PT91010B

PT91010B - Processo de preparacao de derivados substituidos de quinoxalina

Info

Publication number: PT91010B
Application number: PT91010A
Authority: PT
Inventors: Jorgen Drejer; Flemming Elmelund Nielsen; Tage Honore; Poul Jacobsen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1989-06-28
Publication date: 1995-01-31
Also published as: NO892680D0; ATE95181T1; AU3707789A; IE64289B1; FI893170A0; DK356788A; US5075306A; AU619863B2; DK160941C; US5079250A; US5109001A; DE68909513T2; JPH0248578A; IL90733A0; FI893170A; EP0348872B1; ES2059636T3; IE892008L; CA1326670C; ZA894903B

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 Oio

REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa, com sede em Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca.

EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DA QUINOXALINA

INVENTORES: Poul Jacobsen, Flemming Elmelund Nielsen , Tage Honore e JfSrgen Drejer.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Dinamarca em 28 de Junho de 1988 sob o n» . 3567/88.

INPI. MOD. 113 RF 10732

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PATENTE N2 91.010

Processo de preparaçao de derivados substituídos da quinoxalina para que

NOVO NORDISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto heterocíclico possuindo a fórmula I

ι n _ na qual R e R⁶, independentemente um do outro, sao hidrogénio, NO2, NH2, CN, halogéneo, SO2NH2;

-X-Y-Z- é seleccionado a partir de

-N=N-NR³-, -NR³-N=N-, =N-NR³-N=, -S-CH=N-, -N=CH-S-,

-CH=C(CO₂R³)-S-, -S-C(CO₂R³)=CH-, =N-Se-N=, -N=CR³-NR³-,

-NR³-CR³=N-, =N-O-N=, -N=CR³-CR³=N-, -NH-CR³=CR³-CR³=N-,

-N=CR³-CR³=CR³-NH, =N-S-N=;

onde R e hidrogénio, alquilo inferior, CF₃, caracterizado por a) se fazer reagir um composto possuindo a fórmula II

(ii)

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-2onde -X-Y-Z-, R¹ , R² e R³ têm os significados indicados anteriormente com oxalato ou um seu derivado reactivo, ou

b) se submeter a refluxo um composto possuindo a fórmula

III (—z

NHCOCOOR⁴ ''NHCOCOOR⁴ (III) onde -X-Y-Z-, R¹, R² e R³ têm os significados indicados anteriormente, e onde R⁴ é alquilo inferior, num ácido mineral.

O presente invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas.

Os compostos são úteis no tratamento de indicações causadas por hiperactividade dos neurotransmissores excitatórios.

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-3MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a compostos heterocícli^ cos terapeuticamente activos, a processos de os preparar, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e a mé todos de tratamento que os utilizam.

Os compostos heterocíclicos do invento têm a fórmula geral I

2 na qual R e R sSo, independentemente um do outro, hidrogé^ nio, NOg, NH₂, ^CN» halogéneo, SOgNHg ?

-X-Y-Z- é seleccionado de entre —N=N—NR³-, -NR³-N=N-, =N-NR³-N=, -S-CH-S-, -N=CH-S-, -CH=CCCO2R³)-S-, -S-C(CO2R³)=CH-, =N-Se-N=, -N=CR³-NR³-, -nr³-cr³=n-, =n-o-n=, -n=cr³-cr³=n-, -nh-cr³=cr³-cr³=n-, -n=cr³-cr³-nh, =N-S—N=z onde R³ ê hidrogénio, alquilo inferior, CFg.

Os compostos do invento podem ser preparados por pro cessos, como por exemplo:

a) reacção de um composto de fórmula II

fri)

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-412 3 na qual -X-Y-Z-, R , R e R têm os significados estabeleci, dos acima, com oxalato ou um seu derivado reactivo para for mar um composto de fórmula I, ou

b) refluxo de um composto possuindo a fórmula m

3 na qual -X-Y-Ζ-, R , R e R têm os significados definidos acima,, e na qual R^ á alquilo inferior, num ácido mineral , para formar um composto de fórmula Γ.

O ácido L-glutâmico, o ácido L-aspártico e vários ou tros aminoácidos infimamente relacionados têm em comum a ca^ pacidade de activar neurónios no sistema nervoso central (SNC). Estudos bioquímicos, electrofisiológicos e farmacoló gicos têm-no evidenciado e têm demonstrado que os aminoácidos acídicos não transmissores para a grande maioria dos neu rónios excitatórios no SNC dos mamíferos.

A interação com a neurotransmissâo mediada por ácido glutâmico é considerada uma abordagem útil no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. Assim, os antagonistas conhecidos dos aminoácidos excitatórios têm mostrado potentes propriedades anti-epilépticas e relaxantes dos músculos CA. Jones et al., Neurosci. Lett. 45 , 157-61 (1984) e L. Tur ski et al., Neurosci. Lett. 53 , 321-6 (1985)).

Tem sido sugerido que a acumulação de aminoácidos extracelulares excitatórios e neurotóxicos, seguida pela hiper -estimulação de neurónios, pode explicar as degenerações neu rónicas observadas nas doenças neurológicas como coreia de Huntington, Parkinsonismo, epilepsia, demênsia senil e deficiências do comportamento mental e motor observadas após si69 542

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-5tuações de isquemia do cérebro, anoxia e hipoglicemia (B.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) e R. Simon et al., Science, 226, 850—2 (1984).

Os aminoácidos excitatórios exercem as suas acções via receptores específicos localizados post-sinapticamente ou pr<£ -s ina pt ica me nte· Estes receptores estão no presente, convenientemente, subdivididos em três grupos baseados em evidência electrofisiológica e neuroquímica:_1 os receptores NMDA (N( -metil-D-aspartato) , 2^ os receptores quisqualato e jJ os receptores cainato . o ácido L-glutâmico e o ácido L-aspártico activam provavelmente todos os tipos anteriores de receptores de aminoácidos excitatórios e também, possivelmente outros ti pos.

A consequência da interacção de aminoácidos excitatórios com receptores post-sinápticos é um aumento nos níveis intracelulares de cGMP (G.A. Foster et al., Life Sei. 27, 21 —21 CI980)) e uma abertura dos canais Na⁺ fA. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250-54 (1981)). 0 influxo de Na⁺nos neurónios despolarizará as membranas neurónicas, iniciará uma acção potencial e conduzirá finalmente a uma libertação de substâncias transmissora do terminal do nervo. Os efeitos dos compostos de teste nas respostas secundárias acima meneio nadas, à interacção do receptor podem ser testados em sistemas *^{n v}itro simples.

A classificação mencionada acima dos receptores de ami noácidos excitatórios era receptores NMDA, quisqualato e cainato é principalmente baseada has seguintes verificações elec trofísicas e neuroquímicas.

1) Receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) exibem grande selectividade para o NMDA excitante. 0 ácido iboténico, o ác£ do L—homocisteico, o ácido D-glutâmico e o ácido trans-2,3-piperidinadicarboxilico (trans-2,3-PDA) exercem uma activid£ de agonista forte a moderada nestes receptores. Os antagonistas mais potentes e selectivos são os isómeros D dos ácidos £ -amino-5-fosfonocarboxílicos, p.e., ácido 2-amino-5-fosfonova

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lérico (D-APV) e ácido 2-amino-7-fosfono-heptanóico (D—APH), ao passo que a actividade antagonista moderada é exibida pelos isómeros D de ácidos 2-aminodicarboxílicos de cadeia lon_ ga (p.e. ácido D-2-aminoadípico) e pelos ácidos diaminodicar boxílicos de cadeia longa (p.e. ácido diaminopimélico). As respostas sinápticas induzidas por NMDA têm sido intensivamente investigadas no SNC de mamíferos, especialmente na tnedu la espinaL C<T» Davies et al,_r J. Pbysiol. 297. 621-35 (1979) e tem-se verificado que as respostas são fortemente inibidas por Mg .

á bem conhecido que os antagonistas NMDA têm actividade anti-convulsiva contra ataques de origem diversa (Jones et al.,Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984)),, e que as potências das substâncias em teste de ataques se correlacionam bem com a capacidade dos compostos para bloquear respostas NMDA em ex periências electrofisiológicas in vivo e in vitro (Watkins et al., Anno, Rev. Pbarmacol, Toxicol. 21, 165-204' (1981)).

Os antagonistas NMDA sâo portanto úteis como anticonvulsivos, especialmente como anti-epilépticos.

2) Receptores quisqualato são activados selectivamente por ácido quisquálico, sendo outros agonistas potentes o AMPA (ácido 2-amino-3-hidrαχΙ-5-metiI-isoxazolpropiónico) e o ácido L-glutâmico. 0 éster dietílico do ácido glutâmico (GDEE), é um antagonista selectivo, mas muito fraco, deste sítio. Os 2+ receptores quisqualato sâo relativamente insensíveis a Mg

É bem conhecido que existe uma projecção de aminoácidos excitatórios, do córtex pré-frontal para o núcleo acumbens (uma parte especial do prosencéfalo possuindo neurónios com dopamina) (Christie et al., j. Neurochem. 45, 477-82 (1985)i Além disso, é bem conhecido que o glutamato modula a transmis são dopaminérgica no corpo estriado bem como a hiperactividade ligada à estimulação pré-sináptica do sistema de dopamina com AMPA no núcleo acutnbens (Arnt. Life Sei. 28, 1597-1603 (1981)).

Os antagonistas quisqualato são portanto úteis como um

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-7novo tipo de neuroléptico.

3) Receptores Cainato. As respostas excitatórias ao ácido caínico são relativamente insensíveis ao antagonismo por antagonistas de NMDA e por GDEE, e tem sido sugerido que o ácido caínico activa uma terceira classe de receptor de aminoácido acídico. Alguns derivados lactonizados de ácido caínico são antagonistas selectivos Co. Goldberg et al,, Neu rosei. Lett 23, 187-91 (1981))e o dípéptldo 3-glutamÍI-glici^ na também mostra alguma selectividade para receptores caina2+ 2+ to. O Ca mas não o Mg , & um inibidor forte da ligação de ácido caínico.

A afinidade de uma substância por um ou mais dos díf<5 rentes tipos de receptores de aminoácidos excitatórios pode de ligação ser estudada em experiências/simples. Em essência, o método envolve a incubação de um ligando particular radiomarcado, seleccionado, e da substância específica particular a ser in vestigada com homogeneizado de cérebro que contém o receptor.

A medição da ocupação do receptor é feita por determinação da radioactividade ligada ao homogeneizado e subtração da li, gação não específica.

A influência de análogos de ácido glutâmico em efeitos secundários de interaeções de receptores glutamato, tal como na formação de c-GMP e no efluxo de Na⁺, podem ser estudados in vitro usando fatias de cérebro. Estas experiências proporcionarão informação quanto às eficácias (agonista/antagonista) das substâncias de teste. Isto está em contraste com estudos de ligação, que apenas proporcionam' informação sobre as afi nidades dos compostos para o receptor.

Verificou-se agora que os compostos heterocíclicos do invento têm afinidade pelos receptores glutamato e são antag£ nistas em ligação a estes tipos de receptores, o>que os torna úteis no tratamento de qualquer dos numerosos sintomas causados pela hiperactividade de aminoácidos excitatórios.

A actividade de ligação ao receptor de quisqualato dos compostos do presente invento pode ser ilustrada pela determi—

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-8nação da sua capacidade de deslocar ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico CAMPA) radioactivamente marcado dos receptores do tipo quisqualato.

As propriedades antagonistas do quisqualato dos compos tos é demonstrada pela sua capacidade de antagonizar efluxo de Na⁺ estimulado por ácido quisquálico em fatias estriáticas de ratazana·

As propriedades antagonisticas de NMDA dos compostos é ilustrada pela determinação da sua capacidade de antagonizar a libertação de ^H-GABA> estimulada por NMDA, de neurónios do córtex cultivado de ratinho·

A actividade de deslocamento dos compostos pode ser mostrada pela determinação do valor de que representa a concentração (/ig/ml) que provoca um deslocamento de 50% da Li gação específica de h-AMPA.

O antagonismo ao quisqualato é medido pela determinação do valor de o qual representa a concentração que reduz a taxa de efluxo de sódio, estimulado por ácido quisquálico, em 50%.

A actividade antagonista de NMDA dos compostos pode ser mostrada pela determinação do valor de Ιϋ^θ, que representa a concentração Q/g/ml) que inibe 50% da libertação de ^H-GABA induzida por NMDA.

Ligação de H-AMPA (Teste 1)

Incubaram-se a O^C, durante 30 min., 500 pl de homoge neizado de membrana cerebral cortiça 1 descongelada, de ratazana, em Tris-HCl (30 mM), CaCl_ (2,5 mM) e KSCN (1OO mM) pH ^Z

7,1, com 25 /11 de H-AMPA (concentração final de 5 nM), o composto de teste e o tampão. A ligação não específica foi de terminada por incubação com ácido L-glutámico (concentração final de 600/1M)· A reacção de ligação foi determinada por adição de 5 ml de tampão gelado seguida por filtração através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavagem com 2x5 ml de tampão gelado. A radioactividade ligada foi medida

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-9— por contagem de cintilação. A IC_5q foi determinado por anál_i se de Hill de, pelo menos, quatro concentrações do composto de teste·

Antagonismo da libertação de Na induzida por ácido quisquálico fTeste 2)

Fatias de corpo estriado de ratazana foram pre-incuba^

O O X dos com Na durante 30 min.. Após o período de acumulação 22 + de Na , as fatias foram transferidas sucessivamente e de minuto a minuto através de uma série de tubos contendo, cada um,. 1,5 ml de uma solução fisiológica não radioactiva, saturada com 0^, com o auxílio de uma peneira em forma de cesto.

O ácido quisquálico (2/Ig/ml) estava presente nos últimos 5 tubos e o composto a testar estava presente nos mesmos 5 tu bos mais 3 tubos anteriores. A quantidade de radioactivida— de em cada tubo lavado, bem como a deixada nas fatias no f_i nal da experiência, foi medida por contagem de cintilação.

Os valores de ECj-θ, foram calculados por análise Hill, a par tir de, pelo menos, três concentrações diferentes de composto de teste, como a concentração de composto de teste que re duz a taxa de efluxo de Iões Na para 50%, da taxa de efluxo na ausência de composto teste.

Tnibição da libertação de ^H-GABA, estimulada por NMDA a partir de intemeurónios de córtex cerebral cultivado de ratinho (Teste 3)

As experiências de libertação são realizadas usando o modelo descrito por Drejer et al. (Life Sei. 38, 2077 (1986)) A intemeurónios de córtex cerebral cultivados em placas de petri (30 mm) adicionam-se iCOplg/ml de 3-vinil-GABA, uma hora antes da experiência, de modo a inibir a degradação de GABA nos neurónios. 30 min. antes da experiência adicionara-se 5 pCI de H-GABA a cada cultura e após este período de pré-acu mulação as células são lavadas duas vezes com uma solução sa lina tamponada com HEPES (ácido N—2—hidroxietilpiperazina—N— -2-etanossulfónico) (HBS) contendo HEPES 10 mM, NaCl 135 mM,

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-10KC1 5 mM, MgS0₄ 0,6 mM, CaCl₂ 1,0 mM e D-glucose 6 mM; pH 7, e colocadas num sistema de superfusão. Este sistema consiste numa bomba peristáÍtica distribuindo continuamente meio de superfusão a 37ec, sob termostato, a partir de um reservatório para o topo de uma placa de petri ligeiramente inclinada.

A mono camada celular no fundo da placa é coberta com uma pe ça de rede de nilão para facilitar a dispersão do meio na ca_ mada celular. 0 meio é continuamente recolhido a partir da parte inferior da placa e distribuído a um colector de fracções . .Inicialmente, as células são superfundidas com HBS durante 15 min. (Caudal 2 ml/min.). Em seguida as células são estimuladas durante 3o seg., de 4 em 4 minutos, mudando o meio de superfusão de HBS para um meio correspondente contendo NMDA e antagonistas de acordo com o seguinte esquema:

estimulação η®. 1: 3 ^g/ml de NMDA estimulação nS, 2: 3 yug/ml de NMDA + 0,3 y*g/ml de antagonista estimulação n?. 3: 3 ^g/ml de NMDA + 3 yug/ml de antagonista

As substâncias de teste são dissolvidas em água ou eta nol a 48%, A concentração final de etanol no ensaio não deve exceder 0,1%.

A libertação de H-GABA na presença de NMDA (libertação estimulada em cpm) é corrigida para a libertação média basal (cpm) antes e depois da estimulação.

A libertação estimulada na presença de antagonistas é expressa em relação à libertação estimulada por apenas NMDA e o valor de IC^_O para o antagonista é calculado (a concentra ção Çttg/ml) da substância de teste que inibe 50% da libertação de ^H-GABA induzida por NMDA) a partir de uma curva de resposta à dose ou a partir da fórmula:

H>5Q = (ConcentraçSo aplicada da substância teste) x

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-11onde C é a libertação estimulada em ensaios de controlo e O é a libertação estimulada em ensaios de teste fo cálculo assume interacção massa-acção normal). Deve obter-se uma ini biçSo de 25-75% da estimulação por NMDA, antes do cálculo de ^IC50’

Os resultados dos testes obtidos testando alguns compostos empregues no presente invento serão evidentes do seguinte quadro X.

TABELA 1

Composto do Exemplo	Teste 1 ^rc50 /^^/ml	Teste 2 EC50 ^g/ml	Teste 3 ^50 /Ag/mX
EX	Ir	13,3
EX	2:	0,85	10	0,26
EX	4 :	10
EX	6 ;	0,31	4,1	0,096
EX	9:	0,41		0,14
Ex	11:	0,36		0,14
EX	13:	0,07		0,11
EX	15;	0,19		0,73
Ex	17;	0,21
Ex	24:	0,23		0,13
EX	35:	0,39		0,1
Ex	36:	0,39		0,14
Ex	38:	0,13		0,09
EX	39:	1,9

O invento será agora descrito em maior detalhe com re

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-12 —

Ζ ν

ferência aos Exemplos que se seguem.

EXEMPLO 1

7,8—Di—hidróxi—1H-1,2,3 -triazolo/Z~4 ,5-f_7quinoxa lina

Uma suspensão de 4-amino-5-nitrobenzotriazol (0,72 g, mmol) em 100 ml de etanol e I ml de ácido clorídrico conc. foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambien te durante 6 h, na presença de 100 mg de 5% de paládio em car vão vegetal. A mistura foi filtrada e o catalisador foi lavado com cerca de 50 ml de água. O filtrado combinado foi evapo rado até à secura dando 0.70 g de 4,5-diaminobenzotriazol como cloridrato. Uma solução do composto diamino bruto, em 40 ml de ácido clorídrico 4 M foi refluxada cora di-hidrato de ácido oxálico-(0,50 g, 4 mmol) durante 3 h. A mistura foi arrefecida em gelo e o pH foi ajustado a 5-6 com hidróxido de sódio 2 R. 0 precipitado foi retirado por filtração e lavado com água e etanol. Foi, em seguida> dissolvido em 10 ml de hi dróxido de sódio 2 R, tratado com carvão descorante e filtrado. Após ajustamento para pH 6-7 com ácido clorídrico 4 Μ, o produto reprecipitado foi isolado, lavado com água e etanol e seco a 100®C dando 0,12 g (15%) do composto do título puro; p.f.>300^sC; IV (KBr): 3200-2000, 1670 cm^-1; Si-RMN (DMSO-dg): 6,9 (s largo, 3H, NH + 20H) ; 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7,43 (d, J = 8 Hz, ΙΗ, ArH) .

EXEMPLO 2

7,8-D i-hidroxi-4-nitro-lH-I,2,3—triazoIo/74,5-f/7-quinoxalina

Nitrato de potássio finamente pulverizado (3,1 g, 30,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 7,8-di-hidroxi-lH-l,2,3-triazoloZ74,5-f_27quinoxalina (6,1 g, 30 mmol) em 50 ml de ácido sulfúrico conc. a O^c (banho de gelo). A mistura foi agitada, durante a noite, à temperatura ambiente. Em segui, da, adicionou-se mais uma quantidade de nitrato de potássio (3 g), com arrefecimento num banho de gelo e a agitação continuou durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 700 ml de gelo/água e o precipitado amarelo foi isolado, la_

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-13vado com água e recristalizado em etanol dando 5,2 g (7c%) do composto do títulor p.f. > 3OO2C; TV (KBr): 3300-2200, 1700 cm¹; ^H-RMN (DMS0-d_g): 8,13 Cs, IH, ArH), 11-16 (largo,. 3H, NH + 20Η).

EXEMPLO 3

4-Amino-7,8-di-hidroxi=lfí-l, 2 ,3-triazoIo/~4 ,5-f_27quinoxalina

Uma solução de di-hidrato de cloreto estanoso C6,0 g, 26,.6 mmol) em 27 ml de ácido clorídrico conc. foi adicionada gota a gota,, a uma suspensão agitada de 7,8-di-hidroxi-4-nitro-IH-l,2,3-triazolo/24 ,5-f_7quinoxalina f2,0 g, 8,1 mmol) em 13 ml de ácido clorídrico conc.- A mistura foi agitada a 60sc durante 2 h, e depois arrefecida num banho de gelo. O precipitado foi isolado por filtração e lavado com ácido cio rídrico conc. frio. 0 produto bruto foi dissolvido em 40 ml de hidróxido de sódio 2 N quente, filtrado ainda quente e ajustado a pH 5-6 com ácido clorídrico 4 Μ. O precipitado só lido foi filtrado, lavado com água e seco para produzir 1,63 g f93%) do composto amino,- p.f.> 3009c, IV (KBr): 3450, 3350 3230-2200, 1700-1600 cm¹; Sí-RMN (DMS0-d_g): 5,8 (s largo, 2H, NH₂)_r 6,28 (s, IH, ArH).

EXEMPLO 4

4-Ciano-7,8-di-hidroxi-lH-l,2 ,3-triazolo/7~4 ,5-f^7quinoxa lina

4-Amino-7,8-di-hidroxi-lH-l,2.3-triazoloZ~4,5-f Vquinoxalina (0,44 g, 2 mmol) foi suspensa em 20 ml de ácido suJL fúrico 2 M e diazotado osc com nitrato de sódio (0,18 g, 2,6 mmol) em 4 ml de água. Após agitação a osc durante 30 min. a suspensão diazo foi ajustada a pH 7 com hidrogenocarbonato ds sódio sólido e adicionou-se, numa porção , uma solução de te. tracianoniquelato de potássio (1,3 g) em 20 ml de água. A agitação continuou durante lha OSC e em seguida a mistura foí aquecida num banho de vapor durante 30 minutos. Após arrefecimento, em gelo, a mistura foi ajustada a pH 5 e filtra^ da. O sólido escuro isolado foi lavado com água e recristaLi zado em etanol com carvão descorante fornecendo 20 mg (4,3%)

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-14do composto do título puro, p.f.>300^eC; IV (KBr): 3300-2300,

EXEMPLO 5

7_y8-Di-hidroxi-l—metil-IH—1,2,3-triazoIo/~4,5—f//quinoxalina

Uma soluçSo de 6,7-diamino-l-metilbenzotriazol (1,63 g 10 mmol) e di-hidrato de ácido oxálico f2,0 g, 16 mmol) em 50 ml de ácido clorídrico 4 M foi refluxado num banho de óleo du rante 2 h. A mistura foi arrefecida em gelo e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e etanol fornecendo 1,94 g f89%) do composto do título;- p.f. >300^0; IV (KBr): 3520-2400, 1700 cm¹; ^-RMN (DMS0-d_g): 4,63 (s, 3H, CH₃), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H; ArH), 7,60 (d, J - 9 Hz, 1H, ArH), ll_r3 (muito largo s, 1H, OH), 12,1 fs largo, 1H, CH).

EXEMPLO 6

7.8- Pi-hÍdroxi-l-metil-4-nitro-lH-I,2,3-triazoIo/~4,5-fJTqulnoxalina

Nitrato de potássio finamente pulverizado (0,71 g, 7 mmol) foi adicionado , em porções a uma solução agitada de

7.8- di-hidroxi—1-metil-lH-1,2 ,3 —triazoIo/74,5-f__/quinoxalina (1,52 g, 7 mmol) em 28 ml de ácido sulfórico conc. a O^C. Após cerca de lh o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida,ad/ cionou-se uma quantidade adicional de nitrato de potássio (0,7 g) e a mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Nessa altura, a solução foi vertida em 150 ml de gelo/água e o sólido amarelo precipitado foi isolado por filtração e lavado com água. A recristalizaçâo em água/etanol (1:1) forneceu

1,2 g (65%) do composto nitro puro; p.f.>300^0; IV (KBr): 3600-2500, 1720 cm¹; Sí-RMN (DMS0-d_g): 4,62 (s, 3H, CH₃),

8,07 (s, 1H, ArH), 12,4 (s largo, 1H, OH, apenas se observou um protão permutável).

EXEMPLO 7 xalina

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PeHO/PGY

705 ptlO

-15Uma solução de di-hidrato de cloreto estanoso (2,26 g, 10 mmol) em 10 ml de ácido clorídrico conc. foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão de 7,8-di-hidraxi-l-metÍl-4-nitro-lH-I,2,3-triazoloZ74r5-f_Z7quinaxalina (0,79 g, 3 mmol) em 5 ml de ácido clorídrico conc. com agitação num banho de óleo a 60-702C. A agitação continuou a esta temperatura duran te 90 rain. Em seguida, a mistura foi arrefecida num banho de gelo e filtrada. O precipitado foi lavado com 1 ml de ácido clorídrico conc,, suspenso em 150 ml de água quente e ajusta do a pH 6-7 com hidrogenocarbonato de sódio sólido. Após refluxo, durante lh, a mistura foi arrefecida em gelo e o produ to bruto foi isolado por filtração, dissolvido em 40 ml de hidróxido de sódio 2 N quente e reprecipitado com ácido acético 4 M, dando 0,16 g (23%) do composto amino puro; p.f.

>300®C; IV (KBr): 3435, 3350, 3240, 3100-2400, 1690, 1640, cm .

EXEMPLO. 8

7.8- Pi-hidroxi-lH-pirazoloZ73,4-f J/quinoxalina

Uma solução de cloridrato de 6,7-diamino-indazol (1,0 g, 5,4 mmol) em lo ml de ácido clorídrico 4 M foi refluxada num banho de óleo durante 1^/2 h. A mistura arrefecida foi filtrada e o produto isolado foi lavado com água e etanol e seco in vacuo em pentóxido de fósforo, fornecendo 1,0 g (91%) do composto do título puro; p.f. >300^0; IV (KBr): 3300-2000, 1700 cm “Sí-RMN (DMSO-dg): 6,3 (s muito largo, 2H, NH e OH), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH) , 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH),

8,00 (s, 1H, H-3), 12,1 (s largo, 1H, CH).

EXEMPLO 9

7.8- Di-hidroxi-4 -nitro-lH-plrazolo/73 ,4 -f_27quinoxa lina

Nitrato de potássio finamente pulverizado (0,11 g, 1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 7,8-di-hidroxi -lH-pirazolo/~3.4-f Tcuinoxalina (0,2 g, 1 mmol) em 2 ml de ácido sulfúrico conc. à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante lha esta temperatura e depois vertida em 50 ml de gelo/água. Após 30 min., o sólido precipitado foi iso

542

PeHO/PGY

705 ptlO

-16lado por filtração e lavado com água. A recristalização em Ν,Ν-dimetilformamida/água forneceu 0.13 g (53%) do composto nitro; p.f. >3009C; IV (KBr): 3300-2500. 1705 cm¹; Sí-RMN (DMSO-d,): 7.83 (s. IH, ArH), 8.37 (s, 1H. ArH), 12.2 (s lar

D ** go. 2H. 20H).

EXEMPLO 10

7.8- Di-hidr oxi-2-metlI-2H-l.2.3—tríazoIo/Ç~4 ,5-f_27quinoxa lina

Uma solução de 4,5-diamino-2-metilbenzotriazol (2,5 g, 15,3ramol) e di-hidrato de ácido oxálico (2,5 g, 19,8 mmol) em 80 ml de ácido clorídrico 4 M foi refluxada hum banho de óleo durante 1 h. A mistura arrefecida foi filtrada e o precipitado foi lavado com água e etanol. A recristalização em etanol, com carvão descorante, forneceu 1,0 g (30%) do composto do tí_ tulo; p.f. > 300SC; IV (KBr): 3500-2200, 1690 cm^-1; ^Ή-ΡΜΝ (DMSO-dg): 4,48 (s, 3H, CH₃), 7,25 fd, J = 9 Hz, IH, ArH) .

7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 12,03 (s largo, 1H, OH), 12,47 (s largo, 1H, OH)·

EXEMPLO 11

7.8- Di-hldroxi-2-metil-4-nitro-2H-l,2,3-triazoIo/74,5-f 7?quinoxalina

Nitrato de potássio finamente pulverizado (0,47 g, 4,6 mmol) foi adicionado a uma solução, arrefecida em gelo, de

7.8- di-hidroxi-2-metil-2H-l,2,3-triazolo2^~4,5—f_7quinoxalina (1,0 g, 4,6 mmol). A mistura foi agitada a O^C durante l^/2h, em seguida á temperatura ambiente durante 4 h e finalmente vertida em gelo/água. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até â secura dando 0,27 g (22%) do composto nitro; p.f. >300^0; IV (KBr) : 1700 Ctn\· ^Ή-RMN (DMSO-dg): 4,63 (s, 3H, CH₃) , 8,15 (s, 1H, ArH), 12,1 (s largo, 1H, OH), 13,0 (s largo, 1H, OH).

EXEMPLO 12

7.8- Di-hidroxi-3-metil-3H-l,2 ,3-trlazolo/7~4,5-fJ7quinoxalina

Uma solução de 4,5-diamino-l-metilbenzotriazol (1,2 g,

542

PeHO/PGY

705 ptlO y

.*/

-17Ί ,4 mmol), e di-hidrato de ácido oxálico (1,2 g, 9,6 mmol) em 40 ml de ácido clorídrico 4 M, foi refluxada num banho de óleo durante 2 h e deixada arrefecer. 0 precipitado resul tante foi recolhido por filtração e lavado com água e etanol para dar 1,46 g (91%) do composto do título;- p.f. > 300®C; IV fKBr): 1700 cm”¹; ‘Sl-RMN (DMS0-d_g): 4,32 (s, 3H, CH₃), 7,33 (d, J = 9 Hz , IH, ArH), 7,55 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 12,03 (s largo, IH, OH), 12,67 Cs largo, IH, OH).

EXEMPLO 13

7,-8-Di-hidroxl—3—metil-4—nitro—3H-1,2 ,3-triazoloZ7~4,5—f/7quinoxalina

Nitrato de potássio finamente pulverizado (0,47 g, 4,6 mmol) foi adicionado, em porções, a uma solução agitada de 7,8 -di-hidroxi—3-metil-3H-l,2,3-triazolo^74,5-f/7quinoxalina (1,0 g, 4,6 mmol) em 20 ml de ácido sulfúrico conc. a 0®C. Após Ih o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se uma quantidade adicional de nitrato de potássio (0,47 g) e continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi vertida em gelo/água e o sólido precipitado foi recolhido, lavado com água e seco para dar 1,0 g (83%) do com posto nitro puro; p.f. > 300⁹C; IV (KBr): 1710 cm^-1; Sí-RMN (DMS0-d_g): 4,50 (s, 3H, CH₃), 8,18 (s, IH, ArH), 12,13 (s lar go, IH, OH), 13,17 (s largo, IH, OH).

EXEMPLO 14

4-amino-7,8-di-hidroxi-3-metil-3H—1,2,3-triazoIo/~4,5-f_/quinoxalina

Uma solução de 7,8-di-hidroxi-3-metil-4-nitro—3H-I,2,3-triazolo/74.5-f ~7ouinoxalina (0,78 g, 3 mmol) em etanol foi hidrogenada è pressão atmosférica e à temperatura ambiente na presença de 5% de paládio em carvão vegetal. 0 catalisador e o sólido foram removidos por filtração e lavados com etanol e N,N-dimetilformamida. O filtrado combinado foi concentrado até à secura, dando 30 mg f4%) do composto amino puro; p.f.>36O5C;

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PeHO/PGY

705 ptlO

-18IV (KBr): 1680, 1620 cm\ O resíduo sólido contendo o cata lisador foi então.tratado com hidróxido de sódio 2 N quente, filtrado ainda quente, e reprecipitado com ácido acético 4 M, para dar o composto amino sob a forma de um produto gelatino so, que foi usado na reacção de Sandmeyer subsequente sem mais purificação.

EXEMPLO 15

4-Ciano-7,8-dj--hidroxi-3-metiI-3H-I,2,3-triazoloZ74,5-f_Z7quinoxalina

A 4-amino-7,8-di-hidroxi-3-metil-3H-l,2^3-triazolo4.5—f~Zqulncxalina isolada acima foi dissolvida em 3 ml de ácido sulfúrico conc. e arrefecida num banho de gelo. Ad_i cionou-se, cuidadosamente_r água fio ml) e a suspensão resultante foi diazotada com nitrito de sódio (0,24 g, 3,4 mmol) em 5 ml de água. Após agitação a 0®C durante 30 min., a suspensão de diazo.foi ajustada a pH 7 com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e adicionou-se, numa porção, uma so lução de tetracianoniquelato de potássio (1,7 g) em 20 ml de água. A agitação continuou durante lha o^c e em seguida a mistura foi aquecida num banho de vapor durante 30 min. e ar refecida. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água. A extracção do sólido com metanol num aparelho de Soxhle-t forneceu 0,16 g do composto ciano; p.f.

370^sC dec., IV (KBr): 2210, 1670 cm^-1; ^í—RMN (DMSO-d^):

O

4,33 (s, 3H, CH^}, 7,57 (s, 1H, ArH), não se observaram protões permutáveis, devido à baixa solubilidade do composto;

EM (m/z):M⁺=242.

EXEMPLO 16

7,8-Di-hidroxitiazolo22~5 ,4 -f J7quinoxalina

Uma solução de 6,7-diaminobenzotiazol (1,3 g, 7,9 mmol) e di-hidrato de ácido oxálico (1,3 g, 10,3 mmol) em 40 ml de ácido clorídrico 4 M foi refluxada num banho de óleo durante l'l/2 h e arrefecida. O precipitado resultante foi re colhido por filtração e lavado sucessivamente com água e eta

542

PeHO/PGY

705 ptlO

-19nol para dar 1,52 g f88%) do composto do título; p.f. > 36O2C IV (KBr): 1700 cm”¹; Sl-RMN (DMS0-d_g): ca. 6,3 (s muito largo, 1H, OH), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 9,33 (s, 1H, H-2), 12,07 (s largo, 1H, OH).

EXEMPLO 17

7,8-Di-hidroxi-4-nitrotiazolo/75,4—fj/quinoxalina

Nitrato de potássio finamente pulverizado (92 mg, 0,9 numol) foi adicionado a une solução, agitada e arrefecida em gelo, de 7,8-di-hidroxitiazoIo Z?5 ,4-f_Z/quinoxalina fo,2O g, 0,9 mmol) etn 5 ml de ácido sulfórico conc.. A mistura foi agitada a osc durante 30 min., em seguida à temperatura ambi ente durante 4 h e finalmente vertida em gelo/água. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco, dando 0,15 g (62%) do composto nitro; p.f.>36OSC,

IV (KBr): 1680 cm”¹; ^H-RMN (DMS0-d_g): 8,06 (s, 1H, ArH) ,

9,53 (s, 1H, ArH), 12,23 (s largo, 1H, OH), 12,76 (s largo,

1H, OH).

EXEMPLO 18

a. 5-Amino-2-etoxicarboniIbenzo/~b_7tiofeno

Uma suspensão de 2-etoxicarbonil-5-nitrobenzo/^_bJ/tio feno (5,0 g, 20 mmol) em 500 ml de etanol foi hidrogenada na presença de 1,8 g de 5% de paládio em carvão, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, até que o volume de hidrogénio necessário (Ca. 1,4 1) fosse apreendido. C catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado até â secura para dar 4,2 g (95%) do composto amino, p.f. 75-78SC; ^H-RMN (DMS0-d_g): 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2H, CH^, 5,22 (s largo, 2H, NH₂), 6,87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1Ή, H-6), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H, H-4), 7,62 (d, J= 9 Hz, 1H, H-7), 7,87 (s, lH,.H-3).

b. 5-Etoxalilamino-2-etoxicarbonil-4-nitrobenzo/~b//tiofeno

A uma solução agitada de 5-amino-2-etoxicarbonilbenzo/7b_/tiofeno (1,0 g, 4,5 mmol) e trietilamina seca (0,63 ml,

4,5 mmol), em 7 ml de tetra-hidrofurano seco, foi adicionada, z'z

-2069 542

PeHO/PGY

705 ptlO gota a gota, uma solução de oxalilcloreto de etilo (0,50 ml,

4,5 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco sob arrefecimento a gelo. A mistura reaccional foi agitada durante lh a O^c e filtrada. 0 filtrado foi concentrado até à secura dando

1,46 g (quantitativo) do composto etaxalilamino. 0 produto bruto foi azotado sem mais purificação por adição de 0,96 g (3 mmol), em porções, a 10 ml de ácido nítrico a 80% gelado e agitação da mistura a osc durante 30 min.. Em seguida a mi£ tura foi vertida em água gelada e o precipitado amarelo resul tante foi isolado por filtração e lavado com água para dar 0,94 g (86%) do composto do título, p.f. I40-145sCr ^H-RMN (DMSO—dg)s 1,35 (t, σ = 7 Hz, 6H„ 2CHg), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H, CH^, 7,92 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 8,17 (s, IH, H-3), 8,43 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 11,42 (s largo, IH, NH).

c . 8-Etoxicarbonil-2,3-di- h/idroxitienoZ73_r2-f27quinaxa lina

Uma solução de 5-etoxalilamino-2-etoxicarbonil-4-nitre? benzo/^-bj/tiofeno (0,84 g, 2,3 mmol) em etanol foi hidrogenada â pressão atmosférica e à temperatura ambiente na presença de 0,55 g de 5% de paládio em carvão. 0 catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol. 0 filtrado foi aqueci do ao refluxo durante 1^/2 h e arrefecido. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com etanol para dar 0,42 g (63%) do composto do título, p.f. 357-3612C; IV (KBr): 1680 cm¹; Sí-RMN (DMSO-dg): 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H, CHg), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H, CHg), 7,33 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 7,73 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 8,83 (s, IH, H-9), 12,06 e 12,30 (2s largo, 2H, 2 CH).

EXEMPLO 19

8-carboxi-2,3-di-hidroxitienoZ73,2-f_Z7quinoxa lina

8-E tox icarbon i 1-2,3-di-hidroxitieno/73,2-f_Z/quinoxa lina (2,0 g, 6,9 mmol) foi agitada em 30 ml de hidróxido de sódio 2 N â temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi fiJL trada e, após acidificação do filtrado com ácido clorídrico 4 Μ, o precipitado resultante foi recolhido por filtração e

542

PeHC/PGY

705 ptlO

Sc —21 — lavado com água. O produto bruto/dissolvido em hidróxido de sódio 2 N e reprecipitado com ácido clorídrico 4 M para dar 0,94 g (52%) do ácido carboxílico, p.f.>35o^eC dec., IV (KBr): 3300-2200, 1690 cm”¹.

SXEMPLO 20

4-Cloro-7,8-di-hidroxi-l,2,5 -selenodiazoroZ?3,4 -f_Z/quinoxa lina

Uma solução de dióxido de selénfo (0,22 g, 2mmol) em 20 ml de água foi adicionada a uma suspensão de 5,6-diamino—7-cloro-2,3-di-hidraxiquinaxalina (0,45 g, 2 mmol) em 20 ml de etanol e a mistura foi refluxada num banho de óleo durante 1^/2 h. Após arrefecimento, o sólido depositado foi recolhido por filtração e lavado com água e etanol. 0 produto bruto foi fervido em 200 ml de hidróxido de sódio 2 N, filtra^ do ainda quente e reprecipitado com ácido clorídrico 4 M para dar 0,46 g (76%) do composto amarelo do título, p.f.>300^0, ^H-RMN (DMSO-dg): 7,90 (s, IH, H-5), 11,93 e 12,10 (2s largo, 2H, 2 0H).

EXEMPLO 21

7,8-Pi-hidroxj-4-sulf amoiltiazolo/7-5 ,4-f_-/quinoxa lina

7.8-Di-hidroxítiazolo/~5,4-f ~7ouinoxalina (0,44 g, 2 mmol) foi adicionada, em porções, a 2 ml de ácido clorossulfónico com agitação à temperatura ambiente. Em seguida, a mis^ tura foi agitada a 150^0 durante 5 h e deixada durante a noite «st temperatura ambiente. A solução foi adicionada, gota a gota, a 50 g de gelo moído, com agitação. O sólido resultante foi recolhido por filtração após lhe lavado com água gelada e uma pequena quantidade de etanol e éter, fornecendo 0,30 g (47%) de 4-clorossulfonil-7,8-di-hidroxitiazolo/?5,4—f/7quino xalina em bruto. O produto bruto foi agitado com 25 ml de hidróxido de amónio aquoso (25%) durante 20 min. à temperatura ambiente e a loo^c durante 10 min.. Fez-se borbulhar azoto através da solução quente durante 5-10 min. e, após arrefecimento para O^C, a solução foi acidificada para pH 1 com ácido

542

PeHO/PGY

705 ptlO

-22clorídrico 4 Μ. O precipitado resultante foi isolado por fi_l tração e dissolvido em 150 ml de Ν,Ν-dimetilformamida quente. Removeu-se da solução quente por filtração, uma impureza sólida e, após tratamento com carvão vegetal, a solução foi arrefecida e evaporada até à secura. C resíduo foi retomado com 15 ml de hidróxido de sódio 2 N quente, a solução resultante foi tratada com carvão vegetal, arrefecida a 0^eC e acidificada com ácido clorídrico 4 Μ. O precipitado sólido foi isolado por centrifugação e lavado com água e etanol para dar 60 mg (21%) do composto do título, p.f.>4OO2Cr IV (KBr): 1710,

1690 cm^_Ir Sl-RMN (DMSC-d_g): 7,28 (s largo, 2H, NB₂), 7,90 (s, IH, ArH), 9,53 (s, IH, ArH), 12,17 (s largo, IH, OH),.

12,60 (s largo, IH, OH).

EXEMPLO 22

a. 6-Cloro—7-etoxicarboniIamina-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Uma solução de 10 g (47,3 mmol) de 6-amino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina em 200 ml de hidróxido de sódio 0,5 N foi gelada e em seguida adicionaram-se 30 ml (0,36 mmol) de cloroformato de etilo. A agitação continuou a O^c durante 1 h e a 25sc durante 1 h. À mistura reaccional foiadi^ cionado ácido clorídrico 1 N até pH 2-3 e o produto precipita do foi retirado por filtração e lavado com água para dar 12 g de um produto bruto. A recristalização (dimetilsulfóxido - ác^ do clorídrico 0,5 N) deu 10 g (75%) de 6-cloro-7-etoxicarbonilamino-2,3-di-hidroxiquinoxalina, p.f. > 300^eC. RMN (DMSO-d₆): 11,9 (2H, s largo), 8,9 (IH, s largo), 7,37 flH, s),

7,17 (IH, s), 4,1 (2H, q), 1,28 (3H, t).

b. 7-Cloro-6-etoxicarbonilamino-5-nitro-2,3-di-hidroxiquinoxalina

A uma mistura gelada de 50 ml de ácido nítrico a 100% e 100 ml de ácido acético glacial adicionaram-se, gradualmente, 10 g de 6-cloro-7-etoxicarbonilamino-2,3-di-hidroxiquinoxalina. A agitação continuou a 0-C durante 90 min.. A mistura reaccional foi vertida em 500 ml de água gelada para dar 10 g

542

PeHO/PGY

705 ptlO

-23 — (86%) de 7-cloro-6-etoxicarbonilamino-5-nitro-2,3-d i-hidroxi^ quinoxalina como cristais amarelos, p.f.>3002C. RMN (DMSO-άθ): 12,2 (IH, s largo), 11,7 (IH, m largo), 9,3 (1H, s lar go), 7,33 (IH, S), 4,0 (2H, q), 1,2 (3H, t).

c. 6-Amlno-7-cloro-5-nitro—2,3-di-hidroxiquinoxalina

Uma mistura de 5 g (15,4 mmol) de 7-cloro-6-etoxicarbonilamino-5-nitro-2,3-di-hidroxiquinoxalina e 10 g de hidrjS ( xido de potássio em 60 ml de 2-metoxietanoX foi réfluxada du rante 15 min.. Após arrefecimento a 252C, à mistura reaccional foram adicionados 20 ml de 2-metoxietanol e 40 ml de éter. O produto preto precipitado foi retirado por filtração e lava, do com éter. O produto bruto foi dissolvido em 100 ml de água. A adição de ácido clorídrico 4 N a pH 5-6 deu 3>4 g (87%) de 6-amino—7-cloro-5-nltro—2,3-di-hidroxiquinoxalina como cristais vermelhos, p.f. > 300⁹C. RMN (DMS0-d_g): 12,3 (2H, m largo), 7,40 (IH, s), 6,8 (2H, s largo).

d. 5,6-Diamino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Uma solução de 3 g (11,9 mmol) de 6-amino-7-cloro-5-nitro-2,3-di-hidroxiquinoxalina, numa mistura de 80 ml de dimetilformamida e 7,5 ml de trietilamina, foi hidrogenada ô pressão atm. usando 5% Pd-C (0,5 g) como catalisador. A mistu ra reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com 100 ml de água, adicionado com ácido clorídri^ co 4 N a pH 5-6 e o precipitado foi retirado por filtração pa ra dar 2,1 g de um produto bruto. A recristalização (dimetilformamida - metanol) deu 1,95 g (74%) de 5,6-diamino-7-cloro—2,3-di-hidroxiquinoxalina, p.f.>30020. RMN (DMSO-d,): 11,6 Ό (1Ή, s largo), 11,0 (IH, m largo), 6,47 (IH, s), 5,1 (2H, s largo), 4,6 (2H, s largo).

e. 4-Cloro-7,8-di-hidroxi-lH—imidazo(4,5-f)quinoxalina

Uma mistura de 0,3 g (1,35 mmol) de 5,6-diamino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina e 8 ml de ácido fórmico foi reflu xada durante 2 h. Após arrefecimento a 25ec, a mistura reaccio nal foi vertida em 3o ml de água para dar 0,21 g (67%) de 46 9 54 2 PeHO/PGY 705 ptlO

-24-cloro-7,8-di-hidroxi-lH-imidazo(4,5-f)quinoxalina, p.f.> 3cosc RMN (DMSO-dg): 7,37 (1H, s), 6,70 (lH,s).

SXEMPLO 23 a . 4,5-Dietoxalilaminobenzofurazano

A uma solução de 3,6 g (24,0 mmol) de 4,5-diaminobenzoforazano em 200 ml de tetra-hidrofurano seco foram adiciona^ dos 6,8 ml (48,8 mmol) em trietilamina seca. Adicionou-se, go ta a gota, uma solução de 5,4 ml (48,0 mmol) de cloreto de etoxalilo em 50 ml de tetra-hidrofurano seco e a mistura reac cional foi deixada com agitação a 2osc durante 3 h. A mistura fof filtrada e evaporada para dar um óleo. O produto bruto foi agitado com metanol para dar 3,4 g (81%) de 4 ,5-dietoxa li^ laminobenzofurazano, p.f. 175,OSC.

b, 7,8-Di-hidroxi-I,2,5-axadiazolo(3,4-f)quinoxalina

Uma mistura de 2,5 g (7,1 mmol) de 4,5-dietaxalilolanri nobenzofurazano e 20 ml de ácido clorídrico 1 N foi refluxada durante 3 h. Após arrefecimento a 0⁹C, o precipitado foi reti rado por filtração e lavado com água para dar 1,4 g (97%) de

7.8- di-hidroxi-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina, p.f.> 300SC. RMN (DMSO-dg): 12,8 (1H, s largo), 12,3 (1H, s largo), 7,70 (1H, d), 7,37 (1H, d).

EXEMPLO 24

7.8- Di—hidroxi-4—nitro-1,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina

Uma solução de 0,4 g (2 mmol) de 7,8-di-hidroxi-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina em 20 ml de ácido sulfúrico con centrado (95-97%) foi gelada e em seguida adicionou-se-lhe 0,2 g (2 mmol) de nitrato de potássio. A agitação continuou a OSC durante 30 min. e, em seguida, a 25sc durante 3 h. A mistura reaccional foi vertida em 100 ml de água gelada. A adição de hidróxido de sódio 10 N a pH 2-3 deu um precipitado (0,44 g). O produto bruto foi recristalizado (metanol-acetona -água) para dar 0,38 g (78%) de 7,8-di-hidroxi-4-nitro-1,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina, p.f.>300SC. RMN (DMSO-dg):

12,4 (2H, s largo), 8,47 (1H, s).

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PeHO/PGY

705 ptlO

-25EXEMPLO 25 a . 6-Azido-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Uma solução de 2 g (9,6 mmol) de 6-amino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina, em 40 ml de ácido fluorobórico a 50%, adicionaram-se 100 ml de água, filtrou-se e em seguida foi gelada. Adicionou-se uma solução de 0,68 g (9,9 mmol) de nitrlto de sódio em 20 ral de água e após agitação a O^C durante 15 min. adicionou-se 0,68 g (1,.0 mmol) de azida de sódio dissolvida era 20 ml de água. A agitação continuou a 25SC durante 2 h. O precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para dar 1,8 g (80%) de 6-azido-7-cloro-2,3-di-hidro xiquinoxalina. IV (KBr): 2100 cm fN^)· RMN (DMSO-dg): 11,7 f2H, s largo), 7,03 (1H, s), 6,-93 (IH, s) .

b . 6-Azido-7-cloro-2 ,.3-dj-hidroxi-5-nitroquinoxalina ml de ácido nítrico a 89% foi gelada e em seguida adicionou-se, gradualmente, 1 g (4,2 mmol) de 6-azido-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina. Após agitação a osc durante 15 min., a mistura reaccional foi vertida em 100 ml de água gela^ da. o produto bruto foi recristalizado (acetona-metanol-água) para dar 0,95 g (80%) de 6-azido—7-cloro-2,3-di-hidroxi-5-nitroquinoxalina. IV (KBr): 2450 cm (N_o). RMN (DMSO-d^): 12,3

J Ό (2H, s largo), 7,07 (IH, s).

c. 4-Cloro-7,8-di-hidroxi-l,2,5-axadiazolo(3,4-f)quinoxalina-1—óxido

Uma mistura de 1 g (3,4 mmol) de 6-azido-7-cloro-2,3-di-hidroxi-5-nitroquinoxalina e 15 ml de xileno foi refluxada durante 3 h. Após arrefecimento a 25sc, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com tolueno e éter para dar 0,86 g f96%) de 4-cloro-7,8-di-hidroxi-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina-l-óxido, p.f.>300SC. RMN (DMSO-dg): 12,6 (IH, s largo), 12,0 (IH, s largo), 7,10 (IH, s).

9 54 2 PeHO/PGY 705 ptlO

-26EXEMPLO 26

4-Cloro-7,8-di-hidroxi-2-trifluorometi1-lH-imídazof4,5-f)quinoxalina

Uma mistura de 0,3 g (1,35 mmol) de 5,6-diamino-7-cl£ ro-2,3-di-hidroxiquinoxalina e 8 ml de ácido trifluoroacétíco foi refluxada durante 3 h. Após arrefecimento a osc, o produto precipitado foi retirado por filtração e lavado com ácido trifluoroacético gelado e éter para dar 0,28 g (68%) de 4-cloro—7,8-di -h idr oxi-2 -trif luorometi 1—IH-imidazo (4,5-f )qu_i noxalina, p,f. >3OOSC. RMN (DMSO-d_g) : 7,10 (1H, s).

EXEMPLO 27

a. 4-Cloro—7,8-dl-hidroxi-l,2,5—oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina

A uma solução de 0,6 g (2,4 mmol) de 4-cloro-7,8-di-hidroxi—l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina-l-óxido, numa mistura de 14 ml de etanol e 3 ml de dimetilformamida, foi adicionado 0,9 ml (5,3 mmol) de fosfito de trietilo. A mistu ra foi refluxada durante 4 h e em seguida evaporada in vacuo.

O resíduo foi agitado com água e em seguida com éter-acetato de etilo (5:1) para dar C,4 g (71%) de 4-cloro-7,8-di-hidroxi-1,2,5-oxadiazolo(3 ,4-f )quinoxalina , p.f.->3oosc. RMN (DMSO -d_g + ^d2°)^{: 7}'^{40 flH}'

EXEMPLO 28

6-Clorro-2,3-di-hidraxi—8, 9-dimetilpirazino( 2 ,3 -f) quinoxalina

Uma mistura de 0,5 g (2,24 mmol) de 5,6-diamino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina, em 10 ml de água, foi adicionada, a 50^0, com uma solução de 0,4 g (4,6 mmol) de 2,3-butano diona em 5 ml de água. A mistura reaccional foi agitada a 5osc durante 24 h. Após arrefecimento a 25®ο, o precipitado foi re tirado por filtração e lavado com água e etanol para dar 0,3g (50%) de 6-cloro—2,3-di-hidroxi-8,9-dimetilpirazino(2,3-f)qui^ noxalina, p.f.>3OO9C. RMN (DMS0-d_g): 8,47 (1H, s), 2,60 (3H, s), 2,53 (3H, s) .

542

PeHO/PGY

705 ptlO

-27EXEMPLO 2 9

6-Cloro-2,3-di-hidroxipira2inof2,3-f)quinoxalina

Uma mistura de 0,5 g (2,24 mmol) de 5,6-diamino-7-clo ro-2,3-di-hidroxiquinaxalina em 20 ml de água foi adicionada com 0,5 ml (3,36 mmol) de glioxal aquoso a 40% e 0,35 g f3_#36 mmol) de carbonato de sódio.. A mistura reaccional foi agitada a 50®C durante 3 h. Após arrefecimento a 25ec, o precipitado foi retirado por filtração. 0 produto bruto foi agitado com água e adicionou-se-lhe ácido clorídrico 1 N a pH 2-3 para dar 0,56 g (100%) de 6-cloro-2,3-di-hidroxipirazino(2,3-f)quinoxalina, p.f.>300^7. RMN (DMSO-dg): 9,0 (2H, s), 7,73 (1H, s).

EXEMPLO 30

4-Cloro-7,8-di-hidroxi-2-metil-lH-imidazo(2,3-f)quinoxalina

Uma mistura de. 0,5 g (2,24 mmol) de 5,6-diamino-7-cl£ ro-2,3-di-hidraxiquinaxalina e 0,33 g (3,3 mmol) de 2,4-pentanodiona em 20 ml de ácido acético glacial foi agitada a 1OO⁹C durante 30 min.. Após arrefecimento a 25sc, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com ácido acético glacial e éter para dar 0,53 g (100%) de 4-cloro-7,8-di-hidroxi-2-metil. -lH-imidazo(2,3-f)quinoxalina, p.f. >300^0. RMN (DMSO-dg):

7,0 (1H, s), 2,53 (3H, s).

EXEMPLO 31

2,3-Dl-hidróxi-8,lO-dimetil-7H-pirazino(2,3-g)fl,5)benzodiazepina

Uma mistura de 0,5 g (2,24 mmol) de 5,6-diamino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina e 1,0 g (10 mmol) de 2,4-pentano diona em 15 ml de ácido acético glacial foi agitada a 25^C du rante 20 h. O precipitado foi retirado por filtração e lavado com etanol e éter para dar 0,43 g (67%) de 2,3-di-hidroxi-8,lO-dimetil—7H—pirazino(2,3—g)(l,5)benzodiazepina, p.f. >300⁹C. RMN (DMSO-dg): 7,07 (2H, s), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s) .

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PeHO/PGY

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-28EXEMPLO 32

a. 5,6-Diamlno-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Uma solução de 5,0 g (24,5 mmol) de 7,8-di-hidroxi-l,

2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalina e 6,8 ml (49 mmol) de trietilamina em 500 ml de dimetilformamida foi hidrogenada à pre£3 são atm. usando 5% de Pd-C (0,5 g) como catalisador. A mistu ra reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi agitado com água e o precipitado foi retirado por filtração para dar 4,5 g (96%) de 5,6-diamino-2,3-di-hidr oxiquinoxa^ lina, p.f. >300SC. RMN (DMS0-d_g) 11,0 f2H, m largo), 6,43 (1H,

d), 6,23 (1H, d), 4,5 (4H, m largo).

b, 2,3-Di-hidroxÍ-8,9-dimetilpÍrazino(2,3-f)quinoxalina

Uma mistura de 0,5 g (2,6 mmol) de 5,6-diamino—2,3-di-h idr ooçiquinoxa lina e 10 ml de água foi adicionada, a 5osc, com uma solução de 0,45 g f5,2 mmol) de 2,3-butanodiona em 5 ml'de água. A mistura reaccional foi agitada a 50®C durante 4 h. Após arrefecimento a 25sc, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água. 0 produto bruto foi dissolvjl do em hidróxido de sódio 2 N e reprecipitado com ácido clorídrico 2 N a pH 6-7 para dar 0,4 g (64%) de 2,3-di-hidroxi-8,9 -dimetilpirazino(2,3-f)quinoxalina, p.f. >3002C. RMN (DMSO-d₆): 7,27 (1H, d), 6,93 (1H, d), 2,07 (6H, s).

EXEMPLO 33

7,8-Di-hidroxi-2-meti1-1H-imidazo(2,3-f)quinoxalina

Uma mistura de 0,5 g (2,56 mmol) de 5,6-diamino-2,3-di-hidroxiquinoxalina e 0,52 g (5,2 mmol) de 2,4—pentanodio na em 20 ml de ácido acético glacial foi agitada a lOO^c durante 1,5 h. Após arrefecimento a 25^c, o precipitado foi re tirado por filtração e lavado com água e etanol para dar 0,56 g (100%) de 7,8-di-hidroxi-2-metil-lH-imidazo(2,3-f)quinoxali^ na, p.f.>300SC. RMN (DMS0-d_g) : 7,17 (1H, d), 6,93 (1H, d)

2,53 (3H, s) .

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PeHO/PGY

705 ptlO

-29EXEMPLO 34

2.3- Di-hidroxipirazino(2,3-f)quinoxalina

Uma mistura de 0,5 g (2,6 mmol) de 5,6-diamino-2,3-di-hidroxiquinaxalina e 20 ml de água foi adicionada com 0,6 ml (3,9 mmol) de glioxal aquoso a 40% e 0,41 g (3,9 mmol) de carbonato de sódio. A mistura reaccional foi agitada a 50SC durante 1,5 h. Após arrefecimento a 25sc, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para dar 0,49 g. O produto bruto foi dissolvido em hidróxido de sódio 2 N e reprecipitado com ácido clorídrico 2 N a pH 6-7 para dar 0,2 g (36%) de 2,3-di-hidroxipirazino(2,3-f)quinoxalina, p.f.

>300SC. RMN (DMSO-dg): 8,30 (IH, d), 8,20 (IH, d), 7,27 (IH, d), 7,0 (IH, d).

SXEMPLO 35

2.3- Di-hidroxi-6-nitropirazino(2,3-f)quinoxalina

A uma solução de 0,38 g (1,4 mmol) de 2,3-di-hidroxipírazino(2,3-fJquinoxalina em 25 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado, a osc, 0,28 g (2,8 mmol) de nitrato de potássio. A agitação continuou a osc durante 30 min. e a 25sc durante 24 h. A mistura reaccional foi vertida em 100 ml de água gelada. A solução foi adicionada com hidróxido de sódio 10 N até pfí 7 e, em seguida, extraída com acetato de etilo (5x100 ral). As fases de acetato de etilo combinadas e secas foram evaporadas para dar 0,17 g (47%) de 2,3-di-hidro xi-6-nitropirazino(2,3-f)quinoxalina, p.f. >3oosc. RMN (DMSO-d₆): 9,10 (2H, s), 8,23. (IH, s).

EXEMPLO 36

2.3- Di-hidroxi-8,9-dimetil-6-nltropirazino(2,3-f)quinoxalina

A uma solução de 0,45 g (1,9 mmol) de 2,3-di-hidroxi-8,9—dimetilpirazino(2,3-f)quinoxalina em 30 ml de ácido sul fúrico concentrado foram adicionadas, a 0⁹c, 384 mg (3,8 mmol) de nitrato de potássio. A agitação continuou a osc durante 30 min. e a 25sc durante 24 h. A mistura reaccional foi vertida em 150 ml de-água gelada. A solução foi adicionada com

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PeHO/PGY

705 ptlO

-30hidróxido de sódio 10 N até pH 7 e, em seguida, foi extraída com acetato de etilo (5x100 ml). As fases de acetato de etilo combinadas e secas foram evaporadas para dar 0,18 g (33%) de 2,3-di—hidroxi-8,9-dimetil-6—nitropirazino(2,3-f)quinoxalina, p.f. >300^eC. RMN (DMSO-dg): 8,07 (1H, s), 2,77 (3H, s),

2,73 (3H, s).

EXEMPLO 37

a. 4,5-Dietoxalllamino—1,2,5-bengotiadiazoI

A uma mistura de 2,0 g (12,0 mmol) de 4,5-diamino-l,

2,5-benzotiadiazol e 5,0 ml (32 mmol) de trietilamina seca, em 100 ml de tetra-hidrofurano seco,, adicionou-se, gota a gotauma solução de 3,0 ml (27 mmol) de cloreto de etoxalilo em 35 ml de tetra-hidrofurano seco. A agitação continuou a 25SC durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi agitado com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml). As fases de ace tato de etilo combinadas e secas foram evaporadas para dar 3,0 g (68%) de 4,5-dietoxalilamino-l,2,5-benzotiadiazol, p. f. 168,5SC. RMN (DMSO-dg): 10,8 (1H, s largo), 10,6 (1H, s largo), 8,03 (2H, s), 4,3 (4H, q), 1,33 (6H, t).

b, 7,8-Di-hidroxi-l,2,5-tiadiazolo(3,4-f)quinoxalina

Uma mistura de 1,0 g (2,73 mmol) de 4,5-dietoxalila mino-1,2,5-benzotiadiazol e 5 ml de etanol e 10 ml de ácido clorídrico 1 N foi refluxada durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada com 10 ml de água, arrefecida a 25ec e filtrada para dar 0,57 g (95%) de 7,8-di-hidrcxi-l,2,5-tiadia zolo(3,4-f)quinoxalina, p.f. >300^0. RMN (DMSO-dg): 12,5 (1H, s largo), 12,2 (1H, s largo), 7,73 (1H, d), 7,47 (1H, d).

EXEMPLO 38

7,8-Di-hidroxi-4-nltro-1,2,5-tiadiaz olo(3,4-f)quinoxalina

A uma solução de 0,4 g (1,8 mmol) de 7,8-di-hidroxi-l,2,5-tiadiazolo(3,4-fJquinoxalina em 20 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado, a O^c, 0,19 g (1,9 mmol) de nitrato de potássio. A agitação continuou a o^eC durante 30

9 54 2 PeHO/PGY 705 ptlO

-31min. e a 25sc durante 24 h. A mistura reaccional foi vertida em 100 ml de água gelada para dar 0,34 g (71%) de 7,8-di-hidr£ _X£_4_nitro-l,2,5-tiadiazolo(3,4-f)quinoxalina sob a forma de um precipitado, p.f.>300ec. RMN (DMSO-d_g): 12,3 (1H, s largo), 11,6 (1H, s largo), 8,43 (1H, s).

EXEMPLO 39 ,3-Di-hidraxitieno^~3,2-f_Z7guinoxa Iin^a

Uma solução de 5-amino-4-nitrobenzo/7t>J7tiofeno (0,-50 g,. 2,6 mmol) em 50 ml de etanol a 96% foi hidrogenada â temperatura ambiente e à pressSo atm. na presença de 5% de palá dio em carbono até que a quantidade teórica de hidrogénio fos se absorvida. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e evaporado até à secura., o resíduo foi refluxado com di-hidrato de ácido oxálico (0,40 g, 3,1 mmol) em 25 ral de ácido clorídrico 4 M durante 2 h. A mistura foi arrefecida e o sólido precipitado foi isolado por filtração, lavado com água, etanol e éter e seco. O produto bruto foi dissolvido numa quantidade mínima de hidróxido de sódio 2 N, tratado com carvão descorante e filtrado. 0 filtrado foi acidificado com ácido clorídrico 4M e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lav£ do com água, etanol e éter para dar 0,22 g (39%) de tienoqu£ noxalina; p.f. 186,62C; IV (KBr): 1680 cm^-1; Η-RMN (DMS0-d_g):

7,13 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7,62 (D, J = 9 Hz, 1H, ArH),

7,72 (d, J = 5 Hz, 1H, ArH), 7,95 (d, J = 5 Hz, 1H, ArH);

EM m/z: 218 (M⁺, 100%).

As preparações ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos do invento podem ser administradas a seres humanos ou animais por via oral ou parentérica.

Uma quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser determinada de acor do com os factores usuais, tais como a natureza e gravidade do estado e o peso do mamífero que necessita de tratamento.

Os excipientes convencionais são substâncias veículo.

9 54 2 PeHC/PGY 705 ptlO

-32 — orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, ade quadas para aplicação parentérica ou entérica, que não reagem deleterlamente com os compostos activos.

Exemplos desses veículos são água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicóís, óleo de rícino poli-hidroxieto xilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroxime^ tilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões, e/ou substâncias corantes e semelhantes que não reagem deleteriamente com os compostos activos.

As soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado, são particularmente adequadas para administração parentérica.

As âmpolas são, convenientemente, dosagens unitárias.

Os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um veículo ou ligante ou semelhante são particularmente adequados para administração oral. O veículo é, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.

Pode usar-se um xarope, elixir ou semelhante nos casos em que se possa ou seja desejável empregar um veículo ado çado.

Os compostos deste invento são, geralmente, distribuídos na forma de dosagem unitária, compreendendo 10-200 mg de ingrediente activo num veículo farmaceuticamente aceitável, ou em conjunto com ele, por dosagem unitária.

A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1-500 mg/dia, quando administrados a pacientes, p.e. seres humanos, como droga.

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PeHO/PGY

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-33Um comprimido típico, que pode ser preparado por técni cas convencionais de formação de comprimidos, contém:

NÚcleo:

Composto activo fcomo composto livre ou seu sal)

Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) Celulose microcrist. fAvicel®)

Goma de celulose modificada (Ac-Di-So]@) Estearato de magnésio

100 mg l,5mg 70 mg 7,5mg mg

Revestimento:

HPMC apprax. 9 mg *Mywacett 9-40 T approx. o,9mg ^Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimento com película

Os compostos livres do presente invento, que formam sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, podem ser empregues nessa forma de sal. Estes sais de metais alcalino ou metais alcalino-terrosos são, ordinariamente, for mados reagindo o composto di-hidroxiquinoxalina com uma quantidade equivalente ou em excesso do metal alcalino ou de metal alcalino-terroso seleccionado,. sob a forma de hidróxido, frequentemente e adequadamente, por mistura na presença de um solvente neutro, do qual o sal pode precipitar ou ser recuperado por outra maneira convencional, p.e. por evaporação. A administração de um composto do invento é frequentemente preferível na forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, solúvel em água e farmaceuticamente aceitável, e, oralmente, rectalmente ou parentericamente na forma de uma composição farmacêutica, na qual está presente em conjunto com um veículo ou diluente, líquido ou sólido, farmacêu ticamente aceitável.

Os compostos do invento em conjunto com um adjuvante.

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PeHO/PGY

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-34 — veículo ou diluente convencional, podem ser postos na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nessa forma podem ser empregues como sólidos, tais como com cheias primidos ou cápsulas/Ç ou líquidos, tais como soluções, suspeii soes, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração rectalr ou na forma de soluções estéreis injectáveis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais e essas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade do ingrediente activo, antagonista de glutatnato, eficaz e adequada, comensurável com a gama de dosagem diária pretendida, a ser empregue. Os comprimidos contendo cinquenta (5o) miligramas de ingrediente activo ou, mais lar gamente, dez (XO) a duzentos (200) miligramas, por comprimido, são, assim, formas de dosagem unitária representativas e adequadas.

Devido ao seu elevado grau de actividade antagonista de glutamato e à sua baixa toxicidade, apresentando conjunta mente um índice terapêutico muito favorável, os compostos do invento podem ser administrados a um sujeito, p.e. um ser ani mal vivo, com necessidade desse tratamento, antagonista de glutamato, eliminação, alívio ou melhoria de um sintoma que seja sensível a uma alteração na condição receptora de gluta^ mato, p.e. epilepsia, psicose, demência, convulsão ou rigidez muscular, frequentemente, de preferência, na forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, concorren te, simultâneamente ou em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, especial e preferivelmente, na forma de uma sua composição farmacêutica por via quer oral, rectal quer parentérica (incluindo subcutânea), numa quantida de eficaz. As gamas de dosagem adequadas são de 1-500 miligra^ mas diárias, preferivelmente de 10-200 miligramas diárias e especialmente 50-100 miligramas diárias, dependendo, como usu

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PeHC/PGY

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-35almente; do modo exacto de administração, forma sob a qual ê administrado, o sintoma para o qual a administração é dirig_i da, o sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido e da preferência e experiência do médico ou veterinário encarregue. Este método de tratamento pode ser descrito como o tratamento de um sintoma provocado ou relacionado com a h_i peractividade dos neurotransmissores excitatórios, num sujei^ to com necessidade dele, o qual compreende o passo de administração ao referido sujeito de uma quantidade, eficaz neurológica me nte, de um composto heterocíclico do invento, anta gonista de glutamato.

Em conclusão, do que se expôs, é evidente que o presen te invento proporciona novos compostos heterocíc1icos, antago nistas de glutamato, neurologicamente eficazes e seus sais, possuindo propriedades vantajosas e impredizíveis, bem como suas novas composições farmacêuticas e métodos de tratamento com elas, possuindo todas as características e vantagens ante riores, mais especificamente enumeradas.

Deve entender-se que o invento não se limita aos detalhes de operação exactos ou às composições, métodos, procedimentos ou concretizações exactos apresentados e descritos, uma vez que modificações e equivalentes óbvios serão evidentes para o perito na arte, sendo, portanto, o invento limitado apenas pelo âmbito máximo das reivindicações em apêndice.

542 PeKO/PGY 705 ptlO

Claims

1 - Processo de preparação de um composto heterocícli^ co possuindo a fórmula I

1 2 na qual R e R , independentemente um do outro são hidrogénio, N0₂» NHg, CN, halogéneo, SO₂NH₂x

-X-Y-Z- é seleccionado a partir de 3 3 3

-N=N-NR -, -NR —N=N-, =N-NR -N=,. -S-CH=N-, -N=CH-S-,

-CH=C(C0_R³) -S-, -S-C (C0_R³)=CH-, =N-Se-N=, -N=CR³-NR³-,

3 3^ ² 3 3 333

-NR -CR =N-, =N-O-N=, -N=CR -CR =N-, —NH-CR -CR -CR =N-,

-N=CR³-CR³=CR³-NH, =N-S-N=;

onde R³ é hidrogénio, alquilo inferior, CFg, caracterizado por:

a) se fazer reagir um composto possuindo a fórmula n

12 3 onde -X-Y-Z-, R , R e R têm os significados indicados anteriormente com oxalato ou um seu derivado reactivo, ou

b) se submeter a refluxo um composto possuindo a fórmu la III

69 542 PeHO/PGY

NHCOCOOR⁴ (IXI) ,4

NHCOCOOR onde -X-Y-Z-, R¹ , R² e R³ têm os significados indicados anteriormente, e onde R⁴ é alquilo inferior, num ácido mineral.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7,8-di-hidroxi-l-metil-4-nitro-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalina.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7,8-di-hidroxi-3-metil-4-nitro-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalina.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 8-carboxi-2,3-di-hidroxitieno[3,2-f]quinoxalina.

5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7,8-di-hidroxi-4-nitro-l,2,5-tiadiazolo[3,4-f]quinoxalina.

6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo associar como componente activo, um composto heterocíclico, preparado de acordo com a reiv. 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável.

7 - Processo de acordo com a reiv. 6, caracterizado por a composição estar na forma de unidade de dosagem oral contendo cerca de 10-200 mg do composto activo.