JPH10505601A

JPH10505601A - 〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリノン誘導体類、それらの調製方法及び使用

Info

Publication number: JPH10505601A
Application number: JP8509827A
Authority: JP
Inventors: エルメルントニールセン，フレミング
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 1998-06-02
Also published as: DE69515680T2; PT783504E; ZA957795B; CN1083842C; IL115300A; FI971075A0; NO971186D0; IL115300A0; DK0783504T3; SK33597A3; AU3380795A; CZ75497A3; FI971075A; WO1996008492A1; HUT76810A; GR3033642T3; EP0783504A1; ES2146769T3; ATE190616T1; SK282635B6

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹はPOX′X″、又はCOX′又はDOX′X″により置換されたアルキルであり、そしてＸ′及びＸ″は独立して、ヒドロキシ又はアルコキシであり、そしてＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、水素；アルキル；ハロゲン；NH₂；NO₂；CN；CF₃；SO₂NY′Y″；COZ′（ここでＺ′はNY′Y″又はアルキルであり、そしてＹ′及びＹ″は独立して、水素又はアルキルである）；トリアゾリル；イミダゾリル；ピペリジノ；ピペラジニル；モルホリノ又はチオモルホリノ（すべての環は置換される）である〕で表わされる〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリノン化合物は、興奮性神経伝達物質の過剰活性により引き起こされる徴候の処理に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリノン誘導体類、それらの調製方法及び使用本発明は、療法的に活性な複素環式化合物、それらの製造方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらによる治療方法に関する。より特定的には、本発明は、興奮性アミノ酸の過剰活性により引き起こされるいづれかの徴候の治療に有用である〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリノン誘導体に関する。種々の関連化合物が従来技術から知られている。すなわち、EP−Ａ−0040401号は、たとえばアルキル、アシル又はカルバルコキシ基によりトリアゾロ環で置換されたトリアゾロキノキサリン−４−オンを一般的に記載している。それらの化合物は有用な抗−高血圧活性を有することが主張されている。アメリカ特許第5,153,196号には、いくつかの興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト及びそれらの使用方法が開示されている。それらの化合物は、トリアゾロ環で、Ｈ、アルキル、芳香族又はCF₃である１つの置換基を有するトリアゾロキノキサリノンに特に関する。さらに、国際特許出願第WO93／20077号は中でも、モノ−又はジ（低級アルキル）アミノにより置換され得る低級アルキルによりトリアゾロ−環において任意に置換された融合キノキサリノン誘導体に関する。Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸及び多くの他の密接に関連するアミノ酸は通常、中枢神経系(CNS)におけるニューロンを活性化する能力を有する。生化学、電気生理学及び薬理学研究は、これを具体化して来ており、そして酸性アミノ酸が哺乳類CNSにおける大多数の興奮性ニューロンのための伝達物質であることを示している。グルタミン酸介在の神経伝達との相互作用は、神経学及び精神医学的疾病の処理において有用なアプローチと思われる。従って、興奮性アミノ酸の既知のアンタゴニストは、有能な抗不安薬(Stephensなど.，Psychophremacology 90，143-1 47，1985)、鎮痙薬(Cruncherなど.，Science 216，899-901，1982)及び筋肉弛緩性質（Turskiなど.，Neurosci．Lett．53，321-326，1985）を示している。細胞外興奮性アミノ酸の蓄積、続くニューロンの過剰刺激が、神経学的障害、たとえば筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー症、ハンチントン症、てんかん、及び脳虚血症、酸素欠乏及び低血糖症又は頭及び脊髄損傷の状況の後に見られる精神及び運動性能の欠損に見られるニューロン変性を説明することができることが示唆されている（McGeerなど.，Mature 263，517-519，1976 ；Simonなど.，Science 226，850-852，1984; Wieioch，Science 230，681-683 ，1985; Fadenなど.，Science 244，798-800，1989; Turskiなど.，Nature 349 ，414-418，1991）。他の可能な徴候は、精神病、筋硬直、嘔吐及び無痛覚症である。興奮性アミノ酸は、シナプス後部又はシナプス前部に位置する特定の受容体を通してそれらの作用を発揮する。そのような受容体は、電気生理学的及び神経化学的出来事に基づいて現在、便利には次の３つのグループに分割される：１ NM DA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体、２ AMPA受容体及び３カイニン酸受容体。Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸はたぶん、上記タイプのすべての興奮性アミノ酸受容体及びあるいは他のタイプの受容体も活性化する。興奮性アミノ酸受容体のNMDA，AMPA及びカイニン酸受容体への上記分類は、主に次の電気生理学及び神経化学的発現に基づかれている。１）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体は、興奮性NMDAのために高い選択性を示す。イボテニン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｄ−グルタミン酸及びトランス−２，３−ピペリジンジカルボン酸(トランス−２，３−PDA)は、それらの受容体に対して強いアゴニスト活性〜中位いのアゴニスト活性を発揮する。最とも有力で且つ選択的なアンタゴニストは、２−アミノ−５−ホスホノカルボン酸のＤ−異性体、たとえば２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸(D-APV)及び３〔（±）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル〕−プロピル−１−ホスホン酸(CPP)であり、そして中位のアンタゴニスト活性は、長鎖の２−アミノジカルボン酸のＤ−異性体（たとえばＤ−２−アミノ−アジピン酸）及び長鎖のジアミノジカルボン酸（たとえばジアミノピメリン酸）のＤ−異性体である。NMDA− 誘発されたシナプス応答は、哺乳類CNS、特に脊髄において広範に研究されており(J．Daviesなど.，J．Physiol．297，621-635，1979)、そしてその応答はMg²⁺ により強く阻害されることが示されている。２）AMPA受容体はAMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）により選択的に活性化され、他の有力なアゴニストはキスカル酸及びＬ−グルタミン酸である。グルタミン酸ジエチルエステル（GDEE ）はこの部位の選択的ではあるが、しかしひじょうに弱いアンタゴニストである。AMPA受容体はMg^2-に対して比較的鈍感である。グルタミン酸開放は、大脳虚血に起因するニューロン死に主要な役割を演じていると長く考えられて来た（Benveniste，H.など.，J．Neurochem ．43，1369-1374，1984）。NMDA受容体誘発性Ca²⁺流入が虚血性ニューロン細胞損失において重要な機構であることは良く知られている。非−NMDA受容体結合のノオノファはカルシウムに対して透過できない。しかしながら、CA1領域におけるScaffer側副枝による興奮は非−NMDA受容体により付与され、そしてこの事実は後虚血期間における出来事のために重要なものである。最近の研究は、選択性 AMPAアンタゴニストが、再灌流の数時間後でさえ、アレチネズミにおける完全な虚血に神経保護効果を有することを示している(Sheardownなど.，Science 247， 571-574，1990)。従って、AMPAアンタゴニストは大脳虚血の処理において有用である。３）カイニン酸受容体。カイニン酸に対する興奮性応答はNMDA−アンタゴニスト及びGDEEによる拮抗作用に対して比較的鈍感であり、そしてカイニン酸が第三サブクラスの酸性アミノ酸受容体を活性化することが報告されている。カイニン酸の一定のラクトン化された誘導体が選択的なアンタゴニストであり(O．Goldbe rgなど.，Neurosci．Lett．23，187-191，1981)、そしてジペプチド３−グルタミン−グリシンがまた、カイニン酸受容体に対していくらかの選択性も示す。Ca²⁺ （Mg²⁺ではない）は、カイニン酸結合の強いインヒビターである。１又は複数の種々のタイプの興奮性アミノ酸受容体についての物質の親和性を単純な結合実験において研究することができる。本質的に、その方法は、受容体を含む脳ホモジネートと共に特定の選択された放射性ラベルされた腺及び研究されるべき特定の物質のインキュベーションを包含する。受容体占有の測定が前記ホモジネートに結合される放射能の決定及び非特異的結合を差引くことにより行なわれる。 AMPA受容体結合が、放射性リガンドとして³Ｈ−AMPAを用いることによって研究することができる。グルタミン酸受容体相互作用の二次効果に対するグルタミン酸類似体の影響を、鶏網膜における拡延性抑制（spreading depression）の現象を用いることによってインビトロで研究することができる。そのような実験は試験物質の効能（アゴニスト／アンタゴニスト）に関する情報を提供するであろう。これは、結合研究とは著しく異なっており、これは受容体に対する化合物の親和性に基づく情報を単に提供する。本発明の化合物は、AMPA受容体に対する親和性を有し、そしてこのタイプの受容体に関するアンタゴニストであり、このため興奮性アミノ酸の過剰活性により引き起こされる多くの徴候のいづれか、特に筋萎縮性外側硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん及び老人性痴呆症において観察されるニューロン変性、又は脳虚血、酸素欠乏、低血糖症及び頭及び脊髄損傷の状況の後に見られる精神及び運動機能障害の処理において有用であることが今や、見出された。他の可能な徴候は、精神病、筋硬直、嘔吐及び慢性炎症及び無痛覚症である。本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹はPOX′X″、又はCOX′もしくはPOX′X″により置換された直鎖又は枝分れ鎖のＣ_1-6−アルキルであり、そしてＸ′及びＸ″は独立して、ヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシであり；そしてＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、水素；Ｃ_1-6−アルキル；ハロゲン；NH₂； NO₂；CN；CF₃；SO₂NY′Y″；COZ′（ここでＺ′はNY′Y′又はＣ_1-6−アルキルであり、そしてＹ′及びＹ″は独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルである）；トリアゾリル；イミダゾリル；ピペリジノ；ピペラジニル；モルホリノ；チオモルホリノであり、前記環は１又は複数のフェニル又はＣ_1-6−アルキルにより任意に置換され、そしてフェニルはＣ_1-6−アルコキシにより任意に置換されている〕で表わされ、さらに前記化合物の医薬的に許容される塩にも関する。本明細書で使用される場合、用“Ｃ_1-6−アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、tert−ブチル、３−ペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシルに関する。本明細書で使用される場合、用語“Ｃ_1-6−アルコキシ”とは、単独で又は組合して、エーテル酸素からの遊離価結合を有するエーテル酸素を通して結合されるＣ_1-6−アルキル基を含んで成る一価の置換基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ブトキシ、ペントキシに関する。本明細書で使用される場合、用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素に関する。本発明の好ましい態様においては、Ｒ¹はCOX′又はPOX′X″により置換されたＣ_1-6−アルキルである。本発明のもう１つの好ましい態様においては、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸ 及びＲ⁹は独立して、水素；塩素；NO₂；CN；CF₃；ピペリジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペラジニル；メチル、フェニル又はメトキシフェニルにより置換されたピペラジニル；メチルにより置換されたトリアゾリル；メチル、エチル、フェニルにより置換されたイミダゾリルである。本発明のさらにもう１つの好ましい態様においては、Ｒ⁶及びＲ⁹は水基である。本発明の好ましい化合物は、次のものである：１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（４−メチル−２− フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４−（５Ｈ）−オン；８（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（２−エチル−４− メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−モルホリノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−モルホリノ−１−（１−ホスホノエチル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン− ４（５Ｈ）−オン；８−ピペリジノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−エトキシカルボニルエチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン。本発明の他の好ましい化合物は次のものである：８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１ −ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−１ −ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−８−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン −４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−８−モルホリノ−１−ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−モルホリノ−７−ニトロ−１−ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−１−ホスホノメチル−８−チオモルホリノ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ホスホノメチル−８−チオモルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−１−ホスホノメチル−８−ピペリジノ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ホスホノメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−１−ホスホノメチル−８−（ピペラジン−１−イル）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−シアノ−８−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１ −ホスホノエチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３ −ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−クロロ−８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１ −ホスホノメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３− ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−７−シアノ−８−（２，４−ジメチル−１Ｈ −イミダゾール−１−イル）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−（４−フェニルピペラジン−１−イル） −７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−７−シアノ−８−モルホリノ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−モルホリノ−７−ニトロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン −４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−７−クロロ−８−（２，４−ジメチル−１Ｈ −イミダゾール−１−イル）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３ −ａ〕キノキサリン−４（５）−オン；１−（２−カルボキシエチル）−８−ピペリジノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５）−オン。本発明の化合物は、異なった互変異性体で表わされ得る。従って、本発明はすべてのそのような互変異性体を包含する。本発明のもう１つの態様は、式Ｉの〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリノン誘導体の医薬的に許容される塩である。そのような塩は、無機及び有機酸、たとえば塩酸、臭酸、酢酸、硫酸、硝酸、蓚酸、フマル酸、酒石酸から誘導されたものを包含する。他の塩はアルカリ金属の塩、たとえばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属の塩、たとえばカルシウム又はマグネシウム塩；及びアンモニウム塩を包含する。さらに、本発明のもう１つの観点においては、医薬として使用するための、好ましくは興奮性神経伝達物質及び特にAMPA受容体の過剰活性に関する徴候を処理するための医薬として使用するための一般式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩に関する。本発明はまた、上記化合物を調製するための方法にも関する。式Ｉの化合物は、ａ）下記式II：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物をベンジルハロゲニドによりアルキル化し、下記式III：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物をハロゲン化し、下記式IV：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＱはBr， Cl又はＩである〕で表わされる化合物を形成し；そして前記化合物とヒドラジンとを反応せしめ、下記式Ｖ：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物を、下記式VI：Ｒ¹−COCl （VI）〔式中、Ｒ¹は一般式Ｉの化合物について上記で定義されたような意味を有し、ここでＸ′及びＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕を有するアシルクロリドによりアシル化し、下記式VII：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物を水添分解し、下記式VIII：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、続いて熱環化し、そして同時脱酸素化し、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″は独立して、ヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｂ）下記式IX：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＱはBr，Cl又はＩである〕で表わされる化合物と下記式VI：Ｒ¹−COCl （VI）〔式中、Ｒ¹は一般式Ｉの化合物について上記で定義されたような意味を有し、ここでＸ′及びＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式XI：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＱはBr，Cl又はＩである〕で表わされる化合物を形成し、そして次に、環化し、続いて加水分解し、又は同時環化し、そして加水分解し、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ ″は独立して、ヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｃ）下記式XII：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＺはハロゲン、又はＣ_1-6−アルコキシのいづれかである〕で表わされる化合物を、一、二又は三エトキシ置換されたベンジルアミンにより置換し、下記式XIII：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物とエチルオキサリルクロリドとを反応せしめ、下記式XIV：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、そして次に、水素化し、中間体である環化されたＮ−ヒドロキシ化合物を形成し、続いて脱酸素化し、又は水素化により環化し、下記式XV：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、前記 XVの化合物をハロゲン化し、その得られた化合物とヒドラジンとを反応せしめ、続いて、上記で定義されたような一般式VIのアシルクロリドによりアシル化し、そして次に、環化し、下記式XVI：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、そして加水分解し、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″は独立して、水素又はＣ_1-6− アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｄ）式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を水性塩基により加水分解し、式Ｉ〔式中、Ｘ′はヒドロキシであり、そしてＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｅ）式Ｉ〔式中、Ｘ′はヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシであり、そしてＸ ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物とハロトリメチルシランとを反応せしめ、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″はヒドロキシである〕で表わされる化合物を形成することによって調製される。医薬的に許容できる塩は、式Ｉの化合物を適切な酸又は塩基により処理することによる標準の方法により調製され得る。その調製が本明細書に記載されていない出発材料は、既知の化合物（たとえば、国際出願PCT-DK94／00170からの）又は既知化合物の調製に類似して、又は既知方法に類似して調製され得る化合物のいづれかである。本発明の化合物の薬理学的性質は、AMPAタイプの受容体から放射性ラベルされた２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）を置換するためのそれらの能力を決定することによって例示され得る。この化合物のアンタゴニスト性質は、鶏の網膜におけるキスカル酸刺激された拡延性抑制を拮抗するそれらの能力により示される。前記化合物の置換活性は、³Ｈ−AMPAの特異的結合の50％の置換を引き起こす濃度（μＭ）を示すIC₅₀値を決定することによって示され得る。拮抗性は、キスカル酸刺激された拡延性抑制の鶏の網膜における50％最大阻害を生成する濃度を示すIC₅₀値を決定することによって測定される。 ³Ｈ−AMPA結合（試験１）トリス−HCl(30mM)，CaCl₂(2.5mM)及びKSCN(100mM)中、融解されたラット大脳皮質膜ホモジネート500μｌを、０℃で30分間、Ｈ−AMPA（５nMの最終濃度）25 μｌ及び試験化合物並びに緩衝液と共にインキュベートした。非特異的結合を、Ｌ−グルタミン酸(600μＭの最終濃度)と共にインキュベートすることにより決定した。結合反応を、氷冷却された緩衝液５mlの添加により停止せしめ、続いてWhatman GF／Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過し、そして氷冷却された緩衝液５mlにより２度、洗浄した。結合された放射能を、シンチレーションカウンティングにより測定した。IC₅₀を、少なくとも４種の濃度の試験化合物のHill分析により決定した。拡延性抑制（試験２）鶏（生後３〜10日）を断頭し、眼を摘出し、そして水平面にそって切開した。前眼房及び硝子体の除去の後、個々の眼の後眼房を、次の組成物（mM）：NaCl(1 00)，KCl(6.0)，CaCl₂(1.0)，MgSO₄(1.0)，NaHCO₃(30)，NaH₂PO₄(1.0)、グルコース（20）から成る生理食塩水（P.S.S.）を含む小さなペトリ皿に配置した。前記溶液を100％Ｏ₂により飽和し、そして26℃の温度で維持した。眼を最初、通常のP.S.S.に15〜30分間インキュベートし、そして次に、キスカレート（１μｇ／ml）を含むP.S.S.に移した。この“刺激溶液”においては、S. D.が網膜の端から通常、自発的に開始し、そして眼により容易に観察され得る。個々の眼においてS.D.が開始する時間を測定した。通常のP.S.S.におけるさらなる15分間のインキュベーションの後、眼を、試験化合物を含む通常のP.S.S.に移し、そして15分間インキュベートした。その後、眼を、同時濃度の試験化合物を含む“刺激溶液”に移した。個々の眼においてS. D.が開始するために取られる時間を再び測定した。次に、眼を通常のP.S.S.に戻し、そして15分後、S.D.が開始する時間を再び取り、いづれかの薬物効果からの回復の程度を評価した。 S.D.が開始するために取られる時間の対照よりも30秒長い時間の増加は、S.D. の100％阻害性であると思われる。従って、薬物効果は、一定の用量に対して得られた％最大応答として表わされる。従って、この試験の値は、50％最大阻害（ IC₅₀）を生成する試験物質の濃度（μＭ）として示される。本発明のいくつかの化合物を試験することによって得られる試験結果が次の表１に示される。本発明の化合物を含んで成る医薬組成物は、経口、直腸又は非経口路によりヒト又は動物に投与され得る。活性化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量は、通常の要因、たとえば処理を必要とする哺乳類の状態の性質及び重度、並びに重量に従って決定され得る。従来の賦形剤は、活性化合物と有害的に反応しない、非経口又は腸内適用のために適切な医薬的に許容できる有機又は無機キャリヤー物質である。そのようなキャリヤーの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。本発明の医薬製剤は、殺菌され、そして活性化合物と有害的に反応しない助剤、たとえば滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／又は着色物質及び同様のものと共に混合され得る。注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油に溶解された活性化合物を有する水溶液は、非経口投与のために特に適切である。アンピルは便利な単位投与形である。タルク及び／又はキャリヤー又は結合剤又は同様のものを含む錠剤、糖剤又はカプセルは特に、経口投与のために適切である。キャリヤーは好ましくは、ラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモスターチである。シロップ、エリキシル又は同様のものが、甘味されたビークルが使用され、又は所望される場合、使用され得る。一般的に、本発明の化合物は、単位用量当たり医薬的に許容できるキャリヤーに又はそれと共に活性成分0.5〜1000mgを含んで成る単位用量形に分散される。本発明の化合物の用量は、薬物として患者、たとえばヒトに投与される場合、１〜500mg／日、たとえば50〜100mg／用量である。従来の錠剤形成技法により調製され得る典型的な錠剤は下記のものを含む：コア：被膜：アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を形成する本発明の遊離化合物は、そのような塩形で使用され得る。そのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、前記化合物と水酸化物としての選択されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属の等量又は過剰量とを反応せしめることにより、時々及び適切には、塩が沈殿され、又は他の従来の手段、たとえば蒸発により回収され得る中性溶媒の存在下での混合により通常、形成される。本発明の化合物の投与はしばしば、好ましくは医薬的に許容できる水溶性アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形で存在し、そして経口、直腸又は非経口的には、医薬的に許容できる液体又は固体キャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する医薬組成物の形で存在する。従来のアジュバント、キャリヤー又は希釈剤と共に本発明の化合物は医薬組成物及びその単位用量形に配置され、そしてそのような形においては、固体、たとえば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキキシル又はそれらにより充填されたカプセルとして経口使用のために用いられ；又は非経口使用（皮下を包含する）のためには滅菌注射用溶液の形で用いられる。そのような医薬組成物及びその単位用量形は、追加の活性化合物又は成分を伴って又はそれらを伴わないで、従来の割合で従来の成分を含んで成り、そのような単位用量形は使用される意図された毎日の用量範囲と釣り合って、いづれかの適切な有効AMPA拮抗量の活性成分を含むことができる。錠剤当たり１〜500mgの活性成分又はより特定には10〜200mgの活性成分を含む錠剤が、適切な代表的単位用量形である。最とも好ましい治療基準を共に示す、それらの高い程度のAMPA拮抗活性及びそれらの低い毒性のために、本発明の化合物は、AMPA受容体状態の変化に対して敏感である徴候、たとえば硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、てんかん、虚血症の後の欠損症、酸素欠乏、低血糖症、頭及び脊髄損傷、精神病、筋硬直、嘔吐及び無痛覚症の処理、排除、緩和又は回復の必要な対象、たとえば生存動物体に、しばしば好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形で、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と同時に又はそれと一緒に、及び好ましくはその医薬組成物の形で、経口、直腸、又は非経口（皮下を包含する）路のいづれかにより、効果的な量で投与され得る。適切な用量範囲は、投与の正確な方式、投与される形、投与が指図される徴候、関与する対象及びその対象の体重、及び担当医者又は獣医の能力及び経験に依存して、毎日１〜500mg、好ましくは毎日10〜200mg、及び特に毎日50〜100mgである。本発明のAMPA拮抗化合物、又は医薬的に許容できるその塩の神経学的有効量を対象に投与する段階を含んで成る、興奮性神経伝達物質及び特にAMPA受容体の過剰活性により引き起こされ又はそれに関与する徴候を処理するための方法が記載される。さらに、本発明は、対象において興奮性神経伝達物質、及び特にAMPA受容体の過剰活性により引き起こされ又はそれに関与する徴候を処理するための医薬の調製のためへの本発明の化合物の使用に関する。本発明は現在、次の例により一層詳細に記載されるであろう：例１１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（４− メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンａ．１−ベンジルオキシ−３−クロロ−６−（４−メチル−２− フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩トルエン（18.2ml，35ｍモル）中、20％ホスゲンの溶液を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100ml中、１−ベンジルオキシ−６−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン −２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（8.8ｇ，17.5ｍモル）の撹拌溶液に０℃で滴下した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、そして沈殿した固体を濾過により分離し、そしてエーテルにより洗浄し、標記化合物8.0ｇ（84％）を得た。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ2.42(s，3H)，5.35(s，2H)，7.30-7.6１(m，10H)，7 .62(s，1H)，7.75(s，1H)，8.48(s，1H)。ｂ．１−ベンジルオキシ−３−ヒドラジノ−６−（４−メチル− ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンジクロロメタン40ml中、１−ベンジル−３−クロロ−６−（４−メチル−２− フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩(2.0ｇ，3.6ｍモル)及びヒドラジン水和物（0.74 ml，15ｍモル）の混合物を０℃で１時間、撹拌し、そして真空下で蒸発乾燥せしめた。残留物を水と共に粉砕し、標記化合物（M.P．127〜130℃）1.59ｇ（87％）を得た。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ2.21(s，1H)，5.34(s，2H)，7.01(s， 1H)，7.18(s，1H)，7.27(s，5H)，7.37-7.45(m，3H)，7.48(s，1H)，7.51-7.60( m，2H)。ｃ．１−ベンジルオキシ−３−〔２−〔（ジエトキシホスホリル）アセチル〕ヒドラジノ〕−６−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン無水テトラヒドロフラン20ml中、（ジエトキシホスホリル）アセチルクロリド（0.67ｇ，3.1ｍモル）の溶液を、無水テトラヒドロフラン50ml中、１−ベンジルオキシ−３−ヒドラジン−６−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ 1.52ｇ，3.0ｍモル）及び無水トリエチルアミン（0.43ml，3.1ｍモル）の撹拌溶液に滴下した。その混合物を室温で一晩撹拌し、そして次に、真空下で蒸発乾燥せしめた。残留物を水と共に粉砕し、M.P.＞90℃（分解）の標記化合物1.8ｇ（88％）を得た。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.10-1.21(m，6H)，2.20(s，3H)，2.99(d，2H)，4.0 1(quint.，4H)，5.40(s，2H)，7.04(s，1H)，7.24(s，6H)，7.37-7.46(m，3H)， 7.50-7.62(m，3H)，10.26(s，1H)，10.38(s，1H)。ｄ．３−〔２−〔（ジエトキシホスホリル）アセチル〕ヒドラジノ〕−１−ヒドロキシ−６−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ− イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンエタノール50ml中、１−ベンジルオキシ−３−〔２−〔（ジエトキシホスホリル）アセチル〕ヒドラジノ〕−６−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン(1.8ｇ，2.6ｍモル)及び炭素上５％パラジウム50mgの懸濁液を、室温及び大気圧下で９時間、水素化した。前記触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発乾燥せしめ、そして残留物を最後に、エーテルと共に粉砕し、標記化合物1.51ｇ（97％）を得た。M.p.＞177℃（分解）。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.10-1.22(m，6H)，2.23(s，3H)，2.98(d，2H)，4.0 0(quint.，4H)，7.12(s，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.31(s，1H)，7.92(s，1H)， 10.24(s，2H)，12.52（br．s，1H）。ｅ．１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７ −トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン氷酢酸50ml中、３−〔２−〔（ジエトキシホスホリル）アセチル〕ヒドラジノ〕−１−ヒドロキシ−６−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール− １−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２（１Ｈ）オン(1.5ｇ，2. 5ｍモル)及びトリフェニルホスフィン(1.3ｇ，５ｍモル)の溶液を、120℃で一晩撹拌した。その冷却された混合物を濾過し、そして分離された生成物をエーテルにより洗浄し、標記化合物0.64ｇ（48％）を得た。M.p．303-308℃。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.10(t，3H)，2.25(s，3H)，3.87(quint，2H)，3.97(d ，2H)，7.12(s，1H)，7.14-7.45(m，5H)，7.72(s，1H)，8.62(s，1H)，12.4（s ，1H）。例２８−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンブロモトリメチルシラン（１ml，７ｍモル）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml中、１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（４− メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン (500mg，0.94ｍモル)の撹拌溶液に滴下した。その溶液を室温で一晩撹拌し、そして真空下で蒸発乾燥せしめた。残留物を水 10mlと共に粉砕し、そして沈殿した固体を濾過により分離した。少量の水及びエタノールにより洗浄し、純粋な標記化合物（m.p．321-325℃）0.45ｇ（95％）を得た。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ2.35（s，3H），3.93(d，2H)，7.22-7.52(m，6H)，7.7 4(s，1H)，8.79(s，1H)，12.4(s，1H)。例３１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（２− エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例１に記載される方法に類似する方法により１−ベンジルオキシ−６−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンから調製した。但し、最終生成物（理論的には10.8ｍモル）を次の手段で加工した。冷却された溶液に、ジクロロメタン100ml及びエーテル100mlを添加した。沈殿した固体を濾過により分離し、そして熱湯により抽出した(２×100ml)。水性相を約100mlに濃縮し、そして氷浴上で冷却した。得られる沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥せしめ、標記化合物0.90ｇ（17％）を得た。 ¹H-NMR（CF₃COOD）：δ1.38(t，3H)，1.45(t，3H)，2.51(s，3H)，2.72-3.10( m，2H)，4.31(quit.，2H)，4.58(dd，2H(部分的に交換されている))，7.22(s，1 H)，8.32(s，1H)，9.00(s，1H)。例４８−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例２に記載される方法に類似する方法により、１−（エトキシ −ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン(870mg，1.8ｍモル)から調製した。収量：710mg(86％)。M.p.＞300℃。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.10(t，3H)，2.20(s，3H)，2.27-2.77(m，2H)，3.62- 3.95(m，2H)，7.07(s，1H)，7.85(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(FAB)：m/e457（MH⁺ ）。計算値：Ｃ43.88 Ｈ3.68 Ｎ18.06 実測値：Ｃ44.07 Ｈ3.56 Ｎ18.02 例５８−モルホリノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンａ．１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例１に記載される方法に類似する方法により１−ベンジルオキシ−６−モルホリノ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３〔１Ｈ，４Ｈ〕−ジオンから調製した。但し、最終生成物を次の手段により分離した。混合物を真空下で蒸発乾燥せしめ、そして残留物を、ジクロロメタン200ml及びクロロホルム50mlの混合物に採取した。その得られる溶液を水により抽出し(６×100 ml)、そして水溶液を１−プロパノールによる共沸蒸留により減圧下で蒸発乾燥せしめ、粗生成物を得、これを追加の精製を伴わないで次の段階に使用した。ｂ．８−モルホリノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例２に記載される方法に類似する方法により粗１−（エトキシ −ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５）−オンから調製した。M.p.＞300℃(分解)(エタノール)。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ2.9-3.03(m，4H)，3.66-3.78(m，4H)，3.98(d，2H)，7 .68(s，1H)，8.39(s，1H)，12.18(s，1H)。例６８−モルホリノ−１−（１−ホスホノエチル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンａ．１−（１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）エチル） −８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例５に記載される方法に類似する方法により１−ベンジルオキシ−６−モルホリノ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンから調製した。但し、２−（ジエトキシホスホリル）プロピオニルクロリドを、（ジエトキシホスホリル）アセチルクロリドの代わりに使用した。粗生成物を、さらなる精製を伴わないで次の段階に使用した。ｂ．８−モルホリノ−１−（１−ホスホノエチル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例２に記載される方法に類似する方法により、粗１−（１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）エチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ） −オンから調製した。但し、最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。M.p.＞300℃（分解）。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.73(dd，3H)，2.87-3.02(m，4H)，3.68-3.78(m，4H) ，4.11-4.38(m，1H)，7.68(s，1H)，8.38(s，1H)，12.18（s，1H）。例７８−ピペリジノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンａ．１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−ピペリジノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例３に記載される方法に類似する方法により１− ベンジルオキシ−６−ピペリジノ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンから調製した。但し、粗生成物を、さらなる精製を伴わないで次の段階に使用した。ｂ．８−ピペリジノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例２に記載される方法に類似する方法により粗１−（エトキシ −ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−ピペリジノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンから調製した。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.48-1.72(m，6H)，2.83-2.93(m，4H)，3.90(d，2H)， 7.65(s，1H)，8.32(s，1H)，12.12（s，1H）。例８１−（２−エトキシカルボニルエチル）−８−モルホリノ−７− トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、例１に記載される方法に類似する方法により１−ベンジルオキシ−６−モルホリノ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン及びエチルスクシニルクロリドから調製した。但し、最終生成物を次の手段により加工した。冷却された混合物を真空下で蒸発乾燥せしめ、そしてジクロロメタン及び酢酸エチルにより連続的にフラシュ−クロマトグラフィーにより精製した。エーテルによる粉砕は、粗生成物を付与した。M.P．204-210℃。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.22(t，3H)，2.88-3.00(m，4H)，3.02(t，2H)，3.61- 3.82(m，6H)，4.12(q，2H)，7.71(s，1H)，7.99(s，1H)，12.2(br，s，1H)。例９１−（２−カルボキシエチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン２Ｎの水酸化カリウム10ml中、１−（２−エトキシカルボニルエチル）−８− モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン(365mg，0.83ｍモル)の懸濁液を、室温で３時間、撹拌した。得られる溶液を、濾過し、そして濾液を４Ｍの塩酸により酸性化し、沈殿物を得た。生成物を、濾過により分離し、水により洗浄し、そして乾燥せしめ、標記化合物を得た。M.p．170-176℃。 ¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ2.88-3.02(m，6H)，3.67(t，2H)，3.68-3.80(m，4H)， 7.71(s，1H)，7.99(s，1H)，12.26（br．s，1H）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥＡＣＰＡＣＰ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹はPOX′X″、又はCOX′もしくはPOX′X″により置換された直鎖又は枝分れ鎖のＣ_1-6−アルキルであり、そしてＸ′及びＸ″は独立して、ヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシであり；そしてＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、水素；Ｃ_1-6−アルキル；ハロゲン；NH₂； NO₂；CN；CF₃；SO₂NY′Y″；COZ′（ここでＺ′はNY′Y′又はＣ_1-6−アルキルであり、そしてＹ′及びＹ″は独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルである）；トリアゾリル；イミダゾリル；ピペリジノ；ピペラジニル；モルホリノ；チオモルホリノであり、前記環は１又は複数のフェニル又はＣ_1-6−アルキルにより任意に置換され、そしてフェニルはＣ_1-6−アルコキシにより任意に置換される〕で表わされる〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリノン化合物；及び医薬的に許容できるその塩。２．Ｒ¹がCOX′又はPOX′X″により置換されたＣ_1-6−アルキルである請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹が独立して、水素；塩素；NO₂；CN；CF₃；ピペリジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペラジニル；メチル、フェニルもしくはメトキシフェニルにより置換されたピペラジニル；メチルにより置換されたトリアゾリル；メチル、エチル、フェニルにより二置換されたイミダゾリルである請求の範囲第１又は２項記載の化合物。４．Ｒ⁶及びＲ⁹が水素である請求の範囲第１〜３のいづれか１項記載の化合物。５．１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（４−メチル− ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリルメチル）−８−（２−エチル−４− メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−モルホリノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−モルホリノ−１−（１−ホスホノエチル）−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；８−ピペリジノ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−エトキシカルボニルエチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（２−カルボニルエチル）−８−モルホリノ−７−トリフルオロメチル〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンである請求の範囲第１〜４のいづれか１項記載の化合物。６．活性成分として請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含んで成る医薬組成物。７．活性化合物約10〜200mgを含む用量単位の形で存在する請求の範囲第６項記載の医薬組成物。８．請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩の薬剤としての使用。９．興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連する徴候を処理するための薬剤を調製するためへの請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用。 10．活性成分として、請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含んで成る、興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連する徴候の処理への使用のために適切な医薬組成物。 11．請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩の神経学的に有効なAMPA拮抗量を、その必要な対象に投与する段階を含んで成る、興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連する徴候を処理するための方法。 12．前記徴候が脳虚血症に関連する請求の範囲第11項記載の方法。 13．請求の範囲第１項記載の化合物の調製方法であって、ａ）下記式II：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物をベンジルハロゲニドによりアルキル化し、下記式III：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物をハロゲン化し、下記式IV：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＱはBr， Cl又はＩである〕で表わされる化合物を形成し；そして前記化合物とヒドラジンとを反応せしめ、下記式Ｖ：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物を、下記式VI：Ｒ¹−COCl （VI）〔式中、Ｒ¹は一般式Ｉの化合物について上記で定義されたような意味を有し、ここでＸ′及びＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕を有するアシルクロリドによりアシル化し、下記式VII：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物を水添分解し、下記式VIII：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有する〕で表わされる化合物を形成し、続いて熱環化し、そして同時脱酸素化し、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″は独立して、ヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｂ）下記式IX：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＱはBr， Cl又はＩである〕で表わされる化合物と下記式VI：Ｒ¹−COCl （VI）〔式中、Ｒ¹は一般式Ｉの化合物について上記で定義されたような意味を有し、ここでＸ′及びＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式XI：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＱはBr，Cl又はＩである〕で表わされる化合物を形成し、そして次に、環化し、続いて加水分解し、又は同時環化し、そして加水分解し、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ ″は独立して、ヒドロキシ又はＣ_1-5−アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｃ）下記式XII：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＺはハロゲン、又はＣ_1-6−アルコキシのいづれかである〕で表わされる化合物を、一、二又は三エトキシ置換されたベンジルアミンにより置換し、下記式XIII：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、そして前記化合物とエチルオキサリルクロリドとを反応せしめ、下記式XIV：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、そして次に、水素化し、中間体である環化されたＮ−ヒドロキシ化合物を形成し、続いて脱酸素化し、又は水素化により環化し、下記式XV：〔式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、前記 XVの化合物をハロゲン化し、その得られた化合物とヒドラジンとを反応せしめ、続いて、上記で定義されたような一般式VIのアシルクロリドによりアシル化し、そして次に、環化し、下記式XVI：〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は上記で定義された意味を有し、そしてＶ ′及びＶ″は独立して、水素又はメトキシである〕で表わされる化合物を形成し、そして加水分解し、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″は独立して、水素又はＣ_1-6− アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｄ）式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を水性塩基により加水分解し、式Ｉ〔式中、Ｘ′はヒドロキシであり、そしてＸ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物を形成し、又はｅ）式Ｉ〔式中、Ｘ′はヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシであり、そしてＸ ″はＣ_1-6−アルコキシである〕で表わされる化合物とハロトリメチルシランとを反応せしめ、式Ｉ〔式中、Ｘ′及びＸ″はヒドロキシである〕で表わされる化合物を形成することを含んで成る方法。 14．興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連する徴候の処理に使用される医薬組成物の製造するための方法であって、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を生薬用量形にすることを含んで成る方法。