CZ285248B6

CZ285248B6 - [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ285248B6
Application number: CZ97754A
Authority: CZ
Inventors: Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 1999-06-16
Also published as: ZA957795B; DE69515680D1; FI971075A0; HUT76810A; EP0783504B1; NO971186D0; WO1996008492A1; DK0783504T3; US6001832A; CA2200055A1; SK33597A3; IL115300A0; ES2146769T3; CN1193974A; EP0783504A1; CZ75497A3; NO971186L; SK282635B6; RU2149162C1; IL115300A

Abstract

|1,2,4|Triazolo|4,3-a|chinoxalinonové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená POX'X'' nebo alkyl substituovaný COX' nebo POX'X'' a X' a X'' znamenají nezávisle hydroxy nebo alkoxy a R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8 .n.a R.sup.9.n. znamenají nezávisle vodík, alkyl, halogen, NH.sub.2.n., NO.sub.2.n., CN, CF.sub.3.n., SO.sub.2.n.NY'Y'', COZ', kde Z' znamená NY'Y'' nebo alkyl a Y' a Y'' znamenají nezávisle vodík, alkyl, triazolyl, imidazolyl, piperidino, piperazinyl, morfolino nebo thiomorfolino, přičemž kruhy jsou případně substituovány, jsou užitečné při léčbě indikací způsobených hyperaktivitou excitačních neuropřenášečů.ŕ

Description

[ 1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty vzorce I, ve kterém R¹ znamená ΡΟΧ'Χ” nebo alkyl substituovaný COX’ nebo ΡΟΧ’Χ a X’ a X” znamenají nezávisle hydroxy nebo alkoxy, a R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹znamenají nezávisle vodík, alkyl, halogen, NH2, NO2, CN, CF3, SO₂NW’, COZ’, kde Z’ znamená ΝΥΎ” nebo alkyl a Y a Y” znamenají nezávisle vodík, alkyl, triazolyl, imidazolyl, piperidino, piperazinyl, morfolino nebo thiomorfolino, přičemž kruhy jsou případně substituovány, jsou užitečné při léčbě indikací, způsobených hyperaktivitou excitačních neuropřenášečů. Příprava a použití těchto sloučenin.

(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.⁶:

C 07 D 487/04

A 61 K 31/495 // (C 07 D 487/04,

C 07 D 249:08, C 07 D 241:44)

O)

CZ 285 248 B6 [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty, jejich příprava a použití

Oblast techniky

Vynález se týká terapeuticky aktivních heterocyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny, a jejich použití.

Přesněji se vynález týká [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonových derivátů, které jsou užitečné při léčbě jakékoliv indikace, způsobené hyperaktivitou excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

Řada podobných sloučenin je známá ze stavu techniky.

Tak EP-A-0040401 popisuje mezi jiným triazolochinoxalin-4-ony, substituované na triazolovém kruhu například alkylovou, acylovou nebo karbaloxylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou nárokované, že vykazují užitečnou antihypertenzivní účinnost.

US patent č. 5 153 196 uvádí některé antagonisty receptoru excitační aminokyseliny a způsobu jejich použití. Sloučeniny jsou podobné mezi jinými triazolochinoxalinonům, které mají jeden substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, aromatický nebo CF₃ na triazolovém kruhu.

Mezinárodní přihlášky č. WO 93/20077 pojednává mezi jiným o kondenzovaných chinoxalinonových derivátech, případně substituovaných v triazolovém kruhu nižším alkylem, který může být substituován mono- nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou.

L-glutamová kyselina, L-aspartová kyselina a řada ostatních ze stavu techniky známých aminokyselin má schopnost aktivovat neurony v centrálním nervovém systému (CNS). Biochemické, elektrofyziologické a farmakologické studie toto opodstatnily a ukázaly, že kyselé aminokyseliny jsou přenášeči pro značnou většinu excitačních neuronů v CNS savců.

Interakce glutamovou kyselinou, zprostředkovaná neurotransmisí, je považována jako užitečný přístup při léčbě neurologických a psychiatrických nemocí. Tak známé antagonisty excitačních aminokyselin mají silné anxiolytické (Stephens a kol., Psychopharmacolgy 90, 143-147, 1985)), antikonvulzní (Croucher a kol. Science 216, 899-901, 1982) a svalově relaxantní vlastnosti (Turski a kol., Neurosci. Lett. 53,321-326,1985).

Předpokládá se, že akumulace extracellulámích excitačních aminokyselin, následovaná přílišnou stimulací neuronů, může vysvětlovat neoronální nemoci, jako jsou amiotropní laterální skleróza, Parkinsonismus, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, epilepsie a deficience mentální a pohybové činnosti po stavech mozkové ischemie, anoxie a hypoglykemie nebo poranění hlavy a míchy (McGeer a kol., Nátuře 263, 517-519, 1976; Simon a kol., Science 226, 850-852, 1984; Wieloch, Science 230, 681-683, 1985; Faden a kol., Science 244, 798-800, 1989; Turski a kol., Nátuře 349, 414—418, 1981). Ostatní možné indikace jsou psychóza, svalová rigidita, zvracení a analgezie.

Excitační aminokyseliny vykonávají svoji činnost přes specifické receptory, umístěné postsynapticky nebo presynapticky. Tyto receptory jsou vhodně rozděleny do tří skupin, založených na elektrofyziologickém a neurochemickém důkazu: 1. NMDA (N-methyl-Dasperát) receptory, 2. AMPA receptory a 3. kainátové receptory. L-glutamová kyselina a L

- 1 CZ 285248 B6 aspartová kyselina pravděpodobně aktivují všechny shora uvedené typy receptorů excitační aminokyseliny a možné ostatní typy.

Výše uvedená klasifikace receptorů excitačních aminokyselin na NMDA, AMPA a kainátové receptory je založena na následujících elektrofýzilogických a neurochemických objevech.

1) N-methyl-D-asparát (NMDA) receptory vykazují vysokou selektivitu vůči excitantu NMDA. Ibotenová kyselina, L-homocysteinová kyselina, D-glutamová kyselina a trans-2,3piperidindikarboxylová kyselina (trans-2,3-PDA) vykazují střední až silnou zeslabující antagonistickou účinnost vůči těmto receptorům. Nejpotentnější a nej selektivněji antagonisty jsou D-izomey 2-amino-5-fosfonokarboxylových kyselin, například 2-amino-5-fosfonovalerová kyselina (D-APV) a 3-[(+)-2-karboxy-piperazin-4-yl]propyl-l-fosfonová kyselina (CPP), zatímco mírná antagonistická účinnost je vykázána D-izomery dikarboxylových kyselin s dlouhým řetězcem (například D-2-aminoadipová kyselina) a diaminodikarboxylových kyselin s dlouhým řetězcem (například diaminopimelová kyselina). Synaptické odezvy, indukované působením NMDA synaptické odezvy, byly zkoumány u CNS savců zejména v míše (J. Davies a kol J. Physiol. 297, 621-635, 1979) a odezvy ukázaly, že jsou silně inhibovány Mg⁺².

2) AMPA receptory jsou aktivovány selektivně AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolpropionová kyselina), ostatní silné agonisty jsou quisqualová kyselina a L-glutamová kyselina. Diethylester kyseliny glutamové (GDEE) je selektivní ale velmi slabý antagonista. AMPA receptory jsou poměrně necitlivé k Mg⁺².

Po dlouhou dobu se předpokládalo, že uvolnění glutamátu hraje hlavní roli při neuronové smrti způsobené mozkovou ischémií (Benveniste, H a kol., J. Neurochem. 43, 1369-1374, 1984). Je dobře známo, že přítok Ca⁺², vyvolaný receptorem, je důležitým mechanismem při úbytku ischemických neuronálních buněk. Ionofor, navázaný na non-MDA receptor, není permeabilní vůči vápníku. Nicméně excitace, způsobená Scafferovými kollaterálami vCAl oblasti, je způsobena non-NMDA receptory a tato skutečnost je důležitá pro případy v postchemické periodě. Nejnovější studie ukázaly, že selektivní antagonisty AMPA mají ochranné účinky na nervy v globální ischémii v gerbilu, dokonce i když jsou podány několik hodin po reperfuzi (Sheardown a kol., Science 247, 571-574, 1990).

Antagonista AMPA jsou proto užitečné pro léčbu mozkové ischemie.

3) Kainátové receptory. Excitační odezvy na kainovou kyselinu jsou relativně necitlivé na antagonismus, způsobený antagonisty NMDA a GDEE, a bylo nalezeno, že kainová kyselina aktivuje třetí podtřídu receptorů kyselých aminokyselin. Některé laktonizované deriváty kainové kyseliny jsou selektivními antagonisty (O. Goldberg a kol., Neurosci. Lett. 23, 187-191, 1981) a dipeptid 3-glutamylglycin také vykazuje určitou selektivnost na kainátové receptory. Ca⁺², nikoliv však Mg²⁺, je silný inhibitor vazby kyseliny kainové.

Afinita látky na jeden nebo více různých typů receptorů excitačních aminokyselin může být studována v jednoduchých pokusech na vazbu. Metoda v podstatě zahrnuje inkubaci konkrétního radiooznačeného ligandu a zvláštní specifická látka bude zkoumána s mozkovým homogenátem, který obsahuje receptor. Měření obsazení receptorů se provede stanovením radioaktivity, vázané k homogenátu, a odečtením nespecifické vazby.

Vazba AMPA receptorů může být studována za použití ³H-MPA jako radioligandu.

Vliv analogů kyseliny glutamové na sekundární účinky interakcí glutamátového receptorů mohou být studovány in vitro pro použití fenoménu deprese rozšíření v sítnici kuřat. Tyto pokusy

-2CZ 285248 B6 poskytnou informace, co se týče účinků (agonista/antagonista) zkoušených látek. To je v kontrastu ke studiím vazby, které poskytují pouze informace o afinitě sloučenin na receptor.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu kAMPA receptorům a jsou antagonisty ve spojení s tímto typem receptorů, což je činí užitečným při léčbě jakékoliv indikace, způsobené hyperaktivitou excitačních aminokyselin, zejména neuronové degenerace, jak je pozorováno při amiotropní laterální skleróze, Huntingtonově chorobě, Parkinsonově nemoci, epilepsii a senilní demenci, nebo mentální a pohybové disfunkci, pozorované po stavech mozkové ischemie, nedostatečnosti kyslíku, hypoglykémii a úrazech hlavy a míchy. Ostatní možné indikace jsou psychóza, svalová regidita, zvracení, zánětlivé nemoci a analgezie.

Sloučeniny podle vynálezu jsou reprezentovány vzorcem I

ve kterém R¹ znamená ΡΟΧ'Χ nebo přímý nebo rozvětvený C^alkyl, substituovaný COX' nebo ΡΟΧ'Χ, a X' a X znamenají nezávisle hydroxy nebo Ci^alkoxy, a

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle vodík, Ci_₆alkyl, halogen, NH₂, NO₂, CN, CF₃, SO₂NY'Y”, COZ', kde Z' znamená ΝΥΎ nebo C^alkyl a Y' a Y znamenají nezávisle vodík, C^alkyl, triazolyl, imidazolyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, thiomorfolino, přičemž kruhy jsou případně substituovány jedním nebo více fenyly nebo C,^alkyly a fenyl je případně substituován C^alkoxy, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, a jeden ze substituentů R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ je triazolyl, imidazolyl, piperidinoskupina, piperazinyl, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, kteréžto kruhy jsou popřípadě substituované alespoň jedním fenylem, nebo C₃_6 alkoxylem a fenyl je popřípadě substituován C]_6alkoxylem.

Termín „C ι-ealky 1“ zde znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, 2-butyl, tec.butyl, 3-pentyl, neopentyl nebo n-hexyl.

Termín „Ci_6alkoxy“ zde znamená samotný nebo v kombinaci monovalentní substituent, zahrnující Ci^alkylskupinu, vázanou přes etherový kyslík, například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, cyklopropylmethoxy, butoxy, pentoxy.

Termín „halogen“ zde znamená fluor, chlor, brom a jod.

Ve výhodném provedení podle vynálezu R¹ znamená Ci_6alkyl substituovaný COX' nebo ΡΟΧ'Χ.

-3CZ 285248 B6

V dalším výhodném provedení podle vynálezu R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle vodík, chlor, NO₂, CN, CF₃, piperidino, morfolino, thiomorfolino, piperazinyl, piperazinyl substituovaný methylem, fenylem nebo methoxyfenylem, triazolyl disubstituovaný methylem, imidazolyl disubstituovaný methylem, ethylem nebo fenylem.

V ještě dalším provedení podle vynálezu R⁶ a R⁹ znamená vodík.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

l-[Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoxalin-4(5H)-on,

8-(4-Methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on, l-(Ethoxyhydrofosforylmethyl}-8-(2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluomethyl- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(2-Ethyl-4-methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-Morfolino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-Morfolino-l-(l-fosfonomethyl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-4(5H)-on,

8-Piperidino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-4(5H)-on, l-(2-Ethoxykarbonylethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on.

Ostatní výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

8-(2,4-Dimethyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

7- Kyano-8-(2,4—dimethyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8- (2,4-Dimethyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-nitro-l -fosfonomethyl [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin-4(5H)-on,

7-Kyano-8-(2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

7- Kyano-8-morfolino-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on,

8- Morfolino-7-nitro-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

7-Kyano-l-fosfonomethyl-8-triomorfolino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on,

-4CZ 285248 B6 l-Fosfonomethyl-8-thiomorfblino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxaIin-4(5H)-on,

7-Kyano-l -fosfonomethyl-8-piperidino[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxaIin-4(5H)-on,

1—Fosfonomethyl-8-(piperazin-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H}~ on,

7- K.yano-l-fbsfonomethyl-8-(piperazin-l-yl)[l,2,4]triazoIo[4,3-a]chinolin-4(5H-on,

8- (4-Fenylpiperazin-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7- Kyano-8-(4-fenylpiperazin-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)on,

8- (4-(3-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3ajchinoxalin—4(5H)-on,

8-(4-(4-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-

a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(2,4-Dimethyl-l H-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-triflouromethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,

7- Chlor-8-(2,4-dimethyl-l H-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8- {3,5-Dimethyl-l ,2,4-triazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-

a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-(2,4-dimethyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin—4(5H)-on l-(2-Karboxyethyl)-8-(2-ethyl-4-methyl-lH-iniidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-7-kyano-8-(2,4-dimethyl-lH-imidazol-l-yl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-(4-fenylpiperazin-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-(2,4-dimethyl-lH-imidazol-l-yl)-7-nitro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-7-kyano-8-morfolino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-morfolino-7—nitro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on,

-5CZ 285248 B6 l-(2-Karboxyethyl)-8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-7-chlor-8-(2,4-dimethyl-lH-imidazol-l-yl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-(4-(4-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H}-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-piperidino-7-trifluormethyl[l,2,4]-triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být v různých tautomemích formách. Vynález zahrnuje všechny tyto tautomemí formy.

Dalším provedením vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli [l,2,4]triazolo[4,3ajchinoxalinonových derivátů vzorce I. Tyto soli jsou odvozeny od anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina vinná atd. Ostatní soli zahrnují soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli a amonné soli.

Dalším aspektem vynálezu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, která se použije jako léčivo, výhodně jako léčivo pro léčení indikací, vztažených k hyperaktivitě nebo excitaci neuropřenášečů, zejména receptorů AMPA.

Vynález se také týká způsobu přípravy shora uvedených sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se připraví

a) alkylací sloučeniny vzorce II

(I!) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, s benzylhalogenidem za vzniku sloučeniny vzorce III,

(lil)

-6CZ 285248 B6 ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, halogenací sloučeniny vzorce ΠΙ za vzniku sloučeniny vzorce IV

(IV) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, reakcí sloučeniny vzorce IV s hydrazinem za vzniku sloučeniny vzorce V

(V) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, acylací sloučeniny vzorce V acylchloridem obecného vzorce VI

R’-COC1 (VI) ve kterém R¹ má význam uvedený shora pro sloučeninu obecného vzorce I, kde X' a X znamenají C]_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce VII

O

(Vil) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, hydrogenolýzou sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce VID

(Vlil) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, a následuje termální cyklizace a simultánní deoxygenace za vzniku sloučeniny vzorce I, ve kterém X' a X znamenají nezávisle hydroxyskupinu nebo Ci_ealkoxyskupinu, nebo

b) reakcí sloučeniny vzorce IX

(IX) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, se sloučeninou obecného vzorce VI

R’-COC1 (VI) ve kterém R¹ má význam uvedený shora pro sloučeninu obecného vzorce I, kde X' a X znamenají Ci_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce XI

(XD ve kterém R⁶, R7, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, a potom se provede buď cyklizace, následovaná hydrolýzou, nebo simultánní cyklizace a hydrolýza za vzniku sloučeniny vzorce I, ve kterém X' a X znamenají nezávisle hydroxyskupinu nebo Ci_$alkoxyskupinu, nebo

c) substitucí sloučeniny vzorce ΧΠ

(XII)

-8CZ 285248 B6 ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Z znamená buď halogen nebo Ci-ealkoxyskupinu, s mono-, di- nebo trimethoxysubstituovaným benzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce XHI

R

V’ · (XIII) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V' a V znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, reakcí sloučeniny s ethyloxalylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce XIV

v· · (XIV) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V' a V znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, potom buď hydrogenací za vzniku meziproduktu cyklizované N-hydroxysloučeniny, následovanou deoxygenací, nebo cyklizací, uskutečňovanou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce XV

(XV) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V' a V znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, halogenací sloučeniny vzorce XV a reakcí vzniklé sloučeniny s hydrazinem, následovanou acylací s acetylchloridem vzorce VI, jak je definováno shora, a cyklizací za vzniku sloučeniny vzorce XVI

-9CZ 285248 B6

OCHí

V

V * (XVI) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V' a V znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, a hydrolýzou za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X' a X znamenají nezávisle vodík nebo Ci_₆alkoxyskupinu, nebo

d) hydrolýzou sloučeniny vzorce I, ve kterém X' a X znamenají Ci_6alkoxyskupinu, s vodnou bází za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X' znamená hydroxyskupinu a X znamená Ci_6alkoxyskupinu, nebo

e) reakcí sloučeniny vzorce I, kde X' znamená hydroxyskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu s halogentrimethylsilanem za vzniku sloučeniny vzorce I, ve kterém X' a X znamenají hydroxyskupinu.

Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit standardními postupy zpracováním sloučeniny vzorce I s vhodnou kyselinou nebo bází.

Výchozí sloučeniny, pro které není příprava popsána, jsou buď známé sloučeniny (například uvedené v přihlášce PCT č. DK94/00170) nebo sloučeniny, které se mohou připravit známými způsoby.

Farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu mohou být ilustrovány stanovením jejich schopnosti pro vytěsňování radioaktivně označené 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxaolpropionové kyseliny (AMPA) z receptorů typu AMPA. Antagonistické vlastnosti sloučenin podle vynálezu jsou demonstrovány jejich schopností antagonizovat rozšíření sítnice, stimulované quisqualenovou kyselinou, u kuřat.

Stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu může být ukázáno stanovením hodnoty IC50, která představuje koncentraci (μΜ), která způsobí snížení specifické vazby ³H-AMPA o 50 %.

Antagonismus se měří stanovením hodnoty IC50, která představuje koncentraci, která způsobuje inhibici deprese rozšíření sítnice u kuřat, stimulované quisqalenovou kyselinou.

Vazba ³H-AMPA (1. zkouška)

500 μΐ roztáté krysí mozkové vnější membrány v Tris-HCl (30 mM,) CaCl₂ (2,5 mM) a KSCN (100 mM), pH 7,1, se inkubovalo při 0 °C 30 minut s 25 μΐ ³H-AMPA (5 nM konečná koncentrace) a zkoušenou sloučeninou a pufrem. Nespecifická vazba byla stanovena inkubací s glutamovou kyselinou (600 μΜ konečná koncentrace). Vazebná reakce byla zakončena přidáním 5 ml ledem chlazeného pufru a potom následovala filtrace přes skleněný filtr Whatman CF/C a promytí 2 x 5 ml ledem chlazeného pufru. Vázané radioaktivita byla měřena scintilačním

-10CZ 285248 B6 čítačem. IC50 byla stanovena Hillovou analýzou při alespoň čtyřech koncentracích zkoušené sloučeniny.

Deprese rozšíření (2. zkouška)

Kuřata (3 až 10 dnů stará) byla usmrcena, oči byly vyloupnuty a rozděleny podle ekvatoriální roviny. Po odstranění oční komůrky a sklivce zadní oční komůrka každého oka byla umístěna do malé Petriho misky, obsahující fyziologický roztok (P.S.S.) následujícího složení (mM): NaCl (100), KC1 (6,0), CaCl₂ (1,0), MgSO₄ (1,0), NaHCO₃ (30), NaH₂PO₄ (1,0), glukóza (20).

Roztok se nasytil 100% O₂ a udržoval se při teplotě 26 °C.

Oči byly z počátku inkubovány v normálním P.S.S. po dobu 15 až 30 minut a potom převedeny do P.S.S., obsahující quisqualát (1 pg/ml). V tomto „stimulačním roztoku“ deprese rozšíření začne spontánně obvykle z okraje sítnice a může být pozorována okem. Čas potřebný pro začátek deprese rozšíření v každém oku byl měřen.

Po dalších 15 minutách inkubace v normálním P.S.S. byly oči převedeny do normálního P.S.S., obsahujícího zkoušenou sloučeninu, a byly inkubovány 15 minut. Potom byly oči převedeny do „stimulačního roztoku“, obsahujícího stejnou koncentraci zkoušené sloučeniny. Čas, potřebný pro začátek deprese rozšíření, byl opět změřen. Oči byl opět umístěny do normálního P.S.S. a po 15 minutách byl čas, potřebný pro začátek deprese rozšíření, opět měřen za účelem zjištění stupně zotavení z účinku léčiva.

Zvýšení času, potřebného pro začátek deprese rozšíření, o 30 sekund více než u kontrolního času je považováno za 100% inhibici deprese rozšíření. Účinky léčiva jsou proto vyjádřeny jako procentové maximum odezvy, získané pro danou dávku. Hodnota testu může být stanovena jako koncentrace (μΜ) testované látky, která produkuje 50 % maximální inhibice.

Výsledky, získané zkoušením některých sloučenin podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina příkladu	Zkouška 1 IC₅₀ μΜ	Zkouška 2 IC50 μΜ
2	0,39	0,40

Farmaceutické přípravky, zahrnující sloučeniny podle vynálezu, mohou být podány lidem nebo zvířatům orální, rektální nebo parenterální cestou.

Účinné množství aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky použitelné soli může být stanoveno podle obvyklých faktorů, jako je stupeň stavu a hmotnost savce, vyžadujícího léčbu.

Konvenční excipienty jsou takové farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro parenterální nebo enterální použití, které škodlivě nereagují a aktivními sloučeninami.

Příklady takových nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktóza, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pantearytritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.

-11CZ 285248 B6

Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a smíchány, je-li to žádoucí, s pomocnými činidly, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufřy a zbarvovací činidla apod., které nereagují škodlivě s aktivními sloučeninami.

Injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou, rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji, jsou zvlášť vhodné pro parentorální podání.

Ampule jsou vhodné dávkové formy.

Tablety, dražé nebo kapsle, obsahující talek a/nebo nosiče nebo pojivá, jsou zvlášť vhodné pro orální podání. Nosiče jsou výhodně laktóza a/nebo kukuřičný a/nebo bramborový škrob.

Sirupy, elixíry nebo podobně mohou být použity v případech, kdy je žádáno slazené vehikulum.

Obvykle jsou sloučeniny podle vynálezu dávkovány v jednotkové dávkové formě, obsahující 0,5 až 1000 mg aktivní složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.

Dávka sloučeniny podle vynálezu je 1 až 500mg/den, například 50 až 100 mg na dávku při podání pacientům, například lidem.

Typická tableta, která se může připravit konvenčními tabletovacími technikami, zahrnuje:

Jádro:

Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 100 mg

Koloidní oxid křemičitý (Aerosil^R) 1,5 mg

Celulóza, mikrokrystalická (avicel^R)70 mg

Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol^R) 7,5 mg

Stearát hořečnatý1 mg

Povlak:

HPMC přibližně9 mg ♦Mywacetť* 9-40T přibližně 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid, použitý jako plastifíkátor pro povlečení filmem.

Volné sloučeniny podle vynálezu, které tvoří soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin, mohou být použity ve formě soli. Tyto soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin jsou obvykle tvořeny reakcí sloučeniny s ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem vybraného alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin jako hydroxidu, často a vhodně směsí v přítomnosti neutrálního rozpouštědla, ze kterého může být sůl vysrážená nebo může být získána jiným vhodným způsobem, například odpařením. Podávání sloučeniny podle vynálezu je často výhodné ve formě soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a je podáváno orálně, rektálně nebo parenterálně ve formě farmaceutického přípravku spolu s farmaceuticky přijatelným kapalným nebo pevným nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny podle vynálezu, společně s konvenčním adjuvantem, nosičem nebo ředidlem, mohou být zpracovány do farmaceutických přípravků a jejich dávkových forem a tyto formy mohou být použity v pevné formě, jako tablety nebo plněné kapsle, nebo jako kapaliny, jako roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo plněné kapsle, všechny pro orální použití, nebo ve formě čípků pro rektální použití, nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Takové farmaceutické přípravky a jednotkové dávkové formy zahrnují

-12CZ 285248 B6 obvyklé příměsi v obvyklých poměrech s nebo bez dalších aktivních sloučenin a tyto jednotkové formy mohou obsahovat účinné antagonistické množství AMPA aktivní složky úměrně s určitým rozsahem denní dávky. Tablety, obsahující 1 až 500 mg aktivní složky, nebo výhodně 10 až 200 mg na tabletu, jsou vhodné dávkové formy.

Následkem vysokého stupně antagonistické účinnosti AMPA a nízké toxicity, společně představují nej vhodnější terapeutický index, sloučeniny podle vynálezu mohou být podány subjektu, například živému živočichovi v případě potřeby takové léčby, eliminace, zmírnění nebo zlepšení indikace, která je citlivá na změnu podmínek v AMPA receptoru, například sklerózy, Parkinsonismu, Alzheimerově nemoci, Huntingtonově nemoci, epilepsie, nedostatečnosti po ischemii, anoxie, hypoglykemie, poranění hlavy a míchy, psychóze, svalové rigiditě, emézi a analgezii, často výhodně ve formě soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin současně, simultánně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, zejména s výhodně ve formě farmaceutického přípravku orálně, rektálně nebo parenterálně (včetně subkutánně) v účinném množství.

Vhodné dávkové formy jsou 1 až 500 mg denně, výhodně 10 až 200 mg denně, zejména 50 až 100 mg denně, v závislosti na modu podání, formě ve které se podává, indikaci vůči níž je podání určeno, subjektu a tělesné hmotnosti a zkušenostech lékaře nebo veterináře.

Taková metoda léčby může být popsána jako léčba indikace, způsobené hyperaktivitou excitačních neuropřenášečů a zejména AMPA receptorú v subjektu, v případě potřeby, která zahrnuje podání uvedenému subjektu účinného množství AMPA antagonistické sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Dále se vynález týká použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu indikace, způsobené nebo vztažené k hyperaktivitě excitačních neuropřenášečů, a zejména AMPA receptorú v subjektu, v případě potřeby.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-4(5H)on

a. l-Benzyloxy-3-chlor-6-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(lH)-on, hydrochlorid

Roztok 20% fosgenu v toluenu (18,2 ml, 35 mmol) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 1benzyloxy-6-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(lH,4H)dionu (8,8 g, 17,5 mmol) ve 100 ml suchého Ν,Ν-dimthylformamidu při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a vysrážená pevná látka se izoluje filtrací, a promytím etherem se získá 8,0 g (84 %) sloučeniny, uvedené v názvu.

’Η-NMR (DMSO-dé): δ 2,42 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,30-7,61 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).

b. l-Benzyloxy-3-hydrazino-6-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2( 1 H)-on

-13CZ 285248 B6

Směs hydrochloridu l-benzyl-3-chlor-6-(4-methyl-2-fenyl-l H-imidazol-1 -yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(lH)-onu (2,0 g, 3,6 mmol) a hydrazinhydrátu (0,74 ml, 15 mmol) ve 40 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozetře s vodou a získá se 1,59 g (87 %) sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání 127 až 130 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,21 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,27 (s, 5H), 7,377,45 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H).

c. l-Benzyloxy-3-[2-[(diethoxyfosfbryl]acetyl]hydrazino]-6-(4—methyl-2-fenyl-lH-imidazol- 1-y l)-7-trifluormethylchinoxalin-2( 1 H)-on

Roztok (diethoxyfosforyl)acetylchloridu (0,67 g, 3,1 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-benzyloxy-3-hydrazino-6-(4-methyl-2-fenyl1 H-imidazol-1 -(-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(lH)-onu (1,52 g, 3,0 mmol) a suchého triethylaminu (0,43 ml, 3,1 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu.

Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se rozetře s vodou a získá se 1,8 g (88%) sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání > 90 °C (rozklad).

‘H-NMR (DMSO-dé): δ 1,0-1,21 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,9090 (d, 2H), 4,01 (kvint., 4H), 5,40 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 6H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,50-7,62 (m, 3H), 10,26 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).

d. 3-[2-[(Diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-l-hydroxy-6-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-

-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2( 1 H)-on

Suspenze l-benzyloxy-3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]-hydrazino]-6-(4-methyl-2-fenyl-lHimidazol-l-yl-7-trifluormethylchinoxalin-2(lH)-onu (1,8 g, 2,6 mmol) a 50 mg 5% palladia na uhlíku v 50 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku 9 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se rozetře s etherem a získá se 1,51 g (97 %) sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání > 177 °C (rozklad).

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,10-1,22 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 4,00 (kvint., 4H), 7,12 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,31 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,24 (s, 2H), 12,52 (š. s., 1H).

e. 1 -(Ethoxyhydroxyfosfory lmethyl)-8-(4-methyl-2-feny 1-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Roztok 3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-l-hydroxy-6-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(lH)-onu (1,5 g, 2,5 mmol) a trifenylfosfinu (1,3 g, 3 mmol) v 50 ml ledové kyseliny octové se míchá přes noc při teplotě 120 °C.

Ochlazená směs se filtruje a izolovaný produkt se promyje etherem a získá se 0,64 g (48 %) sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání 303 až 308 °C.

‘H-NMR (DMSO-dé): δ 1,10 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,87 (kvint., 2H), 3,97 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,14-7,45 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

-14CZ 285248 B6

Příklad 2

8-(4-Methyl-2-fenyl-l H-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on

Bromtrimethylsilan (1 ml, 7 mmol) se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-(ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-onu (5090 mg, 0,94 mmol) ve 20 ml suchého N,N-dimethylformamidu.

Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozetře s 10 ml vody a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Promytím malým množstvím vody a ethanolu se získá 0,45 g (95 %) čisté sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání 321-325 °C.

'H-NMR (DMSO-dí): δ 2,35 (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 7,22-7,52 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

Příklad 3

-(Ethoxyhydroxyfosfory lmethy l)-8-(2-ethyl-4-methy 1-1 H-imidazol-1 -y 1)—7—tr ifluormethy 1[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví z l-benzyloxy-6-(2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-lyl)-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(lH,4H)-dionu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 1 stím, že se konečný produkt (teoreticky 10,8 mmol) zpracuje následujícím způsobem. K ochlazenému roztoku se přidá 100 ml dichlormethanu a 100 ml etheru. Vysrážená pevná látka se izoluje filtrací a extrahuje se vroucí vodou (2 x 100 ml). Vodná fáze se koncentruje na přibližně 100 ml a ochladí se v ledové lázni. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a po vysušení se získá 0,90 g (17 %) sloučeniny, uvedené v názvu.

'H-NMR (CF3COOD): δ 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,72-3,10 (m, 2H), 4,31 (kvint., 2H), 4,58 (dd, 2H (částečně změněno)), 7,22 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).

Příklad 4

8-(2-Ethy 1-4—methyl-1 H-imidazol-1 -y 1)-1 -fosfonomethyl-7-trifluormethy 1 [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se získá z l-(ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(2-ethyl-4methyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-onu (870 mg, 1,8 mmol) způsobem, analogickým způsobem, popsaným v příkladu 2. Výtěžek: 710mg (86 %), teplota tání > 300 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆): 1,10 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,27-2,77 (m, 2H), 3,62-3,95 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), MS [FAB]: m/e 457 (MlT).

(C,₇H₁₆N₆F3O₄P.1/2H₂O)

Vypočteno: C 43,88 %, H 3,68 %, N 18,06 %, Nalezeno: C 44,07 %, H 3,56 %, N 18,02 %.

-15CZ 285248 B6

Příklad 5

8-Morfolino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

a. l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8—morfolino-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví z l-benzyloxy-6-morfolino-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(lH,4H)-dionu způsobem, analogickým způsobu, popsanému v příkladu 1 stím, že se konečný produkt izoluje následujícím způsobem. Směs se odpaří a zbytek se sebere ve směsi 200 ml dichlormethanu a 50 ml chloroformu. Vzniklý roztok se extrahuje vodou (6 x 100 ml) a vodný roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku azeotropickou destilací s 1-propanolem a získá se surový produkt, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

b. 8-Morfolino-l-fosfonomeťhyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví ze surového l-(ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8morfolino-7-trifluormethyl[l ,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-onu způsobem, analogickým způsobu, popsanému v příkladu 2. Teplota tání > 300 °C rozklad (ethanol) 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,9-3,03 (m, 4H), 3,66-3,78 (m, 4H), 3,98 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).

Příklad 6

8-Morfolino-l-(l-fosfonoethyl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

a. l-{l-Ethoxyhydroxyfosforyl)ethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví z l-benzyloxy-6-morfolino-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(lH,4H)-dionu způsobem, analogickým způsobu, popsanému v příkladu 5 stím, že se použije 2-(diethoxyfosforyl)propionylchlorid místo (diethoxyfosforyl)acetylchloridu. Surový produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

b. 8-Morfolino-l-{l-fosfonoethyl)-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví ze surového l-(l-ethoxyhydroxyfosforyl)ethyl)-8morfolmo-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-onu způsobem, analogickým způsobu, popsanému v příkladu 2 s tím, že se konečný produkt čistí sloupcovou chromatografii. Teplota tání > 300 °C (rozklad).

’Η-NMR (DMSO-dó): δ 1,73 (dd, 3H), 2,87-3,02 (m, 4H), 3,68-3,78 (m, 4H), 4,11-4,38 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).

Příklad 7

8-Piperidino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

a. l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-piperidino-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

-16CZ 285248 B6

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví z l-benzyIoxy-6-piperidino-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(lH,4H)-dionu způsobem, analogickým způsobem, popsanému v příkladu 3 s tím, že se surový produkt použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

b. 8-Piperidino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví ze surového l-(ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8piperidino-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-onu způsobem, analogickým způsobu, popsanému v příkladu 2.

’Η-NMR (DMSO-d₆): δ 1,48-1,72 (m, 6H), 2,83-2,98 (m, 4H), 3,90 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,12(s, 1H).

Příklad 8 l-(2-Ethoxykarbonylethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on

Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví z l-benzyloxy-6-morfolino-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(lH,4H)-dionu a ethylsukcinylchloridu způsobem, analogickým způsobu, popsanému v příkladu 1 s tím, že se konečný produkt zpracuje následujícím způsobem. Ochlazená směs se odpaří do sucha ve vakuu a čistí se mžikovou chromatografii a následně dichlormethanem a ethylacetátem. Rozetřením s etherem se získá čistý produkt, teploty tání 204 až 210 °C.

’Η-NMR (DMSO-d₆): δ 1,22 (t, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,61-3,82 (m, 6H), 4,12 (q, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,2 (š. s, 1H).

Příklad 9 l-(2-Karboxyethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on

Suspenze l-(2-ethoxykarbonylethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-onu (365 mg, 0,83 mmol) v 10 ml 2N hydroxidu draselného se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.

Vzniklý roztok se filtruje a filtrát se okyselí 4M kyselinou chlorovodíkovou a získá se sraženina. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou a po vysušení se získá sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 170 až 176 °C.

’Η-NMR (DMSO-d₆): δ 2,88-3,02 (m, 6H), 3,67 (t, 2H), 3,68-3,80 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,26 (š. s, 1H).

-17CZ 285248 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty obecného vzorce I ve kterém R¹ znamená ΡΟΧ'Χ nebo přímý nebo rozvětvený Ci_6alkyl substituovaný COX' nebo ΡΟΧ'Χ'', a X' a X znamenají nezávisle hydroxy nebo Ci_6alkoxy, a

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle vodík, Ci_6alkyl, halogen, NH₂, NO₂, CN, CF₃, SO₂NY'Y, COZ', kde Z' znamená ΝΥΎ nebo C^alkyl a Y' a Y” znamenají nezávisle vodík, Ci^alky 1, triazolyl, imidazolyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, thiomorfolino, přičemž kruhy jsou případně substituované alespoň jedním fenylem nebo C]_6 alkylem a fenyl je popřípadě substituovaný Ci_6 alkoxylem a jeden ze substituentů R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ je triazolyl, imidazolyl, piperidinoskupina, piperazinyl, morfolinoskupina nebo thiomorfolinoskupina, kteréžto kruhy jsou popřípadě substituované alespoň jedním fenylem nebo Ci_6 alkoxylem a fenyl je popřípadě substituovaný alkoxylem, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ znamená C^alkyl substituovaný COX' nebo ΡΟΧ'Χ”.

3. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹znamenají nezávisle vodík, chlor, NO₂, CN, CF₃, piperidino, morfolino, thiomorfolino, piperazinyl, piperazinyl substituovaný methylem, fenylem nebo methoxyfenylem, triazolyl disubstituovaný methylem, imidazolyl disubstituovaný methylem, ethylem nebo fenylem.

4. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonový derivát podle nároku 3, kde R⁶ a R⁹ znamenají vodík.

5. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonový derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kterým je l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalin-4(5H)-on,

8-{4-Methyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trif]uormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on, l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(2-Ethyl-4-methyl-l H-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

-18CZ 285248 B6

8-Morfolino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on,

8-Morfolino-l-(l-fosfonomethyl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-Piperidino-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on, l-(2-Ethoxykarbonylethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin4(5H}-on, l-(2-Karboxyethyl)-8-morfolino-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje jakýkoliv derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky, obsahující 10 až 200 mg aktivní sloučeniny.

8. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva.

9. Použití derivátu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli pro přípravu léčiva k léčbě indikace, spojené s hyperaktivitou excitačních neuropřenášečů.

10. Farmaceutický prostředek, vhodný pro léčbu indikace, vztažené k hyperaktivitě excitačních neuropřenášečů, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

11. Způsob přípravy derivátů vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) alkylaci sloučeniny vzorce II ve kterém R^s, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, s benzylhalogenidem za vzniku sloučeniny vzorce ΙΠ,

-19CZ 285248 B6 (!!!) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, halogenaci sloučeniny vzorce ΠΙ za vzniku sloučeniny vzorce IV (IV) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, reakci sloučeniny vzorce IV s hydrazinem za vzniku sloučeniny vzorce V (V) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, acylaci sloučeniny vzorce V acylchloridem obecného vzorce VI

R'-COC1 (VI) ve kterém R¹ má význam uvedený shora pro sloučeninu vzorce I, kde X' a X znamenají Ci_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce VE

-20CZ 285248 B6 (VII)

O ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, hydrogenolýzu sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce VIII (Vlil) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, a následuje termální cyklizace a simultánní deoxygenace za vzniku sloučeniny vzorce I, ve kterém X' a X znamenají nezávisle hydroxyskupinu nebo Ci_éalkoxyskupinu, nebo

b) reakci sloučeniny vzorce IX (ix) ve kterém R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, se sloučeninou obecného vzorce VI

R‘-COC1 (VI) ve kterém R¹ má význam uvedený shora, kde X' a X” znamenají Ci_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce XI

-21(X«