JPS6383074A - キノキサリン化合物並びにその製造法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製造方法、その化合物から成る薬学的組成物及びその化
合物を用いる治療法に関する。

Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸及ヒ電気生理学
、薬理学の研究によりこのことは立証されており、さら
に酸性アミノ酸が哺乳動物のＣＮＳの興奮性神経の大部
分において神経伝達物質であることが証明されている。

神経伝達を媒介するグルタミン酸との相互作用の研究は
神経病掌上の疾患や精神病の治療に有用なアプローチで
あると考えられている。こうして、興奮性アミノ酸の既
知拮抗薬の強い抗てんかん特性や筋弛緩特性が明らかに
された〔Ａ、ションス（ＪＯｎｅＳ）他、ニューロサイ
エンス・レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　）
４５　、１５７−６１（１９８４）及びり、）ルスキ（
Ｔｕｒｓｋｉ）他、ニューロサイエンス・レター（Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　）　５８．８２１−６（
１９８５））。

細胞外興奮性神経毒アミノ酸の蓄積、それに続く神経の
過度の興奮は、神経病、例えば７１ンチングトン舞踏病
、パーキンソン症候群、癲澗、老人性痴呆、及び脳の虚
血、酸素欠乏及び低血糖状態の後に見られる精神薄弱や
運動動作の欠落において見られる神経の変性を説明でき
る［Ｅ、Ｇ、　？クギール（ＭＣＧｅｅｒ）他、ネイチ
ャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２６３．５１７−１９（１９７
６）及びＲ，シモン（Ｓｉｍｏｎ）他、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、２２６．８５０−２（１９８４）：］
。

興奮性アミノ酸はシナプス前部及びシナプス後部にある
特定の受容体を介してそれらの作用を示す。このような
受容体は現在、電気生理学及び神経化学的証拠に基づき
慣習上次の三つのグループに細別されている： １、　　ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）
受容体、２、　キスクアラート受容体、及び ３、　カイナート受容体。

Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸は、恐らく上
記全てのタイプの興奮性アミノ酸受容体を賦活化し、そ
して多分、別のタイプの受容体も同様に賦活化するだろ
う。

興奮性アミノ酸とシナプス後部の受容体との相互作用の
結果、細胞内ｃＧＭＰ　レベルが高くなりＣＧ、Ａ、フ
ォスター（Ｆｏｓｔｅｒ）他、ライフ・サイエンｙ、　
（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）　２７．２１５−２１（１９８
０））、Ｎａ十チャンネルが開＜（Ａ、ルイニ（Ｌｕｉ
ｎｉ）他、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｅｔ、　７８．３２５０−５４（１９８１））。神経
内へのＮａ＋の流入によりニューロンの膜は脱分極し、
活動電位が起こり、最後に神経末端から伝達物質が放出
されるであろう。受容体相互作用に対する上述の第二の
反応への試験化合物の作用は試験管内で簡単に試験でき
る。

上述の興奮性アミノ酸受容体をＮＭＤＡ　、キスクアラ
ート及びカイナート受容体に分類することは、主に次の
電気生理学及び神経化学上の発見に基づく。

１）　　Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタートＮＭＤＡ受容
体は興奮薬ＮＭＤＡに対し高い選択性を示す。

イボテン酸、Ｌ−ホモシスチン酸、Ｄ−グルタミン酸及
びトランス−２，３−ピペリジンジカルボン酸（トラン
ス−２，８−ＰＤＡ　）はこれらの受容体に強い〜緩和
なアゴニストの作用を示す。

最も強くかつ選択的拮抗薬は２−アミノ−５−ホスホノ
カルボン酸のＤ−異性体、例えば２−アミノ−５−ホス
ホノ吉草酸（Ｄ−ＡＰＶ）及び２−アミノ−７−ホスホ
ノへブタン酸（Ｄ−ＡＰＲ）であり、一方緩和な拮抗薬
の作用は長鎖２−アミノジカルボン酸（例えばＤ−２−
アミノ−アジピン酸）及び長鎖ジアミノジカルボン酸（
例えばＤ−２−アミノピメリン酸）のＤ−異性体により
示される。ＮＭＤＡ−誘発シナプス反応は哺乳動物のＣ
ＮＳ　、特にを髄において広範囲にわたり研究されてお
りＣＪ、デービス（１）ａｖｉｅｓ）他、Ｊ、　ｐｈｙ
ｓｉｏｌ。

２＋ ２９７、６２５−８５（１９７９））、その反応はＭｇ
　　により強く阻害されることが明らかとなっている。

２）キスクアラート受容体はキスクアリン酸や他の強い
アゴニスト、即ちＡＭＰＡ　（２−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−インキサゾールプロピオン酸）
及びＬ−グルタミン酸により選択的に賦活化される。グ
ルタミン酸ジエチルエステル（ＧＤＥＥ）はこの受容体
の選択的であるが非常に弱い拮抗薬である。キスクアラ
ート受容体はＭｇ２＋に対し比較的感受性がない。

興奮性アミノ酸が前頭葉前部の皮質から側座核（ドパミ
ンニューロンを有する前脳の特別な部分）に放出される
ことはよく知られている〔クリスティ（Ｃｈｒｉｓｔｉ
ｅ）他、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　４５．　４７７−
８２（１９８５））。さらに、グルタミン酸が線条にお
けるドパミナージツク伝達を調節していること〔ルドＡ
、　７　（Ｒｕｄｏｌｐｈ）他、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
　ｉｎｔ、　５．４７９−８６（１９８３））及び側座
核におけるＡＭＰＡによるドパミン系のシナプス前部の
刺激に関係のある機能先進［：Ａｒｎｔ、　Ｌｉｆｅ　
Ｓｃｉ、　旦１５９７−１６０３（１９８１）　］もよ
く知られている。

それ故、キスクアラート拮抗薬は新しいタイプの神経弛
緩薬として有用である。

３）カイナート受容体。カイン酸に対する興奮性の反応
はＮＭＤＡ−拮抗薬やＧＤＥＥによる拮抗作用に比較的
感受性がないのでカイン酸が第をラクトン化した誘導体
のあるものは選択的拮抗薬であり〔０，ゴールドペルグ
（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔ
ｔ、　」ニー　１８７−９Ｄ　１９８１）：］、ジペプ
チドである３−グルタミル−グリシンもまたカイナート
受容体にかなり強い選択性を示す。Ｃａ２＋はカイン酸
結合の強い阻害剤であるがＭｇ２＋は強い阻害剤ではな
い。

１又はそれ以上の異なるタイプの興奮性アミノ酸受容体
に対するある物質の親和性は簡単な結合実験で研究する
ことができる。この方法は基本的に、選択された放射性
同位体で標識化した特定のリガンドと、特異性の高い物
質のインキュベーションを併い、受容体を含む脳のホモ
ジネートを用いて研究する。受容体の占有率の測定はホ
モジネートに対する放射性結合の決定、そして非特異性
結合の控除によりなされる。

キスクアラート受容体結合は放射性リガンドとして３Ｈ
−ＡＭＰＡ　　を用いて研究することができる。

グルタマート受容体相互作用の２次効果、例えばｃ−Ｇ
ＭＰ構成体やＮａ＋−流出に対するグルタミン酸類似体
の作用は試験管内で脳の薄片を用いて研究することがで
きる。このような実験により試験物質の効力（アゴニス
ト／拮抗薬）に関する情報が得られる。このことは結合
の研究からは受容体に対する当該化合物の親和性に関す
る情報しか得られないのと対照的である。

米国特許第３９９２３７８号明細書には６．７−シメチ
ルー２，３−ジヒドロキシキノキサリン並びにモノ−及
び５，７−ジー置換された２、３−ジヒドロキシキノキ
サリン化合物のい（つかが催眠活性を有していることが
開示されている。

南アフリカ特許第６７／７６１８号明細書には６−クロ
ロ−７−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシキノキサリ
ンが消化性潰瘍に対し活性を有していることが開示され
ている。

さらに、６−メチル−７−カルボキシ−２，８−ジヒド
ロキシキノキサリン〔バイオケミストリ（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、６（１１）、８６０２−８（１９６７
）：ｌ、６−メチル−７−メドキシー２．３−ジヒドロ
キシキノキサリン（日本特許第４５／２５８８７号明細
書）、６−７ミ／−７−二トロー２．３−ジヒドロキシ
キノキサリン（西ドイツ特許第２４５１０４９号明細書
）、６−ニドローフ−メトキシー２．３−ジヒドロキシ
キノキサリン（ボーランド特許第９１９０９号明細書）
、６−アミツーフーメトー！ｌ−シー２．３−ジヒドロ
キシキノキサリン（ボーランド特許第９８８３５号明細
書）、６−アミツーツーメチル−２，３−ジヒドロキシ
キノキサリン（ボーランド特許第９８８’８５号明細書
）及び６−アミツーフーカルポメトキシー２，３−ジヒ
ドロキシキノキサリン（西ドイツ特許 第８１０６１１１号明細書）は様々な工業用及び研究用
用途を有していることが開示されている。

また、５−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロキシ
キノキサリンはアゾ染料を製造する際の中間体として西
ドイツ特許第２８４７２８５号明細書に記載されている
。

本発明者は今や本発明の複素環式化合物がキスクアラー
ト受容体に対し親和性を有していること、そしてこのタ
イプの受容体の拮抗薬であり、興奮性アミノ酸の機能先
進により引き起こされるきわめて多くの徴候のいずれを
治療する本発明の複素環式化合物は、一般式（Ｉ）ｈ 〔式中、Ｒはハロゲン原子、α、ＣＦ！、、エチニル基
又はＮ３であシ、Ｒ２はＳＯ２，−Ｃ１〜３−アルキル
基、ＣＦ３．ＮＯ２、エチニル基又はＣＮである。〕で
示される化合物である。

本発明はまた上述の化合物の製造法にも関する。−この
方法は、 ａ）式（ＩＩ） 〔式中　Ｒ１及びＲ２は上述の意味を持つ。〕で示され
る化合物とオキサラート又はそれの反応性誘導体とを反
応させて式（Ｉ）の化合物となすか又は ｂ）式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは上述の意味を持つ。〕 で示される化合物をニトロ化しＲがＮＯ２である式（Ｉ
）の化合物となすか又は Ｃ）式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ１は上述の意味を持つ。〕 で示される化合物とカリウムテトラシアノニツケラート
とを反応させてＲ２がＣＮである式（Ｉ）の化合物とな
すか又は ｄ）式（ｖ） 〔式中、Ｒはハロゲン原子、α、ＣＦ３．Ｎ３゜ｓｏ２
　Ｃ，〜３−アルキル基又はＮＯ２であり、Ｘはハロゲ
ン原子である。〕 で示される化合物とトリアルキルシリルアセチレンとを
反応させ、次いで生じた化合物を加水分解し式（Ｉ）の
化合物となすか又はｅ）式（ＶＩ） 〔式中　Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有しＲ４はアルキ
ル基である〕 で示される化合物を還元し式（Ｉ）の化合物となす ことから成る。

本発明の化合物の薬学的特性はキスクアラート型受容体
から放射性同位体で標識化した２−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−インキサゾールプロピオン酸（
ＡＭＰＡ　）を排除する能力を決定することにより説明
できる。またその化合物の拮抗特性はラットの線条体の
薄片からのＮａ十−流出を刺激するキスクアリン酸と拮
抗する能力により説明する。

この化合物の排除活性は工Ｃ５ｏ値−３Ｈ−ＡＡＩＰＡ
の特異結合の５０％の排除を引き起こす濃度（μｇ／ｍ
ｌ）を表わす−により示すことができる１拮抗作用はＥ
Ｃ５，。値−キスシアリン酸により刺激されるナトリウ
ムの流出率を５０％にする濃度を表わす−により測定さ
れる。

３Ｈ−ＡＭＰＡ結合 解凍したラット大脳皮質の膜均等質５００μｊをトリス
−ＨＣｌ（３０ｍＭ）、ＣａＣ１２（２，５ｍＭ）及び
ＫＳＣＮ（１００ｍＭ）　ｐＨ７，１中に溶解し３Ｈ−
ＡＭＰＡ２５μｌ（最終濃度５　ｎＭ）及び試験化合物
及び緩衝剤と共に０℃で３０分間インキュベーションす
る。非特異結合はＬ−グルタミン酸（最終濃度６００μ
Ｍ）と共にインキュベーションすることにより決定され
る。この結合反応は氷冷した緩衝剤を加えて終了させ、
続いてワットマンＣＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過
し氷冷した緩衝剤５ｍｌで２回洗浄する。結合放射能は
シンチレーションカウンターで測定する。ＩＣ５０は少
なくとも４種類の濃度の試験化合物のヒル（Ｈｉｌｌ）
分析により決定する。

２２Ｎａ−放出を引き起こすキスシアリン酸との拮、　
抗作用 ラット線条体の薄片を２２Ｎａ＋と共に３０分間ブレイ
ンキュベーションする。２２Ｎａ十導入期間後その薄片
を連続的に毎分、各々に０２を飽和した非放射性生理溶
液１．５ｍｌが入った一連の管にバスケット型ふるいを
使って移動する。キスシアリン酸（２μｇ／ｍｌ　）を
最後の５つの管に入れ、試験する化合物をそれと同一の
５つの管とその前の３つの管に入れる。各々の洗浄した
管の放射能量及び実験終了時に薄片に残った放射能量は
シンチレーションカウンターによシ測定スル。

ＥＣ５ｏ値はヒル分析によシ少なくとも３種の異なる濃
度の試験化合物から、”ｌ’Ｊａ＋イオンの流出率を試
験化合物不存在時の流出率の５０％に減じる試験化合物
の濃度として計算する。

本発明で使用する数種の化合物を試験することにより得
られた試験結果を次の表１に示す。

表１ ＣＩ　　　ＣＮ　　　０．８２ ＣＮ　　　ＮＯ２０，０６０，７ ＣＩ　　　ＮＯ２０，４３１Ｏ Ｎ３　　　ＮＯ２０，２６８，０ ＣＦ３　　ＣＮ　　　０．８９ さらに次の実施例に関連して本発明をさらに詳細に説明
する。

６−プロモー２，３−ジヒドロキシキノキサリン０．５
　ｇ　（２，１ミリモル）を濃硫酸５ｍＡに溶解した溶
液に、０℃でＫＮＯ３２１０ｍｇ　（２，１ミリモル）
を加える。この溶液を０℃で３０分間、そして２４℃で
３時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぐと沈殿物０．
５ｇが生じた。この粗生成物を熱い２ＮのＮａＯＨ３０
ｍｌに溶解する。４ＮのＭＣＩを加えてｐＨを２に調整
すると、６−プロモー２．３−ジヒドロキシ−７−ニト
ロ−キノキサリン０．４ｇ（６７％）、融点〉３００℃
が得られた。

ＮＭＲ：　２本の一重線（’ｎｖｉｓから７．３及び７
．７　ｐｐｍ低磁場） 実施例２ ６−シアノ−２．３−ジヒドロキシキノキサリン１ｇを
除々に氷冷した発煙硝酸１０ｍ１に加える。この混合物
を２５℃で１時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぐと
粗生成物１ｇが生じた。

再結晶（ＤＭＦ−水）により６−シアノ−２．３−ジヒ
ドロキシ−７−ニトロキノキサリン０．９ｇ（７５％）
、融点〉３００℃が得られた。

■Ｒ：ピーク２２４０ｃｍ　、　ＮＭＲ：　２本の一重
線（ＴＭＳから７．７及び８．２　ｐｐｍ低磁場）実施
例３ リ　ン ６−アミノー２．３−ジヒドロキシキノキサリン塩酸５
ｇ（２８，５ミリモル）を０．５　ＮのＨ２Ｈ２ＳＯ４
２５Ｏ！に溶解した溶液を氷冷し、次いでＮａＮＯ２１
，６５ｇ　（２４ミリモル）を水５０ｍ１に溶解した溶
液を加える。０℃で１５分間攪拌した後ＮａＮ３１−５
　ｇ　（２４ミリモル）を水１００ｍＪに溶解した溶液
を加える。０℃で４５分間攪拌すると６−アジド−２，
３−ジヒドロキシキノキサリノキサリン ６−アジドー２，３−ジヒドロキシキノキサリン２ｇを
氷酢酸１００　ｍｌに懸濁する。この懸濁液に発煙硝酸
１６ｍ１を２４℃で加える。混合物を２４℃で４時間攪
拌すると６−アジド−２，３−ジヒドロキシ−７−ニト
ロキノキサリンの沈殿物１．９ｇ（７８％）が得られた
。ＩＲ：ピーク２１２０　ｃｍ　、　ＮＭＲ：　２本の
一重線（ＴＭＳから７．０及び７．７　ｐｐｍ低磁場） 実施例４ ２．３−ジヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキ
サリンＩｇ（４，４ミリモル）を濃Ｈ２Ｓ０ａ　１０　
ｍｌに溶解した溶液を氷冷した後、ＫＮＯ３４８８ｍｇ
　（４，４ミリモル）を加える。混合物を０℃で０．５
時間そして２４℃で３時間攪拌する。反応混合物を氷水
に注ぐと粗生成物１．０２ｇが生じた。この粗生成物を
２ＮのＮａＯＨに溶解する。４ＮのＨＣＩを添加しｐＨ
５にすると２，３−ジヒドロキシ−６−二トロー７−ト
リフルオロメチルキノキサリン０．８６ｇ（７２％）、
融点〉３００℃が得られた。ＮＭＲ：　２本の一重線（
ＴＭＳから７．５及び７．８　ｐｐｍ低磁場）実施例５ ２．３−ジヒドロキシ−６−二トロー７−トリフルオロ
メチルキノキサリン６８０ｍｇ　（２，５ミリモル）を
濃ＨＣｌ２ｍ１に溶解した溶液に２４℃で、５ｎＣ１２
２Ｈ２０１，８９ｇ　（８ミリモル）を濃ＨＣｌ４ｍ１
に溶解した溶液を加える。この混合物を７０℃で１時間
攪拌する。Ｈ２Ｏ１０ｍｌ及び５０％のＮａＯＨ水溶液
を加えてｐＨ１にすると、ＴＬＣ（ＣＨＣ１３−ＣＨ５
０Ｈ４：　１）で単一スポットを示す沈殿物（＋、５ｇ
）が生じる。この粗生成物を濃ＨＣｌ５ｍ１に溶解する
。この溶液にＨ２Ｏ６０ｍｌを加え、次いで０℃でＮａ
ＮＯ２１７０ｍｇ　（２，５ミリモル）をＨ２０５ｍＡ
に溶解した溶液を加える。０℃で２０分間攪拌した後飽
和ＮａＨＣＯ３を加えｐＨ７にし次いでに２Ｎｉ（ＣＮ
）４１．２　ｇをＨ２Ｏ３０ｍｌ！に溶解した溶液を加
える。この混合物を２４℃で３フイー（溶離液：酢酸を
５％含むエチルアセタート）によ＃）６−シアノ−２，
３−ジヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリ
ンｌｏ＆（１６％）、融点）８００１？ニア５Ｚ得られ
た。ＩＲ：ピーク２２４０ｃｍ　　、　ＨＭＲ：　２本
の一重線（ＴＭＳから７６５及び７．６　ｐｐｍ低磁場
） 実施例６ メチル−（２−クロロ−５−二トロ）フェニル−スルホ
ン〔ディッケイ（Ｄｉ　ｃｋｅｙ）他、Ｉｎｄ、　Ｅｎ
ｇ。

Ｃｈｅｍ、　４５．１７１０−８８（１９５８）３８　
ｇをアセトン２００ｍ１及びエタノール１００　ｍｌに
溶液した溶液をＲａ−７１Ｊｉ触媒（３ｇ）を用いて大
気圧下に２４℃で水素添加する。蒸留するとＴＬＣ−純
粋な生成物が得られた。この粗生成物を無水酢酸１００
　ｍ７に溶解した溶液を１００℃で１５分間そして２４
℃で３時間攪拌する。混合物を水５００ｍｎに注ぐとＮ
−アセチル−４−１０ロー５−、、’チルースルホニル
アニリン５．５ｇが生じた。粗Ｎ−アセチルー４−１０
ロー５−メチルスルホニルアニリン４．７ｇを発煙硝酸
８５ｍ１に０〜５℃で除々に加える。２４℃で４５分間
攪拌した後氷水１００ｍ１を加え、この混合物をエチル
アセタート１００ｍ１で８回抽出すると、２種類の化合
物（ＴＬＣ）の混合物４ｇが得られた。これらの化合物
はカラムクロマトグラフィーで分離する： 工：Ｎ−アセチルー２−ニトロ−４−クロロ−５−メチ
ルスルホニル−アニリン１．６ｇ（２９％）、ＮＭＲ：
　２本の一重線（ＴＭＳから８．２及び８．８　ｐｐｍ
低磁場） ■二Ｎ−アセチルー４−りａロー５−メチルスルホニル
−６−ニトロ−アニリン２．Ｏｇ（３６％）、ＮＭＲ：
　２本ノ二重線（ＴＭＳから７．７及び８．１　ｐｐｍ
低磁場、に約９Ｉ（Ｚ）Ｎ−アセチル−２−ニトロ−４
−クロロ−５−ｉｆルスルホニルアニリン１．６ｇｔｌ
”６ＮＯＨＣ１２５ｍｌとエタノール８ｍｌの混合物に
溶解し２時間還流する。反応混合物を２４℃に冷却し５
０％のＮａ０ＩＮを加えｐＨ１２にすると脱アセチル化
合物０．９ｇ（６５％）が得られた。この粗生成物を４
Ｎ　ＨＣＩ　１０ｍｌ及びメタノール５００ｍ１の混合
物に溶解した溶液を、触媒として５％ｐｔ−ｃ（ｘｏｏ
ｍｇ）を用いて大気圧下に水素添加する。粗１．２−ジ
アミノ化合物を４Ｎ　ＨＣＩ　２０　ｍｌとシ５つ酸二
水和物１．６ｇの混合物に溶解し２．５時間還流する。

２４℃に冷却すると沈殿物が生じる。

この粗生成物を２ＮのＮａＯＨに溶解し、４ＮのＨＣ１
を添加してｐＨ２〜３にして再結晶させると６−クロロ
−７−メチルスルホニル−２，８−シヒドロギシーキノ
キサリン０．４　ｇ　１融点＞８００℃が得られた。

実施例７ ロークロロー２，３−ジヒドロキシキノキサリン（１，
９７ｇ、１ｏミリモル）を濃硫酸５０ｍｄに溶解した攪
拌された溶液に、細く粉砕した硝酸カリウム（１，０１
ｇ、１０ミリモル）を０℃（水浴）、５分間で加える。

１時間後水浴を取り去り室温で２７時間攪拌を続ける。

混合物を氷水２００ｍ１！に注ぎ、生じる沈殿物を分離
し、水、エタノール及びエーテルで洗浄する。生成物を
熱い２Ｎの水酸化ナトリウムＴＯｍｌに溶解して、熱い
うちに済過し、濃塩酸で再結晶すると純粋な標題化合物
２．１２ｇ（８８％）、融点〉３００℃が得られた。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７０５及び１６２０ｃｍ　　１−
８Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭｌ−８Ｈ−Ｎ　：　ＴＭＳから７．
２３（ｓ、ＩＨ，Ｈ−５）、７．８２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−
８）、１２．１　（ブロードｓ　、　２Ｈ、２ＮＨ）　
ｐｐｍ低磁場 ６−アミノ−７−クロＣ１−２，８−ジヒドロキシキノ
キサリン（０，４２ｇ、　２．０ミリモル）全攪拌した
熱いＩＭの塩酸２０ｍ１に加え、この溶液を０℃に冷却
する。細分散された塩酸塩を０〜５℃で強く攪拌しなが
ら水５ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム（０，１４ｇ、
２．０ミリモル）を用いてジアゾ化しこれを３０分間続
ける。この混合物に、カリウムテトラシアノニラケラ−
Ｆ（１，３ｇ、＆４ミリモル）を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２５ｍ１に溶解した溶液を、室温で攪拌しなが
ら加える。３時間後この混合物を氷上で冷却し濾過する
。得られる生成物を水で洗浄し゛、２Ｎの水酸化ナトリ
ウム（２５ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）の混合物に
溶解して沸騰させ熱いうちに濾過する。テ液を冷却し濃
塩酸でｐＨ１に酸性化する。生じる沈殿物を分離し水で
洗浄し乾燥すると所望の生成物４０ｍｇ（９％）が得ら
れた。融点〉３００℃、ＩＲ（ＫＢｒ）　：２２８５６
−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−７−ニトロキノキサ
リン（実施例１　）　５００ｍｇ　（１，９ミリモル）
を乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１と乾燥トリエチル
アミン２０ｍ１に混合した混合物にパラジウム（ｎ）ア
セタート４ｍｇ、）リフェニル素下で２．５時間還流す
る。室温に冷却後反応混合物を減圧状態で乾燥させる。

残留物を水と共に攪拌し濾過し水で洗浄すると粗生成物
５００ｍｇが得られた。この粗生成物をエチルアセター
トに溶解しカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で
精製すると２．３−ジヒドロキシ−６−トリメチルジリ
ルエチニルー７−ニトロキノキサリ：／　４００ｍｇ　
（７０％）が得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ニ
ア、８（ＩＨ，ｓ）、７．２（ＩＨ，ｓ）、０．８（９
Ｈ，＋Ｉ）ｐｐｍ２．３−ジヒドロキシ−６−トＩＪメ
チル−シリルエチニル−７−ニトロキノキサリン８００
　ｍｇ（０，９９ミリモル）をメタノール１０ｍＡ！に
溶解した溶液に炭酸カリウム２００ｍｇ　（１，４５ミ
リモル）を加え次いで室温で１時間攪拌する。反応混合
物を減圧状態で乾燥し水及び４Ｈの塩酸を加えてｐＨ６
にする。沈殿した生成物を戸数し水で洗浄し６−ニチニ
ルー２．３−　ジヒドロキシ−（ＩＨ，８）、４．５（
ＩＨ，ｓ）　ｐｐｍ実施例１０ Δ、　４−エトキシアリルアミノフタロシアぐ　゛４−
アミノーフタ）◇７ミｌ’ｌＯｇ（５６，０’ミリモル
）を乾燥ジメチルホルムアミド２００ｍ１に溶解した溶
液に乾燥トリエチルアミン８．５　ｍｌ（６１，２ミリ
モル）を加える。エトキシアリルクロライド７．０ｍ１
（６１，５ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド５０
ｍ１に溶解した溶液を滴加する。攪拌を２５℃で１時間
続ける。反応混合物にメタノール６００ｍ１を加え、氷
冷し、生じた沈殿物を戸数し、少量のメタノールで洗浄
すると４−メトキシアリルアミノフタロジアミドｔｏ、
６ｇ（ｅＭ％）、融点２２９．０℃が得られた。

ｂ、　　４−エトキシアリルアミノフタロジアミド上 ４−エトキシアリルアミノフタロジアミド１０ｇ（８５
，８ミリモル）を乾燥ピリジン１００ｍ１に溶解した溶
液に除々に塩化ホスホリル５．９ｍｌ　（６４，９ミリ
モル）を加える。攪拌を２５℃で３０分間続ける。反応
混合物を濃塩酸１００ｍ１及び水２００　ｍｌｌの氷冷
した混合物に注ぐと沈殿物として４−エトキシアリルア
ミノフタロジニトリル６．６ｇ（７６％）、融点１９１
７℃が得られた。

４−エトキシアリルアミノフタロジニトリル５ｇ（２０
，６ミリモル）を１００％の硝酸１５ｍ１に溶解した溶
液を２５℃で４８時間攪拌しておく。反応混合物を氷水
５００ｍＩｌに注ぐと沈殿物（４ｇ）が生じる。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：エチルアセ
タートを２５％含むトルエン）により２種の化合物が得
られた：４−エトキシアリルアミノー３−ニドｏ−７タ
ｏジニトリル（１，９ｇ　）　：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　８．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ）及び４−メトキシアリル
アミノ−５−二トロフタ口ジニトリル（１，９ｇ　’）
　：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：９．０（ＩＨ，８
）、８．７（ＩＨ，ｓ）。後者の化合物を次のステップ
に使用する。

ｄ、６．７−ジシアノ−２，３−ジヒドロキシキノキサ
リン ４−エトキシアリルアミノ−５−ニトロ−フタロジニト
リル０．５ｇ（１，７ミリモル）ヲエタノール５０ｍ／
とメチルアセター）２０ｍＡ’の混合。

物に溶解した溶液を、触媒として５％Ｐｄ−Ｃ（ｏ、ｓ
ｇ）を用いて大気圧下に水素添加する。

反応混合物を濾過し、減圧状態で蒸留させる。

生じる残留物をエチルアセタートに溶解しこの溶液を短
いカラム（シリカゲル）に通過させると中間生成物４−
アミノ−５−エトキシアリルアミノフタロジニトリルが
得られる。この化合物をエタノール５０ｍ１に溶解した
溶液を３時間還流すると結晶体として６．７−ジシアノ
−２，３−ジヒドロキシキノキサリン０．２ｇ（５３％
）、融点〉３００℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）　：　
２２４０ｃｍ　１（ＣＮ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：　１２．２（２Ｈ，ブロードｍ）、７−６（２Ｈ，ｓ
） 本発明の化合物から成る薬学的製剤又は組成物は経口又
は非経口の経路によシヒト又は動物に、投与することが
できる。活性化合物又はその薬学的に容認できる塩の有
効量は通常の因子、例えば治療が必要な哺乳動物の自然
の健康状態とひどい健康状態や体重に従って決定し得る
。

通常の賦形剤は非経口又は経腸投与に適した、活性化合
物と有毒な反応を起さない薬学的に容認できる有機又は
無機の基剤である。

このような基剤の例には水、塩溶液、アルコール類、ポ
リエチレングリコール類、ポリヒドロキシエトキシラー
ト化したひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸
モノグリセリド及びジグリセリド類、ペンタエリトリト
ール脂肪猷−エステル類、ヒドロキシメチルセルロース
及びポリビニルピロリドンがある。

薬学的製剤は殺菌し、所望ならば補助剤、例えば滑沢剤
、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節する
ための塩、緩衝剤及び／又は着色物質などで活性化合物
に有害な反応を起こさないものと混合することができる
。

注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化
したひまし油に溶解した活性化合物の水溶液は、特に非
経口投与に適している。

アンプルは便利な単位剤形である。

メルク及び／又は基剤又は結合剤などを含有する錠剤、
糖衣錠又はカプセル剤は経口投与に適している。好まし
い基剤はラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又
はポテトスターチである。

シロップ剤、エリキシル剤などは甘味を加える賦形剤を
使用できる場合又は所望される場合使うことができる。

一般的に、本発明の化合物は薬学的に容認できる基剤の
中又はと共に、−投与単位あたシ有効成分５０〜２００
　ｍｇを含む単位剤形に調剤する。

本発明による化合物の投与量は１〜ｓ　ｏ　ｏ　ｍｇ／
ｄａｙであり患者、例えばヒトに薬物として投与する場
合一回あたり例えば約１００　ｍｇである。

通常の製錠技術により製造できる典型的錠剤は一錠あた
り次の成分を含有する： コア： 〔アエ（Ｉ　シル（Ａｅｒｏｓｉｌ　２商（７）〕微細
結晶セルロース　　　　　　　　　７０ｍｇ〔アビセル
（ＡＶｉｃｅｌ：商榊〕 変性セルロースゴム　　　　　　　　　７．５ｍｇ〔ア
ク−ジーン”（Ａｃ−Ｄｉ−８ｏｌ　：商標）〕ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｍｇコーチ　
ン　　　： ＨＭＰＣ約９　ｍｇ ※ミワセット（Ｍｙｗａｃｅｔｔ：商標）９−４０７約
０．９　ｍｇ※フィルムコーティング用の可塑剤とじて
使用したアセチル化モノグリセリド アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を形成する本発
明の遊離ジヒドロキシキノキサリン化合物はこのような
塩の形で使用することができる。このようなアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩は通常、ジヒドロキシキノ
キサリン化合物と、当量の又は過剰の選択された水酸化
物としてのアルカリ金属又はアルカリ土類金属とを、し
ばしばそして好ましくは中性の溶剤の存在下に混合する
ことにより反応させて形成させる。そしてそこからその
塩を沈殿させるか又は他の常法、例えば蒸発により回収
することができる。本発明の化合物の投与は、しばしば
好んでそれの薬学的に容認できる水可溶のアルカ！り金
属≧４アルカリ土類金属塩の形で、そして・′経口、直
腸又は非経口的にはその塩が、薬学的に容認できる液体
又は固形の基剤又は希釈剤と共にある薬学的組成物の形
で行なわれる。

本発明の化合物は通常のアジュバント、基剤又は希釈剤
と共に薬学的組成物およびその投与単位の形にすること
ができ、このような剤形において該化合物は錠剤又は充
填カプセルのような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳
剤、エリキシル剤又はこれらを充填したカプセルのヨウ
な液体として全ては、経口投与に使用でき、座剤の形で
は直腸投与に、また滅菌した注射用溶液を非経口投与（
皮下投与を含む）に使用することができる。このような
薬学的組成物およびその投与単位の形は通常の割合の通
常の成分から成り、補助的な活性化合物又は有効成分を
供なう場合、供なわない場合がある。そしてこのような
単位剤形には使用すべき予定された一日の投与量の範囲
に比例して、有効な筋弛緩薬の、特にキスクアラートに
拮抗するいかなる適当な量の有効成分をも含有させ得る
。従って、−錠あたシ有効成分を５０ミリグラム又はよ
り広範囲には１０〜２００ミリグラム含む錠剤は適当な
代表的単位剤形である。

本発明の化合物は筋弛緩活性、特にキスクアラート拮抗
作用活性が非常に高くかつ低毒性であるため、そして、
最も有利な治療指針を提供するため、本発明の化合物は
筋弛緩の治療、即ちキスクアラート受容体の状態の変化
に感受性の高い場合に示される徴候、例えば癲刹、痙４
３Ｇ又は筋硬直の除去、緩和又は改善が必要な治療対象
、例えば動物の生体に、しばしば好ましくはそのアルカ
リ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形で薬学的に容認で
きる基剤又は希釈剤と同時に又はいっしょに、特にそし
て好ましくはその薬学的組成物の形で経口、直腸、又は
非経口（皮下投与を含む）経路のいずれかで、ある有効
量で投与され得る。適当な投与量の範囲は一日あたり５
０〜２００ミリグラム、好ましくは５０〜１００ミリグ
ラム、そして特に７０〜１００ミリグラムであり、通常
通り、的確な投与方法、投与される剤形や投与に対する
症状、治療対象経伝達物質、特にキヘクアラート受容体
の機１１市充進によって又は関連して引き起こされる徴
候を治療する方法Ｗして、本発明のキスクアラート拮抗
ジヒドロキシキノキサリン化合物の神経病学的な、すな
わち、神経弛緩に有効な量を当該治療対象に投与するこ
とから成る治療方法を提供することができる。

シキノキサリン化合物及びその塩−有利でかつ予想し得
ない特性を持っているー、そしてその新規薬学的組成物
及びそれを使用した治療方法−これら全ては上述したよ
うに、より明確な列挙した特徴や利点を有している−を
提供するものであることは明らかである。

本発明を明らかに変更したものや同等であるものは当業
者には明白であるので本発明は詳述した作用だけ、ある
いは開示した組成物、方法、手順又は具体例だけに限定
されるべきではなく、従って、本発明は特許請求の範囲
によってのみ限定されるべきであると解するべきである
。

手続補正書（方式） ％式％ １、　事件の表示 昭和６２年特許願第２２９９５７号 ２・　Ｒ明ａ＞名称　　キノキサリン化合物並びにその
製造法及び用途 ３、　補正をする者 事件との関係　　　出願人 ４、代理人 ２特許請求の範囲 ｔ　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ　、　ＣＦ３、エチ
ニル基又はＮ３であシ、 芹はＳＱ、−Ｃ１〜３アルキル基、ＣＦ、、Ｎｏ、、エ
チニル基又はＣＮである。〕 で示されるジヒドロキシキノサリン複素環式化合物およ
びその塩。

２、　　Ｒ１がＣ１，Ｃ’Ｎ又はＣＦｓであシ、ＶがＣ
Ｎ又はＮＯ３である特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその塩。

五　６−シアノ−７−二）　ｔ：Ｉ　−２，５−ジヒド
ロキシキノキサリンである特許請求の範囲第１項記載の
化合物およびその塩。

４６−クロロ−７−シアノ−２．３−ジヒドロキシキノ
キサリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
びその塩。

ａ　　６−トリフルオロメチル−７−シアノ−２゜３−
ジヒドロキシキノキサリンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物およびその塩。

＆　式（り ルキル基、ＣＦｓ、　ＮＯｘ、エチニル！又ハＣＮであ
る。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあたシ、式（１１）〔式中、Ｒ’及び
靜は上述の意味を持つ。〕で示される化合物とオキサラ
ート又はそれの反応性誘導体とを反応させて式（１）の
化合物となすことを特徴とする上記化合物の製造方法。

２　式（１） 〔式中、評はハロゲン原子、　ＣＮ、　ＣＦ、　、エチ
ニル基又はＮ３であり、ＷはＳＱ雪−Ｃ１〜Ｂ”ｋアル
キル基、ＣＦ３．　Ｎｏ、、エチニル基又はＣＮである
。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあたシ、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１は
上述の意味を持つ。〕 で示される化合物をニド四化し式（１）の化合物となす
ことを特徴とする上記化合物の製造方法。

ａ　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、（ＪＴ、　ＣＦ３　、エ
チニル基又はＮ３であシ、芹はＳｏ、　−〇ｍ〜３礒ア
ルキル基、ＣＦ、、　Ｎｏ、、エチニル基又はＣＮであ
る。〕 で示′される不対称に置換された複素環式化合物および
その塩を製造するにあたり、式（ＩＶ）〔式中、Ｒ１は
上述の意味を持つ。〕 で示される化合物とカリウムーテトラシアノ一二ツケラ
ートとを反応させて式（１）の化合物となすことを特徴
とする上記化合物の製造方法。

９　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ａＮ、ｃｙｓ、エチニル
基又はＮ３であり、’ｐｚは８０＝　−Ｃ，〜３峨アル
キル基、ｃｐｓ　＃　ａｏ＝　、エチニル基又はＯＮで
ある。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するＫあたシ、式（Ｖ）〔式中、Ｒ１はハロ
ゲン原子、ＣＮ、　ＣＦｓ、　ｓ、　。

ｓｏ、　−ｃｌ〜３アルキル基又はＮｏ、であシ、Ｘは
ハロゲン原子である。〕 で示される化合物とトリアルキルシリルアセチレンとを
反応させ、次いで生じた化合物を加水分解し式（１）の
化合物となすことを特徴とする上記化合物の製造方法。

１ａ　　式（１） 〔式中、評はハロゲン原子、ＣＮ、　ＣＦｓ　、エチニ
ル基又はＮ３であり、νは８０！−ＣＩ−４〜アルキル
基、ＣＦ３．Ｎｏ、、エチニル基又はＣＮである。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあた９、式（■）〔式中、お及び艷は
上述の意味を有し、Ｒ４はアルキル基である〕 で示される化合物を還元し式（Ｉ）の化合物となすこと
を特徴とする上記化合物の製造方法。

１ｔ　　有効成分として式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＯＮ、　ＣＦｓ、エチニ
ル基又はＮ３であシ、芹はｓｏ、−ｃｌ〜Ｓ　アルキル
基、ＣＦｓ、　Ｎｏ、、エチニル基又はＯＮであ。

る。〕 で示されるジヒドロキシキノキサリン複素環式化合物又
はそれの薬学的に容認できる填及び薬学的に容認できる
基剤から成ることを特徴とする筋弛緩薬。

１ｚ　　一回の経口投与量が約５０〜２００　ｍｇ　　
の有効成分を含有する特許請求の範囲第１１項記載の筋
弛緩薬。

手°絖補正、書 昭和６２年１２月　１日 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第２２９９５７号 ２、発明の名称 「キノキサリン化合物並びにその製造法及び用途」３、
補正をする者 事件との関係　　出願人 名称　アクチェゼルスカプ・フェロサン４、代理人 住所　８１０５東京都港区虎ノ門二丁目８番１号（虎の
門電気ビル） 〔電話０３　（５０２）１４７６　（代表）〕２特許請
求の範囲 ｔ　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ　、　ｃｐｓ、エチ
ニル基又はＮＳであり、 芹はｓｏ意−０１〜３アルキル基、ＣＦｓ、Ｎｏ雪、エ
チニル基又はＣＮである。〕 で示されるジヒドロキシキノサリン複素環式化合物およ
びその塩。

２、Ｒ１がＣ１，（Ｎ又はＣＦｓであ抄、ＨｌがＣ’Ｎ
又はＮｏ、である時許祠求の範囲第１項記載の化合物お
よびその塩。

五　６−シアノ−７−二トロー２，３−ジヒドロキシキ
ノキサリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
よびその塩。

４．６−クロロ−７−シアノ−２，３−ジヒドロキシキ
ノキサリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
よびその塩。

ｉ　６−ドリフルオロメチルー７−シアノー２゜５−ジ
ヒドロキシキノキサリンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその塩。

＆　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ、、エチニル
基又はＮ３であシ、νはｓｏ、　−Ｃ１１〜３・・アル
キル’＆　、ＣＦＢ　ｇ　Ｎｏ雪、エチニル！又ハｃＮ
である。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあたシ、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及び
Ｐは上述の意味を持つ。〕で示される化合物とオキサラ
ート又はそれの反応性誘導体とを反応させて式（Ｉ）の
化合物となすことを特徴とする上記化合物の製造方法。

２　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ、　ｃｐｓ　、エチ
ニル基又はＮ、であシ、艷はｓｏｗ　−ｃｔ〜「−アル
キル基、ＣＦ３．　Ｎｏ、、エチニル基又はＣＮである
。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあた）、式（ｍ）〔式中、Ｒ１は上述
の意味を持つ。〕 で示される化合物をニトロ化し式（１）の化合物となす
ことを特徴とする上記化合物の製造方法。

ａ　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３．エチニル
基又はＮ３で、Ｓシ、Ｒ３は８０１−　Ｃｔ〜ｓ　−７
／ｌ／　ｊｌ’ル基、ＣＦｓ、　Ｎｏ、、エチニル基又
はＣＮである。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあたり、式（ＩＶ）〔式中、Ｒ１は上
述の意味を持つ。〕 で示される化合物とカリウムーテトラシアノ一二ツケラ
ートとを反応させて式（１）の化合物となすことを特徴
とする上記化合物の製造方法。

９　式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ、　ＣＦｓ、エチニ
ル基又はＮｓであシ、プはｓｏ、−ｃｌ〜３−アルキル
基、ＣＦ３　ｅ　ＮＯ鵞ｓ　　エチニル基又はＣＮであ
る。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあたり、式（ｖ）〔式中、Ｒ３はハロ
ゲン原子、ＣＭ、　ＣＦ、、　Ｎ３゜Ｓｏ、　−ｃｌ、
ｓアルキル基又はＮｏ鴬であり、Ｘはハロゲン原子であ
る。〕 で示される化合物とトリアルキルシリルアセチレンとを
反応させ、次いで生じた化合物を加水分解し式ＣＩ）の
化合物となすことを特徴とする上記化合物の製造方法。

１１　　式（，１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＭ、　ＣＦ、、エチニ
ル基又はＮ３であシ　Ｂ、２はｓｏｗ　−ａｔ−ａ・−
アルキル基、ＣＦ、、Ｎｏ、、エチニル基又はＣＮであ
る。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
の塩を製造するにあたシ、式（Ｖｉ）〔式中、お及びν
は上述の意味を有し、Ｒ４はアルキル基である〕 で示される化合物を還元し式（１）の化合物となすこと
を特徴とする上記化合物の製造方法。

１ｔ　　有効成分として式（１） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＣＮ、　ＣＦ、、エチニ
ル基又はＮ３であり、ｐｔはＳＱ、−Ｃ１〜３　アルキ
ル基、ＣＦ３．　Ｎｏ、、エチニル基又はＯＮである。

〕 で示されるジヒドロキシキノキサリン複素環式化合物又
はそれの薬学的に容認できる塩及び薬学的に容認できる
基剤から成ることを特徴とする筋弛緩薬。

１２、一回の経口投与量が約５０〜２００　ｍｇ　　の
有効成分を含有する特許請求の範囲第１１項記載の筋弛
緩薬。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔〔式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ＿３、エ
   チニル基又はＮ＿３であり、 Ｒ＾２はＳＯ＿２−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ＣＦ＿
   ３、ＮＯ＿２、エチニル基又はＣＮである。〕 で示されるジヒドロキシキノサリン複素環式化合物およ
   びその塩。 ２、Ｒ＾１がＣｌ、ＣＮ又はＣＦ＿３であり、Ｒ＾２が
   ＣＮ又はＮＯ＿２である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物およびその塩。 ３、６−シアノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロキシキ
   ノキサリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその塩。 ４、６−クロロ−７−シアノ−２，３−ジヒドロキシキ
   ノキサリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその塩。 ５、６−トリフルオロメチル−７−シアノ−２，３−ジ
   ヒドロキシキノキサリンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物およびその塩。 ６、有効成分として式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ＿３、エチ
   ニル基又はＮ＿３であり、Ｒ＾２はＳＯ＿２−Ｃ＿１＿
   〜＿３アルキル基、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、エチニル基又
   はＣＮである。〕 で示されるジヒドロキシキノキサリン複素環式化合物又
   はそれの薬学的に容認できる塩及び薬学的に容認できる
   基剤から成ることを特徴とする筋弛緩薬。 ７、一回の経口投与量が約５０〜２００ｍｇの有効成分
   を含有する特許請求の範囲第６項記載の筋弛緩薬。 ８、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ＿３、エチ
   ニル基又はＮ＿３であり、Ｒ＾２はＳＯ＿２−Ｃ＿１＿
   〜＿３−アルキル基、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、エチニル基
   又はＣＮである。〕 で示される不対称に置換された複素環式化合物およびそ
   の塩を製造するにあたり、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を持つ。〕で示
   される化合物とオキサラート又はそれ の反応性誘導体とを反応させて式（ I ）の化合物とな
   すか又は ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１は上述の意味を持つ。〕 で示される化合物をニトロ化し式（ I ）の化合物とな
   すか又は ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は上述の意味を持つ。〕 で示される化合物のカリウム−テトラシア ノ−ニツケラートとを反応させて式（ I ）の化合物と
   なすか又は ｄ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾３はハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ＿３、Ｎ＿
   ３、ＳＯ＿２−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基又はＮＯ＿２
   であり、Ｘはハロゲン原子である。〕 で示される化合物とトリアルキルシリルア セチレンとを反応させ、次いで生じた化合 物を加水分解し式（ I ）の化合物となすか又は ｅ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有し、Ｒ＾４
   はアルキル基である〕 で示される化合物を還元し式（ I ）の化合物となす ことを特徴とする上記化合物の製造方法。