MX2011010329A - Derivados de quinoxalina y su uso para el tratamiento de trastornos de tumores benignos y malignos. - Google Patents
Derivados de quinoxalina y su uso para el tratamiento de trastornos de tumores benignos y malignos.Info
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Abstract
La invención proporciona quinoxalinas de la fórmula general I, que se utilizan como medicamentos de preferencia para el tratamiento de trastornos tumorales, en particular en los casos de resistencia a fármacos a otros compuestos activos y en los casos de carcinoma metastásico. Las posibles aplicaciones no se limitan a trastornos tumorales (Fórmula I.) (ver fórmula (I)).
Description
DERIVADOS DE QUINOXALINA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS
CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a derivados de quinoxalina, su preparación y su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de tumores benignos y malignos en seres humanos y otros mamíferos.
Para los próximos años, en todo el mundo se espera un aumento dramático en oncosis y muertes relacionadas con tumores. En el año 2001, en todo el mundo aproximadamente 10 millones de personas sufrían de cáncer y más de 6 millones de personas murieron de esta enfermedad. El desarrollo de tumores es una enfermedad fundamental de los organismos superiores en el reino vegetal, en el reino animal y en humanos. El modelo de múltiples pasos generalmente reconocido de la carcinogénesis supone que como resultado de la acumulación de una serie de mutaciones en una célula individual ésta se modifica en su comportamiento de proliferación y diferenciación que, finalmente, a través de etapas intermedias benignas, se alcanza un estado maligno con metástasis. Detrás del término cáncer o tumor, se oculta un cuadro clínico con más de 200 enfermedades diferentes individuales. Las oncosis pueden proceder de una manera benigna o maligna. Los
tumores más importantes son los del pulmón, mama; estómago, cuello del útero, próstata, la cabeza y el cuello, intestinos grueso y delgado, hígado y el sistema sanguíneo. Hay grandes diferencias con respecto al curso, pronóstico y respuesta a la terapia. Más del 90% de los casos reconocidos se refieren a tumores sólidos, que en particular en las etapas avanzadas o en metástasis en la actualidad se pueden tratar con dificultad o no son tratables. Los tres pilares del control del cáncer siguen siendo la extirpación quirúrgica, radiación y quimioterapia. A pesar de grandes avances, todavía no ha sido posible desarrollar medicamentos que provoquen una marcada prolongación del tiempo de supervivencia o incluso una cura completa en los tumores sólidos generalizados. Por lo tanto,- es significativo inventar- nuevos medicamentos para el control del cáncer.
Derivados de quinoxalina están encontrando muchas aplicaciones en la industria farmacéutica como compuestos farmacodinámicamente activos y como bloques de construcción para la síntesis.
Derivados de quinoxalina se describen en el documento WO08/141065 Al como inhibidores de PI3K, en la patente US2007/0254894 como inhibidores de la angiogénesis , en la patente WO08/015423 como inhibidores de CHK, en las patentes W09854156, W09854157, W09854158, WO2000031049, y
O2000031050 y WO2000031051 como inhibidores de PDGF y Lck-tirosina-cinasa, en las patentes W09962887 y W09732858 como antagonistas del receptor de glutamato. La referencia de la literatura J. Med. Chem. 2001, 44, 1758 describe la síntesis de derivados de XK469 con estructura de quinoxalina y su uso como agentes antitumorales , la referencia de la literatura Cáncer Research 1996, 3540 describe quinoxalinas como inhibidores de Flk-1 y J. Med. Chem. 1981, 24, 93 describe la preparación de quinoxalinas activas en el SNC.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de quinoxalina de la fórmula general I, a su preparación y a su uso como medicamentos ,¦ en particular para el tratamiento de tumores benignos y malignos en seres humanos y otros mamíferos .
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que, en derivados de quinoxalina particulares que tienen un grupo . de urea o tiourea tienen una excelente actividad citotóxica en varias líneas celulares de tumores humanos. En concentraciones nanomolares, inhiben la división entre otras cosas, de las células del carcinoma intestinal, las células de carcinoma ovárico, células de carcinoma de próstata, células de carcinoma de útero, células de
glioblastoma, células de carcinoma de pulmón, células de leucemia y células de cáncer de mama. Las quinoxalinas de acuerdo con la invención que tienen un grupo urea o tiourea son muy activas, en particular también contra las lineas celulares resistentes a cisplatino, doxorrubicina y vincristina. La presente invención demuestra que las quinoxalinas de la estructura general I son muy potentes con respecto a la acción biológica, y que por lo tanto es posible el uso como un compuesto activo en un medicamento para controlar los trastornos cancerosos.
Un objeto de la presente invención es proporcionar sustancias citotóxicas adecuadas para el tratamiento de un gran número de tumores, en particular en los casos de resistencia a otros medicamentos y en los casos de carcinoma metastásico .
Este objetivo se consigue mediante derivados de quinoxalina de la fórmula general I
Fórmula
en la cual
X es: oxigeno o azufre;
Ri es :
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo de G1 -C12 sin sustituir o sustituido
(iii) ciano,
(iv) halógeno,
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo de Ci -C12 sin sustituir o sustituido, R4 es :
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido,
(iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido,
(iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido,
(v) arilo sin sustituir o sustituido,
(vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, -(vi-i) alquilarilo - sin sustituir o sustituido-,¦
(viii) alquilheteroarilo sin sustituir c sustituido, y
R5-R8 son: (i) hidrógeno.,
(ii) alquilo de C1 -C12 sin sustituir o sustituido, (iii) arilo sin sustituir o sustituido,
(iv) heteroarilo sin sustituir o sustituido,
(v) halógeno,
(vi) ciano,
(vii) hidroxilo,
(viii) alcoxi de C1 -C12 ,
(ix) amino,
(x) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo,
(xi) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y
en donde al menos uno de los sustituyentes R5-Rg tiene que ser un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido.
Algunos de los términos utilizados en la descripción y en las reivindicaciones de patente se definen a continuación.
El término "alquilo" incluye para el objetivo de esta invención radicales hidrocarburos aciclicos, saturados o insaturados que pueden ser ramificados o de cadena lineal, tener de l a 12 átomos - de carbono, es -deci-r,-alcanilos de Ci_i2 , alquenilos de C2-12 y alquinilos de C2_i2 . En este contexto, los alquenilos tienen al menos un doble enlace C-C y los alquinilos tienen al menos un tripl.e enlace C -C . El alquilo de preferencia se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo ( -CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3 , -C ( =CH2 ) -CH3 ) , propinilo ( -CH2-C=CH , -C=C-CH3 ) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo,
heptenilo, heptinilo, octenilo y octinilo.
El término "cicloalquilo" significa para los fines de esta invención hidrocarburos cíclicos que tienen 3-12 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados. Es posible que el enlace a los compuestos de la estructura general I ocurra por medio de cualquier miembro de anillo posible del radical cicloalquilo . El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico.
El término "heterociclilo" representa un radical orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que comprende al menos 1, en donde sea apropiado 2, 3, 4 ó 5, heteroátomos, los heteroátomos son idénticos o diferentes y el radical cíclico es saturado o insaturado, pero no aromático. Es posible -que- el- enlace a - los compuestos de la estructura general I ocurra por medio de cualquier miembro de anillo posible del radical heterociclilo . El heterociclo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.. Se prefiere que el radical heterociclilo se seleccione del grupo que comprende tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
El término "arilo" significa para los fines de esta invención hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a
14 · átomos de carbono, entre otros fenilos, naftilos y antracenilos . Los radicales también se pueden fusionar a otros sistemas de anillos saturados, insaturados (parcialmente) o aromáticos. Es posible que el enlace a los compuestos de la estructura general I ocurra por medio de cualquier miembro de anillo posible del radical arilo.
El término "heteroarilo" representa un radical aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, en donde sea apropiado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , los heteroátomos son idénticos o diferentes. Es posible que el enlace a los compuestos de la estructura general I ocurra por medio de cualquier miembro de anillo posible del radical heteroarilo. El heterociclo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y- azufre. Se prefiere que el radical heteroarilo se seleccione del grupo que comprende pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo., indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo.
Los términos "alquilarilo" o "alquilheteroarilo" significan para los fines de la presente invención que alquilo, arilo y heteroarilo tienen los significados
definidos anteriormente, y el radical arilo o heteroarilo se enlaza por medio de un grupo alquilo de Ci-8 a los compuestos de la estructura general I.
En el contexto de "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo" y "alquilheteroarilo", el término "sustituido", en el sentido de la presente invención, a menos que se defina de manera explícita anteriormente en la descripción o en las reivindicaciones, se debe entender que significa la sustitución de uno o más radicales hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, (alquilo) 2, NH-CO-alquilo, NH-CO-arilo, NH-CO-heteroarilo, NH-S02-alquilo, NH-S02-arilo, NH-S02-heteroarilo, NH-CO-NH-alquilo, NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heteroarilo, NH-C (O) O-alquilo, NH-C(0)0-arilo, NH-C (O)-O-heteroarilo, N02, SH, · S-alquilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-arilo, O-CO-alquilo, O-CO-arilo, O-CO-heteroarilo, O-C (O) O-alquilo, O-C (O) O-arilo, O-C (0)0-heteroarilo, O-CO-NH-alquilo, O-CO- (alquilo) 2, O-CO-NH-arilo, O-CO-NH-heteroarilo, OS03H, OS02-alquilo, OS02-arilo, OS02-heteroarilo, OP(0) (OH)2, alquil-P (O) (OH) 2 CHO, C02H, C (O) O-alquilo, C(0)0-arilo, C (O) O-heteroarilo, CO-alquilo, CO-arilo, CO-heteroarilo, S03H, S02-NH2, S02-NH-alquilo, S02-NH-arilo, S02-NH-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde los radicales "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo" o
"heteroarilo" también pueden estar sustituidos-. Los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, y la sustitución puede ser en cualquier posición posible del radical alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo .
Los radicales polisustituidos se han de entender como los radicales que son polisustituidos, por ejemplo, di- o trisustituidos, ya sea en diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo trisustituidos en el mismo átomo de carbono como en el caso de CF3, -CH2CF3 o en posiciones diferentes en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12.
La polisustitución puede ser por sustituyentes idénticos o diferentes.
Si los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención- tienen—al menos un- centro de asimetría, éstos pueden estar presentes en la forma de sus racematos, en la forma de los enantiómeros y/o diastereoisómeros puros, o en la forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros. Las mezclas pueden estar presentes en cualquier proporción deseada de mezcla de los estereoisómeros .
Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención, que tienen uno o más centros de quiralidad y que se presentan como racematos, pueden separarse en sus isómeros ópticos, es decir
enantiómeros o diastereoisómeros , por métodos conocidos per se. La separación se puede llevar a cabo mediante separación en columna en fases quirales o mediante recristalización a partir de un solvente ópticamente activo o utilizando un ácido o base ópticamente activos o mediante derivati zación con un reactivo ópticamente activo, tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y la posterior eliminación del radical.
Si es posible, los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en la forma de tautómeros.
Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden, si tienen un grupo suficientemente básico, tal como, por ejemplo, una amina primaria, secundaria o terciaria, ser convertidos en sus sales fisiológicamente aceptables- -utilizando ácidos- inorgánicos y orgánicos. Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la estructura general I de acuerdo con la invención se forman con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfoacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido
aspártico. Las sales que se forman son, entre otras, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfatos ácidos, fosfatos, metansulfonatos , tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, triflatos, sulfoacetatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutamatos y aspartatos. La estequiometria de las sales formadas de los compuestos de acuerdo con la invención puede, en este caso ser un múltiplo entero o no entero de uno.
Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden, si contienen un grupo suficientemente ácido, tal como, por ejemplo, el grupo carboxilo, ser convertidos en sus sales fisiológicamente aceptables con bases- orgánicas e- inorgánicas. -Las- bases-inorgánicas adecuadas son, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, las bases orgánicas adecuadas son etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometria de las. sales formadas de los compuestos de acuerdo con la invención puede, en este caso ser un múltiplo entero o no entero de uno.
También se da preferencia a los solvatos y en particular a los hidratos de los compuestos de acuerdo con la invención que se pueden obtener, por ejemplo, mediante
cristalización a partir de¦ un solvente o de solución acuosa. Aquí, uno, dos, tres o cualquier número de moléculas de agua o solvato o fracciones integrales de los mismos pueden unirse a los compuestos de acuerdo con la invención formando solvatos e hidratos.
Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que están presentes en varios estados atómicos, que se describen como formas o modificaciones polimórficas . Las diferentes modificaciones de una sustancia polimórfica pueden variar mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden estar presentes en diferentes formas polimórficas, donde ciertas modificaciones pueden ser metaestables .
La mayor preferencia se da a los compuestos de la fórmula general I que se eligen de la siguiente selección:
l-ciclopentil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin-2-^il] urea (1)
l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin-2-il ] urea (2)
l-ciclohexil-3- [7- (3, 4-dimetoxifenil ) quinoxalin-2-il]urea (3)
1" [7- (3, 4-dimetoxifenil ) quinoxalin-2-il] -3- [1- (2,2, 2-trifluoroacetil ) piperidin-4-il] urea ( )
1- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] -3-
fenilurea (5)
1- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] -3 [1- (2,2, 2-trifluoroacetil ) piperidin-4 -il ] urea ( 6 )
l-bencil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] urea (7 )
l-ciclopentil-3- [7- (3, -dimetoxifenil ) quinoxalin 2-il]urea (8)
l-ter-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 9 )
l-ter-butil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (10)
1- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] -3 tiofen-2-ilurea (11) .
l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfen-il )quinoxali-n-2-il ] urea · (12) ¦
l-ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (13)
1- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-fenilurea (14)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-tiofen-2-ilurea (15)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-metilurea (16)
1- [ 7- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-isopropilurea (17)
l-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (18 )
l-etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea ( 19 )
l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea ( 20 )
l-ciclohexil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxifenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (21)
l-etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (22)
l-ciclopropil-3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (23)
l-ciclopentil-3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (24 )
-1-ter-buti 1 -3- [7- (4-hi droxi -3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (25)
l-dodecil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (26)
1- ( 3-cloro-2-metilfenil ) -3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il)urea (27)
. 1- (3, 4-dimetilfenil) -3- (7-fenilquinoxalin-2-il)urea (28)
l-alil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (29) l-ciclopentil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (30) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-isopropiltiourea (31)
l-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea ( 32 )
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2 il ] -3-pentilurea (33)
l-ciclobutil-3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] tiourea ( 34 )
l-hexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (35)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2 il ] -3-propilurea (36)
l-dodecil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 37 )
1- (3-cloro-2-metilfenil) -3- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 38 )
1- (3-acet-ilfenil) -3- [7- ( 4 -hidroxi-3 , b- ¦ dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 39 )
1- (3, 4-dimetilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (40)
l-alil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea . ( 4.1 )
1-ciclooctil-3- [7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-i1] urea ( 42 )
1- (2, 4-dimetilfenil) -3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 3)
l-ciclooctil-3- [7- (4-hidroxi-3-
metoxifenil) quinoxalin-2-il ] urea (44 )
l-adamantan-l-il-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea
(45)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-p-tolilurea (46)
1- (3, 4-diclorofenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea ( 47 )
1- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3- ( 4-metoxifenil) urea (48)
1-adamantan-1-i1-3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-i1 ] urea (49)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-naftalen-2-ilurea (50)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3- (1, 1-, 3-, 3-tetrametilbutil) urea -(51-)- 1- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] -3-piridin-3-ilurea (52)
1- ( (R) -1, 2-dimetilpropil) -3-{7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 53 )
1- ( (S) -1, 2-dimetilpropil) -3- [7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea ( 54 )
1- (5-cloro-2-metilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (55)
1- ( (S) -2-fenilciclopropil ) -3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il)urea (56)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3- ( (S) -2-fenilciclopropil) urea (57)
1- (2-cloro-6-metilfenil) -3- [7- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (58 )
l-alil-3-[7- ( 4 -hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin- 2-il]urea (D-118068) (59)
1- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -3- [7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 60 )
l-sec-butil-3- [ 7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (61)
l-etil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 62 )
l-isopropil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (63)
l-isopropil-3- [7- ( - metoxi—3 , 5 - -dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea ( 64 )
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-isobutilurea (65)
1- (1-etilpropil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (66)
1- (2, 2-Dimetil-propil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (67)
1- [7- (4-Amino-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (68)
1- [7- (4-Hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-i1 ] -3-
isopropil-urea (69)
l-isopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -quinoxalin-2-il ] -urea (70)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-pentil-urea (71)
l-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (72)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-propil-urea (73)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-etil-urea (74)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-heptil-urea (75)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil— rea (76) -- —
l-ter-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (77)
l-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (78)
l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (79)
l-Ciclobutil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (80)
1-Ciclopenti1-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -urea (81)
1- [7- (3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-urea (82)
l-Ciclopropil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (83)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- (3-fenil-propil) -urea (84 )
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-fenetil-urea (85)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-fenil-urea (86)
l-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (87)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-etil-tiourea (88)
-1- [7- (3, 5-Dieloro-4—hidroxi-fenil )—quin-oxalin-2--il] -3-propil-tiourea (89)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-pentil-tiourea (90)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-tiourea (91)
l-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -tiourea (92)
l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (93)
l-Bencil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -
quinoxalin-2-il] -tiourea (94)
1- [7- (3-Cloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] 3-isopropil-urea (95)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3- (3-fenil-propil) -tiourea (96)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il ] -3-fenetil-tiourea (97)
1- [2- (4-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea ( 98 )
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3- (3-morfolin-4-il-propil ) -tiourea (99)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil] -tiourea . (100)
1- (2-Ciclohex-l-enil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fe-nil) -quinoxalin-2-il] -tiou-r-ea- (101-)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3- (2-tiofen-2-il-etil) -urea (102)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3-[2- (4-metoxi-fenil) -etil] -tiourea (103)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (4-etil-fenil) -etil] -urea (104)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (105)
1- [7- (3, -Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -urea (106)
1- [2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (107)
1- (2-Bifenil-4-il-etil) -3- [ 7 - ( 3 , 5-dicloro- -hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (108)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (109)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil] -urea (110)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -etil] -urea (111)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -urea (112)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (113)
i- [7- {3, 5-Diclor — -hidrox-i-fen-i-1 )—¦quinoxa-lin'-2-il] -3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -urea (114)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il]-3-[2-(2, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (115)
1- [2- (4-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (116)
1- [2- (3-Cloro-fenil) -etil ] -3- [ 7- ( 3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (117)
1- (2-Ciclopentil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (118)
1- (2-Ciclohexil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-
hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (119)
1- (2-Ciclohexil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (120)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -tiourea (121)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- (2-piridin-3-il-etil) -tiourea (122)
Las quinoxalinas de la fórmula general I de acuerdo con la invención son adecuadas para usarse en medicamentos, en particular como agentes antitumorales para el tratamiento de humanos y otros mamíferos. Los mamíferos pueden ser animales domésticos tales como caballos, reses, perros, gatos, liebres, ovejas, etc.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención,- se proporciona un método-para el- tratamiento de tumores en los seres humanos y otros mamíferos, caracterizado porque al menos una quinoxalina de acuerdo con la fórmula general I se administra al humano u otro mamífero en una dosis eficaz para el tratamiento de los tumores. La . dosis terapéuticamente eficaz, que será administrada para el tratamiento, de la quinoxalina respectiva de acuerdo con la invención depende entre otras cosas, del tipo y la etapa del trastorno tumoral, la edad, el peso y sexo del paciente, del tipo de administración y de la duración del tratamiento. Los medicamentos de acuerdo
con la ' invención se pueden administrar como formas farmacéuticas liquidas, semisólidas y sólidas. Esto se lleva a cabo de la manera adecuada en cada caso en la forma de aerosoles, polvos, roció con polvos y epipásticos, tabletas que incluyen tabletas recubiertas, emulsiones, espumas, soluciones, suspensiones, geles, ungüentos, pastas, pildoras, pastillas, cápsulas o supositorios.
Las formas farmacéuticas comprenden, además de al menos un ingrediente de la invención, dependiendo de la forma farmacéutica empleada, si fuera apropiado, auxiliares tales como, entre otras cosas, solventes, promotores de solución, solubilizantes , emulsificantes , agentes humectantes, antiespumantes, agentes gelificantes , espesantes, formadores de película, aglutinantes, amortiguadores,- formadores de sal, desecantes, reguladores de flujo, rellenos, conservadores, antioxidantes, colorantes, agentes desmoldantes, lubricantes, desintegradores, y saborizantes y olores de enmascaramiento. La selección de los auxiliares, y las cantidades de los mismos que se. van a emplear, depende de la forma farmacéutica elegida y se basa en las fórmulas conocidas por el experto.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden administrar en una forma de dosificación adecuada a la piel, epicutáneamente como solución, suspensión,
emulsión, espuma, ungüento, pasta o yeso; a través de la mucosa bucal y lingual, bucalmente, lingualmente o sublingualmente como tableta, pastilla, tableta recubierta, linctus o liquido para hacer gárgaras; a través de la mucosa gástrica e intestinal, enteralmente como tableta, tableta recubierta, cápsula, solución, suspensión o emulsión; a través de la mucosa rectal, rectalmente como supositorio, cápsula o ungüento rectal; a través de la mucosa nasal, nasalmente en forma de gotas, ungüentos o rocío; a través del epitelio bronquial y alveolar, por vía pulmonar o por inhalación como aerosol o por inhalación; a través de la conjuntiva, conjuntivamente en forma de gotas para los ojos, ungüento para los ojos, tabletas para los ojos, láminas o loción para los ojos; a través de la mucosa de los órganos- genitales-; intrav-aginalmente en · forma- de supositorios vaginales, ungüentos y duchas, por la vía intrauterina como pesario uterino; a través del tracto urinario, intrauretralmente como irrigación, ungüento o bujía; en una arteria, intraarterialmente como inyección; en una vena, intravenosamente como inyección o infusión, paravenosamente como inyección o infusión; en la piel, intracutáneamente como inyección o implante; debajo de la piel, subcutáneamente como inyección o implante; en el músculo, intramuscularmente como inyección o implante; en
la cavidad abdominal, intraperitonealmente como inyección o infusión.
El efecto medicinal de los compuestos de la invención de la estructura general I se puede prolongar con medidas adecuadas a la luz de los requisitos terapéuticos prácticos. Este objetivo puede alcanzarse por medios químicos y/o farmacéuticos. Ejemplos de la realización de una prolongación del efecto son el uso de implantes, liposomas, formas de liberación retardada, suspensiones de nanopartículas y los llamados profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, la formación de sales y complejos de baja solubilidad, o el uso de suspensiones de cristales .
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear como sustancias individuales o en -combinación con otras sustancias tales como, por ejemplo, asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina ) , epirrubicina , etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina , hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona , prednisolona , prednisona, procarbazina , raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, talidomida,
tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol , 2' , 2' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina , fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina , N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona , tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, geracitabina, taxótero, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, er-bitux-, - sorafenib · glivec,·- iressa, · tarceva, -rapamicina, actinomicina D, sunitinib (sutent).
Aquí se da preferencia particular a los medicamentos que comprenden al menos un compuesto del siguiente grupo de quinoxalinas :
l-ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea ( 1)
l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (2)
l-ciclohexil-3- [7- (3, -dimetoxifenil ) quinoxalin-2-il]urea (3)
• 1- [7- (3, 4-dimetoxifenil) quinoxalin-2-il ] -3- [1-(2,2, 2-trifluoroacetil) piperidin-4 -il] urea ( )
1- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] -3-fenilurea (5)
1- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] -3- [ 1- (2 , 2, 2-trifluoroacetil) piperidin-4-il] urea (6)
l-bencil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (7 )
l-ciclopentil-3- [7- (3, -dimetoxifenil) quinoxalin-2-il]urea (8)
l-ter-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimet ilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 9)
l-ter-butil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (10)
-1- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxa-lin--2^-il ] -3--· tiofen-2-ilurea (11)
l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenü ) quinoxalin-2-il ] urea ( 12 )
l-ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (13}
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-fenilurea (14)
1- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-tiofen-2-ilurea (15)
1- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-
il] -3-metilurea (16)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-isopropilurea (17)
l-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (18)
l-etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (19)
l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (20)
l-ciclohexil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxifenil) quinoxalin-2-il ] tiourea (21)
l-etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] tiourea (22)
l-ciclopropil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfen-il ) quinoxal-in-2-il ] tiourea (23)
l-ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea ( 24 )
l-ter-butil-3- [7- ( 4÷-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (25 )
l-dodecil-3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il ) urea (26)
1- (3-cloro-2-metilfenil) -3- ( 7-fenilquinoxalin-2 il)urea (27)
1- (3, -dimetilfenil) -3- (7-fenilquinoxalin-2-il)urea (28)
l-alil-3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il ) urea (29)
l-ciclopentil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (30) · 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-isopropiltiourea (31)
l-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] tiourea (32)
1- [7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-pentilurea (33)
l-ciclobutil-3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2 -il ] tiourea (3 )
l-hexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (35)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-propilurea (36)
l-dodecil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfen-il) quinoxalin-2—il] urea (-37 ) ......
1- ( 3-cloro-2-metilfenil ) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2 -il] urea ( 38 )
1- ( 3-acetilfenil ) -3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2 -i 1 ] urea ( 39 )
1- (3, -dimetilfenil) -3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2 -il ] urea (40)
l-alil-3- [7- (4 -hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2 -il] urea (41)
l-ciclooctil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (42)
1- (2, 4-diraetilfenil) -3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (43)
-ciclooctil-3- [7- (4-hidroxi
raetoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (44 )
l-adamantan-l-il-3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il ) urea
(45)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-diraetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-p-tolilurea (46)
(3, 4-diclorofenil) -3- [7- (4-hidroxi dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea ( 7 )
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3- (4-metoxifenil) urea (48)
l-adamantan-l-il-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-i1 ] urea (49)
-1^- [ 7— ( -hidroxi-3>-5-dimetilfenil ) quinoxalrin-2 ¦ il] -3-naftalen-2-ilurea (50)
1- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il]-3-(l,l,3, 3-tetrametilbutil) urea (51)
1- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-piridinr3-ilurea (52)
1- ( (R) -1, 2-dimetilpropil) -3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-i1] urea (53)
1- ( (S) -1, 2-dimetilpropil) -3- [7- (4-hidroxi -3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-i1 ] urea (5 )
1- (5-cloro-2-metilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-
dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (55)
1- ( (S) -2-fenilciclopropil) -3- (7-fenilquinoxalin-2-il)urea (56)
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3- ( (S) -2-fenilciclopropil) urea (57)
1- (2-cloro-6-metilfeni"l) -3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 58 )
l-alil-3-[7- ( -hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin-2-il]urea (D-118068) (59)
1- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (60)
l-sec-butil-3- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea ( 61 )
l-etil-3-[7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfen-il) quinoxa-lin-2-il ] urea ( 62 )
l-isopropil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (63)
l-isopropil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea ( 64 )
1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-isobutilurea (65)
1- (1-etilpropil) -3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (66)
1- (2, 2-Dimetil-propil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (67)
1- [7- ( -Amino-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (68)
1- [7- (4-Hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (69)
l-isopropil-3- [7- (1-metil-l H-pirazol-4-il ) -quinoxalin-2-il ] -urea (70)
1- [ 7- ( 3 , 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-pentil-urea (71)
l-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (72)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-propil-urea (73)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-etil-urea (74)
-1—[7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -qu-inoxalin-2^¦ il ] -3-heptil-urea (75)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (76)
l-ter-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (77)
1-Ciclohepti1-3- [7- ( 3 , 5-dicloro-4 -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -urea (78)
l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (79)
l-Ciclobutil-3- [7- (3, 5-dicloro-4 -hidroxi-fenil ) -
quinoxalin-2-il] -tiourea (80)
l-Ciclopentil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (81)
1- [7- (3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-urea (82)
l-Ciclopropil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (83)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- (3-fenil-propil) -urea (84)
1- [ 7- ( 3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-fenetil-urea (85)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-fenil-urea (86)
l-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin—2-il]—tiou-rea (-87) - - 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-etil-tiourea (88)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-propil-tiourea (89)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-pentil-tiourea (90)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-tiourea (91)
l-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (92)
l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) quinoxalin-2-il] -tiourea (93)
l-Bencil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (94)
1- [7- ( 3-Cloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] 3-isopropil-urea (95)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3- (3-fenil-propil) -tiourea (96)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il ] -3-fenetil-tiourea (97)
1- [2- (4-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea ( 98 )
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il ] -3- ( 3-morfolin-4 -il-propil ) -tiourea (99)
-1—[7- ( 3 ,· 5-Dic1ora=- -hidrox-i-feni-1 ) -quinoxa-lin-2 il] -3- [2- (3, -dimetoxi-fenil ) -etil] -tiourea (100)
1- (2-Ciclohex-l-enil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (101)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- (2-tiofen-2-il-etil) -urea (102)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -tiourea (103)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (4-etil-fenil) -etil] -urea (104)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2
il] -3- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (105)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -urea (106)
1- [2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (107)
1- ( 2-Bifenil-4-il~et.il ) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (108 )
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (109)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -urea (110)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (2, 4-dicloro-fe.nil) -etil] -urea (111)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (4—fluoro-fenil) -etil] -urea (112) - - 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (113)
1- [7- ( 3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -urea (11 )
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il]-3-[2-(2, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (115)
1- [2- (4-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (116)
1- [2- (3-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -urea (117)
1- (2-Ciclopentil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (118)
1- (2-Ciclohexil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (119)
1- (2-Ciclohexil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (120)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- ( 4 -hidroxi-fenil ) -etil] -tiourea (121)
1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- (2-piridin-3-il-etil) -tiourea (122) .
Estos compuestos pueden estar presentes como la base libre o bien en forma de sales de ácidos fisiológicamente aceptables.
Síntesis química · - - Los compuestos de la fórmula general I pueden ser obtenidos de acuerdo con el esquema 1 a continuación:
Esquema 1
paso 1
NaH, D F
paso 3
Los materiales de partida están comercialmente disponibles- o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos per se. Los materiales de partida B y C son intermediarios útiles para preparar la quinoxalinas de la fórmula general I de acuerdo con la invención. Para la preparación de los materiales de partida y los compuestos de interés, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la literatura primaria siguiente, cuyo contenido se incorpora a la descripción de la presente solicitud:
1) W . C . Lumma et al. J. Med . Chem . 1991, 24, 93- 101;
2) JP. Hor itz et al. J. Med . Chem . 2001, 44,
1758-1776.
Cualesquier solventes y auxiliares que se utilizarán, en su caso, y los parámetros de reacción para ser utilizados, tales como la temperatura y la duración de la reacción, son conocidos por la persona experta en la técnica en virtud de su conocimiento experto.
Los compuestos siguientes, que se desprenden de la declaración del nombre químico respectivo del estudio en adelante, fueron sintetizados de acuerdo con este procedimiento general para los pasos 1, 2 y 3 con base en el Esquema de Síntesis 1. La caracterización analítica de los compuestos de acuerdo con la invención se llevó a cabo por sus puntos de fusión y/o por espectroscopia RMN 1H y/o espectroscopia de masas.
Los- productos ¦ químicos y- solventes utilizados fueron obtenidos comercialmente a partir de los proveedores convencionales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o sintetizados.
Ejemplos
La invención se explica con más detalle por medio de los siguientes ejemplos sin que éstos la restrinjan.
Los nombres químicos de las sustancias se generaron utilizando el Software AutoNom 2000 (ISISMR/Draw 2.5 SP2; MDL) .
Ejemplo 1 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, paso 1) :
Ejemplo 1.1: 7-Cloroquinoxalin-2-ilamina
A T = 120°C, 30.0 g (60.0 mmol) de 2,7-dicloroquinoxalina se agitan en 400 mi de NH3/MeOH (p = 22%) durante 16 horas. La mezcla se evapora hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se recoge en 250 mi de diclorometano y 250 mi de agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica..se lava con 250 mi de agua y se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se elimina al vacio con- bomba -de membrana. El - residuo obtenido se -purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5; gel de sílice: malla 200-300), lo que da 10.5 g de 7-cloroquinoxalin-2-ilamina (rendimiento 98%).
p. f . : 219-222°C
RMN 1H (300 MHz , CDCI3) d= 8.30 (1H, s), 7.83 (1H, s) , 7.65 (1H, m) , 7.40 (1H, m) ppm
MS (ESI) m/z 180 (MH+)
Ejemplo 2 (reacción de acuerdo al Esquema 1. paso 2)
Ejemplo 2.1: 4- (3-Aminoquinoxalin-6-il) -2 , 6-dimetilfenol
Bajo atmósfera de argón, 1.66 g (6.7 mmol) de éster pinacólico del ácido 3, 5-dimetil-4-hidroxifenilborónico, 1.42 g (13.4 mmol) de carbonato de sodio disuelto en 10 mi de agua y 0.155 g (0.13 mmol) de Pd(PPh3)4 se agregan a una solución de 0.8 g (4.5 mmol) de 7-cloroquinoxalin-2-ilamina en 40 mi de dioxano, y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas.
Para la elaboración, 30 mi de acetato de etilo y 30 mi de agua se agregan -a- la mezcla de r-eacc-ión,- las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y el solvente se elimina en un evaporador rotativo. El residuo obtenido . se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano) , lo que da 0.65 g de 4-(3-aminoquinoxalin-6-il) -2, 6-dimetilfenol .
Rendimiento: 33.1%
p.f.: 256°C
RMN XH (600 MHz, D SO-d¿) d - 8.43 (1H, s amplio), 8.24 (1H, s), 7.75 (1H, d) , 7.62 (1H, m) , 7.57 (1H, m) , 7.35 (2H, s),
6.90 (2H, s), 2.25 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 266 (MH+)
Los productos intermediarios siguientes de la fórmula B se sintetizan de forma análoga a la del Ejemplo 2.1 (4- ( 3-aminoquinoxalin-6-il) -2, 6-dimetilfenol ) .
E . 2.2: 7-Fenilquinoxalin-2-amina
RMN 1ti (300 MHz, DMSO-ds) d = 8.93 (1H, m) , 8.81 (1H, s), 8.00 (5H, m) , 7.45 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 222 (MH+)
Ej . 2.3: 4- (3-Aminoquinoxalin-6-il) -2-metoxifenol
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.26 (1H, s), 7.70 (4H, s), 7.30 (2 H, J = 5.4 Hz, m) , 6.90 (1H, m) , 4.00 (3H, s) ppm MS (ESI) 269 (MH+)
E . 2.4: 7- (3 , 4-Dimetoxifenil) quinoxalin-2-amina
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d = 8.26 (1H, s), 7.50 (4H, s) 7.30 (1H, J=5.4 Hz, m) , 6.90 (2H, m) , 3.88 (6H, s) ppm; MS (ESI) 282 (MH+)
Ej . 2.5: 4- (3-Aminoquinoxalin-6-il) -2 , 6-diclorofenol
p.f.: 263°C
RMN ? (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.35 (1H, s), 8.28 (1H, s) 7.78 (3H, m) , 7.71 (1H, m) , 7.63 (1H, m) , 7.02 (2H, s) ppm MS (ESI) m/z 306 (MH+)
E . 2.6: 7- (4-Metoxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-ilamina
RMN 1H (600 MHz , DMSO-dg) d = 8.26 (1H, s), 7.78 (1H, d) , 7.67 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 7.43 (2H, s) , 6.95 (2H, s) , 3.75 (3H, s) ppm
S (ESI) m/z 280 (MH+)
Ejemplo 3 (reacción de acuerdo al Esquema 1, paso 3)
Procedimiento general (GP) para preparar la urea o derivados de tiourea :
Con enfriamiento en hielo, 0.45 mmol del intermediario B (ver Ejemplo 2) se agrega a una mezcla de 0.71 mmol de hidruro de sodio (suspensión con 60% de potencia en aceite mineral) en 5 mi de dimetilformamida o THF. Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se agrega por goteo 0.54 mmol del- isocianato · o isotioeianato · apropiado disuelto en 2 mi de THF, y el enfriamiento en hielo se elimina. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, al vacio con bomba de membrana, la solución de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo se recoge en 50 mi de agua y .50.mi. de acetato de etilo, lo que da por resultado la precipitación del producto. El precipitado se filtra con succión y luego se seca en un gabinete de secado al vacío, lo que da el compuesto objetivo.
Los siguientes compuestos de la fórmula I se
sintetizaron de forma análoga a la ruta de síntesis en el Esquema 1 y de conformidad con el procedimiento general:
Ejemplo 3.1: l-Ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin-2-il ] urea (1)
RMN 1H (300 MHz , DMSO-dg) d = 9.99 (1H, s) , 8.80 (1H, m) ,
8.75 (1H, s), 7.95 (3H, s) , 7.25 (2H, s) , 6.90 (1H, m) ,
4.01 (1H, m) , 3.90 (3H, s), 1.90 (3H, s) , 1.6 (5H, s) ppm MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Ejemplo -··· 3.2: l-Ciclohexil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] urea (2)
RMN *H (300 MHz , DMSO-cy d = 9.99 (1H, s) , 8.80 (1H, m) , 8.75 (1H, s), 7.95 (3H, s) , 7.25 (2H, s) , 6.90 (1H, m),3.90 (3H, m) , 3.68 (1H, s) , 1.7 (4H, s) , 1.4 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 392 (MH+)
Ejemplo 3.3: l-Ciclohexil-3- [7- (3, -dimetoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (3)
RMN XH (300 MHz , DMS0-d6) d = 9.86 (1H, m) , 8.88 (1H, s) , 8.77 (1H, s), 7.95 (3H, s) , 7.38 (2H, s) , 7.11 (1H, m) , 3.90 (3H, s) 3.80 (3H, s), 3.36 (1H, s), 1.75 (2H, s) , 1.52 (6H, m) ppm
S (ESI) m/z 407 (MH+)
Ejemplo 3.4: 1- [7- (3, 4-Dimetoxifenil) quinoxalin-2-il] -3- [1- (2,2, 2-trifluoroacetil ) -piperidin-4-il ] urea (4)
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d = 10.13 (1H, s (1H, m),
8.82 (1H, s), 8.07 (1H, m) , 7.96 (2H, s) (2H, s),
7.00 (1H, s), 4.22 (2H, m) , 4.15 (1H, m) (3H, s),
3.82 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.25 (1H, s) (2H, m), 1.65 ( 2H, m) ppm
MS (ESI) m/z 504 (MH+)
Ejemplo 3.5: 1- [7- (4-Hidroxi-3-metoxifenil) quinoxal il] -3-fenilurea (5)
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.98 (1H, s) , 10.40 (1H, s),
9.30 (1H, m) , 8.88 (1H, s), 8.20 (3H, m) , 7.68 (2H, s),
7.52 (4H, s), 6.90 (2H, m) , 3.90 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 386 (MH+)
Ejemplo 3.6 1- [7- (4-Hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] -3- [1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil ) piperidin-4-il] urea (6)
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d = 10.12 (1H, s) , 9.30 (1H, m) , 8.88 (1H, s), 8.80 (1H, m) , 8.78 (3H, s), 7.35 (2H, s), 6.90 (1H, m) , 4.15 (2H, m) , 3.90 (3H, s) , 3.33 (2H, m) , 2.15 (2H, m) , 1.75 (2H, m) ppm
MS (ESI) m/z 489 (MH+)
Ejemplo 3.7: l-Bencil-3- [7- ( 4 -hidroxi-3-
metoxifenil) quinoxalin-2-il ] urea (7)
RMN :H (300 MHz , DMSO-d6) d = 10.50 (1H, s), 9.30 (1H, m) , 8.88 (1H, s), 8.00 (3H, s), 7.41 (5H, s), 7.25 (2H, m) , 6.90 (1H, ra), 4.53 (2H, ra), 3.90 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 400 (MH+)
Ejemplo 3.8: l-Ciclopentil-3- [7- (3, -diraetoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (8)
RMN XH (300 MHz , DMS0-d6) d = 9.86 (1H, m) , 8.88 (1H, s), 8.77 (1H, s) , 7.95 (3H, s), 7.38 (2H, s), 7.11(1H, m) , 4.12 (1H, s), 3.90 (3H, s) 3.80 (3H, s) , 1.75 (2H, s) , 1.52 (6H, m) ppm
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Ejemplo 3.9: l-ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (9)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.84 (1H, s) , 9.88 (1H, s) , 8.76 (1H, m) , 8.58 (1H, s) , 7.89 (3H, s) , '7.45 (2H, s), 2.28 (6H, s), 1.40 (9H, m) ppm
S (ESI) m/z 365 (MH+)
Ejemplo 3.10: l-ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3- metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (10)
RMN ? (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.50 (1H, s), 9.30 (1H, m) 8.88 (1H, s), 8.20 (1H, m) , 8.81 (1H, s) , 7.91 (3H, s) 7.32 (2H, s), 6.90 (1H, m) , 3.90 (3H, s) , 1.42 (9H, m) ppm
MS (ESI) m/z 367 (MH+)
Ejemplo 3.11: 1- [7- (4-Hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2 il] -3-tiofen-2-ilurea (11)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.50 (1H, s) , 9.30 (1H, m) , 8.88 (1H, s), 8.20 (1H, m) , 8.00 (2H, s) , 7.35 (2H, s) , 7.00 (2H, s), 6.90 (2H, m) , 3.90 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Ejemplo 3.12: l-Ciclohexil-3- [ 7- ( 4 -hidroxi-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (12)
RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.98 (1H, s), 8.86 (1H, m) ,
8.58 (1H, s), 7.98 (1H, m) , 7.89 (2H, s), 7.45 (2H, s),
3.34 (1H, s), 2.28 (6H, s) , 1.88 (2H, s), 1.70 (3H, m) , 1.35 (5H, m) ppm - MS (ESI) m/z 391 (MH+)
Ejemplo 3.13: l-Ciclopentil-3- [ 7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (13)
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d = 9.98 (1H, s), 8.86 (1H, m) , 8.58 (1H, s), 7.98 (1H, m) , 7.89 (2H, s) , 7.45 (2H, s) ,
4.11 (1H, s) , 2.28 (6H, s), 1.96 (2H, s) , 1.70 (6H, m) ppm MS (ESI) m/z 377 (MH+)
Ejemplo 3.14: 1- [7- (4-Hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-fenilurea (14)
RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) d = 10.98 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.00 (3H, m) , 7.86 (2H, s) , 7.42 (4H, s), 7.00 (1H, s), 2.25 (6H, m) ppm
MS (ESI) m/z 385 ( H+)
Ejemplo 3.15:- 1- [-7— ( 4-Hidr-oxi—3 , 5-dimetilfenil ) quinoxal-in-2-il] -3-tiofen-2-ilurea (15)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 11.85 (1H, s), 10.56 (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.96 (1H, m) , 8.58 (1H, s), 8.22 (1H, s) , 7.98 (2H, m) , 7.52 (2H, s) , 7.00 (2H, s) , 6.95 (1H, s), 2.28 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 391 (MH+)
Ejemplo 3.16: 1- [7- (4-Hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-metilurea (16)
p. f . :251°C
RMN XH (600 MHz , DMSO-d6) d = 10.1 (1H, s) , 8.82 (1H, m) , 8.69 (1H, s), 8.52 (1H, s) , 8.08 (1H, s), 7.92 (1H, m) , 7.85 (1H, s), 7.44 (2H, s) , 2.85 (3H, s) , 2.25 (6H, s) ppm MS (ESI) m/z 323 (MH+)
Ejemplo 3.17: 1- [7- (4-Hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-isopropilurea (17)
p. f . : 280-283°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-dg) d = 9.92 (1H, s),_ 8.82 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.95-7.85 (3H, m) , 7.42 (2H, s) , 3.85 (1H, m) , 2.25 (6H, s) , 1.22 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 351 (MH+)
Ejemplo 3.18: l-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-
dimetilfenil) quinoxalin-2-i1] urea (18)
p. f . : 276-28CTC
RMN 1H (600 MHz , DMSO-d6) d = 10.02 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.96-7.83 (3H, m) , 7.42 (2H, s), 3.28 (2H, m) , 2.48 (6H, s), 1.52 (2H, m) , 1.38 (2H, m) , 0.95 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Ejemplo 3.19: l-Etil-3- [7- (4-hidroxi dimetilfenil ) quinoxalin-2-i1 ] urea (19)
p.f.: 257°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.0 (1H, s), 8.82 (1H, m) , 8.74 (1H, s), 8.22 (1H, m) , 7.94-7.84 (2H, m) , 7.43 (2H, s) , 3.28 (2H, m) , 2.23 (6H, s) , 1.18 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 337 (MH+)
Ejemplo 3.20: l-Ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -tiourea (20)
RMN Lti (600 MHz, D SO-d6) d = 11.78 (1H, s), 11.16 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.55 (1H, m) , 7.96-7.85 (3H, m) , 7.41 (2H, s) , 4.35 (1H, m) , 3.28 (2H, m) , 2.28 (6H, s), 1.95 (2H, m) , 1.77 (2H, m) , 1.62 (3H, m) , 1.45 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 407 (MH+)
Ejemplo 3.21: l-Ciclohexil-3- [ 7- ( 3, 5-dicloro-4-hidroxifenil ) quinoxalin-2-il ] -tiourea (21)
p. f . :284°C
RMN XH (600 MHz, DMS0-dff) d = 11.64 (1H, s), 11.2 (1H, s), 10.48 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.03-7.96 (3H, m) , 7.87 (2H, s) , 4.22 (1H, m) , 2.02 (2H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.62 (3H, m) , 1.4 (3H, m) ppm
Ejemplo 3.22: l-Etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-
dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] tiourea
p.f.: 243-244°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-dg) d = 11.65 (1H, s) , 11.14 (1H, s) , 8.74 (1H, s) , 8.55 (1H, m) , 8.15 (1H, m) , 7.97-7.7.91 (2H, m) , 7.41 (2H, s), 3.78 (2H, m) , 2.24 (6H, s) , 1.28 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 353 (MH+)
Ejemplo 3.23: l-Ciclopropil-3- [ 7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] -tiourea (23)
p.f.: 274-276°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d = 11.61 (1H, s) , 11.23 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.53 (1H, m) , 7.99-7.7.91 (3H, m) , 7.46 (2H, s), 3.22 (1H, m) , 0.91-0.78 (4H, m) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Ejemplo 3.24: l-Ciclopentil-3- [ 7 - ( -hidroxi-3 , 5-
dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -tiourea
p.f.: 271-272°C
MS (ESI) m/z 393 ( H+)
Ejemplo 3.25: l-ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (25)
f.: 238-24-OPG - ¦·· ¦
(ESI) m/z 381 (MH+)
Ejemplo 3.26: l-Dodecil-3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il) urea (26)
RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) d = 10.14 (1H, s) , 8.93 (1H, m) , 8.81 (1H, s), 8.00 (5H, m) , 7.45 (3H, s), 3.31 (2H, s), 1.57 (2H, s), 1.24 (20H, m) , 0.83 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
Ejemplo 3.27: 1- ( 3-Cloro-2-metilfenil) -3- (7-fenilquinoxalin-2-il ) urea (27)
RMN H (300 MHz , DMSO-d6) d = 10.77 (1H, s), 10.14 (1H, s) 8.93 (1H, m) , 8.00 (5H, m) , 7.45 (5H, s) , 7.22 (1H, s) 2.21 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 389 (MH+)
Ejemplo 3.28: 1- ( 3 , 4-Dimetilfenil ) -3- ( 7-fenilquinoxalin-2 il)urea (28)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.77 (1H, s) , 10.14 (1H, s) , 8.93 (1H, m) , 8.00 (5H, m) , 7.45 (5H, s) , 7.22 (1H, s) , 2.21 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 369 (MH+)
Ejemplo 3.29: l-Alil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (29)
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s), 8.88 (2H, m) , 8.00 (5H, m) , 7.45 (3H, s) , 6.00 (1H, s) , 5.21 (2H, s) , 3.95 (2H, m) ppm
MS (ESI) m/z 305 (MH+)
Ejemplo 3.30: l-Ciclopentil-3- ( 7-fenilquinoxalin-2-il ) urea
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d = 10.14 (1H, s), 8.93 (2H, m) , 8.00 (5H, -m-) > · 7.45 (3H, s) , 3,61 (1-H, s) ,- 1.57 -(8H, -s) ppm MS (ESI) m/z 333 ( H+)
Ejemplo 3.31: 1- [ 7 - ( 4 -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3-isopropiltiourea (31)
p.f.: 269-271°C
MS (ESI) m/z 367 (MH+)
Ejemplo 3.32: l-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5 dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] tiourea (32)
p.f.: 278-280°C
MS (ESI) m/z 381 (MH+)
Ejemplo 3.33: 1- [7- (4-Hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin 2-il] -3-pentilurea (33)
p.f.: 274-275°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Ejemplo 3.34: l-Ciclobutil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5 dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -tiourea (34)
p.f.: 285-286°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Ejemplo 3.35: l-Hexil-3- [ 7 - ( 4 -hidroxi-3 , 5- dimetilfenil ) quinoxalin-2 -il] urea (35)
p.f.: 272-273°C
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Ejemplo 3.36: 1- [ 7- ( 4 -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin 2-il ] -3-propilurea (36)
p.f.: 276-277°C
MS (ESI) m/z 351 (MH+)
Ejemplo 3.37: l-Dodecil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-i1 ] urea (37)
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s)> 8.93 (1H, m) , 8.71 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.95 (3Hf m) , 7.45 (2H, s) , 2.26 (5H, s), 1.57 (2H, s), 1.24 (20H, m) ppm
MS (ESI) m/z 477 (MH+)
Ejemplo 3.38: 1- ( 3-Cloro-2-metilfenil ) -3- [ 7- ( -hi'droxi-3 , 5-dimetilfenil ) -quinoxalin-2-il] urea (38)
RMN 1H (300 MHz , DMSO-de) d = 11.14 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m) , 8.51 (1H, s) , 7.95 (4H, m) , 7.45 (4H, .s), 7.15 (1H, s),2.26 (6H, s) , 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+) -
Ejemplo 3.39: 1- ( 3-Acetilfenil ) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (39)
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d = 11.14 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m) , 8.51 (1H, s), 7.95 (4H, m) , 7.45 (2H, s) , 7.15 (2H, s), 2.56 (3H, s), 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 427 (MH+)
Ejemplo 3.40: 1- ( 3, 4 -Dimetilfenil ) -3- [ 7 - ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (40)
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d = 11.14 (1H, s) , 10.14 (1H, s) 8.93 (1H, m) , 8.51 (1H, s),7.95 (4H, m) , 7.45 (4H, s) , 7.1 (1H, s) , 2.26 (6H, s), 2.15 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 413 (MH+)
Ejemplo 3.41: l-Alil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5 dimetilfenil ) quinoxalin-2-i1 ] urea (41)
RMN XH (300 MHz, DMSO-d^) d = 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m) , 8.71 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.45 (3H, s) , 5.97 (1H, s), 5.22 (2H, s) , 3.95 (2H, m) , 1.99 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 349 (MH+)
Ejemplo 3.42: l-Ciclooctil-3- [ 7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (42)
RMN 1 (300 MHz, DMS0-d6) d =10.14 (1H, s), 8.93 (2H, m) 8.81 (1H, s), 7.85 (3H, m) , 7.45 (2H, s), 4.08 (1H, m) 2.28 (6H, m) , 1.95 (12H, m) , 1.85 (2H, s) ppm
MS (ESI) m/z 419 (MH+)
Ejemplo 3.43: 1- { 2 , -Dimetilfenil ) -3- [ 7 - ( 4 -hidroxi-3 , 5 dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (43)
RMN 1H (300 Hz, DMSO-<á6) d = 11.14 (1H-, s),- 10.14 (1H, s)
8.93 (1H, m) , 8.51 (1H, s) , 7.95 (4H, m) , 7.45 (4H, s)
7.15 (1H, s), 2.26 (6H, s) , 2.15 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 413 (MH+)
Ejemplo 3.44: . . l-Ciclooctil-3- [ 7- ( 4-hidroxi-3 metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (44)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s) , 9.03 (1H, m) , 8.81 (2H, s), 8.00 (3H, m) , 7.45 (2H, s) , 6.93 (1H, s) , 4.08 (1H, s), 3.88 (3H, s) , 2.00 (2H, s) , 1.75 (12H, s) ppm MS (ESI) m/z 421 (MH+)
Ejemplo 3.45: l-Adamantan-l-il-3- (7-fenilquinoxalin-2-il)urea (45)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d = 10.14 (1H, s), 8.93 (2H, m) , 8.00 (5H, m) , 7.45 (3H, s) , 2.00. (12H, s) , 1.68 (3H, s) ppm MS (ESI) m/z 399 (MH+)
Ejemplo 3.46: 1- [7- ( 4 -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-p-tolilurea (46)
p.f.: >300°C
MS (ESI) m/z 399 (MH+)
Ejemplo 3.47: 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [7- (-4-hidroxi-3, 5- dimetilfenil) quinoxalin-2-i1] urea (47)
p.f.: >300°C
MS (ESI) m/z 454 ( H+)
Ejemplo 3.48: 1- [ 7- ( 4 -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin 2-il] -3- (4-metoxi-fenil) urea (48)
p.f.: >300°C
MS (ESI) m/z 415 (MH+)
0 Ejemplo 3.49: l-Adamantan-l-il-3- [7- (4-hidroxi-3, 5- dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (49)
5
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s), 8.93 (2H, m) , 8.81 (1H, s), 7.85 (3H, m) , 7.45 (2H, s), 2.28 (6H, m) , 1.85 (12H, m) , 1.56 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 443 ( H+)
Ejemplo 3.50: 1- [7- ( -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-naftalen-2-ilurea (50)
p.f.: >300°C
MS (ESI) m/z 435 (MH+)
Ejemplo 3.-51: 1- [ 7--¦( -Hidroxi-3 , 5÷dimetil fenil ) quinoxalin-2-il]-3-(l,l,3, 3-tetra-metilbutil) urea (51)
p.f.: >300°C
MS (ESI) m/z 421 (MH+)
Ejemplo 3.52: 1- [ 7- ( 4 -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin
2-il] -3-piridin-3-ilurea (52)
p '. f . : 298-300°C
S (ESI) m/z 386 (MH+)
Ejemplo 3.53: H (R) -1, 2-Dimetilpropil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5 dimetilfenil) -quinoxalin-2-il ] urea (53)
p. f . : 265°-C - - - - MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Ejemplo 3.54: 1- ( ( S) -1 , 2-Dimetilpropil ) -3- [ 7- ( -hidroxi 3, 5-dimetilfenil) -quinoxalin-2-il] urea (54)
p.f.: 267°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Ejemplo 3.55: 1- ( 5-Cloro-2-metilfenil ) -3- [ 7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -quinoxalin-2-il] urea (55)
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d = 11.14 (1H, s), 10.14 (1H, s),
8.93 (1H, m) , 8.51 (1H, s) , 7.95 (4H, m) , 7.45 (4H, s) , 7.15 (1H, s), 2.26 (6H, s) , 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
Ejemplo 3.56: 1- ( (S) -2-fenilciclopropil) -3- (7-fenilquinoxalin-2-il ) urea (56)
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m) , 8.81 (1H, s), 8.00 (5H, m) , 7.45 (3H, s), 7.32. (5H, s) , 2.95 (1H, s), 2.05 (2H, m) , 0.83 (1H, s) ppm
MS (ESI) m/z 381 (MH+)
Ejemplo 3.57: 1- [ 7- ( -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3- ( (S) -2-fenil-ciclopropil) urea (57)
5 RMN XH (300 Hz , DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s), 8.93 (2H, m) , 8.81 (1H, s), 8.00 (3H, m) , 7.45 (2H, s), 7.28 (5H, s) , 2.93 (1H, s), 2.28 (6H, m) , 1.46 (2H, m) , 0.83 (1H, s) ppm
MS (ESI) m/z 425 (MH+)
10 Ejemplo 3.58: 1- ( 2-Cloro-6-metilfenil ) -3- [ 7 - ( -hidroxi-3 , 5- dimetilfenil ) -quinoxalin-2-il]urea (58)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 11.14 (1H, s), 10.14 (1H, s),
8.93 (1H, m) , 8.51 (1H, s) , 7.95 (4H, m) , 7.45 (4H, s),
7.15 (1H, s), 2.26 (6H, s), 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
20
Ejemplo 3.59: l-Alil-3- [7- (4-hidroxi-3- metoxifenil ) quinoxalin-2-il ] urea (59)
25
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.14 (1H, s) , 9.03 (1H, m) , 8.81 (2H, s), 8.00 (3H, m) , 7.45 (2H, s) , 6.93 (1H, s) , 5.96 (1H, s), 5.21 (2H, m) , 3.94 (2H, s) , 3.88 (3H, s) ppm S (ESI) m/z 351 (MH+)
Ejemplo 3.60: 1- ( 3 , 5-Dimetilisoxazol-4 -il ) -3- [ 7 - ( 4 -hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) -quinoxalin-2-il ] urea (60)
RMN 1H (300 MHz , DMSO-de) d = 12.48 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.05 (1H, S), 7.84 (2H, s) , 7.41 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.24 (6H, s) , 2.18 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z - 404 (MH+
Ejemplo 3.61: 1-sec-Butil-3- [7- (4-hidroxi-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (61)
RMN XH (300 MHz , DMS0-d6) d = 9.85 (1H, s) , 8.84 (1H, s), 8.53-8.51 (2H, m) , 7.93 (1H, d) , 7.84 (2H, m) , 7.41 (2H, s), 3.76 (1H, m) , 2.24 (6H, s), 1.54 (2H, m) , 1.21 (3H, d) ,
0.88 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Ejemplo 3.62: l-Etil-3- [7- (4-metoxi-3, 5- dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (62)
RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) d = 10.03 (1H, s), 8.79 (2H, s),
8.08 (lH,. d), 7.96 (1H, d) , 7.88 (1H, m) , 7.52 (2H, s),
3.71 (3H, s), 3.31 (2H, s) , 2.33 (6H, s) , 1.19 (3H, t) ppm
Ejemplo 3.63: l-isopropil-3- [7- (4-metoxi-3, 5- dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (63)
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d = 9.94 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.53-8.52 (1H, d) , 7.98-7.95 (2H, m) , 7.88-7.86 (2H, m) , 7.51 (2H, s), 3.94-3.91 (1H, m) , 3.71 (3H, s), 2.33 (6H,
s), 1.25-1.24 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
E emplo 3.64: l-isopropil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -tiourea (64)
R N 2H (300 Hz, DMSO-d6) d = 11.63 (1H, d) , 11.17 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.99 (2H, m) , 7.92 (1H, m) , 7.52 (2H, s) , 4.49-4.46 (1H, m) , 3.71 (3H, s), 2.34 (6H, s), 1.38 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 381 ( H+)
Ejemplo 3.65: 1- [7- ( 4 -Hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-isobutilurea (65)
RMN XH (300 Hz, DMSO-d6) d = 10.02 (1H, s), 8.85 (1H, m) , 8.79 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.94-7.85 (3H, m) , 7.41 (2H, s), 3.15-3.13 (2H, t), 2.27 (6H, s), 1.88-1.84 (1H, m) , 0.95 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Ejemplo 3.66: 1- (1-Etilpropil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-i1 ] urea (66)
RMN H (300 MHz, DMS0-d6) d = 9.92 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.52 (2H, s), 7.95 (1H, d) , 7.85 (2H, m) , 7.40 (2H, s) , 3.67-3.64 (1H, m) , 2.27 (6H, s) , 1.63-1.52 (4H, m) , 0.94-0.92 (6H, t) ppra
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Ejemplo 3.67: 1- (2, 2-Dimetil-propil) -3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (67) ·
p.f.: 275-276°C
RMN 1 (600 MHz, DMSO-d¿) d = 10.05 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.54 (1H, s) , 7.96 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.85 (1H, m) , 7.38 (2H, s) , 3.13 (2H, d), 2.26 (6H, s), 0.97 (9H, s) ppm
MS (ESI): m/z - 379.3 (MH+)
Ejemplo 3.68: 1- [7- (4-Amino-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea
p.f.: >300°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d = 9.87 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.62 (1H, d), 7.91-7.84 (3H, m) , 7.58-7.57 (2H, m) , 6.71-6.69 (2H, m) , 5.41 (2H, m) , 3.94-3.90 (1H, m) , 1.25-1.24 (6H, d) ppm
MS (ESI): m/z = 322.0 (MH+)
Ejemplo 3.69: 1- [ 7- ( -Hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (69) - — _ .
RMN XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 9.94 (1H, s) , 9.71 (1H, s) ,
8.82 (1H, s), 8.60 (1H, d) , 7.96-7.86 (3H, m) , 7.71-7.7
(2H, m) , 6.92-6.91 (2H, ra), 3.94-3.90 (1H, m) , 1.25-1.24 (6H, d) ppm
S (ESI): m/z = 322.9 (MH+)
Ejemplo 3.70: l-isopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -quinoxalin-2-il] -urea (70)
p.f.: 260-263°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d = 9.91 (1H, s) , 8.78 (1H, s), 8.60 (1H, d) , 8.39 (1H, s), 8.10 (1H, s) , 7.91-7.89 (2H, m) , 7.85-7.83 (1H, m) , 3.91 (4H, m) , 1.26-1.25 (6H, d) ppm MS (ESI) : m/z = 311.2 (MH+)
Ejemplo 3.71: 1- [7- ( 3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-pentil-urea (71)
p.f.: 297-298°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-dg) d = 10.41 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.78 (1H, s) , 8.10 (1H, m) , 7.98-7.87 (4H, m) , 3.29 (2H, m) , 1.61-1.56 (2H, m) , 1.38-1.35 (4H, m) , 0.93-0.94 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z = 421.1 (MH+)
Ejemplo 3.72: l-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4 -hidroxi-fenil ) - quinoxalin-2-il ] -urea (72)
p.f.: 297-298°C
RMN lH (600 MHz, DMS0-d6) d = 10.42 (1H, s), 10.06 (1H, s), 8.80 (2H, m) , 8.10 (1H, m) , 7.98-7.88 (4H, m) , 3.29 (2H, s), 1.58-1.56 (2H, m) , 1.41-1.37 (2H, m) , 0.96-0.93 (3H, m) ppm
MS (ESI): m/z = 405.1, 407.8 (MH+)
Ejemplo - · 3-s 73 : - . 1- [ -( 3 , 5-Dicloro- -hidroxi-fenil )- . quinoxalin-2-il] -3-propil-urea (73)
p.f.: 295-296°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.44 (1H, s) , 10.06 (1H, s) , 8.85-8.80 (2H, m) , 8.13 (1H, s) , 7.97-7.88 (4H, m) , 3.28- 3.24 (2H, m) , 1.62-1.56 (2H, m) , 0.95-0.91 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z = 391.2, 392.9 (MH+)
Ejemplo 3.74: 1- [7- (3, 5-Dicloro- -hidroxi-fenil) - quinoxalin-2-il ] -3-etil-urea (74)
p.f.: 295-296°C
RMN XH (600 MHz , DMSO-d6) d = 10.44 (1H, s), 10.07 (1H, s), 8.86 (1H, m) , 8.78 (1H, s), 8.18 (1H, m) , 7.97-7.90 (4H, m) , 3.35-3.30 (2H, m) , 1.23-1.18 (3H, t) ppm
MS (ESI) : m/z = 377.1 (MH+)
¦ Ejemplo 3 ,75 :¦ ··. -. 1- [-7- ( 3, 5-Diclo.ro- -hidroxi-fenil ) -¦ ... quinoxalin-2-il] -3-heptil-urea (75)
p.f.: 289-291°C
R N XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.41 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.08 (1H, m) , 7.96 (1H, m) , 7.93-7.9 (1H, m) , 7.86 (2H, m) , 3.28 (2H, m) , 1.60-1.55
(2H, m) , 1.40-1.27 (8H, m) , 0.83-0.81 (3H, t) ppm
MS (ESI) : m/z = 447.1 (MH+)
Ejemplo 3.76: 1- [ 7- ( 3, 5-Dicloro-4 -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (76)
p.f.: 298-300°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.44 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.05 (1H, m) , 7.98 (1H, m) , 7.93 (1H, m) , 7.88 (2H, m) , 3.95-3.91 (1H, m) , 1.26-1.25
( 6H, d) ppm · ¦ ··· - MS (ESI) : m/z = 391.1 (MH+)
Ejemplo 3.77: l-ter-Butil-3- [ 7- ( 3 , 5-dicloro- -hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (77)
p.f.:
RMN 1H (600 MHz , DMSO-dg) d = 10.45 (1H, s) , 9.85 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.67 (1H, s) , 7.98-7.96 (1H, m) , 7.92-7.90 (2H, m) , 7.86 (2H, s) , 1.42 (9H, ra) ppm
MS (ESI): m/z = 405.1 (MH+)
Ejemplo 3.78: 1-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi- fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (78)
p.f.: 283-28.6°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.45 (1H, s), 9.99 (1H, s), 8.87 (1H, S) Í -8.67 (1H, m) , 7.98-7.97 (2H, m) -,·· · 7.92-7.91 (2H, m) , 7.86 (1H, s), 3.87-3.83 (1H, m) , 1.92-1.88 (2H, m) , 1.68-1.50 (10H, m) ppm
MS (ESI).: m/z = 445.1 (MH+)
Ejemplo 3.79: l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi- fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (79)
p.f.: 258-260°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) d = 10.44 (1H, s), 9.97 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.67 (1H, m) , 7.98-7.91 (3H, m) , 7.85 (2H, s), 3.89-3.87 (1H, m) , 1.89-1.84 (2H, m) , 1.73-1.55 (12 H, m) ppm
MS (ESI) : m/z = 459.4 (MH+)
Ejemplo 3.80: l-Ciclobutil-3- [7- ( 3, 5-dicloro-4 -hidroxi fenil) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (80)
p.f.: 277-280°C
RMN 1H (600 MHz , DMSO-d6) d - 11.74-11.73 (1H, d) , 11.25 (1H, s), 10.46 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.99-7.98 (2H, m) , 7.92 (2H, s), 4.73-4.67 (1H, m) , 2.44-2.40 (2H, m) , 2.25-2.20 (2H, m) , 1.84-1.75 (2H, m) ppm
MS (ESI) : m/z = 418.9 (MH+)
Ejemplo 3.81: l-Ciclopentil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -urea (81)
p.f.: 295-296°C
R N 1H (600 MHz, DMSO-d6) d = 10.44 (1H, s), 9.96 (??,' s), 8.89 (1H, s), 8.60 (1H, m) , 7.99-7.97 (2H, m) , 7.92-7.91 (1H, m) , 7.87 (2H, s) , 4.10-4.07 (1H, m) , 1.95-1.92 (2H, m) , 1.74-1.73 (2H, m) , 1.62-1.56 (4H, m) ppm
MS (ESI) : m/z = 417.1 (MH+)
Ejemplo 3.82: 1- [ 7 - ( 3-Cloro- -hidroxi-5-metoxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-urea (82)
R N 1H (600 MHz , DMSO-d6) d = 9.92 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.51 (1H, s) , 8.01-7.92 (3H, ra), 7.44 (1H, d) , 7.38 (1H, d) , 3.97 (3H, s), 3.94-3.91 (1H, m) , 1.25 (6H, d) ppm
MS (ESI) : m/z = 387.3 (MH+)
Ejemplo 3.83: l-Ciclopropil-3- [7- ( 3, 5-dicloro-4- idroxi-
fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea
p.f.: 260-262°C
R N XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 11.59 (1H, d) , 11.31 (1H, s) 10.50 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.98 (2H, s) 7.93 (2H, s), 3.25-3.20 (1H, m) , 0.91-0.90 (4H, m) ppm MS (ESI) : m/z = 405.2 (MH+)
Ejemplo 3.84: 1- [ 7- ( 3 , 5-Dicloro- -hidroxi-fenil ) quinoxalin-2-il] -3- ( 3-fenil-propil ) -urea (84)
p.f.: 271-274°C
RMN XH (600 Hz, DMSO-d6) d = 10.42 (1H, s), 10.10 (1H, s) , 8.86 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.13 (1H, s) , 7.98 (1H, m) , 7.94-7.93 (1H, m) , 7.87 (2H, s), 7.28-7.17 (5H, m) , 3.31 (2H, s), 2.70-2.68 (2H, t) , 1.91-1.89 (2H, m) ppra
MS (ESI): m/z = 467.3 (MH+)
Ejemplo 3.85: 1- [ 7 - ( 3 , 5-Dicloro-4 -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-fenetil-urea (85)
RMN XH (600 MHz, DMS0-d6) d = 10.45 (1H, s) , 10.16 (1H, s) ,
9.00 (1H, s), 8.70 (1H, s) , 7.94-7.91 (2H, m) , 7.82 (2H, s), 7.70 (1H, s) , 7.32-7.36 (4H, m) , 7.21 (1H, t) , 3.63-3.61 (2H, m) , 2.91-2.89 (2H, t) ppm
MS (ESI): m/z = 453.1, 455.9 (MH+)
Ejemplo 3.86: 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-feni-l-urea (-86) · -
p. f . : > 300°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-dg) d = 10.96 (1H, s), 10.45 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.26 (1H, m) , 8.03-8.02 (2H, m) , 7.98-7.95 (2H, m) , 7.73-7.71 (2H, d) , 7.4-7.37 (2H, t), 7.10-7.09 (1H, t) ppm
MS (ESI): m/z = 425.1, 427.2 (MH+)
Ejemplo 3.87: 1-Butil-3- [ 7- ( 3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (87)
p.f.: 226-227°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 11.71 (1H, t), 11.23 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.88 (2H, s), 3.74-3.71 (2 H, m) , 1.75-1.70 (2H, m) , 1.47-1.43 (2H, m) , 0.99-0.97 (3H, t) ppm
MS (ESI) : m/z-- 421.2, 425.3 (MH+)
Ejemplo 3.88: 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-etil-tiourea (8.8)
p.f.: 237-238°C
RMN 1H (600 Hz , D SO-d6) d = 11.65-11.63 (1H, t), 11.21
(1H, s), 10.47 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.27 (1H, s) , 7.99 (2H, s), 7.90 (2H, s) , 3.79-3.74 (2H, m) , 1.32-1.30 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z = 393.1, 395.2 (MH+)
Ejemplo 3.89: 1- [ 7 - ( 3, 5-Dicloro-4 -hidroxi-feni'l ) -quinoxalin-2-il ] -3-propil-tiourea (89)
p.f.: 237-239°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-dg) d = 11.69-11.67 (1H, t) , 11.23 (1H, s), -10.48 - (1H, s) 8.79- (1H, s), 8.2 (1H, s), 7.99 (2H, m) , 7.88 (2H, s), 3.71-3.68 (2H, m) , 1.78-1.74 (2H, m) , 1.00-0.98 (3H, t) ppm
MS (ESI) : m/z = 407.1, 409.3 (MH+)
Ejemplo 3.90: 1- [ 7- ( 3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-pentil-tiourea (90)
p.f.: 237-238°C
RMN XH (600 MHz , DMSO-d6) d = 11.72-11.70 (1H, t), 11.24 (1H, s) , 10.49 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.00 (2H, ra), 7.87 (2H, s) , 3.73-3.70 (2H, m) , 1.76-1.72 (2H, m) , 1.44-1.40 (4H, m) , 0.95-0.92 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z = 435.2 (MH+)
Ejemplo 3.91: 1- [7- ( 3, 5-Dicloro-4 -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-tiourea (91)
p.f.: 276-278°C
RMN 1H (600 MHz-, DMSO-de)- d = 11.60-11.59- ( 1HV d) , 11.18 (1H, s), 10.46 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.98 (2H, s) , 4.49-4.47 (1H, m) , 1.39-1.38 (6H, d) ppm
MS (ESI): m/z = 407.1 (MH+)
Ejemplo . 3.92: l-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4 -hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -tiourea (92)
p.f.: 281-283°C
RMN XH (600 MHz, DMSO-d6) d = 11.73-11.71 (1H, d) , 11.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.99-7.97 (3H, m) , 7.85 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m) , 2.04-1.99 (2H, m) , 1.87-1.81 (2H, m) , 1.73-1.69 (2H, m) , 1.65-1.64 (4H, m) , 1.61-1.57 (2H, m) ppm
MS (ESI): m/z = 461.2 (MH+] )
Ejemplo 3.93: 1-Ciclooctil-3- [ 7 - ( 3 , 5-dicloro-4 -hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (93)
p.f.: 288-289uC - - ·
RMN 1ti (600 MHz, DMSO-d6) d = 11.82-11.81 (1H, d) , 11.2 (1H, s), 10.5 (1H, s), 8.78 (1H, s) , 7.99-7.95 (3H, m) , 7.85 (2H, s), 4.52-4.48 (1H, m) , 2.01-1.95 (2H, m) , 1.87-1.83 (2H, m) , 1.77-1.73 (2H, m) , 1.67-1.61 (8H, m) ppm
MS (ESI): m/z = 475.5 (MH+)
Ejemplo 3.94: l-Bencil-3- [7- (3, 5-dicloro- -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -tiourea (94)
p.f.: 275-277°C
R N XH (600 MHz , DMSO-d6) d = 12.19-12.18 (1H, t), 11.39 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.80 (1H, s) , 8.05 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.83 (2H, s) , 7.48-7.47 (2H, m) , 7.41-7.38 (2H, m) , 7.32-7.31 (1H, m) , 4.98-4.97 (2H, d) ppm
MS (ESI): m/z = 455.2 (MH+)
Ejemplo 3.95: 1- [ 7- ( 3-Cloro- -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-urea (95)
p.f.: 275-277
RMN lH (600 MHz , DMS0-d6) d = 10.50 (1H, s), 9.95 (lH,_s),
8.84 (1H, s), 8.57 (1H, m) , 7.98-7.95 (2H, m) , 7.89-7.87
(1H, m) , 7.85-7.84 (1H, m) , 7.68-7.66 (1H, m) , 7.12-7.11
(1H, d) , 3.94-3.91 (1H, m) , 1.25-1.24 (6H, m) ppm
MS (ESI) : m/z = 357.2 (MH+)
Ejemplo 3.96: 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) - quinoxalin-2-il ] -3- ( 3-fenil-propil ) -tiourea (96)
p.f.: 248-250°C
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d = 11.72-11.7 (1H, t), 11.26 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.79 (1H, s) , 8.17 (1H, m) , 7.99 (2H, m) , 7.87 (2H, s) , 7.28-7.24 (4H, m) , 7.16-7.14 (1H, m) , 3.77-3.73 (2H, m) , 2.75-2.73 (2H, m) , 2.09-2.07 (2H, m) ppm MS (ESI): m/z = 481.2, 483.4 (MH+)
Ejemplo ¦· - 3.97:· · ¦ ¦ 1- [ 7- ( 3 , 5-Dicloro-4 - idroxi-fenil ) - quinoxalin-2-il ] -3-fenetil-tiourea (97)
p.f. : 282-285°C
RMN 1H (600 MHz , DMS0-d6) d = 11.61-11.58 (1H, t) , 11.29 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.97 (2H, m) , 7.83 (2H, s), 7.68 (1H, m) , 7.40-7.39 (2H, m) , 7.33-7.29 (2H,
m) , 7.2-7.17 (1H, m) , 4.07-4.04 (2H, m) , 3.06-3.04 (2H, t) ppm
MS (ESI) : m/z = 469.1 (MH+)
Acciones biológicas de los compuestos de acuerdo con la invención
Ejemplo 4 Acción antiproliferativa en varias líneas de células tumorales
La acción antiproliferativa de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se determinó utilizando las pruebas de proliferación:
a) ensayo de Azul de Alamar (Page et al. Int. J. Oncology 1993, 3, 473)
b) Ensayo XTT - (Scuderio et- al. Cáncer Res.
1988, 48, 4827) .
Las líneas celulares utilizadas son la línea celular KB/HeLa (cuello uterino) , la línea celular SKOV-3 (ovarios), la línea celular NCI-H460 (pulmón), la línea celular. P.C3 (próstata), HCT-116 (colon), la línea celular MDA-MB 68 (mama), la línea celular A549 (pulmón), la línea celular U87MG (glioma) , la línea celular L363 (leucemia), la línea celular T M (leucemia) , la línea celular RKOp27 (colon), la línea celular RS4,11 (leucemia), la línea celular HSB-2 (leucemia) , la línea celular NALM-6
( leucemia ) , la linea celular MOLT-3 ( leucemia ) , la linea celular MOLT-16 ( leucemia ) , la linea celular MCF-7 (mama ) , la linea celular MDA-MBA 35 (mama ) y la linea celular LnCaP (próstata ) .
Las actividades citotóxicas y de inhibición del crecimiento de los compuestos de acuerdo con la invención se muestran en las Tablas la y Ib . Los resultados muestran una inhibición muy potente de la proliferación de determinadas lineas de células tumorales por las sustancias mencionadas .
Tablas la/lb : Inhibición del crecimiento de sustancias de acuerdo con la invención en el ensayo de proli feración en lineas de células tumorales
Tabla la
Ensayo de proliferación, EC50 en [ µ?]
Vbb NCI- S OV- HCT1 16 MDA PC-3 A549 U87MG L363 T M RKOP27 H460 3 MB468
17 0.047 0.04 0.024 0.039 0.028 0.029 0.010 0.078 0.032 0.026 9 0.238 0.248 0.229 0.263 0.1 12 0.289 0.181 n.d. n.d. 0.176 12 0.085 0.067 0.042 0.125 0.051 0.076 0.077 n.d. n.d. n.d. 15 0.714 1.81 0.475 0.835 0.309 0.836 1.336 n.d. n.d. n.d.
18 0.038 0.032 0.021 0.030 0.016 0.046 0.008 n.d. n.d. n.d.
0.027 0.030 0.007 0.053 0.01 1 0.008 0.002 n.d. n.d. 0.028
0.021 0.016 0.003 0.148 0.003 0.009 0.002 n.d. n.d. 0.020
0.060 0.045 0.030 0.025 0.015 0.023 0.013 n.d. n.d. n.d.
0.030 0.027 0.016 0.020 0.009 0.009 0.003 n.d. n.d. n.d.
0.052 0.050 0.036 0.030 0.012 0.016 0.224 n.d. n.d. 0.058
0.064 0.042 0.043 0.043 0.009 0.034 0.1 1 1 n.d. n.d. n.d.
0.218 n.d. 0.091 0.13 1 0.076 0.217 0.105 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.325 0.384 0.188 0.352 0.222 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.474 1.67 0.453 0.626 0.529 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.564 0.991 0.601 1.32 0.801 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1 .82 0.779 0.880 3.26 3.19 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1.56 0.814 1.18 3.36 4.14 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 3.09 2.10 2.20 3.91 1 Ó.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.809 0.436 0.306 1 .18 3.1 1 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.503 0.253 0.300 1.03 1.16 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1.71 0.672 1.19 2.04 2.00 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 2.09 1.05 0.955 2.29 1.97 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1.30 1.61 1.26 1.84 0.495 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1.09 0.464 0.790 1.53 2.49 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1.01 0.3 18 0.556 1.09 1.23 n.d. n.d. ñ.d. n.d. n.d. 0.409 0.193 0.334 1.03 1.80 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.586 0.169 0.821 0.891 2.08 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1.54 1.04 1.65 1.82 2.35 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0.700 0.568 0.538 1.51 1.82 n.d. n.d. n.d.
Tabla Ib
Ensayo de proliferación, EC50 en [µ?] Vbb RS4, 1 1 HSB-2 NALM- OLT- MOLT- K.B- MCF-7 MDA- LNCaP
6 3 16 HeLa MB435
17 0.037 0.037 0.054 0.036 0.056 0.037 0.032 0.018 0.040
Ejemplo 5 Acción antiproliferativa en líneas de células tumorales resistentes
Para una mayor caracterización, las sustancias de acuerdo con la invención se examinaron en líneas de células tumorales resistentes comparadas con líneas de células tumorales, tipo silvestre, no resistentes.
Las líneas celulares examinadas son la línea celular A2780 (ovario) , la línea celular resistente a cisplatino A2-780 - (ovario) , la línea- celular L1210
(leucemia) , la línea celular resistente a la vincristina L1210 (leucemia), la línea celular MESSA (útero), la línea celular resistente a doxorrubicina MESSA Dx5 (útero) , la línea celular NCIH69 (pulmón) y la línea celular resistente a múltiples fármacos NCIH69 AR (pulmón) .
Los resultados se resumen en la Tabla 3 a continuación :
Tabla 3: Acción inhibidora de quinoxalinas en la prueba de proliferación XTT en lineas de células tumorales
resistentes y no resistentes.
Ensayo de proliferación, EC50 en [µ ]
5
Vbb A2780 A2780 L1210 L1210 MESSA M ESSA NCI NCI c¡s-Pt VCR DX5 H69 H69 AR
17 0.0003 0.0005 0.002 0.004 0.152 0.139 0.027 0.086
22 0.018 0.014 0.015 0.019 0.141 0.038 0.010 0.008
23 0.022 0.019 0.005 0.004 0.048 0.016 0.004 0.0008
10
Las quinoxalinas de la fórmula I de acuerdo con invención muestran una acción inhibidora muy potente en todas las lineas celulares estudiadas.
-15
Claims (17)
1. Derivados de quinoxalina de la fórmula general I Fórmula I en la cual X es: oxigeno o azufre; Ri es : (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido (iii) ciano, -(-iv) -halógeno,- . . .. . . (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido, R4 es : (i) hidrógeno, (ii) alquilo de Ci-C12 sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) alquilarilo sin sustituir o sustituido, (viii) alquilheteroarilo sin sustituir o sustituido, y R5-R8 son: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido, (iii) arilo sin sustituir' o sustituido, (iv) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (v) halógeno, (vi) ciano, (vii) hidroxilo, (viii) alcoxi de C1-C12, (ix) amino, (x) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xi-) . .. . . alcoxi-car-bonilamdno, alcoxicarbonilaminoalquilo, y con la condición de que al menos uno de los sustituyentes Rs- g sea un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido, y en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, N (alquilo) 2, NH-CO-alquilo, NH-CO-arilo, NH-CO-heteroarilo, NH-S02-alquilo, NH-S02-arilo, NH-S02-heteroarilo, NH-CO-NH-alquilo, NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heteroarilo, NH-C (O) 0-alquilo, NH-C (0) 0-arilo, NH-C(0)0- heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, OH, OCF3/ O-alquilo-, O-arilo, O-CO-alquilo, 0-CO-arilo, 0-CO-heteroarilo, 0-C(0)0-alquilo, 0-C (O) O-arilo, 0-C (O) O-heteroarilo, 0-CO-NH-alquilo, 0-CO-N (alquilo) 2, 0-CO-NH-arilo, 0-CO-NH-heteroarilo, OS03H, OS02-alquilo, OS02-arilo, 0S02-heteroarilo, OP(0) (OH)2, alquil-P (0) (OH) 2 CHO, C02H, C(0)0-alquilo, C(0)0-arilo, C (0) O-heteroarilo, CO-alquilo, C0-arilo, CO-heteroarilo, S03H, S02-NH2, S02-NH-alquilo, S02-NH-arilo, S02-NH-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde los radicales "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo" también pueden estar sustituidos, sus sales, hidratos, solvatos fisiológicamente aceptables, en donde los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales,- -hidratos- o solvatos pueden estar presentes en la forma de sus racematos, enantiómeros y/o diastereoisómeros, o en la forma de mezclas de los enantiómeros y/o diastereoisómeros, en la forma de los tautómeros y sus formas polimórficas .
2. Derivados de quinoxalina de la fórmula general I según la reivindicación 1, en donde el sustituyente X es independientemente oxigeno o azufre; el sustituyente Ri es independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido los sustituyentes R2/R3 son independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido el sustituyente R4 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido (iii) cicloalquilo de C3-C8 sin sustituir o sustituido, (iv) piperidilo sin sustituir o sustituido, (v) fenilo, naftilo sin sustituir o sustituidos, (vi) piridilo, isoxazolilo, tiofenilo sin sustituir o sustituidos, (vii) bencilo sin sustituir o sustituido, los ··¦ sustituyentes · R5-, · · R7, - ¦ - R8¦· - son independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido y .el. sustituyente R6 es (i) fenilo sin sustituir o sustituido, y en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, CF3, H2, NH-alquilo, NH-arilo, (alquilo) 2, NH-CO-alquilo, NH-CO-arilo, NH-CO-heteroarilo, NH-S02-alquilo, NH-S02-arilo, NH-S02- heteroarilo, NH-CO-NH-alquilo, NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heteroarilo, NH-C (O) O-alquilo, NH-C (0) O-arilo, NH-C(0)0-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, 0-arilo, 0-CO-alquilo, 0-CO-arilo, 0-CO-heteroarilo, 0-C(0)0-alquilo, 0-C (O) 0-arilo, 0-C (0) O-heteroarilo, 0-CO-NH-alquilo, ' 0-CO-N (alquilo) 2, 0-CO-NH-arilo, 0-CO-NH-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0P(0) (OH)2, alquil-P (0) (OH) 2 CHO, C02H, C(0)0-alquilo, C(0)0-arilo, C (0) O-heteroarilo, CO-alquilo, C0-arilo, CO-heteroarilof S03H, S02-NH2, S02-NH-alquilo, S02-NH-arilo, S02-NH-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde los radicales "alquilo", "ciclpalquilo", "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo" también pueden estar sustituidos.
-3. Derivados de -- quinoxa-lina - de la—fórmula general I según la reivindicación 1, en donde el sustituyente X es independientemente oxigeno o azufre; Ri es independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido (iii) ciano, (iv) halógeno, R2/R3 son independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido, R4 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) alquilarilo sin sustituir o sustituido, (viii) alquilheteroarilo sin sustituir o sustituido, R5, R7, R8 son independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C12 sin sustituir o sustituido, (iii) -arilo sin sustituir o sustituido, (iv) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (v) halógeno, (vi) ciano, (vii) hidroxilo, (viii) alcoxi de C1-C12, (ix) amino, (x) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xi) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, N (alquilo) 2, NH-CO-alquilo, NH-CO-arilo, NH-CO-heteroarilo, NH-S02-alquilo, NH-S02-arilo, NH-S02-heteroarilo, NH-CO-NH-alquilo, NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heteroarilo, NH-C (O) 0-alquilo, NH-C (0) 0-arilo, NH-C(0)0-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, 0-arilo, O-CO-alquilo, O-CO-arilo, O-CO-heteroarilo, 0-C (0)0-alquilo, 0-C (0) O-arilo, 0-C (0) O-heteroarilo, 0-CO-NH-alquilo, 0-CO-N (alquilo) 2, 0-CO-NH-arilo, O-CO-NH-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, OP(0) (OH)2, alquil-P (O) (OH) 2 CHO, C02H, C(0)0-alquilo, C(0)0-arilo, C (0) O-heteroarilo, CO-alquilo, C0-arilo, CO-heteroarilo, S03H, S02-NH2, S02-NH-alquilo, S02-NH-arilo,- -S02-NH-heteroarilo, · alquilo,- c-icloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde los radicales "alquilo", "cicloalquilo" , "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo" también pueden estar sustituidos, y R6 es independientemente (i) arilo sin sustituir o sustituido, (ii) heteroarilo sin sustituir o sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C].-Ci2, hidroxilo, alcoxi de C1-C12.
4. Derivados de quinoxalina de la fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de: l-ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 1) l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 2) l-ciclohexil-3- [-7- ( 3·, 4-dimetoxifenil-) quinoxalin- 2-il]urea (Compuesto 3) 1- [ 7- ( 3 , -dimetoxifenil ) quinoxalin-2-il ] -3- [ 1- -trifluoroacetil) piperidin-4-il] urea (Compuesto 4) 1- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] -3-fenilurea (Compuesto 5) 1- [7- ( -hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il ] -3- [ 1- (2 , 2 , 2-trifluoroacetil ) piperidin-4 -il ] urea (Compuesto 6) l-bencil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifeni-1 ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 7) l-ciclopentil-3- [7- (3, 4-dime.toxifenil) quinoxalin-2-il]urea (Compuesto 8) l-ter-butil-3- [7- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 9) l-ter-butil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 10) 1- [7- ( -hidroxi-3-metoxifenil) quinpxalin-2-il] -3-tiofen-2-ilurea (Compuesto 11) l-ciclohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 12) l-ciclopentil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 13) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-fenilurea (Compuesto 14) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] -3-tiofen-2-ilurea (Compuesto 15) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-metilurea (Compuesto 16) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2- il] -3-isopropilurea (Compuesto 17) l-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfen l-etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 19) l-ci.clohexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] tiourea (Compuesto 20) • l-ciclohexil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxifenil) quinoxalin-2-il ] tiourea (Compuesto l-etil-3- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] tiourea (Compuesto 22) l-ciclopropil-3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (Compuesto 23) l-ciclopentil-3- [7- (4-hidro_xi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (Compuesto 24) l-ter-butil-3- [7- ( -hidroxi-3, 5- dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] tiourea (Compuesto l-dodecil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (Compuesto 26) 1- (3-cloro-2-metilfenil) -3- (7-fenilquinoxalin-2- il)urea (Compuesto 27) 1- (3, -dimetilfenil) -3- (7-fenilquinoxalin-2- il)urea (Compuesto 28) (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (Compuesto 29) l-ciclopentil-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (Compuesto 30) 1- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-isopropiltiourea (Compuesto 31) l-butil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (Compuesto 32) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-pentilurea (Compuesto 33) l-ciclobutil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] tiourea (Compuesto 34) l-hexil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea- (Compuesto 35) 1- [7-.(4-hidroxi-3, 5-diraetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-propilurea (Compuesto 36) • l-dodecil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 37) 1- (3-cloro-2-metilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 38) 1- (3-acetilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 39) 1- (3, -dimetilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 40) l-alil-3- [7 - (4-hidroxi-3,-5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 41) l-ciclooctil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 42) 1- (2, -dimetilfenil) -3- [7- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 43) l-ciclooctil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxifenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 44) l-adamantan-l-il-3- (7-fenilquinoxalin-2-il) urea (Compuesto 45) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-p-tolilurea (Compuesto 46) 1- (3, -diclorofenil) -3- [7- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 47) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2 - ( -metoxifenil ) urea (Compuesto 48) l-adamantan-l-il-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 49) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3-naftalen-2-ilurea (Compuesto 50) 1- [7- ( -hidroxi-3, -dimetilfenil) quinoxalin-2-il] -3- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil ) urea (Compuesto 51) 1- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] -3-piridin-3-ilurea (Compuesto 52) 1·- ( (R) -1, 2-dimetilpropil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 53) 1- ( (S) -1, 2-dimetilpropil) -3- [7- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 54) 1- (5-cloro-2-metilfenil) -3- [7- ( -hidroxi-3, 5-diraetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 55) 1- ( (S) -2-fenilciclopropil) -3- l7-fenilquinoxalin- 2-il)urea (Compuesto 56) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] -3- ( (S) -2-fenilciclopropil) urea (Compuesto 57) 1- (2-cloro-6-metilfenil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 58) l-alil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil ) quinoxalin-2-il ] urea -(Compuesto 59) 1- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5 dimetilfenil ) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 60) l-sec-butil-3- [7- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 61) l-etil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 62) l-isopropil-3- [7- ( 4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il ] urea (Compuesto 63) l-isopropil-3- [7- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) quinoxalin-2-il ] tiourea (Compuesto 64) 1- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-il] -3-isobutilurea (Compuesto 65) 1- (1-etilpropil) -3- [7- ( -hidroxi-3, 5-dimetilfenil) quinoxalin-2-il] urea (Compuesto 66) 1- (2, 2-Dimetil-propil) -3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 67) 1- [7- (.4-Amino-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-urea (Compuesto 68) l-{7- ( -Hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 opropil-urea (Compuesto 69) l-isopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -quinoxalin-2-il] -urea (Compuesto 70) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-pentil-urea (Compuesto 71) l-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 72) 1- [7- ( 3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 -propil-urea (Compuesto 73) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 -etil-urea (Compuesto 74) l-ter-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -urea (Compuesto 77) l-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 78) l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 79) l-Ciclopentil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -urea (Compuesto 81) 1- [7- (3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-isopropil-urea (Compuesto 82) l-Ciclopropil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -tiourea (Compuesto 83) 1- [7- (3., 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3- ( 3-fenil-propil ) -urea (Compuesto 84) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2 il] -3-fenetil-urea (Compuesto 85) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il ] -3-fenil-urea (Compuesto 86) l-Butil-3- [7- (3,.5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (Compuesto 87) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il ] -3-etil-tio 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3-propil-tiourea (Compuesto 89) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 -pentil-tiourea (Compuesto 90) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -3-isopropil-tiourea (Compuesto 91) l-Cicloheptil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (Compuesto 92) l-Ciclooctil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) quinoxalin-2-il] -tiourea (Compuesto 93) l-Bencil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (Compuesto 94) 1- [7- (3-Cloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il ] 3-isopropil-urea (Compuesto 95) . . . 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -3- ( 3-fenil-propil ) -tiourea (Compuesto 96) X 1~ P- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-fenetil-tiourea (Compuesto 97) 1- [2- (4-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (Compuesto 98) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- ( 3-morfolin-4-il-propil ) -tiourea (Compuesto 99) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-[2- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -etil] -tiourea (Compuesto 100) 1- (2-Ciclohex-l-enil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4 -hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (Compuesto 101) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2 il] -3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -tiourea (Compuesto 103) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenilJ -quinoxalin-2 il] -3- [2- (4-etil-fenil) -etil] -urea (Compuesto 104) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil ) -etil] -urea (Compuesto 105) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (3, -dicloro-fenil) -etil] -urea (Compuesto 106) 1- (2-Bifenil-4-il-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4 -fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 108) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2- il] -3- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (Compuesto 109) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2- il] -3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -urea (Compuesto 110) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2- il] -3- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -etil] -urea (Compuesto 111) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2- il] -3- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -urea (Compuesto 112) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2- il] -3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (Compuesto 113) 1- [7- (3, 5rDicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2- il] -3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -urea (Compuesto 114) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -urea (Compuesto 115) 1- [2- (4-Cloro-fenil) -etil] -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 116) 1- (2-Ciclopentil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -tiourea (Compuesto 118) 1- (2-Ciclohexil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il ] -urea (Compuesto 119) 1- (2-Ciclohexil-etil) -3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) -quinoxalin-2-il] -tiourea (Compuesto 120) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -tiourea (Compuesto 121) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -quinoxalin-2-il] -3- (2-piridin-3-il-etil) -tiourea (Compuesto 122)
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde la composición comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación- 5 ó 6, en donde la composición comprende adicionalmente portadores y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables .
8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina , daunorrubicina , doxorrubicina (adriamicina ) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina , hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona , prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, talidomida, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida , L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2' , 2' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol , 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N-fosfonoacetil-L—aspartato- (-PAL-A-)-,- -pHcamicina, semustina> · tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxótero, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, erbitux, sorafenib, glivec, iressa, tarceva, rapamicina , actinomicina D, sunitinib (sutent) .
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para usarse como medicamento.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos tumorales.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 10 para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos tumorales resistentes a compuestos activos.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 10 para preparar un medicamento para el tratamiento de carcinomas metastásicos .
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el medicamento comprende adicionalmente al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
14. Uso según la reivindicación 13, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina; dacarbazina, - - dactinomicina, · daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, . raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, talidomida, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2' , 2' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5- fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutandda, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxótero, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, erbitux, sorafenib, glivec, iressa, tarceva, rapamicina, actinomicina D, sunitinib (sutent) .
15. Medicamento para el tratamiento de trastornos tumorales, que comprende al menos un derivado de quinoxalina según cualquiera de las reivindicaciones 1. a .
16. Medicamento según la reivindicación 15, que comprende -un -derivado de quinoxa-li-na en combinación con al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional y/o portadores y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables.
17. Proceso para preparar un medicamento según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque uno o más derivados de quinoxalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 se procesan para producir preparaciones farmacéuticas o convertirse en una forma terapéuticamente usable con portadores y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables.
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