JP2635662B2 - ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なヘテロ環状化合物、これを製造
する方法、この化合物から成る薬学的調製物（興奮性ア
ミノ酸の拮抗剤）及びこれを用いて治療する方法に関す
る。

本発明のヘテロ環状化合物は式（Ｉ） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
子と一緒になって より成る群から選ばれ、 R¹,R²及びR³は独立してＨ、ハロゲン原子、CH,NH₂,NO
₂,SO₃H,SO₂NH、又はCONH₂を示す） を有する。また本発明は上記化合物の製造に関する。こ
の方法は ａ）式（II） （式中−Ａ−、１及び２は上述の意味を有する。） なる化合物とオキザラート又はその反応性誘導体とを反
応させ、上記式（Ｉ）なる化合物となす、又は ｂ）式（III） （式中−Ａ−、１及び２は上述の意味を有し、R⁴は低級
アルキル基を示す。） なる化合物を鉱酸中で還流し、上記式（Ｉ）なる化合物
となす、又は ｃ）式（IV） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
子と一緒になって より成る群から選ばれ、R¹,R²及びR³のうちの少なくと
も１つは水素原子、他は上述の意味を有する。） なる化合物をニトロ化し、上記式（Ｉ）なる化合物とな
し、又は ｄ）式（Ｖ） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
子と一緒になって より成る群から選ばれ、R¹,R²及びR³のうちの少なくと
も１つはニトロ基、他は上述の意味を有する。） なる化合物を還元して、上記式（Ｉ）なる化合物（式中
R¹,R²及びR³のうち少なくとも１個はアミノ基であ
る。）となす。又は ｅ）式（VI） （式中−Ａ−は１及び２として表される炭素原子と一緒
になって より成る群から選ばれ、R¹,R²及びR³のうちの少なくと
も１個はN₂ ⁺、他は上述の意味を有する。） なる化合物とカリウムテトラシアノニッケラートとを反
応させ、上記式（Ｉ）なる化合物（式中R¹,R²及びR³の
うち少なくとも１個はCNを示す。）となすことから成
る。Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸及びいくつ
かの他の密接に関係するアミノ酸は、中枢神経系（CN
S）でノイロンを活性化する能力を通常有する。生物化
学、電気生理学及び薬学の研究はこれを実証し、酸性ア
ミノ酸が哺乳類CNSに於いて大多数の興奮性ノイロンに
対する神経伝達物質であることを証明している。

グルタミン酸との相互作用を仲介する神経伝達は、神
経性及び精神性疾患の治療に有用な手がかりとなると考
えられている。したがって公知の興奮性アミノ酸の拮抗
剤は、有力な抗てんかん性及び筋弛緩性質を示す（J.ジ
ョーンズ（Jones）等、Neurosci.Lett.45,157−61（198
4）及びL.タルスキー（Turski）等、Neurosci.Lett.53,
321−６（1985））。

細胞外興奮性及び神経毒性アミノ酸の蓄積並びにノイ
ロンの過刺激は、ハンチングトン舞踏病、パーキソン
病、てんかん、老人性痴呆症の様な神経性疾患に於て観
察される神経性変性、及び脳虚血、酸素欠乏及び低血糖
の状態後に観察される精神及び運動動作の欠乏を解明す
るかもしれないと提案されている（E.G.マッゲール（Mc
Geer）等、Nature,263,517−19（1976）及びR.サイモン
（Simon）等、Science,226,850−２（1984））。

興奮性アミノ酸は、シナップス後部に又はシナップス
前部に位置する特異的受容体を経てその作用を発揮す
る。この様な受容体は、現在電気生理学的及び神経化学
的証拠に基づく３つのグループに細別されるのが好都合
である： １ NMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体、 ２ キスキュラート受容体及び ３ カイナート受容体。

Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸は恐らく興
奮性アミノ酸受容体のすべての上記タイプ及びまた多分
他のタイプを活性化する。

興奮性アミノ酸とシナップス後部受容体との相互作用
の結果は、細胞内cGMPレベルでの増加（G.A.ホスター
（Foster）等、Life Sci 27,215−21（1980））及びNa⁺
−チャンネルの開放である。（A.ルイニ（Luini）等、P
roc.Natl.Acad.Sci.78,3250−54（1981））。ノイロン
中のNa⁺−流入は神経膜を脱分極化し、作用ポテンシャ
ルを伝授し、最後に神経末端から伝達物質の放出を生じ
る。受容体相互作用に対する上述の第二応答に関するテ
スト化合物の効果を、試験管内で簡単に試験することが
できる。

興奮性アミノ酸受容体をNMDA、キスキュラート及びカ
イノート受容体に上述の様に分類することは、第一に次
の電気生理学的及び神経化学的知見に基づいている。

１）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラート（NMDA）受容体は、
興奮性NMDAに対して高い選択性を示す。イボテニン酸、
Ｌ−ホモシステイン酸、Ｄ−グルタミン酸及びトランス
−2,3−ピペリジンジカルボン酸（トランス−2,3−PD
A）は、これらの受容体で作動活性を和らげるのに強く
働く。最も有力かつ選択的な拮抗剤は２−アミノ−５−
ホスホノカルボン酸、たとえば２−アミノ−５−ホスホ
ノ−バレリン酸（Ｄ−APV）及び２−アミノ−７−ホス
ホノヘプタノン酸（Ｄ−APH）であり、よって穏やかな
拮抗剤活性は長鎖の２−アミノジカルボン酸（たとえば
Ｄ−２−アミノ−アジピン酸）及び長鎖のジアミノジカ
ルボン酸（たとえばジアミノピリメリン酸）のＤ−異性
体によって示される。NMDA−誘発されたシナップス応答
は、哺乳類CNSで、特に脊髄で広範囲にわたって調べら
れ（J.デービス（Davies）等、J.Pleysiol.297,621−35
（1979））、その応答性はMg²⁺によって強く阻害される
ことを示している。

NMDA拮抗剤が種々の起源の発作に対して鎮痙性活性を
有すること（ジョーンズ（Jones）等、Neurosci.Lett.4
5,157−61（1984））、発作試験に於ける物質の効力
が、生体内及び試験管内での電気生理学的実験でNMDA応
答を遮断するための化合物の能力と相互に関係すること
はよく知られている（ワトキンス（Watkins）等、Annu.
Pharmacol.Toxicol.21,165−204（1981））。

それ故NMDA拮抗剤は鎮痙薬として、特に抗てんかん剤
として有用である。

２）キスュラート受容体はキスキュアル酸（quisqualic
acid）によって選択的に活性化される。他の効力のあ
る拮抗剤はAMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ
チル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）及びＬ−グ
ルタミン酸である。グルタミン酸ジエチルエステル（GD
EE）は選択性であるが、この部位の極めて弱い拮抗剤で
ある。キスキュラート受容体はMg²⁺に対して比較的に非
敏感性である。

前頭葉前方皮質から中隔側坐核への興奮性アミノ酸発
射（前脳の特異的部分はドーパミンノイロンを有す
る。）があることはよく知られている（クリステイー
（Christie）等、J.Neurochem.45,477−82（1985））。
更にグルタマートが線条体中でドーパミン様神経伝達を
（ルドルフ（Rudolph）等、Neurochem.int.5,479−86
（1983））及び中隔側坐核でAMPAを用いてドーパミン系
をシナップス前部で刺激することと関係する過活性を調
節することもよく知られている（Arnt.Life Sci.28,159
7−1603（1981））。

したがってキスキュラート拮抗剤は新しいタイプの神
経弛緩薬として有用である。

３）カイナート受容体。カイニン酸に対する興奮性応答
は、NMDA−拮抗剤による及びGDEEによる拮抗に比較的非
敏感性であり、カイニン酸は酸性アミノ酸受容体の第三
サブクラスを活性化すると考えられている。カイニン酸
のあるラクトン化誘導体は選択的拮抗剤であり（O.ゴー
ルドバーグ（Goldberg）等、Neurosci.Lett.23,187−91
（1981））、シペプタイド３−グルタミル−グリシンも
カイナート受容体にいくらかの選択性を示す。Ca²⁺（し
かしMg²⁺ではない）はカイニン酸結合の強い阻害剤であ
る。

興奮性アミノ酸受容体の異なるタイプ１又は数種に関
する物質の親和性を、簡単な結合実現で調べることがで
きる。本質的にその方法は特別な、選択された放射能標
識されたリガンド及び特別な特異的物質の培養を伴い、
受容体を含有する脳ホモジナートを用いて調べられる。
受容体利用率の測定をホモジナートに対する放射能結合
の検査及び非特異的結合のサブトラクションによって行
われる。

グルタマート受容体相互作用の第二効果、たとえばｃ
−GMP形成及びNa⁺−流出に関するグルタミン酸同族体の
影響を、脳薄片を用いて試験管内で調べることができ
る。この様な実験は、テスト物質の効能（作動／拮抗）
についての情報を提供する。これは受容体に対する化合
物の親和性に関する情報を提供するだけである結合試験
と対比する。

本発明者は、本発明のヘテロ環状化合物がグルタマー
ト受容体に対して親和性を有し、これらのタイプの受容
体に関する拮抗剤であり、この親和性が過興奮性アミノ
酸の過活性によって引き起される多くのどんな症状の治
療に於いて上記化合物を有用にすることを見い出した。

本発明の化合物のキスキュラート受容体結合活性は、
放射能標識された２−アミノ３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−４−イソオキサゾールフロピオン酸（AMPA）がキス
キュラートタイプ受容体から置き代わるその能力を測定
して表わすことができる。

化合物のキスキュラート拮抗性質は、ラットの線条体
薄片からキスキュアル酸刺激されたNa⁺−流出を拮抗す
るその能力によって示される。

化合物のNMDA拮抗性質は、培養されたマウス皮質から
NMDA刺激された³H−GABA放出を拮抗するその能力によっ
て表わされる。

化合物の置換活性はIC₅₀の値の測定によって分る。こ
のIC₅₀値は濃度（μg/ml）を示し、これが³H−AMPAの特
異的結合の50％置換生じる。

キスキュラート拮抗は、濃度を表わすEC₅₀値の測定に
よって評価される。この濃度はキスキュアル酸刺激され
たナトリウム流出の割合を50％まで減少させる。

化合物のNMDA拮抗活性は、IC₅₀値を測定して認められ
る。この値は、NMDA誘発された³H−GABA放出50％を阻害
する濃度（μg/ml）を示す。³ H−AMPA結合（テスト１） トリス−HCl（30mM）、CaCl₂（2.5mM）及びKSCN（100
mM）pH7.1中のサヴェット（thawed）のラットの大脳皮
質膜ホモジナート500μｌを０℃で30分間、³H−AMPA25
μｌ（5nM最終濃度）及びテスト化合物及び緩衝液と共
に培養する。非特異性結合をＬ−グルタミン酸（600μ
Ｍ最終濃度）で培養して測定する。結合反応を、氷冷さ
れた緩衝液5mlを加え、ワットマンGF/Cガラス繊維フイ
ルターを通して濾過し、氷冷された緩衝液5mlで２回洗
浄して終了する。結合放射能をシンチレーションカウン
ターで測定する。IC₅₀をヒル分析によってテスト化合物
の少なくとも４つの濃度について測定する。

キスキュアル酸誘発された²²Na⁺−放出の拮抗 （テスト２） ラット線条体からの薄片を²²Na⁺で30分間前もって培
養する。²²Na⁺負荷期間の後、薄片を連続的に及び毎分
一連のチューブ−このチューブ夫々はO₂で飽和された非
放射性生理学的溶液1.5mlを含有する−を通してバスケ
ット形の篩を用いて移行させる。キスキュアル酸（２μ
g/ml）は最後の５つのチューブ中にあり、テストされう
る化合物はこの５つのチューブとその前の３つのチュー
ブ中にある。夫々洗浄チューブ中の放射能量及び実験の
最後で薄片中に残存する放射能量を測定する。EC_50-値
をヒル分析によってテスト化合物の少なくとも３つの異
なる濃度からテスト化合物の濃度として算出する。この
濃度は²²Na⁺−イオンの流出率を流出率50％にテスト化
合物の不在下で減少させる： 培養されたマウス大脳皮質介在ノイロンからNMDA刺激さ
れた³H−GABA放出の阻害（テスト３） 放出実験をドレジャー（Drejer）等によって示された
モデルを用いて行う（Life Sci.38,2077（1986））ペト
リ皿（30mm）中で培養された大脳皮質介在ノイロンに、
実験の１時間前に３−ビニル−GABA100μg/mlを加え、
ノイロン中のGABAの分解を阻止する。実験の30分前に³H
−GABA5μciを夫々の培養液に加え、この予備負荷期間
の後、細胞を２回HEPES（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピ
ペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）で洗浄する。
このHEPESはHEPES10mM、Nacl135mM,KCl5mM、MgSO₄0.6m
M、CaCl₂1.0mM及びＤ−グルコース6mMを含有する生理食
塩水（HBS）で緩衝され、pH7であり、過融解系中にあ
る。この系はぜん動ポンプから成り、連続的に恒温37℃
に保たれた媒体を貯蔵器から少し傾斜したペトリ皿の上
部に放出する。皿の底の細胞単層を１枚のナイロンメッ
シュで覆い、媒体の細胞相への分散を促進する。媒体を
連続的に皿のより一層低い部分から集め、分画コレクタ
ーに放出する。初めに細胞をHBSで15分間過融解する
（移動率2ml/分）。次いで細胞を30秒間４分毎に、過融
解媒体をHBSからNMDA及び拮抗剤を含有する対応する媒
体に次の式に従って変化させることによって刺激する： 刺激No.1:3μg/ml NMDA 刺激No.2:3μg/ml NMDA＋0.3μg/ml拮抗剤 刺激No.3:3μg/ml NMDA＋３μg/ml拮抗剤 テスト物質を水又は48％エタノール中に溶解する。検
定に於ける最終エタノール濃度は0.1％を超えてはなら
ない。

NMDAの存在下で³H−GABAの放出（刺激放出cpmで）
を、刺激の前及び後に平均基本放出（cpm）に対して修
正する。

NMDAの存在下で刺激された放出は、NMDA単独で刺激さ
れた放出と比較して表わされ、拮抗剤に対するIC₅₀値を
薬用量対応曲線から又は次式から算出する（NMDA誘発さ
れた³H−GABA放出の50％を阻害するテスト物質の濃度
（μg/ml）： 式中Coはコントロール検定中で刺激された放出であ
り、Cxはテスト検定中で刺激された放出である（計算は
普通の質量作用の相互作用を前提とする。）。NMDA刺激
の25−75％阻害がIC₅₀の算出前に得られなければならな
い。

本発明に於て使用されるいくつかの化合物をテストし
て得られる結果は次表１から明白である。

本発明を次の例によって詳述する。

例１ 2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロピロリド（2.3−ｆ）キ
ノキサリン 硫酸（95−97％）25ml中に2,3−ジヒドロキシ−ピリ
ド（2.3−ｆ）−キノキサリン500mg（2.35ミリモル）を
有する溶液を氷冷して、硝酸カリウム238mg（2.35ミリ
モル）を加える。撹拌を０℃で1/2時間、次いで25℃で
４時間続ける。反応混合物を氷−水100mlに注ぐ。沈殿
を濾去し、水洗する。粗生成物を再結晶して（ジメチル
ホルムアミド−水）純粋な2,3−ジヒドロキシ−６−ニ
トロピリド（2.3−ｆ）キノキサリン425mg（70％）、融
点＞300℃が得られる。¹H NMR（DMSO−d₆）:13.7（2H,
巾広いｓ）,9.0（1H,d）,8.8（1H,d）,7.86（1H,s）,7.
6（1H,二重ｄ）． 例２ ７−ブロモ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサ
リン 4N塩酸20ml中に1,2−ジアミノ−５−ブロモナフタレ
ン1.0g（4.2ミリモル）及びシュウ酸二水和物1.2g（9.5
ミリモル）を有する混合物を2.5時間還流する。25℃に
冷却後、沈殿を濾去し、水洗する。粗生成物を2N水酸化
アトリウム200ml中に溶解し、4N塩酸（pH1−２）で再沈
殿させ、純粋な７−ブロモ−2,3−ジヒドロキシベンゾ
（ｆ）−キノキサリン820mg（67％）、融点＞300℃が得
られる。¹ H NMR（DMSO−d₆）:8.6（1H,d）,7.8（1H,d）,7.7（1
H,d）7.4（1H,d）,7.3（1H,d）． 例３ a.1,2−ジエトキシサリチルアミノ−４−ブロモナフタ
レン 酢酸エチル700ml中に１−アミノ−４−ブロモ−２−
ニトロナフタレン10.0g（37.5ミリモル）を有する溶液
を、大気圧で触媒としてRa−Ni（10g）を用いて水素添
加する。水素吸収の終了後、触媒を濾去する。濾液にト
リエチルアミン20ml（154ミリモル）を加え、次いでテ
トラヒドロフラン50ml中にシュウ酸エチル15ml（135ミ
リモル）を有する溶液を滴加する。撹拌を25℃で１時
間、次いで100℃で15分間続ける。反応混合物を濾過
し、蒸発して油が生じる。粗生成物をエタノールと共に
撹拌し、1,2−ジエトキサリチルアミノ−４−ブロモナ
フタレン13.1g（73％）、融点165.5℃が白色結晶として
得られる。¹H NMR（DMSO−d₆）:10.7（1H,s）,10.3（1
H,s）8.2（1H,s）,8.2−7.3（4H,m）,4.3（4H,二重
ｑ）,1.4（6H,二重ｔ）． b.6−ブロモ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサ
リン 2N塩酸50ml及び酢酸25ml中に1,2−ジエトキサリルア
ミノ−４−ブロモナフタレン2.0g（4.6ミリモル）を有
する混合物を1.5時間還流する。25℃に冷却後、沈殿を
濾去する。粗生成物を再結晶して（ジメチルホルムアミ
ド−水）、粗６−ブロモ−2,3−ジヒドロキシベンゾ
（ｆ）キノキサリン1.2g（90％）、融点＞300℃が得ら
れる。¹ H NMR（DMSO−d₆）:8.8（1H,m）,8.3（1H,m）,7.87（1
H,s）,7.7（2H,m）． 例４ 2,3−ジヒドロキシ−ベンゾ（ｆ）キノキサリン−７−
スルホン酸 4N塩酸25ml中に1,2−ジアミノナフタレン−５−スル
ホン酸0.5g（2.1ミリモル）及びシュウ酸二水和物0.75g
（5.8ミリモル）を有する混合物を４時間還流する。25
℃に冷却後、沈殿を濾去し、4N塩酸5ml及び氷冷された
水5mlで洗浄する。粗生成物を4N水塩化ナトリウム15ml
中に溶解し、次いで4N塩酸で再沈殿させ、2,3−ジヒド
ロキシ−ベンゾ（ｆ）−キノキサリン−７−スルホン酸
0.35g（57％）、融点＞300℃が得られる。IR（KBr）:34
50（ｍ）,1690（ｓ）,1190（ｓ）,1055（ｓ）,1020
（ｓ）cm^-1.¹H NMR（DMSO−d₆）:12.2（2H,s）,8.7（1
H,d）,8.6（1H,d）,8.0（1H,d）,7.5（1H,t）,7.4（1H,
d）． 例５ ６−ブロモ−2,3−ジヒドロキシ−９−ニトロベンゾ
（ｆ）キノキサリン及び６−ブロモ−2,3−ジヒドロキ
シ−10−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン 硫酸（96−98％）50ml中に６−ブロモ−2,3−ジヒド
ロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン3g（10.3ミリモル）を
有する溶液を氷冷し、硝酸カリウム1.1g（10.9ミリモ
ル）を加える。撹拌を０℃で30分間、次いで25℃で３時
間続ける。反応混合物を氷水300ml中に注ぎ、粗生成物
約3gが得られる。再結晶（ジメチルホルムアミド−メタ
ノール）は化合物A1.65gを生じる。母液に水を加え、沈
殿（化合物Ｂ）1.2gを生じる。化合物Ａを再結晶して
（ジメチルホルムアミド−メタノール）、純粋な６−ブ
ロモ−2,3−ジヒドロキシ−９−ニトロベンゾ（ｆ）キ
ノキサリン1.5g（43％）、融点＞300℃が得られる。¹H
NMR（DMSO−d₆）:12.0（2H,s）,8.5（1H,s）,8.4（1H,
d）,8.0（1H,二重ｄ）,5.3（1H,s）．化合物Ｂを再結晶
して（ジメチルホルムアミド−水）、粗６−ブロモ−2,
3−ジヒドロキシ−10−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリ
ン0.8g（24％）、融点＞300℃が得られる。¹H NMR（DMS
O−d₆）:12.6（1H,巾広いｓ）,12.2（1H,巾広いｓ）,8.
3（1H,t）,7.9（1H,d）,7.8（1H,s）7.6（1H,d）． 例６ 2,3−ジヒドロキシ−6,7−ジニトロベンゾ（ｆ）キノキ
サリン 2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン（1.1g,
5ミリモル）を濃硫酸25ml中に溶解する。次いで粉末の
硝酸カリウム（1.0g,10ミリモル）を５分間撹拌しなが
ら氷浴上で添加する。混合物を一晩室温で撹拌し、次い
で氷／水100ml中に注ぐ。沈殿を単離し、水洗し、乾燥
する。粗混合物（6,7−及び6,10−ジニトロ異性体から
成る。）を酢酸100mlと共に煮沸し、熱いうちに濾過す
る。この処理を酢酸50mlを用いてくり返す。ほとんど純
粋な生成物（0.56g）を2N水酸化ナトリウム15ml中に溶
解し、濾過し、4N塩酸で再沈殿し、純粋な目的生成物0.
47g（30％）、融点＞300℃が得られる。

IR（KBr）:1710cm^-1,¹H−NMR（DMSO−d₆）:7.83（t,J＝
8Hz,1H,H−９）,8.26（s,1H,H−５）,8.33（d,J＝8Hz,1
H,H−10）,9.03（d,J＝8Hz,H−８）,12.3（巾広いs,1H,
OH）12.5（巾広いs,1H,OH）． 例７ a.1,2−ジエトキサリルアミノナフタレン 1,2−ジアミノナフタレン（9.5g,0.06モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン100ml中に溶解する。乾燥トリエチル
アミン（16.7ml,0.12モル）を加え、次いで乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中にエチルオキサリルクロライド（1
3.4ml,0.12モル）を有する溶液を30分間撹拌しながら０
℃で加える。０℃で１時間後、混合物を１時間還流す
る。次いで氷浴中で冷却し、トリエチルアミンヒドロク
ロライドを濾去し、乾燥テトラヒドロフランで洗浄す
る。一緒にされた有機濾液を蒸発乾固し、残留物を徐々
に結晶化する。粗生成物を水と共に粉砕し、濾去し、エ
ーテルで洗浄し、ほとんど純粋な生成物20.0g（93
％）、融点149.7−151.1℃が得られる。酢酸エチル／リ
グロインからの再結晶（80−100℃）は、純粋生成物16.
7g（78％）、融点149.9−152.0℃を生じる。¹H−NMR（C
DCl₃）:1.35（t,J＝7Hz,3H,CH₃1.38（t,J＝7Hz,3H,C
H₃）,4.28（q,J＝7Hz,2H,CH₂）,4.37（q,J＝7Hz,2H,C
H₂）,7.17−7.93（m,6H,ArH）,9.27（巾広いs,1H,NH）,
9.45（巾広いs,1H,NH）． b.1,2−ジエトキサリルアミノ−４−ニトロナフタレン 酢酸150ml中に1,2−ジエトキシサリルアミノナフタレ
ン（10.8g,0.03モル）を有する溶液に硝酸（1.24ml,0.0
3モル,d1.52）を滴加し、一晩室温で撹拌する。次いで
硝酸の付加量（2.0ml,d1.52）を滴加し、混合物を室温
で17時間撹拌する。混合物を氷／水200ml中に注ぎ、生
じる沈殿を濾過して単離し、水、少量の冷エタノール及
びエーテルで洗浄して、純粋を生成物3.3g（27％）融点
183.0−184.0℃が得られる。

c.2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロベンゾ（ｆ）キノキ
サリン 4M塩酸100ml中に1,2−ジエトキサリルアミノ−４−ニ
トロナフタレン（3.0g,7.4ミリモル）を有する溶液を３
時間撹拌しながら撹拌する。混合物を冷却し、生成物を
濾過して単離し、水、エタノール及びエーテルで洗浄す
る。収量1.8g（94％）、融点＞300℃、IR（KBr）:1710c
m^-1,¹H−NMR（DMSO−d₆）:7.47−7.83（m,2H,ArH）,8.2
1（s,1H,H−５）,8.33−8.73（m,2H,ArH）,12.25（s,1
H,OH）,12.40（s,1H,OH）． 例８ ６−アミノ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサ
リン 濃塩酸10ml中に塩化第一錫二水和物（3.7g,16ミリモ
ル）を有する溶液を、濃塩酸8ml中に2,3−ジヒドロキシ
−６−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン（1.3g,5ミリモ
ル）を有する撹拌された懸濁液に滴加する。次いで混合
物を60−70℃で油浴上で２時間撹拌する。氷上で冷却
後、沈殿を集め、沸騰水（１）中に溶解し、熱いうち
に濾過し、固体の炭酸水素ナトリウムでpH6に中和す
る。黄色生成物を単離し、DMF/水から再結晶し、水、エ
タノール及びエーテルで洗浄し、最後に110℃で乾燥し
て、純粋な目的化合物0.90g,（63％）融点300℃が得ら
れる。IR（KBr）:1690,1640そして1605cm^-1,¹H−NMR（D
MSO−d₆）:5.8（巾広いs,2H,NHz）,6.63（s,1H,H−
５）,7.2−8.7（m,4H,ArH）,11.8（巾広いs,2H,20H）． 例９ ６−シアノ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサ
リン ６−アミノ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキ
サリン（0.23g,1ミリモル）を濃硫酸1ml中に溶解し、水
10mlを０℃で滴加する。この温度で生じる懸濁液を亜硝
酸ナトリウム（90mg,1.3ミリモル）で水2ml中でジアゾ
化する。０℃で30分間撹拌した後、ジアゾ−懸濁液を炭
素水素ナトリウムでpH7に調整し、水10ml中にカリウム
テトラシアノニケラート（0.65g）を有する溶液を一度
に加える。撹拌を１時間、０℃で続け、次いで混合物を
蒸気浴上で30分間加熱する。氷上で冷却後、混合物をpH
5に調整し、固体を集め、水及びエタノールで洗浄す
る。脱色炭を用いてDMF/水から再結晶し、110℃で乾燥
して、純粋な目的化合物80mg（34％）融点＞300℃を生
じる。IR（KBr）:2220（CN）,1700（Ｃ＝Ｏ）及び1635c
m^-1,¹H−NMR（DMSO−d₆）:7.3−8.7（m,5H,ArH）,12.2
（巾広いs,2H,2OH）． 例10 a.1,2−ジエトキサリルアミノ−８−ニトロナフタレン 酢酸7ml及び無水酢酸中に1,2−ジエトキサリルアミノ
アミノナフタレン（1.79g,5ミリモル）を有する部分的
懸濁液に酢酸7ml中に硝酸（1.8ml,43ミリモル,d1.52）
を有する溶液を０℃で撹拌しながら滴下する。生じる溶
液を０℃で1 1/2時間撹拌し、次いで氷／水150ml上に注
ぐ、黄色沈殿を単離し、乾燥し、脱色炭を用いてエタノ
ールから再結晶し、目的化合物0.67g（33％）、融点173
−175℃が得られる。¹H−NMR（CDCl₃＋DMS−d₆）,1.43
（t,J＝7Hz,6H,2 CH₃）,4.40（q,J＝7Hz,2H,CH₂）,4.42
（q,J＝7Hz,2H,CH₂）,7.3−8.4（m,5H,ArH）． b.2,3−ジヒドロキシ−10−ニトロベンゾ（ｆ）キノキ
サリン 4M酢酸20ml中に1,2−ジエトキサリルアミノ−８−ニ
トロ−ナフタレン（0.40g,1ミリモル）を有する懸濁液
を、撹拌しながら2 1/2時間還流する。混合物を冷却
し、生成物を濾去し、水洗し、乾燥し、目的化合物0.23
g（88％）、融点300℃が得られる。IR（KBr）:1700（Ｃ
＝Ｏ）,1635cm^-1,¹H−NMR（DMSO−d₆）:7.45−8.40（m,
5H,ArH），ca.10.5−13.0（巾広いs,1H,OH）,12.5（巾
広いs,1H,OH）． 例11 2,3−ジヒドロキシ−6,10−ジニトロベンゾ（ｆ）キノ
キサリン 微粉末化された硝酸カリウム（81g,0.8ミリモル）
を、数分の間に濃硫酸3ml中に2,3−ジヒドロキシ−10−
ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン（0.21g,0.8ミリモ
ル）を有する撹拌された溶液に加える。室温で一晩撹拌
後、溶液を氷／水50ml中に注ぐ。黄色沈殿を単離し、水
洗し、乾燥し、96％エタノールから再結晶し、ジニトロ
化合物0.12g（50％）、融点＞300℃を生じる。IR（KB
r）:1700cm^-1（Ｃ＝Ｏ）,¹H−NMR（DMSO−ｄ）:7.72
（t,J＝8Hz,1H,H−８）,8.10（dd,J_7-8＝8Hz,J_7-9＝1H
z,1H,H−７）,8.23（s,1H,H−５）,8.55（dd,J_9-8＝8H
z,J_9-7＝1Hz,1H,H−９）,12.9（巾広いs,1H,OH,たった
１つの変化可能なプロトンが観察される） 例12 a.2−エトキサリルアミノ−１−ニトロナフタレン１−
ニトロ−２−ナフチルアミン（18.8g,0.1モル） 及び乾燥トリエチルアミン（14.0ml,0.1モル）を乾燥
テトラヒドロフラン100ml中に溶解する。乾燥テトラヒ
ドロフラン50ml中にエチルオキサリルクロライド（11.2
ml,0.1モル）を有する溶液を、撹拌しながら０℃で滴加
する。撹拌を室温で２時間、次いで還流温度で１時間続
ける。その時混合物は未反応アミンとジアシル化された
生成物から成る。それ故更に等量の、乾燥テトラヒドロ
フラン25ml中のエチルオキサリルクロライド（11.2ml,
0.1モル）及び乾燥トリエチルアミン（14.0ml,0.1モ
ル）を０℃で滴加し、混合物を３時間還流する。氷上で
冷却後、トリエチルアミンヒドロクロライドを濾過して
除去し、濾液を蒸発乾固する。エーテル100mlと共に粉
砕して結晶化された残留物は粗ジアシル化生成物31.6g
を生じる。しかしエタノール約400mlからの結晶化は、
純粋なモノアシル化生成物21.6g（75％）、融点139.3−
13.96℃を生じる。¹H−NMR（CDCl₃）:1.42（t,J＝7Hz,3
H,CH）,4.37（q,J＝7Hz,2H,CH₂）,7.2−8.4（m,6H,Ar
H）,10.47（巾広いs,1H,NH）． b.2−エトキサリルアミノ−1,8−ジニトロナフタレン ２−エトキサリルアミノ−１−ニトロナフタレン（1
1.5g,0.04モル）を硫酸（ｄ1.84）80ml中に一部づつ滴
下し、氷浴上で激しく撹拌しながら溶解する。硫酸（d
1.84）20ml中の硝酸（1.66ml,0.04モル，ｄ1.52）を１
時間０℃で滴加し、次いで混合物をこの温度でもう１時
間撹拌する。混合物を氷／水600ml中に激しい撹拌下で
慎重に注ぐ。黄色固体を集め、水洗し、エタノール300m
lと共に煮沸する。熱い懸濁液を濾過し、溶解されてい
ない残留物をエタノール200mlで洗浄し、目的化合物7.3
5g（55％）、融点232.7−233.4℃（酢酸）を生じる。¹H
−NMR（DMSO−d₆）:1.33（t,J＝7Hz,3H,CH₃）,4.34（q,
J＝7Hz,2H,CH₂）,77−8.6（m,5H,ArH）,11.12（s,1H,N
H）． c.10−アミノ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキ
サリン N,N−ジメチルホルムアミド100ml中に２−エトキサリ
ルアミノ−1,8−ジニドロナフタレン（3.33g,0.01モ
ル）を有する溶液を、大気圧で木炭上の５％パラジウム
lgの存在下に水素添加する。触媒を濾去し、少量のN,N
−ジメチルホルムアミドで洗浄し、一緒にされた濾液を
蒸発乾固する。残留物をエタノール100mlと共に粉砕
し、固体を集め、100℃で５時間乾燥し、ほぼ純粋なア
ミノ化合物1.83g（81％）、融点＞300℃を生じる、IR
（KBr）:1685cm^-1,（Ｃ＝Ｏ）,¹H−NMR（DMSO−d₆）:6.
9−8.3（m.8H,ArH＋NH₂ ⁺OH）,12.2（巾広いs,1H,OH）． 例13 10−シアノ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサ
リン 10−アミノ−2,3−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキ
サリン（0.46g,2ミリモル）を濃硫酸2ml中に溶解し、水
10mlを０℃で滴加する。この温度で生じる懸濁液を、亜
硝酸ナトリウム（0.15g,2.1ミリモル）で水4ml中でジア
ゾ化する。０℃で20分間撹拌後、水30ml中にカリウムテ
トラシアノニッケラート（1.3g）及び炭酸水素ナトリウ
ム（3g）を有する溶液を10分間滴加し、pHを飽和の水性
炭酸水素ナトリウム50mlで約７に調整し、混合物を100
℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置する。暗色沈殿を単
離し、熱いエタノール（４回、50ml）で抽出する。一緒
にされた抽出物を約20mlに蒸発し、シアノ化合物60mg
（13％）を濾過して単離する。

融点＞300℃.IR（KBr）:2210（CN）,1700（Ｃ＝Ｏ）cm
^-1. 例14 7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロキシベンゾ
（ｆ）キノキサリン 4M塩酸5ml中に5,6−ジアミノ−1,2,3,4−テドラヒド
ロナフタレン（0.32g,2ミリモル）を有する懸濁液をシ
ュウ酸二水和物（0.38g,3ミリモル）と共に５時間還流
する。冷却後、沈殿を濾過して単離し、水、エタノール
及びエーテルで洗浄し、目的化合物0.31g（72％）、融
点＞300℃が得られる。IR（KBr）:1695cm^-1（Ｃ＝Ｏ）,
¹H−NMR（DMSO−d₆）:1.5−1.9（m,4H,2 x CH₂）,2.5−
2.8（m,4H,2 x CH₂）,6.63（d,J＝8Hz,1H,ArH）,6.83
（d,J＝8Hz,1H,ArH）,10.94（巾広いs,1HOH）,11.77
（巾広いs,1H,OH）． 例15 7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロキシ−６−ニ
トロベンゾ（ｆ）キノキサリン 7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロキシベンゾ
（ｆ）キノキサリン（0.43g,2ミリモル）を、硝酸（d
1.48）5ml中に塩／氷浴上で−10℃で激しく撹拌しなが
ら一部づつ添加して溶解する。この温度で２分間撹拌
後、混合物を氷／水50ml上に注ぐ。沈殿を濾去し、水、
少量のエタノール及びエーテルで洗浄し、モノニトロ化
合物0.48g（92％）を生じる。融点＞300℃.IR（KBr）:1
720cm^-1,（Ｃ＝Ｏ）;¹H−NMR（DMSO−d₆）:1.5−1.9
（m,4H,2 x CH₂）,2.5−3.0（m,4H,2 x CH₂）,7.50（s,
1H,H−５）,11.2（巾広いs,1H,OH）． 例16 ６−アミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロ
キシベンゾ（ｆ）キノキサリン N,N−ジメチルホルムアミド50ml中に7,8,9,10−テト
ラヒドロ−2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロベンゾ
（ｆ）キノキサリン（1.5g,5.7ミリモル）を有する懸濁
液を、大気圧及び室温で木炭上５％パラジウムの存在下
で水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固する。
残留物を水と共にふいさいし、固体を集め、水、次いで
エタノールで洗浄し、アミノ化合物1.2g（90％）を生じ
る；融点＞300℃;¹H−NMR（DMSO−d₆）:1.7−2.0（m,4
H,2xCH₂）,2.5−2.8（m,4H,2 x CH₂）,4.97（巾広いs,2
H,NH₂）,6.53（s,1H,−５）,10.5（巾広いs,1H,OH）,1
1.4（巾広いs,1H,OH）． 例17 ６−シアノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロ
キシベンゾ（ｆ）キノキサリン ６−アミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒド
ロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン（0.5g,2.2ミリモル）
を、濃硫酸２−3ml中に溶解し、水10mlを０℃で滴加す
る。この温度で生じる懸濁液を亜硝酸ナトリウム（0.18
g,2.6ミリモル）で水4ml中でジアゾ化する。０℃で30分
間撹拌した後、ジアゾ−懸濁液を固体炭酸水素ナトリウ
ムでpH7に調整し、水20ml中にカリウムテトラシアノニ
ッケラート（1.3g）を有する溶液を一度に加える。撹拌
を１時間０℃で続け、次いで混合物を蒸気浴上で１時間
加熱する。氷上で冷却後、混合物をpH5−６に調整し、
固体を単離し、水洗する。熱いエタノールでの固体の抽
出は、目的のシアノ化合物0.14g（27％）を生じる；融
点300℃ IR（KBr）:2220（CN）,1700cm^-1（Ｃ＝Ｏ）;H
−NMR（DMSO−d₆）＝1.6−1.9）m,4H,2xCH₂）,2.6−2.9
（m,4H,2 x CH₂）,7.18（s,1H,H−５），ca11.4（巾広
いs,2H,2xOH）． 例18 7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロ−5,6−ジニト
ロベンゾ（ｆ）キノキサリン 7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロキシベンゾ
（ｆ）キノキサリン（1.0g,4.6ミリモル）を硝酸（d 1.
48）10ml中に、氷浴中で０℃で撹拌しながら一部づつ添
加して溶解する。３時間０℃で撹拌後、混合物を氷／水
200ml上に注ぎ、もう４時間撹拌する。沈殿を濾去し、
水、少量のエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥し
て、純粋なジニトロ化合物1.34g（95％）が得られる。
化合物は徐々に約275℃以上で分解する;¹H−NMR（DMSO
−d₆）,1.5−2.0（m,4H,2x CH₂）,2.4−2.9（m,4H,2 x
CH₂）,11.5（巾広いs,2H,2 x OH）． 例19 a.7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5,6−ジニトロ
ナフタレン 固体亜硝酸ナトリウム（0.15g,2.2ミリモル）を濃硫
酸1.6mlに室温で撹拌しながら加える。温度を70℃に約1
0分間上げ、生じる溶液を０℃に氷浴を用いて冷却す
る。熱い氷酢酸5mlに７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−5,6−ジニトロナフタレン（0.47g,2ミリモル）を有
する溶液を撹拌しながら滴加し、温度を40℃以下に保
つ。次いで溶液を０℃で30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナ
トリウム100ml中にカリウムテトラシアノニッケラート
（1.2g）を有する溶液を激しく沸騰させながら一部づつ
加える。１時間室温で撹拌後、混合物を濾過し、沈殿を
水洗し、乾燥する。粗生成物をソックスし、装置でリグ
ロインを用いて抽出する（100−140℃）と、目的化合物
0.18g（37％）生じる;IR（KBr）:2240cm^-1（CN）． b.5−カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−2,3−ジ
ヒドロキシ−ベンゾ（ｆ）キノキサリン エタノール中で７−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−5,6−ジニトロ−ナフタレン（0.18g,0.73ミリモル）
を有する溶液を、室温及び大気圧で木炭上の５％パラジ
ウム100mgの存在下で水素添加する。触媒を濾去し、濾
液を蒸発乾固する。固体残留物を1M塩酸10ml中に懸濁さ
せ、シュウ酸二水和物（0.15g,1.2ミリモル）を加え、
混合物を３時間還流する。冷却後、固体を集め、水、エ
タノール及びエーテルで洗浄し、アミド80mg（42％）を
生じる；融点＞300℃.IR（KBr）:3360,3220,1690,1650,
1620cm^-1;MS:m/e（比較的強い）259（M⁺,82）,242（4
4）,231（26）,241（100）． 例20 2,3−ジヒドロキシ−６−スルファモイル−ベンゾ
（ｆ）キノキサリン 2N HCl20ml中に1,2−ジアミノ−４−スルファモイル
−ナフタレン1.0g（3.4ミリモル）及びシュウ酸二水和
物1.0g（7.9ミリモル）を有する混合物を２時間還流す
る。室温に冷却後、沈殿を濾去し、水洗する。粗生成物
をジメチルホルムアミド／ミズから再結晶し、目的化合
物0.6g（50％）、融点＞300℃を生じる。H NMR（DMSO−
d₆）:1.22（2H,s）,8.7（2H,s）,7.7−（4H,m）． 例21 a.1−アミノ−５−シアノ−２−ニトロナフタレン ジメチルホルムアミド50ml中に１−アミノ−５−ブロ
モ−２−ニトロナフタレン1,6g（5.9ミリモル）を有す
る溶液にシアン化銅1.1g（11.8ミリモル）を加える。反
応混合物を５時間還流し、次いで水80ml中にエチレンジ
アミン2.5mlを有する溶液に注ぐ。撹拌を15分間続け、
次いで沈殿を濾去し、水及び沸騰酢酸エチルで洗浄し、
１−アミノ−５−シアノ−２−ニトロナフタレン1.0g
（80％）、融点260−262℃が得られる。IR（KBr）:2200
cm^-1（ニトリル留分）。

b.1,2−ジアミノ−５−シアノ−ナフタレン エタノール75ml及び酢酸エチル75mlの混合物中に１−
アミノ−５−シアノ−２−ニトロナフタレン0.7g（3.3
ミリモル）を有する溶液を、大気圧で触媒としてRa−Ni
約1gを用いて水素添加する。反応混合物を濾過し、減圧
で蒸発して、黄色結晶として1,2−ジアミノ−５−シア
ノナフタレンが得られる。IR（KBr）:2200cm（ニトリル
留分）。

c.2,3−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ（ｆ）キノ
キサリン 0.5N塩酸35ml中に1.2−ジアミノ−５−シアノナフタ
レン0.6g（3.3ミリモル）及びシュウ酸二水和物1.4gを
有する混合物を３時間還流する。25℃に冷却後、沈殿を
濾去し、水洗する。粗生成物を再結晶させ（ジメチルス
ルホキシド−メタノール）、2,3−ジヒドロキシ−７−
シアノ−ベンゾ（ｆ）キノキサリン0.35g（45％）、融
点＞300℃が得られる。IR（KBr）:2190cm^-1（ニトリル
留分）。

例22 a.1−アミノ−２−（４−クロロフエニルアゾ）−ナフ
タレン−５−スルホンアミド 濃塩酸10ml及び水50mlの混合物中に４−クロロアニリ
ン5.75g（45.1ミリモル）を有する溶液を氷冷し、次い
で亜硝酸ナトリウム3.17g（45.1ミリモル）で水50ml中
でジアゾ化する、５−アミノ−ナフタレン−１−スルホ
ンアミド10.0g（45.0ミリモル）を4N硫酸200ml、酢酸30
0ml及び水200mlの熱い混合物中に溶解する。溶液を約50
℃に冷却し、次いでジアゾニウム塩溶液を加える。撹拌
を数分間続け、次いで水600ml中に酢酸ナトリウム180g
を有する溶液を加える。pHを10N水酸化ナトリウムの添
加によって約５に調整する。沈殿した生成物を濾去し、
水洗する。粗生成物をエタノールから再結晶し、１−ア
ナノ−２−（４−クロロフエニルアゾ）−ナフタレン−
５−スルホンアミド11.9g（74％）、融点258℃が得られ
る。

b.1,2−ジアミノ−ナフタレン−５−スルホンアミド 濃塩酸100ml中に塩化第一錫二水和物18.1g（80ミリモ
ル）を有する溶液に、１−アミノ−２−（４−クロロフ
エニルアゾ）−ナフタレン−５−スルホンアミド10.0g
（27.7ミリモル）を加える。混合物を70℃で３時間撹拌
する。25℃に冷却後、混合物を氷−水200ml中に注ぐ。
沈殿を濾去し、4N塩酸で洗浄する。粗生成物を氷水と共
に撹拌する。沈殿を濾去し、氷水及びエタノールで洗浄
し、塩酸塩として1,2−ジアミノ−ナフタレン−５−ス
ルホンアミド6.7gが得られる。

c.2,3−ジヒドロキシ−７−スルファモイル−ベンゾ
（ｆ）キノキサリン 2N−塩酸200ml中に1,2−ジアミノ−ナフタレン−５−
スルホンアミドヒドロクロライド塩5.0g（21.0ミリモ
ル）及びシュウ酸二水和物6.0gを有する混合物を2.5時
間還流する。25℃に冷却後、沈殿を濾去し、水洗する。
粗生成物を再結晶し（ジメチルホニムアミド−水）、2,
3−ジヒドロキシ−７−スルファモイル−ベンゾ（ｆ）
キノキサリン7.5g（69％）、融点420℃が得られる。NMR
（DMSO−d₆）:12.3（2H,巾広いｓ）,8.9（1H,d）,8.5
（1H,d）,8.2（1H,d）,7.7（4H,m）． 例23 2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル
−ベンゾ（ｆ）キノキサリン 濃硫酸25ml中に2,3−ジヒドロキシ−７−スルファモ
イル（ｆ）キノキサリン1.0g（3.4ミリモル）を有する
溶液に０℃で100％硝酸0.15mlを加える。撹拌を０℃で3
0分間続け、次いで混合物を氷／水100ml中に注ぎ、沈殿
が得られる。粗生成物を再結晶し（ジメチルホルムアミ
ド−水）、2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スル
ファモイル−ベンゾ（ｆ）キノキサリン0.7g（61％）、
融点360℃が得られる。NMR（DMSO−d₆）:12.4（1H,巾広
いｓ）,12.3（1H,巾広いｓ）,8.7（1H,d）,8.5（1H,
d）,8.17（1H,s）,7.9（1H,t）,7.4（2H,巾広いｓ）． 例24 ６−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−７−スルファモイル
−ベンゾ（ｆ）キノキサリンジメチルホルムアミド75ml
中に2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモ
イル−ベンゾ（ｆ）キノキサリン0.5g（1.49ミリモル）
を有する溶液を、大気圧で触媒としてRa−Ni約1gを用い
て水素添加する。濾過された反応混合物に1N塩酸5mlを
加え、次いで減圧で蒸発する。粗生成物を再結晶し（ジ
メチルホルムアミド−水）、塩酸塩として６−アミノ−
2,3−ジヒドロキシ−７−スルファモイル−ベンゾ
（ｆ）キノキサリン0.2g（40％）が得られる。MS:（m/
e）306（M⁺;75％）。NMR（DMSO−d₆）:11.8（2H,巾広い
ｓ）,8.7（1H,d）,8.2（1H,d）,7.6（3H,m）,6.93（1H,
s）,6.1（2H,巾広いｓ）． 本発明の化合物から成る薬学的調製物又は組成物をヒ
ト又は動物に経口又は腸管外適用で投与することができ
る。

有効化合物又はその薬学的に容認された塩の有効量を
通常のファクター、たとえば治療を必要とする哺乳類の
コンデイションの特徴及びつらさ及び体重に従って決定
することができる。

通常の賦形剤は腸管外又は腸管投与に適するこの様な
薬学的に容認された有機又は無機キヤリヤー物質であ
る。この物質は有効物質と有害な反応を行なわない。

この様なキヤリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒ
マシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及
びジグリセリド、ベンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンである。

薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、たとえ
ば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧
を左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色質等々と混合
する。これらは有効化合物と有害な反応を行わない。

注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル
化されたヒマシ油中に溶解された有効化合物を有する水
性溶液が腸管外投与に特に適当である。

アンプルが好都合な単位投薬形である。

タルク及び（又は）キヤリヤー又は結合剤等々を有す
る錠剤、糖衣丸又はカプセルが経口投与に特に適する。
そのキヤリヤーは乳糖及び（又は）コーンスターチ及び
（又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。

甘い賦形剤を使用するこうができる又は望まれる場合
シロップ、エリキシル等々を使用することができる。

一般に本発明の化合物を薬学的に容認されたキヤリヤ
ー中に又はこれと一緒に有効成分0.05−100mg含有する
単位投薬形に調合する。

本発明による化合物の投薬量は患者、たとえばヒトに
薬剤として投与する場合、１−500mg/日である。

通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は
次のものを含有する： 芯： 有効化合物（有利化合物又はその塩として） 100 mg コロイダルシリコーンジオキシド（商品名Aerosil） 1.5mg 微結晶セルロース（商品名Avicel） 70 mg 変形されたセルロースガム（商品名Ac−Di−Sol）7.5mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 剤皮： HPMC 約9 mg ＊Mywacett9−40T（商品名） 約0.9mg） ＊フイルム被覆用可塑剤として使用されるアシル化され たモノグリセリド アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を形成する本発
明の遊離化合物を、この様なアルカリ金属又はアルカリ
土類金属塩は、ジヒドロキシキノキサリン化合物と水酸
化物として選択されたアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の当量又は過剰量とを反応させ、しばしば及び適当に
中性溶剤の存在下に混合して通常形成される。この溶剤
から塩を沈殿又は他の通常の方法でたとえば蒸発によっ
て回収することができる。本発明の化合物の投与形態
は、しばしばその薬学的に容認される水溶性アルカリ金
属又はアルカリ土類金属塩の形であるのが好ましく、経
口、直腸又は腸管外投与には薬学的に容認された液体又
は固形キヤリヤー又は希釈剤と一緒に存在する薬学的組
成物の形である。

本発明の化合物は、通常の補助薬、キヤリヤー又は希
釈剤と共に薬学的組成物及びその単位投薬形にすること
ができ、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填され
たカプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジ
ョン、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経
口投与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形であ
るいは腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用
溶液の形で使用することができる。この様な薬学的組成
物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付
加的な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有す
る。そしてこの様な単位投薬形は、適用される予定の一
日薬用範囲内で有効成分のいくらかの適する有効なグル
タマート拮抗量を含有する。したがって１錠あたり有効
成分50mg、更に多く10〜200mgを含有する錠剤が適する
典型的な単位投薬形である。

最も有利な治療指数を示すと共に、その高い度合のグ
ルタマート拮抗活性及びその低い毒性のゆえに、本発明
の化合物をこの様なグルタマート拮抗剤治療、次の様な
症状の除去、軽減又は改善を必要とする患者、たとえば
生きている動物体に投与することができる。この症状は
グルタマート受容体状態に於ける変化に敏感である。た
とえばてんかん、精神病、地方、痙れん、又は筋硬直で
ある。しばしば好ましくは本発明による化合物をそのア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形で、通常同時
に、又は薬学的に容認されたキヤリヤー又は希釈剤と共
に、殊に及び好ましくはその薬学的組成物の形で、経
口、直腸又は腸管外（皮下を含む）投与によろうがよる
まいが、有効な量で投与することができる。適する投薬
量の範囲は１−500mg/日、特に40−200mg/日、特に50−
100mg/日である。これは通常投与の正確な形式、投与さ
れる形態、投与を指示するための徴候、患者及び患者の
体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
この様な治療方法は、この治療を必要とする患者に於て
興奮性神経伝達物質の過活性によって生じるまたはこれ
に関連する症状の処置法として表わされる。この治療方
法は、当該患者に本発明のグルタマート拮抗ヘテロ環状
化合物の神経学的に有効な量を投与する過程から成る。

結論として、前述の様に本発明は有利かつ予想されな
い性質を有する新規の神経学的に有効なグルタマート拮
抗ヘテロ環状化合物及びその塩、並びにその新規薬学的
組成物及びこれを用いて治療する方法を提供し、すべて
が前述のもっとも特異的に列挙された性質及び優位性を
有することが明白である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １２０ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２０

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
   子と一緒になって 成る群から選ばれ、 R¹,R²及びR³は独立してＨ、ハロゲン原子、CN,NH₂,NO₂,
   SO₃H,SO₂NH₂,又はCONH₂を示す。） なるヘテロ環状化合物。
2. 【請求項２】2,3−ジヒドロキシ−6,7−ジニトロベンゾ
   （ｆ）キノキサリンである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】2,3−ジヒドロキシ−6,10−ジニトロベン
   ゾ（ｆ）キノキサリンである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】６−ブロモ−2,3−ジヒドロキシ−10−ニ
   トロベンゾ（ｆ）−キノキサリンである請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロピリド
   （2,3−ｆ）キノキサリンである請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】有効物質として請求項１記載の化合物又は
   その薬学的に容認可能な塩及び薬学的に容認可能なキャ
   リヤーから成る興奮性アミノ酸の拮抗剤。
7. 【請求項７】有効物質約10〜200mgを含有する経口単位
   投薬形の形である請求項６記載の剤。
8. 【請求項８】ａ）式（II） （式中−Ａ−、１及び２は上述の意味を有する） なる化合物とオキザラート又はその反応性誘導体とを反
   応させ、請求項１記載の式（Ｉ）なる化合物となす、又
   は ｂ）式（III） （式中−Ａ−、１及び２は上述の意味を有し、R⁴は低級
   アルキル基を示す。） なる化合物を鉱酸中で還流し、上記式（Ｉ）なる化合物
   となす、又は ｃ）式（IV） （式中−Ａ−、は１及び２として表わされる２つの炭素
   原子と一緒になって より成る群から選ばれ、R¹,R²及びR³のうちの少なくと
   も１つは水素原子、他は上述の意味を有する。） なる化合物をニトロ化し、上式（Ｉ）なる化合物とな
   し、又は ｄ）式（Ｖ） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
   子と一緒になって より成る群から選ばれ、R¹,R²及びR³のうらの少なくと
   も１つはニトロ基、他は上述の意味を有する。） なる化合物を還元して、上記式（Ｉ）なる化合物（式中
   R¹,R²及びR³のうち少なくとも１個はアミノ基であ
   る。）となす、又は ｅ）式（VI） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる炭素原子と一
   緒になって より成る群から選ばれ、R¹,R²及びR³のうちの少なくと
   も１個はN₂ ⁺、他は上述の意味を有する。） なる化合物とカリウムテトラシアノニッケラートとを反
   応させ、上記式（Ｉ）なる化合物（式中R,R¹,R²及びR³
   のうち少なくとも１個はCNを示す。）となすことを特徴
   とする請求項１記載の化合物を製造する方法。