PT85727B

PT85727B - Processo de preparacao de derivados de quinoxalina e de composicoes farmaceuticas contendo os mesmos

Info

Publication number: PT85727B
Application number: PT85727A
Authority: PT
Inventors: Joergen Drejer; Flemming Elmelund Nielsen; Tage Honore; Poul Jacobsen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1986-09-16
Filing date: 1987-09-16
Publication date: 1990-08-31
Also published as: EP0260467B1; DK471687A; DE3788612T2; DK471687D0; DE3788612D1; IE66149B1; NO873873D0; ES2061456T3; DK161319B; NO173499B; ATE99296T1; EP0260467A2; EP0260467A3; PT85727A; NO873873L; FI88718C; IE872165L; ZA876312B; JPH0532391B2; FI88718B

Description

presente invento refere-se também ao processo de prepaΛ ração de composições farmacêuticas contendo os compostos preparados de acordo com a invenção.

Estes compostos são úteis no tratamento de condições provocadas por hiperactividade dos neurotransmissores excitatérios, especialmente dos recepteres quisqualato e especialmente como neu rolepticos.

1	66 567		_w ” ___ Λ-
i	Ref.702pt00
		-3- MEMÓRIA DESCRITIVA
	0 presente	invento refere-se ao processo	de preparação de

compostos heterociclicos terapeuticamente activos e ao processo

A de preparação de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos.

ácido L-glutamico, o acido L-aspartico e um certo numero

Z A de outros aminoacidos intimamente relaccionados tem em comum a capacidade de activar os neurónios no sistema nervoso central (SNC) Este facto á fundamentado por estudos bioquímicos, electrofisiológicos e farmacológicos que tem demonstrado que os aminoacidos acrdicos são transmissores para a grande maioria dos neuronios excitatórios do SNC de mamíferos.

A interacção com a neurotransmissão regulada pelo ácido AZ Z glutamico e considerada uma aproximação util no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. Assim, antagonistas conheZ Z A eidos de aminoacidos excitatórios tem mostrado propriedades anti-epilépticas e de relaxação muscular potentes (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45., 157-61 (1984) e L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).

Tem sido sugerido que a acumulação de aminoacidos excitato, rios e neurotóxicos extracelulares seguida de hiper-estimulação dos neurónios, pode explicar as degenerações neuronais observadas em doenças neurológicas, tais como corea de Huntingtons, doença de Parkinson, epilepsia, demência senil e defifiencias de comportamento mental e motor observadas após situações de isquemia cerebral, anoxia e hipoglicemia (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) e R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984)).

Os aminoácidos excitatórios exercem a sua acção via recepto res específicos localizados pós-sinaptica ou pré-sinapticamente. De modo conveniente estes receptores estão actualmente subdividiA r 0 dos em tres grupos com base em caracteristicas electrofisiologicas e neuroquímicas: 1 os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato),

567

Ref.7D2pt00

-42 os receptores quisqualato, e 3 os receptores cainato. Os ácidos L-glutamico e L-aspartico activam provavelmente todos os tipos de receptores de aminoacidos excitatorios anteriores, e possivelmente também outros tipos de receptores.

A consequência da interacção dos aminoacidos excitatorios com os receptores pos-sinapticos consiste num aumento dos níveis intracelulares de cGMP (G.A. Foster et al., Life Sei. 27, 215-21 (1980) ) e numa abertura dos canais de Na ⁺ (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250-54 (1981)). 0 influxo de Na⁺ nos neuronios despolarizará as membranas neuronais, desencadeara um potencial de acção e finalmente conduzirá a uma libertação da substancia transmissora a partir do terminal nervoso. Os efeitos dos com postos teste nas respostas secundarias anteriormente referidas a interacção do receptor, podem ser testadas em sistemas in vitro simples.

Z <T

A classificação dos receptores de aminoacidos excitatorios anteriormente referidos, em receptores NMDA quisqualato e cainato x z e baseada essencialmente nas verificações electrofisiologicas e neuroquímicas seguintes.

1) Os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) exibem uma selectividade elevada para o NMDA excitante. Os ácidos ibotánico, L-homo-

X A X .

cisteico, D-glutamico e trans-2,3-piperidino di-carboxilico (trans -2,3-PDA) exercem sobre estes receptores actividade agonista de forte a moderada. Os antagonistas mais potentes e selectivos são os isámeros D dos ácidos 2-amino-5-fosfonocarboxilicos, p.e., os ácidos 2-amimo-5-fosfonovalárico (D-APV) e 2-amino-7-fosfono-rheptanóico (D-APH), enquanto que os isámeros D de ácidos 2-amino-dicarboxilícos de cadeia longa (p.e., o acido D-2-aminoadipico) e de ácidos diaminodicarboxílicos de cadeia longa (p.e., o ácido diaminopimelico) mostram uma actividade antagonista moderada. As z

respostas sinapticas induzidas por NMDA tem sido investigadas exaustivamente no SNC de mamíferos, especialmente na espinal medu. la (J.Davis et al., J. Physiol. 297. 621-35 (1979)) e verificou-se

567

Ref.702pt00

-52+ que os respostas são fortemente inibidas pelo Mg

2) Os receptores quisqualato são activados selectivamente pelo ácido quisquálico, sendo o AMPA (ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolopropiónico) e o ácido L-glutamico outros antagonistas potentes. 0 éster dietílico do ácido glutamico (GDEE) á um antagonista selectivo, embora muito fraco, deste centro. Os _x 2+ receptores quisqualato são relativamente insensíveis ao Mg

Conhece-se bem a existência de uma projecção no aminoácido excitatório do córtex pre-frontal sobre nuclus accumbens (uma parte especial do prosencéfalo contendo neurónios da dopamina) (Christie et al., J. Neurochem. 45., 477-82 (1985) ). Além disso á bem conhecido que o glutamato modula a transmissão dopaminárgica no corpo estriado (Rudolph et al., Neurochem. int. 5, 479-86 (1983)) bem como a hiperactividade relacionada com a estimulação pré-sinaptica do sistema da dopamina com o AMPA no nucleus accumbens (Arnt. Life Sei. 28., 1597-1603 (1981)).

Os antagonistas/q^jisqualato são deste modo uteis como um novo tipo de neuroléptico.

3) Receptores Cainato. As respostas excitatórias ao ácido cainíco são relativamente insensíveis ao antagonismo por antagonistas NMDA e por GDEE, e tem sido sugerido que o acido cainico activa uma terceira sub-classe de receptores de aminoácidos acídicos. Certos derivados lactonizados do ácido cainíco são antagonistas selectivos (0. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23. 187-91 (1981)) e o dipeptídeo 3-glutamil-glicina apresenta também alguma selectivida.

2+ 2+ * de para os receptores cainato. 0 Ca , mas não o Mg , e um forte inibidor da ligação do acido cainíco.

A

A afinidade de uma substancia por um ou mais dos diferentes tipos de receptores de aminoacidos excitatórios pode ser esA >>

tudada em experiencias de ligação bastante simples . 0 método envolve essencialmente a incubação de um ligando particular radioA >

marcado seleccionado, e da substancia especifica particular a ser

j

6j6 567

Ref.702pt00

-6investigada, com homogeneizado de cerebro que contém o receptor. A medição da ocupação do receptor é efectuada por determinação da radioactividade ligada ao homogeneizado e subtracção da ligação não específica.

A ligação nos receptores quisqualato pode ser estudada u3 sando o H-AMPA como radioligando.

A influencia dos análogos do ácido glutamico sobre os efei^ tos secundários das interacções dos receptores glutamato, tais como na formação de c-GMP e no efluxo de Na⁺, pode ser estudada

Z λ in vitro usando fatias de cerebro. Estas experiencias fornecerão informação em relação as eficacias (agonista/antagonista) das substancias teste. Isto está em contradição com os estudos de ligação que apenas fornecem informação sobre as afinidades dos compostos pelo receptor.

Pela patente dos E.U.A. N2 3 992 378 sabe-se que a 6,7-dimetil-2,3-di-hidroxiquinoxalina e que alguns compostos mono e alguns 5,7-di-substituidos da 2,3-di-hidroxiquinoxalina tem actividade hipnótica.

I\la ZA 67/7613 descreve-se a 6-cloro-7-carboxi-2,3-di-hidroxiquinoxalina como tendo actividade sobre as ulceras pepticas.

A 6-metil-7-carboxi-2,3-di-hidroxiquinoxalina (Biochemistry, 6(11). 3602-8 (1967)).

A 6 metil-7-metoxi-2,3-di-hidroxiquinoxalina(JP 45/25387), a 6-amino-7-nitro-2,3-di-hidroxiquinoxalina (DE 2451049), a 6-nitro-7-metoxi-2,3-di-hidroxiquinoxalina (PL 91909), a 6-amino-7-metóxi-2,3-di-hidroxiquinoxalina (PL 93835), a 6-amino-7-metil-2,3-di-hidroxiquinoxalina (PL 938335), e a 6-amino-7-carbometoxi-2,3-di-hidroxiquinaxalina (DE 3106111) são descritas como tendo várias utilizações na indústria e em investigação.

A 6-amino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina esta descrita em DE 2847285 como intermediário na preparação de corantes azo.

z

Verificou-se agora que os compostos heterociclicos prepa-

567

Ref.7O2ptOO radas de acordo com o presente invento tem afinidade pelos receptores quisqualato e são antagonistas em relação a este tipo de receptores, o que os torna úteis no tratamento de qualquer uma das numerosas indicações provocadas pela hiperactividade dos aminoácidos excitatorios, e mais especificamente como neurolépticos.

Q presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos heterociclicos com a fórmula geral I

OH

que compreende

a) a reacção de um composto com a fórmula II

II

NH₂ onde R e R tem os significados anteriormente definidos, com oxalato, ou com um seu derivado reactivo, para formar um composto com a formula I, ou

b) a nitração de um composto com a formula III ‘ 66 ‘567

Ref.7D2pt00

-Θ-

onde R^ tem o significado composto com a formula I, anteriormente definido, para formar um onde R^ ó NO^» ^ou

c) a reacção de um composto com a fórmula

IV

onde R tem o sigificado anteriormente definido, com tetracianoX X niquelato de potássio, para formar um composto com a formula I, '

onde R e CN, ou

d) a reacção de um composto com a fórmula V

. D³ ' onde R e ou NO^ e onde halogenio, CN, CF^, N^, SO^-alquiloC^

X e halogenio, com trialquilsililacetileno, e a hidrólise do com posto assim formado, para formar um composto com a formula I, ou

e) a redução de um composto com a formula VI

66* 567

Ref.702pt00

onde R e R tem os significados anteriormente definidos, e onde

Λ R e alquilo, para formar um composto com a formula I.

As propriedades farmacológicas dos compostos do presente invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capacidade para deslocar o ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropio nico (AMPA) marcado radioactivamente, dos receptores do tipo quisqualato. As propriedades antagonistas dos compostos são demons. tradas pela sua capacidade para antagonizar o efluxo de Na⁺ estimulado pelo ácido quisquálico em fatias do corpo estriado de ratazana.

A actividade de deslocamento dos compostos pode ser ilustrada pela determinação do valor de IC^g valor que representa a concentração (^ug/ml) que provoca um deslocamento de 50% da ligação específica do ^H-AMPA.

antagonismo é medido pela determinação do valor de ECgg que representa a concentração que reduz em 50% a taxa de efluxo de sódio estimulado pelo ácido quisquálico.

Ligação do ^H-AMPA

Incubaram-se 500 de homogeneizado de membrana cortical cerebral de ratazana, descongelado, em tris-HCl (30 mM), CaCl^ (2,5 mM) e KSCN (100 mM) a pH 7,1, a 0^sC durante 30 minutos com 3 yul de H-AMPA (concentração final de 5 nM) e com o composto teste e tampão. A ligação não específica foi determinada por inz A cubação com acido L-glutamico (concentração final de 600 ). A reacção de ligação foi terminada por adição de 5 ml de tampão

66’ 567

Ref.702pt00

-10arrefecido em gelo a que se seguiu a filtração através de filtro de fibra de vidro Whatman GF/C e lavagem com 2 x 5 ml de tampão arrefecido em gelo. A radioactividade ligada foi medida por contagem de cintilação. 0 valor de ΙΟ^θ foi determinado por analise de Hill de pelo menos quatro concentraçães do composto teste.

Antagonismo da libertação de Na induzida pelo acido quisqualieo

Pré-incubam-se pedaços de corpo estriado de ratazana com ^^Na⁺ durante 30 minutos. Apos o periodo de carga com ^^Na⁺ os pedaços foram transferidos sucessivamente e a cada minuto, através de uma série de tubos, cada um contendo 1,5 ml de uma solução fisiológica não radioactiva, saturada com 0^, com a ajuda de um peneiro na forma de cesto. 0 ácido quisqualieo (2 y$j/ml) estava presente nos últimos 5 tubos e o composto a ser testado estava presente nos mesmos 5 tubos bem como nos 3 tubos anteriores. Determinou-se por contagem de cintilação a quantidade de radioactividade em cada tubo lavado bem como a radioactividade que permaA neceu nos pedaços no fim da experiencia. Os valores de foram calculados por análise de Hill de pelo menos tres concentraçães diferentes de composto teste, como sendo a concentração de compos. to teste que reduz a velocidade de efluxo de iães Na a 50% da velocidade de efluxo na ausência de composto teste.

Na Tabela 1 seguinte indicam-se os resultados dos testes obtidos com alguns compostos utilizados no presente invento.

Tabela 1

567

— *

Ref.702pt00

R¹	R²	IC_nn	EC__n
		50	50
		g/ml	g/ml

Cl		CN 0,82
CN		N0₂ 0,06	0,7
Cl		N0₂ 0,43	3,0
^N3		N0₂ 0,26	3,0
^CF3		CN 0,39
0 presente invento será agora descrito por referencia aos exemplos seguintes. Exemplo 1 6-Bromo-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina	em maior pormenor

A uma solução de 0,5 g (2,1 mmole) de 6-bromo-2,3-di-hidr£ xiquinoxalina em 5 ml de acido sulfurico concentrado, adicionam-se a 0^sC, 210 mg (2,1 mmole) de KNO^· Agita-se a solução a 02C durante 30 minutos e a 242C durante 3 horas. Adiciona-se a mistura reaccional a agua gelada obtendo-se 0,5 g de precipitado. Dissolve-se o produto bruto em 30 ml de NaOH 2N quente. Adiciona-se HC1 4N ajustando o pH a 2 obtendo-se 0,4 g (67%) de 6-bromo-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina, ponto de fusão y 3002C. RMN: dois singuletos (7,3 e Ί,Ί ppm abaixo do TMS).

Exemplo 2

6-ciano-2,3-di-hidroxi-7-nitro q u inox a1i n a

567

Ref.702pt00

-12Adiciona-se gradualmente 1 g de 6-ciano-2,3-di-hidroxiquinoxalina a 10 ml de ácido nítrico fumante arrefecido em gelo. Agi^ ta-se a mistura a 25^aC durante 1 hora. Adiciona-se a mistura reaç. cional a agua gelada, obtendo-se 1 g de um produto bruto. Por recristalização (DMF-água) obtém-se 0,9 g (75%) de 6-ciano-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina, ponto de fusão >300²C. IV: pico a 2240 cm \ RMN: dois singuletos (7,7 e B,2 ppm abaixo do TMS).

Exemplo 3 ai 6-Azido-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Arrefe-se em gelo uma solução de 5 g (23,5 mmole) de hidro. cloreto de 6-amino-2,3-di-hidroxiquinoxalina em 250 ml de HgSO^ 0,5 N e adiciona-se então uma solução de 1,65 g (24 mmole) de NaN0£ em 50 ml de agua. Após agitação a 0²C durante 15 minutos, adiciona-se uma solução de 1,5 g (24 mmole) de NaN^ em 100 ml de água. Por agitação a 0²C durante 45 minutos obtém-se um precipitado de 3 g (67%) de 6-azido-2,3-di-hidroxiquinoxalina. IV: um pico a 2220 cm \ bj 6-Azido-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina

5uspendem-se 2 g de 6-azido-2,3-di-hidroxiquinoxalina em 100 ml de acido acético glacial. À suspensão adicionam-se 16 ml de acido nitrico fumante a 24²C.

Agita-se a mistura a 24²C durante 4 horas obtendo-se um precipitado de 1,9 g (78%) de 6-azido-2,3-di-hidroxi-7-nitroquino xalina. IV: um pico a 2120 cm . RMN: dois singuletos (7,0 e 7,7 ppm abaixo do TM5).

Exemplo 4

2,3-Di-hidroxi-6-nitro-7-trifluorometilquinoxalina

Arrefece-se uma solução de 1 g (4,4 mmole) de 2,3-di-hidr£ xi-6-trifluorometilquinoxalina em 10 ml de H^SO^ concentrado, em gelo e adicionam-se 438 mg (4,4 mmole) de KNO^· Agita-se a mistu66* 567

Ref.702pt00

-13ra a O^SC durante meia hora e a 24²C durante 3 horas. Adiciona-se a mistura reaccional a água gelada obtendo-se 1,02 g. Dissolve-se o produto bruto em NaOH 2N. Por adição de HC1 4N até pH 5 obtém-se 0,86 g (72%) de 2,3-di-hidroxi-6-nitro-7-trifluorometilquinoxalina, ponto de fusão >3002C. RMN: dois singuletos (7,5 e 7,8 ppm abaixo do TM5).

Exemplo 5

6-Ciano-2,3-di-hidroxi-7-trifluorometilquinoxalina

A uma solução de 680 mg (2,5 mmole) de 2,3-di-hidroxi-6-nitro-7-trifluorometilquinoxalina em 2 ml de HC1 concentrado adi ciona-se a 24²C, uma solução de 1,89 g (8 mmole) de SnCl^.ZHzO em 4 ml de HC1 concentrado. Agita-se a mistura a 70-C durante 1 hora. Por adição de 10 ml de L^O e de NaOH aquoso a 50% ate pH 1, obtem-se um precipitado (1,5 g) que por TLC (CHCI3-CH3OH 4:1) apresenta apenas uma mancha. Dissolve-se o produto bruto em 5 ml de HC1 concentrado, λ solução adicionam-se 60 ml de H^O, e a 0²C adiciona-se uma solução de 170 mg (2,5 mmole) de NaNO^ em 5 ml de H^O. Após agitação a 0²C durante 20 minutos adiciona-se NaHCO^ saturado até pH 7 e depois uma solução de 1,2 g de I^NiíCN)^ em 30 ml de H₂0. Agita-se a mistura a 24²C durante 3 horas. Evapora-se a mistura reaccional e tritura-se o residuo com acetona obtendo-se 200 mg de um produto cristalino. Por cromatografia em coluna (elu. ente: acetato de etilo contendo 5% de acido acético) obtem-se 100 mg (16%) de 6-ciano-2,3-di-hidroxi-7-trifluorometilquinoxalina, ponto de fusão } 300²C. IV: um pico a 2240 cm \ RMN: dois singuletos (7,5 e 7,6 ppm abaixo do TMS).

Exemplo 6

6-Cloro-7-metilsulfonil-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Hidrogena-se uma solução de 8 g de metil-(2-cloro-5-nitro)fe; nil-sulfona (Dickey et al., Ind.Eng.Chem. £5, 1730-33 (1953)) em 200 ml de acetona e 100 ml de etanol, à pressão atmosférica e a

567

Ref.702pt00

-1424²C usando um catalisador de Ra-Ni (3 g). Por evaporação obtem-se um produto puro (por TLC). Agita-se uma solução do produto bruto em 100 ml de anidrido acético a 100²C durante 15 minutos, e a 24²C durante 3 horas. Adiciona-se a mistura a 500 ml de agua obtendo-se 5,5 g de N-acetil-4-cloro-5-metilsulfonilanilina. Adicionam-se gradualmente 4,7 g de N-acetil-4-cloro-5-metilsulfonilanilina em bruto a 35 ml de acido nítrico fumante a 0-5²C. Apos agitação a 24²C durante 45 minutos adicionam-se 100 ml de agua gelada, e extracta-se a mistura com 3 x 100 ml de acetato de etilo obtendo-se 4 g de uma mistura de dois compostos (TLC). Os compostos são separados por cromatografia em coluna:

I: 1,6 g (2*H) de N-acetil-2-nitro-4-cloro-5-metilsulfanilanilina, RMN: dois singuletos (8,2 e 0,8 ppm abaixo do TMS).

II: 2,0 g (36%) de N-acetil-4-cloro-5-metilsulfonil-6-nitroanilina, RMN: dois dupletos (7,7 e 8,1 ppm abaixo do TMS). ( J= ca 9 Hz).

Levam-se ao refluxo durante 2 horas 1,6 g de N-acetil-2-nitro-4-cloro-5-metilsulfonilanilina numa mistura de 25 ml de HC1 6N e 8 ml de etanol. Arrefece-se a mistura reaccional a 24²C e adiciona-se NaOH a 50% ate pH 12 obtendo-se 0,9 g (65%) do composto desacetilado. Hidrogena-se uma solução do produto bruto numa mistura de 10 ml de HC1 4N e 500 ml de metanol, a pressão atmosfe rica usando 5% de Pt em C (100 mg) como catalisador. Leva-se ao refluxo durante 2,5 horas o composto 1,2-diamino em bruto numa

Z z mistura de 20 ml de HC1 4N e 1,6 g de acido oxalico di-hidratado.

Por arrefecimento até 24²C obtem-se um precipitado. Dissolve-se e

o produto bruto em NaOH 2N/reprecipita-se por adição de HC1 4N até pH 2-3 obtendo-se 0,4 g de 6-cloro-7-metilsulfonil-2,3-di-hidroxiquinoxalina, ponto de fusão 7300²C.

Exemplo 7

6-Cloro-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina

A uma solução agitada de 6-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina (1,97 g, 10 mmole) em 50 ml de acido sulfúrico concentrado a 0²C , Ηβ wet

567

Ref.702pt00

-15(banho de gelo), adicionou-se durante 5 minutos nitrato de potássio finamente pulverizado (1,01 g 10 mmole). Uma hora depois removeu-se o banho de gelo e continuou-se a agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura a 200 ml de gelo/água e isolou-se o precipitado que foi lavado com agua, etanol e éter. Dissolveu-se o produto em 70 ml de hidroxido de sodio 2N quente, filtrou-se a quente e reprecipitou-se com acido clorídrico concentrado obtendo-se 2,12 g (88%) do composto do titulo puro; ponto de fusão /300^sC; IV (KBr): 1705, 1620 cm RMN-3H (DM50-d6):ppm 7,23(s, 1H, H-5; 7,82(s,lH, H-8); 12,1 (s largo, 2H, 2NH) abaixo do TMS.

Exemplo 8

6-Cloro-7-ciano-2,3-di-hidroxiquinoxalina

A 20 ml de acido clorídrico 1 M quente adicionou-se com agitação 6-amino-7-cloro-2,3-di-hidroxiquinoxalina (0,42 g, 2,0 mmole) e arrefeceu-se a solução resultante a 0^sC. 0 hidrocloreto finamente dividido foi diazotado a O-5²C com nitrito de sodio (0,14 g, 2,0 mmole) em 5 ml de agua com agitação vigorosa que se manteve durante 30 minutos.

À mistura resultante adicionou-se, com agitação à temperatura ambiente, uma solução de tetracianoniquelato de potássio (1,3 g, 5,4 mmole) em 25 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso

A saturado. Tres horas depois arrefeceu-se a mistura em gelo e filtrou-se. Lavou-se o produto com agua, levou-se a ebulição numa mistura de hidróxido de sódio 2N (25 ml) e etanol (50 ml) e filtrou-se a quente. Arrefeceu-se o filtrado e acidificou-se a pH 1 com acido clorídrico concentrado. Isolou-se o precipitado resultante que foi lavado com agua e seco, obtendo-se 40 mg (9%) do produto desejado; ponto de fusão /300²C; IV (KBr): 2235 (CN), 1700 cm¹; RMN-¹H(DMSO-dg):ppm 7,24(s, 1H, ArH), 7,43(s, 1H, ArH), 12,l(s largo, 2H, 2NH)abaixo do TMS.

66* 567

Ref.702pt00

-16Exemplo 9 aí 2,3-Di-hidroxi-6-trimetilsililetinil-7-nitroquinoxalina

A uma mistura de 500 mg (1,9 mmole) de 6-bromo-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina (Ex. 1) em 10 ml de dimetilformamida anidra e 20 ml de trietilamina anidra adicionam-se 4 mg de acetato de paládio (II), 8 mg de trifenilfosfina e 600 mg (4,3 mmole) de trimetilsililacetileno. Leva-se a mistura ao refluxo durante 2,5

X XX horas sob azoto. Apos ser arrefecido ate a temperatura ambiente,

X evapora-se a mistura reaccional in vacuo. Agita-se o residuo com agua, filtra-se e lava-se com agua obtendo-se 500 mg de um produto bruto. Dissolve-se o produto bruto em acetato de etilo e purifica-se por cromatografia em coluna (silica gel) obtendo-se 400 mg (70%) de 2,3-di-hidroxi-6-trimetilsililetinil-7-nitroquinoxalina. RMN(DMSO-dg):ppm 7,8 (lH,s), 7,2 (lH,s), 0,3 (9H,s).

b í 6-Etinil-2,3-di-hidroxi-7-nitroquinoxalina

A uma solução de 300 mg (0,99 mmole) de 2,3-di-hidroxi-6-trimetilsililetinil-7-nitroquinoxalina em 10 ml de metanol adicionam-se 200 mg (1,45 mmole) de carbonato de potássio e agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura reaccional in vacuo e adiciona-se agua e acido clorídrico 4N até pH 6. 0 produto precipitado á removido por filtração e lavado com agua obtendo-se 200 mg (88%) de 6-etinil-2,3-di-hidróxi— -7-nitroquinoxalina, ponto de fusão 73002C. RMN(DMSO-dg): ppm 7,7 (lH,s), 7,2 (lH,s), 4,5 (lH,s).

Exemplo 10

a.: 4-Etoxialilaminoftalodiamida

A uma solução de 10 g (56,0 mmole) de 4-aminoftalodiamida em 200 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 8,5 ml (61,2 mmole) de trietilamina anidra. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de 7,0 ml (61,5 mmole) de cloreto de etoxialilo em 50 ml de dimetilformamida anidra. Continuou-se a agitação a 25^SC duran66 567

Ref.702pt00

/? _____

-17te 1 hora, λ mistura reaccional adicionaram-se 600 ml de metanol, arrefeceu-se a mistura em gelo e removeu-se o precipitado por filtração que foi lavado com uma pequena quantidade de metanol obtendo-se 10,6 g (68%) de 4-etoxialilaminoftalodiamida. Ponto de fusão 229,02C.

b,: 4-Etoxialilaminoftalodinitrílo

A uma mistura de 10 g (35,8 mmole) de 4-etoxialilaminoftalodiamida em 100 ml de piridina anidra adicionaram-se gradualmente 5,9 ml (64,9 mmole) de oxicloreto de fósforo. Continuou-se a agitação durante 30 minutos a 25²C. Adicionou-se a mistura reaccional a uma mistura arrefecida em gelo de 100 ml de acido clorídrico e 200 ml de água obtendo-se 6,6 (76%) de 4-etoxialilaminofta. lodinitrilo na forma de um precipitado, ponto de fusão 193,7^SC.

ç_: 4-Etoxialilamino-5-nitroftalodinitrilo

Deixou-se uma solução de 5 g (20,6 mmole) de 4-etoxialilaminoftalodinitrilo em 75 ml de ácido nítrico a 100%, sob agitação a 25^HC durante 48 horas. Adicionou-se a mistura reaccional a 500 ml de água gelada obtendo-se um precipitada (4 g). Por cromatografia em coluna (silica gel, eluentes: tolueno contendo 25% de acetato de etilo) obtiveram-se 2 compostos: o 4-etoxialilamino-3-nitroftalodinitrilo (1,9 g)j RMN(DMSO-dg): 8,5 (lH,d,J=8 Hz), 8,3 (lH,d,J=8 HZ) e o 4-etoxialilamino-5-nitroftalodinitrilo (1,9)J RMN(DNSO-dg): 9,0 (lH,s), 8,7 (lH,s). 0 último composto foi usado no passo seguinte.

d: 6,7-Diciano-2,3-di-hidroxiquinoxalina

Hidrogenou-se uma solução de 0,5 g (1,7 mmole) de 4-etoxialilamino-5-nitroftalodinitrilo numa mistura de 50 ml de etanol e 20 ml de acetato de etilo, a pressão atmosférica usando 5% de Pd em C (0,5 g) como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, e fez-se passar a solução através de uma coluna curta (silica

• 66 567

Ref.702pt00

-18gel) tendo-se obtido o produto intermediário 4-amino-5-etoxialilaminoftalodinitrilo. Levou-se ao refluxo durante 3 horas uma solução deste composto em 50 ml de etanol obtendo-se 0,2 g (53%) de 6,7-diciano-2,3-di-hidroxiquinoxalina na forma de cristais, ponto de fusão /30050. IV (KBr): 2240 cm^-1 (CN); RMN (DMSO-dg): 12,2 (2H, m largo), 7,6 (2H,s).

A

As preparações ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos preparados de acordo com o presente invento podem ser administradas a humanos ou a animais por via oral ou parenteral.

Uma quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser determinada de acordo com os factores usuais, tais como a natureza e a gravidade da situação e □ peso do mamífero que requer o tratamento.

Excipientes convencionais adequados são aquelas substancias A Λ transportadoras, organicas ou inorgânicas, farmaceuticamente acejí táveis, para aplicação parenteral ou enteral que não reagem perniciosamente com os compostos activos.

Exemplos de tais transportadores são a agua, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de castor poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, mono e diglicéridos de ácidos gordos, esteres de pentaeritritol de ácidos gordos, hidroximetilcelulose, e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mis. turadas se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrifican. tes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionan. tes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou subsA tancias corantes ou similares, que não reagem perniciosamente com os compostos activos.

Para administração parenteral são particularmente adequadas soluções ou suspensões injectaveis, preferivelmente com o composto activo dissolvido em óleo de castor poli-hidroxilado.

567

Ref.702pt00

-19As ampolas são formas de unidades de dosagem adequadas.

Para administração oral são particularmente adequados com primidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um transportador ou aglomerante ou similar. 0 transportador e preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.

Pode utilizar-se um xarope, elixir ou similar nos casos em que puder ser usado um veiculo adocicante ou quando se desejar.

Geralmente, os compostos a cujo processo de preparação se refere o presente invento são transformados na forma de unidades de dosagem compreendendo 50 - 200 mg de ingrediente activo num ou

X conjuntamente com um, transportador farmaceuticamente aceitavel, por unidade de dosagem.

A dosagem dos compostos preparados de acordo com o presen te invento é de 1 - 500 mg/dia, p.e., cerca de 100 mg por dose, quando administrados a pacientes, p.e. a humanos, como droga.

X X

Um comprimido típico, que pode ser preparado pelas técnicas convencionais de preparação de comprimidos, contem:

Núcleo:

Composto activo (como composto livre ou com um seu sal) ' f R

Dioxido de silício coloidal (Aerosil ) Celulose, microcrist. (Avicel^)

R

Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol ) Estearato de magnésio

100 mg

1,5 mg mg

7,5 mg mg

Revestimento:

HPMC *Mywacett^9-40T aprox.

aprox.

mg

0,9 mg *Monoglicérido acilado usado como plastificante para o reves timento em filme.

Os compostos de di-hidroxiquinoxalina livre preparados de

• 66 567

Ref.702pt00

-20acordo com o presente invento que formam sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, podem ser utilizados nesta forma de sal. Estes sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos são vulgarmente preparados fazendo reagir o composto di-hidroxiquinoxalina com uma quantidade equivalente ou em excesso, de um metal alcalino ou alcalino-terroso seleccionado na forma de hidróxido, frequente e adequadamente por mistura na presença de um solvente neutro, a partir do qual o sal pode ser precipitado ou recuperado por outro processo convencional, p.e., por evaporação. 0 composto preparado de acordo com a invenção á muitas vezes preferivelmente administrado na forma de um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso solúvel em agua, farmaceuticamente aceitável, e oral, rectal ou parenteralmente na forma de uma composição farmaA· X ceutica onde esta presente conjuntamente com transportador ou diXX X luente liquido ou solido farmaceuticamente aceitavel.

Os compostos preparados de acordo com o presente invento, juntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencioA nal, podem ser transformadas na forma de composições farmacêuticas e unidades de dosagem, de forma a que possam ser usadas como solidos, tais como comprimidos ou capsulas cheias, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com as mesmas, todas para uso oral, na forma de suposi tórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parenteral (incluindo o subcutâneo). EsA tas suas formas de composições farmacêuticas e de unidades de dosagem podem compreender ingredientes convencionais em proporções

X convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de unidades de dosagem podem conter qualquer quantidade eficaz adequada de ingrediente activo neuroleptico, especialmente antagonista quisqualato, ponderada para a gama de dosagem diaria pretendida a ser utilizada. Deste modo, comprimidos contendo cinquenta (50) miligramas de ingrediente activo ou, mais genericamente, de dez (10) a duzentas (200 miligramas, por

567

Ref.702pt00

-21comprimido, são formas de unidade de dosagem adequadas. Em virtude do seu alto grau de actividade neuroléptica, particularmente antagonista quisqualato, e da sua baixa toxicidade, que conjuntamente apresentam um indicé terapêutico muito favorável, os compostos preparados de acordo com o presente invento podem ser administradas a um sujeito, p.e., a um organismo animal vivo, que necessita deste tratamento neuroleptico, eliminação, alívio ou melhoria de uma indicação que seja sensível a uma modifi cação no estado dos receptores quisqualato, p.e., epilepsia, convulsão ou rigidez muscular, muitas de um seu sal de metal alcalino ou

p.e., vezes preferivelmente na forma metal alcalino-terroso, concorcom um transportador ou diluejn especial e preferivelmente na for rente, simultânea ou conjuntamente te farmaceuticamente aceitavel, farmacêutica, quer por via oral, rectal a subcutânea) numa quantidade eficaz.Gasão, p.e., 50 - 200 miligramas por dia, miligramas por dia, e especialmente 70 dia, dependendo como é normal do modo exacda forma que e administrada, da indicação

100 ma de uma sua composição ou parenteral (incluindo mas de dosagem adequadas preferivelmente 50 - 100 miligramas por to de administração, para a qual a administração se dirige, do sujeito envolvido e do peso do sujeito envolvido, e da preferencia e experiencia do méz z dico ou veterinário assistente. Este método de tratamento pode ser descrito como sendo o tratamento de uma indicação provocada ou relacionada com a hiperactividade dos neurotransmissores excitatorios, e particularmente dos receptores quisqualato num sujeito que o necessite que compreende o passo de administração ao dito sujeito de uma quantidade neurológica ou neurolepticamente/de um composto di-hidroxiquinoxalina antagonista quisqualato preparado de acordo com o presente invento.

Do que foi anteriormente referido pode concluir-se que é evidente que pelo processo de acordo com o presente invento se podem preparar novos compostos de di-hidroxiquinoxalina antagonis. tas quisqualato neurologicamente eficazes e seus sais, com proprie

567

Ref.702pt00

-22dades vantajosas e não previsíveis, bem como novas composições farmacêuticas contendo estes compostos, que podem ser usadas no método de tratamento anteriormente referido, todos possuindo as características e as vantagens anteriormente mais específicamente enumeradas.

Deve entender-se que o presente invento não é limitado aos detalhes exactos de operação ou as composições exactas, métodos, procedimentos ou concretizações apresentadas e descritas, mas inclui também as modificações óbvias ou equivalentes evidentes para um perito na arte, pelo que o presente invento deve ser limitado apenas pelas reivindicações que se seguem.

Claims

1-. - Processo de preparação de compostos heterocíclicos de di-hidroxiquinoxalina com a formula I onde

R^ é halogénio, CN, CF_3> etinilo, ou N^, e

R² é S0₂(alquilo C^ ₃), CF₃, N0₂» etinilo ou CN, que compreende,

a) a reacção de um composto com a formula II

II onde R e R tem os significados anteriormente definidos, com oxa lato ou com um seu derivado reactivo, para formar um composto com a fórmula I, ou

b) a nitração de um composto com a formula III

OH

III

66 567

Ref. 7O2ptOO

-24onde R tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a formula I, ou

c) a reacção de um composto com a formula IV

IV onde R^x tem o significado anteriormente definido, com tetracianoniquelato de potássio para formar um composto com a formula I, ou

d) a reacção de um composto com a formula V

3 z Z onde R á halogenio, CN, CF^, , SC^Íalquilo ^), ou NO^ e onde X é halogenio, com trialquilsililacetileno e a hidrólise do compos. to assim formado, para formar um composto com a fórmula I, ou

e) a redução de um composto com a fórmula VI

1 2 * onde R e R tem os significados anteriormente definidos, e onde

66 567

Ref. 702pt00

-254 * *

R e alquilo, para formar um composto com a formula I.

2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri1 2 zado pelo facto de R ser Cl, CN ou CF^ ^e R ser CN ou NO^·

3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto preparado ser a 6-ciano-7-nitro-2,3-di-hidroxiquinoxalina.

4². - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto preparado ser a 6-cloro-7-ciano-2,3-di-hidroxiquinoxalina.

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto preparada ser a 6-trifluorometil-7-ciano-2,3-di-hidroxiquinoxalina.

A

6^a. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se associar, como componente activo, um composto heterocíclico de di-hidroxiquinoxalina preparada de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um transportador farmaceuticamente aceitável.

7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por se produzir a composição na forma de uma unidade de dosagem oral contendo cerca de 50-200 mg do composto activo.