PT783504E - Derivados de ¬1,2,4|triazolo¬4,3-a|quinoxalinona sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas dos receptores de ampa - Google Patents

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DERIVADOS DE [1,2,4]TR1AZ0L0[4,3-A]QUIN0XALIN0NA, SUA PREPARAÇAO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DEAMPA A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos terapeuticamente activos, a um método para a sua preparação, a composições farmacêuticas que compreendem os compostos e a um método de tratamento com os mesmos.

Mais especificamente, a invenção refere-se a derivados de [l,2,4]triazolo[4,3-a]-quinoxalinona, que são úteis no tratamento de qualquer sintoma causado pela hiperactividade dos amino ácidos excitantes. São conhecidos da técnica anterior vários compostos relacionados. As WO 94/21639, WO 94/26746 e a WO 93/06103 descrevem [l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinonas substituídas de forma semelhante.

Deste modo, a EP-A-0040401 descreve, de forma genérica, inter alia, triazoloquinoxalin-4-onas substituídas no anel triazolo com, por exemplo, um grupo alquilo, acilo ou carbalcoxi. Reivindica-se que estes compostos possuem actividade anti-hipertensiva útil.

Na patente US N° 5 153 196 descrevem-se alguns antagonistas dos receptores de amino ácidos excitantes e métodos para o seu uso. Os compostos conformam, inter alia, para triazoloquinoxalinonas tendo um substituinte que seja H, alquilo, aromático ou CF3 no anel triazolo.

Além disso,1 a publicação da patente internacional N° WO 93/20077 trata, inter alia, de derivados de quinoxalinona fundidos opcionalmente substituídos no anel de triazolo por um alquilo inferior que pode ser substituído por mono(alquilo inferior)amino ou di(alquilo inferior)amino. 2

O ácido L-glutâmico, o ácido L-aspártico e vários outros amino ácidos intimar|ente relacionados têm em comum a capacidade de activarem os neurões no sistema nervoso central (CNS). Estudos bioquímicos, electrofisiológicos e farmacológicos têm fundamentado este facto e demonstrado que os amino ácidos acídicos são transmissores para a grande maioria dos neurões excitantes no CNS dos mamíferos. A interacção com a neurotransmissão mediada pelo ácido glutâmico é considerada como uma via útil no tratamento das doenças neurológicas e psiquiátricas. Assim, antagonistas conhecidos de amino ácidos excitantes revelaram propriedades ansiolíticas potentes (Stephens et ai, Psychopharmacology 90, 143-147, 1985), anticonvulsivas (Croucher et al., Science 216. 899-901, 1982) e de relaxamento dos músculos (Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-326, 1985).

Foi sugerido que a acumulação de amino ácidos excitantes extracelulares, seguida de sobre-estimulação dos neurões, pode explicar as degenerações neuronais verificadas nas perturbações neurológicas, tais como a esclerose lateral amiotrófíca, o Parkinsonismo, a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a epilepsia e as deficiências do desempenho mental e motor verificadas depois de estados de isquemia do cérebro, anoxia e hipoglicémia ou de trauma da cabeça e da espinal medula (McGeer et al., Nature 263. 517-519, 1976; Simon et ai, Science 226. 850-852, 1984; Wieloch, Science 230. 681-683, 1985; Faden et al., Science 244. 798-800, 1989; Turski et ai, Nature 349. 414-418, 1991). Outros sintomas possíveis são a psicose, a rigidez dos músculos, a emese e a analgesia.

I

Os amino ácidos excitantes exercem as suas acções através de receptores específicos localizados pós-sinapticamente ou pré-sinapticamente. Esses receptores estão actualmente convenientemente subdivididos em três grupos com base na evidência electrofisiológica e neuroquímica: 1 os receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato), 2 os receptores de AMPA, e 3 os receptores de cainato. O ácido L-glutâmico e o ácido L-aspártico activam provavelmente todos os tipos de receptores de amino ácidos excitantes acima e, possivelmente também, outros tipos. 3

A classificação acima mencionada dos receptores de amino ácidos excitântes ém receptores de NMDA, AMPA e cainato baseia-se principalmente nas seguintes descobertas electrofisiológicas e neuroquímicas. 1) Os receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA1 exibem uma elevada selectividade relativamente ao NMDA excitante. O ácido iboténico, o ácido L-homocisteico, o ácido D-glutâmico e o ácido trans-2,3-piperidino dicarboxílico (trans-2,3-PDA) exercem uma forte a moderada actividade agonista nestes receptores. Os antagonistas mais potentes e selectivos são os D-isómeros dos ácidos 2-amino-5-fosfonocarboxílicos, por exemplo, o ácido 2-amino-5-fosfono-valérico (D-APV) e o ácido 3-[(±)-2-carboxi-piperazin-4-il]-propil-l-fosfónico (CPP), enquanto que a actividade antagonista moderada é revelada pelos D-isómeros dos ácidos 2-amino-dicarboxílicos de cadeia longa (por exemplo, o ácido D-2-amino-adípico) e os ácidos diaminodicarboxílicos de cadeia longa, (por exemplo, o ácido diaminopimélico). As respostas sinapticais induzidas pelo NMDA foram largamente investigadas no CNS dos mamíferos, em especial na espinal medula (J. Davies et al., J. Physiol. 297. 621-635, 1979), tendo as respostas revelado serem fortemente inibidas pelo Mg2+. 2) Os receptores de AMPA são activados selectivamente pelo AMPA (ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), sendo outros agonistas potentes o ácido quisquálico e o ácido L-glutâmico. O éster de dietilo do ácido glutâmico (GDEE) é um antagonista selectivo, mas muito fraco, deste lado. Os receptores de AMPA são relativamente insensíveis ao Mg2+.

Pensou-se durante muito tempo que a libertação de glutamato desempenhava um papel importante na morte neuronal, resultante de isquemia cerebral (Benveniste, H. et al, J. Neurochem. 43, 1369- 1374, 1984). É sabido que o influxo de Ca2+ despertado pelo receptor de NMDA é um mecanismo importante na perda de células neuronais isquémicas. O ionofor acoplado ao receptor não de NMDA não é permeável ao cálcio. Contudo, a excitação pelos colaterais de Scaffer na região de CAI é exercida por receptores não de NMDA, sendo este facto importante para as situações no período pós-isquémico. Estudos recentes revelaram que os antagonistas de AMPA selectivos têm

administrados várias horas depois de reaspersão (Sheardown et al., Science 247, 571-574, 1990).

Os antagonistas de AMPA são, por isso, úteis no tratamento da isquemia cerebral. 3) Receptores de cainato. As respostas excitantes ao ácido cainico são relativamente insensíveis ao antagonismo provocado pelos antagonistas de NMDA e pelo GDEE, tendo sido proposto que o ácido cainico activa uma terceira1 subclasse de receptor de amino ácido acídico. Certos derivados lactonizados do ácido cainico são antagonistas selectivos (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-191, 1981) e o dipéptido 3-glutamil-glicina revela também alguma selectividade relativamente aos receptores de cainato. O Ca2+ mas não o Mg2+ é um forte inibidor da ligação do ácido cainico. A afinidade de uma substância relativamente a um ou mais dos diferentes tipos de receptores de amino ácidos excitantes pode ser estudada em experiências de ligação simples. Na essência, o método envolve a incubação de um ligando radiomarcado seleccionado particular e a substância específica em particular a ser investigada com homogenado de cérebro que contem o receptor. A medição da ocupação do receptor é feita determinando a radioactividade ligada ao homogenado e subtraindo a ligação não-específica. A ligação do receptor de AMPA pode ser estudada usando 3H-AMPA como rádioligando. A influência dos análogos de ácido glutâmico nos efeitos secundários das interacções do receptor de glutamato pode ser estudada in vitro usando o fenómeno da difusão da depressão “spreading depression” na retina das galinhas. Essas experiências irão proporcionar informação relativamente às . eficácias (antagonista/agonista) das substâncias em ensaio. Isto está em contraste com os estudos de ligação, que apenas proporcionam informação sobre as afinidades dos compostos relativamente ao receptor. 5 j y

Descobriu-se agora que os compostos da invenção possuem afinidade relativamente aqs

I receptores de AMPA e são antagonistas relativamente a este tipo de receptor, o que os toma úteis no tratamento de qualquer dos numerosos sintomas causados pela hiperactividade dos amino ácidos excitantes, em especial a degeneração dos neurónios, tal como é observada na esclerose lateral amiotrófica, na coreia de Huntington, na doença de Parkinson, epilepsia e demência senil ou nas disfunções mentais e motoras, verificadas depois de estados de isquemia cerebral, deficiência de oxigénio, hipoglicémia e trauma da cabeça e da espinal medula. Outros sintomas possíveis são a psicose, rigidez muscular, emese, doenças inflamatórias agudas e crónicas e analgesia.

Os compostos da invenção podem apresentar-se em diferentes formas tautoméricas. Por isso, a invenção inclui todas essas formas tautoméricas.

Uma outra forma de realização da invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de [l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinona. Esses sais incluem os derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido acético, o ácido suifúrico, o ácido nítrico, o ácido oxálico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, etc. Outros sais incluem sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino terrosos, tais como sais de cálcio ou de magnésio; e sais de amónio.

Ainda, de acordo com um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto da invenção ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser usado como medicamento, de preferência para ser usado como medicamento no tratamento de um sintoma relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores excitantes e, em particular, dos receptores de AMPA. A invenção refere-se também a um método para a preparação dos compostos acima mencionados. Os presentes compostos da invenção são preparados pelas operações de: 6

em que R6 e R9 são hidrogénio, R7 é CF3 e R8 é (2-fenil-ou 2-etil)-4-metil-imidazolilo morfolino ou piperidino com halogeneto de benzilo, para formar um composto da fórmula ΠΙ

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e halogenando o composto para formar um composto da fórmula IV

ÍIV) 7

em que R6, R7, R8 e R9, têm as significações acima definidas, e Q é Br, Cl ou 1; e fazendo reagir o composto com hidrazina para formar um composto da fórmula V 9 & ΝΗΖ

(V)

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e acilando o composto com um cloreto de acilo com a fórmula geral VI R^COCl (VI)

em que R1 é etoxi-hidroxi-fosforilmetilo, fosfonoetilo, 2-etoxicarboniletilo ou 2-carboxietilo para formar um composto da fórmula VII 0

(Vin

em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas e a hidrogenólise do composto para formar um composto da fórmula VIII (VIII) 8 Ο Α

2. ΟΗ δ I em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e seguidas de ciclização térmica e desoxigenação simultânea para formar um composto da reivindicação 1, ou

b) se fazer reagir um composto tendo a fórmula IX 9

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e Q é Br, Cl ou I, com um composto da fórmula geral VI (VI) R^COCl

em que R1 tem a significação acima definidas, para formar um composto da fórmula XI

O

(XI} 9 ~S\ Μ

em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e Q é Br, Cl ou'I, e depois, ou a ciclização seguida de hidrólise ou a ciclização e hidrólise simultâneas para formar um composto da reivindicação 1, ou c) se substituir um composto da fórmula XII

<XJI)

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e Z é ou halogéneo ou alcoxi em Q-Có com benzilamina substituída por monometoxi, dimetoxi ou trimetoxi, para formar um composto de fórmula XIII

(Xiíl)

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são, independentemente, hidrogénio ou metoxi, e se fazer reagir o composto com cloreto de etiloxalilo para formar um composto de fórmula XIV 10 /

(XIV)

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi, e depois ou hidrogenando-se para formar o composto intermediário de N-hidroxi ciclizado seguido pela desoxigenação ou ciclizando-se por hidrogenação para formar um composto de fórmula XV

{XV)

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi, halogenando o composto de fórmula XV, fazendo reagir o composto resultante com hidrazina seguida de acilação com um cloreto de acilo da fórmula geral VI, tal como se definiu acima, e depois a ciclizando para formar um composto de fórmula XVI 11 11

sj (XVI) em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi, e hidrolisando-se para formar um composto da reivindicação 1, ou d) se hidrolisar um composto da reivindicação 1 com uma base aquosa para formar um composto da reivindicação 1, ou e) fazendo reagir um composto da reivindicação 1 com halogenotrimetilsilano, para formar um composto da reivindicação 1.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de acordo com procedimentos padrão, tratando-se um composto de fórmula I com ácidos ou bases apropriadas.

Os materiais de partida para os quais a preparação não é aqui descrita, ou são compostos conhecidos (por exemplo, do pedido de patente internacional n° PCT-DK94/00170) ou são compostos que podem ser preparados por analogia com a preparação de compostos conhecidos ou por analogia com métodos conhecidos.

As propriedades farmacológicas dos compostos da presente invenção podem ser ilustradas detèrminando-se a sua capacidade para deslocar o ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazc>lpropiónico (AMPA) radioactivamente marcado dos receptores do tipo \,.χΑ!

AMPA. As propriedades antagonisticas dos compostos são demonstradas pela sua capacidade em antagonizar a difusão da depressão “spreading depression” na retina da galinha estimulada pelo ácido quisquálico. A actividade de deslocamento dos compostos pode ser mostrada determinando-se o valor de CI50 que representa a concentração (μΜ) que provoca um deslocamento de 50% da ligação específica do 3H-AMPA. O antagonismo é medido determinando o valor de CI50 que representa a concentração 1 que produz uma inibição máxima de 50% da difusão da depressão “spreading depression” na retina da galinha estimulada pelo ácido quisquálico.

Li gacão do 3H-AMPA (Ensaio 1)

Incubaram-se a 0o C, durante 30 minutos, 500 μΐ de homogenado da membrana cortical cerebral da ratazana descongelado em Tris-HCl (30 mM), CaCl2 (2,5 mM) e KSCN (100 mM), pH 7,1, com 25 μΐ de 3H-AMPA (concentração final de 5 nM) e o composto em ensaio e 0 tampão. Determinou-se a ligação não-específica por incubação com ácido L-glutâmico (concentração final de 600 μΜ). Interrompeu-se a reacção de ligação adicionando 5 ml de tampão gelado seguido de filtração através de filtros de fibra de vidro GF/C de Whatman e lavou-se 2x5 ml com tampão gelado. Mediu-se a radioactividade ligada por contagem de cintilações. Determinou-se a CI50 por análise de Hill de, pelo menos, quatro concentrações do composto em ensaio.

Difusão da depressão “Spreading depression” (Ensaio 2)

Decapitaram-se pintainhos (com 3-10 dias), enuclearam-se os olhos e seccionaram-se ao longo do plano equatorial. Depois de se remover a câmara anterior e o corpo vítreo, colocou-se a câmara posterior de cada olho numa pequena placa de petri contendo uma solução salina fisiológica (P.S.S.) com a.seguinte composição (mM) NaCl (100), KC1 (6,0), CaCl2 (1,0), MgS04 (1,0), NaHC03, (30), NaH2P04 (1,0), glucose (20). 13 13 U Γ.

\JU

Saturou-se a solução com O2 a 100% e manteve-se a uma temperatura de 26° C. , 1

Incubaram-se inicialmente os olhos em P.S.S. normal durante 15-30 minutos e depois transferiram-se para P.S.S. contendo quisqualato (1 pg/ml). Nesta “solução de estimulação” as S.D.s começam espontaneamente, normalmente, a partir do lado da retina e podem ser facilmente observadas à vista. Mediu-se o tempo que um S.D. leva a começar em cada olho.

Depois de mais 15 minutos de incubação em P.S.S. normal, transferiram-se os olhos para P.S.S. normal contendo o composto em ensaio e incubaram-se durante 15 minutos. Em seguida, transferiram-se os olhos para uma “solução de estimulação” contendo a mesma concentração do composto em ensaio. Mediu-se novamente o tempo que uma S.D. levou a começar em cada olho. Voltaram-se então a colocar os olhos em P.S.S. normal e depois de 15 minutos mediu-se novamente o tempo que a S.D. levou a começar, a fim de determinar 0 grau de recuperação de quaisquer efeitos do fármaco.

Considera-se como inibição de 100% de S.D. um aumento no tempo gasto pela S.D. a começar superior a 30 segundos acima do tempo de controlo. Os efeitos do fármaco são, por isso, expressos como a resposta percentual máxima obtida para uma dada dose. O valor do teste pode ser registado, por isso, como a concentração (μΜ) da substância em ensaio que produz uma inibição máxima de 50% (CI50).

Mostram-se na tabela 1 seguinte os resultados dos ensaios obtidos testando alguns compostos da presente invenção.

Tabela 1

Ensaio 1 Ensaio 2 Composto do CI50 CI50 Exemplo μΜ μΜ 2 0,39 0,40

As preparações farmacêuticas de composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção podem ser administradas a seres humanos ou animais, por via oral, rectal ou parentérica.

Uma quantidade efectiva do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser determinada de acordo com os factores usuais, tais como a natureza e gravidade do sintoma e o peso do sujeito necessitado de tratamento.

Os excipientes convencionais são as substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis apropriadas para aplicação parentérica ou entérica, que não reajam nocivamente com os compostos activos.

Exemplos dessas substâncias veiculares são a água, soluções de sais, álcoois, polietileno glicois, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se se desejar, com agentes auxiliares, tais como agentes lubrificantes, preservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e do género, que não reajam de forma nociva com os compostos activos. São particularmente apropriadas para a administração parentérica soluções ou suspensões injectáveis, de preferência, soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes. São particularmente apropriados para a administração oral os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um agente veicular ou ligante ou do género. O agente veicular preferido é a lactose e/ou o amido de milho e/ou o amido de batata.

Pode ser usado um xarope, um elixir, ou do género nos casos em que pode ser empregue" ou é desejado um veículo edulcorante. í.

Em geral, os compostos da presente invenção são distribuídos em formas de dosagem unitária compreendendo 0,5-1000 mg de ingrediente activo em ou conjuntamente com um agente veicular farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária. A dosagem dos compostos de acordo com a presente invenção é de 1-500 mg/dia, por exemplo, cerca de 50-100 mg por dose, quando administrado a pacientes, por exemplo, pessoas, sob a forma de um fármaco.

Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas convencionais de fabrico de comprimidos contém: Núcleo:

Composto activo (como composto livre ou seu sal) 100 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 1,5 mg

Celulose, microcristalina (Avicei®) 70 mg

Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg

Estearato de magnésio 1 mg

Revestimento: HPMC aproximadamente 9 mg *Mywacett® 9-40T aproximadamente 0.9 mg * Monoglicérido acilado usado como plástificante para o revestimento de película

Podem ser empregues nessa forma de sais os compostos livres da presente invenção, que formam sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino terrosos. Esses sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino terrosos são normalmente formados fazendo fi 16

reagir o composto com uma quantidade equivalente ou um excesso do metal alcalino ou do metal alcalino terroso seleccionado, como o hidróxido, frequentemente e apropriadamente por mistura na presença de um dissolvente neutro, a partir do qual o sal pode ser precipitado ou recuperado de outra maneira convencional, por exemplo, por evaporação. A administração de um composto da invenção está, muitas vezes, de preferência, na forma de um sal de metal alcalino ou de um seu sal de metal alcalino terroso solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, e por via oral, rectal ou parentérica na forma de uma composição farmacêutica em que se encontra presente conjuntamente com um agente veicular líquido ou sólido ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, agente veicular ou um diluente convencional, podem ser apresentados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, podendo ser empregues nessa forma como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas com os mesmos, todas para uso oral, na forma de supositórios para a administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para o uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tal composição farmacêutica e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, podendo essas formas de dosagem unitárias conter qualquer quantidade antagonística de AMPA apropriadamente efectiva do ingrediente activo proporcional à gama de dosagem diária que se pretende empregar. Os comprimidos contendo 1-500 mg de ingrediente activo ou, mais especificamente, 10-200 mg, por comprimido, são deste modo, formas de dosagem unitárias representativas apropriadas.

Devido ao seu elevado grau de actividade antagonística do AMPA e à sua baixa toxicidade, apresentando ao mesmo tempo um índice terapêutico muito favorável, os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente, por exemplo, a um ser vivo, com necessidade desse tratamento, eliminação, alívio ou melhoramento de um sintoma que seja sensível a uma alteração no sintoma do receptor de AMPA, por exemplo, a esclerose, o Parkinsonismo, a doença de Alzheimer, a doença de

A 17

Huntington, a epilepsia, deficiências observadas depois de isquemias, anoxia, hipoglicemia, trauma da cabeça e da espinal medula, psicoses, rigidez muscular, a. emese e analgesia, muitas vezes, de preferência, na forma de um seu sal de metal alcalino ou de um seu sal de metal alcalino terroso, ao mesmo tempo, simultaneamente ou em conjunto com um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável, em especial e, de preferência, na forma de uma sua composição farmacêutica, quer seja por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade efectiva.

As gamas de dosagem apropriadas são entre 1-500 mg por dia, de preferência 10-200 mg por dia e, em especial, 50-100 mg por dia, dependendo, como é habitual, do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, do sintoma a que se destina, do sujeito em causa e do peso do corpo do sujeito em causa e da preferência e experiência do médico ou do veterinário responsável.

Tal método de tratamento pode ser descrito como o tratamento de um sintoma causado por ou relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores excitantes e, em particular, dos receptores de AMPA num sujeito com necessidade do mesmo, que compreende a operação de se administrar ao referido sujeito uma quantidade neurologicamente efectiva de um composto antagonístico de AMPA da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de um sintoma causado por ou relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores excitantes e, em particular, dos receptores de AMPA num sujeito com necessidade dos mesmos. A invenção será agora descrita em mais pormenor, com referência aos exemplos seguintes: 18 EXEMPLO 1 l-(Etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluor-metil [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona a.Cloridrato de l-benziloxi-3-cloro-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2(lH)-ona

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de fosgeno a 20% em tolueno (18,2 ml, 35 mmoles) a uma solução agitada de l-benziloxi-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalina-2,3(lH,4H)-diona (8,8 g, 17,5 mmoles) em 100 ml de N,N-dimetilformamida seca, a 0o C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e isolou-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com éter, para dar 8,0 g (84%) do composto do título. RMN de Ή (DMSO-dé): 5 2,42 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,30-7,61 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). b. l-Benziloxi-3-hidrazino-6-(4-metil-2-feni]-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetil-quinoxalin-2(lH)-ona

Agitou-se a 0o C, durante 1 hora, uma mistura de cloridrato de l-benzil-3-cloro-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2(lH)-ona (2,0 g, 3,6 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,74 ml, 15 mmoles) em 40 ml de diclorometano e evaporou-se até à secura em vácuo. Triturou-se o resíduo com água, para dar 1,59 g (87%) do composto do título. P.f. 127-130° C. RMN de 'H (DMSO-d*): Ô 2,21 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,27 (s, 5H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H). c. l-Benziloxi-3-[2-[(dietoxifosforil)acetil]hidrazino]-6-(4-metil-2-fenil-lH-imi- / dazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2(lH)-ona

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de (dietoxifosforil)acetilo (0,67 g, 3,1 mmoles) em 20 ml de tetra-hidrofurano, a uma solução agitada de l-benziloxi-3-hidrazino-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-(-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2(lH)-ona (1,52 g, 3,0 mmoles) e trietilamina seca (0,43 ml, 3,1 mmoles) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco.

Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente e depois evaporou-se até à secura em vácuo. Triturou-se o resíduo com água, dando 1,8 g (88%) do composto do i título. P.f. > 90°C decomp. RMN de ‘H (DMSO-d6): δ 1,10-1,21 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,99 (d, 2H), 4,01 (quint., 4H), 5,40 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 6H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,50-7,62 (m, 3H), 10,26 (s, 1H), 10,38 (s, 1H). d. 3-[2-[(Dietoxifosforil)acetil]hidrazino]-l-hidroxi-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2(lH)-ona

Hidrogenou-se à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, durante 9 horas, uma suspensão de l-benziloxi-3-[2-[(dietoxifosforil)acetil]hidrazino]-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2(lH)-ona (l,8g, 2,6 mmoles) e 50 mg de paládio em carbono a 5% em 50 ml de etanol. Removeu-se o catalisador por filtração, evaporou-se o filtrado até à secura em vácuo e, finalmente, triturou-se o resíduo com éter, para dar 1,51 g (97%) do composto do título. P.f. > 177°C decomp. 20 20 Λ ; ossaeís RMN de 'Η (DMSO-d*): δ 1,10-1,22 (m, 6Η), 2,23 (s, 3Η), 2,98 (d, 2Η), 4,00 (quint., 4H), 7,12 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,31 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,24 (s, 2H), 12,52 (br.^ s, 1H). e. l-(Etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluor-metil [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Agitou-se a 120° C, durante a noite, uma solução de 3-[2-[(dietoxifosforil)-acetil]-hidrazino]-l-hidroxi-6-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2-(lH)-ona (1,5 g, 2,5 mmoles) e trifenilfosfina (1,3 g, 5 mmoles) em 50 ml de ácido acético glacial.

Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o produto isolado com éter, para dar 0,64 g (48%) do composto do título. P.f. 303-308° C. RMN de 'H (DMSO-d6): δ 1,10 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,87 (quint., 2H), 3,97 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,14-7,45 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,4 (s, 1H). EXEMPLO 2 8-(4-Metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona

Adicionou-se, gota a gota, bromotrimetilsilano (1 ml, 7 mmoles) a uma solução agitada de l-(etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona (500 mg, 0,94 mmoles) em 20 ml de N,N-dimetilformamida seca.

Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se até à secura em vácuo. Triturou-se o resíduo com 10 ml de água e isolou-se o sólido precipitado por 21

filtração. A lavagem com uma pequena porção de água e etanol deu 0,45 g (95%) do composto do título puro. P:f. 321-325° C. RMN de Ή (DMSO-d*): δ 2,35 (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 7,22-7,52 (m,.6H), 7,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 12,4 (s, 1H). EXEMPLO 3 l-(Etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluorme- til[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Prèparou-se o composto do título a partir de l-benziloxi-6-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetilquinoxalin-2,3(lH,4H)-diona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 1, excepto para o produto final (teoricamente 10,8 mmoles), que foi trabalhado da seguinte maneira. Adicionaram-se à solução arrefecida 100 ml de diclorometano e 100 ml de éter. Isolou-se o sólido precipitado por filtração e extraiu-se com água fervente (2 x 100 ml). Concentrou-se a fase aquosa para cerca de 100 ml e arrefeceu-se num banho de gelo. Isolou-se o precipitado resultante por filtração e secou-se, para dar 0,90 g (17%) do composto do título. RMN de 'H (CF3COOD): δ 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,72-3,10 (m, 2H), 4,31 (quint., 2H), 4,58 (dd, 2H (parcialmente permutado)), 7,22 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1Ή). EXEMPLO 4 8-(2-Etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona

Preparou-se o composto do título a partir de l-(etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona (870 22 mg, 1,8 mmoles), através de um método análogo ao método descrito no exemplo 2. Rendimento: 710 mg (86%). P.f. > 300° C. RMN de ‘H (DMSO-d6): δ 1,10 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,27-2,77 (m, 2H), 3,62-3,95 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); MS (FAB): m/e 457 (MH+). (C,7H16N6F304P*1/2H2O)

Calculado: C 43,88 H 3,68 N 18,06

Encontrado: C 44,07 H3,56 N 18,02 EXEMPLO 5 8-Morfolino-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona a. l-(Etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quirioxalin-4(5H)-ona

Preparou-se o composto do título a partir de l-benziloxi-6-morfolino-7-trifluor-metilquinoxalin-2,3(lH,4H)-diona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 1, com excepção de o produto final ter sido isolado como se segue. Evaporou-se a mistura até à secura em vácuo e retirou-se o resíduo numa mistura de 200 ml de diclorometano e 50 ml de clorofórmio. Extraiu-se a solução resultante com água (6 x 100 ml) e evaporou-se a solução aquosa até à secura sob pressão reduzida, por destilação azeotrópica com 1-propanol, para dar o produto impuro, que foi usado sem qualquer outra purificação na fase seguinte. b. 8-Morfolino-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona 23

Preparou-se o composto do título a partir do produto impuro l-(etoxi-hidroxi-fosforil)- í metil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 2. P.f. > 300°C decomp. (etanol). RMN de ‘H (DMSO-dô): δ 2,9-3,03 (m, 4H), 3,66-3,78 (m, 4H), 3,98 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). EXEMPLO 6 8-Morfolino-l-(l-fosfonoetil)-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona a. l-(l-(Etoxi-hidroxi-fosforil)etil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Preparou-se o composto do título a partir de l-benziloxi-6-morfolino-7-trifluorrnetil-quinoxalin-2,3(lH,4H)-diona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 5, com excepção de ter sido usado cloreto de 2-(dietoxifosforil)propionilo em vez de cloreto de (dietoxifosforil)acetilo. Usou-se o produto impuro sem qualquer outra purificação na fase seguinte. b. 8-Morfolino-l-(l-fosfonoetil)-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Preparou-se o composto do título a partir do produto impuro l-(l-(etoxi-hidroxi-fosforil)etil)-8-morfolino-7-trifluoimetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 2, com excepção de o produto final ter sido purificado por cromatografía em coluna. P.f. > 300°C decomp. 24 RMN de 'H (DMSO-d^): δ 1,73 (dd, 3H), 2,87-3,02 (m, 4H), 3,68-3,78 (m, 4H), 4,11- ^ 4,38 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). , EXEMPLO 7 8-Piperidino-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)- -ona a. l-(Etoxi-hidroxi-fosforilmetil)-8-piperidino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Preparou-se o composto do título a partir de l-benziloxi-6-piperidino-7-trifluormetil-quinoxalin-2,3(lH,4H)-diona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 3, com excepção de o produto impuro ter sido usado sem qualquer outra purificação na fase seguinte. b. 8-Piperidino-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Preparou-se o composto do título a partir do produto impuro l-(etoxi-hidroxi-fosforil-metil)-8-piperidino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 2. RMN de ‘H (DMSO-d6): δ 1,48-1,72 (m, 6H), 2,83-2,98 (m, 4H), 3,90 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,12 (s, 1H). EXEMPLO 8 l-(2-Etoxicarboniletil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- -4(5H)-ona 25

Preparou-se o composto do título a partir de ]-benziloxi-6-morfolino-7-trifluormetil-: quinoxalin-2,3(lH,4H)-diona e etil cloreto de succinilo, através de um método análogo ao método descrito no exemplo 1, com excepção de o produto final ter sido trabalhado como se segue. Evaporou-se a mistura arrefecida até à secura em vácuo e purificou-se por cromatografia rápida sucessivamente com diclorometano e acetato de etilo. A trituração com éter originou o produto puro. P.f. 204-210° C. RMN de 'H (DMSO-d*): 5 1,22 (t, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,61-3,82 (m, 6H), 4,12 (q, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,2 (br. s, 1H). EXEMPLO 9 l-(2-Carboxietil)-8-morfolino-7-trifluormetil(l,2,4]triazoIo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 3 horas, uma suspensão de l-(2-etoxi-carboniletil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona (365 mg, 0,83 mmoles) em 10 ml de hidróxido de potássio 2N.

Filtrou-se a solução resultante e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico 4M, para dar um precipitado. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se, para dar o composto do título. P.f. 170-176° C. RMN de Ή (DMSO-d6): δ 2,88-3;02 (m, 6H), 3,67 (t, 2H), 3,68-3,80 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,26 (br. s, 1H).

Lisboa, - 6 M. 2000

Claims (10)

1 r. k REIVINDICAÇÕES ! L Composto que é l-(etoxi-hidroxi-fosforilmeti])-8-(4-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)-7-trifluorme- til[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona; 8-(4-metil-2-feni]-lH-imidazol-l-il)-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]tria2olo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona; l-(etoxi-hidroxi-fosforilmeti])-8-(2-etil-4-metil-lH-imida2ol-l-i])-7-trifluorme- til[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona; 8-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-l-fosfonornetil-7'trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona; 8-morfolino-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona; 8-morfolino-l-( 1 -fosfonoetil)-7-trifluormetil [ 1,2,4]tri azolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona; 8-piperidino-l-fosfonometil-7-trifluormetil[l,2,4]triazoIo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona; l-(2-etoxicarboniletil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- 4(5H)-ona; l-(2-carboxietil)-8-morfolino-7-trifluormetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona. e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 'L· Composição farmacêutica que compreende, como componente activo, um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável.

2 ..... η

3. Composição farmacêutica-de acordo com a reivindicação 2, na forma de uma dosagem unitária contendo cerca de 10-200 mg do composto activo.

' 4. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou tim seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento.

5. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um estado relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores dos receptores de AMPA.

6. Composição farmacêutica apropriada para uso no tratamento de um estado relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores dos receptores de AMPA, que compreende, como componente activo, um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável.

7’ (XVI) 8 \JU

em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi e hidrolisando-se, para formar um composto da reivindicação 1, ou d) se hidrolisar um composto da reivindicação 1 com uma base aquosa para formar um composto da reivindicação 1, ou e) se fazer reagir um composto da reivindicação 1 com halogenotrimetilsilano, para formar um composto da reivindicação 1.

7* · a em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi, e depois ou hidrogenando-se para formar o composto intermediário de N-hidroxi ciclizado seguido pela desoxigenação ou ciclizando-se por hidrogenação para formar um composto de fórmula XV

(XV) em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi, halogenando o composto de fórmula XV, fazendo reagir o composto resultante com hidrazina seguida pela acilação com um cloreto de acilo da fórmula geral VI, tal como definido acima, e depois ciclizando para formar um composto de fórmula XVI 1

7. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 4-5, para o tratamento de um estado relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores dos receptores de AMPA num paci,ente com necessidade do mesmo, que compreende a operação de se administrar ao referido paciente uma quantidade antagonista de AMPA neurologicamente efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o estado está relacionado com a isquemia cerebral. 9i Método para a preparação de compostos de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, que compreende as operações de 3 t

em que R6 e R9 são hidrogénio, R7 é CF3 e R8 é (2-fenil- ou 2-etil)-4-metil-imidazolilo, morfolino ou piperidino com halogeneto de benzilo para formar um composto da fórmula III ?

ain em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e halogenando o composto para formar um composto da fórmula IV

' 4

em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas e Q é Br, Cl ou 1; e fazendo reagir o composto com hidrazina para formar um composto da fórmula V

(V) em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e acilando o composto com um cloreto de acilo com a fórmula geral VI R^COCI (VI) em. que R1 é etoxi-hidroxifosforilmetilo, fosfonometilo, fosfonoetilo, 2-etoxicarbo-niletilo ou 2-carboxietilo para formar um composto da fórmula VII 0

(ΥΠ) em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e a hidrogenólise do composto para formar um composto da fórmula VIII 5

em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e seguidas por ciclização térmica e desoxigenação simultânea para formar um composto da reivindicação 1, ou b) se fazer reagir um composto tendo a fórmula IX 5

(IX) em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e Q é Br, Cl ou I, com um composto da fórmula geral VI (VI) R^COCl em que R1 tem a significação acima definida, para formar um composto da fórmula XI

9 * em que R1, R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e Q é Br, Cl ou I, e depois ou a ciclização seguida de hidrólise ou a ciclização e hidrólise simultâneas para formar um composto da reivindicação 1, ou c) se substituir um composto da fórmula XII 9 í4

(XII) em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas e Z é ou halogéneo ou alcóxi em Ci-Có com benzilamina substituída por monometóxi, dimetóxi ou trimetóxi, para formar um composto de fórmula XIII &

(ΧΙΠ) em que R6, R7, R8 e R9 têm as significações acima definidas, e V’ e V” são independentemente hidrogénio ou metoxi, e se fazer reagir o composto com cloreto de etiloxalilo para formar um composto de fórmula XIV : 6 (XIV) '3 : 6 (XIV) '3 — CCCCC C

10. Processo para o fabrico de uma composição farmacêutica para ser usada no tratamento de um sintoma relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores dos receptores de AMPA, processo esse que compreende a transformação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem galénica. Lisboa, - 6 JUN. 2000

Maria Silvina Ferreira Agente Oficie: & Vcsssdodf industrial R. Lisl·:::·;, .*·.·/> : · λ/U JS30A OOD io oía - õííJ "iò U