㎎을 첨가한 후, 아세 트산을 첨가하여 pH를 5 부근으로 조정하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 현탁하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 메탄올 10 ㎖ 및 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 10 ㎖에 용해하고, 실온에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기 용매분을 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 pH를 6으로 하였다. 클로로포름으로 수층을 세정하고, 농축하여 물을 제거한 후 메탄올을 첨가하고, 불용분을 여과에 의해 제거한 후 메탄올을 증류 제거하고, 감압 농축하여 표기 화합물 1.05 g을 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00016
<실시예 2-3>: N-벤질옥시카르보닐-N',N'-1,4-디아미노부탄의 합성
문헌[케미컬 파마슈티컬 블루틴(Chem. Pharm. Bull.) 제32권, 3428쪽(1984)]에 기재된 방법에 의해 합성한 N-벤질옥시카르보닐-1,4-디아미노부탄 200 ㎎을 메탄올 6.0 ㎖에 용해하고, 디이소부틸알데히드 197 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 136 ㎎을 첨가한 후, 아세트산에 의해 pH를 5 부근으로 조정하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 현탁한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피( 클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 125 ㎎을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00017
<실시예 2-4>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디이소부틸아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.2]의 합성
실시예 2-3에서 얻어진 화합물 125 ㎎을 에탄올 7.5 ㎖에 용해하고, 10 ％의 팔라듐-탄소 63.0 ㎎을 첨가하고, 실온 수소 분위기하에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증류 제거하고, 디클로로메탄으로 공비하여 탈보호체를 얻었다. 이것을 DMF 3.5 ㎖에 용해하고, DCC 84.9 ㎎, HOBt 55.6 ㎎ 및 실시예 2-2에서 얻어진 화합물 128 ㎎을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 데칸테이션에 의해 불용물을 제거하고, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층에 염산을 첨가하여 분액하고, 수층에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 11로 조정하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 54.5 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00018
<제조예 3>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.3]의 합성
<실시예 3-1>: 4-{[N,N-비스(이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(Boc-아미노부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 406 ㎎ 및 N-(4-아미노부틸)카르밤산 t-부틸에스테르(도꾜 가세이) 206 ㎎을 DMF 12 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 410 ㎎을 첨가하고, 6.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 23.0 ㎎을 무색 포상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00019
<실시예 3-2>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.3]의 합성
실시예 3-1에서 얻어진 화합물 22.0 ㎎을 메탄올 0.2 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 0.22 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 감압 건조한 후, 클로로포름에 현탁하였다. 이것을 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물 32.5 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00020
<제조예 4>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.4]의 합성
<실시예 4-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.4]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 28.8 ㎎을 메탄올 0.5 ㎖에 용해하고, 시클로헥사논 8.80 ㎕ 및 시아노수소화 붕소나트륨 4.40 ㎎을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5 부근으로 조정하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 여기에 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 목적물을 추출하고, 수층을 감압 농축하였다. 잔사를 고상 추출 칼럼(본드엘트(등록상표) C18(베리안사 제조), 200 ㎎)으로 정제하여 표기 화합물의 염산염 17.6 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.):m/z=463 [M+H]+
Figure 112005005948601-pct00021
<제조예 5>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-벤질옥시카르보닐 아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.5]의 합성
<실시예 5-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.5]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 413 ㎎과 N-벤질옥시카르보닐-1,4-디아미노부탄 247 ㎎을 무수 DMF 8.0 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 234 ㎎, HOBt 165 ㎎을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 염산, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 23.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00022
<제조예 6>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-메톡시벤질아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.6]의 합성
<실시예 6-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-메톡시벤질아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.6]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 63.9 ㎎을 무수 메탄올 1.3 ㎖에 용해하고, 2-메톡시벤즈알데히드(도꾜 가세이사 제조) 0.0350 ㎖, 오르토포름산 트리메틸(도꾜 가세이사 제조) 0.0560 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 19.3 ㎎을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 고상 추출 칼럼(셉팍(등록 상표), tC18, 워터즈사 제조)으로 정제하여 표기 화합물의 염산염 6.80 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00023
<제조예 7>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-디프로필아미노에틸)벤즈아미드[화합물 No.7]의 합성
<실시예 7-1>: 모노-N-Boc-에틸렌디아민의 합성
에틸렌디아민(간또 가가꾸사 제조) 5.01 g을 클로로포름 100 ㎖에 용해하고, 여기에 트리에틸아민 13.9 ㎖를 첨가하고, 디-t-부틸디카보네이트 2.27 g의 클로로포름 용액 5.0 ㎖를 적하하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸에 용해하였다. 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 물로 세정하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 1.09 g을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00024
Figure 112005005948601-pct00025
<실시예 7-2>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-N-Boc-아미노에틸)벤즈아미드의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 342 ㎎, DCC 227 ㎎, HOBt 149 ㎎을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고 10 분간 교반하였다. 여기에 실시예 7-1에서 얻어진 화합물 160 ㎎의 DMF 용액 2.0 ㎖를 적하하고 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 0.2 mol/ℓ의 염산에 용해하고 클로로포름으로 세정하였다. 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 334 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.):m/z=454 [M+H]+
Figure 112005005948601-pct00026
<실시예 7-3>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-디프로필아미노에틸)벤즈아미드[화합물 No.7]의 합성
실시예 7-2에서 얻어진 화합물 165 ㎎을 메탄올 1.7 ㎖에 용해하고, 여기에 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 0.83 ㎖를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하였다. 이것을 메탄올 4.0 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 165 ㎕, 아세트산 200 ㎕, 프로피온알데히드 78.0 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 68.6 ㎎을 첨가하고, 실온에서 23 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 목적물을 수층으로 옮기고, 클로로포름으로 세정하였다. 다시 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 110 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00027
<제조예 8>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-시클로헥실아미노에틸)벤즈아미드[화합물 No.8]의 합성
<실시예 8-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-시클로헥실아미노에틸)벤즈아미드[화합물 No.8]의 합성
실시예 7-2에서 얻어진 화합물 165 ㎎을 메탄올 1.7 ㎖에 용해하고, 여기에 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 0.83 ㎖를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올 4.0 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 165 ㎕, 아세트산 200 ㎕, 시클로헥사논 75.0 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 68.6 ㎎을 첨가하고, 실온에서 23 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 목적물을 수층으로 옮기고, 클로로포름으로 세정하였다. 다시 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 116.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00028
<제조예 9>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(시클로헥실메틸아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.9]의 합성
<실시예 9-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(시클로헥실메틸아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.9]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 50.6 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 시클로헥산카르복시알데히드(도꾜 가세이사 제조) 0.0240 ㎖, 오르토포름산 트리메 틸 0.0430 ㎖를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 14.8 ㎎을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 42.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00029
<제조예 10>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-t-부틸-벤질아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.10]의 합성
<실시예 10-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-t-부틸-벤질아미노)부틸〕벤즈아미드[화합물 No.10]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 50.6 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 4-t-부틸벤즈알데히드(도꾜 가세이사 제조) 0.0330 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 0.0430 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 14.8 ㎎을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하 여 표기 화합물의 염산염 42.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00030
<제조예 11>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메틸)벤질아미노부틸]벤즈아미드[화합물 No.11]의 합성
<실시예 11-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메틸)벤질아미노부틸]벤즈아미드[화합물 No.11]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 50.6 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드(도꾜 가세이사 제조) 0.0260 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 0.0430 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 14.8 ㎎을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 57.1 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.):m/z=540 [M+H]+
Figure 112005005948601-pct00031
<제조예 12>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메톡시)벤질아미노부틸]벤즈아미드[화합물 No.12]의 합성
<실시예 12-1>: 4-[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메톡시)벤질아미노부틸]벤즈아미드[화합물 No.12]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 50.6 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(아보카드사 제조) 0.0290 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 0.0430 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 14.8 ㎎을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 39.7 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00032
<제조예 13>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-메틸술포닐벤질아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.13]의 합성
<실시예 13-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-메틸술포닐벤질아미노)부틸]벤즈아미드[화합물 No.13]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 50.6 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 4-메틸티오벤즈알데히드(도꾜 가세이사 제조) 0.0270 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 0.0430 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 14.8 ㎎을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 64.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00033
<제조예 14>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)아미노]부틸}벤즈아미드[화합물 No.14]의 합성
<실시예 14-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)아미노]부틸}벤즈아미드[화합물 No.14]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 50.6 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 3-메틸피리딘-2-카르복시알데히드 24.2 ㎎, 오르토포름산 트리메틸 0.0430 ㎖를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 수소화 붕소나트륨 14.8 ㎎을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 59.3 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00034
Figure 112005005948601-pct00035
<제조예 15>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노페닐)벤즈아미드[화합물 No.15]의 합성
<실시예 15-1>: N,N-디프로필-N'-Boc-1,4-페닐렌디아민의 합성
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(후루까사 제조) 589 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 533 ㎎, 오르토포름산 트리메틸 774 ㎕, 프로피온알데히드 510 ㎕를 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물 863 ㎎을 적갈색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00036
<실시예 15-2>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노페닐)벤즈아미드[화합물 No.15]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 300 ㎎을 DMF 10 ㎖에 용해하고, DCC 298 ㎎, HOBt 195 ㎎ 및 실시예 15-1에서 얻어진 화합물 185 ㎎을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염산 처리한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 96.4 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00037
<제조예 16>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[비스(3-메틸부틸)아미노]부틸}벤즈아미드[화합물 No.16]의 합성
<실시예 16-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[비스(3-메틸부틸)아미노]부틸}벤즈아미드[화합물. No.16]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 30.0 ㎎을 메탄올 0.6 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 30.0 ㎕, 아세트산 30.0 ㎕, 이소발레르산 알데히드(도꾜 가세이사 제조) 25.3 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 14.9 ㎎을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 목적물을 수층으로 옮기고, 클로로포름으로 세정하였다. 다시 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 21.8 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00038
<제조예 17>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디메틸아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.17]의 합성
<실시예 17-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디메틸아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.17]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 27.7 ㎎을 무수 메탄올 1.1 ㎖에 용해하고, 36 ％의 포름알데히드 수용액(간또 가가꾸사 제조) 0.0160 ㎖, 시아노수소화 붕소나트륨 13.2 ㎎을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하였다. 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 염산 처리하였다. 잔사를 고상 추출 칼럼(셉팍(등록 상표), tC18, 워터즈사 제조)으로 정제하여 표기 화합물의 염산염 16.4 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00039
<제조예 18>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헵틸아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.18]의 합성
<실시예 18-1>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헵틸아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.18]의 합성
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 30.0 ㎎을 메탄올 0.6 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 30.0 ㎕, 아세트산 30.0 ㎕, 시클로헵타논(머크사 제조) 18.7 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 14.9 ㎎을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 목적물을 수층으로 옮기고, 클로로포름으로 세정하였다. 다시 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 32.2 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00040
<제조예 19>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메닐페닐)벤즈아미드[화합물 No.19]의 합성
<실시예 19-1>: (4-니트로벤질)디프로필아민의 합성
시판되는 4-니트로벤질아민 염산염(도꾜 가세이사 제조) 1.82 g을 클로로포름 15 ㎖에 현탁시켰다. 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 20 ㎖에 용해시켰다. 여기에 프로피온알데히드 1.66 ㎖, 시아노수소화 붕소나트륨 1.81 g을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5로 조정하고, 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ의 수산화나트륨을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 1.67 g을 황색 유상물 로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00041
<실시예 19-2>: 4-디프로필아미노메틸페닐아민의 합성
실시예 19-1에서 얻어진 화합물 492 ㎎을 메탄올 5.0 ㎖, THF 2.5 ㎖에 용해하고, 활성탄 49.0 ㎎, 삼염화철 6 수화물(간또 가가꾸사 제조) 4.90 ㎎을 첨가하고 30 분간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌리고, 하이드라진 1 수화물 0.35 ㎖를 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 437 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00042
<실시예 19-3>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.19]의 합성
실시예 19-2에서 얻어진 화합물 57.2 ㎎과 실시예 2-2에서 얻어진 화합물 106 ㎎, HOBt 162 ㎎을 무수 DMF 2.5 ㎖에 용해하였다. 여기에 PS-카르보디이미드(아르고노트사 제조) 419 ㎎을 첨가하고 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 후, 여과하고 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 18.3 ㎎을 황색 고 체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00043
<제조예 20>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.20]의 합성
<실시예 20-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.20]의 합성
실시예 1-3에서 얻어진 화합물 39.8 ㎎, 피리딘-2-알데히드(도꾜 가세이사 제조) 16.1 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 18.9 ㎎을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 39.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 7.00 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00044
<제조예 21>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(티아졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.21]의 합성
<실시예 21-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(티아졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.21]의 합성
실시예 1-3에서 얻어진 화합물 39.8 ㎎, 2-포르밀티아졸(도꾜 가세이사 제조) 16.9 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 18.9 ㎎을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 39.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 9.20 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00045
<제조예 22>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노프로필)벤즈아미드[화합물 No.22]의 합성
<실시예 22-1>: N-Boc-1,3-프로판디아민의 합성
1,3-프로판디아민(간또 가가꾸사 제조) 2.57 g을 무수 디클로로메탄 75 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 4.80 ㎖, 디-t-부톡시디카보네이트 3.78 g을 첨가하여 질 소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 물을 첨가하여 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 3.15 g을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00046
<실시예 22-2>: N,N-디프로필-N'-Boc-1,3-프로판디아민의 합성
실시예 22-1에서 얻어진 화합물 1.50 g을 무수 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 1.62 g, 오르토포름산 트리메틸 2.35 ㎖, 프로피온알데히드 1.55 ㎖를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 2.67 g을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00047
<실시예 22-3>: N,N-디프로필-1,3-프로판디아민의 합성
실시예 22-2에서 얻어진 화합물 2.67 g을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 20.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 726 ㎎을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00048
<실시예 22-4>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노프로필)벤즈아미드[화합물 No.22]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 190 ㎎을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고, DCC 189 ㎎, HOBt 124 ㎎ 및 실시예 22-3에서 얻어진 화합물 96.9 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 염산 처리한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 84.8 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00049
<제조예 23>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노-2,2-디메틸프로필)벤즈아미드[화합물 No.23]의 합성
<실시예 23-1>: N-Boc-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민의 합성
2,2-디메틸-1,3-프로판디아민(알드리치사 제조) 2.00 g을 무수 디클로로메탄 100 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 2.70 ㎖, 디-t-부톡시디카보네이트 2.14 g을 첨 가하여 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 물을 첨가하여 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.76 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00050
<실시예 23-2>: (N,N-디프로필-N'-Boc)-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민의 합성
실시예 23-1에서 얻어진 화합물 501 ㎎을 무수 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 467 ㎎, 오르토포름산 트리메틸 677 ㎕, 프로피온알데히드 447 ㎕를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 740 ㎎을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00051
<실시예 23-3>: N,N-디프로필-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민의 합성
실시예 23-2에서 얻어진 화합물 740 ㎎을 무수 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 15.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 351 ㎎을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00052
<실시예 23-4>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노 -2,2-디메틸프로필)벤즈아미드[화합물 No.23]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 100 ㎎을 DMF 2.0 ㎖에 용해하고, DCC 55.4 ㎎, HOBt 36.3 ㎎ 및 실시예 23-3에서 얻어진 화합물 50.0 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하며, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 염산 처리한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 17.5 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00053
Figure 112005005948601-pct00054
<제조예 24>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤젠술폰아미드[화합물 No.24]의 합성
<실시예 24-1>: 2-벤질이소인돌-1,3-디온의 합성
벤질아민(도꾜 가세이사 제조) 1.00 g을 정제수 20 ㎖에 용해하고, N-카르보에톡시프탈이미드(도꾜 가세이사 제조) 3.06 g과 탄산나트륨 2.47 g을 첨가하여 3 시간 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하여 잔사를 정제수로 세정하였다. 이것을 60 ℃에서 진공 건조하여 표기 화합물 1.82 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00055
<실시예 24-2>: 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)벤젠술포닐클로라이드의 합성
실시예 24-1에서 얻어진 화합물 330 ㎎을 클로로포름에 용해하고, 빙냉하에 클로로황산(기시다 가가꾸사 제조) 0.177 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 2 일간 교반하여 농축, 건조하였다. 여기에 오염화인 300 ㎎을 서서히 첨가하였다. 이것을 가열하여 80 ℃로 하고 4 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 방냉하였다. 반응액을 냉수에 적하하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 5 ％의 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하였다. 이것을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하여 표기 화합물 440 ㎎을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00056
<실시예 24-3>: 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-N-(4-디프로필아미노부틸)벤젠술폰아미드의 합성
실시예 24-2에서 얻어진 화합물 150 ㎎을 클로로포름 10 ㎖에 용해하고, 실시예 1-2에서 얻어진 화합물 131 ㎎, 트리에틸아민 0.224 ㎖를 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였 다. 이것을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하여 표기 화합물 160 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00057
<실시예 24-4>: 4-아미노메틸-N-(4-디프로필아미노부틸)벤젠술폰아미드의 합성
실시예 24-3에서 얻어진 화합물 160 ㎎에 40 ％의 메틸아민/메탄올 용액(도꾜 가세이사 제조) 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 40 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 114 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00058
<실시예 24-5>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤젠술폰아미드[화합물 No.24]의 합성
실시예 24-4에서 얻어진 화합물 114 ㎎을 무수 메탄올 7.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 73.0 ㎎, 시아노수소화 붕소나트륨 42.0 ㎎, 아세트산 0.1 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 2 일간 교반하여 메탄올을 증류 제거한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 1.8 ㎖를 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 160 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00059
<제조예 25>: N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.25]의 합성
<실시예 25-1>: 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)벤즈알데히드의 합성
4-(아미노메틸)-벤조산 메틸 염산염(알드리치사 제조) 773 ㎎을 THF 50 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 수소화 알루미늄리튬 300 ㎎을 서서히 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후 빙냉하고, 농수산화나트륨 수용액을 거품이 나오지 않을 때까지 서서히 첨가하였다. 용매에 클로로포름을 사용하여 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축, 건조하였다. 이것을 정제수 10 ㎖와 THF 10 ㎖에 용해하여 빙냉한 후, N-카르보에톡시프탈이미드 1.26 g과 탄산나트륨 900 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, THF를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 추가로 진공 건조하였다. 이어서, 상기 화합물을 클로로포름 20 ㎖에 용해하고, 이산화망간 5.0 g을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후 여과액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 259 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00060
<실시예 25-2>: 2-{4-[(4-디프로필아미노부틸아미노)메틸]벤질}이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 25-1에서 얻어진 화합물 103 ㎎을 무수 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 실시예 1-2에서 얻어진 화합물의 염산염 114 ㎎을 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 0.108 ㎖와 무수 황산마그네슘 3 g을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 셀라이트 여과로 무수 황산마그네슘을 제거하고, 메탄올을 증류 제거하여 진공 펌프로 건조하였다. 이것을 무수 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 수소화 붕소나트륨 22.0 ㎎을 서서히 첨가하였다. 이것을 실온으로 되돌려 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 물과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 60.3 ㎎을 담황색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00061
<실시예 25-3>: [4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)벤질]-(4-디프로필아미노부틸)카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 25-2에서 얻어진 화합물 60.3 ㎎을 클로로포름에 용해하고, 여기에 디-t-부톡시디카보네이트 47.0 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 농 축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 70.0 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00062
<실시예 25-4>: (4-아미노메틸벤질)-(4-디프로필아미노부틸)카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 25-3에서 얻어진 화합물 70.0 ㎎에 40 ％의 메틸아민/메탄올 용액 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 65.5 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
<실시예 25-5>: N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.25]의 합성
실시예 25-4에서 얻어진 화합물 45.5 ㎎을 무수 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 25.0 ㎎, 시아노수소화 붕소나트륨 15.0 ㎎, 아세트산 0.1 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 15 시간 교반하여 메탄올을 증류 제거한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 1.O ㎖를 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 28.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00063
<제조예 26>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.26]의 합성
<실시예 26-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.26]의 합성
실시예 1-4에서 얻은 화합물 53.8 ㎎을 메탄올 0.8 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 50 ㎕, 아세트산 50 ㎕, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드(알드리치사 제조) 28.5 ㎎을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후, 시아노수소화 붕소나트륨 24.4 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제한 후, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 10.0 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00064
<제조예 27>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.27]의 합성
<실시예 27-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-피라졸 -3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.27]의 합성
실시예 1-4에서 얻은 화합물 53.8 ㎎을 메탄올 0.8 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 50 ㎕, 아세트산 50 ㎕, 피라졸-3-카르복시알데히드(머크사 제조) 24.9 ㎎을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후, 시아노수소화 붕소나트륨 24.4 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 26.1 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00065
<제조예 28>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.28]의 합성
<실시예 28-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.28]의 합성
실시예 1-4에서 얻은 화합물 53.8 ㎎을 메탄올 0.8 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 50 ㎕, 아세트산 50 ㎕, N-Boc-프롤리날(알드리치사 제조) 25.7 ㎎을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후, 시아노수소화 붕소나트륨 24.4 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 이것을 메탄올 500 ㎕에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 500 ㎕를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 33.9 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00066
<제조예 29>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2S)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.29]의 합성
<실시예 29-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2S)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.29]의 합성
실시예 1-4에서 얻은 화합물 53.8 ㎎을 메탄올 0.8 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 50 ㎕, 아세트산 50 ㎕, N-Boc-L-프롤리날(알드리치사 제조) 25.7 ㎎을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후, 시아노수소화 붕소나트륨 24.4 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 이것을 메탄올 500 ㎕에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 500 ㎕를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 20.5 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00067
<제조예 30>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.30]의 합성
<실시예 30-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.30]의 합성
실시예 1-4에서 얻은 화합물 53.8 ㎎을 메탄올 0.8 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 50 ㎕, 아세트산 50 ㎕, 4-메틸-5-이미다졸카르복시알데히드(알드리치사 제조) 28.5 ㎎을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후, 시아노수소 화 붕소나트륨 24.4 ㎎을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제한 후, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 33.5 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00068
Figure 112005005948601-pct00069
<제조예 31>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-디프로필아미노피페리딘-1-일)메타논[화합물 No.31]의 합성
<실시예 31-1>: 4-N,N-디프로필아미노피페리딘의 합성
4-아미노-1-벤질피페리딘(아크로스사 제조) 571 ㎎을 메탄올 9.0 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 570 ㎕, 프로피온알데히드 645 ㎕를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 이것을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 10 ％의 팔라듐-탄소 50.0 ㎎을 첨가하여 탈기, 질소 치환을 3회 반복한 후, 탈기, 수소 치환을 3회 반복적으로 행하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 셀라이트 여과에 의해 팔라듐 촉매를 제거한 후, 다시 10 ％의 팔라듐-탄소 50.0 ㎎을 첨가하여 탈기, 질소 치환을 3회 반복한 후, 탈기, 수소 치환을 3회 반복적으로 행하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 여과액을 감압하에서 용매 증류 제거하며, 잔사를 진공 건조함으로써 표기 화합물 145.9 ㎎을 황색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00070
<실시예 31-2>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-디프로필아미노피페리딘-1-일)메타논[화합물 No.31]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 31.2 ㎎, DCC 30.0 ㎎, HOBt 20.5 ㎎을 DMF 0.5 m에 용해하고, 15 분간 교반하며, 실시예 31-1에서 얻은 화합물 25.6 ㎎을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 1 mol/ℓ의 염산에 용해하여 클로로포름으로 불순물을 제거하였다. 수층에 클로로포름을 첨가하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리성로 하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합 물의 염산염 9.9 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00071
<제조예 32>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-프로필-피페라진-1-일)-메타논[화합물 No.32]의 합성
<실시예 32-1>: 4-(4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 500 ㎎을 DMF 10 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 257 ㎎, HOBt 181 ㎎ 및 1-Boc-피페라진(알드리치사 제조) 249 ㎎을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하여 추출하였다. 증류수, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 111 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00072
<실시예 32-2>: (4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-피페라진-1-일-메타논의 합성
실시예 32-1에서 얻어진 화합물 111 ㎎을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고,
4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층을 건고하고, 클로로포름으로 공비하여 표기 화합물 48.5 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00073
<실시예 32-3>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-4-(프로필-피페라진-1-일)-메타논[화합물 No.32]의 합성
실시예 32-2에서 얻어진 화합물 48.8 ㎎을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 16.2 ㎎, 오르토포름산 트리메틸 21.1 ㎕, 프로피온알데히드 13.9 ㎕를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염산 처리하며, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 33.2 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00074
<제조예 33>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.33]의 합성
<실시예 33-1>: (3-니트로-벤질)디프로필아민의 합성
시판되고 있는 3-니트로벤질아민 염산염(도꾜 가세이사 제조) 1.62 g을 클로로포름 15 ㎖에 현탁시켰다. 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 25 ㎖에 용해시켰다. 여기에 프로피온알데히드 1.49 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 2.82 ㎖, 시아노수소화 붕소나트륨 1.62 g을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 608.1 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00075
<실시예 33-2>: 3-디프로필아미노메틸아닐린의 합성
실시예 33-1에서 얻어진 화합물 595 ㎎을 메탄올 6.0 ㎖, THF 3.0 ㎖에 용해하고, 활성탄 59.0 ㎎, 삼염화철 6수화물(간또 가가꾸사 제조) 5.90 ㎎을 첨가하여 30 분간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌려 하이드라진 1 수화물 0.43 ㎖를 첨가하고 24 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하 였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 343.9 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00076
<실시예 33-3>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.33]의 합성
실시예 33-2에서 얻어진 화합물 51.6 ㎎과 실시예 2-2에서 얻어진 화합물 117 ㎎, HOBt 50.0 mg을 무수 DMF 2.5 ㎖에 용해하였다. 여기에 PS-카르보디이미드(알고노트사 제조) 373.1 ㎎을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 후, 여과하여 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 염산 처리하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 18.5 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00077
<제조예 34>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)벤즈아미드[화합물 No.34]의 합성
<실시예 34-1>: (1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-니트로벤질)아민의 합성
시판되고 있는 4-니트로벤질아민 염산염(도꾜 가세이사 제조) 647 ㎎을 클로로포름 15 ㎖에 현탁시켰다. 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 20 ㎖에 용해시켰다. 여기에 2-이미다졸카르복시알데히드 495 ㎎과 오르토포름산 트리메틸 1.13 ㎖를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 그 후, 빙냉하여 수소화 붕소나트륨 389 ㎎을 첨가하고 빙냉하에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 733 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00078
<실시예 34-2>: (1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-니트로벤질)카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 34-1에서 얻어진 화합물 733 ㎎을 클로로포름 15 ㎖에 용해하고, 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 1.51 g을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 993 ㎎을 담황색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00079
<실시예 34-3>: (4-아미노벤질)-(1H-이미다졸-2-일메틸)카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 34-2에서 얻어진 화합물 325 ㎎을 에탄올 15 ㎖에 용해하고, 이것을 빙냉하고, 여기에 10 ％의 팔라듐-탄소(미쯔와 가가꾸 야꾸힝사) 300 ㎎을 주의깊게 첨가하여 수소 분위기하에 30 분간 교반하였다. 셀라이트 여과를 행하여 여과액을 농축함으로써 표기 화합물 233 ㎎을 담적백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00080
<실시예 34-4>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일아미노)벤질]-(1H-이미다졸-2-일메틸)카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 34-3에서 얻어진 화합물 150 ㎎을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고, 여기에 실시예 2-2에서 합성한 화합물 140 ㎎을 첨가하였다. 이 혼합 용액에 HOBt 79.0 ㎎, PS-카르보디이미드(알고노트사 제조) 681 ㎎을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, PS-카르보디이미드를 여과하고, 여과액의 DMF를 증류 제거하고 나서 클로로포름을 첨가하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 무수화하고, 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 105 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00081
<실시예 34-5>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-{[(1H-이미다졸 -2-일메틸)아미노]메틸}페닐)벤즈아미드[화합물 No.34]의 합성
실시예 34-4에서 얻어진 화합물 105 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 여기에 1 mol/ℓ의 염산을 2.0 ㎖ 첨가하여 실온에서 5 분간 교반하였다. 이것을 농축하여 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물의 염산염을 64 ㎎의 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00082
<제조예 35>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)벤질]디프로필아민[화합물 No.35]의 합성
<실시예 35-1>: 4-{[N-Boc(N-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조산 메틸에스테르의 합성
실시예 1-1에서 얻어진 화합물 2.00 g을 메탄올 40 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 1.74 g, HOBt 1.22 g을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 2.42 g을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00083
<실시예 35-2>: 4-{[N-Boc(N-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질알코올의 합성
실시예 35-1에서 얻어진 화합물 2.42 g을 무수 THF 5.0 ㎖에 용해하고, 빙욕 중에 수소화 알루미늄리튬 799 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올, 이어서 타르타르산 나트륨칼륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 1.76 g을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00084
<실시예 35-3>: 4-(N,N-디프로필아미노)메틸페놀의 합성
4-히드록시벤즈알데히드(도꾜 가세이사 제조) 1.00 g을 메탄올에 용해하고, 여기에 디프로필아민 1.24 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 1.0 ㎖, 아세트산 500 ㎕를 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 시아노수소화 붕소나트륨 773 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 물을 첨가하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 약 7로 조정해서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 76.8 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00085
<실시예 35-4>: [4-(4-{[N-Boc(N-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)벤질]디프로필아민의 합성
실시예 35-2에서 얻어진 화합물 107 ㎎을 THF 2.0 ㎖에 용해하고, 실시예 35-3에서 얻어진 화합물 76.8 ㎎, 트리페닐포스핀 177 mg, 디에틸아조디카르복실레이트(도꾜 가세이사 제조) 305 ㎕를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하여 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 28.4 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00086
<실시예 35-5>: [4-(4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)벤질]디프로필아민의 합성
실시예 35-4에서 얻어진 화합물 28.4 ㎎을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 1.00 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 증류수, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 20.4 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00087
<실시예 35-6>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)벤질]디프로필아민[화합물 No.35]의 합성
실시예 35-5에서 얻어진 화합물 20.4 ㎎을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 9.50 ㎎, 아세트산 2.0 ㎖, 2-이미다졸카르복시알데히드 9.60 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 6 시간 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염산 처리하며, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 4.50 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00088
<제조예 36>: {[4-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}나프탈렌-1-카르복실산(4-디프로필아미노메틸페닐)아미드[화합물 No.36]의 합성
<실시예 36-1>: 메틸 4-브로모메틸-1-나프탈렌카르복실산의 합성
시판되고 있는 4-메틸-1-나프탈렌카르복실산(도꾜 가세이사 제조) 251 ㎎을 메탄올 7.5 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 염화수소 가스를 5 분간 통기하였다. 그 후, 실온에서 19 시간 교반하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 사염화탄소 8.0 ㎖에 용해하고, N-브로모숙신이미드 253 ㎎ 및 아조비스이소부티로니트릴 22.1 ㎎을 첨가하여 70 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 유리 필터로 고체를 제거하고 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 감압 건 조함으로써 표기 화합물 364 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00089
<실시예 36-2>: 메틸 4-아미노메틸-1-나프탈렌카르복실산의 합성
실시예 36-1에서 얻어진 화합물 328 ㎎을 DMF 7.2 ㎖에 용해하고, 프탈이미드칼륨 359 ㎎을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해한 후, 증류수, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 백색 고체 281 ㎎을 얻었다. 이 고체 1.50 g을 메탄올 30 ㎖에 용해하고, 하이드라진 1 수화물 7.5 ㎖를 첨가하여 60 ℃로 가열하였다. 메탄올 30 ㎖를 더 첨가하고, 이어서 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하였다. 이것을 증류수 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조함으로써 표기 화합물 789 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00090
<실시예 36-3>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}나프탈렌-1-카르복실산 메틸에스테르의 합성
실시예 36-2에서 얻어진 화합물 390 mg에 무수 메탄올 20 ㎖를 첨가하여 용해하고, 이미다졸-2-카르복시알데히드 453 ㎎, 시아노수소화 붕소나트륨 341 ㎎, 추가로 아세트산 0.5 ㎖를 첨가하여 pH를 5로 조절해서 18 시간 교반하였다. 반응 후, 메탄올을 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 20 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 건조하여 표기 화합물 680 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00091
<실시예 36-4>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}나프탈렌-1-카르복실산의 합성
실시예 36-3에서 얻어진 화합물 675 ㎎에 메탄올 7.0 ㎖, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 7.0 ㎖를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응 후, 1 mol/ℓ의 염산을 8.0 ㎖ 첨가하여 용액의 pH를 4로 조정해서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올로 세정하였다. 건조하여 표기 화합물 677 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00092
<실시예 36-5>: {[4-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}나프탈렌-1-카르복실산(4-디프로필아미노메틸페닐)아미드[화합물 No.36]의 합성
실시예 36-4에서 얻어진 화합물 130 ㎎을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고, DCC 60.0 ㎎, HOBt 40.0 ㎎을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 실시예 19-2에서 얻어진 화합물 50.0 ㎎을 실온하에서 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, G4 유리 필터에 의해 불용물을 제거하고, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 염산으로 세정하였다. 유기층에 염산을 첨가하여 분액하고, 수층에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 그 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한 후, 염산 처리하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제함으로써 표기 화합물의 염산염 17.4 ㎎을 백색 포상 화합물로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00343
삭제
<제조예 37>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-[4-(1-프로필부틸)-피페라진-1-일]-메타논[화합물 No.37]의 합성
<실시예 37-1>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-[4-(1-프로필부틸)-피페라진-1-일]-메타논[화합물 No.37]의 합성
실시예 32-2에서 얻어진 화합물 57.7 ㎎을 메탄올 1.73 ㎖에 용해하고, 4-헵타논(도꾜 가세이사 제조) 30.7 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 13.8 ㎎, 트리에틸아민 76.5 ㎕를 첨가하여 아세트산으로 pH를 5로 조정해서 실온하에 7 일간 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 27.7 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00344
삭제
<제조예 38>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-4-시클로헥실-피페라진-1-일)-메타논[화합물 No.38]의 합성
<실시예 38-1>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-시클로헥실-피페라진-1-일)-메타논[화합물 No.38]의 합성
실시예 32-3에서 얻어진 화합물 57.7 ㎎을 메탄올 1.73 ㎖에 용해하고, 시클로헥사논 21.6 ㎎, 시아노수소화 붕소나트륨 13.8 ㎎, 트리에틸아민 76.5 ㎕를 첨가하여 아세트산으로 pH를 5로 조정해서 실온하에 7 일간 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 7.9 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00345
<제조예 39>: (4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민[화합물 No.39]의 합성
<실시예 39-1>: 2-{4-[(4-디프로필아미노메틸페닐아미노)메틸]벤질}이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 25-1에서 얻어진 화합물 17.6 ㎎, 실시예 19-2에서 얻어진 화합물 13.2 ㎎, 시아노수소화 붕소나트륨 8.7 ㎎을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하였다. 이어서, 아세트산을 첨가하여 pH 5로 한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 72.9 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00096
<실시예 39-2>: (4-아미노메틸벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민의 합성
실시예 39-1에서 얻어진 화합물 521.6 ㎎을 메탄올 15 ㎖에 용해하고, 하이드라진 1 수화물 0.11 ㎖를 첨가하여 60 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 표기 화합물 372 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00097
<실시예 39-3>: (4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민[화합물 No.39]의 합성
실시예 39-2에서 얻어진 화합물 57.3 ㎎을 메탄올 2.5 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 158 ㎎을 첨가하고, 시아노수소화 붕소나트륨 68.4 mg을 첨가하였다. 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 10 ％ 염화수소/메탄올 용액을 첨가하여 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 55.2 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00098
<제조예 40>: 4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.40]의 합성
<실시예 40-1>: 4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조산의 합성
시판되고 있는 아미노메틸벤조산 메틸에스테르(도꾜 가세이사 제조) 278 ㎎을 메탄올 9 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드(알드리치사 제조) 407 ㎎ 및 시아노수소화 붕소나트륨 317 ㎎을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5 부근으로 조정하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제 거하여 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이 잔사를 메탄올 6.0 ㎖에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1 mol/ℓ의 염산 6.0 ㎖를 첨가하여 용매를 증류 제거한 후, 에탄올을 첨가하여 불용물을 제거하고, 용매를 증류 제거, 건조함으로써 표기 화합물 519 ㎎을 담황색 포상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00099
<실시예 40-2>: 4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드[화합물 No.40]의 합성
실시예 40-1에서 얻어진 화합물 75.0 ㎎을 DMF 2.0 ㎖에 용해하고, DCC 46.0 ㎎, HOBt 36.0 ㎎을 첨가하여 6 시간 교반하였다. 실시예 1-2에서 얻어진 화합물 76.0 ㎎의 DMF 용액을 반응계에 첨가하여 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, DMF를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 염산으로 추출하였다. 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 염산 처리하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 23.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00100
<제조예 41>: 4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.41]의 합성
<실시예 41-1>: 4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.41]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 100 ㎎을 DMF 2.0 ㎖에 용해하고, DCC 73.0 ㎎, HOBt 36.0 ㎎을 첨가하여 15 시간 교반하였다. 실시예 19-2에서 얻어진 화합물 73.0 ㎎의 DMF 용액 1.0 ㎖를 반응계에 첨가하여 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, DMF를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 염산으로 추출하였다. 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 염산 처리하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 14.2 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00101
<제조예 42>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질아미노)부틸]카르밤산 벤질에스테르[화합물 No.42]의 합성
<실시예 42-1>: {4-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)벤질아미노]부틸}카르밤산 벤질에스테르의 합성
1,4-디아미노부탄 1.28 g을 에탄올 40 ㎖에 용해하여 0 ℃로 냉각하고, 여기 에 제조해 둔 2 mol/ℓ의 아세트산 나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하였다. 벤질옥시카르보닐클로라이드(와꼬 쥰야꾸 고교사 제조) 1.13 ㎖와 4 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 1.2 ㎖를 이 순서대로 첨가하고, 실온으로 되돌려 3 시간 교반하였다. 이것을 농축하여 에탄올을 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 이것과 실시예 25-1에서 얻어진 화합물 151 ㎎과 메탄올 5.0 ㎖를 첨가하였다. 여기에 시아노수소화 붕소나트륨 36 ㎎과 0.1 ㎖의 아세트산을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 153 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00102
<실시예 42-2>: (4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)벤질]카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 42-1에서 얻어진 화합물 153 ㎎을 클로로포름 15 ㎖에 용해하고, 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 106 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 173 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00103
<실시예 42-3>: (4-아미노메틸벤질)-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)카르밤산 t-부 틸에스테르의 합성
실시예 42-2에서 얻어진 화합물 173 ㎎에 40 ％의 메틸아민/메탄올 용액 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 98.9 ㎎을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00104
<실시예 42-4>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질아미노)부틸]카르밤산 벤질에스테르[화합물 No.42]의 합성
실시예 42-3에서 얻어진 화합물 98.9 ㎎을 무수 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 49.0 ㎎, 시아노수소화 붕소나트륨 28.0 ㎎, 아세트산 0.1 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 15 시간 교반하여 메탄올을 증류 제거한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 82.0 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00105
<제조예 43>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민[화합물 No.43]의 합성
<실시예 43-1>: (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민의 합성
실시예 39-2에서 얻어진 화합물 63.1 mg을 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 17.9 ㎎을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 진공 건조하여 메탄올 2.5 ㎖에 용해하고, 수소화 붕소나트륨 14.5 ㎎을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 4.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세톤)로 정제하여 표기 화합물 45.2 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00106
<실시예 43-2>: (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민[화합물 No.43]의 합성
실시예 43-1에서 얻어진 화합물 199 mg을 메탄올 6 ㎖에 용해시키고, 2-이미다졸카르복시알데히드 57.1 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 65.4 mg을 첨가하였다. 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 231 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00107
<제조예 44>: (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민[화합물 No.44]의 합성
<실시예 44-1>: (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸 -1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민[화합물 No.44]의 합성
실시예 43-1에서 얻어진 화합물 72.7 mg을 메탄올 3.5 ㎖에 용해시키고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 28.6 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 22.8 mg을 첨가하였다. 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하였다. 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 71.3 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00108
<제조예 45>: (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민[화합물 No.45]의 합성
<실시예 45-1>: (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민[화합물 No.45]의 합성
실시예 43-1에서 얻어진 화합물 72.0 mg을 메탄올 3.5 ㎖에 용해시키고, 피라졸-3-카르복시알데히드 24.5 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 35.9 mg을 첨가하였다. 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하였다. 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 52.3 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00109
<제조예 46>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.46]의 합성
<실시예 46-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.46]의 합성
실시예 1-4에서 얻어진 화합물 44.3 mg을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 6-메틸피리딘-2-카르복시알데히드 20.7 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 10.7 mg을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5 부근으로 조정하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 9.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00110
<제조예 47>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.47]의 합성
<실시예 47-1>: 이소퀴놀린-3-알데히드의 합성
수소화 알루미늄리튬 229.4 mg을 무수 THF에 현탁시키고, 이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸에스테르 377.1 mg의 THF 용액을 천천히 첨가하여 4 시간 가열 환류시 켰다. 반응액을 냉각하고, 아세트산 에틸, 메탄올을 첨가한 후, 클로로포름을 첨가하여 1 mol/ℓ의 염산으로 추출하였다. 수층을 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH>12로 하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 알코올체를 얻었다. 이 알코올체를 다시 클로로포름 16.5 ㎖에 용해시키고, 이산화망간(화학 처리품: 와꼬 쥰야꾸사 제조, 이하 동일) 2.33 g을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 20.2 mg을 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00111
<실시예 47-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[N-Boc-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드의 합성
실시예 19-2에서 얻어진 화합물 1.34 g을 DMF 68 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 4.73 g, HOBt 2.45 g 및 실시예 1-1에서 얻어진 화합물 5.74 g을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 재용해한 후, 증류수, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸/ 클로로포름으로부터 재결정하여 표기 화합물 5.04 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00112
<실시예 47-3>: N-(4-디프로필아미노-페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드의 합성
실시예 47-2에서 얻어진 화합물 2.50 g을 메탄올 25.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 50.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 진공 건조시킴으로써 표기 화합물 1.89 g을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 47-4>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.47]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 53.9 mg을 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 실시예 47-1에서 얻어진 화합물 20.2 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 12.8 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 10.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00346

<제조예 48>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.48]의 합성
삭제
<실시예 48-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.48]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 52.0 mg을 메탄올 1.6 ㎖에 용해하고, 피리딘-2-알데히드 15.9 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 15.6 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 15.2 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00347
<제조예 49>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.49]의 합성
<실시예 49-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.49]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 52.0 mg을 메탄올 1.6 ㎖에 용해하고, 1-메틸이미다졸-2-알데히드 16.4 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 15.6 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 15.2 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00348
<제조예 50>: N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N', N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.50]의 합성
<실시예 50-1>: N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질))-N-메틸 -N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.50]의 합성
실시예 25-5에서 얻어진 화합물 150.7 mg을 메탄올 3.0 ㎖에 용해시키고, 36 ％ 포름알데히드 수용액(간또 가가꾸사 제조) 50 ㎕를 첨가하고, 시아노수소화 붕 소나트륨 36.2 mg을 첨가하였다. 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 126.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00116
<제조예 51>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.51]의 합성
<실시예 51-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.51]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 104.9 mg을 메탄올 3.2 ㎖에 용해하고, 6-메틸피리딘-2-카르복시알데히드 36.3 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 31.4 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 75.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00349
<제조예 52>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-브로모피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.52]의 합성
<실시예 52-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-브로모피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.52]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 104.9 mg을 메탄올 3.2 ㎖에 용해하고, 6-브로모피리딘-2-알데히드 55.8 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 31.4 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 91.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00350
<제조예 53>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.53]의 합성
<실시예 53-1>: 3-메틸-2-피리딘알데히드의 합성
시판되고 있는 2,3-루티딘 5.00 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후 메타클로로과벤조산 12.1 g을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 조제(粗制) 2,3-루티딘-N-옥시드 3.16 g을 얻었다. 그 중 2.00 g을 디클로로메탄 40 ㎖에 용해하여 0 ℃로 한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 4.49 ㎖를 첨가하여 실온에서 4 시간, 45 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올 30 ㎖에 용해하여 pH = 10이 될 때까지 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후 용매를 증류 제거하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 3-메틸-2-히드록시메틸피리딘 1.30 g을 얻었다. 그 중 605.3 mg을 클로로포름 30 ㎖에 용해하고, 이산화망간(화학 처리품) 3.03 g을 첨가하여 70 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 촉매를 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 용매를 농축하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 419.8 mg을 엷은 오렌지색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00119
<실시예 53-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.53]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 104.9 mg을 메탄올 3.2 ㎖에 용해하고, 실시예 53-1에서 얻어진 화합물 36.3 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 31.4 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 91.5 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00351
<제조예 54>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.54]의 합성
<실시예 54-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.54]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 104.9 mg을 메탄올 3.2 ㎖에 용해하고, 퀴놀린-4-알데히드 47.2 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 31.4 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유 기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 76.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00352
<제조예 55>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.55]의 합성
<실시예 55-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.55]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 81.2 mg을 메탄올 3.2 ㎖에 용해하고, 퀴놀린-2-알데히드 36.5 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 24.3 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 77.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00353
<제조예 56>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.56]의 합성
<실시예 56-1>: 5-메틸-2-피리딘알데히드의 합성
실시예 53-1과 동일한 조작에 의해 2,5-루티딘을 원료로 5-메틸피리딘-2-알데히드 439.9 mg을 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00123
Figure 112005005948601-pct00124
<실시예 56-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.56]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 79.4 mg을 메탄올 2.4 ㎖에 용해하고, 실시예 56-1에서 얻어진 화합물 27.5 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 23.8 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 63.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00354
<제조예 57>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.57]의 합성
<실시예 57-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.57]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 100 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 피리딘-3-알데히드(도꾜 가세이사 제조) 44.8 ㎕, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 44.9 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH를 약 5로 조정하여 실온에서 65 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 95.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00126
<제조예 58>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.58]의 합성
<실시예 58-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.58]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 100 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 피리딘-4-알데히드(도꾜 가세이사 제조) 44.8 ㎕, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 44.9 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH를 약 5로 조정하여 실온에서 65 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 106 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00127
<제조예 59>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-에톡시피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.59]의 합성
<실시예 59-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-에톡시피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.59]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 104 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 문헌[Marsais, F et al, 신세시스(Synthesis), 235(1982)]에 기재된 방법으로 합성한 3-에톡시-2-피리딘알데히드 74.7 mg, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 46.6 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH 약 5로 조정하여 실온에서 65 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 132 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00128
<제조예 60>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)부틸]디프로필아민[화합물 No.60]의 합성
<실시예 60-1>: 4-{[N-Boc(N-1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질클로라이드의 합성
실시예 35-2에서 얻어진 화합물 257 mg을 디클로로메탄 5.0 ㎖에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 423 ㎕, 이어서 빙욕 중에서 메탄술포닐클로라이드 157 ㎕를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세톤)로 정제하여 표기 화합물 302 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00129
<실시예 60-2>: 4-디프로필아미노-1-부탄올의 합성
4-아미노-1-부탄올(도꾜 가세이사 제조) 1.03 g을 무수 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 2.18 g, 아세트산 5.00 ㎖, 프로피온알데히드 2.08 ㎖를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 1 주일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 2.54 g을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00130
<실시예 60-3>: [4-(4-{[N-Boc(N-1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)부틸]디프로필아민의 합성
실시예 60-1에서 얻어진 화합물 146 mg을 디클로로메탄 2.0 ㎖에 용해하고, 탄산수소칼륨 53.0 mg, 실시예 60-2에서 얻어진 화합물 61.1 mg을 첨가하여 실온에서 6 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 158 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00131
<실시예 60-4>: [4-(4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)부틸]디프로필아민의 합성
실시예 60-3에서 얻어진 화합물 158 mg을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 1 mol/ℓ의 염화수소/디에틸에테르 용액 5.00 ㎖를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 세정하였다. 수층을 건고하고, 클로로포름으로 추출함으로써 표기 화합물 81.2 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00132
<실시예 60-5>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)부틸]디프로필아민[화합물 No.60]의 합성
실시예 60-4에서 얻어진 화합물 81.2 mg을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 27.4 mg, 아세트산 3.00 ㎖, 2-이미다졸카르복시알데히드 31.4 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 60 ℃에서 4 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 수층을 클로로포름으로 세정하고, 이것을 농축 건고하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 63.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00133
Figure 112005005948601-pct00134
<제조예 61>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.61]의 합성
<실시예 61-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.61]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 99.3 mg을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 81.8 mg, 2-클로로메틸벤조이미다졸(알드리치사 제조) 43.4 mg을 첨가하여 60 ℃에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용매를 증류 제거하여 물을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/ 메탄올)로 정제하여 표기 화합물 70.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00355
<제조예 62>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.62]의 합성
<실시예 62-1>: N-(디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.62]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 99.3 mg을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 81.8 mg, 4-클로로메틸-2-메틸티아졸(런카스터사 제조) 47.9 mg을 첨가하여 60 ℃에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용매를 증류 제거하여 물을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 31.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00356
<제조예 63>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-1-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.63]의 합성
<실시예 63-1>: 이소퀴놀린-1-알데히드의 합성
이소퀴놀린-1-일-메탄올 123.7 mg을 클로로포름 6.2 ㎖에 용해시키고, 이산화망간(화학 처리품) 1.24 g을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하며, 진공 건조시켜 표기 화합물 103.9 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00137
<실시예 63-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-1-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.63]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 80 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 실시예 63-1에서 얻어진 화합물 59.9 mg, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 35.9 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH 약 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 97.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00138
<제조예 64>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡 시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.64]의 합성
<실시예 64-1>: 4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-카르복시알데히드의 합성
(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메탄올(도꼬 가세이사 제조) 300 mg을 클로로포름 15 ㎖에 용해하고, 이산화망간(화학 처리품) 3.00 g을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 백색 고체로서 297 mg 얻었다.
<실시예 64-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.64]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 70.1 mg을 메탄올 5 ㎖에 용해하고, 실시예 64-1에서 얻어진 화합물 55.2 mg, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 31.5 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH 약 5로 조정하여 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 36.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00139
<제조예 65>: 4-({비스[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)- N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.65]의 합성
<실시예 65-1>: 4-({비스[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸) -N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.65]의 합성
실시예 19-3에서 얻어진 화합물 50.8 mg을 무수 클로로포름 2.0 ㎖에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민 0.049 ㎖, 이어서 p-톨루엔술포닐클로라이드(간또 가가꾸사 제조) 57.2 mg을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 클로로포름 3.0 ㎖를 첨가하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아사 제조)(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 15.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00140
<제조예 66>: 4-{[비스(1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.66]의 합성
<실시예 66-1>: 4-{[비스(1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.66]의 합성
실시예 19-3에서 얻어진 화합물 52.9 mg을 무수 클로로포름 2.0 ㎖에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민 0.054 ㎖, 이어서 메탄술포닐클로라이드(도꾜 가세이사 제조) 0.027 ㎖를 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 후, 클로로포름 3.0 ㎖를 첨가하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아사 제조)(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 31.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00141
<제조예 67>: 2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산 에틸에스테르[화합물 No.67]의 합성
<실시예 67-1>: 2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산 에틸에스테르[화합물 No.67]의 합성
실시예 49-1에서 얻어진 화합물 66.2 mg을 무수 클로로포름 2.7 ㎖에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민 0.028 ㎖, 이어서 클로로포름산 에틸(간또 가가꾸사 제조) 0.015 ㎖를 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 후, 클로로포름 3.0 ㎖를 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 65.2 mg을 황 색 점성 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00142
<제조예 68>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드[화합물 No.68]의 합성
<실시예 68-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)메틸아민의 합성
무수 아세트산(간또 가가꾸사 제조) 1.23 ㎖를 빙냉하고, 여기에 포름산(간또 가가꾸사 제조) 0.604 ㎖를 첨가하여 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 방냉 후, 무수 THF 1.0 ㎖를 첨가하여 0 ℃에서 교반하였다. 여기에 실시예 19-2에서 얻어진 화합물 1.075 g을 용해한 THF 용액 2.0 ㎖를 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다.
수소화 알루미늄리튬(와꼬 쥰야꾸사 제조) 493 mg과 무수 THF 10 ㎖를 빙냉하에서 교반하였다. 여기에 상기에서 얻어진 화합물의 THF 용액 24 ㎖를 첨가하여 4 시간 가열 환류하였다. 무수 황산나트륨 10 수화물로 반응을 정지하였다. 20 ％ 수산화나트륨 수용액 2.0 ㎖를 첨가하여 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름 50 ㎖를 첨가하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아사 제조)(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 131.2 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00143
<실시예 68-2>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드[화합물 No.68]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 278 mg, HOBt 95.9 mg, DCC 147 mg을 무수 DMF 11.0 ㎖에 용해하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 여기에 실시예 68-1에서 얻어진 화합물 128 mg의 DMF 용액 1.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 분액하고, 수층에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 11로 조정하였다. 이 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 염산 처리 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 10.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00144
<제조예 69>: N,N-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)-N',N'-디프로필노난-1,9-디아민[화합물 No.69]의 합성
<실시예 69-1>: (9-아미노노닐)카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
노난-1,9-디아민 230 mg을 클로로포름 5.0 ㎖와 DMF 10 ㎖에 용해하고, 여기 에 디-t-부톡시디카르보네이트 317 mg을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 70.0 mg을 무색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00145
<실시예 69-2>: (9-디프로필)아미노노닐카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 69-1에서 얻어진 화합물 299 mg을 무수 메탄올 7.0 ㎖에 용해하고, 오르토포름산 트리메틸 0.633 ㎖를 첨가하고, 빙냉하에서 수소화 붕소나트륨 145 mg을 서서히 첨가하였다. 이것을 실온으로 되돌려 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 물과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 122 mg을 담황색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00146
<실시예 69-3>: N,N-디프로필노난-1,9-디아민의 합성
실시예 69-2에서 얻어진 화합물 122 mg을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 여기에 1 mol/ℓ의 염화수소/디에틸에테르 용액을 2.0 ㎖ 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이것을 농축하여 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물의 염산염 6.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00147
<실시예 69-4>: N,N-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)-N',N'-디프로필노난-1,9-디아민[ 화합물 No.69]의 합성
실시예 69-3에서 얻어진 화합물 6.0 mg을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 6.00 mg을 첨가한 후, 빙냉하에 수소화 붕소나트륨 3.00 mg을 서서히 첨가하였다. 이것을 실온으로 되돌려 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 물과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하고, 추가로 아세트산 에틸로 세정함으로써 표기 화합물의 염산염 5.80 mg을 담황색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00148
<제조예 70>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.70]의 합성
<실시예 70-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.70]의 합성
빙욕하에 실시예 47-3에서 얻어진 화합물 80.0 mg, 3-퀴놀린카르복시알데히드(알드리치사) 43.3 mg에 무수 메탄올 4.0 ㎖를 첨가하여 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 26.4 mg, 추가로 아세트산 1.0 ㎖를 첨가하여 pH를 5로 해서 5 분간 교반하고, 빙욕으로부터 꺼내 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 11 내지 12로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아사 제조)(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하였다. 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 20.7 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00149
<제조예 71>: N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-4-디프로필아미노메틸벤즈아미드[화합물 No.71]의 합성
<실시예 71-1>: 4-Boc-아미노메틸아닐린의 합성
4-아미노벤질아민(도꾜 가세이사 제조) 2.11 g을 디클로로메탄 40 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 2.9 ㎖를 첨가하여 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 3.98 g의 디클로로메탄 용액 2.0 ㎖를 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조함으로써 표기 화합물 3.90 g을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00150
<실시예 71-2>: 4-(N-Boc-아미노메틸페닐)-4-디프로필아미노메틸벤즈아미드의 합성
4-아미노메틸벤조산(도꾜 가세이사 제조) 300 mg을 메탄올 4.5 ㎖에 용해하고, 여기에 오르토포름산 트리메틸 300 ㎕, 시아노수소화 붕소나트륨 501 mg을 첨가하였다. 0 ℃까지 냉각하여 프로피온알데히드 357 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 그 후, 클로로포름을 첨가하고, 수층을 1 mol/ℓ의 염산으로 중성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조함으로써 조 생성물 193.3 mg을 백색 점조 고체로서 얻었다. 이것을 DMF 3.0 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 236 mg, HOBt 167 mg을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한 후, 실시예 71-1에서 얻어진 화합물 183 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하여 물, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 213 mg을 담황색 점조 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00151
<실시예 71-3>: N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-4-디프로필아미노메틸벤즈아미드[화합물 No.71]의 합성
실시예 71-2에 의해 얻어진 화합물 213 mg을 메탄올 1.1 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 1.1 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 그 후, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조하여 조 생성물 145 mg을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 메탄올 2.2 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 123 mg, 아세트산 145 ㎕를 첨가하여 0 ℃까지 냉각하고, 시아노수소화 붕소나트륨 82.5 mg을 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 19.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00152
<제조예 72>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(8-히드록시퀴놀린-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.72]의 합성
<실시예 72-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(8-히드록시퀴놀린-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.72]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 103 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 8-히드록시퀴논-2-알데히드 85.2 mg, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 46.4 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH 약 5로 조정하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 93.4 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00153
<제조예 73>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피라진-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.73]의 합성
<실시예 73-1>: 5-메틸피라진-2-알데히드의 합성
5-메틸피라진-2-카르복실산(도꾜 가세이사 제조) 1.25 g을 메탄올 15 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 2.59 g, 이어서 N,N-디메틸아미노피리딘 1.65 g을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메 탄올)로 정제하였다. 이것을 에탄올 15 ㎖ 및 THF 8 ㎖에 용해하고, 염화칼슘 1.11 g을 첨가한 후, 반응액을 0 ℃로 냉각하였다. 수소화 붕소나트륨 757 mg을 서서히 첨가한 후, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ의 시트르산 용액 40 ㎖를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 클로로포름 10 ㎖에 용해하고, 이산화망간(화학 처리품) 2.2 g을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과에 의해 촉매를 여과하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 35.9 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 73-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피라진-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.73]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 82.2 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 실시예 73-1에서 얻어진 화합물 35.9 mg, 이어서 시아노수소화 붕소나트륨 36.9 mg을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에 의해 pH를 약 5로 조정하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 84.0 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.):m/z= 526[M+H]+
Figure 112005005948601-pct00154
<제조예 74>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.74]의 합성
<실시예 74-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.74]의 합성
빙욕하에 실시예 1-4에서 얻어진 화합물 120 mg, 실시예 56-1에서 얻어진 화합물 5.4 mg을 무수 메탄올 7.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 46.9 mg, 추가로 아세트산 2.0 ㎖를 첨가하여 pH를 5로 해서 5 분간 교반하였다. 그 후, 빙욕으로부터 꺼내 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후 메탄올을 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 11 내지 12로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아사 제조)(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 메탄올, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하고, 증류 제거하여 표기 화합물의 염산염 89.7 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00155
<제조예 75>: N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.75]의 합성
<실시예 75-1>: (4-디프로필아미노부틸)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)카르밤산-t-부틸에스테르의 합성
실시예 25-4에서 얻어진 화합물 0.78 g을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 2-이미다졸카르복시알데히드 214.6 mg을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 진공 건조하여 메탄올 15 ㎖에 용해시키고, 수소화 붕소나트륨 217.8 mg을 첨가하여 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 10 ㎖ 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 1.01 g을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00156
<실시예 75-2>: (4-디프로필아미노부틸)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리 딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)카르밤산-t-부틸에스테르의 합성
실시예 75-1에서 얻어진 화합물 61.6 mg을 메탄올 2.0 ㎖에 용해시키고, 실시예 56-1에서 얻어진 화합물 23.8 mg을 첨가하고, 시아노수소화 붕소나트륨 15.8 mg을 첨가하였다. 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 조정한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 36.7 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00157
<실시예 75-3>: N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.75]의 합성
실시예 75-2에서 얻어진 화합물 35.5 mg을 메탄올 1.0 ㎖에 용해시키고, 1 mol/ℓ의 염화수소/디에틸에테르 용액 2 ㎖를 첨가하여 40 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물의 염산염 36.9 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00158
<제조예 76>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.76]의 합성
<실시예 76-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 98.9 mg을 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 실시예 56-1에서 얻어진 화합물 35.3 mg을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반한 후, 반응 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조시켰다. 이 잔사를 다시 메탄올 3.0 ㎖에 용해시키고, 빙냉 교반하에 수소화 붕소나트륨 16.5 mg을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용매를 증류 제거하여 잔사에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 40.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00357
<실시예 76-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸) -(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.76]의 합성
실시예 76-1에서 얻어진 화합물 40.0 mg을 메탄올 1.2 ㎖에 용해하고, 1-메틸이미다졸-2-알데히드 11.9 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 11.3 mg을 첨가하고, 아세트산에 의해 pH를 5로 조정하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 42.5 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00358
삭제
<제조예 77>: 4-{[비스(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.77]의 합성
<실시예 77-1>: [4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]카르밤산-t-부틸에스테르의 합성
4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산 1.95 g을 클로로포름 20 ㎖, DMF 8.0 ㎖에 용해시키고, WSCI 염산염 1.50 g, HOBt 1.08 g을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 19-2에서 얻어진 화합물 1.23 g, 클로로포름 10 ㎖를 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 2.86 g을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00162
<실시예 77-2>: 4-아미노메틸-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 77-1에서 얻어진 화합물 1.38 g을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 메탄올 중에서 음이온 교환 수지(언버라이트 IRA-410)를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 수지를 여과 분별한 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 0.79 g을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00163
<실시예 77-3>: 4-{[비스(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.77]의 합성
실시예 77-2에서 얻어진 화합물 105.7 mg을 메탄올 3.2 ㎖에 용해하고, 실시예 56-1에서 얻어진 화합물 90.5 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 58.7 mg을 첨가하고, 아세트산에 의해 pH를 5로 조정하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 36.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00359
<제조예 78>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.78]의 합성
<실시예 78-1>: 4-메틸-2-피리딘알데히드의 합성
실시예 53-1과 동일한 조작에 의해 2,4-루티딘을 원료로 4-메틸피리딘-2-알데히드 40.5 mg을 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00165
<실시예 78-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.78]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 80.2 mg을 메탄올 2.4 ㎖에 용해하고, 실시예 78-1에서 얻어진 화합물 34.6 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 18.0 mg을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5 부근으로 조정하고, 실온에서 26 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해한 후, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 40.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00166
<제조예 79>: {2-[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)페닐]에틸}디프로필아민[화합물 No.79]의 합성
<실시예 79-1>: 4-(2-디프로필아미노에틸)페놀의 합성
티라민(도꼬 가세이 고교사 제조) 591 mg을 무수 메탄올 12 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 812 mg, 아세트산 5.00 ㎖, 프로피온알데히드 777 ㎕를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 디에틸에테르에 용해하고, 증류수를 첨가하여 교반하였다. 이것을 디에틸에테르로 추출하고, 증류수, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 412 mg을 다갈색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00167
<실시예 79-2>: {2-[4-(4-{[N-Boc(N-1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)페닐]에틸}디프로필아민의 합성
실시예 60-1에서 얻어진 화합물 260 mg을 DMF 2.0 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 86.8 mg, 실시예 79-1에서 얻어진 화합물 139 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 60 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 149 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00168
<실시예 79-3>: {2-[4-(4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)페닐] 에틸}디프로필아민의 합성
실시예 79-2에서 얻어진 화합물 149 mg을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 2.00 ㎖를 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하고, 여기에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 세정하였다. 수층을 건고하고, 클로로포름으로 추출함으로써 표기 화합물 67.0 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00169
<실시예 79-4>: {2-[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)페닐]에틸}디프로필아민[화합물 No.79]의 합성
실시예 79-3에서 얻어진 화합물 67.0 mg을 무수 메탄올 1.5 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 20.0 mg, 아세트산 1.50 ㎖, 2-이미다졸카르복시알데히드 23.0 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 60 ℃에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하며, 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 47.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00170
<제조예 80>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시메틸)벤질]디프로필아민[화합물 No.80]의 합성
<실시예 80-1>: 4-디프로필아미노메틸-벤조산 메틸의 합성
4-아미노메틸벤조산 메틸에스테르 염산염 1.15 g을 무수 메탄올 30 ㎖에 용 해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 1.08 g, 아세트산 5.00 ㎖, 프로피온알데히드 1.03 ㎖를 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 1 주일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.49 g을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00171
<실시예 80-2>: 4-디프로필아미노메틸 벤질알코올의 합성
실시예 80-1에서 얻어진 화합물 1.47 g을 무수 THF 50 ㎖에 용해하고, 빙욕 중에서 수소화 알루미늄리튬 671 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올, 이어서 타르타르산 나트륨칼륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.20 g을 무색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00172
<실시예 80-3>: [4-(4-{[N-Boc(N-1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시메틸)벤질]디프로필아민의 합성
실시예 60-1에서 얻어진 화합물 225 mg을 DMF 2.0 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 75.2 mg, 실시예 80-2에서 얻어진 화합물 120 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 60 ℃에서 2 일간 교반하였다. 또한, 요오드화 칼륨 18.0 mg을 첨가하여 동일하게 질 소 분위기하에 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 194 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00173
<실시예 80-4>: [4-(4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시메틸)벤질]디프로필아민의 합성
실시예 80-3에서 얻어진 화합물 193 mg을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 2.00 ㎖ 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이어서, 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 3.00 ㎖를 첨가하여 pH를 2로 조정하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 메탄올에 용해한 후, 음이온 교환 수지(언버라이트 IRA-410)를 첨가하여 방치하였다. 이것을 여과하고 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 136 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00174
<실시예 80-5>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시메틸)벤질]디프로필아민[화합물 No.80]의 합성
실시예 80-4에서 얻어진 화합물 136 mg을 무수 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 40.6 mg, 아세트산 1.00 ㎖, 2-이미다졸카르복시알데히드 46.6 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하며, 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 109 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00175
<제조예 81>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,3]티아디아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.81]의 합성
<실시예 81-1>: [1,2,3]-티아디아졸-4-알데히드의 합성
[1,2,3]-티아디아졸-4-카르복실산(아보카드사 제조) 1.19 g을 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 35.7 ㎖에 용해시켜 14 시간 가열 환류시켰다. 반응 용매를 증류 제거하고, 진공 건조하였다. 이것을 에탄올 18.0 ㎖, THF 9.0 ㎖에 용해시키고, 염화칼슘 1.39 g, 수소화 붕소나트륨 0.945 g을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ의 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 이것을 다시 클로로포름 10.5 ㎖에 용해시키고, 이산화망간(화학 처리품) 2.10 g을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 69.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00176
<실시예 81-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,3]-티아디아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.81]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 77.8 mg을 메탄올 2.3 ㎖에 용해하고, 실시예 81-1에서 얻어진 화합물 23.3 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 23.3 mg을 첨가하고, 아세트산에 의해 pH를 5로 조정하여 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 64.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00360
<제조예 82>: 4-{[(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.82]의 합성, 및 4-{[비스(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.84]의 합성
<실시예 82-1>: 4-{[(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.82]의 합 성, 및 4-{[비스(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.84]의 합성
실시예 19-3에서 얻어진 화합물 55.7 mg을 무수 클로로포름 2.2 ㎖에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민 0.037 ㎖, 이어서 디메틸술파모일클로라이드(도꾜 가세이사 제조) 0.026 ㎖를 첨가하여 실온에서 42 시간 교반하였다. 반응 후 클로로포름 3.0 ㎖를 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아사 제조)(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 4-{[(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.82] 14.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00178
또한, 별도의 분획으로부터 4-{[비스(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.84] 12.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00179
Figure 112005005948601-pct00180
<제조예 83>: 2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산 디메틸아미드[화합물 No.83]의 합성
<실시예 83-1>: 2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산 디메틸아미드[화합물 No.83]의 합성
실시예 49-1에서 얻어진 화합물 95.0 mg을 피리딘 5.0 ㎖에 용해하고, N,N-디메틸카르바모일클로라이드 20.0 mg을 첨가하였다. 실온에서 15 시간 교반한 후, 피리딘을 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 이것을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 45.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00181
<제조예 84>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피라진-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.85]의 합성
<실시예 84-1>: 피라진-2-카르복시알데히드의 합성
피라진-2-카르복실산 메틸에스테르(런카스터사) 400 mg을 무수 에탄올 8.0 ㎖, 무수 THF 4.0 ㎖에 용해하고, 수소화 붕소나트륨 438 mg, 염화칼슘 646 mg을 첨가하여 실온에서 68 시간 교반하였다. 1 mol/ℓ의 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하였다. 이것을 클로로포름 10 ㎖에 용해하고, 이산화망간(화학 처리품) 2.00 g을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 용액을 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 56.0 mg을 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00361

=8.78(1H,d,J=2.4Hz), 8.99(1H,d,J=2.4Hz), 9.19(1H,s), 10.27(1H,s)
<실시예 84-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피라진-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.85]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 99 mg, 실시예 84-1에서 얻어진 화합물 51.0 mg을 무수 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 35.6 mg, 추가로 아세트산 1.0 ㎖를 첨가하여 pH를 5로 하여 5 분간 교반하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후 메탄올을 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 11로 조정해서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼 럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 16.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.):m/z= 512[M+H]+
Figure 112005005948601-pct00183
<제조예 85>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸이소옥사졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.86]의 합성
<실시예 85-1>: 5-메틸이소옥사졸-3-카르복시알데히드의 합성
5-메틸이소옥사졸-3-카르복실산 메틸에스테르(아보카드사) 2.00 g을 무수 THF 40 ㎖에 용해하고, 빙욕하에 수소화 알루미늄리튬 0.67 g의 무수 THF 용액 20 ㎖를 15 분에 걸쳐 적하하였다. 10 분후, 빙욕으로부터 꺼내 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 20 ％ 수산화나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하였다. 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 클로로포름 85 ㎖에 용해하고, 이산화망간(화학 처리품) 17.0 g을 첨가하여 4 시간 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용액을 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물을 백색 고체로서 164 mg 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00362
<실시예 85-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸이소옥사졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.86]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 110 mg, 실시예 85-1에서 얻어진 화합물 58.0 mg을 무수 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 39.4 mg, 추가로 아세트산 1.0 ㎖를 첨가하여 pH를 5로 해서 5 분간 교반하고, 그 후 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 11로 조정해서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 메탄올, 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 증류 제거하여 표기 화합물의 염산염 21.3 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00363
<제조예 86>: 4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일)-(2-디프로필아미노에틸)피페라진[화합물 No.87]의 합성
<실시예 86-1>: 4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일-)(2-디프로필아미노에틸)피페라진[화합물 No.87]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 103.8 mg을 DMF 3.1 ㎖에 용해시키고, DCC 68.8 mg, HOBt 45.0 mg을 첨가하여 실온에서 10 일간 교반한 후, 1-(2-디프로필아미노에틸)피페라진 71.1 mg을 첨가하여 추가로 동일 온도에서 4 일간 교반하였다. 반응 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 클로로포름으로 세정하였다. 수층을 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하며, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 52.5 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00364
<제조예 87>: N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.88]의 합성
<실시예 87-1>: 시클로헥실-(4-니트로벤질)카르밤산 벤질에스테르의 합성
시판되고 있는 4-니트로벤질아민 염산염 1.88 g과 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 12 ㎖를 첨가하여, 클로로포름 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 45 ㎖에 용해하고, 시클로헥사논 1.55 ㎖와 오르토포름산 트리메틸 3.28 ㎖를 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 이것을 빙냉하고, 수소화 붕소나트륨 1.13 g을 첨가하여 4.5 시간 교반하였다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 이것을 디옥산 25 ㎖에 용해하고, 빙냉하였다. 여기에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 1.57 ㎖와 4 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 2.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물 2.03 g을 황색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00187
<실시예 87-2>: (4-아미노벤질)시클로헥실카르밤산 벤질에스테르의 합성
실시예 87-1에서 얻어진 화합물 1.24 g을 메탄올 12 ㎖, THF 6.2 ㎖에 용해하고, 활성탄 124 mg, 삼염화철 6수화물 12.4 mg을 첨가하여 0.5 시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 하이드라진 1수화물 0.89 ㎖를 첨가하여 3 시간 가열 환류하였다. 반응 후 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 용해하여 수세하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.15 g을 황색 점성 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00188
<실시예 87-3>: [4-(4-{[Boc-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일아미노)벤질]시클로헥실카르밤산 벤질에스테르의 합성
실시예 87-2에서 얻어진 화합물 1.15 g을 무수 클로로포름 23 ㎖에 용해하고, 여기에 실시예 1-1에서 얻어진 화합물 1.24 g, WSCI 염산염 717 mg, HOBt 505 mg을 첨가하여 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 후, 1 mol/ℓ의 염산, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘 으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 1.81 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00189
<실시예 87-4>: 시클로헥실-[4-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일아미노)벤질]카르밤산 벤질에스테르의 합성
실시예 87-3에서 얻어진 화합물 1.82 g을 메탄올 18 ㎖에 용해하고, 여기에 4 mol/ℓ의 염화수소/디옥산 용액 18 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 11로 조정하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.48 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00190
<실시예 87-5>: 시클로헥실-[4-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일아미노)벤질]카르밤산 벤질에스테르의 합성
실시예 87-4에서 얻어진 화합물 236 mg과 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 46.5 mg을 무수 메탄올 7.1 ㎖에 용해하였다. 시아노수소화 붕소나트륨 54.0 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하였다. 실온에서 16 시간 교반하고, 반응 후 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 212 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00191
<실시예 87-6>: N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.88]의 합성
실시예 87-5에서 얻어진 화합물 212 mg을 메탄올 10 ㎖에 용해하였다. 빙냉 후, 여기에 10 ％의 팔라듐-탄소 105 mg의 에탄올 3.0 ㎖의 현탁 용액을 첨가하였다. 수소 치환한 후, 수소 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 이것을 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 43.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00192
<제조예 88>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.89]의 합성
<실시예 88-1>: [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일아미노)벤질]시클로헥실카르밤산 벤질에스테르의 합성
실시예 87-4에서 얻어진 화합물 242 mg과 2-이미다졸카르복시알데히드 63.4 mg을 무수 메탄올 7.2 ㎖에 용해하였다. 시아노수소화 붕소나트륨 96.9 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하였다. 실온에서 2 일간 교반하고, 반응 후 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 282 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00193
<실시예 88-2>: 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.89]의 합성
실시예 88-1에서 얻어진 화합물 282 mg을 메탄올 14 ㎖에 용해하였다. 빙냉 후, 여기에 10 ％의 팔라듐-탄소 140 mg의 에탄올 3.0 ㎖ 현탁 용액을 첨가하였다. 수소 치환한 후, 수소 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하였다. 이것을 염산 처리하여 표기 화합물의 염산 염 47.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00194
<제조예 89>: N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.90]의 합성
<실시예 89-1>: N-Boc(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민의 합성
실시예 75-1에서 얻어진 화합물 231 mg을 무수 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨 61.6 mg, 아세트산 2.00 ㎖, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 80.9 mg을 첨가하여 질소 분위기하에 실온에서 6 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잠시 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물)로 정제하여 표기 화합물 197 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00195
<실시예 89-2>: N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.90]의 합성
실시예 89-1에서 얻어진 화합물 197 mg을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물의 염산염 159 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00196
<제조예 90>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.91]의 합성
<실시예 90-1>: 1-에틸-1H-이미다졸-2-카르복시알데히드의 합성
2-이미다졸카르복시알데히드 500 mg을 DMF 15 ㎖에 용해하고, 요오도에탄 1.25 ㎖, 수소화나트륨 208 mg을 첨가하여 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 280 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00197
<실시예 90-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일메틸) -(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.91]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 120 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 실시예 90-1에서 얻어진 화합물 58.0 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 18.0 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 107 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00198
<제조예 91>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.92]의 합성
<실시예 91-1>: 1-프로필-1H-이미다졸-2-카르복시알데히드의 합성
2-이미다졸카르복시알데히드 500 mg을 DMF 15 ㎖에 용해하고, 1-요오도프로판 1.52 ㎖, 수소화나트륨 208 mg을 첨가하여 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 600 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00199
<실시예 91-2>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드[화합물 No.92]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 120 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 실시예 91-1에서 얻어진 화합물 57.0 mg, 시아노수소화 붕소나트륨 18.0 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 201 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00200
<제조예 92>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({(1H-이미다졸-2-일메틸)-[1-(2-메톡시메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)벤즈아미드[화합물 No.93]의 합성
<실시예 92-1>: 1-요오드-2-메톡시메톡시에탄의 합성
2-요오드에탄올 2.98 g과 디메톡시메탄 20 ㎖를 혼합하고, p-톨루엔술폰산일수화물 330 mg, 브롬화리튬 150 mg을 첨가하였다. 이것을 실온에서 16 시간, 40 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 트리에틸아민 0.4 ㎖를 첨가하고, 과 잉한 디메톡시메탄을 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 건조함으로써 표기 화합물 3.68 g을 황색 투명한 액체로서 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6):δ = 3.30(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40(3H, s), 3.82(2H, t, J = 6.6 Hz), 4.68(2H, s).
<실시예 92-2>: 1-(2-메톡시메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-카르복시알데히드의 합성
2-이미다졸카르복시알데히드 300 mg을 DMF 15 ㎖에 용해하고, 실시예 92-1에서 얻어진 화합물 1.01 g, 수소화나트륨 137 mg을 첨가하여 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 457 mg을 황색 점성 액체로서 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6):δ = 3.21(3H, s), 3.82(2H, t, J=5.1 Hz), 4.55(2H, s), 4.62(2H, t, J = 5.1 Hz), 7.28(1H, d, J = 0.9 Hz), 7.28(1H, s), 9.82(1H, d, J = 0.9 Hz).
<실시예 92-3>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({(1H-이미다졸-2-일메틸)-[1-(2-메톡시메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)벤즈아미드[화합물 No.93]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 120 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 실시예 92-2에서 얻어진 화합물 73.0 mg, 시아노수소화붕소나트륨 18.0 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정한 후, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 121 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00201
<제조예 93>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({[1-(2-히드록시에틸)-1H-
이미다졸-2-일메틸]-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)벤즈아미드[화합물 No.94]의 합성
<실시예 93-1>: N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({[1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)벤즈아미드[화합물 No.94]의 합성
실시예 92-3에서 얻어진 화합물 60.0 mg을 메탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 1 mol/ℓ 염산을 1.5 ㎖ 첨가하였다. 이것을 농축하여 감압하에 건조시킴으로써 표 기 화합물의 염산염 80.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00202
<제조예 94>: 4-{[비스(1-헥실옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}- N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.95]의 합성
<실시예 94-1>: 4-{[비스(1-헥실옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}- N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.95]의 합성
실시예 19-3에서 얻어진 화합물을 음이온 교환 수지로 처리하고, 이것을 클로로포름 4.0 ㎖에 용해하고, 거기에 클로로포름산 n-헥실(도쿄가세이사제) 0.054 ㎖, 트리에틸아민 0.060 ㎖를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거한 후에 클로로포름을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 66.6 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00203
<제조예 95>: 4-{[비스(1-헵틸옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N- (4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.96]의 합성
<실시예 95-1>: 4-{[비스(1-헵틸옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}- N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.96]의 합성
실시예 19-3에서 얻어진 화합물 83.8 mg을 디클로로메탄 무수물 1.5 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 70.1 ㎕, 이어서 빙욕 중에 클로로포름산 n-헵틸 74.9 ㎕를 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잠시 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표기 화합물 111 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00204
<제조예 96>: 4-{[비스(1-부톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N- (4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.97]의 합성
<실시예 96-1>: 4-{[비스(1-부톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}- N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드[화합물 No.97]의 합성
실시예 19-3에서 얻어진 화합물을 음이온 교환 수지로 처리하고, 이것을 클로로포름 무수물 2.8 ㎖에 용해하고, 거기에 트리에틸아민 0.059 ㎖, 클로로포름산 n-부틸/도쿄가세이사제) 0.044 ㎖를 첨가하여 실온에서 17.5 시간 교반하였다. 반 응 종료 후, 클로로포름 3.0 ㎖를 첨가하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 66.9 mg을 갈색 점성물로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00365
<제조예 97>: N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.98]의 합성
<실시예 97-1>: N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.98]의 합성
실시예 89-2에서 얻어진 화합물의 염산염을 음이온 교환 수지로 처리하고, 이것을 메탄올 무수물 1.0 ㎖에 용해하여 시아노수소화붕소나트륨 21.9 mg, 아세트산 1.00 ㎖, 36 % 포름알데히드 수용액 19.6 ㎕를 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 잠시 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 89.9 mg을 백 색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00206
<제조예 98>: 4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-벤즈아미드[화합물 No.99]의 합성
<실시예 98-1>: (4-시클로헥실아미노-부틸)-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
N-(4-아미노부틸)카르밤산 t-부틸에스테르(도쿄가세이사제) 500 mg을 메탄올 무수물 10 ㎖에 용해하였다. 거기에 시클로헥사논 312.8 mg, 시아노수소화붕소나트륨 217 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 표기 화합물 720.3 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 271[M+H]+
<실시예 98-2>: N1-시클로헥실-N1-메틸-1,4-부탄디아민의 합성
빙냉하, 실시예 98-1에서 얻어진 화합물 718 mg을 메탄올 무수물 15 ㎖에 용해하고, 36 % 포름알데히드 수용액 0.37 ㎖를 첨가하였다. 이어서 시아노수소화붕소나트륨 314 mg을 첨가하였다. 또한 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정하여 5 분 간 교반하였다. 실온에서 16 시간 교반하여 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다.
이것을 메탄올 15 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 10 ㎖를 첨가하여 빙냉 하에서 30 분간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거한 후, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 표기 화합물 475 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00207
<실시예 98-3>: 4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-[4-(
시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-벤즈아미드[화합물 No.99]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 120 mg을 DMF 무수물 3.0 ㎖에 용해하고, WSCI 염산염 103.3 mg, HOBt 72.8 mg을 첨가하였다. 거기에 실시예 98-2에서 얻어진 화합물 76.0 mg의 DMF 용액을 첨가하여 18 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하고, 염산 처 리함으로써 표기 화합물의 염산염 20.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00208
<제조예 99>: N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.100]의 합성
<실시예 99-1>: {4-[4-(시클로헥실-메틸아미노)-부틸카르바모일]-벤질}-(1H-이미다졸-2-일메틸)-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 98-2에서 얻어진 화합물 401.1 mg을 클로로포름 무수물 12 ㎖에 용해하고, 실시예 1-1에서 얻어진 화합물 795.3 mg, HOBt 324.3 mg, WSCI 염산염 460.1 mg을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표기 화합물 778.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00366
<실시예 99-2>: N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.100]의 합성
실시예 99-1에서 얻어진 화합물 778.9 mg을 메탄올 7.8 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 7.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다.
이것을 메탄올 무수물 28 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 259.9 mg, 시아노수소화붕소나트륨 197.3 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 802.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00367
<제조예 100>: 4-{[(3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-
아미노]-메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-벤즈아미드[화합물 No.101]의 합성
<실시예 100-1>: 3,5-디메틸-피리딘-2-카르복시알데히드의 합성
2,3,5-트리메틸-피리딘 1.29 g을 디클로로메탄 15.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 메타클로로과벤조산 2.53 g을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과, 분별하여 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 25.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 2.8 ㎖를 첨가하여, 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 60.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 12.5 % 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 첨가하여 pH 10으로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 증류수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과, 분별하여 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 클로로포름 30.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액에 이산화망간(화학 처리품) 6.10 g을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거하며, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 1.14 g을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00211
<실시예 100-2>: 4-{[(3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-벤즈아미드[화합물 No.101]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 146.2 mg을 메탄올 무수물 5.8 ㎖에 용해하고, 실시예 100-1에서 얻어진 화합물 71.6 mg, 시아노수소화붕소나트륨 66.0 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응 후, 클로로포름을 첨가하여 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 110.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00368
삭제
<제조예 101>: N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.102]의 합성
<실시예 101-1>: 5-에틸-피리딘-2-카르복시알데히드의 합성
5-에틸-2-메틸-피리딘 2.31 g을 디클로로메탄 25.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 메타클로로과벤조산 4.43 g을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨 무수물로 건조하 였다. 건조제를 여과, 분별하여 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 40.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 5.6 ㎖를 첨가하여 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 80.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 12.5 % 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 첨가하여 pH 10으로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 증류물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과, 분별하여 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 클로로포름 50.0 ㎖에 용해하였다. 반응 용액에 이산화망간(화학 처리품) 7.44 g을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 이용하여 여과한 후, 여액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 515.6 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00214
<실시예 101-2>: N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.102]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 147.4 mg을 메탄올 무수물 5.8 ㎖에 용해하고, 실시예 101-1에서 얻어진 화합물 71.6 mg, 시아노수소화붕소나트륨 66.0 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응 후, 클로로포름을 첨가하여 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 65.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00369
<제조예 102>: N-(4-시클로헥실아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.103]의 합성
<실시예 102-1>: {4-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤젠술포닐아미노]-부틸}-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 24-2에서 얻어진 화합물 1.4396 g을 클로로포름 무수물 28 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.689 ㎖를 첨가하고 빙냉하였다. 거기에 (4-아미노부틸)-카르밤산 t-부틸에스테르 852.9 mg을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 후, 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 1.4440 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00370
<실시예 102-2>: [4-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술포닐아미노)-부틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 102-1에서 얻어진 화합물 1.444 g을 40 % 메틸아민/메탄올 용액 21.6 ㎖에 용해시켜 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 메탄올 무수물 35.5 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 357.5 mg, 오르토포름산트리메틸 0.814 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙냉하고, 거기에 수소화붕소나트륨 281.5 mg을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 819.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 438[M+H]+
<실시예 102-3>: [4-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)- 아미노]-메틸}-벤젠술포닐아미노)-부틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 102-2에서 얻어진 화합물 817.3 mg을 메탄올 무수물 24.5 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸알데히드 309.4 mg, 시아노수소화붕소나트륨 235.0 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 910.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 532[M+H]+
<실시예 102-4>: N-(4-아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드 합성
실시예 102-3에서 얻어진 화합물 902.3 mg을 메탄올 4.0 ㎖에 용해하고, 거기에 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 4.0 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 8.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 7 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 고체상 추출 칼럼(ODS 형)에 의해 정제하여 표기 화합물 844.3 mg을 갈색 점성 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 432[M+H]+
<실시예 102-5>: N-(4-시클로헥실아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메 틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.103]의 합성
실시예 102-4에서 얻어진 화합물 173.5 mg을 메탄올 무수물 7.0 ㎖에 용해하였다. 거기에 시클로헥사논 0.083 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 75.4 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 7.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 161.6 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00371
<제조예 103>: N-시클로헥실-N'-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-
이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N'-메틸-부탄-1,4-디아민[화합물 No.104]의 합성
<실시예 103-1>: 4-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산메틸에스테르의 합성
시판되고 있는 4-아미노메틸벤조산메틸에스테르 16.3 g을 클로로포름 489 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 14.6 ㎖, 디-t-부틸디카르보네이트 10.6 g을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하며, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 감압 농축하여, 표기 화합물 24.85 g을 얻었다.
<실시예 103-2>: (4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
수소화알루미늄리튬 5.21 g을 THF 243 ㎖에 현탁시키고, 빙냉 교반하에 실시예 103-1에서 얻어진 화합물 24.3 g의 THF 243㎖ 용액을 50 분에 걸쳐서 첨가하여 실온에서 1 시간 더욱 교반하였다. 반응액에 황산나트륨 10 수화물, 20 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 감압 농축, 진공 건조시켜 표기 화합물 18.5 g을 얻었다.
<실시예 103-3>: (4-포르밀-벤질)-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 103-2에서 얻어진 화합물 18.0 g을 클로로포름 540 ㎖에 용해시키고, 이산화망간(화학 처리품) 118 g을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 17.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 103-4>: {4-[4-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질아미노]-부틸}-카르밤산벤질에스테르의 합성
실시예 103-3에서 얻어진 화합물 951.6 mg을 메탄올 무수물 38 ㎖에 용해시키고, (4-아미노부틸)-카르밤산벤질에스테르 898.0 mg, 오르토포름산트리메틸 1.33 ㎖를 첨가하여 실온에서 15.5 시간 교반하였다. 그 후, 빙냉하여 수소화붕소나트륨 458.5 mg을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 1.1479 g을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z= 442[M+H]+
<실시예 103-5>: {4-[(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-부틸}-카르밤산벤질에스테르의 합성
실시예 103-4에서 얻어진 화합물 1.1479 g을 메탄올 무수물 33 ㎖에 용해하고, 36 % 포름알데히드 수용액 0.602 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 490.1 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 후, 클로로포름을 첨가하고 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다.
이것을 메탄올 12 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 12 ㎖를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조하여 용매를 증류 제거하였다.
이것을 메탄올 무수물 33 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 339.2 mg, 오르토포름산트리메틸 0.771 ㎖를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 빙냉하고, 거기에 수소화붕소나트륨 266.7 mg을 첨가한 후, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하 였다. 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 608.7 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z= 435[M+H]+
<실시예 103-6>: {4-[(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-
일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-부틸}-카르밤산벤질에스테르의 합성
실시예 103-5에서 얻어진 608.7 mg을 메탄올 무수물 24 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 231.3 mg, 시아노수소화붕소나트륨 176.0 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 502.6 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z= 530[M+H]+
<실시예 103-7>: N1-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N1-메틸-부탄-1,4-디아민의 합성
실시예 103-6에서 얻어진 화합물 502.6 mg을 메탄올 2.5 ㎖에 용해하고, 빙냉하였다. 거기에, 10 % 팔라듐-탄소 251.3 mg의 에탄올 2 ㎖ 현탁액을 첨가하였 다. 수소 분위기 하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하고 표기 화합물 382.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z= 396[M+H]+
<실시예 103-8>: N-시클로헥실-N'-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N'-메틸-부탄-1,4-디아민[화합물 No.104]의 합성
실시예 103-7에서 얻어진 화합물 110.0 mg을 메탄올 무수물 4.4 ㎖에 용해하고, 시클로헥산논 0.058 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 52.8 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 3.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 96.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00372
<제조예 104>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.105]의 합성
<실시예 104-1>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.105]의 합성
실시예 102-4에서 얻어진 화합물 76.9 mg을 메탄올 무수물 3.0 ㎖에 용해하였다. 거기에 프로피온알데히드 0.039 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 45.2 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 2.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 36.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00373
삭제
삭제
<제조예 105>: N-(4-디이소부틸아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.106]의 합성
<실시예 105-1>: N-(4-디이소부틸아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.106]의 합성
실시예 102-4에서 얻어진 화합물 86.1 mg을 메탄올 무수물 3.4 ㎖에 용해하였다. 거기에 이소부틸알데히드 0.055 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 50.3 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였 다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 2.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 10.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00374
<제조예 106>: 4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-이소부틸아미노-부틸)-벤젠술폰아미드[화합물 No.107]의 합성
<실시예 106-1>: 4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-이소부틸아미노-부틸)-벤젠술폰아미드[화합물 No.107]의 합성
실시예 102-4에서 얻어진 화합물 86.1 mg을 메탄올 무수물 3.4 ㎖에 용해하였다. 거기에 이소부틸알데히드 0.055 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 50.3 mg 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 2.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 3.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00375
<제조예 107>: 4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노-부틸)-N-메틸벤즈아미드[화합물 No.108]의 합성
<실시예 107-1>: N-메틸-N,N-디프로필-부탄-1,4-디아민의 합성
아세트산 무수물 0.60 ㎖에 포름산 0.29 ㎖를 첨가하고 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 실온으로 되돌려 THF 2.0 ㎖, 실시예 1-2에서 얻어진 화합물 400 mg의 THF 용액 8.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 약 4 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다.
수소화알루미늄리튬 429 mg을 THF 무수물 10 ㎖에 현탁시켰다. 거기에 상기에서 얻어진 화합물의 THF 무수물 용액 8.0 ㎖를 적하한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 황산나트륨 10 수화물을 첨가한 후, 20 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하고 표기 화합물 61.8 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00223
<실시예 107-2>: 4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노-부틸)-N-메틸벤즈아미드[화합물 No.108]의 합성
실시예 2-2에서 얻어진 화합물 120 mg을 DMF 3.5 ㎖에 용해하였다. 이것에 DCC 79.4 mg, HOBt 62.4 mg을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 실시예 107-1에서 얻어진 화합물 60.0 mg을 실온에서 86 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하고 클로로포름을 첨가하여 1 mol/ℓ염산으로 추출하였다. 이것에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하였다.
황산마그네슘으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염으로 10.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00224
<제조예 108>: N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.109]의
합성
<실시예 108-1>: N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.109]의 합성
실시예 102-5에서 얻어진 화합물 69.5 mg을 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)로 처리한 후, 메탄올 무수물 2.7 ㎖에 용해하였다. 거기에 36 % 포름알데히드 수용액 0.025 ㎖를 첨가하고 시아노수소화붕소나트륨 20.7 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 후, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 1.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 34.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00376
<제조예 109>: 2-[(4-디프로필아미노-부틸)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-에탄올[화합물 No.110]의 합성
<실시예 109-1>: 2-[(4-디프로필아미노-부틸)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-에탄올[화합물 No.110]의 합성
실시예 89-2에서 얻어진 화합물 209.3 mg을 메탄올 무수물 8.4 ㎖에 용해하였다. [1,4]디옥산-2,5-디올 54.0 mg, 시아노수소화붕소나트륨 56.6 mg을 첨가하 였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 19.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 1.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 175.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00377
<제조예 110>: 4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-부틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.111]의 합성
<실시예 110-1>: 4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-부틸}-벤젠술폰아미드[화합물 No.111]의 합성
실시예 102-4에서 얻어진 화합물 102.2 mg을 메탄올 무수물 4.8 ㎖에 용해하였다. 거기에 실시예 53-1에서 얻어진 화합물 43.6 mg, 오르토포름산트리메틸 0.079 ㎖를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 그 후, 빙냉하고 수소화붕소나트륨 27.2 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 1.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 45.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00378
<제조예 111>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드[화합물 No.112]의 합성
<실시예 111-1>: N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드의 합성
실시예 1-1에서 얻어진 화합물 954.3 mg, HOBt 552.1 mg, DCC 389.2 mg을 클로로포름 무수물에 용해한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 거기에 실시예 107-1에서 얻어진 화합물 487.8 mg을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 물, 1 mol/ℓ 염산, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하였다.
이것을 메탄올 7.4 ㎖에 용해하였다. 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 7.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그 네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 533.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 111-2>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드[화합물 No.112]의 합성
실시예 111-1에서 얻어진 화합물 266.9 mg을 메탄올 무수물 11 ㎖에 용해하고, 거기에 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 110.1 mg, 시아노수소화붕소나트륨 84.2 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거한 후, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 1.0 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 234.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00379
<제조예 112>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드[화합물 No.113]의 합성
<실시예 112-1>: 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-N-(4-디프로필아미노-부틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드의 합성
실시예 24-2에서 얻어진 화합물 318.3 mg을 디클로로메탄 무수물 6.4 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.159 ㎖ 첨가하였다. 거기에 실시예 107-1에서 얻어진 화합물 266.5 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 354.4 mg을 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 486[M+H]+
<실시예 112-2>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드의 합성
실시예 112-1에서 얻어진 화합물 354.4 mg을 40 % 메틸아민/메탄올 용액 3.5 ㎖에 용해하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거한 후, 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 씻었다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다.
이것을 메탄올 무수물 7 ㎖에 용해하였다. 거기에 2-이미다졸카르복시알데히드 105.7 mg, 오르토포름산트리메틸 0.24 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 후, 수소화붕소나트륨 82.8 mg을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 171.8 mg을 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 436[M+H]+
<실시예 112-3>: N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드[화합물 No.113]의 합성
실시예 112-2에서 얻어진 화합물 171.8 mg을 메탄올 무수물 7.0 ㎖에 용해하였다. 거기에 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 65.0 mg, 시아노수소화붕소나트륨 49.0 mg을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고 염산 처리하여 표기 화합물의 염산염 184.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00380
<제조예 113>: N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.114]의 합성
<실시예 113-1>: N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸))-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.114]의 합성
실시예 47-3에서 얻어진 화합물 100.0 mg을 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 헤터로우사이클즈(Heterocycles) 15권 No.1, 1981 페이지에 기재된 방법에 의해 합성한 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시알데히드 51.0 mg, 시아노수소화붕소나트륨 30.0 mg을 첨가하고 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름/메탄올 혼합액으로 분액 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 37.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00381
<제조예 114>: [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.115]의 합성
<실시예 114-1>: 4-아미노-3-{(5-t-부톡시카르보닐아미노)펜타노일}아미노벤조산메틸의 합성
5-t-부톡시카르보닐아미노발레르산 1.45 g, WSCI 염산염 1.74 g 및 H0Bt 1.25 g을 DMF 20 ㎖에 용해하고, 15 분간 교반하였다. 이것에 3,4-디아미노벤조산 메틸 1.00 g을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 1.46 g을 얻었다.
MS(FAB,Pos):m/z = 365[M+H]+
<실시예 114-2>: 2-(4-디프로필아미노부틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산메틸에스테르의 합성
실시예 114-1에서 얻은 화합물 1.46 g을 메탄올 7.3 ㎖에 용해하고, 이것에 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 7.3 ㎖를 첨가하여, 40 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 진공 건조하였다. 이것을 메탄올 15 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.597 ㎖, 오르토포름산트리메틸 1 ㎖ 및 프로피온알데히드 0.309 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 이것에 시아노수소화붕소나트륨 272 mg을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하고, 더욱프로피온알데히드 0.310 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 270 mg을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 315 mg을 갈색 점조물로서 얻었다.
MS(FAB,Pos):m/z = 332[M+H]+
<실시예 114-3>: {4-[6-클로로메틸-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]부틸}디프로필아민의 합성
수소화알루미늄리튬 108 mg을 THF 60 ㎖에 현탁하고 이것에 실시예 114-2에서 얻어진 화합물 315 mg의 THF 용액 60 ㎖를 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 황산나트륨 10 수화물을 발포하지 않게 될 때까지 첨가하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 백색 침전물이 생길 때까지 조금씩 첨가하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 진공 건조한 후, 이것을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 263 ㎕, 염화-p-톨루엔술포닐 364 mg을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물로 세정하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표기 화합물 113 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos):m/z = 476[M+H]+
<실시예 114-4>: [4-(6-아미노메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민의 합 성
실시예 114-3에서 얻어진 화합물 113 mg을 DMF 2 ㎖에 용해하고, 프탈이미드칼륨 69.0 mg을 첨가하여 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 물로 세정하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔사를 진공 건조한 후, 이것을 40 % 메틸아민/메탄올 용액 1.5 ㎖에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 물, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표기 화합물 39.8 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos):m/z = 303[M+H]+
<실시예 114-5>: [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.115]의 합성
실시예 114-4에서 얻어진 화합물 39.8 mg을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 13.3 mg, 및 오르토포름산트리메틸 0.030 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 이것에 수소화붕소나트륨 10.5 mg을 소량씩 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 물로 세정한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 이것을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 63.2 mg, 아세트산 0.023 ㎖, 오르토포름산트리메틸 0.030 ㎖, 및 시아노수소화붕소나트륨 23.2 mg을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 이것에 아세트산 0.045 ㎖ 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 27.6 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00231
<제조예 115>: N-(4-{[(이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질}-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.116]의 합성
<실시예 115-1>: {4-[(4-디프로필아미노-부틸아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 103-3에서 얻어진 화합물 225.3 mg을 메탄올 6.76 ㎖에 용해시키고, 실시예 1-2에서 얻어진 화합물 165.0 mg, 오르토포름산트리메틸 304.8 mg을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨 108.7 mg을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 297.6 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 115-2>: (4-{[(4-디프로필아미노-부틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 115-1에서 얻어진 화합물 625.7 mg을 메탄올 25.0 ㎖에 용해시키고, 36 % 포름알데히드 수용액 0.246 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 220.9 mg 첨가하고, 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 27 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 648.1 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 115-3>: N-(4-아미노메틸-벤질))-N-메틸-N,N'-디프로필-부탄-1,4-디아민의 합성
실시예 115-2에서 얻어진 화합물 0.956 g을 메탄올 9.56 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 19.1 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔사에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 감압 농축, 진공 건조시키고, 표기 화합물 0.720 g을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 115-4>: N-(4-{[(이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-N,N'-디프로필-부탄-1,4-디아민의 합성
실시예 115-3에서 얻어진 화합물 336.5 mg을 메탄올에 용해시키고, 2-이미다졸카르복시알데히드 158.8 mg, 오르토포름산트리메틸 350.7 mg을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨 125.0 mg을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 409.7 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 115-5>: N-(4-{[(이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-
아미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민[화합물 No.116]의 합성
실시예 115-4에서 얻어진 화합물 409.7 mg을 메탄올 12.3 ㎖에 용해하고, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시알데히드 206.3 mg, 시아노수소화붕소나트륨 133.5 mg을 첨가하고 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 38 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메 탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 105.6 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 467[M+H]+
<제조예 116>: N-메틸-N-(4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민[화합물 No.117]의 합성
<실시예 116-1>: N-메틸-N-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N,N'-디아민의 합성
실시예 115-3에서 얻어진 화합물 336.5 mg을 메탄올 10.1 ㎖에 용해시키고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 181.9 mg, 오르토포름산트리메틸 350.7 mg을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨 125.0 mg을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 440.2 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 116-2>: N-메틸-N-(4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민[화합물 No.117]의 합성
실시예 116-1에서 얻어진 화합물 440.2 mg을 메탄올 13.2 ㎖에 용해하고, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시알데히드 213.9 mg, 시아노수소화붕소나트륨 138.4 mg을 첨가하고 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정한 후, 실온에서 38 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 197.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 481[M+H]+
<제조예 117>: N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-1,4-부탄디아민[화합물 No.118]의 합성
<실시예 117-1>: 4-디프로필아미노메틸벤즈알데히드의 합성
실시예 80-2에서 얻어진 화합물 443 mg을 디클로로메탄 9.0 ㎖에 용해하고, 이것에 산화망간(IV)(화학 처리품, 와꼬 쥰야꾸사 제조) 873 mg을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 397 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00232
<실시예 117-2>: 4-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노부틸카르밤산 t-부틸의 합성
4-아미노부틸카르밤산 t-부틸 202 mg을 메탄올 3 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 152 mg, 오르토포름산트리메틸 0.20 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후 수소화붕소나트륨 81.1 mg을 첨가하고 0 ℃에서 2 시간 교반하고 실온에서 1 시간 더욱 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조함으로써 표기 화합물 334 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos):m/z = 269[M+H]+
<실시예 117-3>: 4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)]아미노부틸카르밤산 t-부틸의 합성
실시예 117-2에서 얻어진 화합물 334 mg을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 이것에 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 175 mg, 아세트산 0.2 ㎖를 첨가하고 0 ℃에서 냉각하였다. 여기에 시아노수소화붕소나트륨 133 mg을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 진공 건조함으로써 표기 화합물 429 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos):m/z = 363[M+H]+
<실시예 117-4>: N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2- 일메틸)부탄-1,4-디아민의 합성
실시예 117-3에서 얻어진 화합물 429 mg을 메탄올 4.0 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 4.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)에 의해 중화하여 용매를 증류 제거한 후, 진공 건조함으로써 표기 화합물 349 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00382
<실시예 117-5>: N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N]'(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-1,4-부탄디아민[화합물 No.118]의 합성
실시예 117-4에서 얻어진 화합물 349 mg을 메탄올 7.0 ㎖에 용해하고, 실시예 117-1에서 얻어진 화합물 323 mg, 오르토포름산트리메틸 0.340 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 수소화붕소나트륨 75.5 mg을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합 물의 염산염 89.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00233
<제조예 118>: N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N-메틸-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)부탄-1,4-디아민[화합물 No.109]의 합성
<실시예 118-1>: N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N-
메틸-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)부탄-1,4-디아민[화합물 No.119]의 합성
실시예 117-5에서 얻어진 화합물의 염산염 39.4 mg을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.050 ㎖, 오르토포름산트리메틸 0.040 ㎖, 36 % 포름알데히드용액 0.020 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 여기에 수소화붕소나트륨 15.0 mg을 조금씩 첨가하여 실온으로 되돌린 후 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 28.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00234
<제조예 119>: [3-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-프로필]-디프로필아민[화합물 No.120]의 합성
<실시예 119-1>: 6-브로모메틸-2-메틸퀴놀린의 합성
2,6-디메틸퀴놀린(도쿄가세이사제) 1.0398 g, N-브로모숙신이미드 1.2353 g, 아조비스이소부티로니트릴 98.5 mg을 사염화탄소 26 ㎖에 용해하고, 아르곤 분위기 하에서 2 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 침전물을 여과로 제거한 후, 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 427.3 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00383
<실시예 119-2>: 2-(2-메틸퀴놀린-6-일메틸)-이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 119-1에서 얻어진 화합물 421.7 mg을 DMF 무수물 12.6 ㎖에 용해하고, 거기에 프탈이미드칼륨 663.1 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하여 물을 첨가하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 536.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00384
<실시예 119-3>: 2-(2-메틸-1-옥시-퀴놀린-6-일메틸)-이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 119-2에서 얻어진 화합물 534.7 mg을 클로로포름 16 ㎖에 용해하고, 거기에 메타클로로과벤조산 321.0 mg을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한 메타클로로과벤조산 153.6 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 511.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00385
<실시예 119-4>: 2-(2-히드록시메틸-퀴놀린-6-일메틸)-이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 119-3에서 얻어진 화합물 510.6 mg을 디클로로메탄 5.1 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 트리플루오로아세트산 무수물 0.452 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 메탄올 10 ㎖, 포화 탄산수소나트륨수 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 458.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00386
<실시예 119-5>: 6-(1,3-디옥시-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-퀴놀린-2-카르복시알데히드의 합성
실시예 119-4에서 얻어진 화합물 457.4 mg을 클로로포름 7 ㎖에 용해하고, 거기에 이산화망간(화학 처리품) 2.4556 g을 첨가하여 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 후, 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 366.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00387
<실시예 119-6>: 3-[6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-퀴놀린-2-
일]-아크릴로니트릴의 합성
실시예 119-5에서 얻어진 화합물 153.8 mg과 (트리페닐포스파닐리덴)-아세토니트릴(알드리치사제) 183.3 mg과 THF 무수물 9.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 164.2 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00388
삭제
<실시예 119-7>: 3-[6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-퀴놀린-2-
일]-프로피오니트릴의 합성
실시예 119-6에서 얻어진 화합물 574.4 mg을 에탄올 20 ㎖, 클로로포름 10 ㎖에 용해하였다. 거기에 20 % 수산화팔라듐-탄소 172.3 mg을 첨가하여 수소 분위기 하에 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 셀라이트를 이용하여 여과하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 101.9 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00389

<실시예 119-8>: [2-(2-시아노-에틸)-퀴놀린-6-일메틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 119-7에서 얻어진 화합물 181.2 mg을 40 % 메틸아민/메탄올 용액 3.6 ㎖에 용해하고, 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하여 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 클로로포름 5.1 ㎖에 용해하고, 디-t-부틸카르보네이트 174.6 mg, 트리에틸아민 0.112 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 139.9 mg을 황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 312[M+H]+
<실시예 119-9>: [2-(3-디프로필아미노-프로필)-퀴놀린-6-일메틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 119-8에서 얻어진 화합물 139.9 mg을 THF 무수물 4.2 ㎖에 용해하였다. 거기에 수소화알루미늄리튬 68.3 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 메탄올 무수물 4.1 ㎖, 프로피온알데히드 0.095 ㎖, 오르토포름산트리메틸 0.144 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 110.6 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거한 후, 클로로포름에 용해하여 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔사 를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 62.6 mg을 황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB,Pos.):m/z = 400[M+H]+
<실시예 119-10>: [3-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-
일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-프로필]-디프로필아민[화합물 No.120]의 합성
실시예 119-9에서 얻어진 화합물 62.6 mg을 메탄올 1.2 ㎖에 용해하였다. 거기에 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 1.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)로 처리한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 메탄올 무수물 1.0 ㎖에 용해하고, 2-이미다졸카르복시알데히드 25.0 mg, 오르토포름산트리메틸 0.056 ㎖를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 거기에 수소화붕소나트륨 19.3 mg을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하고 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 메탄올 무수물 2.3 ㎖에 용해하고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 28.6 mg, 시아노수소화붕소나트륨 32.0 mg을 첨가하여 아세트산으로 pH를 약 5로 조정한 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 클로로포름에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여 염산으로 처리함으로써 표기 화합물의 염 산염 19.6 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00242
<제조예 120>: [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-디프로필-아민[화합물 No.121]의 합성
<실시예 120-1>: 5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조[b]티오펜-2-카르복실산에틸에스테르의 합성
PCT 특허 공개 WO 0153291에 기재된 방법에 의해 합성한 5-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산에틸에스테르 2.36 g을 사염화탄소 100 ㎖에 용해하고, N-브로모숙신이미드 2.00 g, 아조비스이소부티로니트릴 140.7 mg을 첨가한 후, 가열 환류하에서 17 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 메탄올로 재결정하였다. 이것을 DMF 20 ㎖에 용해하고, 프탈이미드칼륨 1.18 g을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조함으로써 표기 화합물 1.15 g울 담황색 고체로서 얻었다.
<실시예 120-2>: (2-히드록시메틸-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 120-1에서 얻어진 화합물 1.05 g을 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 히드라진 1 수화물 1.0 ㎖을 첨가하여 3 시간 가열 환류하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 이것을 DMF 30 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.60 ㎖, 디-t-부틸디카르보네이트 942.8 mg를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 이것을 THF 무수물 10 ㎖에 용해하고, 수소화알루미늄리튬 218.6 mg를 THF 무수물 20 ㎖에 현탁시켜 0 ℃로 냉각한 용액에 5 분간 걸쳐 적하하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 메탄올을 첨가한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물 600.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00243
<실시예 120-3>: 3-[5-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴산메틸에스테르의 합성
실시예 120-2에서 얻어진 화합물 596.0 mg을 클로로포름 무수물 30 ㎖에 용해시킨 후, 이산화망간(화학 처리품) 6.0 g을 첨가하여 실온에서 15.5 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이 잔사를 THF 무수물 20 ㎖에 용해시키고, 트리페닐포스폴라닐리덴아세트산메틸 814.5 mg을 첨가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 560.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00244
<실시예 120-4>: 3-[5-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴산메틸에스테르의 합성
실시예 120-3에서 얻어진 화합물 560.0 mg을 메탄올 50 ㎖ 및 클로로포름 30 ㎖에 용해하고, 10 % 팔라듐-탄소 56 mg을 첨가하여 수소 분위기 하에서 2.5 시간 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 이것을 THF 무수물 10 ㎖에 용해하고, 수소화알루미늄리튬 2.12 g을 THF 무수물 20 ㎖에 현탁시켜 0 ℃로 냉각한 용액에 5 분간 걸쳐 적하하고, 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 메탄올을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 380.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00245
<실시예 120-5>: [2-(3-디프로필아미노-프로필)-벤조[b]티오펜-5-일메틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 120-4에서 얻어진 화합물 356.0 mg을 디클로로메탄 무수물 10 ㎖에 용해시킨 후, 데스마틴퍼요오디난(알드리치사제) 563.7 mg을 첨가하여 실온에서 40 분간 교반하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하였다. 이것을 메탄올 10 ㎖에 용해한 후, 디-n-프로필아민 0.19 ㎖, 오르토포름산트리메틸 0.15 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 87.6 mg을 첨가한 후, 실온에서 30 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 241.9 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00246
<실시예 120-6>: [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-디프로필-아민의 합성
실시예 120-5에서 얻어진 화합물 237.7 mg을 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 4.74 ㎖를 첨가하여 17 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거한 후 건조하였다. 이것을 메탄올에 용해한 후, 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)로 중화 처리하여 용매를 증류 제거, 감압 건조하였다. 이것을 메탄올 8 ㎖에 용해한 후, 2-이미다졸카르복시알데히드 84.6 mg 및 오르토포름산트리메틸 0.19 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 66.6 mg을 첨가한 후, 실온에 서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 197.9 mg을 백황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00247
<실시예 120-7>: [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-디프로필-아민[화합물 No.121]의 합성
실시예 120-6에서 얻어진 화합물 197.9 mg을 메탄올 10 ㎖에 용해한 후, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 68.0 mg 및 시아노수소화붕소나트륨 64.7 mg을 첨가한 후, 아세트산으로 pH를 5로 조정하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 염산 처리를 행함으로써 표기 화합물의 염산염 228.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00248
<제조예 121>: 2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌[화합물 No.122]의 합성
<실시예 121-1>: 2,6-디히드록시메틸나프탈렌의 합성
2,6-나프탈렌디카르복실산디메틸 5.00 g을 THF 무수물 150 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에서 수소화알루미늄리튬 1.55 g을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올, 이어서 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 이것을 클로로포름, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 3.90 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00249
<실시예 121-2>: 2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-6-히드록시메틸나프탈렌의 합성
실시예 121-1에서 얻어진 화합물 3.41 g을 DMF 무수물 200 ㎖에 용해하고, 이미다졸 1.48 g, THF 무수물 50 ㎖에 용해한 t-부틸디메틸실릴클로라이드 2.73 g을 적하하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클 로로포름)에 의해 정제하여 표기 화합물 2.68 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00250
<실시예 121-3>: 2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸나프탈렌-6-카르복시알데히드의 합성
실시예 121-2에서 얻어진 화합물 255 mg을 클로로포름 5.0 ㎖에 용해하고, 이산화망간(화학 처리품) 366 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 245 mg을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 121-4>: 3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸나프탈렌-6-일)아크릴산메틸에스테르의 합성
실시예 121-3에서 얻어진 화합물 245 mg을 THF 무수물 5.0 ㎖에 용해하고, 트리페닐포스폴라닐리덴아세트산메틸 300 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 223 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00251
<실시예 121-5>: 3-(6-t-부틸디메틸실릴옥시메틸나프탈렌-2-일)프로피온산메틸에스테르의 합성
실시예 121-4에서 얻어진 화합물 2.54 g을 벤젠 무수물 80 ㎖에 용해하고, 팔라듐 블랙을 첨가하여 수소 분위기 하에 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 2.62 g을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 121-6>: 3-(6-t-부틸디메틸실릴옥시메틸나프탈렌-2-일)프로판-1-올의 합성
실시예 121-5에서 얻어진 화합물 2.62 g을 THF 무수물 100 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 수소화알루미늄리튬 555 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올, 이어서 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 2.64 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00253
<실시예 121-7>: 3-(6-t-부틸디메틸실릴옥시메틸나프탈렌-2-일)프로피온알데히드의 합성
실시예 121-6에서 얻어진 화합물 1.18 g을 디클로로메탄 무수물 25 ㎖에 용해하고, 데스마틴퍼요오디난 1.82 g을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반 응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 수용액으로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 981 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00254
<실시예 121-8>: [3-(6-t-부틸디메틸실릴옥시메틸나프탈렌-2-일)프로필]디프로필아민의 합성
디프로필아민 363 mg을 메탄올 무수물 20 ㎖에 용해하고, 시아노수소화붕소나트륨 281 mg, 오르토포름산트리메틸 0.490 ㎖, 실시예 121-7에서 얻어진 화합물 981 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정 제하여 표기 화합물 1.28 g을 갈색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00255
<실시예 121-9>: 2-히드록시메틸-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌의 합성
실시예 121-8에서 얻어진 화합물 1.28 g에 1 mol/ℓ의 TBAF/THF 용액 6.20 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 클로로포름에 용해하여 증류수를 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 472 mg을 갈색 액체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00256
<실시예 121-10>: 2-프탈이미드메틸-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌의 합성
실시예 121-9에서 얻어진 화합물 453 mg에 트리페닐포스핀 516 mg, 프탈이미드 245 mg을 첨가하여 THF 무수물 10 ㎖에 용해하고, 빙욕 중에 40 % 디에틸아조디카르복시레이트/톨루엔 용액 0.892 ㎖를 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로 마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 439 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00257
<실시예 121-11>: 2-아미노메틸-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌의 합성
실시예 121-10에서 얻어진 화합물 439 mg을 40 % 메틸아민/메탄올 용액 45 ㎖에 용해하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 283 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00258
<실시예 121-12>: 2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌[화합물 No.122]의 합성
실시예 121-11에서 얻어진 화합물 280 mg을 메탄올 무수물 5.0 ㎖에 용해하고, 오르토포름산트리메틸 0.154 ㎖, 2-이미다졸카르복시알데히드 90.1 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 이어서 빙욕 중에 수소화붕 소나트륨 53.3 mg을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 추가로 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 무수물 10 ㎖에 용해하고, 시아노수소화붕소나트륨 93.6 mg, 아세트산 3.00 ㎖, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 120 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거, 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 318 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00259
<제조예 122>: N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1-메틸-이미다졸-2-
일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미노[화합물 No.123]의 합성
<실시예 122-1>: 4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-벤조산의 합성
시판되고 있는 4-아미노메틸벤조산·염산염 20.9 g을 디옥산 200 ㎖, 물 100 ㎖, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 137.9 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 디-t-부틸디카르보네이트 30.7 g을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액, 물을 첨가하고 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH 4로 조정하고 석출 고체를 여과, 분별하여 가열 진공 건조시켜 표기 화합물 31.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 122-2>: [4-(4-디프로필아미노메틸-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산-t-부틸에스테르의 합성
실시예 122-1에서 얻어진 화합물 1.95 g을 클로로포름 20 ㎖, DMF 8 ㎖에 용해시키고, WSCI 염산염 1.50 g, HOBt 1.08 g을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 실시예 19-2에서 얻어진 화합물 1.23 g, 클로로포름 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 2.86 g을 황색 유상물로서 얻었다.
<실시예 122-3>: 4-아미노메틸-N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-벤즈아미드의 합성
실시예 122-2에서 얻어진 화합물 1.38 g을 메탄올 10 ㎖에 용해시켜, 4 mol/ℓ 염화수소/디옥산 용액 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축하여 음이온 교환 수지(안퍼라이트 IRA-410)에 의해 중화 처리하였다. 용매를 감압하에 농축 및 진공 건조하여 표기 화합물 0.79 g을 황색 고체로서 얻었다.
<실시예 122-4>: N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-4-{[((1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노)메틸]벤즈아미드의 합성
실시예 122-3에서 얻어진 화합물 290.2 mg을 메탄올 8.71 ㎖에 용해시키고, 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 141.2 mg, 오르토포름산트리메틸 272.2 mg을 첨가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 97.0 mg을 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로써 분액 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표기 화합물 256.8 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
<실시예 122-5>: N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드[화합물 No.123]의 합성
실시예 122-4에서 얻어진 화합물 256.8 mg을 메탄올 7.7 ㎖에 용해하고, 1 H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시알데히드 115.0 mg, 시아노수소화붕소나트륨 74.4 mg을 첨가하여 아세트산으로 pH 5로 조정한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 337.9 mg을 백색 고체로서 얻 었다.
Figure 112005005948601-pct00260
<제조예 123>: [5-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-펜틸]-디프로필아민[화합물 No.124]의 합성
실시예 123-1: (3-시아노-프로필)-트리페닐-포스포늄브로마이드의 합성
트리페닐포스핀 1.4789 g을 무수 톨루엔 44.4 ㎖에 용해시켰다. 여기에 4-브로모-부티로니트릴(도쿄 가세이사 제조) 834.7 mg을 첨가하여 22 시간 가열 환류시켰다. 반응 후, 침전물을 여과하였다. 여과하여 얻은 침전을 톨루엔으로 세정하고, 감압하에 가열 건조시켜 표기 화합물 1.1697 g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00261
실시예 123-2: 5-[6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-퀴놀린-2-일]-펜타-4-엔니트릴의 합성
실시예 123-1에서 얻어진 화합물 675.0 mg을 무수 THF 30 ㎖에 현탁시켜 수냉시켰다. 여기에 2 몰/ℓ 리튬 디이소프로필아미드/헵탄 용액 0.825 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 실시예 119-7에서 얻어진 화합물 327.9 mg을 무수 THF 20 ㎖에 현탁시킨 용액을 서서히 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래 피(클로로포름/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 268.0 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00390
실시예 123-3: [2-(4-시아노-부틸)-퀴놀린-6-일메틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 123-2에서 얻어진 화합물 265.1 mg을 40％ 메틸아민/메탄올 용액 8.0 ㎖에 용해시켰다. 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시켰다. 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다.
이것을 클로로포름 5.1 ㎖에 용해시켰다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 235.7 mg, 트리에틸아민 0.151 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다.
이것을 에탄올 12 ㎖에 용해시켰다. 여기에 20％ 수산화팔라듐-탄소 242.9 mg을 첨가하여 수소 분위기 하에 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피( 헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 82.0 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00391
실시예 123-4: [2-(5-디프로필아미노-펜틸)-퀴놀린-6-일메틸]-카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 123-3에서 얻어진 화합물 75.8 mg을 무수 THF 2.2 ㎖에 용해시켰다. 여기에 수소화알루미늄 리튬 33.4 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 2.3 ㎖에 용해시키고, 프로피온 알데히드 0.048 ㎖, 오르토포름산 트리메틸 0.072 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 55.3 mg을 첨가하여 실온에서 19 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 56.6 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00392
실시예 123-5: [5-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-펜틸]-디프로필아민[화합물 No.124]의 합성
실시예 123-4에서 얻어진 화합물 52.6 mg을 메탄올 1.6 ㎖에 용해시키고, 4 몰/ℓ 염화수소/디옥산 용액 1.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)에서 중화 처리하고, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해시키고, 2-이미다졸 카르복시알데히드 17.3 mg을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하였다. 여기에 수소화붕소나트륨 13.6 mg을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해시켜 수세하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해시키고, 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 19.8 mg, 시아노수소화붕소나트륨 22.6 mg을 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 5로 조정한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름을 첨가하여 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하고, 염산으로 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 45.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00393
제조예 124: 2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌[화합물 No.125]의 합성
실시예 124-1: t-부틸-[6-(4-메톡시-부티-3-엔일)-나프탈렌-2-일메톡시]-디메틸-실란의 합성
메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 425 mg을 무수 THF 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 2 몰/ℓ의 리튬 디이소프로필아미드/THF 용액 0.619 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 무수 THF에 용해시킨 실시예 121-7에서 얻어진 화합물 296 mg을 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응 종료 후, 증류수를 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 264 mg(기하이성체 혼합물)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00266
실시예 124-2: 2-히드록시메틸-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌의 합성
실시예 124-1에서 얻어진 화합물 263 mg을 THF 2.0 ㎖에 용해시키고, 증류수2.0 ㎖, 아세트산 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 디프로필아민 253 mg을 무수 메탄올 5.0 ㎖에 용해시키고, 시아노수소화붕소나트륨 69.5 mg, 아세트산 3.0 ㎖, 무수 메탄올에 용해시킨 상술한 잔사를 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거, 클로로포름에 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물 70.0 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=314[M+H]+
실시예 124-3: 2-프탈이미드메틸-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌의 합성
실시예 124-2에서 얻어진 화합물 70.0 mg에 트리페닐포스핀 76.1 mg, 프탈이미드 36.1 mg을 첨가하여 무수 THF 1.0 ㎖에 용해시키고, 수욕 중 40％ 아조디카르복실산 디에틸/톨루엔 용액 0.132 ㎖를 첨가하여 질소 분위기 하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물 75.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=443[M+H]+
실시예 124-4: 2-아미노메틸-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌의 합성
실시예 124-3에서 얻어진 화합물 75.0 mg을 40％ 메틸아민/메탄올 용액 2.0 ㎖에 용해시켜 실온에서 철야 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하여 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 67.5 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=313[M+H]+
실시예 124-5: 2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌의 합성
실시예 124-4에서 얻어진 화합물 67.5 mg을 무수 메탄올 2.0 ㎖에 용해시키고, 오르토포름산 트리메틸 0.0354 ㎖, 2-이미다졸 카르복시알데히드 20.8 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 계속해서 수욕 중에서 수소화붕소나트륨 12.3 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물 39.0 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=393[M+H]+
실시예 124-6: 2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌[화합물 No.125]의 합성
실시예 124-5에서 얻어진 화합물 39.0 mg을 무수 메탄올 1.0 ㎖에 용해시키 고, 시아노수소화붕소나트륨 9.40 mg, 아세트산 1.00 ㎖, 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 12.0 mg을 첨가하여 질소 분위기 하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 16.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00267
제조예 125: [4-(6-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1 H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.126]의 합성
실시예 125-1: 4-아미노-3-프로필아미노벤조산메틸의 합성
3,4-디아미노벤조산메틸 2.01 g을 DMF 40 ㎖에 용해시키고, 이것에 탄산칼륨 2.00 g, 1-요오도프로판 1.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응 종료 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 세정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합 물 1.06 g을 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00268
실시예 125-2: 4-(5-t-부톡시카르보닐아미노펜타노일아미노)-3-프로필아미노벤조산메틸의 합성
5-t-부톡시카르보닐아미노발레르산 574 mg, WSCI 염산염 690 mg, HOBt 487 mg을 클로로포름 10 ㎖에 용해시켜 실온에서 30 분 교반하였다. 여기에 4-아미노-3-프로필아미노벤조산메틸 503 mg을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물 540 mg을 무색 점조물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00269
실시예 125-3: 2-(4-디프로필아미노부틸)-3-프로필-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르의 합성
실시예 125-2에서 얻어진 화합물 540 mg을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 4 몰/ℓ 염화수소/디옥산 용액 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 잔사를 메탄올에 용해시키고, 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)를 가하여 중화하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올 12 ㎖에 용해시키고, 이것에 아세트산 0.425 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 135 mg을 첨가하여 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 프로피온 알데히드 0.114 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 다시 0 ℃로 냉각시키고, 시아노수소화붕소나트륨 132 mg, 프로피온 알데히드 0.115 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표기 화합물 361 mg을 무색 점조물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00270
실시예 125-4: [2-(4-디프로필아미노부틸)-3-프로필-3H-벤즈이미다졸-5-일]메탄올의 합성
수소화알루미늄 리튬 138 mg을 THF 7 ㎖에 현탁하여 0 ℃로 냉각시킨 후, 실시예 125-3에서 얻어진 화합물 361 mg의 THF 용액 7 ㎖를 적하하여, 0 ℃에서 1 시 간 교반하였다. 반응 종료 후, 황산나트륨 십수화물을 발포하지 않게 될 때까지 첨가하였다. 이것에 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액을 백색 고체가 석출할 때까지 첨가하였다. 고체를 여과 분리하고, 여액을 감압하에 용매 증류 제거하여 잔사를 진공 건조시킴으로써 표기 화합물 302 mg을 담황색 점조물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00271
실시예 125-5: 2-[2-(4-디프로필아미노부틸)-3-프로필-3H-벤즈이미다졸-5-일메틸]이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 125-4에서 얻어진 화합물 302 mg을 톨루엔 6.0 ㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀 275 mg, 프탈이미드 193 mg을 첨가하여 0 ℃로 냉각시켰다.
이것에 40％ 아조디카르복실산 디에틸/톨루엔 용액 452 mg을 적하하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매 증류 제거하여, 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정, 클로로포름으로 추출, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제 하여 표기 화합물 174 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00272
실시예 125-6: [4(6-아미노메틸-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민의 합성
실시예 125-5에서 얻어진 화합물 173 mg을 40％ 메틸아민/메탄올 용액 1.8 ㎖에 용해시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물 130 mg을 담황색 점조물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.):m/z=345[M+H]+
실시예 125-7: [4-(6-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민의 합성
실시예 125-6에 의해 얻어진 화합물 130 mg을 메탄올 3.0 ㎖에 용해시키고, 오르토포름산 트리메틸 0.130 ㎖ 및 2-이미다졸 카르복시알데히드 37.3 mg을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이것에 수소화붕소나트륨 21.5 mg을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나 트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하고, 염산으로 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 16.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=505[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6): δ=0.91(6H,t,J=7.3Hz), 0.99(3H,t,J=7.3Hz), 1.66-1.71(4H,m), 1.78-1.82(4H,m), 1.83-1.96(2H,m), 2.97-3.00(4H,m), 3.08-3.16(2H,m), 3.25(2H,t,J=7.2Hz), 3.87(2H,s), 4.16(4H,s), 4.54(2H,t,J=7.7Hz), 7.52-7.55(1H,m), 7.61(3H,s), 7.64-7.70(1H,m), 8.43(1H,s), 10.31(1H,br)
제조예 126: [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.127]의 합성
실시예 126-1: [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민의 합성
실시예 125-6에 의해 얻어진 화합물 130 mg을 메탄올 3.0 ㎖에 용해시키고, 오르토포름산 트리메틸 0.130 ㎖ 및 2-이미다졸 카르복시알데히드 37.3 mg을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이것에 수소화붕소나트륨 21.5 mg을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여, 표기 화합물 64.0 mg을 담황색 점조물로서 얻었다.
실시예 126-2: [4-(6-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.126]의 합성
실시예 126-1에 의해 얻어진 화합물 64.0 mg을 메탄올 1.3 ㎖에 용해시키고, 아세트산 0.065 ㎖, 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 16.6 mg을 첨가하여 0 ℃로 냉각시켰다. 이것에 시아노수소화붕소나트륨 14.2 mg을 첨가하여 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하고, 염산으로 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 30.0 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00394
제조예 127: [4-(5-{[(이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메톡시-인단-2-일)-부틸]-디프로필아민[화합물 No.128]의 합성
실시예 127-1: 4-(t-부틸디페닐실릴옥시)-부탄-1-올의 합성
시판용 1,4-부탄디올 4.00 g을 DMF 120 ㎖에 용해시키고, 이미다졸 3.02 g, t-부틸디페닐클로로실란 12.2 g을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액 을 감압 농축하여 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출하여 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 6.56 g을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00275
실시예 127-2: 4-(t-부틸디페닐실릴옥시)부틸알데히드의 합성
실시예 127-1에서 얻어진 화합물 6.56 g을 디클로로메탄 262 ㎖에 용해시키고, 분자체 4A 32.8 g, N-메틸모르폴린-N-옥시드 7.02 g, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 702 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로써 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 3.86 g을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-3: 5-브로모-2-[4-(t-부틸디페닐실릴옥시)부틸리덴]인단-1-온의 합성
시판용 5-브로모인다논 2.50 g을 THF 75.0 ㎖에 용해시키고, -78 ℃ 교반하에 1 몰/ℓ 리튬 비스트리메틸실릴아미드/헥산 용액 11.8 ㎖를 첨가하여 30 분 교반하였다. 계속해서, 실시예 127-2에서 얻어진 화합물 3.86 g의 THF 15.0 ㎖ 용액을 천천히 첨가하여 3 시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 DMF 75.0 ㎖에 용해시키고, 수냉 교반하에 메탄술포닐클 로라이드 2.71 g, 트리에틸아민 2.63 g을 첨가하여, 실온으로 올려 1 시간 교반하였다. 계속해서 1,8-디아조비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 3.97 g을 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/디에틸에테르)로써 정제하여, 표기 화합물 4.56 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00276
실시예 127-4: 5-브로모-2-[4-(t-부틸디페닐실릴옥시)부틸]인단-1-온의 합성
실시예 127-3에서 얻어진 화합물 4.56 g을 THF 136.8 ㎖에 용해시키고, -78 ℃ 교반하에 1 몰/ℓ K-셀렉트라이드(등록상표; 알드리치사 제조)-THF 용액 8.76 ㎖를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/디에틸에테르)로써 정제하여, 표기 화합물 2.03 g을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-5: 5-브로모-2-[4-(t-부틸디페닐실릴옥시)부틸]인단-1-올의 합성
실시예 127-4에서 얻어진 화합물 2.03 g을 메탄올 60.9 ㎖, THF 30.5 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨 0.442 g을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추 출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 1.54 g을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-6: [4-(5-브로모-1-메톡시메톡시-1-인단-2-일)-부톡시]-t-부틸디페닐실란의 합성
실시예 127-5에서 얻어진 화합물 1.54 g을 DMF 46.2 ㎖에 용해시키고, 수냉 교반하에 60％ 수소화나트륨 235 mg, 클로로메틸메틸에테르 592 mg을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축, 진공 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 1.64 g을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-7: 3-(5-브로모-1-메톡시메톡시-인단-2-일)부틸알데히드의 합성
실시예 127-6에서 얻어진 화합물 1.64 g을 THF 49.2 ㎖에 용해시키고, 1 몰/ℓ TBAF/THF 용액 4.69 ㎖를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하며 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축, 진공 건조시켰다. 잔사를 다시 디클로로메탄 41.2 ㎖에 용해시키고, 분자체 4A 5.15 g, N-메틸모르폴린-N-옥시드 1.10 g, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 109 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로써 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제 하여, 표기 화합물 0.574 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-8: 5-브로모-2-(3-디프로필아미노부틸)-1-메톡시메톡시인단의 합성
실시예 127-7에서 얻어진 화합물 574.0 mg을 1,2-디클로로에탄 28.7 ㎖에 용해시키고, 실온 교반하에 디-n-프로필아민 266.3 mg, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 743.6 mg을 첨가하여 20 시간 교반하였다. 반응액에 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하여, 표기 화합물 552.4 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-9: 5-시아노-2-(3-디프로필아미노부틸)-1-메톡시메톡시-인단의 합성
실시예 127-8에서 얻어진 화합물 552.4 mg을 DMF 1.67 ㎖에 용해시키고, 시안화아연 94.3 mg, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 61.8 mg을 첨가하여 80 ℃에서 48 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하여 7％ 암모니아 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하여, 표기 화합물 436.8 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-10: 5-아미노메틸-2-(3-디프로필아미노부틸)-1-메톡시메톡시-인단의 합성
실시예 127-9에서 얻어진 화합물 436.8 mg을 THF 21.8 ㎖에 용해시키고, 수소화알루미늄 리튬 138.7 mg을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 메탄올, 10％ 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 클로로포름으로 분액 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 189.7 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 127-11: 2-[2-(4-디프로필아미노부틸)-1-메톡시메톡시-인단-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 127-10에서 얻어진 189.7 mg을 DMF 5.69 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 108.5 mg, 카르보에톡시프탈이미드 172.0 mg을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하여, 표기 화합물 253.9 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=493[M+H]+
실시예 127-12: 2-[2-(4-디프로필아미노-부틸)-1-메톡시-인단-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 127-11에서 얻어진 화합물 253.9 mg을 메탄올 10.2 ㎖에 용해시키고, 10％ 염화수소/메탄올 용액 5.08 ㎖를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축, 진공 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/ 아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 95.7 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=463[M+H]+
실시예 127-13: [4-(5-아미노메틸-1-메톡시인단-2-일)-부틸]-디프로필아민의 합성
실시예 127-12에서 얻어진 화합물 95.7 mg을 메탄올 4.79 ㎖에 용해시키고, 히드라진ㆍ1수화물 0.0957 ㎖를 첨가하여 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 45.0 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=333[M+H]+
실시예 127-14: [4-(5-{[(이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메톡시인단-2-일)-부틸]-디프로필아민의 합성
실시예 127-13에서 얻어진 화합물 45.0 mg을 메탄올 2.25 ㎖에 용해시키고, 2-이미다졸 카르복시알데히드 19.5 mg, 오르토포름산 트리메틸 43.1 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉 하에 수소화붕소나트륨 15.4 mg을 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하여, 표기 화합물 54.8 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=412[M+H]+
실시예 127-15: [4-(5-{[(이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메톡시-인단-2-일)-부틸]-디프로필아민[화합물 No.128]의 합성
실시예 127-14에서 얻어진 화합물 54.8 mg을 메탄올 2.74 ㎖에 용해시키고, 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 21.9 mg, 시아노수소화붕소나트륨 16.7 mg을 첨가하고, 아세트산으로 pH 4로 만들어 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 무수 황산나트륨으로써 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하고, 염산 처리를 행함으로써 표기 화합물의 염산염 35.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
MS(FAB, Pos.): m/z=507[M+H]+
제조예 128: [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.129]의 합성
실시예 128-1: 3-니트로-4-프로필아미노벤조니트릴의 합성
3-니트로-4-아미노벤조니트릴 500 mg을 DMF 15 ㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 135 mg을 첨가하여 실온에서 9 시간 교반하였다. 이것에 1-요오도프로판 328 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정한 후, 클로로포름으로 추출 하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하여, 표기 화합물 362 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00277
실시예 128-2: 3-아미노-4-프로필아미노벤조니트릴의 합성
3-아미노-4-프로필아미노벤조니트릴 360 mg, 염화 제1 주석 2수화물 4.01 g을 에탄올 10 ㎖ 및 THF 1.0 ㎖에 용해시키고, 60 ℃로 가열하였다. 이것에 수소화붕소나트륨 50.3 mg의 에탄올 용액 3.0 ㎖를 적하하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 에탄올과 THF를 감압하에 증류 제거하였다. 에테르로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여, 표기 화합물 284 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00278
실시예 128-3: [4-(5-시아노-2-프로필아미노페닐카르바모일)부틸]카르밤산-t-부틸의 합성
5-t-부톡시카르보닐아미노발레르산 387 mg, WSCI 염산염 466 mg, HOBt 328.3 mg을 클로로포름 5.0 ㎖에 용해시켜 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 3-아미노-4-프로필아미노벤조니트릴 283 mg의 클로로포름 용액 3.0 ㎖ 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물을 무색 점조물로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00279
실시예 128-4: 2-(디프로필아미노부틸)-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴의 합성
실시예 128-3에 의해 얻어진 화합물을 메탄올 3.0 ㎖에 용해시키고, 4 몰/ℓ 염화수소/디옥산 용액 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 진공 건조시켰다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA-410)에 의해 중화하고, 용매를 증류 제거한 후, 이것을 메탄올 8.0 ㎖에 재용해시키고, 아세트산 0.268 ㎖, 프로피온 알데히드 0.225 ㎖를 첨가하여 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 시아노수소화붕소나트륨 209.0 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여, 표기 화합물 97.1 mg을 무색 점조물로서 얻었다.
MS(FAB, Pos): m/z=341[M+H]+
실시예 128-5: [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민[화합물 No.129]의 합성
수소화알루미늄 리튬 40.6 mg을 THF 3.0 ㎖에 현탁시켜 0 ℃로 냉각시킨 후, 실시예 128-4에서 얻어진 화합물 97.1 mg의 THF 용액 2.0 ㎖를 적하하여 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 수소화알루미늄 리튬 41.0 mg을 더 첨가하여 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 황산나트륨 10수화물을 발포하지 않게 될 때까지 첨가하였다. 이것에 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액을 백색 고체가 석출될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과 분리하고, 여액을 감압하에 용매 증류 제거하여 잔사를 진공 건조시켰다. 이것을 메탄올 2.0 ㎖에 용해시키고, 오르토포름산 트리메틸 0.11 ㎖, 2-이미다졸 카르복시알데히드 31.0 mg을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이것에 수소화붕소나트륨 19.7 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 1 몰/ℓ 염산에 용해시키고, 클로 로포름으로 수층을 세정하였다. 여기에 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 메탄올 2.0 ㎖에 용해시키고, 아세트산 0.10 ㎖, 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 35.1 mg을 첨가하여 0 ℃로 냉각시켰다. 이것에 시아노수소화붕소나트륨 31.7 mg을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하였다. 이것을 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 89.4 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005005948601-pct00280
제조예 129: 2-(4-디-n-프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온[화합물 No.130]의 합성
실시예 129-1: 4-메틸프탈산 디메틸에스테르의 합성
4-메틸프탈산 3.00 g을 메탄올 60 ㎖에 용해시키고, WSCI 염산염 9.62 g, 4-디메틸아미노피리딘 3.07 g을 첨가하여 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 용액 에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 1 몰/ℓ 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 2.54 g을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00395
실시예 129-2: 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-프탈산 디메틸에스테르의 합성
실시예 129-1에서 얻어진 화합물 202 mg을 사염화탄소 7.1 ㎖에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 205 mg, 아조비스이소부티로니트릴 15.8 mg을 첨가하여 20 시간 가열 환류시켰다. 사염화탄소 7.0 ㎖, N-브로모숙신이미드 51.3 mg을 추가하여 4 시간 더 가열 환류를 행하였다. 방냉시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 잔사를 DMF 5.8 ㎖에 용해시키고, 프탈이미드칼륨 359 mg을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 226 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00396
실시예 129-3: 4-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-프탈산 디메틸에스테르의 합성
실시예 129-2에서 얻어진 화합물 909 mg을 메탄올 22 ㎖에 현탁시키고, 히드라진 1수화물 0.13 ㎖를 적하하여 4 시간 가열 환류시켰다. 반응 종료 후, 감압하용매를 증류 제거하고 나서 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 물, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로써 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 잔사를 DMF 15 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.54 ㎖, 디-t-부틸디카르보네이트 851 mg을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반 하였다. 용매를 증류 제거한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산나트륨으로써 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 779 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00397
삭제
실시예 129-4: 4-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-프탈산의 합성
실시예 129-3에서 얻어진 화합물 76.4 mg을 메탄올 4.5 ㎖에 용해시키고, 1 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액 2.3 ㎖를 적하하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 1 몰/ℓ 염산 2.3 ㎖를 첨가하여 중화하고, 용매를 증류 제거한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로써 정제하여, 표기 화합물 65.3 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00398
실시예 129-5: [2-(4-디-N-프로필아미노-부틸)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-메틸트카르밤산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 129-4에서 얻어진 화합물 209.4 mg을 크실렌 8.0 ㎖에 용해시키고, 실시예 1-2에서 얻어진 화합물 150 mg을 첨가하여 24 시간 가열 환류를 행하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여, 표기 화합물 92.3 mg을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00399
실시예 129-6: 2-(4-디-N-프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 129-5에서 얻어진 화합물 128 mg을 메탄올 1.5 ㎖에 용해시키고, 4 몰/ℓ 염화수소/디옥산 용액 1.5 ㎖를 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 잔사를 메탄올에 용해시키고, 음이온 교환 수지(안바라이트 IRA- 410)를 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 수지를 여과 분리하고, 여액의 용매를 증류 제거한 잔사를 메탄올 3.0 ㎖에 용해시키고, 오르토포름산 트리메틸 0.1 ㎖, 2-이미다졸 카르복시알데히드 43.2 mg을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 17.0 mg을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로써 세정하고, 무수 황산나트륨으로써 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여, 표기 화합물 25.8 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00400
실시예 129-7: 2-(4-디-n-프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온[화합물 No.130]의 합성
실시예 129-6에서 얻어진 화합물 24.9 mg을 메탄올 2.0 ㎖에 용해시키고, 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 7.9 mg, 시아노수소화붕소나트륨 7.5 mg을 첨가하고, 아세트산에 의해 pH를 4로 조정하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 이것에 1-메틸-2-이미다졸 카르복시알데히드 6.6 mg, 시아노수소화붕소나트륨 3.8 mg을 추가하여 20 시간 더 교반하였다. 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조정하고 나서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하고, 염산 처리함으로써 표기 화합물의 염산염 30.7 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112005013681413-pct00401
다음으로 상기 제조예에서 제조한 각 화합물의 구조식을 하기 표 1a 내지 1o에 나타낸다.
Figure 112005013681413-pct00288
Figure 112005013681413-pct00289
Figure 112005013681413-pct00290
Figure 112005013681413-pct00291
Figure 112005013681413-pct00292
Figure 112005013681413-pct00293
Figure 112005013681413-pct00294
Figure 112005013681413-pct00295
Figure 112005013681413-pct00296
Figure 112005013681413-pct00297
Figure 112005013681413-pct00298
Figure 112005013681413-pct00299
Figure 112005013681413-pct00300
Figure 112005013681413-pct00301
Figure 112005013681413-pct00302
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다음으로, 본 발명 화합물의 활성 시험 등의 결과를 나타낸다.
시험예 1
96웰 마이크로타이터 플레이트에 여러가지 농도의 시험 화합물과 함께 HIV-1IIIB 감염 MT-4 세포(3.0×104/웰, MOI(Multiplicity of infection): 0.01)를 감염 직후에 첨가하였다. 탄산 가스 인큐베이터에서 37 ℃, 5 일간 배양한 후, MTT(테트라졸륨)법(Pawels, et al, 저널 오브 바이롤로지 메소드(J. of Virol. Method.), 20, 309-321(1988))으로 생존하는 세포수를 측정하였다. 항바이러스 활성은 HIV 감염에 의한 세포 장해를 50％ 저해하는 농도(EC50:50％ Effective Concentration)를 μM로 표현하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00303
시험예 2
MT-4 세포(5×106/0.2 ㎖/웰)을 24웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 배양하였다. 탄산 가스 인큐베이터에서 37 ℃, 24 시간 배양한 후, 배양액을 완충 용액(0.1％ BSA 함유 RPMI-1640)으로 교환하였다. 리간드 125I-SDF-1α(비활성 2,200 Ci/mmol; 다이이찌 가가꾸 야꾸힝(도쿄) 제조)와 함께, 여러가지 농도의 시험 물질을 빙냉 하에 2 시간 결합시켰다. 냉 PBS에서 결합하지 않는 리간드를 세정한 후에, 결합한 리간드의 방사능을 섬광 계수기(닛본 팩커드(도쿄) 제조)에서 측정하여, 시험 물질이 방사성 리간드와 리셉터 CXCR4의 결합을 저해하는 비율(0.1 μM에서의 결합 저해％)를 구하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112005005948601-pct00304
시험예 3
상기 화합물의 급성 독성에 대하여 연구하였다. 즉, 7 주령의 ICR계 마우스(수컷)을 각 군 4 또는 5 마리로 나누어 1 주간 순화(馴化) 사육한 후, 증류수 또는 생리 식염수에 실시예의 화합물을 용해시키고, 단회 꼬리 정맥내 투여(투여량 2.5 mg/kg)을 행하여 사망수를 조사하였다. 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 어느 화합물을 투여하더라도 사망하지 않고, 급성 독성이 없음이 확인되었다.
Figure 112005005948601-pct00305
시험예 4
화합물 번호 86을 34.6％, 일국(日局; Japanese Pharmacopoeia) 젖당 34.6％, 일국 옥수수 전분 17.3％, 일국 히드록시프로필셀룰로오스 7.3％, 일국 저치환 도 히드록시프로필셀룰로오스 6.2％를 체질한 후, 비닐 주머니 속에서 잘 혼합하였다. 이것에 화합물과 등량인 일국 정제수를 첨가하고, 쌍축 혼합기에서 20 분 혼합하여 혼합 덩어리를 만들었다. 이것을 압출 조립기(원통 공경 1 mm)를 이용하여 조립하고, 조립품을 유동층 건조기를 이용하여 건조시켰다(40 ℃, 30 분). 건조 과립을 체질하여, 체질품 99％에 대하여 스테아르산 마그네슘 1％의 비율로 잘 혼합하고, 타정기를 이용하여 타정하여 평균 중량 292 mg의 정제를 얻었다.
또한, 달리 일국 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 8％, 일국 마크로골 6000을 1.6％, 이들을 일국 정제수에 용해시켜 100％로 만든 언더코팅액을 먼저 타정한 정제 중량에 대하여 5％의 비율로 하이코터(hicoater)를 이용하여 분무하였다. 분무 후 20 분 건조시켜 언더코팅정을 제조하였다.
계속해서, 의약품 첨가물 규격 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 10％, 일국 시트르산 트리에틸을 3％, 일국 산화 티탄을 2％, 일국 히드록시프로필셀룰로오스 0.05％를 일국 정제물에 용해시켜 100％로 만든 장용 코팅액을 제조하였다. 이 장용 코팅액을 정제 중량에 대하여 10％의 비율로 하이코터를 이용하여 분무하였다. 분무 후, 30 분간 건조시키고, 장용제를 제조하였다. 본 장용제는 일국 1액 중에서 2 시간 주약(主藥)을 용출하지 않고, 일국 2액 중에서 30 분 이내에 주약의 80％ 이상을 용출하는 성질을 가지고 있었다.
본 발명에 의한 신규 아민 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그는 신규 CXCR4 길항제를 제공할 수 있다. 본 발명의 신규 CXCR4 길항제는 CXCR4 길항 작용을 가지고, CXCR4 길항 작용에 기초하는, HIV 등의 바이러스 감염증, 류마티스, 또는 암 전이 등의 질환의 치료 또는 예방약으로서 우수한 효과를 나타낸다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 712008003184880-pct00306
    식 1 중,
    n1, n2, n3은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기를 나타낸다.
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 복소환, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타낸다.
    <화학식 2>
    Figure 712008003184880-pct00307
    화학식 2 중,
    R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기를 나타낸다.
    W는 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬렌기, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환, 또는 치환될 수도 있는 복소환을 나타낸다.
    X는 O, CH2, NR11, 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타낸다.
    R11은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기를 나타낸다.
    <화학식 3>
    Figure 712008003184880-pct00308
    상기 화학식 3 중,
    m1은 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
    D는 하기 화학식 4 또는 하기 화학식 6으로 표시되는 기를 나타낸다.
    <화학식 4>
    Figure 712008003184880-pct00309
    상기 화학식 4 중,
    R13은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기, 또는 하기 화학식 5로 표시되는 기를 나타낸다.
    <화학식 5>
    Figure 712008003184880-pct00310
    상기 화학식 5 중,
    m2는 2 내지 4의 정수를 나타낸다.
    R14, R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기를 나타낸다.
    <화학식 6>
    Figure 712008003184880-pct00311
    상기 화학식 6 중,
    Q는 상술한 X가 O인 경우에는 단일 결합을, X가 NR11인 경우에는 단일 결합 또는 상기 화학식 3으로 표시되는 기를, X가 CH2 또는 화학식 3으로 표시되는 경우에는 단일 결합, S, O, 또는 NR12로 표시되는 기를 나타낸다.
    R12는 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기를 나타낸다.
    Y는 하기 화학식 7로 표시되는 기를 나타낸다.
    <화학식 7>
    Figure 712008003184880-pct00312
    상기 화학식 7 중,
    m3은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
    R18, R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기, 또는 치환될 수도 있는 방향족환을 나타내고, 또한, 이 때 R12와 R18은 환을 형성할 수도 있다.
    m4, m5는 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
    R20, R21, R22, R23는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 또는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기를 나타낸다.
    z는 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬렌기, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환, 또는 치환될 수도 있는 복소환을 나타낸다.
    B는 하기 화학식 8로 표시되는 기를 나타낸다.
    <화학식 8>
    Figure 712008003184880-pct00313
    상기 화학식 8 중,
    Q1은 S, O, 또는 NH를 나타내고, Q2는 S, O, NR27을 나타낸다.
    R24, R27은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기, 또는 치환될 수도 있는 방향족환을 나타내고, 또한, 이 때 R24와 R27은 환을 형성할 수도 있다.
    R25, R26은 상술한 X가 CH2인 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기, 이중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 또는 3중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기를 나타내고, 또한 R25와 R26은 환을 형성할 수도 있고, 이 때, 경우에 따라 복소 원자, 환상 알킬기, 방향족환, 복소 방향족환, 복소환을 통하여 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
    R25, R26은 상술한 X가 CH2가 아닌 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 화학식 9로 표시되는 치환기, 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬기, 이중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 또는 3중 결합을 1 내지 3개 포함하고 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기를 나타내고, 또한 R25와 R26은 환을 형성할 수도 있고, 이 때, 경우에 따라 복소 원자, 환상 알킬기, 방향족환, 복소 방향족환, 복소환을 통하여 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
    <화학식 9>
    Figure 712008003184880-pct00314
    상기 화학식 9 중에 있어서,
    m6은 0 또는 1이고, m6=0일 때 Q3은 CH 또는 N이고, Q4는 N, S 또는 O이고, m6=1일 때 Q3, Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다.
    G는 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 15의 알킬렌기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기를 나타낸다.
    R28은 환상에 존재할 수 있는 질소 원자 이외의 임의의 위치에 치환되는 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 15의 알키닐기, 알콕시기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 포화 복소환, 복소 방향족환을 나타내고, 또한, m6=1이고 Q3, Q4가 동시에 CH인 경우에는 수소 원자일 수도 있다.
    R29는 수소 원자, 또는 R24와 동일한 기를 나타내고, G와 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
    또한, 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재할 수 있는 1개 또는 2개 이상의 부제 탄소가 1 개인 경우에는 절대 배치 R 또는 S로 표시되는 순수한 광학 활성체, 그 임의 비율의 혼합물, 또는 라세미체가 존재할 수 있고, 또한 2 개 이상인 경우에는 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 그 라세미체, 또는 이들의 임의 비율에서의 조합이 존재할 수 있지만 그 어느 것일 수도 있다.
    상기 화학식 1 내지 9 중 각 치환기의 표현 중에 포함되는 「치환될 수도 있는」기란 히드록실기, 티올기, 포르밀기, 카르복실기, 술포닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 시아노기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알킬티오기, 아미노술포닐기, 디알킬아미노술포닐기, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 및 페닐기이고, 단, A1 및 A2에 있어서의「치환될 수도 있는」기란 상술한 기 이외에 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기 및 아미노알킬기를 포함한다.
    또한, 상기 화학식 1 내지 9 중 각 치환기의 표현 중에 포함되는 「복소환」이란 환 중에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종원자를 1 또는 2개 포함하는 C5-C6 포화환을 의미하고, 「복소 방향족환」이란 환 중에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종원자를 1 내지 3개 포함하는 C5-C10 방향족환을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, n1, n2, n3이 1의 정수로 표시되고, R1, R2, R3, R4, R5, R6이 수소 원자로 표시되는 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1 및 A2가 각각 독립적으로 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환으로 표시되는 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 환상 알킬렌기, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 복소 방향족환, 치환될 수도 있는 단환 또는 다환식의 방향족환, 치환될 수도 있는 일부가 포화되어 있는 다환식의 방향족환, 또는 치환될 수도 있는 복소환으로 표시되는 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -C(=0)-로 표시되고, D가 상기 화학식 6으로 표시되는 기이고, 화학식 6 중의 Q가 NR12로 표시되는 기이고, R12는 상술한 바와 같은 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -CH2-로 표시되고, D가 상기 화학식 6으로 표시되는 기이고, 화학식 6 중의 Q가 NR12로 표시되는 기이고, R12는 상술한 바와 같은 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -C(=0)-, 또는 -CH2-로 표시되고, D가 상기 화학식 4로 표시되는 기이고, 화학식 4 중, R13은 상술한 바와 같은 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -C(=0)-, 또는 -CH2-로 표시되고, D가 상기 화학식 6으로 표시되는 기이고, 화학식 6 중의 Q가 NR12로 표시되는 기이고, R12는 상술한 바와 같고, Y가 -(CR18R19)m3-으로 표시되는 기이고, R18, R19, m3은 상술한 바와 같은 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -C(=O)- 또는 -CH2-로 표시되고, D가 상기 화학식 6으로 표시되는 기이고, 화학식 6 중의 Q가 NR12로 표시되는 기이고, R12는 상술한 바와 같고, Y가 -(CR20R21)m4-z-(CR22R23)m5-로 표시되는 기이고, R20, R21, m4, z, R22, R23, m5는 상술한 바와 같은 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, D가 상기 화학식 6으로 표시되는 기이고, 화학식 6 중의 B가 -NR25R26으로 표시되고, R25, R26은 상술한 바와 같은 것인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디이소부틸아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-메톡시벤질아미노)부틸]벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-디프로필아미노에틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(2-시클로헥실아미노에틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(시클로헥실메틸아미노)부틸]벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-t-부틸-벤질아미노)부틸]벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메틸)벤질아미노부틸]벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(2-트리플루오로메톡시)벤질아미노부틸]벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-[4-(4-메틸술파닐벤질아미노)부틸]벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)아미노]부틸}벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노페닐)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-{4-[비스(3-메틸부틸)아미노]부틸}벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디메틸아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헵틸아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(티아졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노프로필)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노-2,2-디메틸프로필)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤젠술폰아미드
    N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)--4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-((2S)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-디프로필아미노피페리딘-1-일)메타논
    (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-프로필-피페라진-1-일)-메타논
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(3-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)벤즈아미드
    [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)벤질]디프로필아민
    {[4-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}나프탈렌-1-카르복실산(4-디프로필아미노메틸페닐)아미드
    (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-[4-(1-프로필부틸)-피페라진-1-일]-메타논
    (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-(4-시클로헥실-피페라진-1-일)-메타논
    (4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민
    4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질아미노)부틸]카르밤산벤질에스테르
    (4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-(4-디프로필아미노메틸페닐)아민
    (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민
    (4-디프로필아미노메틸페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2H-피라졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤질)아민
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(6-브로모피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피리딘-4-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-에톡시피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)부틸]디프로필아민
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(이소퀴놀린-1-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    4-({비스[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    4-{[비스(1-메탄술포닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산에틸에스테르
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
    N,N-비스(1H-이미다졸-2-일메틸)-N',N'-디프로필노난-1,9-디아민
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(퀴놀린-3-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)-4-디프로필아미노메틸벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(8-히드록시퀴놀린-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피라진-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    4-{[비스(5-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    {2-[4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시)페닐]에틸}디프로필아민
    [4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질옥시메틸)벤질]디프로필아민
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,3]티아디아졸-4-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    4-{[(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    2-({[4-(4-디프로필아미노메틸페닐카르바모일)벤질]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)이미다졸-1-카르복실산디메틸아미드
    4-{[비스(1-디메틸술파모일-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(피라진-2-일메틸)-아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5-메틸이소옥사졸-3-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    4-(4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤조일)-(2-디프로필아미노에틸)피페라진
    N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    4-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-시클로헥실아미노메틸페닐)벤즈아미드
    N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({(1H-이미다졸-2-일메틸)-[1-(2-메톡시메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]아미노}메틸)벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸페닐)-4-({[1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노}메틸)벤즈아미드
    4-{[비스(1-헥실옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    4-[비스(1-헵틸옥시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    4-{[비스(1-부톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸페닐)벤즈아미드
    N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민
    4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-벤즈아미드
    N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드
    4-{[(3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드
    N-(4-시클로헥실아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드
    N-시클로헥실-N'-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N'-메틸-부탄-1,4-디아민
    N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드
    N-(4-디이소부틸아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드
    4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-(4-이소부틸아미노-부틸)-벤젠술폰아미드
    4-{[비스-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}-N-(4-디프로필아미노부틸)-N-메틸벤즈아미드
    N-[4-(시클로헥실-메틸-아미노)-부틸]-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠술폰아미드
    2-[(4-디프로필아미노-부틸)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-에탄올
    4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-{4-[(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-부틸}-벤젠술폰아미드
    N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드
    N-(4-디프로필아미노-부틸)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드
    N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민
    N-(4-{[(이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-N',N'-디프로필부탄-1,4-디아민
    N-메틸-N-(4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-([1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민
    N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-1,4-부탄디아민
    N-(4-디프로필아미노메틸벤질)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N-메틸-N'-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)부탄-1,4-디아민
    [3-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-프로필]-디프로필아민
    [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-디프로필-아민
    2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(3-디프로필아미노프로필)나프탈렌
    N-(4-디-n-프로필아미노메틸-페닐)-4-{[(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드
    [5-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-펜틸]-디프로필아민
    2-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-6-(4-디프로필아미노부틸)나프탈렌
    [4-(6-{[비스(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민
    [4-(5-{[(이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메톡시-인단-2-일)-부틸]-디프로필아민
    [4-(5-{[1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]메틸}-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸]디프로필아민
    2-(4-디-n-프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-이미다졸-2-일메틸)-N-메틸-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민
    N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-티아졸-2-일메틸)-N-메틸-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민
    5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카르복실산(4-디프로필아미노-부틸)-아미드
    5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피라진-2-카르복실산(4-디프로필아미노-부틸)-아미드
    [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌-2-일)-프로필]-디프로필-아민
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-인단-1-온
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]메틸}-인덴-1-온
    3-아미노-2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-인덴-1-온
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조티아졸-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    [3-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-프로필]-디프로필-아민
    [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인덴-2-일)-프로필]-디프로필-아민
    [3-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조푸란-2-일)-프로필]-디프로필-아민
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1,2-디히드로-인다졸-3-온
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴녹살린-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    3-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-크로멘-2-온
    (3-디프로필아미노메틸-페닐)-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-메타논
    3-(4-디프로필아미노-부틸)-8-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
    3-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
    N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-티오펜-2-일메틸)-N-메틸-N',N'-디프로필-부탄-1,4-디아민
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-퀴나졸린-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    [4-(6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}크로만-2-일)-부틸]-디프로필-아민
    [4-(7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-크로만-3-일)-부틸]-디프로필-아민
    3-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-크로멘-4-온
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4-온
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-1-온
    2-(4-디프로필아미노-부틸)-7-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,5-디히드로-벤조[c]아제핀-1-온
    6-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-카르복실산(2-디프로필아미노-에틸)-아미드
    2-디프로필아미노-5-[(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}벤질)-메틸-아미노]-발레르산
    5-디프로필아미노-2-[(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-발레르산
    [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인덴-2-일)-부틸]-디프로필아민
    [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌-2-일)-부틸]-디프로필아민
    [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1-메틸-1H-인돌-2-일)-부틸]-디프로필아민
    [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조푸란-2-일)-부틸]-디프로필아민
    [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈옥사졸-2-일)-부틸]-디프로필아민
    [4-(5-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤즈티아졸-2-일)-부틸]-디프로필아민
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항, 제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항바이러스제.
  16. CXCR4 길항 작용에 기초하는 제1항, 제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 류마티스 질환 개선제.
  17. CXCR4 길항 작용에 기초하는 제1항, 제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암 전이 질환 개선제.
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