WO1999062887A1

WO1999062887A1 - Cyanoiminoquinoxaline derivatives

Info

Publication number: WO1999062887A1
Application number: PCT/JP1999/002822
Authority: WO
Inventors: Susumu Takada; Nobuo Chomei; Tsuyoshi Kihara
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1998-06-01
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 1999-12-09
Also published as: EP1097927A1; NO20006065D0; NO20006065L; AU3955399A; ATE333447T1; US6525054B1; DE69932441D1; HUP0102854A3; AU744274B2; JP3231338B2; DE69932441T2; NZ508280A; IL139783A0; CN1304404A; ZA200006838B; HUP0102854A2; PL344406A1; ID26809A; TR200003572T2; EP1097927B1

Description

明細書

シァノィミノキノキサリン誘導体技術分野

本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特に NMD A受容体および A MP A受容体に対して拮抗作用を示す新規なシァノィミノキノキサリン誘導体に関する。背景技術

L-グルタミン酸、 L-ァスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性ァミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、神経細胞の過度な刺激を誘引し、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている（Mc Geerら、 Nature、 263、 517-519(1976)、 Simonら、 Science, 226、 850-852(1984), Wieloch> Science, 230、 68卜 683 (1985)、 Fadenら， Science, 244、 798-800 (198 9)、 Turskiら、 Nature、 349、 414-418(1991)) 。

上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグル夕ミン酸受容体を介して作用することが知られている。従って、このような受容体への上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、上記疾患および症状の治療薬剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている

上記グルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型と代謝型とに分類され、さらにイオンチャンネル型は、ァゴニストに対する選択性に基づいて 3種に分類される。これらは各々、 N-メチル -D-ァスパラギン酸（NMDA) 受容体、 2—アミノー 3— （ 3—ヒドロキシ一 5—メチルイソキサゾール一 4一ィル）プロパン酸 (AMPA) 受容体およびカイネート受容体と呼ばれる。このうち NMD A受容体は、 NMD A、イボテン酸などのァゴニストによって選択的に活性化される。この NMD A受容体の強い刺激は、大量のカルシウムィオンの神経細胞への流入を引き起こし、これが神経細胞死の原因の一つと考えられている。この NMD A受容体に対する選択的アンタゴニストとして、これまでに D - 2 —ァミノ一 5 —ホスホバレリン酸（D - A P 5 ) 、 3 - [ 2 —カルボキシピペラジン— 4 _ィル] プロピル一 1 —リン酸（C P P ) などが知られている。さらに NMD A受容体には、上記ァゴニストを認識する部位の他に、グリシンが結合するァロステリックな部位を有し、この部位へのグリシンの結合によって、 N MD A受容体機能が著しく増強されることが知られている。このようなグリシン結合部位へのアンタゴニストとして、 5， 7—ジクロ口キヌレン酸、 HA 9 6 6 (Eur. J. Pharmacol. > 151、 161-163 (1988)) などが知られている。

一方、 AM P A受容体は、 AM P A、グルタミン酸およびキスカル酸などのァゴニス卜によって選択的に活性化される。 AM P A受容体に対するアンタゴニストとしては、 6 , 7 —ジニトロキノキサリン一 2， 3 —ジオン（D N QX) 、 6 —シァノ一 7 —ニトロキノキサリン一 2 , 3—ジオン（C NQX) 、 2 , 3—ジヒドロキシ— 6 —二トロ— 7 —スルファモイルペンゾ（Πキノキサリン（N B Q X) 、 6 —イミダゾリルー 7 —二トロキノキサリン— 2 , 3 — ( 1 H, 4 H) - ジオン（YM 9 0 0 ) 、 6. 7 —ジクロロ一 8—ニトロ一 1， 4—ジヒドロキシキノキサリン— 2， 3 —ジオン（A C E A 1 0 2 1 ) 等のようなキノキサリン骨格を有する化合物、特にキノキサリン 2， 3—ジオン誘導体が知られている（Sc ience、 241、 701-703 (1988) , Eur. J. Pharmacol. , 174、 197-204 (1989), W092/07 847、特開昭 63- 83074、特開昭 63- 258466、特開平卜 153680、特開平 2-48578、特開平 2-221263、特開平 2- 221264、 Exp. Opin. T er. Patents (1997) 7 (10)等) 。さらに、興奮性アミノ酸に起因する神経細胞死または変性から神経細胞を保護し、上記の疾患および症状により効果的な治療剤として用いられる化合物は、上記 NMD A受容体および AM P A受容体のいずれに対してもアンタゴニストとして効果的に機能することが必要とされている（Mosingerら、 Exp. Neuro 1.、 113、 10-17(1991)) 。そのような化合物としては例えば、 7位に 4 一ォキソ一 4 H— ピリジル基を有するキノキサリン— 2 , 3—ジオン誘導体（特開平 7- 324084， US P 5, 677, 305) や、 2位にアルキルスルホ二ルイミノ基を有するキノキサリン— 2， 3—ジオン誘導体（W097/32858) 等が知られている。発明の開示

従来のキノキサリン骨格を有する興奮性アミノ酸アンタゴニストの多くは、例えば N B Q X等について報告されている通り U. Cerb Blood Flow Metab.， Vol. 14, No2 ( 1994) ) 、一般に腎臓や尿細管内等で析出して腎臓毒性等の副作用を発現することから、開発は容易ではなく未だ医薬として実用化されるには至っていない。またある程度副作用を抑制できたとしても、臨床上、満足のいくレベルの薬理効果を維持するのは必ずしも容易ではなかった。よって、人体に安全に投与可能なキノキサリン骨格を有する新規なダルタミン酸受容体拮抗薬の開発が要望されていた。

本発明者らは鋭意検討した結果、シァノイミノ基を有する新規なキノキサリン誘導体が、強力なグルタミン酸受容体拮抗作用を有し、かつ人体に投与しても腎臓毒性等の副作用を発現する恐れがないことを見出した。好ましくは、キノキサリン— 2， 3—ジオン誘導体において、 2位または 3位の少なくとも一方のォキソ（ =〇）部分をシァノィミノ（==N C N) に変換すればよいことを見出した。さらに本発明化合物の製法およびその中間体も見出し、以下に示す発明を完成した。

(1) 2位または 3位の少なくとも一方がシァノィミノで置換されたキノキサリン骨格を有する化合物（以下、本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体という）。

(2) キノキサリン骨格内に、式：

(式中、 Xおよび Yはそれぞれ独立して、 0または N C N。但し、 Xおよび Yの少なくとも一方は N C Nである。）で示される部分構造（以下、部分構造（I )という）を有する、上記（1 )記載の化合物。

(3) 式：

(式中、

Xおよび Yはそれぞれ独立して Oまたは N C Nを表す。但し、 Xおよび Yの少なくとも一方は N C Nである。；

R ¹ , R ² 、 R ³および R ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよい低級ァルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイルァミノ、低級アルキルにより置換されていてもよいスルファモイル、低級アルキルにより置換されていてもよぃスルファモイルァミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォを表す；

R ⁵は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す；

R ¹と R ² 、 R ²と R ³ 、 R ³と R '¹、および R ⁴と R ⁵は、それぞれ一緒になつて隣接する原子と共に置換されていてもよくへテロ原子を含有していてもよい炭素環を形成してもよい。）

で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物（以下、これらを総称して化合物（II)という）。

(4) Xが N C N ； Yが 0である、上記（3)記載の化合物（11)。

(5) Xが〇； Yが N C Nである、上記（3)記載の化合物（11)。

(6) Xおよび Yがともに N C Nである、上記（3)記載の化合物（11)。

(7) R ⁵が水素である、上記（3)記載の化合物（11)。

(8) Xが N C N ； Υが〇； R ⁵が水素である、上記（3)記載の化合物（11)。

(9) R ¹が水素、ハロゲン、またはニトロである、上記（3)記載の化合物（11)。

(10) R ²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキルである、上記（3)記載の化合物（11)。

(11) R ³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォである、上記 (3)記載の化合物 (11)。

(12) R ⁴が水素、ハロゲン、またはニトロである、上記（3)記載の化合物（11)。

(13) 尺 ¹が水素；尺 ²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキル； R ³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていてもよいへテロ環基または置換されていてもよいへテロ環チォ； R ⁴が水素、ハロゲンまたはニトロである、上記（3)記載の化合物（11)。

(14) Xが N C Ν ； Υが Ο ； R ¹が水素； R ²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキル； R ³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォ； R ⁴が水素、ハロゲンまたはニトロ； R ⁵が水素である、上記（3)記載の化合物（11)。

(15) Xが N C Ν ； Υが Ο ； R ¹が水素； R ²がハロゲン、ニトロ、またはトリハロゲン化メチル； R ³がハロゲン、ニトロ、トリハロゲン化メチル、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォ； R ⁴が水素または二ト口； R ⁵が水素である、上記（3)記載の化合物（11)。

(16) 置換されていてもよいへテロ環基が 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソ一 1 _ ピリジル、 1 —イミダゾリル、または 1 一ピロリル；ヘテロ環チォが 2—イミダゾリルチオである、上記（13) 〜（15) のいずれかに記載の化合物（11)。

(17) Xが N C N ； Yが O ； R ¹が水素； R ²が二ト口； R ³が 4—ォキソ— 1 一ピリジル； R ⁴が水素； R ⁵が水素である、上記（3)記載の化合物（11)。

(18) 2—シァノィミノ _ 1， 4—ジヒドロー 7 — ( 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 1 一ピリジル）一 6 —ニトロ一 3 —キノキサリノンモノナトリウム塩である上記（17)記載の化合物。

(19) グルタミン酸受容体拮抗作用を有しかつ生体に投与するに当って実質的に腎臓毒性の問題を生じさせない、上記（1)〜（18)のいずれかに記載の化合物。

(20) 上記（1)〜（19)のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。

(21) 上記（1)~ (19)のいずれかに記載の化合物を含有する、グルタミン酸受容体拮抗薬。

(22) 上記（1)〜（19)のいずれかに記載の化合物を含有する、グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の予防または治療薬。

(23) グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患が脳卒中である、上記（22) 記載の予防または治療薬。

(24) 上記（1)〜（19)のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の予防または治療方法。

(25) ダルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の予防または治療薬を製造するために、上記（1)〜（19)のいずれかに記載の化合物を使用する方法。

(26) 1 ) 式：

(式中、 R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴は前記と同意義； R ⁶はヒドロキシ保護基を示す。 ) で示される化合物（ΙΠ-1)の R ⁶部分を脱アルキル化するか、または 2 ) 式：

(式中、 R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴は前記と同意義； Halはハロゲンを示す。）で示される化合物（IV-0の Hal部分を加水分解することを特徴とする、式：

(式中、 R R ²、 R ³、および R ⁴は前記と同意義）で示される化合物（II-1) の製造方法。

(27) 上記（26)記載の化合物（III- 1)または化合物（IV- 1)。本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体は、キノキサリンの 2位または 3位の少なくとも一方の炭素原子上にシァノィミノ基が置換しているキノキサリン骨格を有する、種々の縮合 2環性または 3環性以上の化合物を意味する。またその 2位または 3位部分において、いずれか一方だけがシァノィミノで置換されている場合、他方は無置換であるかまたはその他の置換基、例えば、ォキソ、ハロゲン、シァノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、 i -プロポキシ、 t e r t —ブトキシ等）、カルボキシル、アルキルスルホニルァミノ (例：メチルスルホニルァミノ等）等で置換されていてもよい。

本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体は好ましくは、そのキノキサリン骨格内に、前記部分構造（I)を有する。この場合、該部分構造（I)内の 2つの N原子は、キノキサリンの 1位および 4位部分に相当する。該部分構造（I)以外の部分の構造は、該 2個の N原子と結合して 1 0員以上の縮合環を形成し得る種々の 2 〜 3価の基であるが、好ましくは、置換されていてもよい 2価のベンゼン環基である。本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体は好ましくは、前記化合物（II)である。以下、化合物（II)における各基について説明する。

ハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

低級アルキルは、炭素数が 1から 6までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、ェチル、 i -プロピル、 t e r t —プチル、ペンチル、又はへキシル等が例示される。好ましくは、炭素数が 1から 4までのアルキルである。低級シクロアルキルは、炭素数が 3から 6までのシクロアルキルを包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が例示される _c 低級アルコキシは、上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、 i -プロボキシ、 t e r t —ブ卜キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が例示される。

低級アルキルチオは、上記低級アルキルが結合したチォを包含し、例えばメチルチオ、ェチルチオ、 i -プロピルチオ、 t e r t —プチルチオ、ペンチルチオ、又はへキシルチオ等が例示される。

低級アルキルカルボニルは、上記低級アルキルが結合したカルボニルを包含し、例えばメチルカルボニル、ェチルカルボニル、 i -プロピルカルボニル、 t e r t 一ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、又はへキシルカルボニル等が例示される。

ァミノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチォ、および低級アルキルカルボニルにおける各置換基は、低級アルキル（例：メチル、ェチル、プロピル、ブチル等）、低級アルキルカルボニル（例：ァセチル等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルコキシカルボニルメチル（例：メトキシカルボニルメチル等）、ハロゲン（例： F、 C 1 、 B r、 I ) 、ハロゲン化低級アルキル（好ましくはトリハロゲン化メチル（例： C F ₃) ) 、置換されていてもよいアミノ

(例：ジメチルアミノ、ジェチルアミノ、ベンゾィルアミノ等）、シァノ、ニト口、カルボキシ、ォキソ、カルボキシメチル、 CH〇、 P O (OH)₂、 O P〇 (〇H)₂、 P O ( O C H , C H 3 ) ₂、 S〇₃H、 S O , C H ₃, S 0₂ C F ₃、されていてもよいフエニル（例：フエニル、 p —ニトロフエニル、 p —メチルフェニル、 m—クロ口フエ二ル等）、低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル（例：力ルバモイル、メチルカルバモイル等）、低級アルキルにより置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモィル等）、置換されていてもよいァシルァミノ（例：チェ二ルァセチルァミノ等）、ヘテロ環基（例：ピロリジニル、チォフエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、モルホリニル等）、フエニルァミノカルボニル、ベンゾィルアミノエチル等からなる群から任意に選択される。

スルホニルにおける置換基としては、低級アルキル（例：メチル、ェチル、プ口ピル、ブチル等）、ァリール（例：フエニル、ナフチル等）、ヘテロ環基

(例：ピロリジニル、チォフエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、モルホリニル等）等が例示される。

ァリールとは、フエニルまたはナフチル等を意味する。

ヘテロ環基は、 0、 S及び N原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子を 1〜 4個含有する 5〜 7員の芳香族又は非芳香族環基を包含する。薬理活性の面から好ましくは N原子を含有する 5又は 6員環基であり、例えばピリジル、イミダゾリル、トリァゾリル、ピロリル、ピペリジニル等が例示され、より好ましくは、 1 ， 4 —ジヒドロ— 1 —ピリジル、 1 —イミダゾリル、 1 —ピロリルである。ヘテロ環チォは、上記へテロ環基が結合したチォを包含し、例えば、ピリジルチォ、イミダゾリルチオ、トリァゾリルチオ、ピロりルチオ、ピベリジ二ルチオ等が例示されるが、好ましくは、 2—イミダゾリルチオである。

上記ァリール、ヘテロ環基、ヘテロ環チォにおける置換基としては、ォキソ、チォキソ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、ァシルァミノ（例：ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ、ピリジルカルボニルァミノ等）、ァシルァミノメチル (例：ァセチルァミノメチル等）、ジ低級アルキルアミノ（例：ジメチルァミノ等）、カルボキシ、低級アルキル（例：メチル、ェチル等）、ハロゲン化低級ァルキル（例：トリフルォロメチル等）、カルボキシ低級アルキル（例：カルボキシメチル等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：トリフルォロメトキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル等）、低級アルコキシメチル（例：メトキシメチル等）、低級アルコキシカルボニルメチル（メトキシカルボニルメチル等）、低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル（例：メチルカルバモイル等）、低級ァルキルにより置換されていてもよい力ルバモイルァミノ（例：メチルカルバモイルァミノ等）、低級アルキルにより置換されていてもよいスルファモイルァミノ (例：メチルスルファモイルァミノ等）、 S 0₃H、 S O 2 NH 2 、 NHC S N H₂、 NHC S H、 NH S〇 ₂NH、 NH S〇 ₂ C F ₃、置換されていてもよいァリール（例：ハロゲン化フエニル）、ピリジルカルバモイルメチル、ピペラジニルカルボニル、およびへテロ環基（例：ピリジル等）等からなる群から任意に選択される 1〜 4個の基が例示されるが、好ましくはォキソである。

！^と尺 ²、尺 ²と尺 ³、 R ³と R⁴、または R ⁴と R ⁵力それぞれ一緒になつて隣接する原子と共に形成する「ヘテロ原子を含有していてもよい炭素環」とは, 0、 S及び N原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子を 1〜 4個の範囲内で含有していてもよい 5〜 7員環が例示され、例えば、ベンゼン、チォフェン、ピロ一ル、ピロリジン、イミダゾール、ォキサゾール、チアゾ一ル、イミダゾリン、イミダゾリジン、ォキサゾリジン、ピリジン、ピラン、チォピラン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリノ、トリァゾ一ル等が例示される。これらは、上記のへテロ環基の場合と同様の置換基を有していてもよい。

各基の好ましい例は以下に示す通りである。

Xおよび Yについて好ましくは、 Xが N C N ； Yが〇である。

R ¹は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、メチルスルホニルァミノ、（N —カルボキシメチル）メチルスルホニルァミノ等であり、より好ましくは水素、ハロゲン、またはニトロであり、特に好ましくは水素である。

R ²は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル（例：トリフルォロメチル）、シァノ、カルボキシル、低級アルキル（例：メチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：トリフルォロメトキシ）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ）、ハロゲン化低級アルキルチォ（例：トリフルォロメチルチオ）、ジ低級アルキルアミノ（例：ジメチルァミノ）、置換されていてもよいァリール（例： 4—クロ口フエニル）、置換されていてもよいへテロ環基（例： 1 ， 4 —ジヒドロ— 4—ォキソ一 1 一ピリジル、 1 一イミダゾリル、 1 —ピロリル、 3 —カルボキシー 1 一ピロリル等）、置換されていてもよいへテロ環チォ、低級アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル）等であり、より好ましくは、ハロゲン（例： C 1 ) 、ニトロ、またはトリハロゲン化メチル (例：トリフルォロメチル）であり、特に好ましくはニトロである。

R ³は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル（例：トリフルォロメチル等）、シァノ、低級アルキル（例：チル等）、置換されていてもよい低級アルコキシ（例：ジェチルアミノエトキシ等）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：トリフルォロメトキシ等）、低級アルキルチオ（例：メチルチォ等）、ハロゲン化低級アルキルチオ（例：トリフルォロメチルチオ等）、ジ低級アルキルアミノ（例：ジメチルァミノ等）、（N—カルボキシメチル）メチルスルホニルァミノ、置換されていてもよいァリール（例： 4—クロ口フエニル等）、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいへテロ環チォ、低級アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル等）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル等）等であり、より好ましくは、ハロゲン (例： C 1等）、ニトロ、トリハロゲン化メチル（例：卜リフルォロメチル等）、置換されていてもよいへテロ環基（例： 1 , 4ージヒドロ— 4 —ォキソ— 1 ーピリジル、 1 —イミダゾリル、 1 —ピロリル、 3 —カルボキシー 1 一ピロリル等）、置換されていてもよいへテロ環チォ（例： 1 一イミダゾリルチオ等）であり、特に好ましくは 1 ， 4 —ジヒドロ _ 4 一ォキソ一 1 一ピリジルである。

R ⁴は好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、 5—メチルー 1 —テトロゾリル、 3 _チェ二ルァセチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ピロリジルメチル等であり、より好ましくは水素、ハロゲン、またはニトロであり、特に好ましくは水素である。

R ⁵は好ましくは、水素、低級アルキル（例：メチル、ェチル、プロピル等）、カルボキシメチル、一 CH₂PO(OEt)₂、 — (：11₂?0(011)₂等であり、より好ましくは水素である。

本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体は当業者に周知の反応を利用して合成可能である。代表的製法のひとつは、公知のまたは当業者にとって容易に合成可能であるキノキサリン一 2， 3 —ジオン誘導体を原料に用いて、その 2位および/または 3位のォキソ部分をシァノィミノに変換する方法である。好ましくは, 1 , 4—ジヒドロキノキサリン— 2 , 3 —ジオン誘導体の 2位および 3位のォキソ部分を一旦ハロゲン化した後、 2当量のシァノィミノ化剤を反応させてシァノィミノ基を 2個導入するか、または所望により少なくともいずれか一方のハロゲンを反応性の低い基、例えば保護されたヒドロキシ基等に変換しておいてから、当量のシァノイミノ化剤を反応させて 2位および Zまたは 3位にシァノィミノ基を導入すればよい。また、 2位および 3位を共にアルコキシ基に変換した後、 R i〜R ⁵の置換基を別の置換基に変換し、ついで当量のシァノイミノ化剤を反応させて 2位または 3位にシァノイミノ基を導入することもできる。あるいは得られたシァノィミノキノキサリン誘導体をさらに修飾して、別の本発明化合物に誘導化することもできる。また上記工程中で、 R i〜R ⁵の置換基を別の置換基に変換させてもよい。以下に化合物（II)の一般的製法例を示す。当該製法およびすベての新規な製造中間体も本発明に包含される。即ち、化合物（111-1)、化合物 (IV- 1)等は、化合物（Π)の合成中間体として有用である。

( 1 ) 化合物（VII) —化合物（VI)

1， 4—ジヒドロキノキサリン一 2 , 3—ジオン誘導体である化合物（VII) の 2位および 3位のォキソを当業者に周知の方法によりハロゲン化する。ハロゲン化剤としては、ォキシ塩化リン、塩化チォニル、五塩化リン、三臭化リン等が例示される。溶媒としては所望により、ベンゼン、トルエン、 N. N -ジメチルァニリン、塩化メチレン、クロ口ホルム等が用いられる。また所望により反応促進剤として、 DMF (N. N-ジメチルホルムアミド）等が用いられる。反応温度は、通常、約 0 ~ 2 0 0 ° (：、好ましくは、約 5 0〜 1 5 0 °Cである。

化合物（VII) は、例えば特開平 7— 3 2 4 0 8 4号，特開平 8 — 5 9 6 6 0 号、 W09 7 Z 3 2 8 5 8号等の前記先行文献等に記載の公知化合物であるかまたはそれらに記載の方法に準じて合成すればよい。また化合物（VI) もその一部は、 W09 7 / 3 2 8 5 8号等に記載されている。なお、上記反応スキーム中においては、便宜上、化合物（VII) のキノキサリン骨格のナンバーリングを上記のように付けて、その誘導体のナンバリングもそれに準じる。

( 2 ) 化合物（VI) —化合物（IV- 1， IV - 2)

化合物（VI) の 2位または 3位のいずれかのハロゲンを当業者に周知の方法によりシァノィミノに変換する。反応試薬としては、水素化ナトリウム Zシァナミド、モノナトリウムシァナミド、ジナトリムシアナミド等が例示される。溶媒としては、 DMF、 DMS O (ジメチルスルホキシド）、 N-メチルピロリドン、 N, N-ジメチルァセタミド等が例示される。反応温度は、通常、約— 2 0〜 5 0で、好ましくは、 0〜 2 0°Cである。

( 3 ) 化合物（IV - 1, IV- 2) —化合物（II- 1, II-2)

化合物（IV- 1)または（IV- 2) のハロゲン部分をそれぞれ当業者に周知の方法により加水分解してォキソに変換する。加水分解剤としては、 N a OH、 KOH等の塩基が例示される。溶媒としては、水、含水アルコール等が例示される。反応温度は、通常、約 0 ~ 8 0 °C、好ましくは、約 2 0〜 5 0 °Cである。

(4) 化合物（VI) —化合物（V- 1， V - 2)

化合物（VI) の 2位および Zまたは 3位のハロゲンを当業者に周知の方法により、保護されたヒドロキシに変換する（前記反応式中、 Zはハロゲンまたは OR ⁶ (R ⁶はヒドロキシ保護基））。反応試薬としては、 t e r t —ブトキシカリゥム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムベンジルォキシド等が例示される。溶媒としては、 t e r t —ブタノール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、 TH F (テトラヒドロフラン）、 DM F等が例示される。反応温度は、通常、約一 2 0〜 5 0 ° (：、好ましくは、 — 1 0 ~ 2 0でである。

R ⁶で示されるヒドロキシ保護基としては、特に制限されないが、好ましくは低級アルキル（例：メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 t e r t —プチル等）やべンジル等である。

( 5 ) 化合物（V-l， V-2 ) →化合物（ΙΠ-1, III - 2)

化合物（V-1) または（V-2) の Z (ハロゲンまたは OR ⁶) 部分を当業者に周知の方法により、シァノィミノに変換する。反応試薬としては、水素化ナトリウム Zシアナミド、モノナトリウムシアナミド、ジナトリムシアナミド等が例示される。溶媒としては、 DMF、 DM S O、 N-メチルピロリドン、 N. N-ジメチルァセタミド、トルエン等が例示される。反応温度は、通常、約一 2 0〜 5 0で、好ましくは、 — 1 0〜 2 0°Cである。

( 6 ) 化合物（111-1， ΙΠ-2) →化合物（II- Ι, Π - 2)

化合物（ΙΠ- 1)または（1Π- 2) の OR ⁶部分を当業者に周知の方法により脱ァルキル化して、ォキソに変換する。脱アルキル化を酸性条件下で行う場合、反応試薬としては、塩化水素、トリフルォロ酢酸等の酸が例示され、溶媒としては、酢酸ェチル、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム等が例示され、反応温度は、通常、約一 2 0〜 5 0° (：、好ましくは、 — 1 0〜 2 0 t:である。また脱アルキル化を塩基性条件下で行う場合には、試薬として水酸化ナトリゥムあるいは水酸化カリウムが例示され、溶媒として、水、 DMS〇、 DMF、 N—メチルピロリドン等が例示され、反応温度は約 0〜 1 0 0 °C、好ましくは約 2 0〜 8 0 °Cである。

( 7 ) 化合物（Π- 2) —化合物（II- la, II - 2a)

化合物（II-1) または（Π- 2) の 1位 N原子部分に当業者に周知の方法により R ⁵を導入する。反応試薬としては、 R ⁵を有する種々の求電子試薬が用いられ、例えばハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、臭化工チル）、アルキルホスホン酸エステル（クロロチルホスホン酸ジェチル等）、クロ口酢酸ェチル等が例示される。溶媒としては、 TH F、 DMF等が例示される。反応温度は、通常、約 0 〜 5 0°C、好ましくは、約 0〜 2 0でである。

( 8 ) 化合物（VI) —化合物（II- 3 )

化合物（VI) の 2位および 3位部分のハロゲンを、当業者に周知の方法によりシァノィミノに変換する。反応試薬としては、水素化ナトリウム Ζシァナミド、モノナトリウムシァナミド、ジナトリムシアナミド等が例示される。溶媒としては、 DMF、 DMS O、 N-メチルピロリドン、 N, N -ジメチルァセ夕ミド等が例示される。反応温度は、通常、約一 2 0〜 5 0° (：、好ましくは、 — 1 0〜 2 0 :である。

なお上記の各反応前には所望により、当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行い、また反応後は所望により脱保護反応を行えばよい。本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンィオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、ァルカリ金属（N a， K等）、アルカリ土類金属（C a， Mg等）、有機塩基としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、コリン、プロ力イン、エタノールァミン等が例示されるが、好ましくは N a塩である。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オル二チン、ヒスチジン等が例示される。また該誘導体は、水和物（例： 2水和物等）や溶媒和物であつてもよい。

本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体は、条件次第で種々の互変異性体を取り得るが、本発明はその理論上可能なすべての互変異性体およびその混合物を包含する。例えば、化合物（Π) (但し、 R ⁵==H) については少なくとも以下に示すような平衡状態が存在し得る。

(Π-3¹) (Π-3") (Π-3"') 本発明のシァノィミノキノキサリン誘導体は、中枢神経の N M D Α受容体、特にグリシン結合部位および A M P A受容体への興奮性アミノ酸の結合に起因する中枢神経疾患に対する予防または治療剤となり得る。該中枢神経疾患としては、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかん、脳梗塞、脳卒中、虚血性脳障害などが例示される。

本剤の形状として好ましくは、注射可能な溶液または懸濁液であるが、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等でもよい。本剤は所望により、生理食塩水、ブトゥ糖、 p H 調節剤、崩壊剤、溶解剤、賦形剤、安定化剤などの種々の添加剤を含有し得る。本発明の化合物は経口または非経口（特に静脈内投与）でヒトに投与し得る。本発明の化合物の投与量は、被験体の年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより変化し得るが、通常の成人の場合、経口投与では 1 日当り、約 1〜約 1 000mg、好ましくは約 1 0〜約 500mgの範囲であり、非経口投与では、約 1〜約 500mgの範囲である。投与は、 1 日 1回または数回に分けて投与される力あるいは持続投与である。以下の実施例にて本発明をさらに詳細に説明するが、これらはなんら本発明を限定するものではない。

(略号）

Me =tチル： Et=ェチル: iPr=イリフ。 Πピル： t - Bu = tert -フ'チル； DMF-N, N -シ' チルホルムアミド； DMS0: シ'ヌチルスルホキシド

実施

( 1 ) 2 _クロ口一 3—シァノィミノ一 6—フルオロー 7 _ニトロ一 4 H—キノキサリン

シアナミド 2.31 gを DMF lOO inLに溶かし、水素化ナトリウム（60%鉱油散剤） 4.40 gを氷冷下に加えた。室温で 30分撹拌後、氷冷下に 2， 3—ジクロロー 6 _フルオロー 7—二トロキノキサリン 13.10 gを加え、室温まで徐々に昇温した。室温にて 20分間撹拌した後、 1N塩酸 110 mLを含む氷水に撹拌下注ぎ込んだ。析出した固体を濾過し、水と i-Pr0Hで洗浄して、表題化合物 12.80 gを得た。融点： 195- 205°C (分解）

H'-NMR (d₆-DMS0) δ ： 7.49 (1Η, d, J_{H F} = 12.8Hz), 8.46 (1H, d. J_{H F}=8.0Hz).

( 2 ) 2 _シァノイミノー 1 , 4ージヒドロー 7—フルォロ一 6—二トロ一 3— キノキサリノンジナトリウム塩

上記（ 1 ) で得た 2—クロ口一 3—シァノイミノー 6 —フルォロ— 7—ニトロ — 4 H—キノキサリン 2.68 g を 2N水酸化ナトリウム 50 mLに加え 50でで 3時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、 i- PrOH -水（4:1)、 i-Pr0H, i-Pr0, で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物 2.33 gを得た。

融点： 300 :以上

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ ： 6.80 (1H, d, J_{II F} = 14.2Hz). 7.53 (1H, d, J_IIF=8.2Hz). ( 3 ) 2—シァノィミノ一 1 , 4—ジヒドロ一 7 —フルオロー 6—ニトロ一 3— キノキサリノン

上記（ 2 ) のジナトリウム塩 300 mgを水 3 niLに溶かし、 1N塩酸を pH 4になるまで加えた。析出した沈殿を濾過し、水、メタノールで洗浄し乾燥して、表題化合物 190 mgを得た。

融点： 255- 260°C (分解）

元素分析 (C₉H₄N₅0₃Fとして)

計算値： C. 43.39; H, 1.62; , 28.11； F, 7.62 (¾).

実験値： C, 43. 18; H, 1.80; N, 27.71； F, 7.28 (¾).

^!H-NMR (d₆-DMS0) δ ： 7.26 (1/2 H, br-d, J_{II F} = 12.2Hz). 7.85 (1/2 H, d, J_H _F = 7.4Hz), 7.94 (1/2 H. d. J_{I1 F} = 12.8Hz), 8.65 (1/2 H. d. J_{H F}=7.8Hz), 9.4 4 (3/2 H, br), 12.40 (1/2 H. br).

実施例 2

( 1 ) 2—シァノィミノ一 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 1 , 4—ジヒドロ一 4ーォキソー 1 —ピリジル） — 6—二トロー 3 _キノキサリノン

(A法）

実施例 1 ( 2 ) で得た 2—シァノィミノ一 1 , 4—ジヒドロ一 7 —フルオロー 6—二トロ一 3 —キノキサリノンジナトリウム塩 1.47 g と 4—ヒドロキシピリジンを DMS0 7 mLへ加え、） 30°Cで 3時間撹拌した。氷冷下、水 30 niLを加え， pH 3になるまで IN塩酸を加えた。析出した沈殿を濾過し、水、アセトンで洗滌し、 DMF 15 mLに懸濁して 120°Cで 30分間撹拌加熱した後、濾過し、 DMFとアセトンで洗浄し乾燥して、表題化合物 1.19 gを得た。

融点： 300 以上

元素分析（C_l4H₈N₆0₄として）

計算値： C, 51.86; H, 2.49; N, 25.94 (¾)

実験値： C, 51.71： H, 2.75: , 25.84 (¾)

Ή-NMR (d₆-DMS0 + d₅ - pyridine) <5 ： 6.23 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.31 (1H, s ), 7.79 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.95 (1H, s).

(B法）

実施例 1 ( 3 ) で得た 2 —シァノイミノー 1 , 4ージヒドロ— 7—フルオロー 6—二トロ一 3 —キノキサリノン 249 mgを DMS0 2.5 mLに溶解し、 4ーヒドロキシピリジン 190 mgと粉末 K0H (純度 86 ) 130 mgを室温で加えた。混合物を 120°C で 2時間加熱した後、放冷し、 1N塩酸水溶液 1.6 mLを含んだ氷水中に注ぎ込んだ。析出した沈殿を濾過し、水さらにアセトンで洗浄した。得られた固体を DMF 3 mL に懸濁し、 120°Cに撹拌加熱後、放冷し、濾過、アセトンで洗浄して、表題化合物 205 mgを得た。

( 2 ) 2—シァノィミノ一 1. 4—ジヒドロ一 7— ( 1 , 4—ジヒドロ一 4ーォキソ一 1 —ピリジル）一 6—二トロー 3—キノキサリノンモノナトリウム塩上記（ 1 ) の化合物 1.62 gを 0. 1N水酸化ナトリウム 50 mLに水 150mLを加えて溶解した。 50°C以下で減圧乾固し、水 10 mLと i - PrOH 20 mLの混合液に懸濁し、濾過、 i- PrOHで洗浄して、表題化合物 1.61 gを得た。

融点： 300 ^以上

元素分析（C_l4H₇N₆NaO_r2H₂0として）

計算値： 43.99; H, 2.90; , 21.98; a, 6.01； H20, 9.43 (%)

実験値： C, 43.65; H, 3.17; N, 21.90; a. 6.01: H20, 10.02 (¾)

Ή-NMR (d₆ - DMS0) δ ： 6. 14 (2Η. d, J = 7.8Hz), 7.22 (1H, s), 7.73 (2H, d, J =7.8Hz), 7.90 (1H, s), 11.9 (1H. br). 実施例 3

( 1 ) 2 — tert—ブトキシー 3 —クロ口 _ 7 —フルオロー 6 —ニトロキノキサリ 2 , 3 —ジクロロー 6 —フルオロー 7 —ニトロキノキサリン 5. 24 g のテトラヒドロフラン（50 mL)溶液に t e r t 一ブトキシカリウム 2. 51 g/ t e r t —ブタノ一ル 60 mL溶液を -10 8°Cで約 1時間かけて滴下する。滴下後 0°Cで 1時間撹拌し、トルエン 100 mLと 0. 1M 燐酸二水素ナトリウム水溶液 20 mLを加えて分液ロートで振った後、有機層を水、飽和食塩水で洗滌、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（120 g トルエンキサン 1 : 1)で精製し、表題化合物（淡黄色結晶） 4. 19 gを得た。融点： 141 - 143°C

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ ： 1. 71 (9Η, s), 8. 03 (1H, d. J_HF = 12. 2 Hz), 8. 73 (1H, d, J„p = 7. 8 Hz).

( 2 ) 2 — tert—ブトキシ _ 3—シァノィミノ一 7 —フルオロー 6—二トロ一 4 H—キノキサリン

水素化ナトリウム（60%鉱油散） 80 mg を乾燥へキサンで洗滌し、ジメチルホルムアミド 5 mUこ懸濁する。ここにシァナミドとナトリウムメトキシドから調整したモノナトリウムシァナミド 128 mg を加え室温で撹拌する。ここへ 0で以下で上記（ 1 ) の 2 — tert—ブトキシー 3 —クロ口— 7 —フルオロー 6 —ニトロキノキサリン 600 mgを加え緩和に水素が発生するように徐々に 15°Cまで昇温する。水素の発生が止まったら反応液を 1N 塩酸 2. 5 mL と氷水および酢酸ェチルの混液へ注ぎ、分液ロートで振ったのち分離する。有機層を飽和食塩水で洗滌、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル 50 g を用いたカラムクロマトで精製する。メタノールクロロホルム（ 1 ： 2 0 ) から溶出される画分より表題化合物（黄土色粉末） 404 mgを得た。

融点： 161 - 164で

•H-NMR (d₆-DMS0) δ ： 1.68 (9Η, s), 7.80 (1H, d, J„_F = 12.2 Hz), 8.32 (1H, brs).

( 3 ) 2 —シァノィミノ一 1， 4ージヒドロ一 6—フルォロ一 7—二トロー 3— キノキサリノン

上記（ 2 ) で得られた 2— tert—ブトキシ一 3—シァノイミノー 7—フルォロ一 6—ニトロ一 4 H—キノキサリン 1526 mgを酢酸ェチル 20 mLに懸濁し、氷冷下に 4N 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 1.5 mLを滴下する。室温まで暖め 30分撹拌後、再び氷冷し、固体を濾過、冷酢酸ェチルで洗滌する。得られた固体を氷水と酢酸ェチルの混合液に加え酢酸ェチルで抽出、抽出液は水、飽和食塩水で洗滌後、硫酸マグネシユウムで乾燥したのち減圧乾固する。得られた固体を酢酸ェチルとクロロホルムの 1 :4混合液に懸濁し、 60°Cに暖めたのち放冷し濾取して、表題化合物（黄色粉末） 752 mgを得た。

融点： 300°C以上

元素分析（C_gH₄N₅0₃Fとして）

計算値： C, 43.39; H, 1.62; N, 28.11； F, 7.62 (¾) .

実験値： C, 43.29, H, 1.82, N, 27.86, F, 7.35 (%).

Ή-NMR (d₆-DMS0 I NaOD/D,0) δ ： 6.69 (1Η, d, J_HF = 14.4 Hz), 7.70 (1H, d,

J„_F = 8.6 Hz).

実施例 4

2 _シァノイミノー 1 , 4—ジヒドロー 6— ( 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 1 _ピリジル）一 7—ニトロ一 3—キノキサリノンモノカリウム塩

実施例 3 ( 3 ) で得られた 2—シァノイミノー 1， 4—ジヒドロ一 6—フルォ口 _ 7—ニトロ一 3—キノキサリノン 249 mg をジメチルスルホキシド 1 mL に溶かし、 4—ヒドロキシピリジン 190 mg と粉末水酸化カリウム（86« 136 mg を加え、 120°Cに 3時間撹拌する。放冷後、エタノール 6 mL を加え、析出した固体を濾取する。これを水—エタノール混液（1 :3) 12 mL に懸濁し、 60T:に暖め、放冷した後、濾取する。得られた固体 153 mg を水に溶かし、セフアデックス G -10 のカラムを通して精製し表題化合物（黄土色粉末） 75 mg を得た。

融点： 300°C以上

元素分析 (C_l4H-N₆0₄K 1.5H₂0として）

計算値： C, 43.19; H, 2.59; , 21.58; , 10.04; Η,Ο, 6.93 (¾)

実験値： C. 43.54; Η. 2.78. Ν, 21.78; Κ, 9.90: Η,Ο, 7.23(¾)

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ ： 6. 16 (2Η, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, s), 7.78 (2H, d,

J = 7.6 Hz), 7.87 (1H. s), 12.08 (1H. brs).

実施例 5

( 1 ) 2. 3 —ジクロロー 6 _ ( 2 —イミダゾリ 7—ニトロキノキサリン

1 , 4ージヒドロ— 6 — ( 2 —イミダゾリルチオ） — 7 —二トロー 2， 3 —キノキサリンジオン（特開平 8— 5 9 6 6 0の実施例 1の方法で調製） 305 mgへォキシ塩化リン 6 mLを加え 105°Cで 4.5時間撹拌する。減圧乾固しトルエン 5 mLを加え減圧乾固して得られた残渣へ氷水を加え撹拌する。混合物を一旦濾過し、得られた固体をジメチルホルムアミドに溶かし、再び濾液と合併してクロ口ホルムで数回抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで洗滌して、表題化合物（淡黄色結晶） 263 ragを得た。融点： 300 以上

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ 7.10 (1H, s), 7.47 (2H, s), 8.97 (1H, s).

( 2) 2—クロ口一 3—シァノイミノー 6— ( 2—イミダゾリルチオ）一 7— 1 H—ニトロキノキサリン

上記（ 1 ) で得られた 2， 3—ジクロ口— 6 — （ 2—イミダゾリルチオ）一 7 一二トロキノキサリン 120 mg を Ν', N-ジメチルホルムアミド 1.5 mUこ溶かし、氷冷下にモノナトリウムシァナミド 24 mg と水素化ナトリウム（60 鉱油散剤） 15 mgを加えて 1時間撹拌する。反応液を 1N塩酸 0.73 mLと氷水 10mLへ注ぎ析出した沈殿を濾過し、水、続いてイソプロピルエーテルで洗滌し加熱乾燥して表題化合物（橙色粉末） 116 を得た。

融点： 300°C以上

Ή-NMR (d_fi-DMS0) δ ： 6.44 (1H. s). 7.88 (1H. s) , 8.55 (1H, s).

( 3 ) 2 —シァノイミノー 1 , 4—ジヒドロ一 7 — ( 2—イミダゾリルチオ）一 6—ニトロ一 3 —キノキサリノン

上記（ 2 ) で得られた 2—クロ口— 3—シァノイミノー 6— ( 2 —イミダゾリルチオ）一 7—二トロ— 1 H_キノキサリン 153 mg を 1N 水酸化ナトリウム水溶液 4 mLに溶かし、 50°Cで 30分撹拌する。氷冷下に IN 塩酸 4 fflLと氷水を加え p H 2〜3にして析出した沈殿を濾過し、水、アセトンで洗滌して得られた固体を N, N-ジメチルホルムアミド Z水から再結晶して表題化合物（褐色粉末） 90 ragを得た。

融点： 300で以上

元素分析 (C H₇N₇0₃Sとして）計算値： C, 43.77; H, 2.14; N, 29.77; S. 9.74 (¾).

実験値： C, 43.74; H, 2.32; N, 29.35; S, 9.68 (¾)

Ή-NMR (d₆-DMS0 + NaOD/D₂0) δ ： 6.20 (1H, s), 7.26 (2H, d), 7.79 (1H, s). 実施例 6

( 1 ) 2， 3—ジメトキシ一 6—フルオロー 7—二トロキノキサリン

乾燥メタノール 75 mL と金属ナトリウム 1.332 g より調整したナトリウムメトキシド溶液へ氷冷下に 2， 3—ジクロ口— 6 —フルォロ— 7—ニト口キノキサリン 4.778 g を加え室温で 1時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、析出した沈殿を濾取、水洗する。水層はクロ口ホルム抽出し、合併した生成物をアルミナ力ラムクロマトグラフで精製後、ァセトン—へキサンから再結晶して表題化合物 (白色結晶） 3.342 gを得た。

融点： 137-139^：

Ή-NMR (CDC13) δ 4.17 (3Η, s), 4.19 (3H, s), 7.58 (1H, d, J_{H F} = 11.6 Hz), 8.49 (1H, d, J_{H F} = 7.4 Hz).

( 2 ) 2 , 3—ジメトキシ— 6— ( 1 —イミダゾリル） — 7—ニトロキノキサリン

ィミダゾール 1.362 g をジメチルスルホキシド 25 mL に溶解し、水素化ナトリウム（60%鉱油分散） 607 mg を加え室温で 1時間撹拌する。ここへ上記（ 1 ) の 2， 3 —ジメトキシ一 6 —フルォロ一 7 —二トロキノキサリン 1.533 g を加え室温で 1時間反応する。反応液に氷水を加え、 5X 塩酸で中和後、析出した沈殿を濾取水洗する。これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフで精製し、表題化合物（黄色結晶） 1.005 gを得た。

融点： 160-162.5°C

•H-NMR (d₆- DMS0) <5 ： 4. 11 (6H, s), 7. 12 (1H, brs), 7.48 (1H, brs), 7.98 (2H, brs), 8.48 (1H, brs).

( 3 ) 2—シァノィミノ _ 1 ， 4ージヒドロ _ 7 — （ 1 —イミダゾリル）一 6 — ニトロ一 3—キノキサリノンモノナトリウム塩

水素化ナトリウム（60%鉱油分散） 280 mg をジメチルホルムアミド 10 に加え、氷冷下にシァナミド 146 mg を加えて 30分撹拌する。ここへ、上記（ 2 ) の 2， 3 —ジメトキシ— 6 _ ( 1 —イミダゾリル）一 7 —ニトロキノキサリン 9 70 m を加え 6時間反応する。反応液へトルエン 20 mL、水 40 mL、 I 塩酸 3.6 mL を加え 30分撹拌したのち分液する。黄色水層を濃縮乾固し、残渣を減圧乾燥して黄色固体 1.392 g を得た（ 2 —シァノイミノー 3 —メトキシ体）。これを精製することなく 1N 水酸化ナトリウム 20 mL へ加え、 80°Cで 80分間撹拌する。反応液を氷冷し酢酸 2.5 mL を加え pH 4-5 に調整する。析出する橙色沈殿を濾取水洗、メタノールで洗い減圧乾燥して粗生成物 666 mg を得た。これに 0. 1N 水酸化ナトリウム 22.4 mL と水 40 mL を加え加温溶解し、活性炭を加えて濾過する。濾液を約 8 g まで濃縮しイソプロパノール 8 mL を加えて静置する。析出した固体を濾取し、 100°Cで減圧乾燥したのち吸湿平衡になるまで室温放置して表題化合物（橙色粉末） 547 mgを得た。

融点： 296- 303°C (分解）

元素分析 (C,,H₆N₇0₃Na 1.5H₂0として）

計算値： C. 41.63; H, 2.62; N, 28.32; Na, 6.64; Η,Ο, 7.81 (¾)

実験値： 41.66; Η, 2.67; Ν, 28.03; Na, 6.89; Η,,Ο, 7.03 (%)

Ή-NMR (d₆-DMS0) ό ： 7.03 (1Η. brs), 7. 10 (1H, brs). 7.36 (2H, brs), 7.8 4 (1H, brs). 実施例 7

( 1 ) 5 _ニトロ一 2 3 , 6 7—テトラクロ口キノキサリン

6 7—ジクロ口 _ 1 4ージヒドロー 8—ニトロ一 2 , 3—キノキサリンジオン 1.932 gへ塩化チォニル 14 mLと DMF 0. 14 mLを加え、 2時間還流する。反応液を減圧乾固し、残渣にトルエン 5 mLを加えて減圧乾固する操作を 3回行う。残渣をクロ口ホルムに溶かし、氷水、水、飽和食塩水で洗滌し硫酸マグネシゥムで乾燥する。溶媒を留去して得られた固体をトルエン Zへキサンから再結晶して表題化合物（白色結晶） 1.59 gを得た。

融点： 118 - 120t

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ 8.85 (1Η. s).

( 2 ) 2—シァノィミノ一 8—ニトロ一 3 , 6 , 7 — トリクロ口一 1 H—キノキサリン

水素化ナトリウム（60%鉱油分散） 40 mgを窒素気流下にへキサンで洗滌後、 D MF 2mLを加え、さらにモノナトリウムシァナミド 64 mgを室温で加える。これを氷冷し、上記（ 1 ) で得られた 5 トロー 2 3 , 6 , 7—テトラクロロキノキサリン 312 mgを加え 10°C以下で 2時間撹拌する。反応液を 1N 塩酸 1.5 mL を含む氷水へ注ぎ、析出した沈殿を濾過水洗する。これをシリカゲル 10 gを用いたカラムクロマトグラフで精製し、クロ口ホルムメタノール（10 ： 1) で溶出される画分よりアセトンにて再結晶して表題化合物（黄色結晶） 110 mgを得た。

融点： 245 一 255V

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ 8.11 (1H, s). ( 3 ) 2—シァノイミノー 6 , 7 —ジクロロー 1 , 4ージヒドロー 8 —二トロ一 3—キノキサリノン

上記（ 2 ) で得られた 2 —シァノィミノ— 8—二トロ一 3 6 , 7— トリクロ口— 1 H—キノキサリン 318 mgを 2N水酸化ナトリウム 10 mLに懸濁し、 50でで 1 0分間撹拌する。得られた溶液を氷冷し、 1N塩酸 20 mLと氷水を加え pH3 4にしたのち、酢酸ェチルで抽出する。抽出液は水、飽和食塩水で洗滌後、硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧乾固する。得られた残渣をァセトンイソプロピルアルルから再結晶して表題化合物（白色結晶） 180 mg を得た。

融点： 300で以上

元素分析 (C₉H₃N₅0₃C として)

計算値： C. 36.03; H, 1.01: . 23.34; C1, 23.63 (¾).

実験値： C, 35.99, H. 1.18. N. 23.25, C1, 23.40 (¾).

Ή-NMR (d₆-DMS0) <5 8.4δ (1H, s), 9.47 (1H, brs), 9.61 (1H, brs).

実施例 8

( 1 ) 2 _ tert—ブトキシ— 8 トロ— 3 , 6 7— トリクロ口キノキサリン実施例 7 ( 1 ) で得られた 5—ニトロ一 2 3 , 6 7—テトラクロ口キノキサリン 1608 mgへ力リウム t e r t —ブトキシド 644 mgの tert—ブタノ一ル (15 mL)溶液を- 5° (：〜 0 X：で滴下する。反応液を 0°Cで 30分撹拌後、トルエン 50 m Lと 0.1 M燐酸二水素ナトリウム水溶液 5 mLと水を加え振とうし、有機層を分離、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマト処理（シリカゲル /トルエン）したのち、アセトンから再結晶して表題化合物（無色結晶） 1092 mgを得る。融点： 173 - 175°C (分解）

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ ： 1.61 (9Η, s), 8.58 (1H. s).

( 2 ) 2— tert—ブトキシ一 3—シァノィミノ一 6 , 7—ジクロローニトロー 4 H—キノキサリン

水素化ナトリウム（60%鉱油分散） 40 mg をへキサン洗滌を DMF 2.5 mLに懸濁し、モノナトリウムシァナミド 64 mgを室温で加える。これを - 10でに冷やし、上記（ 1 ) の 2— tert—ブトキシ— 8—二トロ— 3 , 6， 7— トリクロ口キノキサリン 351 mgを加え、 0 まで徐々に昇温し 2時間撹拌する。反応液に氷水を加え、 1N塩酸 lmLで pH約 6にし、酢酸ェチルで抽出する。抽出液は水、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をクロロホルムで洗滌後、アセトン/トルエンから再結晶して表題化合物（淡黄色結晶） 279 mg を得る。

融点： 276 - 280 °C (分解）

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ ： 1.60 (9Η, s), 8.00 (1H, s).

( 3 ) 2—シァノイミノー 6， 7—ジクロロ一 1， 4—ジヒドロー 5—ニトロ一

3—キノキサリンノン

上記（ 2 ) で得られた 2— tert—ブトキシー 3—シァノィミノ— 6， 7—ジクロロ一ニトロ一 4 H—キノキサリン 103 mg をクロ口ホルム I mLに懸濁し、氷冷下にトリフルォロ醉酸 0.4 mLを加える。 15分撹拌後、減圧乾固して得られた残渣を酢酸ェチルに溶かし、氷水、水、飽和食塩水でよく洗滌し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムで洗滌後、ァセトン/酢酸ェチルから再結晶すると、表題化合物の白色結晶 39 mgが得られる。融点： 280 - 285X:

元素分析 (C₉H₃N₅0₃C として)

計算値： C, 36.03; H, 1.01 : , 23.34; C1, 23.63 (¾).

実験値： C, 36.30, H. 1.22, N, 23.19, C1, 23.16(¾).

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ 8.40 (1H, s), 9.47 (2H. brs).

実施例 9 2 , 3 —ビス（シァノィミノ） 7 —ジクロロ一 2， 3 —ジヒドロ _ 5 ニトロ一キノキサリン

水素化ナトリウム（60%鉱油拡散） 48 mgをへキサン洗滌し、 DMF2 DiLに懸濁する。モノナトリウムシアナミド 77 mgを加え、氷冷下に、実施例 7 ( 1 ) の 5—ニトロ一 2， 3， 6， 7—テトラクロ口キノキサリン 156 mgを加える。そのまま 1時間撹拌後、室温に上げ、さらに 2時間撹拌する。氷冷し、氷水 10 mLを加え、酢酸ェチル抽出で中性および塩基性物質を除去した水層を 1N塩酸で pH6にして酢酸ェチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣をエタノールから結晶化し表題化合物（淡黄色結晶） 124mgを得た。

融点：〉 3 0 0 °C ( 1 0 0 °C以上で徐々に分解）

元素分析 (C_I()H₃N₇0₂C1₂として）

計算値： C, 37.06; H, 0.93; N, 30.25; C1, 21.88 (¾).

実験値： C, 36.92; H, 1.18; N, 29.88: C1. 21.58 (¾).

Ή-NMR (d₆ - DMS0) δ ： 8.47 (1/4 Η, s), 8.58 (3/4 H, s), 9.63 (2H. brs). 実施例 1 0

( 1 ) 6 —クロ口一 2， 3 —ジイソプロポキシ一 7 —ニトロキノキサリン金属ナトリゥム 4.25 gと乾燥ィソプロピルアルコール 200 mLから調製したナトリウムイソプロボキシドの溶液へ乾燥テトラヒドロフラン 30 mLを加え、 10〜15° Cにて 7 —二トロ一 2 , 3 , 6 —キノキサリン 18.93 gの乾燥テトラヒヒドロフラン 120 mL溶液を滴下する。同温度で 20分攪拌後、ナトリウム二水素リン酸の氷冷水溶液へ注ぎ込む。混合物をトルエンで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を除去して得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物（淡黄色結晶） 19. δ gを得た。

融点： 1 - 116°C

Ή-NMR (d_fi- DMS0) δ ( pm) ： 1. 1 (3H x 2, d, J = 6.2 Hz), 5.48 (2H, m), 8. 01 (1H. s). 8.38 (1H. s).

( 2 ) 6 — ( 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 1 —ピリジル）一 2， 3—ジイソプロポキシ— 7—二ト口キノキサリン

4—ヒドロキシピリジンのナトリウム塩 702 mgと前記（ 1 ) で得られた化合物

1.63 gおよび乾燥ジスチルフオルムアミド 3.5 mLの混合物を 125°Cにて 3時間攪拌する。混合物をナトリウム二水素リン酸の氷冷水溶液へ加え、析出した固体を濾取、水洗する。この固体を乾燥後、アセトンから再結晶して表題化合物（淡褐色結晶） 1.02 gを得る。

融点： 217 - 219°C

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ (ppm) ： 1.43 (3H, d, J = 6.2 Hz). 1.44 (3H. d, I = 6. 2 Hz), 5.52 (2H. m) , 6.21 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.51 (1H, s).

( 3 ) 2—シアナミノ一 7— ( 1， 4ージヒドロー 4—ォキソ一 1 _ピリジル） - 3一イソプロポキシ一 6—二トロキノキサリン

前記（ 2 ) で得られた化合物 769 mgを乾燥ジスチルホルムアミド 7 mLと乾燥テトラヒドロフラン 7 mLに溶解し、モノナトリウムシアナミド 256 mgを加え 50°C で 3時間攪拌する。混合物を氷冷し、氷水 28 mLを加えた後、 1N塩酸にて弱酸性 (pH約 4) にする。析出した固体を濾取し水およびアセトンで洗浄する後、乾燥すると表題化合物（黄褐色結晶） 563 mgが得られる。融点： 300°C以上

Ή-NMR (d₆-DMS0) δ ( pm) ： 1. 0 (3H, d, I = 6.2 Hz), 5.44 (1H, septet, J = 6.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.72 (1H. s), 8.33 (2H. d, J = 7.4 Hz), 8.36 (1H, s).

( 4 ) 2 —シァノイミノー 1， 4—ジヒドロ一 7 — （ 1， 4ージヒドロー 4—ォキソ— 1 一ピリジル）一 6 —二トロ— 3 _キノキサリノンモノナトリウム塩上記（ 3 ) で得られた化合物 366 mgと乾燥ジメチルスルホキシド 5 mLの混合物へ粉末水酸化ナトリウム 412 mgを加え、 45°Cにて 2時間攪拌する。放冷後、水 5 mLと 5N塩酸 1.8 mLを加えて中和し、さらに 1N塩酸にて pH 3〜4にする。析出した固体を濾取し水、アセトンにて洗浄後、乾燥して得られた固体を室温にて 1N水酸化ナトリウム 2 mlに溶かし、 pH約 8になるまで IN塩酸を滴下して析出した結晶を濾過し、水およびイソプロピルアルコールで洗浄すると表題化合物 170 mgが得られた。このものは実施例 2 ( 2 ) の化合物と一致した。試験例 1 (受容体親和性）

実施例 2 (2 )で得られた 2—シァノィミノ— 1 , 4 —ジヒドロー 7 — （ 1， 4 —ジヒドロ一 4一才キソ一 1 一ピリジル）一 6 —ニトロ一 3 —キノキサリノンモノナトリウム塩（以下、化合物 2 (2 )という）について、 AM P A受容体および NMD A受容体グリシン結合部位に対する親和性を以下の方法により調べた。 ( 1 ) AM P A受容体

Slc_Wistar系ラット（体重 250〜 300g) の大脳皮質を、 10倍量の 30mMトリス酢酸緩衝液（2.5mM CaCl₂を含む、 pH7. 1) でホモジナイズし、 30, 000 X g、 15分間の遠沈そして再懸濁を 3回繰り返した。最終懸濁液を、 -80でで実験時まで保存した。この懸濁液の凍結物を室温条件下で融解し、 30mMトリス酉乍酸緩衝液（2.5m M CaCl₂および lOOmM KSCNを含む、 pH7. 1) に懸濁して膜標本とした。この膜標本を 30nM[³H] AM P Aおよび被験化合物の種々の濃度の溶液と混合し、 0でで 30分間インキュベーションを行った。これを希釈、濾過（Whatman GF/C濾紙を用いる）することによって反応を停止させ、濾紙上の³ Hの放射活性を液体シンチレ一シヨン · カウンターで測定した。非特異的結合は 1 mMの非放射性グルタメ一トを用いて試験し、 IC₅₍₎値を算出した。

寸

( 2 ) NMD A受容体グリシン結合部位

Sic- Wis r系ラット（体重 250〜 300g) の大脳皮質を、 20倍量の 5mMトリス酢酸緩衝液（ l mM EGTA、 0. ImM PMSFおよび 0.01 %バシトラシンを含む、 pH7.4) でホモジナイズし、 5O, OO0X g、 30分間の遠沈そして再懸濁を 4回繰り返した。最終懸濁液を、 - 80 で実験時まで保存した。この懸濁液の凍結物を室温条件下で融解し、 0.08%トリトン X-100液で 2 t：、 10分間のインキュベーションを行った後、 2回洗浄し、 50mMトリス酢酸緩衝液（pH7.4) に懸濁して膜標本とした。この膜標本を 100nM[³H]ダリシンおよび被験化合物の種々の濃度の溶液と混合し、 0でで 10分間インキュベーションを行った。これを希釈、濾過（Whatman GF/C濾紙を用いる）することによって反応を停止させ、濾紙上の³ Hの放射活性を液体シンチレーシヨン · カウン夕一で測定した。非特異的結合は 1 mMの非放射性ダリシンを用いて試験し、 IC₅₀値を算出した。結果を以下の表 1 に示す。

(表 1 )

³ H-AM P A ³ H-glyc i ne

7.5 試験例 2 (抗 AM P A痙攣作用）

化合物 2 (2 )について抗 AM P A痙攣作用を調べた。文献 U. T.Haley and W. G. McCormicch, Br. J. Pharmacol. 12, 12-15 (1957)) 記載の方法に従い、 Sic- ddY系マウス（4一 5週齢、雄性）に、 AMPA 2nmol/5/z Lを脳室内投与した。被験化合物の投与容量は 0. 1 mL/10g とし、 AMPA注入の 1分前に静脈内投与した。痙攣の観察は AMPA注入から 15分間にわたってジャンプ、ワイルドランニング、間代性痙攣および強直性痙攣の発現の有無を観察し、 Probit法を用いて ED₅₍₎値を算出した。

(結果）

ED₅₀(mg/kg) = 6.9 試験例 3 (脳梗塞抑制作用）

化合物 2 ( 2 )について脳梗塞抑制作用を調べた。 Slc-Wistar 系雄性ラット（14 - 15 週齢、体重 294-364 g、日本エスエルシ一；）を使用し，文献（Nagasawa H. a nd Kogure K. (1989) Stroke 20, 1037- 1043. ) 記載の方法に準じて手術を行った。即ち、ラットをハロタン（フローセン；武田薬品）吸入麻酔下に頸部正中切開し、右内頸動脈を注意深く剥離した後、表面コーティングを施したナイロン栓子 (# 4-0， 17.5 mm; Nitcho ogyo Co. Ltd.) を内頸動脈から挿入することによつて中大脳動脈起始部を閉塞した。手術終了後は、直ちに麻酔を中止した。中大脳動脈閉塞の成否は，左体側の片麻痺を指標にして判断し、麻痺が認められなかつた動物は実験群から除外した。中大脳動脈閉塞 1 時間後に，ハロタン麻酔下で栓子を抜去し血流を再開させた。なお、虚血および血流再開手術中は、動物を保温パッド上で 37° Cに保温した。

薬物投与は、再灌流 15 分後より大腿静脈に挿入したカテーテル（Clay Adam s;PE-20) を介し 4ml/kg/hrの容量で 1時間かけて静脈内持統投与した。

中大脳動脈閉塞 '再灌流 24 時間後ペントバルビタール麻酔下にへパリン含有生理食塩液にて脳を灌流し、断頭後全脳を摘出した。脳は，ティシュチョッパー (McLWAIN)を用いて 12枚（1 mm 厚）の冠状切片を作成した後 > 2% 2,3,5-tripheny Itetrazolium-Cl (和光純薬）を含む生理食塩液で 15 分間インキュベートして発色させた。発色させた脳切片は， 10%中性ホルマリン溶液で固定した後，イメージスキャナ（Scantouch210, Nikon)で画像をコンピュータ上に取り込み、画像解析ソフト（OPTIMAS, Ver6.0)を用いて梗塞巣面積を計測した。

結果を以下の表 2に示す。

(表 2 )

処置例数大脳皮質における傷害の面積比 (静脈内投与） (mg/kg/h) (平均値土標準誤差）生理食塩水 4 1 5 1 00 ± 7. 6 1

化合物 2 (2 ) 0. 3 79. 55 士 1 3. 99

1 55. 99 士 1 1 . 77 *

3 50. 34 士 1 0. 1 4* *

1 0 46. 7 1 土 1 5. 24 * く 0.05, **p<0.01 (ANOVA-Dunne 11 's test compared to sal ine-treated grou P)

本発明化合物は、ラッ卜の脳梗塞を用量依存的に抑制した。試験例 4 (腎臓毒性試験）

(方法）化合物 2 (2 )を S Dラット（ 9 — 1 0週齢）に 1 0 0 m g/k g静脈内投与（bolus) し、その 2 4時間後に屠殺した。直ちに両側の腎臓を摘出した。腎臓の重量測定後、片腎をパラフィン包埋し組織標本にした。また残る片腎をホモジナイズ処理後、抽出液中の化合物 2 (2 )の濃度を液体クロマトグラフィーにて測定した。

(結果）腎臓重量は対照群と比較して変化がなかった。また腎臓組織は病理学的に異常は認められず、腎臓中には化合物 2 (2 )の残存は認められなかった。産業上の利用可能性

本発明化合物は、中枢神経の NMD A受容体、特にグリシン結合部位および A M P A受容体への興奮性アミノ酸の結合に起因する各種の中枢神経疾患に対する予防または治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 2位または 3位の少なくとも一方がシァノィミノで置換されたキノキサリン骨格を有する化合物。

2 . キノキサリン骨格内に、式：

(式中、 Xおよび Yはそれぞれ独立して Oまたは N C N。但し、 Xおよび Yの少なくとも一方は N C Nである。）

で示される部分構造を有する、請求項 1記載の化合物。

3 . 式：

(式中、

R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよい低級ァルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル, 低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイルアミノ、低級アルキルにより置換されていてもよいスルファモイル、低級アルキルにより置換されていてもよぃスルファモイルァミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォを表す；

R ⁵は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置換されていてもよい低級シクロアルキルを表 δ す；

R ¹と R ²、 R ²と R ³、 R ³と R⁴、および R⁴と R ⁵は、それぞれ一緒になつて隣接する原子と共に置換されていてもよくヘテロ原子を含有していてもよい炭素環を形成してもよい。）

で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

0 4. Xが N C N ； Yが Oである、請求項 3記載の化合物。

5. Xが O ； Yが N C Nである、請求項 3記載の化合物。

6. Xおよび Yがともに N CNである、請求項 3記載の化合物。

7. R ⁵が水素である、請求項 3記載の化合物。

8. Xが N CN ； Yが O ； R ⁵が水素である、請求項 3記載の化合物。

5 9. R ¹が水素、ハロゲン、またはニトロである、請求項 3記載の化合物。

10. R ²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキルである、請求項 3記載の化合物。

11. R ³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォである、請求項0 3記載の化合物。

12. R⁴が水素、ハロゲン、またはニトロである、請求項 3記載の化合物。

13. R ¹が水素； R ²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキル； R ³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級アルキル、置換されていてもよいへテロ環基または置換されていてもよいへテロ環チォ； R⁴が水素、ノ、5 ロゲンまたはニトロである、請求項 3記載の化合物。

14. Xが N C N ； Yが O ； R ¹が水素； R ²が水素、ハロゲン、ニトロ、またはハロゲン化低級アルキル； R ³が水素、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化低級ァルキル、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォ； R ⁴が水素、ハロゲンまたは二ト口； R ⁵が水素である請求項 3記載の化合物。

1 5. Xが N C N ； Yが〇； R ¹が水素； R ²がハロゲン、ニトロ、またはトリハロゲン化メチル； R ³がハロゲン、ニトロ、トリハロゲン化メチル、置換されていてもよいへテロ環基、または置換されていてもよいへテロ環チォ； R ⁴が水素またはニトロ； R ⁵が水素である請求項 3記載の化合物。

1 6. 置換されていてもよいへテロ環基が 4 —ォキソ一 1 _ピリジル、 1 一イミダゾリル、または 1 —ピロリル；ヘテロ環チォが 2—イミダゾリルチオである請求項 1 3〜 1 5のいずれかに記載の化合物。

1 7. Xが N C N ； Yが O ； R ¹が水素； R ²がニトロ； R ³が 4 —ォキソ— 1 _ ピリジル； R ⁴が水素； R ⁵が水素である請求項 3記載の化合物。

1 8. 2—シァノィミノ一 1 , 4 —ジヒドロ一 7 — ( 1 , 4 —ジヒドロ一 4一才キソー 1 一ピリジル） _ 6 —二トロ一 3 —キノキサリノンモノナトリウム塩である請求項 1 7記載の化合物。

1 9. グルタミン酸受容体拮抗作用を有しかつ生体に投与するに当って実質的に腎臓毒性の問題を生じさせない、請求項 1〜 1 8のいずれかに記載の化合物。

20. 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。

2 1 . 請求項 1〜 1 9のいずれかに記載の化合物を含有する、グルタミン酸受容体拮抗薬。

22. 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物を含有する、グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の予防または治療薬。

23. グルタミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患が脳卒中である請求項 2 2 記載の予防または治療薬。

24. 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、グル夕ミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の予防または治療方法。

25. グル夕ミン酸受容体の過剰興奮に起因する疾患の予防または治療薬を製造するために、請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物を使用する方法。

26. 1 ) 式：

(式中、 R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴は前記と同意義； R ⁶はヒドロキシ保護基を示す。）で示される化合物（III-0の R ⁶部分を脱アルキル化するか、または 2 ) 式：

(式中、 R R ²、 R ³および R ⁴は前記と同意義； Halはハロゲンを示す。）で示される化合物（IV-1)の Hal部分を加水分解することを特徴とする、式：

(式中、 R R ²、 R ³、および R ⁴は前記と同意義）で示される化合物（II- 1) の製造方法。

27. 請求項 2 6記載の化合物（III- 1)または化合物（IV-1)。