JP3231338B2

JP3231338B2 - シアノイミノキノキサリン誘導体

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Publication number: JP3231338B2
Application number: JP55654899A
Authority: JP
Inventors: 進高田; 信雄長命; 毅木原
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-06-01
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2001-11-19
Anticipated expiration: 2019-05-28
Also published as: DE69932441D1; EP1097927A1; NO20006065D0; NO20006065L; NZ508280A; AU3955399A; KR20010043981A; EP1097927B1; RU2217426C2; US6525054B1; HUP0102854A2; HUP0102854A3; EP1097927A4; ID26809A; BR9910859A; PL344406A1; DE69932441T2; AU744274B2; IL139783A0; CN1304404A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特に
NMDA受容体およびAMPA受容体に対して拮抗作用を示す新
規なシアノイミノキノキサリン誘導体に関する。

背景技術Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ
酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞
活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミ
ノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、神経細胞の過度な刺激
を誘引し、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチント
ン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、なら
びに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または
脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の
欠失を引き起こすと考えられている（Mc Geerら、Natur
e、263、517−519（1976）、Simonら、Science,226、85
0−852（1984）、Wieloch、Science、230、681−683（1
985）、Fadenら、Science、244、789−800（1989）、Tu
rskiら、Nature、349、414−418（1991））。

上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、
神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用
することが知られている。従って、このような受容体へ
の上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、上記疾
患および症状の治療薬剤、例えば、抗てんかん薬、虚血
性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用である
と考えられている上記グルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型と代
謝型とに分類され、さらにイオンチャンネル型は、アゴ
ニストに対する選択性に基づいて３種に分類される。こ
れらは各々、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）
受容体、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチ
ルイソキサゾール−４−イル）プロパン酸（AMPA）受容
体およびカイネート受容体と呼ばれる。

このうちNMDA受容体は、NMDA、イボテン酸などのアゴ
ニストによって選択的に活性化される。このNMDA受容体
の強い刺激は、大量のカルシウムイオンの神経細胞への
流入を引き起こし、これが神経細胞死の原因の一つと考
えられている。このNMDA受容体に対する選択的アンタゴ
ニストとして、これまでにＤ−２−アミノ−５−ホスホ
バレリン酸（Ｄ−AP5）、３−［２−カルボキシピペラ
ジン−４−イル］プロピル−１−リン酸（CPP）などが
知られている。さらにNMDA受容体には、上記アゴニスト
を認識する部位の他に、グリシンが結合するアロステリ
ックな部位を有し、この部位へのグリシンの結合によっ
て、NMDA受容体機能が著しく増強されることが知られて
いる。このようなグリシン結合部位へのアンタゴニスト
として、5,7−ジクロロキヌレン酸、HA966（Eur.J.Phar
macol.、151、161−163（1988））などが知られてい
る。

一方、AMPA受容体は、AMPA、グルタミン酸およびキス
カル酸などのアゴニストによって選択的に活性化され
る。AMPA受容体に対するアンタゴニストとしては、6,7
−ジニトロキノキサリン−2,3−ジオン（DNQX）、６−
シアノ−７−ニトロキノキサリン−2,3−ジオン（CNQ
X）、2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモ
イルベンゾ（ｆ）キノキサリン（NBQX）、６−イミダゾ
リル−７−ニトロキノキサリン−2,3−（1H,4H）−ジオ
ン（YM900）、6,7−ジクロロ−８−ニトロ−1,4−ジヒ
ドロキシキノキサリン−2,3−ジオン（ACEA1021）等の
ようなキノキサリン骨格を有する化合物、特にキノキサ
リン2,3−ジオン誘導体が知られている（Science、24
1、701−703（1988）,Eur.J.Pharmacol.、174、197−20
4（1989）,WO92/07847、特開昭63−83074、特開昭63−2
58466、特開平１−153680、特開平２−48578、特開平２
−221263、特開平２−221264、Exp.Opin.Ther.Patents
（1997）７（10）等）。

さらに、興奮性アミノ酸に起因する神経細胞死または
変性から神経細胞を保護し、上記の疾患および症状によ
り効果的な治療剤として用いられる化合物は、上記NMDA
受容体およびAMPA受容体のいずれに対してもアンタゴニ
ストとして効果的に機能することが必要とされている
（Mosingerら、Exp.Neurol.、113、10−17（1991））。
そのような化合物としては例えば、７位に４−オキソ−
4H−ピリジル基を有するキノキサリン−2,3−ジオン誘
導体（特開平７−324084,USP 5,677,305）や、２位にア
ルキルスルホニルイミノ基を有するキノキサリン−2,3
−ジオン誘導体（WO97/32858）等が知られている。

発明の開示従来のキノキサリン骨格を有する興奮性アミノ酸アン
タゴニストの多くは、例えばNBQX等について報告されて
いる通り（J.Cerb Blood Flow Metab.,Vol.14,No2（199
4））、一般に腎臓や尿細管内等で析出して腎臓毒性等
の副作用を発現することから、開発は容易ではなく未だ
医薬として実用化されるには至っていない。またある程
度副作用を抑制できたとしても、臨床上、満足のいくレ
ベルの薬理効果を維持するのは必ずしも容易ではなかっ
た。よって、人体に安全に投与可能なキノキサリン骨格
を有する新規なグルタミン酸受容体拮抗薬の開発が要望
されていた。

本発明者らは鋭意検討した結果、シアノイミノ基を有
する新規なキノキサリン誘導体が、強力なグルタミン酸
受容体拮抗作用を有し、かつ人体に投与しても腎臓毒性
等の副作用を発現する恐れがないことを見出した。好ま
しくは、キノキサリン−2,3−ジオン誘導体において、
２位または３位の少なくとも一方のオキソ（＝Ｏ）部分
をシアノイミノ（＝NCN）に変換すればよいことを見出
した。さらに本発明化合物の製法およびその中間体も見
出し、以下に示す発明を完成した。

（１）２位または３位の少なくとも一方がシアノイミノ
で置換されたキノキサリン骨格を有する化合物（以下、
本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体という）。

（２）キノキサリン骨格内に、式：（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＯまたはNC
N。但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はNCNである。）で示される部分構造（以下、部分構造（Ｉ）という）を
有する、上記（１）記載の化合物。

（３）式：（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＯまたはNCNを表す。
但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はNCNである。； R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていても
よいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換
されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていて
もよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アル
キルチオ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニ
ル、低級アルキルにより置換されていてもよいカルバモ
イル、低級アルキルにより置換されていてもよいカルバ
モイルアミノ、低級アルキルにより置換されていてもよ
いスルファモイル、低級アルキルにより置換されていて
もよいスルファモイルアミノ、置換されていてもよいス
ルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されて
いてもよいヘテロ環基、または置換されていてもよいヘ
テロ環チオを表す； R⁵は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級ア
ルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、または
置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す； R¹とR²、R²とR³、R³とR⁴、およびR⁴とR⁵は、それぞれ
一緒になって隣接する原子と共に置換されていてもよく
ヘテロ原子を含有していてもよい炭素環を形成してもよ
い。）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物（以下、これらを総称して化合物（II）と
いう）。

（４）ＸがNCN;YがＯである、上記（３）記載の化合物
（II）。

（５）ＸがO;YがNCNである、上記（３）記載の化合物
（II）。

（６）ＸおよびＹがともにNCNである、上記（３）記載
の化合物（II）。

（７）R⁵が水素である、上記（３）記載の化合物（I
I）。

（８）ＸがNCN;YがO;R⁵が水素である、上記（３）記載
の化合物（II）。

（９）R¹が水素、ハロゲン、またはニトロである、上記
（３）記載の化合物（II）。

（10）R²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化
低級アルキルである、上記（３）記載の化合物（II）。

（11）R³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級ア
ルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、または置換
されていてもよいヘテロ環チオである、上記（３）記載
の化合物（II）。

（12）R⁴が水素、ハロゲン、またはニトロである、上記
（３）記載の化合物（II）。

（13）R¹が水素;R²が水素、ハロゲン、ニトロ、または
ハロゲン化低級アルキル;R³が水素、ハロゲン、ニト
ロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていてもよいヘ
テロ環基または置換されていてもよいヘテロ環チオ;R⁴
が水素、ハロゲンまたはニトロである、上記（３）記載
の化合物（II）。

（14）ＸがNCN;YがO;R¹が水素;R²が水素、ハロゲン、ニ
トロ、またはハロゲン化低級アルキル;R³が水素、ハロ
ゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されてい
てもよいヘテロ環基、または置換されていてもよいヘテ
ロ環チオ;R⁴が水素、ハロゲンまたはニトロ;R⁵が水素で
ある、上記（３）記載の化合物（II）。

（15）ＸがNCN;YがO;R¹が水素;R²がハロゲン、ニトロ、
またはトリハロゲン化メチル;R³がハロゲン、ニトロ、
トリハロゲン化メチル、置換されていてもよいヘテロ環
基、または置換されていてもよいヘテロ環チオ;R⁴が水
素またはニトロ;R⁵が水素である、上記（３）記載の化
合物（II）。

（16）置換されていてもよいヘテロ環基が1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−ピリジル、１−イミダゾリル、ま
たは１−ピロリル；ヘテロ環チオが２−イミダゾリルチ
オである、上記（13）〜（15）のいずれかに記載の化合
物（II）。

（17）ＸがNCN;YがO;R¹が水素;R²がニトロ;R³が４−オ
キソ−１−ピリジル;R⁴が水素;R⁵が水素である、上記
（３）記載の化合物（II）。

（18）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−（1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−６−ニトロ−
３−キノキサリノンモノナトリウム塩である上記（1
7）記載の化合物。

（19）グルタミン酸受容体拮抗作用を有しかつ生体に投
与するに当って実質的に腎臓毒性の問題を生じさせな
い、上記（１）〜（18）のいずれかに記載の化合物。

（20）上記（１）〜（19）のいずれかに記載の化合物を
含有する、医薬組成物。

（21）上記（１）〜（19）のいずれかに記載の化合物を
含有する、グルタミン酸受容体拮抗薬。

（22）上記（１）〜（19）のいずれかに記載の化合物を
含有する、グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾
患の予防または治療薬。

（23）グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患が
脳卒中である、上記（22）記載の予防または治療薬。

（24）上記（１）〜（19）のいずれかに記載の化合物を
投与することを特徴とする、グルタミン酸受容体の過剰
興奮に起因する疾患の予防または治療方法。

（25）グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の
予防または治療薬を製造するために、上記（１）〜（1
9）のいずれかに記載の化合物を使用する方法。

（26）１）式：（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義;R⁶はヒド
ロキシ保護基を示す。）で示される化合物（III−１）
のR⁶部分を脱アルキル化するか、または２）式：（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義;Halはハロ
ゲンを示す。）で示される化合物（IV−１）のHal部分
を加水分解することを特徴とする、式：（式中、R¹、R²、R³、およびR⁴は前記と同意義）で示さ
れる化合物（II−１）の製造方法。

（27）上記（26）記載の化合物（III−１）または化合
物（IV−１）。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体は、キノキ
サリンの２位または３位の少なくとも一方の炭素原子上
にシアノイミノ基が置換しているキノキサリン骨格を有
する、種々の総合２環性または３環性以上の化合物を意
味する。またはその２位または３位部分において、いず
れか一方だけがシアノイミノで置換されている場合、他
方は無置換であるかまたはその他の置換基、例えば、オ
キソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
（例：メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、tert−ブ
トキシ等）、カルボキシル、アルキルスルホニルアミノ
（例：メチルスルホニルアミノ等）等で置換されていて
もよい。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体は好ましく
は、そのキノキサリン骨格内に、前記部分構造（Ｉ）を
有する。この場合、該部分構造（Ｉ）内の２つのＮ原子
は、キノキサリンの１位および４位部分に相当する。該
部分構造（Ｉ）以外の部分の構造は、該２個のＮ原子と
結合して10員以上の縮合環を形成し得る種々の２〜３価
の基であるが、好ましくは、置換されていてもよい２価
のベンゼン環基である。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体は好ましく
は、前記化合物（II）である。以下、化合物（II）にお
ける各基について説明する。

ハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が挙
げられる。

低級アルキルは、炭素数が１から６までの直鎖状また
は分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｉ−プ
ロピル、tert−ブチル、ペンチル、又はヘキシル等が例
示される。好ましくは、炭素数が１から４までのアルキ
ルである。

低級シクロアルキルは、炭素数が３から６までのシク
ロアルキルを包含し、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等が例示される。

低級アルコキシは、上記低級アルキルが結合したオキ
シを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等が例示される。

低級アルキルチオは、上記低級アルキルが結合したチ
オを包含し、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロ
ピルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、又はヘキ
シルチオ等が例示される。

低級アルキルカルボニルは、上記低級アルキルが結合
したカルボニルを包含し、例えばメチルカルボニル、エ
チルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、tert−ブチ
ルカルボニル、ペンチルカルボニル、又はヘキシルカル
ボニル等が例示される。

アミノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、および低級アルキルカル
ボニルにおける各置換基は、低級アルキル（例：メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等）、低級アルキルカル
ボニル（例：アセチル等）、低級アルコキシカルボニル
（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、
低級アルコキシカルボニルメチル（例：メトキシカルボ
ニルメチル等）、ハロゲン（例:F、Cl、Br、Ｉ）、ハロ
ゲン化低級アルキル（好ましくはトリハロゲン化メチル
（例:CF₃））、置換されていてもよいアミノ（例：ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、
シアノ、ニトロ、カルボキシ、オキソ、カルボキシメチ
ル、CHO、PO（OH）_２、OPO（OH）_２、PO（OCH₂C
H₃）_２、SO₃H、SO₂CH₃、SO₂CF₃、置換されていてもよい
フェニル（例：フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メ
チルフェニル、ｍ−クロロフェニル等）、低級アルキル
により置換されていてもよいカルバモイル（例：カルバ
モイル、メチルカルバモイル等）、低級アルキルにより
置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモ
イル、メチルスルファモイル等）、置換されていてもよ
いアシルアミノ（例：チエニルアセチルアミノ等）、ヘ
テロ環基（例：ピロリジニル、チオフェニル、イミダゾ
リル、テトラゾリル、モルホリニル等）、フェニルアミ
ノカルボニル、ベンゾイルアミノエチル等からなる群か
ら任意に選択される。

スルホニルにおける置換基としては、低級アルキル
（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、アリー
ル（例：フェニル、ナフチル等）、ヘテロ環基（例：ピ
ロリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、テトラゾリ
ル、モルホリニル等）等が例示される。

アリールとは、フェニルまたはナフチル等を意味す
る。

ヘテロ環基は、Ｏ、Ｓ及びＮ原子から選択される同一
又は異なるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員の芳
香族又は非芳香族環基を包含する。薬理活性の面から好
ましくはＮ原子を含有する５又は６員環基であり、例え
ばピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、
ピペリジニル等が例示され、より好ましくは、1,4−ジ
ヒドロ１−ピリジル、１−イミダゾリル、１−ピロリル
である。

ヘテロ環チオは、上記ヘテロ環基が結合したチオを包
含し、例えば、ピリジルチオ、イミダゾリルチオ、トリ
アゾリルチオ、ピロリルチオ、ピペリジニルチオ等が例
示されるが、好ましくは、２−イミダゾリルチオであ
る。

上記アリール、ヘテロ環基、ヘテロ環チオにおける置
換基としては、オキソ、チオキソ、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、アミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、
ベンゾイルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ等）、ア
シルアミノメチル（例：アセチルアミノメチル等）、ジ
低級アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ等）、カルボ
キシ、低級アルキル（例：メチル、エチル等）、ハロゲ
ン化低級アルキル（例：トリフルオロメチル等）、カル
ボキシ低級アルキル（例：カルボキシメチル等）、低級
アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン化
低級アルコキシ（例：トリフルオロメトキシ）、低級ア
ルコキシカルボニル（例；メトキシカルボニル等）、低
級アルコキシメチル（例：メトキシメチル等）、低級ア
ルコキシカルボニルメチル（メトキシカルボニルメチル
等）、低級アルキルにより置換されていてもよいカルバ
モイル（例：メチルカルバモイル等）、低級アルキルに
より置換されていてもよいカルバモイルアミノ（例：メ
チルカルバモイルアミノ等）、低級アルキルにより置換
されていてもよいスルファモイルアミノ（例：メチルス
ルファモイルアミノ等）、SO₃H、SO₂NH₂、NHCSNH₂、NHC
SH、NHSO₂NH、NHSO₂CF₃、置換されていてもよいアリー
ル（例：ハロゲン化フェニル）、ピリジルカルバモイル
メチル、ピペラジニルカルボニル、およびヘテロ環基
（例：ピリジル等）等からなる群から任意に選択される
１〜４個の基が例示されるが、好ましくはオキソであ
る。

R¹とR²、R²とR³、R³とR⁴、またはR⁴とR⁵が、それぞれ
一緒になって隣接する原子と共に形成する「ヘテロ原子
を含有していてもよい炭素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮ原子
から選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個の
範囲内で含有していてもよい５〜７員環が例示され、例
えば、ベンゼン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、
イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリ
ン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ピリジン、ピラ
ン、チオピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ノ、トリアゾール等が例示される。これらは、上記のヘ
テロ環基の場合と同様の置換基を有していてもよい。

各基の好ましい例は以下に示す通りである。

ＸおよびＹについて好ましくは、ＸがNCN;YがＯであ
る。

R¹は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、メチルス
ルホニルアミノ、（Ｎ−カルボキシメチル）メチルスル
ホニルアミノ等であり、より好ましくは水素、ハロゲ
ン、またはニトロであり、特に好ましくは水素である。

R²は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン
化低級アルキル（例：トリフルオロメチル）、シアノ、
カルボキシル、低級アルキル（例：メチル）、低級アル
コキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化低級アルコキシ
（例：トリフルオロメトキシ）、低級アルキルチオ
（例：メチルチオ）、ハロゲン化低級アルキルチオ
（例：トリフルオロメチルチオ）、ジ低級アルキルアミ
ノ（例：ジメチルアミノ）、置換されていてもよいアリ
ール（例:4−クロロフェニル）、置換されていてもよい
ヘテロ環基（例:1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリ
ジル、１−イミダゾリル、１−ピロリル、３−カルボキ
シ−１−ピロリル等）、置換されていてもよいヘテロ環
チオ、低級アルキルスルホニル（例：メチルスルホニ
ル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミ
ノスルホニル）等であり、より好ましくは、ハロゲン
（例:C1）、ニトロ、またはトリハロゲン化メチル
（例：トリフルオロメチル）であり、特に好ましくはニ
トロである。

R³は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン
化低級アルキル（例：トリフルオロメチル等）、シア
ノ、低級アルキル（例：メチル等）、置換されていても
よい低級アルコキシ（例：ジエチルアミノエトキシ
等）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：トリフルオロメ
トキシ等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ等）、
ハロゲン化低級アルキルチオ（例：トリフルオロメチル
チオ等）、ジ低級アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ
等）、（Ｎ−カルボキシメチル）メチルスルホニルアミ
ノ、置換されていてもよいアリール（例:4−クロロフェ
ニル等）、置換されていてもよいヘテロ環基、置換され
ていてもよいヘテロ環チオ、低級アルキルスルホニル
（例：メチルスルホニル等）、低級アルキルアミノスル
ホニル（例：メチルアミノスルホニル等）等であり、よ
り好ましくは、ハロゲン（例:Cl等）、ニトロ、トリハ
ロゲン化メチル（例：トリフルオロメチル等）、置換さ
れていてもよいヘテロ環基（例:1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−ピリジル、１−イミダゾリル、１−ピロリ
ル、３−カルボキシ−１−ピロリル等）、置換されてい
てもよいヘテロ環チオ（例:1−イミダゾリルチオ等）で
あり、特に好ましくは1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１
−ピリジルである。

R⁴は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、５−メチ
ル−１−テトロゾリル、３−チエニルアセチルアミノ、
ジメチルアミノメチル、ピロリジルメチル等であり、よ
り好ましくは水素、ハロゲン、またはニトロであり、特
に好ましくは水素である。

R⁵は好ましくは、水素、低級アルキル（例：メチル、
エチル、プロピル等）、カルボキシメチル、−CH₂PO（O
Et）_２、−CH₂PO（OH）_２等であり、より好ましくは水
素である。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体は当業者に
周知の反応を利用して合成可能である。代表的製法のひ
とつは、公知のまたは当業者にとって容易に合成可能で
あるキノキサリン−2,3−ジオン誘導体を原料に用い
て、その２位および／または３位のオキソ部位をシアノ
イミノに変換する方法である。好ましくは、1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオン誘導体の２位および３
位のオキソ部分を一旦ハロゲン化した後、２当量のシア
ノイミノ化剤を反応させてシアノイミノ基を２個導入す
るか、または所望により少なくともいずれか一方のハロ
ゲンを反応性の低い基、例えば保護されたヒドロキシ基
等に変換しておいてから、当量のシアノイミノ化剤を反
応させて２位および／または３位にシアノイミノ基を導
入すればよい。また、２位および３位を共にアルコキシ
基に変換した後、R¹〜R⁵の置換基を別の置換基に変換
し、ついで当量のシアノイミド化剤を反応させて２位ま
たは３位にシアノイミノ基を導入することもできる。あ
るいは得られたシアノイミノキノキサリン誘導体をさら
に修飾して、別の本発明化合物に誘導化することもでき
る。また上記工程中で、R¹〜R⁵の置換基を別の置換基に
変換させてもよい。以下に化合物（II）の一般的製法例
を示す。当該製法およびすべての新規な製造中間体も本
発明に包含される。即ち、化合物（III−１）、化合物
（IV−１）等は、化合物（II）の合成中間体として有用
である。

（１）化合物（VII）→化合物（VI） 1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン誘導体であ
る化合物（VII）の２位および３位のオキソを当業者に
周知の方法によりハロゲン化する。ハロゲン化剤として
は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、三臭
化リン等が例示される。溶媒としては所望により、ベン
ゼン、トルエン、N,N−ジメチルアニリン、塩化メチレ
ン、クロロホルム等が用いられる。また所望により反応
促進剤として、DMF（N,N−ジメチルホルムアミド）等が
用いられる。反応温度は、通常、約０〜200℃、好まし
くは、好ましくは、約50〜150℃である。

化合物（VII）は、例えば特開平７−324084号、特開
平８−59660号、WO97/32858号等の前記先行文献等に記
載の公知化合物であるかまたはそれらに記載の方法に準
じて合成すればよい。また化合物（VI）もその一部は、
WO97/32858号等に記載されている。なお、上記反応スキ
ーム中においては、便宜上、化合物（VII）のキノキサ
リン骨格のナンバーリングを上記のように付けて、その
誘導体のナンバリングもそれに準じる。

（２）化合物（VI）→化合物（IV−1,VI−２）化合物（VI）の２位または３位のいずれかのハロゲン
を当業者に周知の方法によりシアノイミノに変換する。
反応試薬としては、水素化ナトリウム／シアナミド、モ
ノナトリウムシアナミド、ジナトリムシアナミド等が例
示される。溶媒としては、DMF、DMSO（ジメチルスルホ
キシド）、Ｎ−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセ
タミド等が例示される。反応温度は、通常、約−20〜50
℃、好ましくは、０〜20℃である。

（３）化合物（IV−1,IV−２）→化合物（II−1,II−
２）化合物（IV−１）または（IV−２）のハロゲン部分を
それぞれ当業者に周知の方法により加水分解してオキソ
に変換する。加水分解剤としては、NaOH、KOH等の塩基
が例示される。溶媒としては、水、含水アルコール等が
例示される。反応温度は、通常、約０〜80℃、好ましく
は、約20〜50℃である。

（４）化合物（VI）→化合物（Ｖ−1,V−２）化合物（VI）の２位および／または３位のハロゲンを
当業者に周知の方法により、保護されたヒドロキシに変
換する（前記反応式中、ＺはハロゲンまたはOR⁶（R⁶は
ヒドロキシ保護基））。反応試薬としては、tert−ブト
キシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロ
ポキシド、ナトリウムベンジルオキシド等が例示され
る。溶媒としては、tert−ブタノール、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエ
ン、THF（テトラヒドロフラン）、DMF等が例示される。
反応温度は、通常、約−20〜50℃、好ましくは、−10〜
20℃である。

R⁶で示されるヒドロキシ保護基としては、特に制限さ
れないが、好ましくは低級アルキル（例：メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル等）やベン
ジル等である。

（５）化合物（Ｖ−1,V−２）→化合物（III−1,III−
２）化合物（Ｖ−１）または（Ｖ−２）のＺ（ハロゲンま
たはOR⁶）部分を当業者に周知の方法により、シアノイ
ミノに変換する。反応試薬としては、水素化ナトリウム
／シアナミド、モノナトリウムシアナミド、ジナトリム
シアナミド等が例示される。溶媒としては、DMF、DMS
O、Ｎ−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセタミド、
トルエン等が例示される。反応温度は、通常、約−20〜
50℃、好ましくは、−10〜20℃である。

（６）化合物（III−1,III−２）→化合物（II−1,II−
２）化合物（III−１）または（III−２）のOR⁶部分を当
業者に周知の方法により脱アルキル化して、オキソに変
換する。脱アルキル化を酸性条件下で行う場合、反応試
薬としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が例示
され、溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、塩化メチ
レン、クロロホルム等が例示され、反応温度は、通常、
約−20〜50℃、好ましくは、−10〜20℃である。また脱
アルキル化を塩基性条件下で行う場合には、試薬として
水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムが例示され、
溶媒として、水、DMSO、DMF、Ｎ−メチルピロリドン等
が例示され、反応温度は約０〜100℃、好ましくは約20
〜80℃である。

（７）化合物（II−１、II−２）→化合物（II−1a,II
−2a）化合物（II−１）または（II−２）の１位Ｎ原子部分
に当業者に周知の方法によりR⁵を導入する。反応試薬と
しては、R⁵を有する種々の求電子試薬が用いられ、例え
ばハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、臭化エチル）、
アルキルホスホン酸エステル（クロロメチルホスホン酸
ジエチル等）、クロロ酢酸エチル等が例示される。溶媒
としては、THF、DMF等が例示される。反応温度は、通
常、約０〜50℃、好ましくは、約０〜20℃である。

（８）化合物（VI）→（II−３）化合物（VI）の２位および３位部分のハロゲンを、当
業者に周知の方法によりシアノイミノに変換する。反応
試薬としては、水素化ナトリウム／シアナミド、モノナ
トリウムシアナミド、ジナトリムシアナミド等が例示さ
れる。溶媒としては、DMF、DMSO、Ｎ−メチルピロリド
ン、N,N−ジメチルアセタミド等が例示される。反応温
度は、通常、約−20〜50℃、好ましくは、−10〜20℃で
ある。

なお上記の各反応前には所望により、当業者に周知の
方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行い、また
反応後は所望により脱保護反応を行えばよい。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体の製薬上許
容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩
基、無機塩、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン
等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無
機塩基としては、アルカリ金属（Na、Ｋ等）、アルカリ
土類金属（Ca,Mg等）、有機塩基としては、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタ
ノールアミン等が例示されるが、好ましくはNa塩であ
る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸、
リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸として
は、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例
示される。また該誘導体は、水和物（例:2水和物等）や
溶媒和物であってもよい。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体は、条件次
第で種々の互変異性体を取り得るが、本発明はその理論
上可能なすべての互変異性体およびその混合物を包含す
る。例えば、化合物（II）（但し、R⁵＝Ｈ）については
少なくとも以下に示すような平衡状態が存在し得る。

本発明のシアノイミノキノキサリン誘導体は、中枢神
経のNMDA受容体、特にグリシン結合部位およびAMPA受容
体への興奮性アミノ酸の結合に起因する中枢神経疾患に
対する予防または治療剤となり得る。該中枢神経疾患と
しては、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン
舞踏病、てんかん、脳梗塞、脳卒中、虚血性脳障害など
が例示される。

本剤の形状として好ましくは、注射可能な溶媒または
懸濁液であるが、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等でもよ
い。本剤は所望により、生理食塩水、ブトウ糖、pH調節
剤、崩壊剤、溶解剤、賦形剤、安定化剤などの種々の添
加剤を含有し得る。

本発明の化合物は経口または非経口（特に静脈内投
与）でヒトに投与し得る。本発明の化合物の投与量は、
被験体の年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間などにより変化し得るが、通常の成人の場合、経口
投与では１日当り、約１〜約1000mg、好ましくは約10〜
約500mgの範囲であり、非経口投与では、約１〜約500mg
の範囲である。投与は、１日１回または数回に分けて投
与されるか、あるいは持続投与である。

以下の実施例にて本発明をさらに詳細に説明するが、
これらはなんら本発明を限定するものではない。

（略号） Me＝メチル;Et＝エチル;iPr＝イソプロピル:t−Bu＝ter
tブチル;DMF＝N,Nジメチルホルムアミド;DMSO＝ジメ
チルスルホキシド実施例１（１）２−クロロ−３−シアノイミノ−６−フルオロ−
７−ニトロ−4H−キノキサリンシアナミド2.31gをDMF100mLに溶かし、水素化ナトリ
ウム（60％鉱油散剤）4.40gを氷冷下に加えた。室温で3
0分撹拌後、氷冷下に2,3−ジクロロ−６−フルオロ−７
−ニトロキノキサリン13.10gを加え、室温まで徐々に昇
温した。室温にて20分間撹拌した後、1N塩酸110mLを含
む氷水に撹拌下注ぎ込んだ。析出した固体を濾過し、水
とｉ−PrOHで洗浄して、表題化合物12.80gを得た。

融点:195−205℃（分解）¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:7.49（1H,d,J_HF＝12.8Hz）,8.4
6（1H,d,J_HF＝8.0Hz）．（２）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−フルオ
ロ−６−ニトロ−３−キノキサリノンジナトリウム塩上記（１）で得た２−クロロ−３−シアノイミノ−６
−フルオロ−７−ニトロ−4H−キノキサリン2.68gを2N
水酸化ナトリウム50mLに加え50℃で３時間撹拌した。析
出した結晶を濾過し、ｉ−PrOH−水（4:1）、ｉ−PrO
H、ｉ−PrO₂で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物2.33g
を得た。

融点:300℃以上¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:6.80（1H,J_HF＝14.2Hz）,7.53
（1H,d,J_HF＝8.2Hz）．（３）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−フルオ
ロ−６−ニトロ−３−キノキサリノン上記（２）のジナトリウム塩300mgを水3mLに溶かし、
1N塩酸をpH4になるまで加えた。析出した沈殿を濾過
し、水、メタノールで洗浄し乾燥して、表題化合物190m
gを得た。

融点:255−260℃（分解）元素分析（C₉H₄N₅O₃Fとして）計算値:C,43.39;H,1.62;N,28.11;F,7.62（％）．実験値:C,43.18;H,1.80;N,27.71;F,7.28（％）．¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:7.26（1/2H,br−d,J_HF＝12.2H
z）,7.85（1/2H,d,J_HF＝7.4Hz）,7.94（1/2H,d,J_HF＝1
2.8Hz）,8.65（1/2H,d,J_HF＝7.8Hz）,9.44（3/2H,b
r）,.12.40（1/2H,br）．実施例２（１）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−（1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−６−ニトロ−
３−キノキサリノン（Ａ法）実施例１（２）で得た２−シアノイミノ−1,4−ジヒ
ドロ−７−フルオロ−６−ニトロ−３−キノキサリノン
ジナトリウム塩1.47gと４−ヒドロキシピリジンをDMS
O7mLへ加え、130℃で３時間撹拌した。氷冷下、水30mL
を加え、pH3になるまで1N塩酸を加えた。析出した沈殿
を濾過し、水、アセトンで洗滌し、DMF15mLに懸濁して1
20℃で30分間撹拌加熱した後、濾過し、DMFとアセトン
で洗浄し乾燥して、表題化合物1.19gを得た。

融点:300℃以上元素分析（C₁₄H₈N₆O₄として）計算値:C,51.86;H,2.49;N,25.94（％）実験値:C,51.71;H,2.75;N,25.84（％）¹ H−NMR（d₆−DMSO＋d₅−pyridine）δ:6.23（2H,d,J＝
7.8Hz）,7.31（1H,s）,7.79（2H,d,J＝7.8Hz）,7.95（1
H,s）．（Ｂ法）実施例１（３）で得た２−シアノイミノ−1,4−ジヒ
ドロ−７−フルオロ−６−ニトロ−３−キノキサリノン
249mgをDMSO2.5mLに溶解し、４−ヒドロキシピリジン19
0mgと粉末KOH（純度86％）130mgを室温で加えた。混合
物を120℃で２時間加熱した後、政冷し、1N塩酸水溶液
1.6mLを含んだ氷水中に注ぎ込んだ。析出した沈殿を濾
過し、水さらにアセトンで洗浄した。得られた固体をDM
F3mLに懸濁し、120℃に撹拌加熱後、放冷し、濾過、ア
セトンで洗浄して、表題化合物205mgを得た。

（２）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−（1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−６−ニトロ−
３−キノキサリノンモノナトリウム塩上記（１）の化合物1.62gを0.1N水酸化ナトリウム50m
Lに水150mLを加えて溶解した。50℃以下で減圧乾固し、
水10mLとｉ−PrOH20mLの混合液に懸濁し、濾過、ｉ−Pr
OHで洗浄して、表題化合物1.61gを得た。

融点:300℃以上元素分析（C₁₄H₇N₆NaO₄・2H₂Oとして）計算値:C,43.99;H,2.90;N,21.98;Na,6.01;H20,9.43
（％）実験値:C,43.65;H,3.17;N,21.90;Na,6.01;H20,10.02
（％）¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:6.14（2H,d,J＝7.8Hz）,7.22
（1H,s）,7.73（2H,d,J＝7.8Hz）,7.90（1H,s）,11.9
（1H,br）．実施例３（１）２−tert−ブトキシ−３−クロロ−７−フルオロ
−６−ニトロキノキサリン 2,3−ジクロロ−６−フルオロ−７−ニトロキノキサ
リン5.24gのテトラヒドロフラン（50mL）溶液にtert−
ブトキシカリウム2.51g/tert−ブタノール60mL溶液を−
10〜−８℃で約１時間かけて滴下する。滴下後０℃で１
時間撹拌し、トルエン100mLと0.1M燐酸二水素ナトリウ
ム水溶液20mLを加えて分液ロートで振った後、有機層を
水、飽和食塩水で洗滌、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（120gトルエン−ヘキサン1:1）で精製し、表題
化合物（淡黄色結晶）4.19gを得た。

融点:141−143℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:1.71（9H,s）,8.03（1H,d,J_HF
＝12.2Hz）,8.73（1H,d,J_HF＝7.8Hz）．（２）２−tert−ブトキシ−３−シアノイミノ−７−フ
ルオロ−６−ニトロ−4H−キノキサリン水素化ナトリウム（60％鉱油散）80mgを乾燥ヘキサン
で洗滌し、ジメチルホルムアミド5mLに懸濁する。ここ
にシアナミドとナトリウムメトキシドから調整したモノ
ナトリウムシアナミド128mgを加え室温で撹拌する。こ
こへ０℃以下で上記（１）の２−tert−ブトキシ−３−
クロロ−７−フルオロ−６−ニオロキノキサリン600mg
を加え緩和に水素が発生するように徐々に15℃まで昇温
する。水素の発生が止まったら反応液を1N塩酸2.5mLと
氷水および酢酸エチルの混合液へ注ぎ、分液ロートで振
ったのち分離する。有機層を飽和食塩水で洗滌、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲル50gを用いたカラムクロマトで精製する。メタ
ノール／クロロホルム（1:20）から溶出される画分より
表題化合物（黄土色粉末）404mgを得た。

融点:161:164℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:1.68（9H,s）,7.80（1H,d,J_HF
＝12.2Hz）,8.32（1H,brs）．（３）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−６−フルオ
ロ−７−ニトロ−３−キノキサリノン上記（２）で得られた２−tert−ブトキシ−３−シア
ノイミノ−７−フルオロ−６−ニトロ−4H−キノキサニ
ン1526mgを酢酸エチル20mLに懸濁し、氷冷下に4N塩化水
素／酢酸エチル溶液1.5mLを滴下する。室温まで暖め30
分撹拌後、再び氷冷し、固体を濾過、冷酢酸エチルで洗
滌する。得られた固体を氷水と酢酸エチルの混合液に加
え酢酸エチルで抽出、抽出液は水、飽和食塩水で洗滌
後、硫酸マグネシュウムで乾燥したのち減圧乾固する。
得られた固体を酢酸エチルとクロロホルムの1:4混合液
に懸濁し、60℃に暖めたのち放冷し濾取して、表題化合
物（黄色粉末）752mgを得た。

融点:300℃以上元素分析（C₉H₄N₅O₃Fとして）計算値:C,43.39;H,1.62;N,28.11;F,7.62（％）．実験値:C,43.29,H,1.82,N,27.86,F,7.35（％）．¹ H−NMR（d₆−DMSO＋NaOD/D₂O）δ:6.69（1H,d,J_HF＝1
4.4Hz）,7.70（1H,d,J_HF＝8.6Hz）．実施例４２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−６−（1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−ピリジル）−７−ニトロ−３−キ
ノキサリノンモノカリウム塩実施例３（３）で得られた２−シアノイミノ−1,4−
ジヒドロ−６−フルオロ−７−ニトロ−３−キノキサリ
ノン249mgをジメチルスルホキシド2mLに溶かし、４−ヒ
ドロキシピリジン190mgと粉末水酸化カリウム（86％）1
36mgを加え、120℃に３時間撹拌する。放冷後、エタノ
ール6mLを加え、析出した固体を濾取する。これを水−
エタノール混液（1:3）12mLに懸濁し、60℃に暖め、放
冷した後、濾取する。得られた固体153mgを水に溶か
し、セファデックスＧ−10のカラムを通して精製し表題
化合物（黄土色粉末）75mgを得た。

融点:300℃以上元素分析（C₁₄H₇N₆O₄K 1.5H₂Oとして）計算値:C,43.19;H,2.59;N,21.58;K,10.04;H₂O,6.93
（％）実験値:C,43.54;H.2.78.N,21.78;K,9.90;H₂O,7.23
（％）¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:6.16（2H,d,J＝7.6Hz）,7.05
（1H,s）,7.78（2H,d,J＝7.6Hz）,7.87（1H,s）,12.08
（1H,brs）．実施例５（１）2,3−ジクロロ−６（２−イミダゾリルチオ）−
７−ニトロキノキサリン 1,4−ジヒドロ−６−（２−イミダゾリルチオ）−７
−ニトロ−2,3−キノキサリンジオン（特開平８−59660
の実施例１の方法で調製）305mgへオキシ塩化リン6mLを
加え105℃で4.5時間撹拌する。減圧乾固しトルエン5mL
を加え減圧乾固して得られた残渣へ氷水を加え撹拌す
る。混合物を一旦濾過し、得られた固体をジメチルホル
ムアミドに溶かし、再び濾液と合併してクロロホルムで
数回抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで洗滌し
て、表題化合物（淡黄色結晶）263mgを得た。

融点:300℃以上¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:7.10（1H,s）,4.47（2H,s）,8.
97（1H,s）．（２）２−クロロ−３−シアノイミノ−６−（２−イミ
ダゾリルチオ）−７−1H−ニトロキノキサリン上記（１）で得られた2,3−ジクロロ−６−（２−イ
ミダゾリルチオ）−７−ニトロキノキサリン120mgをN,N
−ジメチルホルムアミド1.5mLに溶かし、氷冷下にモノ
ナトリウムシアナミド24mgと水素化ナトリウム（60％鉱
油散剤）15mgを加えて１時間撹拌する。反応液を1N塩酸
0.73mLと氷水10mLへ注ぎ析出した沈殿を濾過し、水、続
いてイソプロピルエーテルで洗滌し加熱乾燥して表題化
合物（橙色粉末）116mgを得た。

融点:300℃以上¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:6.44（1H,s）,7.88（1H,s）,8.
55（1H,s）．（３）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−（２−
イミダゾリルチオ）−６−ニトロ−３−キノキサリノン上記（２）で得られた２−クロロ−３−シアノイミノ
−６−（２−イミダゾリルチオ）−７−ニトロ−1H−キ
ノキサリン153mgを1N水酸化ナトリウム水溶液4mLに溶か
し、50℃で30分撹拌する。氷冷下に1N塩酸4mLと氷水を
加えpH2〜３にして析出した沈殿を濾過し、水、アセト
ンで洗滌して得られた固体をN,N−ジメチルホルムアミ
ド／水から再結晶して表題化合物（褐色粉末）90mgを得
た。

融点:300℃以上元素分析（C₁₂H₇N₇O₃Sとして）計算値:C,43.77;H,2.14;N,29.77;S,9.74（％）．実験値:C,43.74;H,2.32;N,29.35;S,9.68（％）¹ H−NMR（d₆−DMSO＋NaOD/D₂O）δ:6.20（1H,s）,7.26
（2H,d）,7.79（1H,s）．実施例６（１）2,3−ジメトキシ−６−フルオロ−７−ニトロキ
ノキサリン乾燥メタノール75mLと金属ナトリウム1.332gより調整
したナトリウムメトキシド溶液へ氷冷下に2,3−ジクロ
ロ−６−フルオロ−７−ニトロキノキサリン4.778gを加
え室温で１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、析出し
た沈殿を濾取、水洗する。水層はクロロホルム抽出し、
合併した生成物をアルミナカラムクロマトグラフで精製
後、アセトン−ヘキサンから再結晶して表題化合物（白
色結晶）3.342gを得た。

融点:137−139℃¹ H−NMR（CDCl3）δ:4.17（3H,s）,4.19（3H,s）,7.58
（1H,d,J_HF＝11.6Hz）,8.49（1H,d,J_HF＝7.4Hz）．（２）2,3−ジメトキシ−６−（１−イミダゾリル）−
７−ニトロキノキサリンイミダゾール1.362gをジメチルスルホキシド25mLに溶
解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）607mgを加え
室温で１時間撹拌する。ここへ上記（１）の2,3−ジメ
トキシ−６−フルオロ−７−ニトロキノキサリン2.533g
を加え室温で１時間反応する。反応液に氷水を加え、5N
塩酸で中和後、析出した沈殿を濾取水洗する。これをシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフで精製し、表題
化合物（黄色結晶）1.005gを得た。

融点:160−162.5℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:4.11（6H,s）,7.12（1H,brs）,
7.48（1H,brs）,7.98（2H,brs）,8.48（1H,brs）．（３）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−（１−
イミダゾリル）−６−ニトロ−３−キノキサリノンモ
ノナトリウム塩水素化ナトリウム（60％鉱油分散）280mgをジメチル
ホルムアミド10mLに加え、氷冷下にシアナミド146mgを
加えて30分撹拌する。ここへ、上記（２）の2,3−ジメ
トキシ−６−（１−イミダゾリル）−７−ニトロキノキ
サリン970mgを加え６時間反応する。反応液へトルンエ
ン20mL、水40mL、1N塩酸3.6mLを加え30分撹拌したのち
分液する。黄色水層を濃縮乾固し、残渣を減圧乾燥して
黄色固体1.392gを得た（２−シアノイミノ−３メトキシ
体）。これを精製することなく1N水酸化ナトリウム20mL
へ加、80℃で80分間撹拌する。反応液を氷冷し酢酸2.5m
Lを加えpH4−５に調整する。析出する橙色沈殿を濾取水
洗、メタノールで洗い減圧乾燥して粗生成物666mgを得
た。これに0.1N水酸化ナトリウム22.4mLと水40mLを加え
加温溶解し、活性炭を加えて濾過する。濾液を約8gまで
濃縮しイソプロパノール8mLを加えて静置する。析出し
た固体を濾取し、100℃で減圧乾燥したのち吸湿平衡に
なるまで室温放置して表題化合物（橙色粉末）547mgを
得た。

融点:296−303℃（分解）元素分析（C₁₂H₆N₇O₃Na1.5H₂Oとして）計算値:C,41.63;H,2.62;N,28.32;Na,6.64;H₂O,7.81
（％）実験値:C,41.66;H,2.67;N,28.03;Na,0.89;H₂O,7.03
（％）¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:7.03（1H,brs）,7.10（1H,br
s）,7.36（2H,brs）,7.84（1H,brs）．実施例７（１）５−ニトロ−2,3,6,7−テトラクロロキノキサリ
ン 6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−８−ニトロ−2,3−
キノキサリンジオン1.932gへ塩化チオニル14mLとDMF0.1
4mLを加え、２時間還流する。反応液を減圧乾固し、残
渣にトルエン5mLを加えて減圧乾固する操作を３回行
う。残渣をクロロホルムに溶かし、氷水、水、飽和食塩
水で洗滌し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て得られた固体をトルエン／ヘキサンから再結晶して表
題化合物（白色結晶）1.59gを得た。

融点:118−120℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:8.85（1H,s）．（２）２−シアノイミノ−８−ニトロ−3,6,7−トリク
ロロ−1H−キノキサリン水素化ナトリウム（60％鉱油分散）40mgを窒素気流下
にヘキサンで洗滌後、DMF2mLを加え、さらにモノナトリ
ウムシアナミド64mgを室温で加える。これを氷冷し、上
記（１）で得られた５−ニトロ−2,3,6,7−テトラクロ
ロキノキサリン312mgを加え10℃以下で２時間撹拌す
る。反応液を1N塩酸1.5mLを含む氷水へ注ぎ、析出した
沈殿を濾過水洗する。これをシリカゲル10gを用いたカ
ラムクロマトグラフで精製し、クロロホルム／メタノー
ル（10:1）で溶出される画分よりアセトンにて再結晶し
て表題化合物（黄色結晶）110mgを得た。

融点:245−255℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:8.11（1H,s）．（３）２−シアノイミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−８−ニトロ−３−キノキサリノン上記（２）で得られた２−シアノイミノ−８−ニトロ
−3,6,7−トリクロロ−1H−キノキサリン318mgを2N水酸
化ナトリウム10mLに懸濁し、50℃で10分間撹拌する。得
られた溶液を氷冷し、1N塩酸20mLと氷水を加えpH3〜４
にしたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水、飽和
食塩水で洗滌後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固す
る。得られた残渣をアセトン／イソプロピルアルコール
から再結晶して表題化合物（白色結晶）180mgを得た。

融点:300℃以上元素分析（C₉H₃N₅O₃Cl₂として）計算値:C,36.03;H,1.01;N,23.34;Cl,23.63（％）．実験値:C,35,99,H,1.18,N,23.25,Cl,23.40（％）．¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:8.45（1H,s）,9.47（1H,brs）,
9.61（1H,brs）．実施例８（１）２−tert−ブトキシ−８−ニトロ−3,6,7−トリ
クロロキノキサリン実施例７（１）で得られた５−ニトロ−2,3,6,7−テ
トラクロロキノキサリン1608mgへカリウムtert−ブトキ
シド644mgのtert−ブタノール（15mL）溶液を−５℃〜
０℃で滴下する。反応液を０℃で30分撹拌後、トルエン
50mLと0.1M燐酸二水素ナトリウム水溶液5mLと水を加え
振とうし、有機層を分離、水、飽和食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた
残渣をカラムクロマト処理（シリカゲル／トルエン）し
たのち、アセトンから再結晶して表題化合物（無色結
晶）1092mgを得る。

融点:173−175℃（分解）¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:1.61（9H,s）,8.58（1H,s）．（２）２−tert−ブトキシ−３−シアノイミノ−6,7−
ジクロロ−ニトロ−4H−キノキサリン水素化ナトリウム（60％鉱油分散）40mgをヘキサン洗
滌をDMF2.5mLに懸濁し、モノナトリウムシアナミド64mg
を室温で加える。これを−10℃に冷やし、上記（１）の
２−tert−ブトキシ−８−ニトロ−3,6,7−トリクロロ
キノキサリン351mgを加え、０℃まで徐々に昇温し２時
間撹拌する。反応液に氷水を加え、1N塩酸1mLでpH約６
にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水、飽和食塩水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して得られる残渣をクロロホルムで洗滌後、アセトン
／トルエンから再結晶して表題化合物（淡黄色結晶）27
9mgを得る。

融点:276−280℃（分解）¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:1.60（9H,s）,8.00（1H,s）．（３）２−シアノイミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−５−ニトロ−３−キノキサリンノン上記（２）で得られた２−tert−ブトキシ−３−シア
ノイミノ−6,7−ジクロロ−ニトロ−4H−キノキサリン1
03mgをクロロホルム2mLに懸濁し、氷冷下にトリフルオ
ロ酢酸0.4mLを加える。15分撹拌後、減圧乾固して得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶かし、氷水、水、飽和食塩水
でよく洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して得られた残渣をクロロホルムで洗滌後、アセ
トン／酢酸エチルから再結晶すると、表題化合物の白色
結晶39mgが得られる。

融点:280−285℃ 元素分析（C₉H₃N₅O₃Cl₂として）計算値:C,36.03;H,1.01;N,23.34;Cl,23.63（％）．実験値:C,36.30,H,1.22,N,23.19,Cl,23.16（％）．¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:8.40（1H,s）,9.47（2H,br
s）．実施例９ 2,3−ビス（シアノイミノ）−6,7−ジクロロ−2,3−ジ
ヒドロ−５−ニトロ−キノキサリン水素化ナトリウム（60％鉱油拡散）48mgをヘキサン洗
滌し、DMF2mLに懸濁する。モノナトリウムシアナミド77
mgを加え、氷冷下に、実施例７（１）の５−ニトロ−2,
3,6,7−テトラクロロキノキサリン15mgを加える。その
まま１時間撹拌後、室温に上げ、さらに２時間撹拌す
る。氷冷し、氷水10mLを加え、酢酸エチル抽出で中性お
よび塩基性物質を除去した水層を1N塩酸でpH6にして酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得
られる残渣をエタノールから結晶し表題化合物（淡黄色
結晶）124mgを得た。

融点：＞300℃（100℃以上で徐々に分解）元素分析（C₁₀H₃N₇O₂Cl₂として）計算値:C,37.06;H,0.93;N,30.25;Cl,21.88（％）．実験値:C,36.92;H,1.18;N,29.88;Cl,21.58（％）．¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ:8.47（1/4H,s）,8.58（3/4H,
s）,9.63（2H,brs）．実施例10 （１）６−クロロ−2,3−ジイソプロポキシ−７−ニト
ロキノキサリン金属ナトリウム4.25gと乾燥イソプロピルアルコール2
00mLから調製したナトリウムイソプロポキシドの溶液へ
乾燥テトラヒドロフラン30mLを加え、10〜15℃にて７−
ニトロ−2,3,6−キノキサリン18.93gの乾燥テトラヒド
ロフラン120mL溶液を滴下する。同温度で20分攪拌後、
ナトリウム二水素リン酸の氷冷水溶液へ注ぎ込む。混合
物をトルエンで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を除去して
得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物（淡黄色結晶）19.5gを得た。

融点:114−116℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ（ppm）:1.41（3H x 2,d,J＝6.2
Hz）,5.48（2H,m）,8.01（1H,s）,8.38（1H,s）．（２）６−（1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジ
ル）−2,3−ジイソプロポキシ−７−ニトロキノキサリ
ン４−ヒドロキシピリジンのナトリウム塩702mgと前記
（１）で得られた化合物1.63gおよび乾燥ジメチルフォ
ルムアミド3.5mLの混合物を125℃にて３時間攪拌する。
混合物をナトリウム二水素リン酸の氷冷水溶液へ加え、
析出した固体を濾取、水洗する。この固体を乾燥後、ア
セトンから再結晶して表題化合物（淡褐色結晶）1.02g
を得る。

融点:217−219℃¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ（ppm）:1.43（3H,d,J＝6.2H
z）,1.44（3H,d,J＝6.2Hz）,5.52（2H,m）,6.21（2H,d,
J＝7.6Hz）,7.84（2H,d,J＝7.6Hz）,8.07（1H,s）,8.51
（1H,s）．（３）２−シアナミノ−７−（1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−ピリジル）−３−イソプロポキシ−６−ニト
ロキノキサリン前記（２）で得られた化合物769mgを乾燥ジメチルホ
ルムアミド7mLと乾燥テトラヒドロフラン7mLに溶解し、
モノナトリウムシアナミド256mgを加え50℃で３時間攪
拌する。混合物を氷冷し、氷水28mLを加えた後、1N塩酸
にて弱酸性（pH約４）にする。析出した固体を濾取し水
およびアセトンで洗浄する後、乾燥すると表題化合物
（黄褐色結晶）563mgが得られる。

融点:300℃以上¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ（ppm）:1.40（3H,d,J＝6.2H
z）,5.44（1H,septet,J＝6.2Hz）,6.78（2H,d,J＝7.4H
z）,7.72（1H,s）,8.33（2H,d,J＝7.4Hz）,8.36（1H,
s）．（４）２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７−（1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−６−ニトロ−
３−キノキサリノンモノナオリウム塩上記（３）で得られた化合物366mgと乾燥ジメチルス
ルホキシド5mLの混合物へ粉末水酸化ナトリウム412mgを
加え、45℃にて２時間攪拌する。放冷後、水5mLと5N塩
酸1.8mLを加えて中和し、さらに1N塩酸にてpH3〜４にす
る。析出した固体を濾取し水、アセトンにて洗浄後、乾
燥して得られた固体を室温にて1N水酸化ナトリウム2ml
に溶かし、pH約８になるまで1N塩酸を滴下して析出した
結晶を濾過し、水およびイソプロピルアルコールで洗浄
すると表題化合物170mgが得られた。このものは実施例
２（２）の化合物と一致した。

試験例１（受容体親和性）実施例２（２）で得られた２−シアノイミノ−1,4−
ジヒドロ−７−（1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピ
リジル）−６−ニトロ−３−キノキサリノンモノナト
リウム塩（以下、化合物２（２）という）について、AM
PA受容体およびNMDA受容体グリシン結合部位に対する親
和性を以下の方法により調べた。

（１）AMPA受容体 Slc−Wistar系ラット（体重250〜300g）の大脳皮質
を、10倍量の30mMトリス酢酸緩衝液（2.5mM CaCl₂を含
む、pH7.1）でホモジナイズし、30,000×ｇ、15分間の
遠沈そして再懸濁を３回繰り返した。最終懸濁液を、−
80℃で実験時まで保存した。この懸濁液の凍結物を室温
条件下で融解し、30mMトリス酢酸緩衝液（2.5mM CaCl₂
および100mM KSCNを含む、pH7.1）に懸濁して膜標本と
した。この膜標本を30nM［³H］AMPAおよび被験化合物の
種々の濃度の溶液と混合し、０℃で30分間インキュベー
ションを行った。これを希釈、濾過（Whatman GF/C濾紙
を用いる）することによって反応を停止させ、濾紙上の
³Hの放射活性を液体シンチレーション・カウンターで測
定した。非特異的結合は1mMの非放射性グルタメートを
用いて試験し、IC₅₀値を算出した。

（２）NMDA受容体グリシン結合部位 Slc−Wistar系ラット（体重250〜300g）の大脳皮質
を、20倍量の5mMトリス酢酸緩衝液（1mM EGTA、0.1mM P
MSFおよび0.01％バシトラシンを含む、pH7.4）でホモジ
ナイズし、50,000×ｇ、30分間の遠沈そして再懸濁を４
回繰り返した。最終懸濁液を、−80℃で実験時まで保存
した。この懸濁液の凍結物を室温条件下で融解し、0.08
％トリトンＸ−100液で２℃、10分間のインキュベーシ
ョンを行った後、２回洗浄し、50mMトリス酢酸緩衝液
（pH7.4）に懸濁して膜標本とした。この膜標本を100nM
［³H］グリシンおよび被験化合物の種々の濃度の溶液と
混合し、０℃で10分間インキュベーションを行った。こ
れを希釈、濾過（Whatman GF/C濾紙を用いる）すること
によって反応を停止させ、濾紙上の³Hの放射活性を液体
シンチレーション・カウンターで測定した。非特異的結
合は1mMの非放射性グリシンを用いて試験し、IC₅₀値を
算出した。結果を以下の表１に示す。

（表１） IC₅₀（μＭ） ³H−AMPA ³H−glycine 0.034 7.5 試験例２（抗AMPA痙攣作用）化合物２（２）について抗AMPA痙攣作用を調べた。文
献（J.T.Haley and W.G.McCormicch,Br.J.Pharmacol.1
2,12−15（1957））記載の方法に従い、Slc−ddY系マウ
ス（４−５週齢、雄性）に、AMPA 2nmol/5μＬを脳室内
投与した。被験化合物の投与容量は0.1mL/10gとし、AMP
A注入の１分前に静脈内投与した。痙攣の観察はAMPA注
入から15分間にわたってジャンプ、ワイルドランニン
グ、間代性痙攣および強直性痙攣の発現の有無を視察
し、Probit法を用いてED₅₀値を算出した。

（結果） ED₅₀（mg/kg）＝6.9 試験例３（脳梗塞抑制作用）化合物２（２）について脳梗塞抑制作用を調べた。Sl
c−Wistar系雄性ラット（14−15週齢、体重294−364g、
日本エスエルシー）を使用し、文献（Nagasawa H.and K
ogure K.（1989）Stroke 20,1037−1043.）記載の方法
に準じて手術を行った。

即ち、ラットをハロタン（フローセン；武田薬品）吸
入麻酔下に頸部正中切開し、右内頸動脈を注意深く剥離
した後、表面コーティングを施したナイロン栓子（＃４
−0,17.5mm;Nitcho Kogyo Co.Ltd.）を内頸動脈から挿
入することによって中大脳動脈起始部を閉塞した。手術
終了後は、直ちに麻酔を中止した。中大脳動脈閉塞の成
否は、左体側の片麻痺を指標にして判断し、麻痺が認め
られなかった動物は実験群から除外した。中大脳動脈閉
塞１時間後に、ハロタン麻酔下で栓子を抜去し血流を再
開させた。なお、虚血および血流再開手術中は、動物を
保温パッド上で37℃に保温した。

薬物投与は、再灌流15分後より大腿静脈に挿入したカ
テーテル（Clay Adams;PE−20）を介して4ml/kg/hrの容
量で１時間かけて静脈内持続投与した。

中大脳動脈閉塞・再灌流24時間後ペントバルビタール
麻酔下にヘパリン含有生理食塩液にて脳を灌流し、断頭
後全脳を摘出した。脳は、ティシュチョッパー（McLWAI
N）を用いて12枚（1mm厚）の冠状切片を作成した後、２
％ 2,3,5−tripheny ltetrazolium−Cl（和光純薬）を
含む生理食塩液で15分間インキュベートして発色させ
た。発色させた脳切片は、10％中性ホルマリン溶液で固
定した後、イメージスキャナ（Scantouch210,Nikon）で
画像をコンピュータ上に取り込み、画像解析ソフト（OP
TIMAS,Ver6.0）を用いて梗塞巣面積を計測した。

結果を以下の表２に示す。

試験例４（腎臓毒性試験）（方法）化合物２（２）をSDラット（９−10週齢）に10
0mg/kg静脈内投与（bolus）し、その24時間後に屠殺し
た。直ちに両側の腎臓を摘出した。腎臓の重量測定後、
片腎をパラフィン包埋し組織標本にした。また残る片腎
をホモジナイズ処理後、抽出液中の化合物２（２）の濃
度を液体クロマトグラフィーにて測定した。

（結果）腎臓重量は対照群と比較して変化がなかった。
また腎臓組織は病理学的に異常は認められず、腎臓中に
は化合物２（２）の残存は認められなかった。

産業上の利用可能性本発明化合物は、中枢神経のNMDA受容体、特にグリシ
ン結合部位およびAMPA受容体への興奮性アミノ酸の結合
に起因する各種の中枢神経疾患に対する予防または治療
剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (56)参考文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1982）, 25（７），ｐ821−824 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 241/44 A61K 31/498 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＯまたはNCNを表す。但
し、ＸおよびＹの少なくとも一方はNCNである。； R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよ
いアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換さ
れていてもよい低級シクロアルキル、置換されていても
よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキ
ルチオ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニ
ル、低級アルキルにより置換されていてもよいカルバモ
イル、低級アルキルにより置換されていてもよいカルバ
モイルアミノ、低級アルキルにより置換されていてもよ
いスルファモイル、低級アルキルにより置換されていて
もよいスルファモイルアミノ、置換されていてもよいス
ルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されて
いてもよいヘテロ環基、または置換されていてもよいヘ
テロ環チオを表す； R⁵は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アル
キル、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置
換されていてもよい低級シクロアルキルを表す； R¹とR²、R²とR³、R³とR⁴、およびR⁴とR⁵は、それぞれ一
緒になって隣接する原子と共に置換されていてもよくヘ
テロ原子を含有していてもよい炭素環を形成してもよ
い。）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。
【請求項２】ＸがNCN;YがＯである、請求項１記載の化
合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。
【請求項３】ＸがO;YがNCNである、請求項１記載の化合
物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】ＸおよびＹがともにNCNである、請求項１
記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら
の水和物。
【請求項５】R⁵が水素である、請求項１記載の化合物、
その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】ＸがNCN;YがO;R⁵が水素である、請求項１
記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら
の水和物。
【請求項７】R¹が水素、ハロゲン、またはニトロであ
る、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、
またはそれらの水和物。
【請求項８】R²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロ
ゲン化低級アルキルである、請求項１記載の化合物、そ
の製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】R³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化
低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、また
は置換されていてもよいヘテロ環チオである、請求項１
記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら
の水和物。
【請求項１０】R⁴が水素、ハロゲン、またはニトロであ
る、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、
またはそれらの水和物。
【請求項１１】R¹が水素;R²が水素、ハロゲン、ニト
ロ、またはハロゲン化低級アルキル;R³が水素、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていて
もよいヘテロ環基または置換されていてもよいヘテロ環
チオ;R⁴が水素、ハロゲンまたはニトロである、請求項
１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。
【請求項１２】ＸがNCN;YがO;R¹が水素;R²が水素、ハロ
ゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキル;R³が水
素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換
されていてもよいヘテロ環基、または置換されていても
よいヘテロ環チオ;R⁴が水素、ハロゲンまたはニトロ;R⁵
が水素である請求項１記載の化合物、その製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】ＸがNCN;YがO;R¹が水素;R²がハロゲン、
ニトロ、またはトリハロゲン化メチル;R³がハロゲン、
ニトロ、トリハロゲン化メチル、置換されていてもよい
ヘテロ環基、または置換されていてもよいヘテロ環チ
オ;R⁴が水素またはニトロ;R⁵が水素である請求項１記載
の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。
【請求項１４】置換されていてもよいヘテロ環基が４−
オキソ−１−ピリジル、１−イミダゾリル、または１−
ピロリル；ヘテロ環チオが２−イミダゾリルチオである
請求項11〜13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許
容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１５】ＸがNCN;YがO;R¹が水素;R²がニトロ;R³
が４−オキソ−１−ピリジル;R⁴が水素;R⁵が水素である
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、また
はそれらの水和物。
【請求項１６】２−シアノイミノ−1,4−ジヒドロ−７
−（1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−６
−ニトロ−３−キノキサリノンモノナトリウム塩であ
る請求項15記載の化合物、またはその水和物。
【請求項１７】グルタミン酸受容体拮抗作用を有しかつ
生体に投与するに当って実質的に腎臓毒性の問題を生じ
させない、請求項１〜16のいずれかに記載の化合物、そ
の製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１８】請求項１〜17のいずれかに記載の化合
物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を
含有する、医薬組成物。
【請求項１９】請求項１〜17のいずれかに記載の化合
物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を
含有する、グルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２０】脳卒中の予防または治療薬である請求項
18記載の医薬組成物。
【請求項２１】脳梗塞の予防または治療薬である、請求
項18に記載の医薬組成物。
【請求項２２】１）式：（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項１と同意義;R⁶は
ヒドロキシ保護基を示す。）で示される化合物（III−
１）のR⁶部分を脱アルキル化するか、または２）式：（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義;Halはハロ
ゲンを示す。）で示される化合物（IV−１）のHal部分
を加水分解することを特徴とする、式：（式中、R¹、R²、R³、およびR⁴は前記と同意義）で示さ
れる化合物（II−１）、その製薬上許容される塩、また
はそれらの水和物の製造方法。
【請求項２３】請求項22記載の化合物（III−１）また
は化合物（IV−１）。