CN113766914B - 戊烷脒的类似物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一组可用于治疗增生性疾病的芳族(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基)二脒类似物和药学上可接受的盐。所述增生性疾病可包括实体癌症或血液癌症。本文公开了组合物、其合成方法和使用类似物治疗各种癌症的方法。本公开还提供了药物制剂，其包含所述化合物中的至少一者与其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

Description

戊烷脒的类似物和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月20日提交的美国临时申请序号62/782,351的优先权，所述临时申请特此通过引用整体并入。
技术领域
本发明涉及在哺乳动物中可用于治疗或预防的化合物，并且特别涉及癌症的治疗。
背景技术
戊烷脒(1,5-双(4-甲脒基苯氧基)戊烷)于1937年开始用于医学用途并且列于世界卫生组织基本药物列表作为用于治疗各种传染性疾病(例如，非洲锥虫病、利什曼病、焦虫症和肺胞囊虫肺炎)的抗原虫剂/抗真菌剂。虽然精确的药物作用模式仍待阐明，但已知戊烷脒优先与DNA富含AT结构域的小沟结合并且已提出经由其对PRL(肝再生磷酸酶家族)、核酸内外切酶活性以及S100B与p53之间的相互作用的抑制作用展现抗癌活性。
尽管事实上戊烷脒数十年来已被当作活性治疗性化合物使用，但许多副作用极大地限制了这种药物对抗寄生虫感染的用途，并且大多数采用这种化合物的疗法需要仔细监测不良事件和剂量反应，因为它可能导致糖尿病和对中枢神经系统的不良影响。特别是在其副作用中，接受戊烷脒疗法的患者通常表现出血清肝脏转氨酶(例如，ALT和AST肝损伤标志物)的短暂升高，表明肝脏损害。由于这些对(多个)生命器官的潜在有害后果，这种化合物作为一种通常需要增加剂量的抗癌药物的开发受到严重限制，如同其用于微生物感染的用途。
戊烷脒可经肌肉内(IM)或静脉内(IV)施用。然而，仅IV施用是用于治疗传染性疾病的建议途径。这是因为所述化合物的口服生物利用度很差。一些研究表明，如果药物经由气雾剂施用给予，则可管理毒副作用。然而，这种特定的施用模式限于治疗肺炎。已采取各种方法(例如戊烷脒前药)来克服所述化合物在口服生物利用度方面的缺点，但迄今为止并无戊烷脒类似物在治疗水平下提供安全且有效暴露的报告，特别是经由口服施用并降低毒性。
鉴于戊烷脒的毒副作用，亟需安全且有效的无毒戊烷脒类似物，其表现出增加的器官靶向性，这可允许为特定癌症类型设计的肿瘤临床开发。
发明内容
本公开涉及一组可用于治疗增生性疾病的芳族(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基)二脒类似物和药学上可接受的盐。所述增生性疾病可包括实体癌症或血液癌症。本文公开了组合物、其合成方法以及使用类似物治疗各种癌症的方法。本公开还提供了药物制剂，其包含化合物中的至少一者与其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明是基于戊烷脒的类似物可用于治疗各种类型的癌症的发现，所述癌症包括但不限于肝癌、肺癌、结肠癌、胆管癌、肾癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌。这些芳族二脒化合物相较于戊烷脒显示类似或增加的对癌细胞的细胞毒性并且还表现出增强的肝脏药代动力学和药效学并极大地增强口服生物利用度，使得所述化合物比戊烷脒或其他护理标准分子显著更安全。总而言之，这些特性使得本发明的化合物非常适用于癌症治疗的临床开发。
在一个方面，本发明涉及具有式(A)的戊烷脒类似物的组合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2或3的整数；
p是0或1；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；
Y1至Y10各自独立地是N或CR7，其中Y1至Y10中的至少一者是N，条件是
当部分一起形成部分Y1至Y5中的一者是N并且Y8至Y10中的一者是N并且剩余Y1至Y10各自是CH时，则Y1至Y5与脒取代基一起形成不同于由Y8至Y10所形成的被脒取代的吡啶环的被脒取代的吡啶环；
R1和R2各自独立地是氢或卤基，
或R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团，其中所述环状基团任选地被卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基取代，条件是当R1与R2一起形成苯基，Z1和Z2两者都是O，并且Y1至Y5中的一者是N并且Y8至Y10中的一者是N并且剩余Y1至Y10各自是CH时，则Y1至Y5与脒取代基一起形成不同于由Y8至Y10所形成的被脒取代的吡啶环的被脒取代的吡啶环；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，
或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
在式(A)的一些变体中，m、n、p、Z1、Z2、Y1-Y10、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义，并且R1和R2各自独立地是氢或卤基，或R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团，其中所述环状基团任选地被卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基取代，条件是当R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的6元环状基团时，Z1和Z2两者都是O，并且Y1至Y5中的一者是N并且Y8至Y10中的一者是N并且剩余Y1至Y10各自是CH时，则Y1至Y5与脒取代基一起形成不同于由Y8至Y10所形成的被脒取代的吡啶环的被脒取代的吡啶环。
在一些实施方案中，Y1至Y10中的至少一者是N。在一些实施方案中，由Y1至Y5形成的环不同于由Y6至Y10形成的环。在一些实施方案中，被脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
因此应理解，式(A)不包括以下化合物，
6,6'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))二烟碱酰亚胺酰胺；
5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺；
4,4'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺；
6,6'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺；
6,6'-(环己烷-1,3-二基双(氧基))二烟碱酰亚胺酰胺；和
5,5'-(1,4-亚苯基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(I)的戊他脒类似物的组合物：
其中m、n、p、Z1、Z2、Y1-Y10、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(A)中所定义。
在一个实施方案中，Y1至Y10中的至少一者是N。在一些实施方案中，由Y1至Y5形成的环不同于由Y6至Y10形成的环。在一些实施方案中，被脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，m是1，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，m是0，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是2。在另一个实施方案中，m是2，并且n是1。在一个实施方案中，m是2，并且n是2。在另一个实施方案中，m是0，并且n是0。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，脒是独立地附接在Y3和Y8。在另一个实施方案中，脒是独立地附接在Y3和Y7。在又一个实施方案中，脒是独立地附接在Y2和Y7。在又一个实施方案中，脒是独立地附接在Y2和Y7。
在一个实施方案中，Y1、2、4、5、6、8是CR7(例如，–CH)；Y2是N；并且Y3和Y7附接至脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和7是–CH；Y2是N；并且Y3和Y8是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒，其中m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，Y1、4、5和6是–CH；Y3和Y8是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒，并且其中m是1，并且n是0。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是氢。在另一个实施方案中，R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团(例如，)。在一个特定实施方案中，R1与R2一起形成5元环烷基。在另一个特定实施方案中，R1与R2一起形成6元环烷基。在又一个特定实施方案中，R1与R2一起形成7元环烷基。
附图说明
图1描绘化合物1对携带肝癌细胞系的原位BALB/c裸鼠的体内作用。小鼠用化合物1以10mg/kg和20mg/kg的剂量经口(p.o.)处理，Q3D持续一周，接着QD持续3周。
图2描绘用10mg/kg和20mg/kg的化合物1处理相较于媒介物处理的小鼠的整个肝重量。
图3描绘用化合物1处理的携带肝癌细胞系小鼠的影像。
图4描绘化合物1对肝脏转氨酶水平(ALT、AST和ALP)的体内作用。
图5描绘用化合物1以5mpk、10mpk、10mpk Q2D、20mpk和40mpk经口(PO)给药处理的BALB/c裸鼠的体重变化。
图6描绘BALB/c裸鼠的化合物1MTD研究的体重相较于基线的相对变化(％)。
图7描绘化合物1(20mg/kg)、化合物5(10mg/kg)和戊烷脒(20mg/kg)的肝脏暴露。
图8描绘化合物1在肝脏、肾脏、小肠、回肠和血浆中的暴露。
图9描绘化合物1在Hep3B细胞系中相较于戊烷脒和顺铂(cisplatin)的细胞毒性。
图10显示描绘在原位结肠癌模型中用化合物1以10mg/kg QD、20mg/kg QD、40mg/kg QD、10mg/kg BID和20mg/kg BID处理的BALB/c裸鼠体重随时间的变化。
图11显示用化合物1以10mg/kg QD、20mg/kg QD、40mg/kg QD、10mg/kg BID和20mg/kg BID处理的携带稳定表达荧光素酶的结肠癌肿瘤细胞(COLO 205-Luc)的BALB/c小鼠的生物发光相较于基线的变化。报告的P值是第28天每个处理相较于媒介物。
具体实施方式
除非本文另有定义，否则与本公开相关的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应该是明确的，但是，在任何潜在歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外部定义。术语“包括(including)”以及该术语的其他形式例如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所用，“一个”或“一种”是指“至少一个/种”或“一个或多个/一种或多种”。
如本文所用，“或”是指“和/或”。
如本文所用，术语“烷基”是指呈直链、支链或环状构型或其任何组合的饱和烃基团，并且特别考虑的烷基包括具有十个或更少个碳原子，尤其是1至6个碳原子的那些和具有1至4个碳原子的低级烷基。示例性烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基甲基等。烷基可为未被取代的，或者它们可为被取代的，只要所述取代是化学上可行的。典型的取代基包括但不限于卤基、＝O、＝N–CN、＝N–ORa、＝NRa、–ORa、–NRa 2、–SRa、–SO2Ra、–SO2NRa 2、–NRaSO2Ra、–NRaCONRa 2、–NRaCOORa、–NRaCORa、–NO2、–CN、–COORa、–CONRa 2、–OOCRa、–CORa、和–Ra，其中每个Ra独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且每个Ra任选地被卤基、＝O、＝N–CN、＝N–ORb、＝NRb、–ORb、–NRb 2、–SRb、–SO2Rb、–SO2NRb 2、–NRbSO2Rb、–NRbCONRb 2、–NRbCOORb、–NRbCORb、–NO2、–CN、–COORb、–CONRb 2、–OOCRb、–CORb和–Rb取代，其中每个Rb独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，所述基团中的每个可被适于特定基团的取代基取代。当取代基含有在相同或相邻原子上的两个Ra或Rb基团时(例如–NRb 2或–NRb–C(O)Rb)，所述两个Ra或Rb基团可任选地与所述取代基中其所附接的原子一起形成具有5至8个环成员的环，所述环可如Ra或Rb本身所允许的被取代，并且可含有额外杂原子(N、O或S)作为环成员。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的烃链并且包括具有二至十个碳原子的直链、支链或环状烯基。“烯基”的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和环状烯基。烯基可未被取代或被一个或多个合适取代基取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少两个(优选三个)碳原子和至少一个碳碳三键的无支链和支链烃部分并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基乙炔基等。炔基可未被取代或被一个或多个合适取代基取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指经由氧结合的上述烷基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基、烯丙基氧基等。此外，烷氧基也指聚醚如–O–(CH2)2–O–CH3等。烷氧基可为经由氧原子连接的任何烃基，其中所述烃部分可具有任何数量的碳原子(通常1至10个碳原子)，可进一步包括双键或三键并且在烷基链中可包括一个或两个氧、硫或氮原子。烷氧基可未被取代或被一个或多个合适取代基取代，所述合适取代基例如芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基。
如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷烃，其中烃的碳原子链形成环，并且包括单环或多环烃环基团，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、金刚烷基、降蒎烷基、十氢萘基、降冰片基、房烷基(housanyl)等。另外，环烷基还可包括一个或两个双键，其形成“环烯基”基团(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、降冰片烯基、降冰片二烯基等)。环烷基还可包含一个或多个杂原子并且称为“环杂烷基”并且可包括例如哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噁烷基(oxanyl)、二噁烷基(例如，1,4-二噁烷基)、硫杂环己烷基(thianyl)、二硫杂环己烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三硫杂环己烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、氧杂环戊烷基(oxolanyl)、噁唑烷基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、噻唑烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氢呋喃基等。环烷基或环杂烷基可未被取代或被一个或多个合适取代基取代。
如本文所用，术语“脒”或“Am”是指如下列结构所示的–CNH2NH基团：
如本文所用，术语“杂”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”涵盖“环杂烷基”和“杂芳基”基团的所有只要是化学上可行的限制。术语“杂环”或“杂环基”是指任何化合物，其中多个原子经由多个共价键形成环，其中所述环包括至少一个除碳原子以外的原子作为环成员。杂环可为饱和、不饱和或部分不饱和。不饱和杂环可为芳族芳基。杂环的非限制性实例包括含有一个或多个N、O、或S作为(多个)非碳成员的3、4、5、6、7、8和9元单环并且如下：(1)饱和3原子杂环可为例如氮丙啶基、二氮丙啶基、环氧乙烷基、二环氧乙烷基、氧氮环丙烷基、硫杂环丙烷基等，并且不饱和3原子杂环可为例如吖丙因基(azirinyl)、环氧乙烯基(oxirenyl)、硫杂环丙烯基(thiirenyl)、二吖丙因基等；(2)饱和4原子杂环可为例如氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基等，并且不饱和4原子杂环可为例如氮杂环丁二烯基(azetyl)、二氮杂环丁二烯基、氧杂环丁烯基(oxetyl)、二氧杂环丁烯基、硫杂环丁烯基(thietyl)、二硫杂环丁烯基等；(3)饱和5原子杂环可为例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊烷基、噁唑烷基、硫杂环戊烷基、噻唑烷基等，并且不饱和和部分不饱和5原子杂环可为例如吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等；(4)饱和6原子杂环可为例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁烷基(oxanyl)、二噁烷基(例如，1,4-二氧杂环己烷)、硫杂环己烷基、二硫杂环己烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三硫杂环己烷基等，并且不饱和6原子杂环可为例如吡啶基、二嗪基(例如，嘧啶基或哒嗪基)、吡喃基、噁嗪基(例如，1,2-噁嗪基；1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基)、噻嗪基、1,4-二噁英基(dioxinyl)、二硫杂环己烯基(dithiinyl)、三嗪基(例如，1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、四嗪基、五嗪基、噻喃基等；(5)饱和7原子杂环可为例如氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)等，并且不饱和7原子杂环可为例如氮杂卓基(azepinyl)、二氮杂卓基、氧杂卓基(oxepinyl)、硫杂卓基(thiepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)等；(6)饱和8原子杂环可为例如氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、硫杂环辛基(thiocanyl)等，并且不饱和8原子杂环可为例如氮杂环辛烯基(azocinyl)、氧杂环辛烯基(oxocinyl)、硫杂环辛烯基(thiocinyl)等；并且(7)饱和9原子杂环可为例如氮杂环壬基(azonanyl)、氧杂环壬基(oxonanyl)、硫杂环壬基(thionanyl)等，并且不饱和9原子杂环可为例如氮杂环壬烯基(azoninyl)、氧杂环壬烯基(oxoninyl)、硫杂环壬烯基(thioninyl)等。进一步考虑的杂环可被稠合，例如，第一非杂环基(例如苯基)上的两个原子与一个或两个杂环(例如，1,4-二噁烷基、1,4-二噁英基和四氢吡喃基)共价结合、或第一杂环(例如吡咯基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基)上的两个原子与一个或两个非杂环或杂环基(例如，1,4-二噁烷基、1,4-二噁英基和吗啉基)共价结合，并且因此一起被称为在本文中使用的“稠合杂环”或“稠合杂环部分”或“杂芳基稠合的环杂烷基”。稠合杂环可为例如饱和或不饱和(例如，芳族)双环或三环化合物。稠合杂环的非限制性实例包括二氢苯并二噁英基、二氢二噁英并吡啶基、二氢二噁英并哒嗪基、二氢二噁英并嘧啶基、二氢二噁英并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、四氢萘啶基、四氢吡啶并哒嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、色满基、吲哚基、嘌呤基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、喹嗪基、1,8-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、蝶啶基、吖啶基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、苯并氮杂卓基、苯并二氮杂卓基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、喹啉-2(1H)-酮基、异喹啉-1(2H)-酮基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、二苯并氮杂卓基、二苯并氧杂卓基、二苯并硫氮杂卓基、二苯并硫杂卓基、咔唑基、芴基等。当杂环为芳族时，其在本文中还可被称为如以下进一步描述的“杂芳基”或“杂芳族”。非芳族的杂环可用任何适用于上述烷基取代基的基团取代。
如本文所用，术语“芳基”是指未被取代或被取代的芳族单环或多环基团，其可进一步包括一个或多个非碳原子。术语“芳基”还包括稠合至非芳族碳环、或具有1至7个杂原子的杂环基的芳环。术语“芳基”可与“芳基环”、“芳族基”和“芳族环”互换使用。芳基可含有1至9个杂原子，其通常称为“杂芳基”。杂芳基通常具有4至14个原子，其中1至9个是独立地选自由N、O和S组成的组。例如，在5至8元芳族基团中，杂芳基可含有1至4个杂原子。芳基或杂芳基可未被取代或被一个或多个合适取代基取代。
芳基或杂芳基可为单环或多环(例如，双环)芳族基团。典型的芳基包括例如苯基和萘基等。典型的杂芳基包括例如喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、二嗪基(例如，吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基)、三嗪基(例如，1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、吡喃基、噁嗪基(例如，1,2-噁嗪基；1,3噁嗪基或1,4-噁嗪基)、噻嗪基、二噁英基、二硫杂环己烯基、三嗪基、四嗪基、五嗪基、噻喃基、氮杂卓基、二氮杂卓基、氧杂卓基、硫杂卓基、噻氮杂卓基、氮杂环辛烯基、氧杂环辛烯基、硫杂环辛烯基、氮杂环壬烯基、氧杂环壬烯基、硫杂环壬烯基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吖啶基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基等。多环芳基或多环杂芳基可通过将第一芳基或杂芳基环上的2个原子与至少一个碳环或杂环基稠合(即，共价键结)而形成，并且因此被称为“稠合芳基”或“杂芳基稠合的环杂烷基”)。
如本文所用，术语“杂芳基稠合的环杂烷基”是指由与环杂烷基稠合的单环杂芳基例如吡啶基或呋喃基所组成的杂环基部分，其中杂芳基和环杂烷基部分是如本文所定义。示例性的杂芳基稠合的杂环烷基包括二氢二噁英并吡啶基、二氢二噁英并哒嗪基、二氢二噁英并嘧啶基、二氢二噁英并吡嗪基、二氢二噁英并三嗪基、二氢吡咯并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基和二氧戊环并吡啶基。杂芳基稠合的杂环烷基可通过任何可用的碳或氮原子附接至分子的其余部分。
典型的杂芳基包括5或6元单环芳族基团如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、三唑基(1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基)、四唑基、呋咱基、噁二唑基(1,2,5-噁二唑基和1,2,3-噁二唑基)和咪唑基，并且通过将杂环基中的一者与苯环或与杂芳族单环基团中的任一者稠合所形成的稠合双环部分包括吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、咪唑并嘧啶基等。
如本文所用，术语“单环”是指未被取代或被取代的单环结构。如本文所用，术语“多环”和“双环”是指包含通过任两个相邻原子稠合的至少两个环结构的未被取代或被取代的聚环结构。双环可为芳基或杂芳基环与芳环或非芳族碳环例如环烷基或环杂烷基稠合。双环还可为非芳族碳环与另一非芳族碳环如环烷基或环杂烷基稠合。双环的非限制性实例包括二氢苯并二噁英基、二氢二噁英并吡啶基、二氢二噁英并哒嗪基、二氢二噁英并嘧啶基、二氢二噁英并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、四氢萘啶基、四氢吡啶并哒嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、色满基、十氢萘基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、噌啉基、酞嗪基、咪唑并嘧啶基等。此定义包括就整个环系的电子分布方面具有芳族性特征的任何单环或稠合双环体系。还包括其中至少直接附接至分子的其余部分的所述环具有芳族性特征的双环基团。
当被允许时，芳基和杂芳基可被取代。合适的取代基包括但不限于卤基、Ra、–ORa、–NRa 2、–SRa、–SO2Ra、–SO2NRa 2、–NRaSO2Ra、–NRaCONRa 2、–NRaCOORa、–NRaCORa、–CN、–COORa、–CONRa 2、–OOCRa、–CORa和–NO2，其中每个Ra独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且每个Ra任选地被卤基、＝O、＝N–CN、＝N–ORb、＝NRb、–ORb、–NRb 2、–SRb、–SO2Rb、–SO2NRb 2、–NRbSO2Rb、–NRbCONRb 2、–NRbCOORb、–NRbCORb、–CN、–COORb、–CONRb 2、–OOCRb、–CORb和–NO2取代，其中每个Rb独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基还可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，所述基团中的每个可被适于特定基团的取代基取代。当取代基含有在相同或相邻原子上的两个Ra或Rb基团时(例如–NRb 2或–NRb–C(O)Rb)，所述两个Ra或Rb基团可任选地与所述取代基中其所附接的原子一起形成具有5至8个环成员的环，所述环可如Ra或Rb本身所允许的被取代，并且可含有额外杂原子(N、O或S)作为环成员。
术语“磺酰基”是指基团SO2-烷基、被SO2取代的烷基、SO2-烯基、被SO2取代的烯基、SO2-环烷基、被SO2取代的环烷基、SO2-环烯基、被SO2取代的环烯基、SO2-芳基、被SO2取代的芳基、SO2-杂芳基、被SO2取代的杂芳基、SO2-杂环和被SO2取代的杂环，其中每个烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文中定义。
如本文所用，术语“酰基”当不使用“被取代”修饰语时，是指基团–C(O)R，其中R是氢、烷基、芳基、卤化物、芳烷基或杂芳基，如那些术语在本文中所定义。
如本文所用，术语“酰基氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和己酰基，和下述的芳基羰基，或下述的杂芳基羰基。芳基羰基的芳基部分是指具有6至16个碳原子的基团，例如苯基、联苯基、萘基或芘基。杂芳基羰基的杂芳基部分含有至少一个来自O、N和S的杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、吡咯基(pyrroleyl)、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和吲哚基。
如本文所用，术语“羧酸”是指基团–C(O)OH。
如本文所用，术语“酯”如本文所用是指基团–C(O)O–。
如本文所用，术语“硝基”是指–NO2。
如本文所用，术语“氰基”是指–CN。
如本文所用，术语“叠氮基”是指关于含有–N3的单价基团。
如本文所用，术语“氢硫基”是指巯基–SH。
如本文所用，术语“胺”是指伯、仲和叔胺，分别为–R–NH2、–R–NH–R'和–R–N–(R”)R'。
如本文所用，术语“酰胺”是指伯、仲和叔酰胺，分别为–R–C(O)NH2、–R-C(O)NH–R'和–R–C(O)NR'R”。
如本文所用，术语“碳酸酯”是指碳酸的酯，即含有C(＝O)(O–)2的基团。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”是指含有NH2COOH的基团。
如本文所用，术语“羟基”是指–OH。
如本文所用，术语“卤基”、“卤素”和“卤化物”是指氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)和碘(–I)。
如本文所用，术语“卤烷基”是指具有一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的任何烷基。卤烷基的非限制性实例包括–CF3、–CFH2、–CF2H等。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指任何烷基，其中一个或多个氢原子被芳基或杂芳基代替。芳基烷基的实例包括苄基(C6H5CH2–)等。
如本文所用，术语“羟烷基”是指烷基的任何羟基衍生物并且包括具有一个或多个氢原子被–OH基团代替的任何烷基。
术语“卤烷基”是指如上述的烷基并且在所述烷基上的一个或多个氢原子被卤基取代。此类基团的实例包括但不限于氟烷基，例如氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
术语“卤烷氧基”是指基团烷基–O–并且在所述烷基上的一个或多个氢原子被卤基(例如，–F、–Cl、–Br和–I)取代并且包括例如诸如三氟甲氧基等的基团。
如本文所用的术语“被取代”是指用官能团代替未被取代基团中的氢原子，并且特别考虑的官能团包括亲核基团(例如，–NH2、–OH、–SH、–CN等)、亲电子基团(例如，C(O)OR、C(X)OH等)、极性基团(例如，–OH)、非极性基团(例如，杂环、芳基、烷基、烯基、炔基等)、离子基团(例如，–NH3 +)、和卤素(例如，–F、–Cl)、NHCOR、NHCONH2、OCH2COOH、OCH2CONH2、OCH2CONHR、NHCH2COOH、NHCH2CONH2、NHSO2R、OCH2-杂环、PO3H、SO3H、氨基酸、和其所有化学合理组合。此外，术语“被取代”还包括多个取代度，并且当公开或要求多个取代基时，所述被取代的化合物可独立地被一个或多个所公开或要求的取代基部分取代。
除非以其他方式指示，否则在本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分并接着命名朝向连接点的相邻官能团实现。例如，取代基“烷基芳基氧基羰基”是指基团(烷基)–(芳基)–O–C(O)–。
至于在本文中公开的含有一个或多个取代基的任何基团，应理解此类基团不含有任何在空间上不实际和/或在合成上不可行的取代或取代模式。此外，主题化合物包括由这些化合物的取代产生的所有立体化学异构体。
除了在本文的公开内容之外，在某些实施方案中，被取代的基团具有1个取代基，1或2个取代基，1、2或3个取代基，或1、2、3或4个取代基。
如本文所用，术语“施用(administration)”或“施用(administering)”主题化合物是指向需要治疗的受试者提供本发明的化合物。
如本文所用，关于如本文中所使用的制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对于待治疗的受试者的整体健康不具有持续的有害作用。
当指称数字或数字范围时，术语“约”是指所指称的数字或数字范围是在实验可变性以内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此所述数字或数字范围可在例如所述数字或数字范围的1％与10％之间变化。
如本文所用，术语“载体”是指促进将本文描述的化合物并入细胞或组织中的化学化合物或药剂。
如本文所用，术语“包含(comprise)”、“具有(have)”和“包括(include)”是开放式连接动词。这些动词的一者或多者的任何形式或时态例如“包含(comprises、comprising)”、“具有(has、having)”、“包括(includes和including)”是开放式。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个部分的任何方法不限于仅具有那些一个或多个部分并且还涵盖其他未列出的部分。
“药学上可接受的盐”是从酸和戊烷脒类似物的碱基所形成的盐。此类盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐，例如无机酸盐或有机酸盐(例如，盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、过磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐))，以及铝、钙、锂、镁、钙、钠、锌和二乙醇胺的盐。应理解，参照戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐包括在本文中公开的化合物的药学上可接受的盐。此类药学上可接受的盐的实例包括但不限于2-羟乙磺酸盐、葡萄糖酸盐和甲磺酸盐。
如本文所用，术语“氢”是指氢原子(–H)和氘(重氢、氢的非放射性同位素、D或2H)。应理解，本发明设想本公开的所有分子的氘化化合物形式，其可通过将氢原子存在之处的氢原子转化成2H来合成。
戊烷脒类似物
在一个方面，提供了式(A)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2或3的整数；
p是0或1；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；
Y1至Y10各自独立地是N或CR7，其中Y1至Y10中的至少一者是N，条件是当部分一起形成部分/>一个Y1至Y5是N并且Y8至Y10中的一者是N并且剩余Y1至Y10各自是CH时，则Y1至Y5与脒取代基一起形成不同于由Y8至Y10所形成的被脒取代的吡啶环的被脒取代的吡啶环；
R1和R2各自独立地是氢或卤基，
或R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团，其中所述环状基团任选地被卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基取代，条件是当R1与R2一起形成苯基，Z1和Z2两者都是O，并且Y1至Y5中的一者是N并且Y8至Y10中的一者是N并且剩余Y1至Y10各自是CH时，则Y1至Y5与脒取代基一起形成不同于由Y8至Y10所形成的被脒取代的吡啶环的被脒取代的吡啶环；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，
或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
在式(A)的一些变体中，m、n、p、Z1、Z2、Y1-Y10、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义，并且R1和R2各自独立地是氢或卤基，或R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团，其中所述环状基团任选地被卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基取代，条件是当R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的6元环状基团时，Z1和Z2两者都是O，并且Y1至Y5中的一者是N并且Y8至Y10中的一者是N并且剩余Y1至Y10各自是CH时，则Y1至Y5与脒取代基一起形成不同于由Y8至Y10所形成的被脒取代的吡啶环的被脒取代的吡啶环。
在一些实施方案中，Y1至Y10中的至少一者是N。在一些实施方案中，由Y1至Y5形成的环不同于由Y6至Y10形成的环。在一些实施方案中，被脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一些实施方案中，部分选自由以下组成的组：/>
在一些实施方案中，部分选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，部分选自由以下组成的组：
并且部分/>选自由以下组成的组：
/>在一些实施方案中，/>选自由以下组成的组：/> 在一些实施方案中，选自由以下组成的组：/> 在一些实施方案中，脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的。
在一些实施方案中，部分选自由以下组成的组：/>
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部分/>选自由以下组成的组：
并且部分/>选自由以下组成的组：/> 在一些实施方案中，被脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在本文的说明中，应理解，部分的每个说明、变化、实施方案或方面可与其他部分的每个说明、变化、实施方案或方面组合，如同说明的各个和每个组合是明确地且个别地列出一般。例如，本文提供的关于式(A)或(I)至(VIII)的R的每个说明、变化、实施方案或方面可与Y、X、n、m和/或p的每个说明、变化、实施方案或方面组合，如同各个和每个组合是明确地且个别地列出一般。还应理解的是，式(A)或(I)至(VIII)的所有说明、变化、实施方案或方面当适用时相等地适用于在本文中详述的其他式，并且相等地描述，如同所有式的各个和每个说明、变化、实施方案或方面是单独地且个别地列出。例如，式(A)的所有说明、变化、实施方案或方面当适用时相等地适用于在本文中任何适用的式(例如在本文中详述的式(I)至(VIII))，并且相等地描述，如同所有式的各个和每个说明、变化、实施方案或方面是单独地且个别地列出。
在一些实施方案中，提供了式(I)的杂芳基二脒化合物或其药学上可接受的盐：
其中m、n、Z1、Z2、Y1-Y10、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(A)中所定义。
在一些实施方案中，Y1至Y10中的至少一者是N。在一些实施方案中，由Y1至Y5形成的环不同于由Y6至Y10形成的环。在一些实施方案中，被脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，m是1，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，m是0，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是2。在另一个实施方案中，m是2，并且n是1。在一个实施方案中，m是2，并且n是2。在另一个实施方案中，m是0，并且n是0。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由O、N和S组成的组，其中的每个任选地被取代。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，脒是独立地附接在Y3和Y8。在另一个实施方案中，脒是独立地附接在Y3和Y7。在又一个实施方案中，脒是独立地附接在Y2和Y7。在又一个实施方案中，脒是独立地附接在Y2和Y7。
在一个实施方案中，Y1、2、4、5、6、8是CR7(例如，–CH)；Y2是N；并且Y3和Y7附接至脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和7是–CH；Y2是N；并且Y3和Y8是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒，其中m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，Y1、4、5和6是–CH；Y3和Y8是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒，并且其中m是1，并且n是0。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是氢。在另一个实施方案中，R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团(例如，)。在一个特定实施方案中，R1与R2一起形成5元环烷基。在另一个特定实施方案中，R1与R2一起形成6元环烷基。在又一个特定实施方案中，R1与R2一起形成7元环烷基。/>
在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基。例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。
在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是卤基。在又一个实施方案中，R4是环烷基。在又一个实施方案中，R4是芳基。在又一个实施方案中，R4是杂芳基。在一个特定实施方案中，R4是苯基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中m、n、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(A)中所定义，
X独立地是N或CR7；并且
R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，至少一个X是N。在一些实施方案中，被脒取代的两个环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，m是1，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，m是0，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是2。在另一个实施方案中，m是2，并且n是1。在一个实施方案中，m是2，并且n是2。在另一个实施方案中，m是0，并且n是0。
在一个实施方案中，两个X都是N。在另一个实施方案中，仅X是N或另一X是CR7。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由O、N和S组成的组，其中的每个可任选地被取代。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是氢。在另一个实施方案中，R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团(例如，)。在一个特定实施方案中，R1与R2一起形成5元环烷基。在另一个特定实施方案中，R1与R2一起形成6元环烷基。在又一个特定实施方案中，R1与R2一起形成7元环烷基。在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基。例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是卤基。在又一个实施方案中，R4是环烷基。在又一个实施方案中，R4是芳基。在又一个实施方案中，R4是杂芳基。在一个特定实施方案中，R4是苯基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中m、n、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(A)中所定义，
X独立地是N或CR7；并且
R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，至少一个X是N。在一些实施方案中，被脒取代的两个环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，m是1，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，m是0，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是2。在另一个实施方案中，m是2，并且n是1。在一个实施方案中，m是2，并且n是2。在另一个实施方案中，m是0，并且n是0。
在一个实施方案中，两个X都是N。在另一个实施方案中，仅X是N或另一X是CR7。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由O、N和S组成的组，其中的每个可任选地被取代。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是氢。在另一个实施方案中，R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团(例如，)。在一个特定实施方案中，R1与R2一起形成5元环烷基。在另一个特定实施方案中，R1与R2一起形成6元环烷基。在又一个特定实施方案中，R1与R2一起形成7元环烷基。在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基。例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是卤基。在又一个实施方案中，R4是环烷基。在又一个实施方案中，R4是芳基。在又一个实施方案中，R4是杂芳基。在一个特定实施方案中，R4是苯基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中m、n、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(A)中所定义，
X独立地是N或CR7；并且
R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，被脒取代的两个环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，m是1，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是0。在另一个实施方案中，m是0，并且n是1。在另一个实施方案中，m是1，并且n是2。在另一个实施方案中，m是2，并且n是1。在一个实施方案中，m是2，并且n是2。在另一个实施方案中，m是0，并且n是0。
在一个实施方案中，两个X都是N。在另一个实施方案中，仅X是N或另一X是CR7。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由O、N和S组成的组，其中的每个可任选地被取代。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是氢。在另一个实施方案中，R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团(例如，)。在一个特定实施方案中，R1与R2一起形成5元环烷基。在另一个特定实施方案中，R1与R2一起形成6元环烷基。在又一个特定实施方案中，R1与R2一起形成7元环烷基。在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基。例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是卤基。在又一个实施方案中，R4是环烷基。在又一个实施方案中，R4是芳基。在又一个实施方案中，R4是杂芳基。在一个特定实施方案中，R4是苯基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z1、Z2、Y1至Y10、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(A)中所定义，
R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
在一些实施方案中，Y1至Y10中的至少一者是N。在一些实施方案中，由Y1至Y5形成的环不同于由Y6至Y10形成的环。在一些实施方案中，被脒取代的两个Y1至Y10的环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由任选地被取代的O、N和S组成的组。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。在另一个实施方案中，Z1和Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，脒是独立地附接在Y3和Y8。在另一个实施方案中，脒是独立地附接在Y3和Y7。在又一个实施方案中，脒是独立地附接在Y2和Y7。在又一个实施方案中，脒是独立地附接在Y2和Y7。
在一个实施方案中，Y1、2、4、5、6、8是CR7(例如，–CH)；Y2是N；并且Y3和Y7附接至脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和7是–CH；Y2是N；并且Y3和Y8是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。在另一个实施方案中，Y1、4、5和6是–CH；Y3和Y8是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。
在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基。例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。
在一个实施方案中，R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。在一个实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z1、Z2、Y1至Y10、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(A)中所定义，
R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
在一些实施方案中，至少一个X是N。在一些实施方案中，被脒取代的两个环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由任选地被取代的O、N和S组成的组。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。在另一个实施方案中，Z1和Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基，例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。
在一个实施方案中，R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。在一个实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z1、Z2、Y1至Y10、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(A)中所定义，
R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
在一些实施方案中，至少一个X是N。在一些实施方案中，被脒取代的两个环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由任选地被取代的O、N和S组成的组。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基，例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。在一个实施方案中，R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。在一个实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Z1、Z2、Y1至Y10、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(A)中所定义，
R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
在一些实施方案中，至少一个X是N。在一些实施方案中，被脒取代的两个环是不同的，因此所述化合物不是对称的。
在一个实施方案中，Z1或Z2独立地选自由任选地被取代的O、N和S组成的组。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。在又一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。在一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。在另一个实施方案中，Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是烷基，例如，R3可为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是环烷基。在另一个实施方案中，R3是芳基。在又一个实施方案中，R3是杂芳基。在一个实施方案中，R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。例如，R5和R6可为氢。在一个实施方案中，R7独立地是氢或卤基。在一个实施方案中，R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。在一个实施方案中，R8是氢。
示例性化合物包括下列结构的化合物、或其药学上可接受的盐：
/>
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方法
在本文中详述的化合物和组合物，例如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于本文提供的施用和治疗方法。应理解在本文中详述的任何方法或药物组合物可采用在本文中详述的任何式或其变体的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，例如包括向受试者施用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(V)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(VI)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(VII)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用式(VIII)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物采用表I的化合物、或其药学上可接受的盐。因此，应理解，在本文一个实施方案中详述的任何方法或药物组合物包含式的化合物、或其药学上可接受的盐，例如包括向受试者施用化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，在本文中详述的任何方法或药物组合物包含式/>的化合物的药学上可接受的盐，例如包括向受试者施用所述化合物的药学上可接受的盐的方法。
本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用在本文中描述的化合物。在一些实施方案中，所述方法包括治疗实体肿瘤。在一些实施方案中，所述方法包括治疗选自由肝癌、胆管癌、结肠癌、肝胆管癌和肾癌组成的组的癌症。在一些实施方案中，受试者是人类。
在本文中描述的化合物和组合物可向有需要治疗细胞增生病症例如癌症的受试者施用，特别是选自肝癌、胆管癌、骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌症、肺癌、子宫癌、白血病或淋巴瘤的癌症。受试者通常是被诊断为需要治疗一种或多种此类增生性病症的哺乳动物，并且受试者经常是人。方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物；任选地，化合物可与一种或多种额外治疗剂组合施用，特别是所述治疗剂已知可用于治疗影响特定受试者的癌症或增生性病症。本领域普通技术人员将理解，在本公开中，结直肠癌和结肠癌可互换使用，并且肾脏癌和肾癌可互换使用。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐通常以治疗有效量施用。术语“治疗有效量”可指当向需要这种化合物或其他疗法的受试者施用时所需并且足以预防、减少、改善、治疗或消除疾患或其风险的化合物或其他疗法的量(或剂量)。实际向受试者施用的化合物的量可由医师或照护者依照相关情况判定，包括待治疗的疾患，所选的施用途径，施用的化合物和其相对活性，个别患者的年龄、体重、反应，患者症状的严重程度等。因此，治疗有效量可变化，例如，其可取决于受试者的疾患、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化。
本公开的化合物可通过任何接受的具有类似效用的药剂的施用模式施用，例如，通过口服、皮肤、局部、皮内、鞘内、静脉内、皮下、肌肉内、关节内、脊椎内或脊椎、经鼻、硬膜外、直肠、阴道或透皮/透粘膜途径。合适的途径将取决于所治疗的疾患的性质和严重程度。口服施用可为本公开的化合物的主要施用途径，因为其通常展现增加的口服生物利用度以及增强的器官靶向性与降低的体内毒性的组合。然而，静脉内(IV)施用可为本公开的化合物的施用途径。肌肉内(IM)施用可为本公开的化合物的施用途径。皮下、舌下或经皮施用还可被考虑为本公开的化合物的施用途径。舌下施用可使用适当的化合物制剂来实施。还可采用吸入施用的施用途径，其使用适当的化合物制剂并且用于可受益于这种途径的癌症类型(例如肺癌)。
在一个特定实例中，本文提供的药物组合物可以约0.1mg/kg至约300mg/kg或至甚至500mg/kg的剂量经口施用至人类患者。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以每天约1mg/kg至约300mg/kg的剂量向人类患者经口施用。在另一个特定实例中，本文提供的药物组合物可以约1mg/kg至约100m/kg的剂量经口施用至人类患者。
受试者可患有癌症。受试者可为哺乳动物。受试者可为患有癌症的人类患者。癌症的实例包括但不限于肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、血液癌症、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、心血管系统癌症、子宫颈癌、结肠癌、消化系统癌症、内分泌系统癌症、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、胆囊癌、胃肠道肿瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、胆管癌、淋巴瘤、间皮瘤、肌肉系统癌症、骨髓发育不良综合征、骨髓瘤、鼻腔癌症、鼻咽癌、神经系统癌症、淋巴系统癌症、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、脑下垂体肿瘤、前列腺癌、生殖系统癌症、呼吸系统癌症、肉瘤、唾液腺癌、骨骼系统癌症、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或阴道癌。在一个实施方案中，受试者患有肝癌。在另一个实施方案中，受试者患有胆管癌。在另一个实施方案中，受试者患有肝胆管癌。在又一个实施方案中，受试者患有肾癌。在又一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在又一个实施方案中，受试者患有肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)。在又一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在又一个实施方案中，受试者患有卵巢癌。
癌症的实例包括造成实体肿瘤的癌症以及不造成实体肿瘤的癌症。另外，在本文中提及的任何癌症可为原发性癌症(例如，根据首先开始生长的身体部位命名的癌症)或继发性或转移性癌症(例如，源自身体另一部位的癌症)。
在一些实施方案中，本文提供了抑制个体的癌细胞增殖的方法，其包括向个体施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如约20％、约30％、约40％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％中至少约任一者)的细胞增殖受到抑制。在一些实施方案中，实体肿瘤的增殖受到抑制。在一些实施方案中，肝癌细胞的增殖受到抑制。在一些实施方案中，结肠癌细胞的增殖受到抑制。在一些实施方案中，肾癌细胞的增殖受到抑制。在一些实施方案中，胆管癌细胞的增殖受到抑制。
本文中还提供了抑制个体的肿瘤转移的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如约20％、约30％、约40％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％中至少约任一者)的转移受到抑制。在一些实施方案中，肝癌的转移受到抑制。在一些实施方案中，结肠癌的转移受到抑制。在一些实施方案中，肾癌的转移受到抑制。在一些实施方案中，胆管癌的转移受到抑制。在上述实施方案中的任一者中，向淋巴结、肺、骨或脑的转移受到抑制。在上述实施方案中的任一者中，肿瘤转移可在治疗之后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周受到抑制。
在一些实施方案中，所述方法包括降低个体的肿瘤大小和/或肿瘤负荷。在一些实施方案中，肿瘤大小降低至少约10％(包括例如约20％、约30％、约40％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％中至少约任一者)。在一些实施方案中，肿瘤是肝癌。在一些实施方案中，肿瘤是肾癌。在一些实施方案中，肿瘤是结肠癌。在一些实施方案中，肿瘤是胆管癌。
在一些实施方案中，所述方法包括延长个体的无进展存活期。在一些实施方案中，所述方法将疾病进展时间延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中任一者。在一些实施方案中，个体具有实体肿瘤。在一些实施方案中，个体具有肝癌。在一些实施方案中，个体具有肾癌。在一些实施方案中，个体具有结肠癌。在一些实施方案中，个体具有胆管癌。
在一些实施方案中，所述方法包括减轻具有癌症的个体的一个或多个症状。在一些实施方案中，个体具有实体肿瘤。在一些实施方案中，个体具有肝癌。在一些实施方案中，个体具有肾癌。在一些实施方案中，个体具有结肠癌。在一些实施方案中，个体具有胆管癌。
在一些实施方案中，所述方法包括改善具有癌症的个体的生活质量。在一些实施方案中，个体具有实体肿瘤。在一些实施方案中，个体具有肝癌。在一些实施方案中，个体具有肾癌。在一些实施方案中，个体具有结肠癌。在一些实施方案中，个体具有胆管癌。
在一些实施方案中，所述方法导致具有癌症的患者的客观反应(例如部分反应或完全反应)。在一些实施方案中，个体具有实体肿瘤。在一些实施方案中，个体具有肝癌。在一些实施方案中，个体具有肾癌。在一些实施方案中，个体具有结肠癌。在一些实施方案中，个体具有胆管癌。
在一些实施方案中，本发明的化合物不被细胞色素P-450代谢，导致相较于现有治疗减少毒性，特别是肝毒性。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗个体的癌症的方法，其中个体具有降低的肝功能。在一些实施方案中，个体具有B级或C级的Child-Pugh分数。
在一些实施方案中，本方法导致具有肝癌的个体的一个或多个肝脏损害或肿瘤负荷标志物降低。在一些实施方案中，所述方法导致一个或多个丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)或碱性磷酸盐(ALP)的水平降低。在一些实施方案中，肝脏损害标志物的水平降低至少约5％(例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％)。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以例如下列剂量向患有癌症的受试者(例如，人类患者)例如经口、静脉内或皮下施用：约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
在一个实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以例如下列剂量经口施用：约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
在一个实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以例如下列剂量经静脉内施用：0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg或约300mg/kg。
在一个实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以例如下列剂量经皮下施用：0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、或约280mg/kg、约290mg/kg或约300mg/kg。
在一个实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以例如下列剂量向患有肝癌的受试者经口施用：约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg。
施用可为一天三次、一天二次、一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次或两周一次。施用还可包括介于施用之间约1天至约7天的(多个)给药假期。
组合疗法
本文提供的公开内容描述了通过向受试者施用至少一种本公开的化合物来治疗受试者的癌症的方法。在本文中公开的方法还可包括向受试者施用式(I)至(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外抗癌剂的组合，其中所述组合的组合物可作为共制剂施用或分开施用。
在某些特定实施方案中，可一次向受试者施用本公开的超过一种化合物。在一些实施方案中，组合中的本公开的两种化合物可协同或加成作用，并且可以相较于单独施用时较少的量使用任一化合物。
在一些实施方案中，在本文中公开的化合物和/或其药物组合物是与另一治疗剂的施用同时施用。例如，在本文中公开的化合物和/或其药物组合物可与另一治疗剂一起施用。在其他实施方案中，在本文中公开的化合物和/或其药物组合物是在其他治疗剂的施用之前或之后施用。
在组合疗法中，用于组合疗法的(多个)额外治疗剂可为抗癌剂，例如依托泊苷(etoposide)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、吉西他滨(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、蒽环和紫杉醇(taxol)。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指如式(I)至(VIII)的戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐的量。根据本发明施用的化合物的剂量将鉴于病例的特定情况确定，包括例如施用的化合物、施用途径、患者疾患、癌症阶段和组合疗法中使用的抗癌药物的物理性质。
对于向受试者施用而言，戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐通常被配制成药物组合物和药学上可接受的载体。在制造和储存条件下，治疗组合物通常是无菌并且适当稳定的。
有许多类型的抗癌方法可结合戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐使用，例如，用化学治疗剂、生物药剂、放射和手术进行治疗。本发明的方法可采用这些方法以治疗这些方案在本领域中用于治疗的相同类型的癌症。此外，这些方法可根据类似于其在本领域中的用途已知的参数(例如，方案和剂量)进行。
若干不同类型的化学治疗剂包括例如抗代谢剂、抗生素、烷化剂、植物生物碱、激素剂、抗凝血剂、抗血栓药和其他天然产物等，其可结合在本文中公开的戊烷脒类似物使用。
许多用于施用抗癌药物的方法是本领域中已知的，并且可容易地调适以用于本发明。优选的施用途径是用于组合疗法的口服施用。针对全身性施用，药物可通过例如静脉注射或输注(连续或推注)施用。这种施用的适当时程和给药可由本领域技术人员基于例如动物的临床前研究和人类的临床研究(例如，第I期研究)来轻易确定。许多用于施用化学治疗药物的方案涉及例如静脉内施用药物(或多种药物)，接着在一段时期(例如，1至4周)后重复这种治疗，在此期间患者从治疗的任何不良副作用恢复。可能希望的是每次施用使用两种药物，或替代地使一些(或所有)治疗仅包括一种药物。
药物制剂
本公开的化合物可通过任何接受的具有类似效用的药剂的施用模式施用，例如，通过口服、皮肤、局部、皮内、鞘内、静脉内、皮下、肌肉内、关节内、脊椎内或脊椎、经鼻、硬膜外、或透皮/透粘膜吸入途径。
在一个特定实例中，药物组合物可经口施用至患者。在另一个特定实例中，包含戊烷脒或其药学上可接受的盐的药物组合物可经静脉内(例如注射或输注)施用至患者。在另一个特定实例中，药物组合物可经肌肉内施用至患者。在一个特定实例中，药物组合物可经鼻施用至患者。药物组合物(例如，用于口服施用或用于吸入、注射、输注、皮下递送、肌肉内递送、腹膜内递送、舌下递送、或其他方法)可为液体的形式。液体药物组合物可包括例如下列中的一者或多者：无菌稀释剂，例如水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等张氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和用于调节渗性的剂如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可被包封于安瓿、一次性注射器或以玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。使用生理盐水是优选的，并且可注射药物组合物优选是无菌的。液体药物组合物可经口递送。
包含式(I)至(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可被配制为持续释放或缓释(也称为定时释放或控制释放)。此类组合物可使用众所周知的技术制备，并且通过例如口服、直肠、皮内或皮下植入、或通过植入所需目标位点来施用。持续释放制剂可含有分散于载体基质中和/或包含于被速率控制膜所环绕的贮槽内的化合物。用于此类制剂中的赋形剂是生物相容性的，并且是可生物降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。赋形剂的非限制性实例包括水、醇、甘油、聚葡萄胺糖、藻酸盐、软骨素、维生素E、矿物油和二甲亚砜(DMSO)。持续释放制剂内所含的化合物的量取决于植入部位、释放速率和预期释放时期，以及待治疗或预防的疾患、疾病或病症的性质。
包含一种或多种戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物经过一段时间可为有效的。在一些情况下，药物组合物可有效达一天或多天。在一些情况下，药物组合物的功效的持续时间是在一段长时间内。在一些情况下，药物组合物的功效可为大于2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或1个月。
在制造包含一种或多种戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，活性成分可通过赋形剂稀释。合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、无菌盐水、浆料和甲基纤维素。本公开的组合物可被配制以通过采用本领域中已知的程序施用至患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。在一些情况下，包含戊烷脒的药物组合物或其药学上可接受的盐可包含赋形剂，所述赋形剂可提供长期保存性，增量含有有效活性成分的制剂，促进药物吸收，减少粘度，添加调味，或增强药物组合物的溶解度。
在一些情况下，包含戊烷脒类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物可包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等张和吸收推迟剂、和生理上相容的类似物。优选地，载体适用于口服施用。活性化合物可以材料涂布以保护所述化合物不受可使化合物去活化的酸和其他天然条件的作用。载体可适用于肠胃外(例如，静脉内、肌肉内、皮下、鞘内)施用(例如通过注射或输注)。
本发明还设想配制式(I)至(VIII)的化合物的药学上可接受的盐。一般来说，医药盐可包括但不包括盐和碱加成盐(例如，盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、过磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐))，以及铝、钙、锂、镁、钙、钠、锌和二乙醇胺的盐。
本发明进一步通过下列实施例说明，其不应解读为进一步限制。在整个本申请中引用的所有参考文献、专利和公开专利申请的内容，以及本文提供的附图和序列附录是明确地通过引用整体并入本文。
实施例
使用以下进一步描述的合成方法设计和合成戊烷脒类似物(参见表1)。
一般信息
1H NMR光谱和13C NMR光谱是记录于Varian 400MHz或Bruker Avance III 500MHz光谱仪上。除非另有说明，否则光谱参照残余氯仿(δ7.26,1H)、DMSO(δ2.54,1H)或甲醇(δ3.34,1H)。化学位移是以ppm(δ)报告；多重性是通过s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sext(六重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)来指示。耦合常数J是以赫兹报告。硅胶色谱法使用Teledyne IscoRf+仪器执行，其使用Hi-Purit硅石快速滤筒(National Chromatography Inco)或RediSep Rf Gold C18滤筒(Teledyne Isco)。分析型HPLC是在具有光电二极管阵列检测器的Waters ACQUITY UPLC上执行，并且使用WatersACQUITY BEH Shield RPC18(2.1×50mm,1.7μm)柱。分析型LCMS是在具有Waters 3100质量检测器的Waters ACQUITY UPLC上执行。手性HPLC是在具有光电二极管阵列检测器的WatersAlliance e2695上执行，其使用Daicel/>AD-H、/>IA、/>IB、IC、/>OD-H或/>OJ-H柱。旋光度是在Jasco P-2000数字偏光计上获得并且报告为[α]D T温度(T)、浓度(c＝g/100mL)和溶剂。除非另有指明，否则市售试剂和溶剂以收到时的状态使用。
表1.杂芳基戊烷脒类似物
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实施例1
制备5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物1
步骤1
在4-羟基苯甲腈(10g,0.08mol,1eq.)于丙酮(120mL)中的搅拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(95.72g,0.42mol,5eq.)和碳酸钾(23.21g,0.16mol,2eq.)。然后将反应混合物在70℃下搅拌2h。通过TLC-LC-MS监测反应混合物。将反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAC(2×800mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过玻璃柱纯化，得到4-((5-溴戊基)苯甲腈(15g,66.94％)。
分析数据
LC-MS:268([M+1])+
步骤2
在4-((5-溴戊基)苯甲腈(0.52g,4.33mmol,1eq.)于丙酮(5mL)中的搅拌溶液中在70℃下添加化合物5-羟基吡啶甲腈(1.15g,4.33mmol,1eq.)和碳酸钾(1.19g,8.66mmol,2eq.)持续2h。通过TLC和LC-MS监测反应混合物。将反应混合物用水(80mL)稀释并用EtOAC(400mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过combi-flash色谱法纯化，得到5-((5-(氰基苯氧基)戊基)氧基)吡啶甲腈(0.6g,45.11％)。
分析数据
LCMS:308([M+1])+
步骤3
在NH4Cl(0.27g,0.65mmol,8eq.)于甲苯(5mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加三甲铝(0.27g,5.21mmol,8eq.)。使反应混合物在0℃下搅拌10min，接着在RT下搅拌15min。向此溶液中添加5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)吡啶甲腈(0.2g,0.65mmol 1eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15min。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并在冰冷却条件下向其中添加甲醇(5mL)并允许反应混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物用1N HCl(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1N NaOH溶液(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3×20mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺。将游离碱物质溶解于含1.25N HCl的乙醇(5mL)中。减压除去乙醇，得到固体，其在冻干后得到呈二盐酸盐的白色固体5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺(0.18g,84.68％)。
分析数据
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,2H),9.18(s,2H),9.10(s,2H),8.80(s,2H),8.48(s,1H),8.30(d,1H),7.80(d,2H),7.74(d,1H),7.18(d,2H),4.18(t,2H),4.22(t,2H),1.83(m,4H),1.61(m,2H)。
实施例2
制备6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)烟碱酰亚胺酰胺
化合物2
步骤1
在NaH(0.28g,7.21mmol,2.0eq.)于DMF(6mL)中的搅拌悬浮液中在0℃下添加戊烷-1,5-二醇(0.37g,3.62mmol,1eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌15分钟。接着将6-氯烟碱甲腈(0.35g,2.52mmol,1eq.)添加至反应混合物。将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进展。在起始材料消耗之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Combi-Flash色谱法纯化，得到6-((5-羟基戊基)氧基)烟碱甲腈(0.50g,67.02％)，其用于下一步骤。
分析数据
LCMS:207[M+1]+
步骤2
在6-((5-羟基戊基)氧基)烟碱甲腈(0.15g,0.72mmol,1.0eq.)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.005g,1.45mmol)并允许混合物在0℃下搅拌10分钟。在此混合物中在0℃下添加4-氟苯甲腈(0.10g,0.87mmol,1.2eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进展。在起始材料消耗之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物6-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)烟碱甲腈(0.18g,80.71％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据
LCMS:308[M+1]+
步骤3
在NH4Cl(0.19g,3.66mmol,8.0eq)于甲苯(5mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加三甲铝(1.83mL,3.66mmol,8.0eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此溶液中添加6-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)烟碱甲腈(0.14g,0.45mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并在冰冷却条件下添加甲醇(5mL)并允许反应混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1N NaOH溶液(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(3×20mL,20％)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗制物(0.11g)，其通过反相HPLC纯化，得到呈二甲酸盐的6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)烟碱酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的乙醇(8mL)中，将溶剂减压蒸发，得到固体，其在冻干后得到呈二盐酸盐的6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)烟碱酰亚胺酰胺(0.02g,11.17％)。
分析数据
LCMS:342[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(brs,2H),9.18(brs,2H),8.95(brs,2H),8.78(brs,2H),8.62(s,1H),8.10(d,1H),7.80(d,2H),7.18(d,2H),7.03(d,1H),4.40(t,2H),4.11(t,2H),1.70-1.90(m,4H),1.50-1.65(m,2H)。
实施例3
制备5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲酰亚胺酰胺
化合物3
步骤1
在4-羟基苯甲腈(10g,0.08mol,1.0eq.)于丙酮(120mL)中的搅拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(95.72g,0.42mol,5.0eq.)和碳酸钾(23.21g,0.16mol,2.0eq.)。将反应混合物在70℃下搅拌2h；通过TLC和LC-MS监测。将反应混合物用水(2×500mL)稀释并用EtOAC(2×800mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得粗产物。粗产物通过玻璃柱纯化，得到4-((5-溴戊基)氧基)苯甲腈(15g,66.94％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据
LCMS:268[M+1]]+
步骤2
在5-羟基嘧啶-2-甲腈(0.3g,2.47mmol,1.0eq.)于丙酮(10mL)中的搅拌溶液中在70℃下添加化合物4-((5-溴戊基)氧基)苯甲腈(0.79g,2.97mmol,1.2eq.)和碳酸钾(0.68g,4.95mmol,2.0eq.)持续2h。通过TLC和LCMS监测反应混合物。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAC(3×40mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Combi-Flash色谱法纯化，得到5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲腈(0.2g,32.76％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据
LCMS:309[M+1]+
步骤3
在NH4Cl(0.34g,6.49mmol,8.0eq.)于甲苯(5mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加三甲铝(3.2mL,6.49mmol,8.0eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此溶液中添加5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲腈(0.25g,0.81mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15min。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并且在冰冷却条件下添加甲醇(5mL)并允许反应混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物用1N HCL(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1N NaOH溶液(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(3×20mL,20％)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗物质(0.260g)，其通过反相HPLC纯化，得到呈二甲酸盐的4-((5-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)戊基)氧基)苯甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的乙醇(8mL)中，将溶剂减压蒸发，获得固体，其在冻干后得到呈二盐酸盐的5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲酰亚胺酰胺(0.01g,5.36％)。
分析数据
LCMS:343([M+1])+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br.s.,2H),9.30(br.s.,2H),9.15(br.s.,2H),8.82(s,2H),8.78(br.s.,2H),7.82(d,J＝8.33Hz,2H),7.16(d,J＝8.33Hz,2H),4.35(t,J＝6.14Hz,2H),4.13(t,J＝6.36Hz,2H),1.76-1.91(m,4H),1.61(br.s.,2H)。
实施例4
制备5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺
化合物4
步骤1
向戊烷-1,5-二醇(0.86g,8.26mmol,1eq.)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(0.33g,8.26mmol,1eq.)，允许反应混合物在0℃下搅拌20分钟。向此溶液中添加4-氟苯甲腈(1g,8.26mmol,1eq.)并允许反应混合物在60℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在起始材料消耗之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到4-((5-羟基戊基)氧基)苯甲腈(0.8g,47.33％)。
分析数据
LCMS:206[M+1]+
步骤2
向4-((5-羟基戊基)氧基)苯甲腈(0.5g,2.43mmol,1eq.)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(0.117g,2.92mmol,1.2eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌20分钟，此后添加5-氯吡嗪-2-甲腈(0.306g,2.19mmol,0.9eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在起始材料消耗之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)吡嗪-2-甲腈(0.4g,53.26％)。
分析数据
LCMS:309[M+1]+
步骤3
向氯化铵(555mg,10.39mmol,8eq.)于甲苯(5mL)中的悬浮液中在0℃下滴加三甲铝(5.2mL,10.39mmol,8eq.)。允许混合物在相同温度下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中添加5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)吡嗪-2-甲腈(400mg,1.30mmol,1eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后允许反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用3M HCl水溶液(25mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用5N NaOH(20mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯的1:5混合物的溶液(3×25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗物质，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于1.25M HCl(5mL)中，将溶液在真空下浓缩并冻干，得到呈二盐酸盐的5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺(50mg,11.26％)。
分析数据
LCMS:343[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.45(bs,2H),9.20(bs,2H),9.15(bs,2H),9.07(s,1H),8.80(bs,2H),8.49(s,1H),7.80(d,4H),7.17(d,4H),4.42(t,2H),4.08(t,4H),1.70-1.90(m,4H),1.50-1.65(m,2H)。
实施例5
制备5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物5
步骤1
向4-羟基苯甲腈(1g,8.39mmol,1eq.)于丙酮(10mL)中的溶液中添加K2CO3(2.32g,16.78mmol,2eq.)和1,4-二溴丁烷(7.25g,33.56mmol,4eq.)并允许反应混合物在回流下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在起始材料消耗之后，将反应混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将获得的粗物质通过使用乙酸乙酯-己烷的Combi-Flash纯化，得到4-(4-溴丁氧基)苯甲腈(1.5g,70.42％)。
分析数据
LCMS:255[M+1]+
步骤2
在6-羟基烟碱甲腈(0.2g,1.65mmol,1eq)于丙酮(10mL)中的溶液中添加K2CO3(0.57g,4.162mmol,2.5eq)和4-(4-溴丁氧基)苯甲腈(0.50g,1.99mmol,1.2eq)并允许反应混合物在70℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物冷却至RT，用水(150mL)稀释并允许在RT下搅拌10分钟。将沉淀物过滤并在真空下干燥，得到5-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)吡啶甲腈(0.3g,61.47％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据
LCMS:294[M+1]+
步骤3
在氯化铵(370mg,6.81mmol,8eq)于甲苯(8mL)中的悬浮液中在0℃下滴加三甲铝(3.41mL,6.81mmol,8eq.)。允许混合物在相同温度下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中添加5-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)吡啶甲腈(250mg,0.85mmol)并允许反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后允许反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用3M HCl水溶液(25mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用5N NaOH(20mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯的1:5混合物的溶液(3×25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，得到粗制物，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于1.25M HCl(5mL)中，将溶液在真空下浓缩并冻干，得到呈二盐酸盐的5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺(80mg,28.77％)。
分析数据
LCMS 328[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(brs,2H),9.20(brs,2H),9.16(brs,2H),8.85(brs,2H),8.46(s,1H),8.32(d,1H),7.82(d,2H),7.71(d,1H),7.18(d,2H),4.20-4.28(m,2H),4.10-4.19(m,2H),1.85-1.96(m,4H)。
实施例6
制备5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物6
步骤1
在4-羟基苯甲腈(1.0g,8.40mmol,1eq.)于丙酮(20mL)中的溶液中在惰性气氛下在室温下依序添加K2CO3(2.3g,16.80mmol,2eq.)和(E)-1,4-二溴丁-2-烯(5.4g,25.21mmol,3eq.)。将所得混合物在回流温度下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到固体，将其用醚和戊烷湿磨成(E)-4-((4-溴丁-2-烯-1-基)氧基)苯甲腈(1.68g,80％)。
分析数据
LCMS:253[M+1]+
步骤2
向5-羟基吡啶甲腈(0.2g,1.66mmol,1eq.)于丙酮(20mL)中的溶液中在惰性气氛下在室温下依序添加K2CO3(0.46g,3.2mmol,2eq.)和(E)-4-((4-溴丁-2-烯-1-基)氧基)苯甲腈(0.5g,1.99mmol,0.5eq.)。将所得混合物在回流温度下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到固体，将其用醚和戊烷湿磨成(E)-5-((4-(4-异氰基苯氧基)丁-2-烯-1-基)氧基)吡啶甲腈(0.25g,51％)。
分析数据
LCMS:292[M+1]+
步骤3
向氯化铵(0.54g,10.13mmol,8eq.)于甲苯(10mL)中的悬浮液中在0℃下滴加三甲铝(5mL,10.13mmol,8eq.)。允许混合物在相同温度下搅拌10分钟，接着在室温下搅拌15分钟。向此混合物中添加(E)-5-((4-(4-异氰基苯氧基)丁-2-烯-1-基)氧基)吡啶甲腈(0.37g,1.267mmol,1eq.)并允许反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后允许反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用3M HCl水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用5N NaOH(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，得到粗制物，其通过反相HPLC纯化为呈游离碱的5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于1.25M HCl(5mL)中，将溶液在真空下浓缩并冻干，得到呈二盐酸盐的5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺(0.05g,12.07％)。
分析数据
LCMS:326[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(brs,2H),9.08(brs,2H),8.82(brs,2H),8.53(brs,2H),8.30(d,1H),7.82(d,2H),7.74(d,1H),7.19(d,2H),6.17(brs,2H),4.82(brs,2H),4.74(brs,2H)。
实施例7
制备5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺)
化合物7
步骤1
向戊烷-1,5-二醇(0.22g,2.15mmol,1eq.)于THF(10mL)中的0℃搅拌溶液中添加NaH(0.26g,6.44mmol,3.0eq.)并允许反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。向此溶液中添加5-氯吡嗪-2-甲腈(0.30g,2.14mmol,3.0eq.)并允许所得混合物在RT下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。将粗产物通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(吡嗪-2-甲腈)(0.36g,53.81％)。
分析数据
LCMS:311[M+1]]+
步骤2
向NH4Cl(1.10g,20.64mmol,16eq.)于甲苯(10mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加三甲铝(10.32mL,20.64mmol,16eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此溶液中添加5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(吡嗪-2-甲腈(0.40g,1.29mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并在冰冷却下添加甲醇(5mL)并允许反应混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCL(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1N NaOH溶液(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3×20mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗产物(0.35g)，其通过反相HPLC纯化，得到呈二甲酸盐的5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺)5-5-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)。将固体溶解于含1.25MHCl的乙醇(8mL)中，然后将溶剂减压蒸发。将获得的固体冻干，得到呈二盐酸盐的5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺)(0.08g,13.25％)。
分析数据
LCMS:345([M+1])+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(brs,4H),9.24(brs,4H),9.05-9.12(brs,2H),8.52(brs,2H),4.47(t,4H),1.92-1.80(m,4H),1.55-1.65(m,2H)。
实施例8
制备6,6'-(庚烷-1,7-二基)二吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物8
步骤1
向庚-1,6-二炔(0.30g,3.26mmol,1.0eq.)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加6-溴吡啶甲腈(1.8g,9.38mmol,3.0eq.)、三乙胺(1.37mL,9.38mmol,3.0eq.)和CuI(62mg,0.32mmol,0.1eq.)。将所得反应混合物通过用氮气吹扫20分钟脱氧。向此混合物中添加(Ph3P)4Pd(0.188g,0.163mmol,0.05eq.)并将反应混合物再次通过用氮气吹扫10分钟脱氧。允许反应混合物在60℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗制物，其在Combi-Flash上在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二吡啶甲腈(400mg,40.40％)。
分析数据
LCMS:297[M+1]+
步骤2
向6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二吡啶甲腈(0.3g,1.01mmol)于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)的溶液中的搅拌悬浮液中添加Pt/O2(40mg)。允许反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌2h。通过TLC和1H NMR监测反应进展。在完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将床用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液减压蒸发，得到粗制物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，获得6,6'-(庚烷-1,7-二基)二吡啶甲腈(250mg,82.50％)。
分析数据
LCMS:305[M+1]+
步骤3
向NH4Cl(0.32g,6.052mmol,8eq.)于甲苯(8mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加2M三甲铝的甲苯溶液(3mL,6.052mmol,8eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此溶液中添加6,6'-(庚烷-1,7-二基)二吡啶甲腈(0.230g,0.75mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并在其中在冰冷却下添加甲醇(5mL)，然后允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1N NaOH溶液(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3×20mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗产物(0.3g)，其通过反相HPLC纯化，获得呈二甲酸盐的6,6'-(庚烷-1,7-二基)二吡啶甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的乙醇(8mL)中，将溶剂减压蒸发并将获得的物质冻干，得到呈二盐酸盐的6,6'-(庚烷-1,7-二基)二吡啶甲酰亚胺酰胺(0.06g,21.89％)。
分析数据
LCMS:339[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(brs,8H),8.20(d,2H),8.04(t,2H),7.62(d,2H),6.60(brs,2H),2.82(t,4H),1.78-1.63(m,4H),1.40-1.20(m,6H)。
实施例9
制备5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺
化合物9
步骤1
在庚-1,6-二炔(0.1g,1.089mmol,1.0eq.)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加5-溴烟碱酸甲酯(0.69g,3.62mmol,3.0eq.)、三乙胺(0.45mL,3.26mmol,3.0eq.)和CuI(20mg,0.108mmol,0.1eq.)。将所得反应混合物通过用N2吹扫20分钟脱氧。然后添加Pd(PPh3)4(62mg,0.0544mmol,0.05eq.)并再次将反应混合物通过用氮气吹扫10分钟脱氧。允许反应混合物在70℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在完成后，使反应混合物回复至RT，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗物质，其通过柱色谱法在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5,5'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(180mg,45.80％)。
分析数据
LCMS:343.4[M+1]+
步骤2
向5,5'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(0.18g,0.593mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌悬浮液中添加Pd-C(150mg)。允许反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2h。通过TLC和1H NMR监测反应进展。在完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将床用乙酸乙酯(20mL)洗涤并将滤液减压蒸发，得到粗物质，其通过柱色谱法在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(120mg,65.57％)。
步骤3
在NH4Cl(0.15g,2.91mmol,8eq.)于甲苯(5mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加2M三甲铝的甲苯溶液(1.45mL,2.909mmol,8eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此溶液中添加5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(0.12g,0.363mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并在冰冷却下向其中添加甲醇(3mL)并允许反应混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1NNaOH溶液(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3×20mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗制物(0.3g)，其通过反相HPLC纯化，得到呈二甲酸盐的5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的乙醇(8mL)中，将溶剂减压蒸发，得到固体，将其冻干，得到呈二盐酸盐的5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺(0.022g,14.59％)。
分析数据
LCMS:339.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(brs,4H),9.25(brs,4H),8.81(s,2H),8.75(s,2H),8.08(s,2H),2.70-2.60(m,4H),1.70-1.55(m,4H),1.40-1.22(m,6H)。
实施例10
制备6,6'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺
化合物10
步骤1
向庚-1,6-二炔(0.25g,2.71mmol,1.0eq.)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加6-溴烟碱酸甲酯(1.46g,6.79mmol,2.5eq.)、三乙胺(1.14mL,8.13mmol,3.0eq.)和CuI(52mg,0.271mmol,0.1eq.)并将所得混合物通过用N2吹扫20分钟脱氧。向此混合物中添加Pd(PPh3)4(156mg,0.135mmol,0.05eq.)并再次将反应混合物通过用N2吹扫10分钟脱氧。允许反应混合物在60℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在完成后，使反应混合物回复至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(0.95g,96.93％)。
分析数据
LCMS:363.3[M+1]+
步骤2
在6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(0.95g,2.76mmol)于甲醇(15mL)和乙酸乙酯(5mL)中的搅拌悬浮液中添加Pd-C(1g)。允许反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌2h。通过TLC和1H NMR监测反应进展。在完成后，将混合物通过硅藻土床过滤，将床用乙酸乙酯(50mL)洗涤并将滤液减压蒸发，得到粗制物，其通过柱色谱法在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到6,6'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(0.6g,61.79％)。
步骤3
在NH4Cl(0.19g,3.51mmol,10eq.)于甲苯(7mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加2M三甲铝的甲苯溶液(1.75mL,3.51mmol,10eq.)。允许反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此溶液中添加6,6'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酸二甲酯(0.13g,0.351mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT并在冰冷却条件下向其中添加甲醇(5mL)并允许反应混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用1NNaOH溶液(25mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3×60mL)萃取。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗制物(0.3g)，其通过反相HPLC纯化，获得呈二甲酸盐的5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的乙醇(8mL)中，将溶剂减压蒸发，得到固体，其在冻干后得到呈二盐酸盐的6,6'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺(0.012g,10.16％)。
分析数据
LCMS:339.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.44(brs,4H),8.97-9.13(brs,4H),8.81-8.92(s,2H),8.01-8.23(m,2H),7.39-7.63(m,2H),2.75-2.93(m,4H),1.60-1.78(m,4H),1.23-1.46(m,6H)。
实施例11
制备5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物11
步骤1
向3-羟基苯甲腈(2.0g,16.78mmol,1.0eq.)于丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(11.58g,3.0eq.)和K2CO3(4.41g,31.95mmol,2eq.)并将反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物过滤并将固体用丙酮(20mL)洗涤。减压除去丙酮，得到油状残余物，其通过柱色谱法在使用硅胶使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到3-(5-溴戊基氧基)苯甲腈(3g,66.66％)。
分析数据
LCMS:268[M+1]+
步骤2
向5-羟基吡啶-2-甲腈(0.2g,1.66mmol,1eq.)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加3-(5-溴戊基氧基)苯甲腈(0.49g,1.83mmol,1.1eq.)和K2CO3(0.343g,2.49mmol,1.5eq.)并将反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发至干，得到残余物，其通过Comb-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5-(5-(3-氰基苯氧基)戊氧基)吡啶甲腈(0.3g,58.61％)。
分析数据
LCMS:308[M+1]+
步骤3
在NH4Cl(0.522g,9.76mmol,10eq.)于甲苯(10mL)中的0℃搅拌悬浮液中在氮气下滴加三甲铝(4.88ml,9.76mmol,10eq.)并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中在0℃下添加5-{[5-(4-氰基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲腈(1.0g,3.25mmol,1.0eq.)并将反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后将反应混合物在120℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，通过在0℃下滴加甲醇(5mL)淬灭，然后允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用3M HCl水溶液(50mL)酸化并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层分离并将水层使用5N NaOH溶液(50mL)碱化并用20％乙醇-乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过甲苯共沸物完全干燥。用50％乙醇-乙酸乙酯混合物(2×50mL)湿磨残余物并通过过滤去除固体。将滤液蒸发，得到粗制物，其通过反相HPLC纯化，得到5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺游离碱。将这种固体在0℃下溶解于含1.25M HCl的乙醇(5mL)中并去除乙醇并且将残余物冻干，得到5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(130mg,39％)。
分析数据：
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,4H),9.25(d,4H),8.45(d,1H),8.40(d,1H),7.73(d,1H),7.50(t,1H),7.43-7.35(m,2H),7.27(d,1H),4.22(t,2H),4.10(t,1H),1.90-1.78(m,4H),1.66-1.55(m,2H)。
实施例12
制备4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈
化合物12
步骤1
向戊烷-1,5-二醇(500mg,3.62mmol,1.0eq.)于DMF(15mL)中的0℃搅拌溶液中添加NaH(217mg,5.43mmol,1.5eq.)并且将所得反应混合物在0℃下搅拌15分钟，接着添加4-氯吡啶-2-甲腈(754mg,7.24mmol,2.0eq.)。允许反应混合物在RT搅拌12h。通过TLC监测反应进展。在4-氯吡啶-2-甲腈消耗之后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯，得到粗油状物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(350mg,46.41％)。
步骤2
向4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(350mg,3.62mmol,1.0eq.)于DMF(10mL)中的0℃搅拌溶液中添加NaH(102mg,2.53mmol,1.5eq.)，将所得反应混合物在0℃下搅拌15分钟，接着添加5-氟吡啶-2-甲腈(413mg,3.39mmol,2.0eq)。允许反应混合物在RT搅拌12h。通过TLC监测反应进展。在4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈消耗之后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗油状物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈(185mg,35.37％)。
分析数据：
LCMS:309([M+1])+
步骤3
向NH4Cl(257mg,4.80mmol,8eq.)于甲苯(10mL)中的0℃搅拌悬浮液中在氮气下滴加三甲铝(2.40mL,4.80mmol,8eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃并添加4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈(187mg,0.60mmol,1eq.)。将反应混合物在RT下搅拌15分钟，接着在120℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，滴加甲醇(5mL)并且允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用2M HCl溶液(150mL)酸化并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层分离并将水层用5N NaOH溶液(50mL)碱化并用20％乙醇-乙酸乙酯(5×200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。将痕量的水通过甲苯共沸物去除，得到固体残余物。将固体用1:1乙醇-乙酸乙酯(2×200mL)湿磨并过滤。将滤液蒸发至干，然后残余物通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈。将这种固体在0℃下溶解于含1.25M HCl的乙醇(5mL)中，将溶剂蒸发至干并冻干，得到呈盐酸盐的4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈(20mg,7.00％)。
分析数据
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δd 9.60(s,2H),9.40(d,4H),9.16(s.,2H),8.60(d,1H),8.48(d,1H),8.33(d,1H),7.98(d,1H),7.83-7.55(m,1H),7.47-7.27(m,1H),4.23(t,4H),1.97-1.83(m,4H),1.65-1.55(m,2H)。
实施例13
制备5-(((1r,4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物13
步骤1
在反-环己烷-1,4-二醇(1g,8.60mmol,1.0eq.)于DMSO(10mL)中的0℃溶液中在惰性气氛下添加NaH(60％于矿物油中)(104mg,4.30mmol,0.5eq.)并允许所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向所述溶液中添加含4-氟苯甲腈(522mg,4.30mmol,0.5eq.)的DMSO(2mL)并允许所得反应混合物在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(5×100mL)洗涤，接着用盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗物质，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氧基)苯甲腈(900mg,50％)。
步骤2
在4-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氧基)苯甲腈(300mg,1.38mmol,1.0eq.)于DMSO(5mL)中的0℃溶液中在惰性气氛下添加NaH(60％于矿物油中)(49.68mg,2.07mmol,1.5eq.)并允许所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向所述溶液中添加5-氟吡啶甲腈(202.3mg,1.65mmol,1.2eq.)于DMSO(2mL)中的溶液并允许所得反应混合物在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(5×100mL)洗涤，接着用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗物质，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5-(((1r,4r)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲腈(200mg,45.35％)。
步骤3
向氯化铵(267.3mg,5.0mmol,8eq.)于甲苯(5mL)中的悬浮液中在0℃下滴加三甲铝(2M)(721mg,2.5mL,5.0mmol,8eq.)。允许混合物在相同温度下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中添加5-(((1r,4r)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲腈(200mg,0.62mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下再搅拌15分钟。然后允许反应混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl水溶液(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将水层用5N NaOH(20mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯的1:5混合物的溶液(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，得到粗物质，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的5-(((1r,4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的EtOH(5mL)中并将溶液在真空下浓缩并冻干，得到5-(((1r,4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(5mg,4.95％)。
分析数据
LCMS:354[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.54(m,6H),8.46(d,1H),8.27(d,1H),7.82(d,2H),7.77(d,1H),7.20(d,2H),4.76(brs,1H),4.69(brs,1H),2.15-2.00(m,4H),1.75-1.60(m,4H)。
实施例14
制备5-(((1s,4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物14
步骤1
向反-环己烷-1,4-二醇(300mg,2.58mmol,1.0eq.)于DMSO(5mL)中的0℃溶液中在惰性气氛下添加NaH(60％于矿物油中)(30.98mg,1.29mmol,0.5eq.)并允许所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向所述溶液中添加4-氟苯甲腈(312.9mg,2.58mmol,1.0eq.)于DMSO(2mL)中的溶液并允许所得反应混合物在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(5×100mL)、盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗制物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-(((1s,4s)-4-羟基环己基)氧基)苯甲腈(200mg,71.4％)。
步骤2
向4-(((1s,4s)-4-羟基环己基)氧基)苯甲腈(180mg,0.82mmol,1.0eq.)于DMSO(5mL)中的0℃溶液中在惰性气氛下添加NaH(60％于矿物油中)(29.52mg,1.23mmol,1.5eq.)并允许所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向所述混合物中添加5-氟吡啶甲腈(121.4mg,0.99mmol,1.2eq.)于DMSO(2mL)中的溶液并允许所得反应混合物在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(5×100mL)、盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗制物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5-(((1s,4s)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲腈(220mg,83.3％)。
步骤3
向氯化铵(294.2mg,5.5mmol,8eq.)于甲苯(6mL)中的悬浮液中在0℃下滴加三甲铝(2M)(793.1mg,2.75mL,5.5mmol,8eq.)。允许混合物在相同温度下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中添加5-(((1s,4s)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲腈(220mg,0.68mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下再搅拌15分钟。然后允许反应混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl水溶液(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将水层用5N NaOH(20mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯的1:5混合物的溶液(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，得到粗制物，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的5-(((1s,4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的EtOH(5mL)中并将溶液在真空下浓缩并冻干，得到5-(((1s,4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(5mg,4.95％)。
分析数据
LCMS:354[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33-10.49(m,6H),8.48(brs,1H),8.22(brs,1H),7.81-7.74(m,3H),7.19(d,2H),2.00-1.75(m,8H)。
实施例15
制备4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物15
步骤1
向1,5-戊二醇(2.25g,2.16mmol,3.0eq.)于二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中在0℃下添加氢化钠(1.5g,1.08mmol,1.5eq.)。将反应混合物在RT下搅拌15分钟。向此混合物中添加4-氯-吡啶-2-甲腈(1.0g,7.20mmol,1.0eq.)并将反应混合物在RT下搅拌15h。通过TLC监测反应进展。在4-氯吡啶-2-甲腈消耗之后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗油状物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(600mg,40.54％)。
步骤2
在4-(5-羟基戊基氧基)吡啶甲腈(0.450g,2.18mmol,1eq.)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中在0℃下添加TEA(0.33g,3.27mmol,1.5eq.)并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后向此溶液中在0℃下添加甲磺酰氯(0.299g,2.61mmol,1.2eq.)。将反应混合物在RT下搅拌60分钟。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗残余物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到甲磺酸5-(2-氰基吡啶-4-基氧基)戊酯(0.4g,68.4％)。
步骤3
在甲磺酸5-(2-氰基吡啶-4-基氧基)戊酯(0.4g,1.49mmol,1eq.)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中在RT下添加K2CO3(0.61g,4.47mmol,3eq.)并将反应混合物在RT下搅拌10分钟。向此混合物中在RT下添加3-羟基苯甲腈(0.23g,1.93mmol,1.3eq.)并将反应混合物在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干，得到粗残余物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-(5-(3-氰基苯氧基)戊氧基)吡啶甲腈(0.2g,43.67％)。
分析数据
LCMS:308[M+1]+
步骤4
向NH4Cl(0.348g,6.51mmol,10eq.)于甲苯(6mL)中的0℃搅拌悬浮液中在氮气下滴加三甲铝(3.25mL,6.51mmol,10eq.)并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中在0℃下添加4-(5-(3-氰基苯氧基)戊氧基)吡啶甲腈(0.2g,0.65mmol,1.0eq.)并将反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后将反应混合物在120℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，通过在0℃下滴加甲醇(5mL)淬灭，然后允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用3M HCl水溶液(50mL)酸化并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层分离并将水层使用5N NaOH溶液(50mL)碱化并用20％乙醇-乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过甲苯共沸物完全干燥。将残余物用50％乙醇-乙酸乙酯混合物(2×50mL)湿磨并通过过滤去除固体。将滤液蒸发，得到粗物质，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺。将这种固体在0℃下溶解于含1.25M HCl的乙醇(5mL)中，去除乙醇并将残余物冻干，得到4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺的二盐酸盐(30mg,13.49％)。
分析数据
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(brs,2H),9.43(s,2H),9.47(s,2H),9.26(brs,2H),8.60(d,1H),8.06(brs,1H),7.51(m,1H),7.41(m,2H),7.31(m,2H),4.24(t,2H),4.10(m,2H),1.84(d,4H),1.59(brs,2H)。
实施例16
制备5,5'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物16
步骤1
向1,4-二溴丁烷(500mg,2.31mmol,1.0eq.)于DMF(5mL)中的溶液中在RT下添加K2CO3(960mg,6.93mmol,3.0eq.)和5-羟基吡啶甲腈(612.35mg,5.09mmol,2.2eq.)。然后允许反应混合物在80℃下搅拌3h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(5×50mL)，接着用1NNaOH溶液(3×30mL)，然后用盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗物质，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5,5'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))二吡啶甲腈(250mg,36.7％)。
步骤2
在氯化铵(334.5mg,6.25mmol,8.0eq.)于甲苯(10mL)中的悬浮液中在0℃下滴加三甲铝(2M)(901.5mg,3.13mL,6.25mmol,8.0eq.)。允许混合物在相同温度下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。向此混合物中添加5,5'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))二吡啶甲腈(230mg,0.78mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下再搅拌15分钟。然后允许反应混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将水层用5N NaOH(15mL)碱化并用乙醇-乙酸乙酯的1:5混合物的溶液(5×80mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，得到粗物质，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的5,5'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺。将固体溶解于含1.25M HCl的EtOH(5mL)中并将溶液在真空下浓缩并冻干，得到5,5'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(20mg,7.8％)。
分析数据
LCMS:329[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(brs,4H),9.15(brs,1H),8.49(d,2H),8.30(dd,2H),7.75(dd,2H),4.26(brs,4H),1.90(brs,4H)。
实施例17
制备5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺
化合物17
步骤1
向苯甲醇(5.35g,49.5mmol,1.2eq.)于DMSO(30mL)中的0℃搅拌溶液中逐份添加氢化钠(1.28g,53.5mmol,1.3eq.)并将所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向此混合物中添加4-氟苯甲腈(5g,41.2mmol,1eq.)，然后允许反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物倒入水(200mL)中并将沉淀物过滤并且在真空下干燥，得到4-(苄氧基)苯甲腈(6.97g,80％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2
向4-(苄氧基)苯甲腈(6.9g,32.9mmol,1eq.)于MeOH和二噁烷(1:1,80mL)的溶液中的0℃搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(39.23g,329.7mmol,10eq.)并允许反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进展。将反应混合物用二乙基醚(500mL)稀释并搅拌15分钟。将沉淀物过滤并在真空下干燥，得到4-(苄氧基)苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(5g,62％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3
向4-(苄氧基)苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(5g,20.7mmol,1eq.)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中添加含7M氨的甲醇(50mL)并允许反应混合物在70℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。然后将甲醇在减压下完全蒸发，得到4-(苄氧基)苯甲酰亚胺酰胺(4.4g,94％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4
向4-(苄氧基)苯甲酰亚胺酰胺(2g,8.8mmol,1eq.)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(1.05g,26.5mmol,3eq.)于水(10mL)中的溶液，接着添加Boc酐(5.78g,26.5mmol,3eq.)并允许反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得粗物质，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到(4-(苄氧基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,71％)。
步骤5
向(4-(苄氧基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.6mmol,1eq.)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(300mg)并允许反应混合物在氢气气氛下搅拌1h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到(4-羟基苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.3g,86％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6
向(4-羟基苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.500g,2.1mmol,1eq.)和1,3-二溴丙烷(1.28g,6.3mmol,3eq.)于丙酮(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.434g,3.1mmol,1.5eq.)并允许反应混合物在60℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在完成后，通过过滤去除固体并将滤液浓缩，得到油状粗物质，其通过柱色谱法在硅胶上纯化，得到(4-(3-溴丙氧基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(340mg,45％)。
步骤7
向(Z)-(5-羟基吡啶-2-基)甲烷二亚基二氨基甲酸叔丁酯(0.280mg,0.8mmol,1eq.)和(4-(3-溴丙氧基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(325mg,0.9mmol,1.1eq.)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.331mg,2.4mmol,3eq.)并允许反应混合物在60℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(5×50mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗物质，其通过Combi-Flash在硅胶上纯化，得到三boc-5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺(350mg,69％)。
步骤8
允许三boc-5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺(0.350mg,0.5mmol,1eq.)于4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温下搅拌5h。通过1H NMR监测反应进展。在完成后，将反应混合物用乙酸乙酯湿磨，将滤液分离并在真空下干燥，得到5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(152mg,85％)。
分析数据
LCMS 313.15[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(brs.,2H)9.15(brs,2H)9.20(brs,2H)8.91(brs,2H)8.51(d,1H)8.33(d,1H)7.84(d,2H)7.76(dd,1H)7.18(m,2H)4.37(t,2H)4.28(t,2H)2.24-2.31(m,2H)。
实施例18
制备5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-甲脒基苯基)乙基]环己基]乙基}吡啶-2-甲酰亚胺酰胺
化合物18
步骤1
向5-甲基吡啶甲腈(5g,42.30mmol,1.0eq.)于CHCl3(80mL)中的溶液中在RT下添加AIBN(3.47g,21.15mmol,0.5eq.)，接着添加NBS(15.05g,84.60mmol,2.0eq.)并允许混合物在50℃下搅拌3h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗制物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到呈棕色固体的5-(溴甲基)吡啶甲腈(2.5g,30％)。
步骤2
允许5-(溴甲基)吡啶甲腈(2.5g,12.69mmol,1.0eq.)和亚磷酸三乙酯(2.7mL,15.22mmol,1.2eq.)的混合物在140℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用冰冷水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗制物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到呈粘性液体的(6-氰基吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯(2.5g,83％)。
步骤3
向(6-氰基吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯(0.316g,1.24mmol,1.5eq.)于THF(10mL)中的0℃搅拌溶液中滴加含1M叔丁醇钾溶液的THF(1.24mL,1.24mmol,1.5eq.)并允许反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。向此溶液中添加4-(2-((1S,3S)-3-甲酰基环己基)乙基)苯甲腈(0.2g,0.828mmol,1eq.)于THF(5mL)中的溶液并允许反应混合物在RT下搅拌45分钟。通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用氯化铵水溶液(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得粗物质，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到5-((E)-2-((1S,3S)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙烯基)吡啶甲腈(0.180g,63.8％)。
步骤4
向5-((E)-2-((1S,3S)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙烯基)吡啶甲腈(0.130g,0.380mmol,1eq.)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd-C(7mg)。允许反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌25分钟。通过TLC和1H NMR监测反应进展。在完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将床用甲醇(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到5-(2-((1R,3S)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙基)吡啶甲腈(100mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5
在NH4Cl(161mg,3.02mmol,8eq.)于甲苯(5mL)中的0℃悬浮液中滴加含2M三甲铝的甲苯(1.5mL,3.02mmol,8eq.)并允许混合物在相同温度下搅拌15分钟。使混合物回复至RT并允许搅拌额外10分钟。向此混合物中添加5-(2-((1R,3S)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙基)吡啶甲腈(130mg,0.378mmol,1eq.)溶解于甲苯(5mL)中的溶液并允许反应混合物在RT下搅拌超过10分钟，然后允许在120℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，用甲醇(5mL)稀释并允许在RT下搅拌15分钟。将反应混合物用3M HCl水溶液(15mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将水层用3M NaOH水溶液碱化并用20％乙醇-乙酸乙酯溶液(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗物质，其通过反相HPLC纯化，得到呈游离碱的所需产物。将固体溶解于含1.25M HCl的乙醇(3mL)中并浓缩以获得固体，将其冻干，得到呈二盐酸盐的所需化合物(20mg,11.7％)。
分析数据
LCMS:378.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H)8.10(d,1H)7.94(dd,1H)7.73(d,2H)7.45(d,2H)2.85-2.70(m,4H)1.95-1.75(m,4H),1.70-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,4H)1.00-0.77(m,2H)。
实施例19
制备4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲酰亚胺酰胺
化合物19
步骤1
向戊烷-1,5-二醇(4.5g,43.47mmol,3.0eq.)于DMF(15mL)中的0℃搅拌溶液中添加NaH(360mg,21.6mmol,1.5eq.)并将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。向此混合物中添加4-氯吡啶-2-甲腈(2g,14.4mmol,1.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。在4-氯吡啶-2-甲腈消耗之后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(3×50mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗油状物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(1g,34.38％)。
分析数据：
LCMS:206([M+1])+
步骤2
在4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(500mg,2.42mmol,1.0eq.)于DMF(10mL)中的0℃搅拌溶液中添加NaH(291mg,7.27mmol,1.5eq.)并将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。向此混合物中添加4-氟苯甲腈(588mg,4.85mmol,2.0eq.)并允许反应混合物在RT下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。在4-[(5-羟基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈消耗之后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯，得到粗油状物，其通过Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷体系作为洗脱液的硅胶上纯化，得到4-{[5-(4-氰基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲腈(300mg,40.26％)。
步骤3
向NH4Cl(418mg,7.81mmol,8eq.)于甲苯(10mL)中的0℃搅拌悬浮液中在氮气下滴加三甲铝(4.0mL,7.81mmol,8eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在RT下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃并添加4-{[5-(4-氰基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲腈(300mg,0.97mmol,1eq.)。将反应混合物在室温(RT)下搅拌15分钟，接着在120℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并滴加甲醇(5mL)并且允许在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用2M HCl溶液(150mL)酸化并用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层并将水层用5N NaOH溶液(50mL)碱化并用20％乙醇-乙酸乙酯(5×200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将痕量的水通过甲苯共沸物去除，得到固体残余物。将固体用1:1乙醇-乙酸乙酯(2×200mL)湿磨并过滤。将滤液蒸发至干，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到呈游离碱的4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲酰亚胺酰胺。将此固体在0℃下溶解于含1.25M HCl的乙醇(5mL)中并将材料蒸发至干，然后冻干，得到呈盐酸盐的4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲酰亚胺酰胺(10mg,2.5％)。
分析数据
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,2H),9.38(brs,2H),9.21(brs,2H),8.95(brs,2H),8.60(d,1H),7.99(s,1H),7.84(d,2H),7.34(d,1H),7.15(d,2H),4.23(t,2H),4.12(t,2H),1.90-1.70(m,4H),1.65-1.50(m,2H)。
实施例20.吡啶基类似物化合物的细胞毒性
本研究的目的是探讨化合物1至15对3个癌细胞系的潜在细胞杀伤作用。在不同化合物浓度下使用CellTiter-GloTM发光细胞活力测定确定这些化合物在各种癌细胞系中的50％抑制浓度(IC50)。每个细胞系(例如，NCI-H209；NCI-H69；和SW1271)用化合物1至15处理并且培养基含有0.2％[v/v]DMSO媒介物对照。将所有细胞在补充有10-20％胎牛血清的培养基中在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。IC50值(针对NCI-H209；NCI-H69；和SW1271细胞系)显示于下表2。
表2.化合物1至15的IC50
*N/A，未测定
实施例21.吡啶基化合物的细胞毒性
本研究的目的是探讨化合物1对61个不同类型癌细胞系的细胞毒性的作用。IC50值是使用如上述的CellTiter-GloTM获得。表3显示的每个细胞系是用化合物1、标准化学疗法药物顺铂(作为参考对照)处理并且培养基含有0.2％[v/v]DMSO媒介物对照。将所有癌细胞系在补充有10-20％胎牛血清的培养基中在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。表3显示化合物1对各种类型肝癌、胆管癌、胆囊癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌和骨癌的IC50值。
表3.化合物1的细胞毒性(IC50)
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肝细胞系
本研究的目的是探讨化合物1对各种类型肝癌的细胞活力的影响。本研究采用十(10)个不同的肝癌细胞系。表4中显示的每个肝细胞系是用化合物1、戊烷脒(作为参考对照)、护理标准(顺铂)处理并且培养基含有0.2％[v/v]DMSO媒介物对照并且IC50值如上述获得。将来自CellTiter-GloTM细胞活力测定的以相对发光单位表示的原始数据值相对于每个个别板的媒介物归一化，并且任何发光减少指示活力降低(％)。数据在GraphPad PRISM中使用具有可变斜率(不对称四点线性回归)的非线性S型曲线分析，并且生成每个化合物的IC50值。实验测试戊烷脒、化合物1和护理标准对照顺铂在全生长培养基中持续8天。细胞最初在第0天用测试化合物处理，并且细胞然后在第3天补充新鲜化合物稀释液。戊烷脒、化合物1和顺铂是以9个浓度点测试；100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.14、0.05和0.02μM(最终DMSO浓度＝0.5％)。执行一个非依赖性实验并且将IC50值总结于下表4中。特别是，戊烷脒和化合物1在Hep3B-luc中的IC50值分别是0.8和0.6μM。顺铂的IC50值为5.1μM，与历史数据一致。
表4.肝细胞系的IC50
细胞系名称 戊烷脒(IC50) 化合物1(IC50)
Hep3B-luc(IC50 uM) 0.8 0.6
HCCLM3(IC50uM) 6.9 9.65
Hep3B(IC50uM) 0.16 0.18
HepG2(IC50uM) 0.29 0.31
HUH1(IC50uM) 1.79 2.95
HUH7(IC50uM) 0.68 0.53
MHCC97H(IC50uM) 4.26 5.32
SK-HEP-1(IC50uM) 1.45 1.4
HEP3B2.7-1(IC50uM) 0.28 0.32
SK-HEP-1(IC50uM) 0.72 0.63
另外，化合物4、5和19的IC50还在类似实验中评估并且如表5所示显示抗肝细胞系的有效细胞毒性。
表5.化合物4、5和19的IC50
表6.化合物20和21
实施例22.肝脏原位体内分析
在本研究中，化合物1对肝癌的体内治疗作用是在使用Hep3B2.1-7-Luc细胞系的原位小鼠模型中评估。三组BALB/c裸鼠原位模型是用媒介物、10mg/kg的化合物1和20mg/kg的化合物1经口(p.o.)Q3D处理一周，接着QD处理三周。在三组中以光子/s/106为测量单位的总通量结果显示于图1。媒介物对照组小鼠的平均总通量(光子/s/106)在分组后第28天达到1223.01光子/s/106。化合物1(10mg/kg)组和化合物1(20mg/kg)组在分组后第28天的平均总通量(光子/s/106)为464.74和306.74。相较于媒介物组，化合物1(10mg/kg)组在第8天至第18天和第28天显示显著抗肿瘤作用；化合物1(20mg/kg)组在第8天至第28天显示显著抗肿瘤作用(图1)。化合物1在10mg/kg和20mg/kg组都耐受良好，并无明显体重减轻。两个化合物1组都稳定增重直到第28天，然而媒介物处理组中的小鼠在第28天展现体重减轻。整个肝脏(具有肿瘤)重量显示于表7和图2。
表7.不同处理组中的整个肝脏(具有肿瘤)重量
化合物1(10mg/kg)组中的肿瘤大小(由信号强度指示)在第25天显示显著差异并且在第28天显示极显著差异；并且化合物1(20mg/kg)的肿瘤大小在第22天至第28天显示极显著差异(基于双因素ANOVA和Bonferroni后检验相较于媒介物对照组)。
化合物1(10mg/kg)组的肿瘤大小在处理天数期间无显示显著差异；并且化合物1(20mg/kg)的肿瘤大小在第28天显示显著差异并且在第25天显示极显著差异(基于使用非参数ANOVA和接着Kruskal-Wallis检验的统计分析相较于媒介物对照组)。
执行单因素ANOVA合并Dunnett后检验以比较媒介物和处理组之间的血清衍生性血液化学结果(包括ALT、AST、ALP、TP、ALB、UA、尿素、Glu、TC、TG、Ca、Mg、P、CK、LDH、GLB、A/G和CREA)。执行非参数ANOVA并接着执行Kruskal-Wallis检验以比较媒介物和处理组之间的血清衍生性血液化学(包括ALT、AST和ALP)。两个处理组(10mg/kg和20mg/kg)显示肝脏损伤/损害标志物(即，ALT和AST)的水平以剂量依赖性方式显著减少，表明用化合物1处理通过减少肝脏肿瘤负荷而增强肝功能(图4)。
总而言之，化合物1在两个测试剂量水平下都耐受良好。另外，以20mg/kg给药的化合物1在第25天和第28天的BALB/c裸鼠Hep3B2.1-7-Luc肝脏原位模型中显示显著的体内抗肿瘤活性(图1至图4)。
实施例23.化合物1在BALB/c裸鼠中的耐受性
这项研究的目的是评估化合物1在BALB/c裸鼠非荷瘤小鼠中的耐受性。测试化合物1在血浆、肝脏、肾脏、结肠和膀胱中的暴露以及血清衍生性血液化学。
材料
将三十六(36)只年龄6-8周、体重大约19-23g的雌性BALB/c裸鼠饲养于恒定温度(20～26℃)和湿度(40-70％)下的个别换气笼中，每笼3只动物。在整个研究期间，动物可自由采食经照射灭菌的干燥颗粒食物和无菌饮用水。研究设计细节显示于表8。
表8.实验设计
注：N*：动物数量；PO，经口(per os)(口服施用，p.o.)
在分组后，每天检查动物的发病率和死亡率。在例行监测时，测量动物在行为上有无任何影响，例如移动性、食物和水消耗量、体重增加/减轻。每天测量体重。记录死亡和其他临床体征。
测试来自各组的动物并在两个不同时间点收集样本进行血液化学测试以及血浆、肾脏、肝脏、结肠和膀胱中的化合物浓度。第一次取样是在第21天在即将最后一剂之前(0h)执行；并且第二次取样是在第21天最后一剂之后1小时(1h)执行。取样方法的详细说明如下:
血清收集：收集约500uL的血液至1.5mL管中。在离心前将所有样本放在室温下30分钟，然后将血液以6,000rpm、4℃离心5分钟，得到血清。将血清样本转移至-80℃冷冻器储存以进行血液例行测试。
血浆收集：收集约200uL血液至含有血浆用抗凝血剂-2K-EDTA的1.5mL管中。将血浆转移至-80℃冷冻器储存以进行暴露分析。
肾脏收集：收集每个小鼠的左肾，称重并以干冰急速冷冻，然后转移至-80℃冷冻器储存以进行暴露分析。将右肾固定在中性福尔马林中24小时，然后70％EtOH，以进行石蜡包埋和H&E染色和影像分析。
肝脏收集：收集每个小鼠的左肝叶并分成两份。将一份称重并以干冰急速冷冻，然后转移至-80℃冷冻器储存以进行后续暴露分析。将另一份固定于中性福尔马林中24小时，然后70％EtOH，以进行石蜡包埋和H&E染色和影像分析。
结肠收集：收集整个结肠，然后用冷PBS溶液手动灌注整个结肠以去除粪便物质。最后，横向地打开结肠，并轻轻吸干。收集每个小鼠的整个结肠，称重并以干冰急速冷冻，然后转移至-80℃冷冻器储存。将来自第5组(化合物1，20mg/kg，p.o.QD*21组)的整个结肠储存以进行暴露分析。
膀胱收集：收集每个小鼠的膀胱，称重并以干冰急速冷冻，然后转移至-80℃冷冻器储存。将来自第5组(化合物1，20mg/kg，p.o.QD*21组)的膀胱储存以进行生物测定分析和暴露分析。其他为TBD。
结果
小鼠体重变化和体重相对变化百分比(RCBW)显示于图5和图6。整体而言，相较于媒介物对照组(图5和图6)，化合物1耐受良好，5mg/kg QD、10mg/kg QD、10mg/kg Q2D和20mg/kg QD组未观察到明显体重减轻，但化合物1(40mg/kg QD)组的体重在第20天和第21天以统计学显著方式降低。在研究期间所有实验组的小鼠没有死亡。
实施例24.化合物1和化合物5在肝脏中的药代动力学
测试化合物1(20mg/kg)、化合物5(10mg/kg)和戊烷脒(20mg/kg)的PK。如上文实施例23所述收集组织样本。简言之，血液样本(大约50至60μL)在0.5、1、3、8、48和72hr从异氟烷轻度麻醉小鼠的眼后血管丛收集。血浆样本通过2,000xg离心6分钟分离并储存在-70±10℃下直到生物分析为止。在收集血液之后立即使用过量CO2窒息将动物安乐死并在每个时间点收集五只小鼠组的样本。将收集的组织样本立即浸蘸和润洗于冰冷PBS中三次(每次润洗在一次性培养皿中使用约5至10mL新鲜PBS润洗5至10秒)并在吸纸上干燥。使用冰冷磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)将组织样本匀浆化并将匀浆储存在-70±10℃下直到分析为止。总匀浆体积是组织重量的三倍，但肝脏样本除外(总匀浆体积是肝重量的十倍)。生物分析过程通过目的拟合LC-MS/MS方法确定。
校正标准通过将测试化合物加入空白血浆制备。将10μL的工作校正标准加入190μL的空白小鼠血浆或组织匀浆以生成线性加标校正标准。校正物浓度为5,000、2,000、1,000、200、100、20、10、2和1ng/mL。校正标准样本连同测试样本一起处理。将25μL等分试样的血浆或组织匀浆测试样本用100μL含有内标(500ng/mL格列吡嗪(Glipizide))的乙腈处理。将样本涡旋5分钟。将样本以4000rpm的速度在4℃下离心10分钟。在离心后，将100μL的澄清上清液转移至96孔板并使用LC-MS/MS分析。使用Kintex极性柱(C18,100×4.6mm,5μ)和柱烘箱温度45℃来实现色谱分离。化合物1二盐酸盐的流动相A是含有0.1％甲酸于乙腈中的水；流动相B是10mM甲酸铵。然而，戊烷脒和化合物5的流动相为流动相A含有0.1％甲酸的水和流动相B含有0.1％甲酸的乙腈。
化合物1的梯度程序如下：5％B(1至2.40min)、90％B(2.60至3.00min)，并且B初始为90％。保留率是每分钟1.47并且内标格列吡嗪是每9分钟1。将柱维持在45℃下。对于戊烷脒和化合物5，使用233MassSpec通过具有以正离子化模式操作Turbo离子喷雾界面的ABSciex API5000执行分析。使用多重反应监测(MRM)方法执行定量，其中化合物5的跃迁为(m/z)328à(m/z)311和伊多塞班(Edoxaban)(内标)为(m/z)548à(m/z)366。然而，戊烷脒为(m/z)341à(m/z)324和维拉帕米(Verapamil)(内标)为(m/z)548à(m/z)366。
化合物5的梯度程序如下：10％B(0至0.2min)、95％B(1.5至2min)，B初始为10％并且在2.6min时停止。流速是0.5mL/min。戊烷脒的梯度程序如下：10％B(0至0.2min)、95％B(1.4至2min)，B初始是10％并且在2.5min时停止。流速是0.5mL/min。
如图7所示，化合物1(20mpk)和化合物5(10mpk)相较于戊烷脒(20mpk)在口服施用(p.o.)后显示对肝脏的较高暴露。在将Cmax相对于剂量归一化后，化合物1(20mpk,p.o.)为戊烷脒(20mpk,p.o.)的几乎7倍。化合物5以10mpk p.o给药显示与化合物1以20mpk p.o给药的类似暴露率。化合物1和5两者相较于戊烷脒都显示较高半衰期。化合物5相较于化合物1展现较高半衰期(大约3倍)。图8描绘化合物1在肝脏/肾脏/小肠/回肠/血浆的暴露率。
总之，化合物1和化合物5在肝脏以及小肠和回肠展现增加的暴露，而它们在血浆的暴露相较于其他组织为低。
实施例25.化合物1的细胞毒性的体外评估
实验测试戊烷脒、化合物1和护理标准对照顺铂在全生长培养基中持续8天。Hep-3b细胞最初在第0天用测试化合物处理，并且细胞然后在第3天补充新鲜化合物稀释液。化合物1、戊烷脒和顺铂以9个浓度点测试：100μM、33.33μM、11.11μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM、0.05μM和0.02μM(最终DMSO浓度＝0.5％)。将来自CellTiter-GloTM细胞活力测定的以相对发光单位表示的原始数据值相对于每个个别板的媒介物归一化，并且任何发光减少指示活力降低(％)。数据在GraphPad PRISM中使用具有可变斜率(不对称四点线性回归)的非线性S型曲线分析，并且生成每个化合物的IC50值。剂量反应曲线显示于图7。IC50值是基于归一化的剂量反应曲线生成。戊烷脒和化合物1在Help-3b lux中的IC50值分别是0.8和0.6μM。顺铂的IC50值(5.1μM)与历史数据一致。
实施例26.结肠原位体内研究
本实施例显示在原位结肠癌研究中化合物1对肿瘤生长的耐受性和作用。
方法
将悬浮于30μl DPBS中的大约2.0×稳定表达荧光素酶的结肠癌肿瘤细胞(COLO205-Luc)细胞注射至BALB/c裸鼠的盲肠壁。
在肿瘤植入后第20天当动物的生物发光强度的3次连续测量值增加时选择动物进行分组，这指示肿瘤处于生长期(平均生物发光测量值达到2.13×107光子/sec)。基于动物的生物发光强度，使用基于Excel的随机化软件执行分层随机化将动物分配至各组。根据如实验设计表所示的预定方案起始治疗。
小鼠被施用化合物1每天10mg/k、每天20mg/kg、每天10mg/kg二次、每天20mg/kg两次、或每天40mg/kg。
表9 测试物品制备说明
主要功效终点是生物发光(强度值和相较于基线的变化)。将手术接种小鼠称重并以150mg/kg的剂量腹膜内施用荧光素。在荧光素注射后十分钟，将动物用氧气和异氟烷的混合气体预先麻醉。当动物处于完全麻醉状态时，将小鼠移入成像室以使用IVIS(LuminaII)成像系统进行生物发光测量。每周测量一次整个动物身体(包括原发性和转移性肿瘤)的生物发光并记录。
使用下式计算每个组的肿瘤生长抑制(TGI)：TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100；Ti是处理组在给定一天的平均肿瘤生物发光值，T0是处理组在第0天的平均肿瘤生物发光值，Vi是媒介物对照组在与Ti同一天的平均肿瘤生物发光值，并且V0是媒介物组在第0天的平均肿瘤生物发光值。
在研究终止时测量肿瘤重量。T/C重量值(以百分比计)是使用下式计算：T/C重量％＝T重量/C重量×100％，其中T重量和C重量分别是处理组和媒介物对照组的平均肿瘤重量。
为了在三组或更多组中进行比较，执行单因素ANOVA。当获得非显著F统计(处理方差与误差方差的比率)时，使用Dunnett t(双侧)进行各组之间的比较。使用SPSS 17.0分析所有数据。p<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
定期监测动物体重作为间接毒性量度。没有组因为施用化合物1而有明显的体重减轻(表10和图10)。图10显示体重相较于给药第一天的相对变化(％)。数据点代表体重的组平均值变化百分比。误差条代表平均值的标准误差(SEM)。无死亡并且无发病率。因此，无明显毒性与荷瘤BALB/c裸鼠施用化合物1相关。
表10.不同组中小鼠的体重变化
平均值±平均值的标准误差
生物发光用于测量响应于化合物1处理的肿瘤大小。
表11.随时间的相对生物发光(％)
平均值±平均值的标准误差
图11是作为肿瘤生长量度的随时间的相对生物发光曲线。
本研究显示化合物1不具有显著毒性并且耐受良好。此外，观察到非统计学显著性趋势，其指示化合物1以每天20mg/kg或40mg/kg的剂量施用可能有效降低肿瘤生长。评估每天40mg/kg给药方案的进一步研究可根据实施例27进行。
实施例27 40mg/kg日剂量的结肠原位体内追踪研究
方法
将悬浮于30μl DPBS中的大约2.0×106个Colo205-luc2细胞注射至BALB/c裸鼠的盲肠壁。
在肿瘤植入后第20天当动物的生物发光强度的3次连续测量值增加时选择动物进行分组，这指示肿瘤处于生长期(平均生物发光测量值达到2.13×107光子/sec)。基于动物的生物发光强度，使用基于Excel的随机化软件执行分层随机化将动物分配至各组。以每天40mg/kg的化合物1施用小鼠。
主要功效终点是生物发光(强度值和相较于基线的变化)。将手术接种小鼠称重并以150mg/kg的剂量腹膜内施用荧光素。在荧光素注射后十分钟，将动物用氧和异氟烷的混合气体预先麻醉。当动物处于完全麻醉状态时，将小鼠移入成像室以使用IVIS(Lumina II)成像系统进行生物发光测量。每周测量一次整个动物身体(包括原发性和转移性肿瘤)的生物发光并记录。
使用下式计算每个组的肿瘤生长抑制(TGI)：TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100；Ti是处理组在给定一天的平均肿瘤生物发光值，T0是处理组在第0天的平均肿瘤生物发光值，Vi是媒介物对照组在与Ti同一天的平均肿瘤生物发光值，并且V0是媒介物组在第0天的平均肿瘤生物发光值。
在研究终止时测量肿瘤重量。T/C重量值(以百分比计)是使用下式计算：T/C重量％＝T重量/C重量×100％，其中T重量和C重量分别是处理组和媒介物对照组的平均肿瘤重量。
为了在三组或更多组中进行比较，执行单因素ANOVA。如果获得非显著F统计(处理方差与误差方差的比率)，则使用Dunnett t(双侧)进行各组之间的比较。使用SPSS 17.0分析所有数据。
实施例28 肾脏原位体内研究
给予Balb/c裸鼠于40ul DPBS中的4×10^6个稳定表达荧光素酶的肾癌肿瘤细胞(ACHN-Luc)的注射。
测量整个动物身体(包括原发性和转移性肿瘤)的生物发光并记录影像。
在开始治疗之前，将所有动物称重并基于动物的体重使用基于Excel的随机化软件执行分层随机化将所有动物分配至两组。这确保所有组在基线时是可比的。测试动物接受每天一次40mg/kg化合物持续21天。
组 n 处理 剂量mg/kg 给药体积 给药途径 时程
1 8 媒介物 -- 10uL/g PO QD×21天
2 8 化合物1 40 mg/kg 10uL/g PO QD×21天
随时间测量生物发光和动物体重。
列举实施方案
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2或3的整数；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
Y1至Y10独立地是N或CR7，
其中：
R1和R2独立地是氢或卤基，或R1与R2一起形成环状基团，例如饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环(例如，)；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
2.一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2、3或4的整数；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
X独立地是N或CR7；
其中：
R1和R2独立地是氢或卤基，或
R1与R2一起形成环状基团，例如饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢或卤基。
3.一种包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2、3或4的整数；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
X独立地是N或CR7；
其中：
R1和R2独立地是氢或卤基，或
R1与R2一起形成环状基团，例如饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢或卤基。
4.一种具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2、3或4的整数；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
X独立地是N或CR7；
其中：
R1和R2独立地是氢或卤基，或
R1与R2一起形成环状基团，例如饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢或卤基。
5.一种具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，其包含：
其中：
代表单键或双键；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
Y1至Y10独立地是N或CR7，
其中：
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
并且
R8独立地是任选地被取代的氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
6.一种具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，其包含：
其中：
代表单键或双键；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
X独立地是N或CR7，
其中：
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
并且
R8独立地是任选地被取代的氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
7.一种具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其包含：
其中：
代表单键或双键；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
X独立地是N或CR7，
其中：
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
并且
R8独立地是任选地被取代的氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
8.一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其包含：
其中：
代表单键或双键；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
X独立地是N或CR7，
其中：
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
并且
R8独立地是任选地被取代的氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
9.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)烟碱酰亚胺酰胺；
5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲酰亚胺酰胺；
5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺；
5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
5,5'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(吡嗪-2-甲酰亚胺酰胺)；
6,6'-(庚烷-1,7-二基)二吡啶甲酰亚胺酰胺；
5,5'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺；
6,6'-(庚烷-1,7-二基)二烟碱酰亚胺酰胺；
5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈；
5-(((1r,4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
5-(((1s,4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)环己基)氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
5,5'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))二吡啶甲酰亚胺酰胺；
5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)吡啶甲酰亚胺酰胺；
5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-甲脒基苯基)乙基]环己基]乙基}吡啶-2-甲酰亚胺酰胺；
4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲酰亚胺酰胺；
5-({5-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲酰亚胺酰胺；和
4-({5-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲酰亚胺酰胺。
10.一种具有如下结构的化合物：
11.一种具有如下结构的化合物：
12.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)如下：
其中：
代表单键或双键；
m或n独立地是0、1、2或3的整数；
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；和
Y1至Y10独立地是N或CR7，
其中：
R1和R2独立地是氢或卤基，或
R1与R2一起形成环状基团，例如饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环(例如，)；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或
R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
/>
13.如实施方案12的方法，其中m是1，并且n是1。
14.如实施方案12的方法，其中m是1，并且n是0。
15.如实施方案12的方法，其中m是0，并且n是1。
16.如实施方案12的方法，其中m是1，并且n是2。
17.如实施方案12的方法，其中m是2，并且n是1。
18.如实施方案12的方法，其中m是2，并且n是2。
19.如实施方案12的方法，其中m是0，并且n是0。
20.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2是独立地选自N、O和S的组，其中的每个任选地被取代。
21.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。
22.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。
23.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是任选地被取代的N。
24.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。
25.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是NR3，其中R3选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基的组。
26.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是NR3或CR5R6。
27.如实施方案12的方法，其中Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
28.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
29.如实施方案28的方法，其中R5或R6独立地是氢。
30.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
31.如实施方案12的方法，其中Z1或Z2独立地是O、S或SO2。
32.如实施方案12的方法，其中Y3和Y8是附接至脒。
33.如实施方案12的方法，其中Y3和Y7是附接至脒。
34.如实施方案12的方法，其中Y2和Y7是附接至脒。
35.如实施方案12的方法，其中R1和R2独立地是氢。
36.如实施方案12的方法，其中R1与R2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3至9元环状基团(例如，)。
37.如实施方案12的方法，其中R1与R2一起形成5、6或7元环烷基。
38.如实施方案12的方法，其中R1与R2一起形成6元环烷基。
39.如实施方案12的方法，其中R1与R2一起形成7元环烷基。
40.如实施方案12的方法，其中Y1、2、4、5、6和8是CR7(例如，–CH)；Y2是N；并且Y3和Y7附接至脒。
41.如实施方案12的方法，其中Y1、4、5、6和7是–CH；Y2是N；并且Y3和Y8是CR7，其中R7是脒。
42.如实施方案12的方法，其中Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。
43.如实施方案12的方法，其中Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒，其中m是1，并且n是0。
44.如实施方案12的方法，其中Y1、4、5和6是–CH；Y3和Y8是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒，并且其中m是1，并且n是0。
45.如实施方案12的方法，其中所述癌症是选自由以下组成的组：肝癌、胆管癌、骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌症、肺癌、子宫癌、白血病和淋巴瘤。
46.如实施方案45的方法，其中所述癌症是肝癌。
47.如实施方案45的方法，其中所述癌症是胆管癌。
48.如实施方案45的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
49.如实施方案45的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
50.如实施方案45的方法，其中所述癌症是肺癌。
51.如实施方案45的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
52.如实施方案45的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
53.如实施方案45的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
54.如实施方案45的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
55.如实施方案45的方法，其中所述癌症是肾癌。
56.如实施方案12的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是以下列剂量向所述受试者(例如，人类患者)经口、静脉内或皮下施用：约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
57.如实施方案12的方法，其中所述受试者是人类患者。
58.如实施方案12的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是向所述人类患者经口施用。
59.如实施方案12的方法，其中所述受试者是每天施用约1mg/kg至约200mg/kg。
60.如实施方案12的方法，其中所述受试者是每天施用约1mg/kg至约100mg/kg。
61.如实施方案12的方法，其中所述受试者是每天施用约1mg/kg至约50mg/kg。
62.如实施方案12的方法，其中所述受试者是每天施用约0.5mg/kg至约50mg/kg。
63.如实施方案12的方法，其中所述受试者是每天施用约2mg/kg。
64.一种治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(V)的化合物或其药学上可接受的盐。
其中：
代表单键或双键；/>
Z1或Z2独立地是O、S、SO2、NR3或CR5R6；并且
Y1至Y10独立地是N或CR7，
其中：
R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环；并且
R7独立地是氢、卤基或脒(-Am)
并且
R8独立地是任选地被取代的氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
65.如实施方案64的方法，其中Z1或Z2独立地选自由任选地被取代的O、N和S组成的组。
66.如实施方案64的方法，其中Z1或Z2独立地是任选地被取代的O。
67.如实施方案64的方法，其中Z1或Z2独立地是任选地被取代的S。
68.如实施方案64的方法，其中Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是氢。
69.如实施方案64的方法，其中Z1或Z2独立地是NR3，其中R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
70.如实施方案64的方法，其中Z1或Z2独立地是CR5R6。
71.如实施方案64的方法，其中Z1是NR3，其中R3是氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基并且Z2是CR5R6，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基；或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
72.如实施方案64的方法，其中Y3和Y8独立地是脒。
73.如实施方案64的方法，其中Y3和Y7独立地是脒。
74.如实施方案64的方法，其中Y2和Y7独立地是脒。
75.如实施方案64的方法，其中Y1、2、4、5、6、8是CR7(例如，–CH)；Y2是N；并且Y3和Y7附接至脒。
76.如实施方案64的方法，其中Y1、4、5、6和7是–CH；Y2是N；并且Y3和Y8是CR7，其中R7是脒。
77.如实施方案64的方法，其中Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。
78.如实施方案64的方法，其中Y1、4、5、6和8是–CH；Y3是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。
79.如实施方案64的方法，其中Y1、4、5和6是–CH；Y3和Y8是N；并且Y2和Y7是CR7，其中R7是脒。
80.如实施方案64的方法，其中R3是氢。
81.如实施方案64的方法，其中R3是烷基。
82.如实施方案64的方法，其中R3是甲基。
83.如实施方案64的方法，其中R3是环烷基。
84.如实施方案64的方法，其中R3是芳基。
85.如实施方案64的方法，其中R3是杂芳基。
86.如实施方案64的方法，其中R5或R6独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、氨基，或R5与R6一起形成饱和或部分不饱和的3至9元环。
87.如实施方案64的方法，其中R5和R6是氢。
88.如实施方案64的方法，其中R7独立地是氢或卤基。
89.如实施方案64的方法，其中R8独立地是氢、卤基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。
90.如实施方案64的方法，其中R8是氢。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。本文描述的特定实施方案仅作为示例提供，并且本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等效物的全部范围的限制。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。
在此引用的所有参考文献、专利和非专利均通过引用并出于所有目的整体并入本文，其程度就如同每个单独的出版物或专利或专利申请都被明确地且单独地指示为出于所有目的通过引用整体并入一样。

Claims (34)

1.一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
代表单键；
m或n独立地是0、1、2或3的整数；
Z1或Z2独立地是O或S；
仅一个X是N并且另一X是CR7；
R1和R2各自独立地是氢；
R4是氢；并且
R7是氢。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是1，并且n是1。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是1，并且n是0。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是0，并且n是1。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是1，并且n是2。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是2，并且n是1。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是2，并且n是2。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m是0，并且n是0。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z1或Z2独立地是S。
10.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z1或Z2独立地是O。
11.一种具有如下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.一种具有如下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求13所述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中向患有癌症的受试者施用有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐、或所述药物组合物。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述癌症是选自由以下组成的组：肝癌、胆管癌、骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌症、肺癌、子宫癌、白血病和淋巴瘤。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是肝癌。
17.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是胆管癌。
18.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
19.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌。
20.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是肺癌。
21.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是小细胞肺癌。
22.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
23.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
24.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是结直肠癌。
25.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是肾癌。
26.如权利要求15所述的用途，其中所述癌症是实体肿瘤。
27.如权利要求15所述的用途，其中所述式(II)的化合物或其药学上可接受的盐是以下列剂量向所述受试者经口、静脉内或皮下施用：约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
28.如权利要求15所述的用途，其中所述受试者是人类患者。
29.如权利要求15所述的用途，其中所述式(II)的化合物或其药学上可接受的盐是向人类患者经口施用。
30.如权利要求15所述的用途，其中所述受试者是每天施用约1mg/kg至约200mg/kg。
31.如权利要求15所述的用途，其中所述受试者是每天施用约1mg/kg至约100mg/kg。
32.如权利要求14所述的用途，其中所述受试者是每天施用约1mg/kg至约50mg/kg。
33.如权利要求15所述的用途，其中所述受试者是每天施用约0.5mg/kg至约50mg/kg。
34.如权利要求15所述的用途，其中所述受试者是每天施用约2mg/kg。
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