JPS597171A - 新規アクリジン誘導体 - Google Patents
新規アクリジン誘導体Info
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- JPS597171A JPS597171A JP58112595A JP11259583A JPS597171A JP S597171 A JPS597171 A JP S597171A JP 58112595 A JP58112595 A JP 58112595A JP 11259583 A JP11259583 A JP 11259583A JP S597171 A JPS597171 A JP S597171A
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- acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌および抗腫瘍性質を有する新規アクリジ
ン誘導体、それら化合物の製造法、そして抗菌および抗
腫瘍剤としての本化合物の使用に関する。本発明はまた
、本発明のアクリジン誘導体の製造における中間体とし
て有用な新規化合物に関する。
ン誘導体、それら化合物の製造法、そして抗菌および抗
腫瘍剤としての本化合物の使用に関する。本発明はまた
、本発明のアクリジン誘導体の製造における中間体とし
て有用な新規化合物に関する。
本発明の新規な種類の４−カルボキサミドアクリジン類
は一般式（Ｉ） １ 〔式中、Ｒ１はＨ，ＯＨ３またはＮＨＲ３を示し、その
Ｒ３は０００Ｈ３，５Ｏ２ＣＨ３、ＱＯＰｈ％５ｏ２Ｐ
ｈ 、あるＸ、１はヒドロキシルおよび（または）アミ
ノ官能基で随意に置換されていてもよ〜・低級アルキル
であり；Ｙは０（ＮＨ）ＮＨ２、ＢＩＨＯ（ＮＨ）ＮＨ
２またしまＮＲ４Ｒ５を示し、そのＲ４およびＲ５の各
々はＨｌある℃・しまヒドロキシおよび（または）アミ
ン官能基により随意に置換されていてもよい低級アルキ
ル Ｘは２から６までである〕によって示されるもの、およ
びそれらの酸付加塩である。
は一般式（Ｉ） １ 〔式中、Ｒ１はＨ，ＯＨ３またはＮＨＲ３を示し、その
Ｒ３は０００Ｈ３，５Ｏ２ＣＨ３、ＱＯＰｈ％５ｏ２Ｐ
ｈ 、あるＸ、１はヒドロキシルおよび（または）アミ
ノ官能基で随意に置換されていてもよ〜・低級アルキル
であり；Ｙは０（ＮＨ）ＮＨ２、ＢＩＨＯ（ＮＨ）ＮＨ
２またしまＮＲ４Ｒ５を示し、そのＲ４およびＲ５の各
々はＨｌある℃・しまヒドロキシおよび（または）アミ
ン官能基により随意に置換されていてもよい低級アルキ
ル Ｘは２から６までである〕によって示されるもの、およ
びそれらの酸付加塩である。
Ｒ３、ハおよびＲ５が低級アルキル欠示すとき、この基
は炭素原子１から４個まで乞含有しうる。
は炭素原子１から４個まで乞含有しうる。
好ましい種類の式（１）の化合物（よ、Ｒ１力”ｓ Ｎ
Ｈ２を示し、Ｒ２が２個までの１−、５−、６−、７−
または８ − ＮＯ２、５−またしま６ − ＯＨ３お
よび５− ０１を示し、ＹがＮＨＯ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ
（ＯＨ３ｈまたし１ＮＨＯＨ２０Ｈ２０Ｈ ’ｇ 示Ｌ
、そしてＸカー２であるものである。
Ｈ２を示し、Ｒ２が２個までの１−、５−、６−、７−
または８ − ＮＯ２、５−またしま６ − ＯＨ３お
よび５− ０１を示し、ＹがＮＨＯ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ
（ＯＨ３ｈまたし１ＮＨＯＨ２０Ｈ２０Ｈ ’ｇ 示Ｌ
、そしてＸカー２であるものである。
他の好ましい種類の式（１）の化合物（ま、Ｒ２、Ｙお
よびＸについては同じ意味を有する力Ｚ，Ｒ１はＨ乞示
す。
よびＸについては同じ意味を有する力Ｚ，Ｒ１はＨ乞示
す。
式（１）の４つの特定化合物は、
（ａ）Ｒ１およびＲ２がＨ’ｓ示し、ＹがＮ（ＯＲ３）
２ ’ｌ示し、そしてＸが２１を示すもの一； （ｂｌ Ｒ１がＮＨ２を示し、Ｒ２がＨを示し、Ｙが
Ｎ（ＯＨ３）２を示し、そしてＸが２を示すもの；（ｃ
ｌ Ｒ１がＮ）１２ｖ示し、Ｒ２が６ −ＮＯ２ ’
ｒ：示し、ＹがＮ（ ＯＨ３ ）２を示し、そしてＸが
２を示すもの；および、 （ｃｌｌ Ｒ１がＮＨ２を示し、Ｒ２が５−ＯＨ３を
示し、ＹがＮ（ＯＨ３）２’を示し、そしてＸが２７示
すものである。
２ ’ｌ示し、そしてＸが２１を示すもの一； （ｂｌ Ｒ１がＮＨ２を示し、Ｒ２がＨを示し、Ｙが
Ｎ（ＯＨ３）２を示し、そしてＸが２を示すもの；（ｃ
ｌ Ｒ１がＮ）１２ｖ示し、Ｒ２が６ −ＮＯ２ ’
ｒ：示し、ＹがＮ（ ＯＨ３ ）２を示し、そしてＸが
２を示すもの；および、 （ｃｌｌ Ｒ１がＮＨ２を示し、Ｒ２が５−ＯＨ３を
示し、ＹがＮ（ＯＨ３）２’を示し、そしてＸが２７示
すものである。
式（Ｉ）の他の特定化合物は、後記表Ｉおよび■に列記
する。
する。
式（１）の化合物は一有機および無機酸の両者とで医薬
的に受容し５る塩を形成する。塩形成のために適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ
酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸，コ
ハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸等である。
的に受容し５る塩を形成する。塩形成のために適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ
酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸，コ
ハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸等である。
一般式（１）の化合物およびそれらの酸付加塩は、一般
式（Ｉ［） １ Ｃ式中、Ｒ２は上記に限定した如（であり、２はＨ，Ｃ
Ｉ（３または任意の適当な除去される基（たとえば、メ
トキシ、フェノキシ、アルキルチオまたはハロダン、し
かし好ましくはクロロ）を示し、そしてＲ６はＣ１、Ｂ
ｒまたは００６Ｈ４−ｐ−ＩＪＯｚを示す〕の置換アク
リジンケ一般式（ＩＩＩ） ＮＩ（２（ＯＨ２）ＸＹ ＩＩＩ〔
式中、ＸおよびＹは上記に限定した如（である〕の第１
級アルキルアミンとカップリングさサーそして、２が除
去される基であるとき、生成したカップリング生成物を
Ｒ１がＮＨＲ３Ｙ示しそしてＲ３が上記に限定した如（
である一般式（１）の化合物に変換し、そして、もしも
所望ならば式ＣＩ）の化合物をそれらの酸付加塩に変換
することからなる方法により製造しうる。
式（Ｉ［） １ Ｃ式中、Ｒ２は上記に限定した如（であり、２はＨ，Ｃ
Ｉ（３または任意の適当な除去される基（たとえば、メ
トキシ、フェノキシ、アルキルチオまたはハロダン、し
かし好ましくはクロロ）を示し、そしてＲ６はＣ１、Ｂ
ｒまたは００６Ｈ４−ｐ−ＩＪＯｚを示す〕の置換アク
リジンケ一般式（ＩＩＩ） ＮＩ（２（ＯＨ２）ＸＹ ＩＩＩ〔
式中、ＸおよびＹは上記に限定した如（である〕の第１
級アルキルアミンとカップリングさサーそして、２が除
去される基であるとき、生成したカップリング生成物を
Ｒ１がＮＨＲ３Ｙ示しそしてＲ３が上記に限定した如（
である一般式（１）の化合物に変換し、そして、もしも
所望ならば式ＣＩ）の化合物をそれらの酸付加塩に変換
することからなる方法により製造しうる。
カップリング反応は、望ましくは、第６級アミン好まし
くはトリエチルアミンで緩衝化した無水溶＊（たとえば
、クロロホルム、ジメチルスルホキサイドまたはＮ−メ
チルピロリドン、しかし好ましくはジクロロメタンまた
はジメチルホルムアミド）中で行われる。反応は０°Ｃ
から５０℃までの範囲内の温度で便宜に行われ、好まし
い温度は２０°Ｃである。
くはトリエチルアミンで緩衝化した無水溶＊（たとえば
、クロロホルム、ジメチルスルホキサイドまたはＮ−メ
チルピロリドン、しかし好ましくはジクロロメタンまた
はジメチルホルムアミド）中で行われる。反応は０°Ｃ
から５０℃までの範囲内の温度で便宜に行われ、好まし
い温度は２０°Ｃである。
式（■）において２が０１７示す場合、更に、フェノー
ルまたはクレゾール中無水アンモニアまたは一般式Ｒ３
ＮＨ２の適当なアミンでの生成したカップリング生成物
の処理はＲｏがＮＨＲ３ ’ａ’示す式（１）の化合物
を提供する。別途に、生の（ ｎｅａｔ ）フェノール
またはクレゾールでのＺ＝０１の生成したカップリング
生成物の処理は、Ｚ＝Ｏ０５Ｈ３または００６Ｈ，ＯＨ
３であり、そしてＲ６がＮＨ（ＯＨ２）ＸＹであり、そ
のＸおよびＹが式（１）につき限定した如くである対応
の化合物を提供する。それら化合物は単離できるが、通
常その場で無水アンモニアまたはアミン１３Ｈｕ２で処
理して、一般式（Ｉ）の所望化合物が提供される。
ルまたはクレゾール中無水アンモニアまたは一般式Ｒ３
ＮＨ２の適当なアミンでの生成したカップリング生成物
の処理はＲｏがＮＨＲ３ ’ａ’示す式（１）の化合物
を提供する。別途に、生の（ ｎｅａｔ ）フェノール
またはクレゾールでのＺ＝０１の生成したカップリング
生成物の処理は、Ｚ＝Ｏ０５Ｈ３または００６Ｈ，ＯＨ
３であり、そしてＲ６がＮＨ（ＯＨ２）ＸＹであり、そ
のＸおよびＹが式（１）につき限定した如くである対応
の化合物を提供する。それら化合物は単離できるが、通
常その場で無水アンモニアまたはアミン１３Ｈｕ２で処
理して、一般式（Ｉ）の所望化合物が提供される。
式ＣＩ）の化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を当モル量
の所望酸と常法で接触させることにより製造される。遊
離塩基形は、塩形を塩基で処理することにより再生成し
うる。たとえば、希塩基水溶液が使用しうる。冷水性の
水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウム溶液がこの目的に適邑である。遊離塩基形
は、いくつかの物理的性質たとえば極性溶媒中への溶解
度においてそれらの個々の塩形と若干異っているが、塩
は本発明の目的にはそれらの個々の遊離塩基形と均等で
ある。
の所望酸と常法で接触させることにより製造される。遊
離塩基形は、塩形を塩基で処理することにより再生成し
うる。たとえば、希塩基水溶液が使用しうる。冷水性の
水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウム溶液がこの目的に適邑である。遊離塩基形
は、いくつかの物理的性質たとえば極性溶媒中への溶解
度においてそれらの個々の塩形と若干異っているが、塩
は本発明の目的にはそれらの個々の遊離塩基形と均等で
ある。
一般式（１）の第１級アルキルアミンは公知化合物であ
り、そして商業的に入手でき、あるいは文献中建記載さ
れた方法により製造し５る。そのような化合物の例は、
Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（Ｎ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン）、Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，
２−エタンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロ
パンジアミン、Ｎ ＊ Ｈ−ジメチル−１，４−ブタン
ジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｆ、５−ペンタンジアミ
ン、Ｎ−（２−ヒトルキシエチル）−１，２−エタンジ
アミン（２−（２−アミノエチルアミノ）−エタノール
）、Ｉ−メチル−Ｎ−（２−ヒト四キシエチル）−１，
２−エタンジアミン、２−アミノエチルグアニジンＮＨ
２（ＯＨ２）２ＮＨｏ（ＮＨ）ＮＨ２、およυ３−アミ
ノゾロピオンアミジン １ＪＨ２（ＯＨ２）２０ （ＮＨ）ＮＨ２を包含する。
り、そして商業的に入手でき、あるいは文献中建記載さ
れた方法により製造し５る。そのような化合物の例は、
Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（Ｎ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン）、Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，
２−エタンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロ
パンジアミン、Ｎ ＊ Ｈ−ジメチル−１，４−ブタン
ジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｆ、５−ペンタンジアミ
ン、Ｎ−（２−ヒトルキシエチル）−１，２−エタンジ
アミン（２−（２−アミノエチルアミノ）−エタノール
）、Ｉ−メチル−Ｎ−（２−ヒト四キシエチル）−１，
２−エタンジアミン、２−アミノエチルグアニジンＮＨ
２（ＯＨ２）２ＮＨｏ（ＮＨ）ＮＨ２、およυ３−アミ
ノゾロピオンアミジン １ＪＨ２（ＯＨ２）２０ （ＮＨ）ＮＨ２を包含する。
最後の２つの化合物は、バーカー（Ｐ、Ｌ、 Ｂａｒｋ
ｅｒ ） 、ジエンドラ−（Ｐ、Ｌ、 Ｇｓｎ＋１ｌｅ
ｒ ）およびラボポート（ＨｌＲａｐｏｐｏｒｔ ）
（デ、ジャーナル、オシ、ジ、オーガニック、ケミスト
リー（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｏｈｅｍ、 ）、４６．２４５
５（１５’８１）に従い製造しうる。
ｅｒ ） 、ジエンドラ−（Ｐ、Ｌ、 Ｇｓｎ＋１ｌｅ
ｒ ）およびラボポート（ＨｌＲａｐｏｐｏｒｔ ）
（デ、ジャーナル、オシ、ジ、オーガニック、ケミスト
リー（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｏｈｅｍ、 ）、４６．２４５
５（１５’８１）に従い製造しうる。
弐Ｒ３ＨＨ２のアミン化合物はまた公知化合物であシ、
かつ市販されているが、あるいは文献既知の方法により
製造することができる。Ｒ３が場合によりとｖ四キシお
よび（または）アミン基により置換されていてもよい低
級アルキルである化合物の例としては、メチルアミン、
エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、２．３−
ジヒドロキシプロピルアミン、およびＨ，Ｎ−ジメチル
−１，２−エタンジアミン（Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン）があげられる。
かつ市販されているが、あるいは文献既知の方法により
製造することができる。Ｒ３が場合によりとｖ四キシお
よび（または）アミン基により置換されていてもよい低
級アルキルである化合物の例としては、メチルアミン、
エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、２．３−
ジヒドロキシプロピルアミン、およびＨ，Ｎ−ジメチル
−１，２−エタンジアミン（Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン）があげられる。
式（１）の９−置換アクリジンは、式（Ｉ）の化合物の
製造における中間体として有用な新規化合物であり、従
って本発明はまた一般式（ｆ）１ 〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）における如（限定され、２はＨ
−ＯＨ３あるいは任意の適当な除去される基（たとえば
、メトキシ、フェノキン、アルキルチオまたはハロゲン
、しかし好ましくはクロロ）を示し、そしてＲ６はＣ１
、Ｂｒまたは０Ｃ６Ｈ４Ｔｌ−Ｎｏ２を示す〕により示
される化合物を提供する。
製造における中間体として有用な新規化合物であり、従
って本発明はまた一般式（ｆ）１ 〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）における如（限定され、２はＨ
−ＯＨ３あるいは任意の適当な除去される基（たとえば
、メトキシ、フェノキン、アルキルチオまたはハロゲン
、しかし好ましくはクロロ）を示し、そしてＲ６はＣ１
、Ｂｒまたは０Ｃ６Ｈ４Ｔｌ−Ｎｏ２を示す〕により示
される化合物を提供する。
２がＨまたはハロゲンを示す一般式（Ｍ）の９−置換ア
クリジンは反応式Ｉに略記する方法により製造でき、そ
してこの一般的方法はまた本発明の１部分を形成する。
クリジンは反応式Ｉに略記する方法により製造でき、そ
してこの一般的方法はまた本発明の１部分を形成する。
反応式■において、Ｒ２は式（Ｉ）における如く限定さ
れ、そしてＲ６は式（ＩＩ）において限定された如くで
ある。
れ、そしてＲ６は式（ＩＩ）において限定された如くで
ある。
ジフェニルアミンジ酸（ＩＶ）は、適当に置換された２
−ハロ安息香酸とアントラニル酸類との間のジョルダン
ーウールマン反応（Ｊｏｕｒｄａｎ−Ｕｌｌｍａｎｎｒ
ｅａｃｔｉｏｎ ）により高収率で形成される〔カイン
（Ｂ、 Ｆ、 Ｃａ１ｎ ）、アトウェル（Ｇ、 Ｔ、
Ａｔｗｅｌｌ ）オデ、デ、メディカル、ケミストリ
ー（Ｊ、 Ｍｅｄ。
−ハロ安息香酸とアントラニル酸類との間のジョルダン
ーウールマン反応（Ｊｏｕｒｄａｎ−Ｕｌｌｍａｎｎｒ
ｅａｃｔｉｏｎ ）により高収率で形成される〔カイン
（Ｂ、 Ｆ、 Ｃａ１ｎ ）、アトウェル（Ｇ、 Ｔ、
Ａｔｗｅｌｌ ）オデ、デ、メディカル、ケミストリ
ー（Ｊ、 Ｍｅｄ。
−シーラント特許第１９８，１１５号参照〕。生成した
ジフェニルアミンジ酸（ＩＶ）は、鉱酸またはそれらの
誘導体（たとえば、Ｈ２ＳＯ４、ポリリン酸またはボＩ
Ｊ ＩＪン酸エステル）で脱水閉環されてカルボキシア
クリダノンを形成し、そのものから所望の４−カルボキ
シ異性体（Ｖ）がもしも必要ならば共生成典性体からの
分離により得られる。そのような分離は、遊離酸および
酸塩の両者として異った異性体の異った溶解度を利用す
ることにより容易に達成しうる。
ジフェニルアミンジ酸（ＩＶ）は、鉱酸またはそれらの
誘導体（たとえば、Ｈ２ＳＯ４、ポリリン酸またはボＩ
Ｊ ＩＪン酸エステル）で脱水閉環されてカルボキシア
クリダノンを形成し、そのものから所望の４−カルボキ
シ異性体（Ｖ）がもしも必要ならば共生成典性体からの
分離により得られる。そのような分離は、遊離酸および
酸塩の両者として異った異性体の異った溶解度を利用す
ることにより容易に達成しうる。
別途に、脱水閉環反応における望ましくない異性体の形
成は、反応式■に略記する方法により避けることができ
、そしてこの一般的方法はまた本発明の１部分を形成す
る。反応式■において、Ｒ２は式（１）につき限定した
如くであり、そしてＲフは低級アルキル基、即ち炭素原
子１から４個までを含有するもの、好ましくはメチルま
たはｔ−グチルを示し、そして又はハロゲノ、好ましく
はＣ１またはＢｒ、あるいはフェニルヨウドニウムであ
る。
成は、反応式■に略記する方法により避けることができ
、そしてこの一般的方法はまた本発明の１部分を形成す
る。反応式■において、Ｒ２は式（１）につき限定した
如くであり、そしてＲフは低級アルキル基、即ち炭素原
子１から４個までを含有するもの、好ましくはメチルま
たはｔ−グチルを示し、そして又はハロゲノ、好ましく
はＣ１またはＢｒ、あるいはフェニルヨウドニウムであ
る。
■ 反応式■ジフェニルアミ
ンエステル（■）は、ジョルダンーウールマン反応の新
規な変法を経て形成され、それには適当な有機塩基（た
とえば、トＩＪ −ｎ −ブチルアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリンまたはジイソゾロビルエチルアミン）が溶媒お
よび酸受容体の両方として使用され、か（してエステル
基の加水分解が防止される。適当な形の銅触媒、たとえ
ば酢酸銅（１）が使用される。ジフェニルアミンエステ
ル（■）の閉環は、試薬としてポリリン酸エステル（Ｐ
ＰＥ！ ）を使用することによりエステル官能基の同時
の加水分解なしに行われる。引続（アクリドンエステル
（ｍｌＯの酸−または塩基−触媒加水分解は所望生成物
ｆｆ）を与える。
ンエステル（■）は、ジョルダンーウールマン反応の新
規な変法を経て形成され、それには適当な有機塩基（た
とえば、トＩＪ −ｎ −ブチルアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリンまたはジイソゾロビルエチルアミン）が溶媒お
よび酸受容体の両方として使用され、か（してエステル
基の加水分解が防止される。適当な形の銅触媒、たとえ
ば酢酸銅（１）が使用される。ジフェニルアミンエステ
ル（■）の閉環は、試薬としてポリリン酸エステル（Ｐ
ＰＥ！ ）を使用することによりエステル官能基の同時
の加水分解なしに行われる。引続（アクリドンエステル
（ｍｌＯの酸−または塩基−触媒加水分解は所望生成物
ｆｆ）を与える。
一般式（ＩＫ）
１
〔式中、Ｒ２は式（■）゛につき限定された如（であり
、そしてＲ，は低級アルキル基、好ましくはメチルまた
はｔ−グチルを示す〕により示されるアクリトンエステ
ルは、式（１）の化合物の製造における中間体として有
用な新規化合物であり、そしてそれらは従って本発明の
１部分を形成する。
、そしてＲ，は低級アルキル基、好ましくはメチルまた
はｔ−グチルを示す〕により示されるアクリトンエステ
ルは、式（１）の化合物の製造における中間体として有
用な新規化合物であり、そしてそれらは従って本発明の
１部分を形成する。
式゛（■）の４−カルボキシ化合物の別途製造を反応式
■に略記し、そしてこの一般的方法はまた本発明の１部
分を形成する。反応式■において、Ｒ２は式（Ｉ）につ
き限定された如くであり、そしてＸはハロゲンを示すが
、好ましくはヨウドである。
■に略記し、そしてこの一般的方法はまた本発明の１部
分を形成する。反応式■において、Ｒ２は式（Ｉ）につ
き限定された如くであり、そしてＸはハロゲンを示すが
、好ましくはヨウドである。
Ｃｏｏｎ ０ＯＯＨＸ
Ｘ［ ■ 反応式■ ハロジ酸と適当に置換されたアミンとの反応は、無水溶
媒たとえばＮ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホ
キサイド（ＤＭＳＯ）、しかし好ましくはジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ ）中、酸受容体たとえばに２００３
および有機塩基（好ましくはＮ−エチルモルホリン）お
よびＯｕ粉末の存在において行われ、Ｎ−置換ジ酸（Ｘ
Ｉ）を与える。それらは反応混合物を水で希釈し、そし
て適当な有機溶媒好ましくは酢酸エチルで抽出すること
により便宜に単離される。生成したジフェニルアミンジ
酸は上記の如き鉱酸またはそれらの銹導体で脱水閉環さ
れてカルボキシアクリジンを形成し、そのものから所望
の４−カルポキシアクリダノン（Ｖ）がもしも必要なら
ば上記の如（共生成異性体からの分離により得られる。
Ｘ［ ■ 反応式■ ハロジ酸と適当に置換されたアミンとの反応は、無水溶
媒たとえばＮ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホ
キサイド（ＤＭＳＯ）、しかし好ましくはジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ ）中、酸受容体たとえばに２００３
および有機塩基（好ましくはＮ−エチルモルホリン）お
よびＯｕ粉末の存在において行われ、Ｎ−置換ジ酸（Ｘ
Ｉ）を与える。それらは反応混合物を水で希釈し、そし
て適当な有機溶媒好ましくは酢酸エチルで抽出すること
により便宜に単離される。生成したジフェニルアミンジ
酸は上記の如き鉱酸またはそれらの銹導体で脱水閉環さ
れてカルボキシアクリジンを形成し、そのものから所望
の４−カルポキシアクリダノン（Ｖ）がもしも必要なら
ば上記の如（共生成異性体からの分離により得られる。
反応式■における置換４−カルボキシアクリジン（■、
Ｚ＝Ｈ）への置換４−カルポキシアクリダノン（■）の
還元は、Ａｌ／Ｈｇアマルガムでの直接処理〔アルバー
ト（Ａ、 Ａｌｂｅｒｔ ）およびリッチェより、ある
いは対応の９−クロロ化合物（■、Ｚ＝０１）を経るト
シルヒＰラジン付加物（■、Ｚ ＝ ＮＨＮＨ８Ｏ２０
６Ｈ４ＣＨ３）の形成およびこの付加物の引続（塩基触
媒分解〔アルバー） （Ａ、 Ａｌｂｅｒｔ ）１１４
８（１９４９））により達成しうる。ピリジン中、４−
カルボキシアクリジン（■）とトリス（４−ニトロフェ
ニル）ホスファイトとの反応は、４−ニトロフェニルエ
子テ〃誘導体（■）を与えるＣ Ｂ、 Ｆ、 Ｃａ１ｎ
、 Ｇ、 Ｊ、 ＡｔｗｅｌｌおよびＷ、 Ａ。
Ｚ＝Ｈ）への置換４−カルポキシアクリダノン（■）の
還元は、Ａｌ／Ｈｇアマルガムでの直接処理〔アルバー
ト（Ａ、 Ａｌｂｅｒｔ ）およびリッチェより、ある
いは対応の９−クロロ化合物（■、Ｚ＝０１）を経るト
シルヒＰラジン付加物（■、Ｚ ＝ ＮＨＮＨ８Ｏ２０
６Ｈ４ＣＨ３）の形成およびこの付加物の引続（塩基触
媒分解〔アルバー） （Ａ、 Ａｌｂｅｒｔ ）１１４
８（１９４９））により達成しうる。ピリジン中、４−
カルボキシアクリジン（■）とトリス（４−ニトロフェ
ニル）ホスファイトとの反応は、４−ニトロフェニルエ
子テ〃誘導体（■）を与えるＣ Ｂ、 Ｆ、 Ｃａ１ｎ
、 Ｇ、 Ｊ、 ＡｔｗｅｌｌおよびＷ、 Ａ。
Ｄｅｎｎｙ 、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｏｈｅｍ、、 ２Ｑ
、９８７（１９７７））。
、９８７（１９７７））。
ピリジン中４−カルボキシアクリジン（■、Ｚ＝Ｈ）ト
ドリス（４−ニトロフェニル）ホスファイトとの同様な
反応は、２がＨでありそしてＲ６が００６Ｈ，−ｐ−Ｎ
Ｏ２である一般式（Ｉｔ）の化合物を与える。
ドリス（４−ニトロフェニル）ホスファイトとの同様な
反応は、２がＨでありそしてＲ６が００６Ｈ，−ｐ−Ｎ
Ｏ２である一般式（Ｉｔ）の化合物を与える。
一般式（Ｖ）の化合物は、適当なハロゲン試薬（たとえ
ば、ＰＣｌ３、Ｐｏｏｌ、、しかし好ましくは５ＯＣ１
２）および触媒として微量のＤＭＦとの反応により活性
化できて、２が０１でありそしてＲ６がＣ１である式（
Ｉ［）の化合物を提供する。一般式（Ｖｌｌの化合物の
同様な活性化は２がＨでありそしてＲ６が０１である式
（ｎ）の化合物を提供する。一般式（■）の化合物の同
様な活性化は、２が０１でありそしてＲ６が００６１−
１４−ｐ−ＮＯ２である一般式（ＩＩ）の化合物を提供
する。ＰＯＢｒ３または好ましくは５ＯＢｒ２での一般
式（Ｖ）、（Ｖｌ）または（■）の化合物の同様な活性
化は、２がＢｒであり、そしてＲ６がＢｒである、２が
ＨでありそしてＲ６がＢｒである、あるいはＺ７５″−
ＢｒでありそしてＲ６がＱＣ！６Ｈ４−ｐ７ＮＯ２であ
る式（ｎ）の化合物を提供する。
ば、ＰＣｌ３、Ｐｏｏｌ、、しかし好ましくは５ＯＣ１
２）および触媒として微量のＤＭＦとの反応により活性
化できて、２が０１でありそしてＲ６がＣ１である式（
Ｉ［）の化合物を提供する。一般式（Ｖｌｌの化合物の
同様な活性化は２がＨでありそしてＲ６が０１である式
（ｎ）の化合物を提供する。一般式（■）の化合物の同
様な活性化は、２が０１でありそしてＲ６が００６１−
１４−ｐ−ＮＯ２である一般式（ＩＩ）の化合物を提供
する。ＰＯＢｒ３または好ましくは５ＯＢｒ２での一般
式（Ｖ）、（Ｖｌ）または（■）の化合物の同様な活性
化は、２がＢｒであり、そしてＲ６がＢｒである、２が
ＨでありそしてＲ６がＢｒである、あるいはＺ７５″−
ＢｒでありそしてＲ６がＱＣ！６Ｈ４−ｐ７ＮＯ２であ
る式（ｎ）の化合物を提供する。
２がＨ３Ｏ１またはＢｒである一般式（ｎ）の化合物は
、ついで第５級アミン（好ましくはトリエチルアミン）
で緩衝化された無水溶媒（たとえば、０ＨＯ１３、ＤＭ
ＳＯまたはＮ−メチルピロリドン、しかし好ましくはＣ
Ｈ３Ｃ１２またはＤＭＦ ）中で一般式（ＩＩＩ）のア
ミンと反応しうる。
、ついで第５級アミン（好ましくはトリエチルアミン）
で緩衝化された無水溶媒（たとえば、０ＨＯ１３、ＤＭ
ＳＯまたはＮ−メチルピロリドン、しかし好ましくはＣ
Ｈ３Ｃ１２またはＤＭＦ ）中で一般式（ＩＩＩ）のア
ミンと反応しうる。
式（■）のアミン欠Ｒ６が００６Ｈ４１：’ ＮＯ２で
ある式（ＩＩ）の化合物と反応させるとき、本製造法は
、側鎖成分（Ｉ［［）が第１級アミンに加えて他の第２
級アミンまたはヒドロキシル化アミン官能基ＹＹ含有す
るとき、好ましい方法である。
ある式（ＩＩ）の化合物と反応させるとき、本製造法は
、側鎖成分（Ｉ［［）が第１級アミンに加えて他の第２
級アミンまたはヒドロキシル化アミン官能基ＹＹ含有す
るとき、好ましい方法である。
２がアルキルチオである一般式（Ｉｆ）の化合物は、エ
ルスレーが−（Ｅ、 Ｆ、 Ｅｌｓｌａｇｅｒ ）等の
Ｊ、 Ｍｅｄ。
ルスレーが−（Ｅ、 Ｆ、 Ｅｌｓｌａｇｅｒ ）等の
Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｏｈｅｍ、、１４．７８２〜７８８（１９７１）中に引
用された方法により製造しえ、そして一般式器のアミン
とのカップリング反応からの生成物はそこにまた引用さ
れた方法によりＲ１がＮＨＲ３である式（１）の化合物
に変換しうる。
用された方法により製造しえ、そして一般式器のアミン
とのカップリング反応からの生成物はそこにまた引用さ
れた方法によりＲ１がＮＨＲ３である式（１）の化合物
に変換しうる。
２がメトキンまたはフェノキシである一般式（ＩＩ）の
化合物は、アルバー） （Ａｌｂｅｒｔ ）のゝジ、ア
クリジンズ（Ｔｈｅ Ａｃｒｉｄｉｎｅｓ ） ”第２
版、ニドワード、アーノルド社（Ｆｉｄｗａｒｄ Ａｒ
ｎｏｌｄ Ｌｔｄ ）、ロンドン（１９６６）中に与え
られた方法により製造しうる。
化合物は、アルバー） （Ａｌｂｅｒｔ ）のゝジ、ア
クリジンズ（Ｔｈｅ Ａｃｒｉｄｉｎｅｓ ） ”第２
版、ニドワード、アーノルド社（Ｆｉｄｗａｒｄ Ａｒ
ｎｏｌｄ Ｌｔｄ ）、ロンドン（１９６６）中に与え
られた方法により製造しうる。
２がａＨ３ｙ、’示す一般式（ＩＩ）の９−置換アクリ
ジンは反応式■に略記する方法により製造でき、そして
この一般的方法はまた本発明のＩＷＩ分を形成する。反
応式■において−Ｘはハロゲン、しかし好ましくはブロ
モを示し、Ｒ２およびＲ６は式（ｎ）につき限定された
如（であり、そしてＲ８は以下に限定される如くである
。
ジンは反応式■に略記する方法により製造でき、そして
この一般的方法はまた本発明のＩＷＩ分を形成する。反
応式■において−Ｘはハロゲン、しかし好ましくはブロ
モを示し、Ｒ２およびＲ６は式（ｎ）につき限定された
如（であり、そしてＲ８は以下に限定される如くである
。
適当に置換された２−ハロアセトフェノととアントラニ
ル酸との、１モルの酸受容体（好ましくは炭酸カリウム
）および触媒量の銅の存在における反応は、Ｒ日がＯＲ
であるジフェニルアミン生成物（ＸＩ）を与える。１モ
ルのジエチルホスホロンアニヂート（ＤＥＰＣ）または
他の適当なエステル形成試薬、および１モルの酸受容体
、好ましくはトリエチルアミンを使用するケト酸（ＸＩ
： Ｒ８＝ ＯＲ）と適当な低級アルコール（好まし
くはエタノール）との反応は、化合物（Ｘｌ 、 Ｒ８
＝ ０ＣＲ２０Ｈ３）を力える。たとえば還流酢酸中５
４ Ｈ２ＳＯ４を使用する閉環は、化合物（Ｂ ； Ｒ
８＝ ０ＯＨ２０Ｈ３） Ｙ提供し、それは希エタノー
ル性水酸化ナトリウム中で酸（■； Ｒ８＝ ＯＨ）に
加水分解できる。上記に詳述した如き適当なハロゲン試
薬（好ましくはＳＯＯ’１２または５ＯＢｒ２ ）での
それら化合物の活性化はまた、２がＯＡ３でありそして
Ｒ６が０１またはＢｒである一般式（ｎ）の化合物を提
供する。この酸（Ｍ；Ｒ日＝ ＯＨ）とトリス−（４−
ニトロフェニル）ホスファイトとのピリジン中における
反応は、４−ニトロフェニルエステルＷｌｊ導体（ＩＩ
’ ；Ｒ６＝ ｏａ６）１４−ｐ−ＮＯ２）を与えるＣ
Ｂ、 Ｆ’、 Ｃａ１ｎ、 Ｇ。
ル酸との、１モルの酸受容体（好ましくは炭酸カリウム
）および触媒量の銅の存在における反応は、Ｒ日がＯＲ
であるジフェニルアミン生成物（ＸＩ）を与える。１モ
ルのジエチルホスホロンアニヂート（ＤＥＰＣ）または
他の適当なエステル形成試薬、および１モルの酸受容体
、好ましくはトリエチルアミンを使用するケト酸（ＸＩ
： Ｒ８＝ ＯＲ）と適当な低級アルコール（好まし
くはエタノール）との反応は、化合物（Ｘｌ 、 Ｒ８
＝ ０ＣＲ２０Ｈ３）を力える。たとえば還流酢酸中５
４ Ｈ２ＳＯ４を使用する閉環は、化合物（Ｂ ； Ｒ
８＝ ０ＯＨ２０Ｈ３） Ｙ提供し、それは希エタノー
ル性水酸化ナトリウム中で酸（■； Ｒ８＝ ＯＨ）に
加水分解できる。上記に詳述した如き適当なハロゲン試
薬（好ましくはＳＯＯ’１２または５ＯＢｒ２ ）での
それら化合物の活性化はまた、２がＯＡ３でありそして
Ｒ６が０１またはＢｒである一般式（ｎ）の化合物を提
供する。この酸（Ｍ；Ｒ日＝ ＯＨ）とトリス−（４−
ニトロフェニル）ホスファイトとのピリジン中における
反応は、４−ニトロフェニルエステルＷｌｊ導体（ＩＩ
’ ；Ｒ６＝ ｏａ６）１４−ｐ−ＮＯ２）を与えるＣ
Ｂ、 Ｆ’、 Ｃａ１ｎ、 Ｇ。
Ｊ、 Ａｔｗｅｌｌ、およびＷ、 Ａ、 Ｄｅｎｎｙ
、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｏｈｅｍ、、２０．９８７（１９
７７））を与える。
、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｏｈｅｍ、、２０．９８７（１９
７７））を与える。
２がＯＨ３でありそしてＲ６がＣ１、Ｂｒまたは００６
Ｈ４−ｐ−ＮＯ２である一般式（ＩＩ）の化合物を、つ
いで第３級アミン（好ましくはトリエチルアミン）で緩
衝化した無水溶媒（たとえば、０ＨＯ１３、ＤＭＳＯま
たはＮ−メチルピロリドン、しかし好ましくはＣＨ２０
１２またはＤＭＦ ）中で、一般式（ＩＩＩ）の適当な
第１級アミンとカップリングさせて、Ｒ１がＯＨ３であ
る一般式（１）の化合物を提供する。
Ｈ４−ｐ−ＮＯ２である一般式（ＩＩ）の化合物を、つ
いで第３級アミン（好ましくはトリエチルアミン）で緩
衝化した無水溶媒（たとえば、０ＨＯ１３、ＤＭＳＯま
たはＮ−メチルピロリドン、しかし好ましくはＣＨ２０
１２またはＤＭＦ ）中で、一般式（ＩＩＩ）の適当な
第１級アミンとカップリングさせて、Ｒ１がＯＨ３であ
る一般式（１）の化合物を提供する。
Ｒ１がＯＨ３でありセしてＲ２が式（Ｉ）につき限定さ
れた如（である一般式ＣＩ）の化合物の製造のための別
途のそして好ましい方法を反応式■に略記し、そしてこ
れはまた本発明の１方法である。反応式Ｖにおいて、又
はハロゲノ、しかし好ましくはブロモな示し、Ｒ２およ
びＹは式（Ｉ）につき限定された如くであり、そしてＲ
８は以下に限定される如くである。
れた如（である一般式ＣＩ）の化合物の製造のための別
途のそして好ましい方法を反応式■に略記し、そしてこ
れはまた本発明の１方法である。反応式Ｖにおいて、又
はハロゲノ、しかし好ましくはブロモな示し、Ｒ２およ
びＹは式（Ｉ）につき限定された如くであり、そしてＲ
８は以下に限定される如くである。
ガ
／
＼
適当に置換された２−ハロアセトフェノンとアントラニ
ル酸との、１モルの酸受容体（好ましくは炭酸カリウム
）および触媒量の銅の存在における反応は、Ｒ８がＯＨ
であるジフェニルアミン生成物（Ｘｌ、）’＆与える。
ル酸との、１モルの酸受容体（好ましくは炭酸カリウム
）および触媒量の銅の存在における反応は、Ｒ８がＯＨ
であるジフェニルアミン生成物（Ｘｌ、）’＆与える。
それら化合物は、無水溶媒（たとえば、Ｎ−メチルピロ
リドンまたはＮ−メチルアセトアミド、しかし好ましく
はＤＭＦ ）中、１モルのジエチルホスホロシアニデー
トまたは他の適当なアミド形成試薬および１モルの酸受
容体、好ましくは無水トリエチルアミンを使用して、一
般式（ＩＩＩ）の第１級アルキルアミンとカップリング
できて、ＲＢがＮＨ（０Ｒ２）ｘＹである化合物（Ｘｉ
） Ｙ与える。
リドンまたはＮ−メチルアセトアミド、しかし好ましく
はＤＭＦ ）中、１モルのジエチルホスホロシアニデー
トまたは他の適当なアミド形成試薬および１モルの酸受
容体、好ましくは無水トリエチルアミンを使用して、一
般式（ＩＩＩ）の第１級アルキルアミンとカップリング
できて、ＲＢがＮＨ（０Ｒ２）ｘＹである化合物（Ｘｉ
） Ｙ与える。
それら化合物のたとえば還流酢酸中の５％Ｈ２Ｓｏ、を
使用する脱水閉環は、Ｂ１がＯＨ３である一般式（Ｉ）
の要求された化合物を与える。
使用する脱水閉環は、Ｂ１がＯＨ３である一般式（Ｉ）
の要求された化合物を与える。
次の表１および■に、その代表的なものであり、そして
本発明の方法により製造しうる一般式ＣＩ）に入る２４
個の化合物についての物理学的データーＹ示す。表１に
おいて、次の語および略語が使用される： Ｍｐ＝’ＯＫおける報告された酸塩の融点。
本発明の方法により製造しうる一般式ＣＩ）に入る２４
個の化合物についての物理学的データーＹ示す。表１に
おいて、次の語および略語が使用される： Ｍｐ＝’ＯＫおける報告された酸塩の融点。
Ｒｍ ＝逆相分配クロマトグラフィからの本化合物の親
油性−親水性バランスの測定値。Ｒｍは、１−オクタツ
ール／水系中で得られた分配係数と直線的に関係する。
油性−親水性バランスの測定値。Ｒｍは、１−オクタツ
ール／水系中で得られた分配係数と直線的に関係する。
以下の実施例で一般式（１）の化合物の製造を説明する
： （ＩＶ、Ｒ２＝Ｈ） ２−クロロ安息香酸（１０Ｃ１）、アントラニル酸Ｃ９
０９）、無水の粉末化に２Ｃｏ３（１３５，９）、ｃｕ
／ｃｕｏ （２、！ｉｉ ）および２−エトキシエタノ
ール（２００ＩＩ）の混合物火蒸気浴上でガス発生が止
むまで渦動させ、ついで１４５°Ｃで２．５時間攪拌し
た。濃厚な反応混合物を水で希釈１−１酸性化（ＨＯＩ
） Ｌ、、ついで粗生成物乞採取し、そして熱湯でよ
（洗滌した。これを熱冷水性Ｎａ２００３に溶かし、活
性炭−セライトで自由に処理し、そしてセライトパッド
で沢過した。熱ｆ液を半容量のＥｔＯＨで希釈し、つい
でゆっくり酸性化（ＨＯＩ ）した。分離した淡黄色生
成物乞、なお暖かいうちニ採取し、熱湯、ベンゼンでよ
（洗滌し、そして乾燥して、次の工程に使用するのに充
分な純度の物質（８４％収率）を得た（文献融点２９５
°、分解）。
： （ＩＶ、Ｒ２＝Ｈ） ２−クロロ安息香酸（１０Ｃ１）、アントラニル酸Ｃ９
０９）、無水の粉末化に２Ｃｏ３（１３５，９）、ｃｕ
／ｃｕｏ （２、！ｉｉ ）および２−エトキシエタノ
ール（２００ＩＩ）の混合物火蒸気浴上でガス発生が止
むまで渦動させ、ついで１４５°Ｃで２．５時間攪拌し
た。濃厚な反応混合物を水で希釈１−１酸性化（ＨＯＩ
） Ｌ、、ついで粗生成物乞採取し、そして熱湯でよ
（洗滌した。これを熱冷水性Ｎａ２００３に溶かし、活
性炭−セライトで自由に処理し、そしてセライトパッド
で沢過した。熱ｆ液を半容量のＥｔＯＨで希釈し、つい
でゆっくり酸性化（ＨＯＩ ）した。分離した淡黄色生
成物乞、なお暖かいうちニ採取し、熱湯、ベンゼンでよ
（洗滌し、そして乾燥して、次の工程に使用するのに充
分な純度の物質（８４％収率）を得た（文献融点２９５
°、分解）。
９（１０Ｈ）アクリドン−４−カルボン酸（■、Ｒ２＝
Ｈ） 上記ジフェニルアミンジ酸（８０ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ
４（２５０ＩＩ ）の混合物を１００℃で４時間加熱し
、ついで冷却し２、氷水中に注入し、そして沈澱した固
体を採取し、そして水でよ（洗滌した。
Ｈ） 上記ジフェニルアミンジ酸（８０ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ
４（２５０ＩＩ ）の混合物を１００℃で４時間加熱し
、ついで冷却し２、氷水中に注入し、そして沈澱した固
体を採取し、そして水でよ（洗滌した。
これを冷水性ＮａＯＨに溶かし、そして濾過に引続いて
当容量のＥｉｔＯＨで希釈し、ついで氷酢酸で酸性化し
た（これは、スルホン化不純物があれば溶液中に残す）
。熱溶液からゆつ（り結晶化したアクリドン酸ン充分な
冷却の後に採取し、１１ＣｔＯＨ５水、再びＩｔ ＯＨ
で洗滌し、そして乾燥して、純粋な物質を８３％収率で
与えた、融点６４２〜３４６°。
当容量のＥｉｔＯＨで希釈し、ついで氷酢酸で酸性化し
た（これは、スルホン化不純物があれば溶液中に残す）
。熱溶液からゆつ（り結晶化したアクリドン酸ン充分な
冷却の後に採取し、１１ＣｔＯＨ５水、再びＩｔ ＯＨ
で洗滌し、そして乾燥して、純粋な物質を８３％収率で
与えた、融点６４２〜３４６°。
分解。
ＤＭＦ（’２滴）を含有する５ｏｃ１２（６０ｍｌ ）
中の上記アクリドン酸（２０，９）の懸濁液を、攪拌し
つつ一均一になるまで、そしてついで更に４５分間還流
下に緩和に加熱した。溶液を真空中４０”０以下で蒸発
乾固し、そして残留した微量の５ｏａ１２を乾燥ベンゼ
ンの添加により除去し、そして溶媒全部を完全に再蒸発
して、粗生成物を黄色粉末として碍だ。
中の上記アクリドン酸（２０，９）の懸濁液を、攪拌し
つつ一均一になるまで、そしてついで更に４５分間還流
下に緩和に加熱した。溶液を真空中４０”０以下で蒸発
乾固し、そして残留した微量の５ｏａ１２を乾燥ベンゼ
ンの添加により除去し、そして溶媒全部を完全に再蒸発
して、粗生成物を黄色粉末として碍だ。
上記カルボニルクロライ）Ｆ’Ｙ−５°に冷却し、そし
てこれに乾燥ジクロロメタンＣ２００ＴｒＬｌ）中のＮ
、 Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（ろ６．５ｄ ）
の氷冷溶液２１度に加えた。ろ０℃で均一になるまで攪
拌した後、反応溶液ン更に１５分間放置し、ついで冷水
性Ｎａ２００３と撮盪した。有機層を冷水性Ｎａ２ＣＯ
３（２ｘ ）、水性Ｎａ１ｌ溶液で洗滌し、ついで乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４） した。溶媒の蒸発は油を残し、それ
はゆっくり固化した。これを熱乾燥ベンゼン−石油エー
テル（１：５）で抽出し、活性炭−セライトで処理し、
そして熱セライトパッドに通して急速に濾過した。結晶
性物質が急速に分離し、そして更に石油エーテルの添加
は生成物の沈澱ケ完了させた。黄色固体を採取し、石油
エーテルで洗滌し、そして乾燥して、ＴＬＯにより対応
のアクリドンを微量しか含有していないことが示された
物質１９．５９ （７１％収率）を与え、そしてこの生
成物ｙ ＫＯＨ上で貯蔵し、そして更に精製することな
く使用した。
てこれに乾燥ジクロロメタンＣ２００ＴｒＬｌ）中のＮ
、 Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（ろ６．５ｄ ）
の氷冷溶液２１度に加えた。ろ０℃で均一になるまで攪
拌した後、反応溶液ン更に１５分間放置し、ついで冷水
性Ｎａ２００３と撮盪した。有機層を冷水性Ｎａ２ＣＯ
３（２ｘ ）、水性Ｎａ１ｌ溶液で洗滌し、ついで乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４） した。溶媒の蒸発は油を残し、それ
はゆっくり固化した。これを熱乾燥ベンゼン−石油エー
テル（１：５）で抽出し、活性炭−セライトで処理し、
そして熱セライトパッドに通して急速に濾過した。結晶
性物質が急速に分離し、そして更に石油エーテルの添加
は生成物の沈澱ケ完了させた。黄色固体を採取し、石油
エーテルで洗滌し、そして乾燥して、ＴＬＯにより対応
のアクリドンを微量しか含有していないことが示された
物質１９．５９ （７１％収率）を与え、そしてこの生
成物ｙ ＫＯＨ上で貯蔵し、そして更に精製することな
く使用した。
表■の化合物４
上記化合物（■： Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝Ｃ’ｌ、Ｒ６＝Ｎｕ
（０１２）２Ｎ（ＯＨ３）２ （４−０９） Ｙ乾燥フ
ェノール（１２，８ｇ）中に溶かし、そして５０℃にゆ
つ（り加熱して、過剰のフェノール中のフェノキシ化合
物（ｌ［： Ｒ２＝Ｈ，Ｚ ＝ ００６Ｈ５、Ｒ６＝
ＮＨ（ＯＲ２）２ＩＩ（（Ｃ）Ｌ３）２）の溶液を得た
。乾燥アンモニアの蒸気を溶液に、温度火５０°Ｃかも
１１５℃に上昇させながら通過させた。アンモニアの添
加を１５分間継続し、その後混合物を冷却し、そして過
剰の４０％水性ＮａＯＨで希釈した。
（０１２）２Ｎ（ＯＨ３）２ （４−０９） Ｙ乾燥フ
ェノール（１２，８ｇ）中に溶かし、そして５０℃にゆ
つ（り加熱して、過剰のフェノール中のフェノキシ化合
物（ｌ［： Ｒ２＝Ｈ，Ｚ ＝ ００６Ｈ５、Ｒ６＝
ＮＨ（ＯＲ２）２ＩＩ（（Ｃ）Ｌ３）２）の溶液を得た
。乾燥アンモニアの蒸気を溶液に、温度火５０°Ｃかも
１１５℃に上昇させながら通過させた。アンモニアの添
加を１５分間継続し、その後混合物を冷却し、そして過
剰の４０％水性ＮａＯＨで希釈した。
長い冷却は固体を与え−それを水性ＫｔＯＨついでＫｔ
ＯＡｃから結晶化した。生成した純粋な塩基を、ＭｅＯ
Ｈに溶かし、１２ Ｎ ＨＯＩ （２，２当量）で処理
し、そしてＥｔＯＡｃで沈澱させることによりジ塩酸塩
に変換した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの結晶化は純粋
な化合物４のジ塩酸塩の吸湿性黄色プリズム晶乞与えた
、融点３０４〜６０５℃（７２チ収率）。
ＯＡｃから結晶化した。生成した純粋な塩基を、ＭｅＯ
Ｈに溶かし、１２ Ｎ ＨＯＩ （２，２当量）で処理
し、そしてＥｔＯＡｃで沈澱させることによりジ塩酸塩
に変換した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの結晶化は純粋
な化合物４のジ塩酸塩の吸湿性黄色プリズム晶乞与えた
、融点３０４〜６０５℃（７２チ収率）。
表Ｉの化合物６．５．７．８．９〜１５および１８を製
造するために、適当に置換された２−クロロ安息香酸お
よび（または）適当なアミン成分を用い、例Ａの方法の
僅かな変法を使用した。閉環の後、異性体の分離が時に
は必要であった。
造するために、適当に置換された２−クロロ安息香酸お
よび（または）適当なアミン成分を用い、例Ａの方法の
僅かな変法を使用した。閉環の後、異性体の分離が時に
は必要であった。
４−カルボキシアクリジン（Ｖ Ｉ Ｒ２＝ Ｈ）（５
ｇ）およびＮａＯＨ（１ｇ ； １．１ ”ｋ量）を水
（１００ｍｌ中に溶かした。Ａ１箔（６Ｉ；各月を使用
直前に水１００ｍｌ中の塩化第二水銀１５．９の溶液に
５分間浸すことによりアマルガム化した）を、カルボキ
シアクリジンの攪拌し沸騰した溶液に６０分間かかつて
加えた。更に６０分間還流した後、熱溶液をｆ過し、そ
してｃＨＯｌで酸性化した。ＦｅＣ！１３（１２、！ｉ
’ ） Ｙ加え、そして混合物を澄明になるまで（最初
の重い沈澱が再溶解する）、そして更に１０分間加熱し
た。混合物’ａ’ ２ Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、Ｆ
ｅ（ＯＨ）３から沢過し、そしてＰＨを５に調節したと
き、沈澱が形成した。これを採取し、水で洗滌し、そし
て沸騰ｇｔｏｎ （４００ｍ１３ ）で抽出した。沢液
’ｒ ３０ ｍｌまで濃縮し、そしてよく冷却して、４
−カルボキシアクリジン（２，２ｇ、４７チ）が生成し
た、融点２０２〜２０４℃。
ｇ）およびＮａＯＨ（１ｇ ； １．１ ”ｋ量）を水
（１００ｍｌ中に溶かした。Ａ１箔（６Ｉ；各月を使用
直前に水１００ｍｌ中の塩化第二水銀１５．９の溶液に
５分間浸すことによりアマルガム化した）を、カルボキ
シアクリジンの攪拌し沸騰した溶液に６０分間かかつて
加えた。更に６０分間還流した後、熱溶液をｆ過し、そ
してｃＨＯｌで酸性化した。ＦｅＣ！１３（１２、！ｉ
’ ） Ｙ加え、そして混合物を澄明になるまで（最初
の重い沈澱が再溶解する）、そして更に１０分間加熱し
た。混合物’ａ’ ２ Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、Ｆ
ｅ（ＯＨ）３から沢過し、そしてＰＨを５に調節したと
き、沈澱が形成した。これを採取し、水で洗滌し、そし
て沸騰ｇｔｏｎ （４００ｍ１３ ）で抽出した。沢液
’ｒ ３０ ｍｌまで濃縮し、そしてよく冷却して、４
−カルボキシアクリジン（２，２ｇ、４７チ）が生成し
た、融点２０２〜２０４℃。
４−カルボキシアクリジン（１，１，９，５，６ｍＭ）
を５ＯＯ１２（１０ｍｌ ）および１滴のＤＭＦ中で１
時間還流し、そして揮発物を蒸発させた。乾燥ベンゼン
（２０ｍｌ ） Ｖ加え、そして蒸発して残留した微量
の８００１２ Ｙ除去し、そして生成した固体Ｙ Ｎ
＋Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１，２５，９，６当
量）を含有する乾燥ＤＭＦ （２０ｇ ）中に溶かした
。
を５ＯＯ１２（１０ｍｌ ）および１滴のＤＭＦ中で１
時間還流し、そして揮発物を蒸発させた。乾燥ベンゼン
（２０ｍｌ ） Ｖ加え、そして蒸発して残留した微量
の８００１２ Ｙ除去し、そして生成した固体Ｙ Ｎ
＋Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１，２５，９，６当
量）を含有する乾燥ＤＭＦ （２０ｇ ）中に溶かした
。
混合物を２０℃で２時間保ち、そして揮発物を４０℃で
蒸発した。生成したゴム状物を沸騰ジイソゾロビルエー
テルで抽出し、′そしてこの溶液を濃縮し、そして石油
エーテルで希釈して、遊離塩基を黄色針状晶（０，８５
、Ｍ、６１ｑｂ）として得た。
蒸発した。生成したゴム状物を沸騰ジイソゾロビルエー
テルで抽出し、′そしてこの溶液を濃縮し、そして石油
エーテルで希釈して、遊離塩基を黄色針状晶（０，８５
、Ｍ、６１ｑｂ）として得た。
遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶かし、そして乾燥ＨＯＩガス
’＆ｐＨ２まで加えた。ＦｉｔＯＡｃでの希釈は、ジ塩
酸塩を黄色結晶（８７％）として与えた、融点１９５〜
１９７℃。
’＆ｐＨ２まで加えた。ＦｉｔＯＡｃでの希釈は、ジ塩
酸塩を黄色結晶（８７％）として与えた、融点１９５〜
１９７℃。
例０：反応式■および反応式■の方法による表Ｉの化合
物２０および２１の製造 Ｎ−（２−メ）キシカルボニルフェニル）−５−ニトロ
アントラ＝ ル酸（■、Ｒ２’ ＝ ７−Ｎｏ２、Ｂ７
＝ＯＨ３）ビス−イソゾロビルエチルアミンＣ１０ｍ１
）およびＮ−メチルピロリドンＣ５ｍ１．）中の２−ク
ロロ−５−二トロ安息香酸（７１，３５ｍＭ ）、アン
トラニル酸メチル（６，３ｇ、４５ ｍＭ ）および酢
酸第二銅（６，ろ、！ｉ’−３５ｍＭ）の混合物を、Ｎ
２下に１５０°で２時間悄拌および加熱した。冷却した
溶液ヶ水で希釈し、そして２ Ｎ ＨＯＩで酸性化した
。ゴム状沈澱ケ傾斜により採取し、そして少量の冷Ｍｅ
ＯＨと研和して、黄色固体Ｚ与えた。これン採取し、そ
して冷ＭｅＯＨで洗滌して所望のジフェニルアミンエス
テル（■；Ｒ２＝７−Ｎｏ２、Ｒ）＝ＯＨ３） （２，
６７ｉ、２４％）ン得た。ＫｔＯＡｃからの結晶化は、
黄色針状晶を与えた、融点２２８〜２２９℃。
物２０および２１の製造 Ｎ−（２−メ）キシカルボニルフェニル）−５−ニトロ
アントラ＝ ル酸（■、Ｒ２’ ＝ ７−Ｎｏ２、Ｂ７
＝ＯＨ３）ビス−イソゾロビルエチルアミンＣ１０ｍ１
）およびＮ−メチルピロリドンＣ５ｍ１．）中の２−ク
ロロ−５−二トロ安息香酸（７１，３５ｍＭ ）、アン
トラニル酸メチル（６，３ｇ、４５ ｍＭ ）および酢
酸第二銅（６，ろ、！ｉ’−３５ｍＭ）の混合物を、Ｎ
２下に１５０°で２時間悄拌および加熱した。冷却した
溶液ヶ水で希釈し、そして２ Ｎ ＨＯＩで酸性化した
。ゴム状沈澱ケ傾斜により採取し、そして少量の冷Ｍｅ
ＯＨと研和して、黄色固体Ｚ与えた。これン採取し、そ
して冷ＭｅＯＨで洗滌して所望のジフェニルアミンエス
テル（■；Ｒ２＝７−Ｎｏ２、Ｒ）＝ＯＨ３） （２，
６７ｉ、２４％）ン得た。ＫｔＯＡｃからの結晶化は、
黄色針状晶を与えた、融点２２８〜２２９℃。
上記ジフェニルアミンエステル（２，０，９）’ｆポリ
ホスフェートエステル（１（１）と、１ Ｄ Ｏ’０で
１時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そして
Ｎａ ２００３で塩基性にしてアクリドンエステルを得
、それを採取し、そしてＥｔＯＨかも黄色針状晶として
結晶化したー融点３１０〜ろ１２°Ｃ（１，７，！ｉ’
、９１チ収率）。
ホスフェートエステル（１（１）と、１ Ｄ Ｏ’０で
１時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そして
Ｎａ ２００３で塩基性にしてアクリドンエステルを得
、それを採取し、そしてＥｔＯＨかも黄色針状晶として
結晶化したー融点３１０〜ろ１２°Ｃ（１，７，！ｉ’
、９１チ収率）。
Ｒ２＝ ７ ＮＯ２）
上記アクリドンエステル（２，０，９） ’ａ？、９２
％）ｉ２ｓｏ、 （５０ｍｌ＝ ）中、１００℃で７時
間加熱した。
％）ｉ２ｓｏ、 （５０ｍｌ＝ ）中、１００℃で７時
間加熱した。
冷却した混合物を水中に注入し、そして沈澱を採取し、
そして水性Ｎａ２００３で抽出した。抽出液ｔｆ遇し、
そして２ Ｎ ＨＯＩで酸性化して純粋な生成物（１，
７２，９，９０％）ｙａｌ−提供し、それＶ ＤＭＰか
ら黄色粉末として再結晶した、融点約６７５℃。
そして水性Ｎａ２００３で抽出した。抽出液ｔｆ遇し、
そして２ Ｎ ＨＯＩで酸性化して純粋な生成物（１，
７２，９，９０％）ｙａｌ−提供し、それＶ ＤＭＰか
ら黄色粉末として再結晶した、融点約６７５℃。
Ｃ，）１２８０４ （５０ｍｌ ）中の４−カルポキシ
アクリダノン（１０，０５１）の攪拌した溶液を、５℃
以下において粉末化ＫＮＯ，（４，６９）で少量ずつ処
理し、ついで２０℃で６０分間攪拌し、そして氷水中に
注入した。沈澱を採取し、洗滌し、乾燥し、そしてＤＭ
Ｆ／ＭｅａｎついでＤＭＦから結晶化して、融点約６７
５℃の純粋な生成物（６５％収率）を得た。
アクリダノン（１０，０５１）の攪拌した溶液を、５℃
以下において粉末化ＫＮＯ，（４，６９）で少量ずつ処
理し、ついで２０℃で６０分間攪拌し、そして氷水中に
注入した。沈澱を採取し、洗滌し、乾燥し、そしてＤＭ
Ｆ／ＭｅａｎついでＤＭＦから結晶化して、融点約６７
５℃の純粋な生成物（６５％収率）を得た。
生成物は、Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−
５−ニトロアントラニル酸のポリホスフェートエステル
閉環、そして引続（メチルエステル官能基の酸加水分解
により上記で得られた化合物に等しかった（ ＴＬＯに
より判定）。
５−ニトロアントラニル酸のポリホスフェートエステル
閉環、そして引続（メチルエステル官能基の酸加水分解
により上記で得られた化合物に等しかった（ ＴＬＯに
より判定）。
上記７−ニトロ−４−カルボキシアクＩＪ メタンを、
上記例Ａに略記した方法により５７−ニトロ−９−クロ
ロアクリジン−４−カルボニルクロライド（■、ｚ＝０
１、Ｒ２＝ ７− Ｎｏ２、Ｒ３＝ ０１ ）に変換し
、モしてＮ、 Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、引続
いてフェノール中の乾燥アンモニアで処理して、Ｎ−（
２−ジメチルアミノエチル）−９−アミノ−７−ニトロ
アクリジン−４−カルポキサミドジ塩酸塩（表Ｉの化合
物２０）を得た、融点３１６〜３１８℃。
上記例Ａに略記した方法により５７−ニトロ−９−クロ
ロアクリジン−４−カルボニルクロライド（■、ｚ＝０
１、Ｒ２＝ ７− Ｎｏ２、Ｒ３＝ ０１ ）に変換し
、モしてＮ、 Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、引続
いてフェノール中の乾燥アンモニアで処理して、Ｎ−（
２−ジメチルアミノエチル）−９−アミノ−７−ニトロ
アクリジン−４−カルポキサミドジ塩酸塩（表Ｉの化合
物２０）を得た、融点３１６〜３１８℃。
表■の化合物２１
上記ニトロ化合物な、６５％水性ＥｔＯＨ中のＦｅ粉末
およびＨＣＪｉ使用して還元した。２ Ｎ ＮａＯＨで
の塩基性化は粗生成物を与え、それをＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ中の１２ Ｎ Ｈ（Ｊでトリ塩酸塩に変換した。
およびＨＣＪｉ使用して還元した。２ Ｎ ＮａＯＨで
の塩基性化は粗生成物を与え、それをＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ中の１２ Ｎ Ｈ（Ｊでトリ塩酸塩に変換した。
ＭｅＯＶＥｔＯＡｃからの２回の再結晶は、純粋な生成
物を与えた、融点６２４〜３２６℃。
物を与えた、融点６２４〜３２６℃。
造
純粋な微細に粉末化したアクリグノン−４−カルボン酸
（１９，８９，８５ｍＭ ）およびｐ−二）ロフェノー
ル（２２，２ｇ、１６０ ｍＭ ） ！、ピリジン（２
００ｍｌ ）中に懸濁した。混合物Ｙ６０°Ｃで激しく
攪拌しながらＰＣｌ３ （４，４ｔｒｌｔ； ５５ ｍ
Ｍ ）を滴下した。混合物乞直ちに均一になるまで１０
０’Ｏに加熱した。冷却により生成物が分離し、そして
１時間後に、反応混合物をよく冷却し、そして沈澱を採
取し、そしてアセトンでよく洗滌した。ＤＭＦからの再
結晶は、純粋な化合物（７４％収率）を与えた、融点２
８０〜２８１℃。
（１９，８９，８５ｍＭ ）およびｐ−二）ロフェノー
ル（２２，２ｇ、１６０ ｍＭ ） ！、ピリジン（２
００ｍｌ ）中に懸濁した。混合物Ｙ６０°Ｃで激しく
攪拌しながらＰＣｌ３ （４，４ｔｒｌｔ； ５５ ｍ
Ｍ ）を滴下した。混合物乞直ちに均一になるまで１０
０’Ｏに加熱した。冷却により生成物が分離し、そして
１時間後に、反応混合物をよく冷却し、そして沈澱を採
取し、そしてアセトンでよく洗滌した。ＤＭＦからの再
結晶は、純粋な化合物（７４％収率）を与えた、融点２
８０〜２８１℃。
ｐ−ニトロフェニル９−クロロアクリジン−４−ＯＣ６
Ｈ４ＮＯ２） 上記化合物（２，０２ｇ、５．６ ｍＭ ） Ｙ、５Ｏ
ＣＪ２（６−）および１滴のＤＭＦ中で１時間緩和に還
流した。揮発物を蒸発し、乾燥ベンゼンな加え、そして
微量のＨＣＷおよびＢＯＣＪ、２のすべてを除去するた
めに揮発物乞再び蒸発した。残渣？：ＣＨ２ＣＪ ２に
溶かし、０℃に冷却し、そして氷冷１０％ＫＨＣＯ３（
２０ｙ）ｖ加えた。有機層を分離し、乾燥し、そして歩
容量まで濃縮して、生成物を黄色針状晶（８０チ収率）
として得た、融点１９４〜１９６’α表■の化合物６ ４−ニトロフェニル−９−クロロ１１１）シアー４−カ
ルボキシレート（０，ＩＭ）Ｙ、無水ジクロロメタン（
２０ｍＡ）中の２−（２−アミン二′チルアミノ）−エ
タノール（０，０１２Ｍ ）およびトリエチルアミン（
０，０１１Ｍ ＞の氷冷し攪拌した溶液に１度に加えた
。混合物を、均一になるまで、ついで更に１０分間攪拌
した。ついで乾燥フエノ−ル（１１ｇ）ｖ溶液に加え、
そして温度を１１５℃に上昇させながら無水アンモニア
を通じた。この温度で更に１０分間アンモニアと接触の
後、混合物を冷却し、そして過剰の５Ｎ水性ＮａＯＨを
加えた。生成した固体ＹＩＮ水性ＨＣｌ中に溶かし、そ
してこの溶液７ｋＩＮ水性ＮＨ４ＯＨでゆっくり中和し
て、ある量の物質が沈澱し、それをｆ過により除去しそ
して捨てた。過剰の水性ＮａＯＨでのｆ液の処理は組物
質を与え、それは上記精製工程に再循環した。生成した
遊離塩基’ｋ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから結晶化した。Ｍｅ
ＯＨ４ｔＯＡｃからのジ塩酸塩の結晶化は、純粋な生成
物を与えた、融点２９２〜２９６°Ｃ１分解。
Ｈ４ＮＯ２） 上記化合物（２，０２ｇ、５．６ ｍＭ ） Ｙ、５Ｏ
ＣＪ２（６−）および１滴のＤＭＦ中で１時間緩和に還
流した。揮発物を蒸発し、乾燥ベンゼンな加え、そして
微量のＨＣＷおよびＢＯＣＪ、２のすべてを除去するた
めに揮発物乞再び蒸発した。残渣？：ＣＨ２ＣＪ ２に
溶かし、０℃に冷却し、そして氷冷１０％ＫＨＣＯ３（
２０ｙ）ｖ加えた。有機層を分離し、乾燥し、そして歩
容量まで濃縮して、生成物を黄色針状晶（８０チ収率）
として得た、融点１９４〜１９６’α表■の化合物６ ４−ニトロフェニル−９−クロロ１１１）シアー４−カ
ルボキシレート（０，ＩＭ）Ｙ、無水ジクロロメタン（
２０ｍＡ）中の２−（２−アミン二′チルアミノ）−エ
タノール（０，０１２Ｍ ）およびトリエチルアミン（
０，０１１Ｍ ＞の氷冷し攪拌した溶液に１度に加えた
。混合物を、均一になるまで、ついで更に１０分間攪拌
した。ついで乾燥フエノ−ル（１１ｇ）ｖ溶液に加え、
そして温度を１１５℃に上昇させながら無水アンモニア
を通じた。この温度で更に１０分間アンモニアと接触の
後、混合物を冷却し、そして過剰の５Ｎ水性ＮａＯＨを
加えた。生成した固体ＹＩＮ水性ＨＣｌ中に溶かし、そ
してこの溶液７ｋＩＮ水性ＮＨ４ＯＨでゆっくり中和し
て、ある量の物質が沈澱し、それをｆ過により除去しそ
して捨てた。過剰の水性ＮａＯＨでのｆ液の処理は組物
質を与え、それは上記精製工程に再循環した。生成した
遊離塩基’ｋ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから結晶化した。Ｍｅ
ＯＨ４ｔＯＡｃからのジ塩酸塩の結晶化は、純粋な生成
物を与えた、融点２９２〜２９６°Ｃ１分解。
ジメトキシエタン５〇−中に懸濁した２−クロロアセト
フェノン（２０１１，０，１８ｍｏｌ ）、アントラニ
ル酸（３７，！ｉ’、０．２７ｍｏｌ）、乾燥に２ＣＯ
３（６７ｇ、０．２７ ｍｏｌ ）、Ｃｕ粉末（０，１
、ｌｉ’ ）およびＣｕ（Ｊ （０，１Ｅｌ ）の混合
物を還流下に２０時間攪拌し、・２そして冷却した。混
合物を冷水性ＮａＯＨで抽出し、溶液を活性炭−セライ
トで清澄化し、ｒ過し、そして酸性化して、２−（Ｎ−
２−メチルカルボニルフェニル）アミノ安息香酸（ｒｉ
： Ｒ２＝Ｈ，Ｒ８＝ＯＨ）７．４ｇ（１６％）が得
られた、融点２８０〜２８６°Ｃ１分解（ＥｔＯＨ）。
フェノン（２０１１，０，１８ｍｏｌ ）、アントラニ
ル酸（３７，！ｉ’、０．２７ｍｏｌ）、乾燥に２ＣＯ
３（６７ｇ、０．２７ ｍｏｌ ）、Ｃｕ粉末（０，１
、ｌｉ’ ）およびＣｕ（Ｊ （０，１Ｅｌ ）の混合
物を還流下に２０時間攪拌し、・２そして冷却した。混
合物を冷水性ＮａＯＨで抽出し、溶液を活性炭−セライ
トで清澄化し、ｒ過し、そして酸性化して、２−（Ｎ−
２−メチルカルボニルフェニル）アミノ安息香酸（ｒｉ
： Ｒ２＝Ｈ，Ｒ８＝ＯＨ）７．４ｇ（１６％）が得
られた、融点２８０〜２８６°Ｃ１分解（ＥｔＯＨ）。
乾燥ＤＭＦ （２０ｍｌ ）中の上記ケト酸の溶液をジ
エチルホスホロシアニテ−） ２．３ 、！ｉ’ （１
，２ｆｉｔ）で処理し、そして過剰のＮ、Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン（２ｇ）を滴下した。水浴上６０分間
加温した後、反応混合物）ｋＫ２ＣＯ３（水性）で“塩
基性にし、そして溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸
エチルで抽出し、そして洗滌（Ｈ２Ｏ、食塩水）し；そ
して乾燥（Ｎａ２ＳＯａ） した後、溶媒を除去して、
粗Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −２，−ＣＮ−
２−メチルカルボニルフェニル）７ミ／ベンズアミド（
ＸＩ ； Ｒ２矧、Ｒ８＝ＮＨ（ＣＨ２） ２Ｎ（ＣＨ
３） ２ ）を油として得た。
エチルホスホロシアニテ−） ２．３ 、！ｉ’ （１
，２ｆｉｔ）で処理し、そして過剰のＮ、Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン（２ｇ）を滴下した。水浴上６０分間
加温した後、反応混合物）ｋＫ２ＣＯ３（水性）で“塩
基性にし、そして溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸
エチルで抽出し、そして洗滌（Ｈ２Ｏ、食塩水）し；そ
して乾燥（Ｎａ２ＳＯａ） した後、溶媒を除去して、
粗Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −２，−ＣＮ−
２−メチルカルボニルフェニル）７ミ／ベンズアミド（
ＸＩ ； Ｒ２矧、Ｒ８＝ＮＨ（ＣＨ２） ２Ｎ（ＣＨ
３） ２ ）を油として得た。
上記油状生成物なＨＯＡｃ ｊ Ｏ０部およびａ、、５
ｏ４５部の混合物２５ｔｎｔ中に溶かした。１時間還流
下に加熱した後、ＨＯＡｃ Ｙ真空下に除去し、そして
残渣を水に溶かした。水性画分’ｋｃＨ２（Ｊ２で抽出
し、水性ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。ＥｔＯＡｃ Ｍ １に水および飽和食塩水で洗
滌し、乾燥しそして蒸発して、Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−９−メチルアクリジン−４−力ｋｇキサミ
ド（２，１ｇ、６０％）を油として得た。これＹ Ｍｅ
ＯＨ−ＥｔＯＡｃ中に溶かし、そして乾燥塩酸ガスで処
理して、表１の化合物２を結晶性ジ塩酸塩とし゛（得た
、融点１７８〜１８ｏ０ｃ（ＥｔｏＨから再結晶）。
ｏ４５部の混合物２５ｔｎｔ中に溶かした。１時間還流
下に加熱した後、ＨＯＡｃ Ｙ真空下に除去し、そして
残渣を水に溶かした。水性画分’ｋｃＨ２（Ｊ２で抽出
し、水性ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。ＥｔＯＡｃ Ｍ １に水および飽和食塩水で洗
滌し、乾燥しそして蒸発して、Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−９−メチルアクリジン−４−力ｋｇキサミ
ド（２，１ｇ、６０％）を油として得た。これＹ Ｍｅ
ＯＨ−ＥｔＯＡｃ中に溶かし、そして乾燥塩酸ガスで処
理して、表１の化合物２を結晶性ジ塩酸塩とし゛（得た
、融点１７８〜１８ｏ０ｃ（ＥｔｏＨから再結晶）。
一ト（■ ； ＲｆＨ、Ｒ８＝ＯＥｔ ）乾燥ＤＭ
Ｆ Ｓ ｍｌ中の２−（Ｎ−２−メチルカルボニルフェ
ニル）アミノ安息香酸１．２１ （４，７ｍｍｏｌ）の
溶液に、 ＤＥＰＣ１，１５ｒｉ （１，５当−１ｋ
）、エタノール（１−）およびＥｔ３Ｎ （１，４１、
３当量）を加え、そして混合物を水浴上１時間加熱した
。反応が不完全であったので、各試薬の更に１当量を加
え、そして混合物を更に１時間加熱した。溶媒を減圧下
に除去し、そして残渣１ＫＨｃＯ３’ （水性）で塩基
性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。洗滌しそして乾
燥（Ｎａ２ＳＯａ） した後、溶媒を除去して粗エチル
エステル（ＸＩ ｓ Ｒｚ＝Ｈ％ＢＢ＝ＯＥｔ）を得、
そｔＬＹＨＯＡｃ （１０ｏ部）オヨびＨ２ＳＯ，（５
部）の混合物１５ｄ中に溶かした。１時間還流下に加熱
した後、ＨＯＡＣＹ真空下に除去し、そして残渣を希Ｋ
ＨＣＯ３溶液で塩基性忙し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を冷水性メタンスルホン酸で洗゛滌し、そし
て捨て、そして希ＫＨＣＯ３溶液で塩基性にした後、水
溶液１ｋ ＥｔＯＡｃで抽出して、エチル９−メチルア
クリジン−４−カルホキシレー） （Ｍ ； Ｒ２＝Ｈ
％Ｒｓ＝ＯＥｔ ） （２３％）を油として得た。
Ｆ Ｓ ｍｌ中の２−（Ｎ−２−メチルカルボニルフェ
ニル）アミノ安息香酸１．２１ （４，７ｍｍｏｌ）の
溶液に、 ＤＥＰＣ１，１５ｒｉ （１，５当−１ｋ
）、エタノール（１−）およびＥｔ３Ｎ （１，４１、
３当量）を加え、そして混合物を水浴上１時間加熱した
。反応が不完全であったので、各試薬の更に１当量を加
え、そして混合物を更に１時間加熱した。溶媒を減圧下
に除去し、そして残渣１ＫＨｃＯ３’ （水性）で塩基
性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。洗滌しそして乾
燥（Ｎａ２ＳＯａ） した後、溶媒を除去して粗エチル
エステル（ＸＩ ｓ Ｒｚ＝Ｈ％ＢＢ＝ＯＥｔ）を得、
そｔＬＹＨＯＡｃ （１０ｏ部）オヨびＨ２ＳＯ，（５
部）の混合物１５ｄ中に溶かした。１時間還流下に加熱
した後、ＨＯＡＣＹ真空下に除去し、そして残渣を希Ｋ
ＨＣＯ３溶液で塩基性忙し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を冷水性メタンスルホン酸で洗゛滌し、そし
て捨て、そして希ＫＨＣＯ３溶液で塩基性にした後、水
溶液１ｋ ＥｔＯＡｃで抽出して、エチル９−メチルア
クリジン−４−カルホキシレー） （Ｍ ； Ｒ２＝Ｈ
％Ｒｓ＝ＯＥｔ ） （２３％）を油として得た。
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−９−メチルアクリ
ジン−４−カルボキサミド（表Ｉの化合物２） 上記エチルエステル（１ｍｍｏｌ） Ｙ６０％水性エタ
ノール２〇−中の還流した１ Ｎ ＮａＯＨで１時間処
理し；溶液’ｌ；ｌ＠ＨＣＪ、０）滴下により中和し、
そして溶媒を減圧下に除去した。粗酸（■； Ｒ２＝Ｈ
。
ジン−４−カルボキサミド（表Ｉの化合物２） 上記エチルエステル（１ｍｍｏｌ） Ｙ６０％水性エタ
ノール２〇−中の還流した１ Ｎ ＮａＯＨで１時間処
理し；溶液’ｌ；ｌ＠ＨＣＪ、０）滴下により中和し、
そして溶媒を減圧下に除去した。粗酸（■； Ｒ２＝Ｈ
。
Ｒ８＝ＯＨ）をついで還流した５ＯＣ１２で６０分間処
理し、そして溶媒を除去した後、生成物酸クロライド（
■； Ｒ２＝Ｈ％Ｒ８＝（Ｊ）を乾燥ＣＨ２（４２に溶
かした。溶ＭＹ水中で冷却し、ついで過剰のＮ。
理し、そして溶媒を除去した後、生成物酸クロライド（
■； Ｒ２＝Ｈ％Ｒ８＝（Ｊ）を乾燥ＣＨ２（４２に溶
かした。溶ＭＹ水中で冷却し、ついで過剰のＮ。
Ｎ−ジメチルエチレンジアミンをゆっくり加えた。溶液
をついで水でよく洗滌して過剰のアミンを除去し、そし
て乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） した後、溶媒を除去して、Ｎ
−（２−ジメチルアミンエチル）−９−メチルアクリジ
ン−４−カルボキシレート（０，２４ｇ、７８％）を油
として得た。この油を結晶性塩酸塩（表Ｉの化合物？）
に変換した、融点１７８〜１８０℃、分解（ＥｔＯＨ）
。
をついで水でよく洗滌して過剰のアミンを除去し、そし
て乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） した後、溶媒を除去して、Ｎ
−（２−ジメチルアミンエチル）−９−メチルアクリジ
ン−４−カルボキシレート（０，２４ｇ、７８％）を油
として得た。この油を結晶性塩酸塩（表Ｉの化合物？）
に変換した、融点１７８〜１８０℃、分解（ＥｔＯＨ）
。
例Ｆ：反応式ＩＩの方法による表Ｉの化合物１６の製造
５−ニトロジフェニルヨウドニウム−２−カルボキシレ
ート ２−ヨウビー４−二トロ安息香酸（１７，５ｇ、０．０
６ｍｏｌ）（アゴスタ（Ｗ、Ｃ，Ａｇｏｓｔａ）、乞±
ラヘドロン、レターズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．）、１９６
５、２６８１）ＹａＨ２ＳＯ４６０ｍｌ中ニ浴カＬ、−
ｔＬ、テ溶液ｖｏ０ｃに冷却した。過硫酸カリウム（６
１，２ｇ、０．１１．６ ｍｏｌ ）を攪拌しつつ４０
分間かかつて少量ずつ加え、そしてく１０°Ｃで更に６
０分間の後ベンゼン５５−を加えた。攪拌した粘稠な混
合物をついで室温までゆっくり加温し、そして１夜放置
した。反応混合物をついで水中に注入し、そして白色の
沈澱ｙｘＰ取し、そして５ＮＮａＯＨ２００づの攪拌し
た溶液に懸濁した。ｆ過しそして水で数回洗滌した後、
生成物をベンゼンとの共沸により乾燥した。収量２０．
１ｇ、９１％。生成物は通常の溶媒系のすべてに不溶性
であったが、ＤＭＦには若干の溶解性を有する。
ート ２−ヨウビー４−二トロ安息香酸（１７，５ｇ、０．０
６ｍｏｌ）（アゴスタ（Ｗ、Ｃ，Ａｇｏｓｔａ）、乞±
ラヘドロン、レターズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．）、１９６
５、２６８１）ＹａＨ２ＳＯ４６０ｍｌ中ニ浴カＬ、−
ｔＬ、テ溶液ｖｏ０ｃに冷却した。過硫酸カリウム（６
１，２ｇ、０．１１．６ ｍｏｌ ）を攪拌しつつ４０
分間かかつて少量ずつ加え、そしてく１０°Ｃで更に６
０分間の後ベンゼン５５−を加えた。攪拌した粘稠な混
合物をついで室温までゆっくり加温し、そして１夜放置
した。反応混合物をついで水中に注入し、そして白色の
沈澱ｙｘＰ取し、そして５ＮＮａＯＨ２００づの攪拌し
た溶液に懸濁した。ｆ過しそして水で数回洗滌した後、
生成物をベンゼンとの共沸により乾燥した。収量２０．
１ｇ、９１％。生成物は通常の溶媒系のすべてに不溶性
であったが、ＤＭＦには若干の溶解性を有する。
Ｎ−２−〔（メトキシカルボニル）フェニル〕−４−ニ
トロ−アントラニル酸＜ Ｖｍ ）祖５−二トロジフェ
ニルヨウドニウム−２−カルホキシレー）（４２Ｆ、０
．１１４ｍｏｌ）Ｙ、アントラニル酸メチル３１’およ
びＣｕ（ＯＡｃ）ｚ １．０ｇを含有するＤＭＦ ５０
０ ｍ／中に懸濁し、そして混合物を水浴上２日間加熱
し、そのとき固体のすべては溶解した。暗赤褐色溶液を
先ず濃ＮＨ’３５０７！で、ついで水２．８で希釈し、
そして油状σ〕不溶物をジクロロメタンで２回洗滌する
ことにより除去した。ついで希Ｈ（Ｊでの酸性化はニト
ロエステル酸３１．３．９（８６％）を与え、それＹ
ＥｔＯＡｃから赤色針状晶として再結晶した、融点２４
６〜２４５℃。
トロ−アントラニル酸＜ Ｖｍ ）祖５−二トロジフェ
ニルヨウドニウム−２−カルホキシレー）（４２Ｆ、０
．１１４ｍｏｌ）Ｙ、アントラニル酸メチル３１’およ
びＣｕ（ＯＡｃ）ｚ １．０ｇを含有するＤＭＦ ５０
０ ｍ／中に懸濁し、そして混合物を水浴上２日間加熱
し、そのとき固体のすべては溶解した。暗赤褐色溶液を
先ず濃ＮＨ’３５０７！で、ついで水２．８で希釈し、
そして油状σ〕不溶物をジクロロメタンで２回洗滌する
ことにより除去した。ついで希Ｈ（Ｊでの酸性化はニト
ロエステル酸３１．３．９（８６％）を与え、それＹ
ＥｔＯＡｃから赤色針状晶として再結晶した、融点２４
６〜２４５℃。
メチル３−ニトロ−ｐ（１０Ｈ）−アクリダノン−５−
カルボキシレート＜ＩＸ） 上記半エステル（１，０ｇ、５．２ｍＭ）を、ポリホス
フェートエステルと１００℃で１時間加熱した。
カルボキシレート＜ＩＸ） 上記半エステル（１，０ｇ、５．２ｍＭ）を、ポリホス
フェートエステルと１００℃で１時間加熱した。
冷却した生成物を水で希釈し、そしてｐＨ’９に塩基性
化した。不溶性生成物を採取し、そしてエタノールから
黄色プリズム晶として結晶化した：融点２５２〜２５３
℃。
化した。不溶性生成物を採取し、そしてエタノールから
黄色プリズム晶として結晶化した：融点２５２〜２５３
℃。
３−ニトロ−５−カルボキシ−９（１０Ｈ）−アクリダ
ノン（Ｘ） 上記アクリドンエステル（１，５，９，５，０ｍＭ ）
を硫酸（２０ｍ、９２％ｖ／ｖ）中、１００ ’Ｃで７
時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そして生
成物を採取し、そして洗滌した。２Ｎ水性Ｎ１２ＣＯ３
とのチオロ、引続く不溶性生成物の除去、およびｆ液の
酸性化は酸（１゜２９ｇ、９０％収率）乞与えた。検体
を大容量のＥｔＯＨから結晶化した：融点６７５°Ｃ０
塩基性条件下の試みの加水分解は、不純な強く着色した
生成物を与えた。
ノン（Ｘ） 上記アクリドンエステル（１，５，９，５，０ｍＭ ）
を硫酸（２０ｍ、９２％ｖ／ｖ）中、１００ ’Ｃで７
時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そして生
成物を採取し、そして洗滌した。２Ｎ水性Ｎ１２ＣＯ３
とのチオロ、引続く不溶性生成物の除去、およびｆ液の
酸性化は酸（１゜２９ｇ、９０％収率）乞与えた。検体
を大容量のＥｔＯＨから結晶化した：融点６７５°Ｃ０
塩基性条件下の試みの加水分解は、不純な強く着色した
生成物を与えた。
表Ｉの化合物１６
上記４−カルボキシアクリダノンを、例Ａに示した方法
を用いて、９−クロロ−４−カルボニルクロライドを経
て表Ｉの化合物１６に変換した。
を用いて、９−クロロ−４−カルボニルクロライドを経
て表Ｉの化合物１６に変換した。
例Ｇ：反応式ＩＩの方法による表Ｉの化合物２３の製造
２−ヨウドイソフタール酸１０ 、！ｉ’ （３４ｍ
ｍｏｌ）、ｐ−アニシジン８−６ｊｉ （７０ｍ ｎｎ
ｏｌ ） 、Ｃｕ（Ｊ Ｏ，５ｉ 、 Ｃｕ（ＯＡｃ）
２０−５１１Ｎ−エチルモルホリン１０−およびＤＭＦ
２５−の混合物を、窒素下に攪拌しつつ１２５″Ｃで
２時間加熱した。反応混合物乞ついで布ＨＣｌ００−で
希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機ｊ―を希Ｎ
ａ０）Ｉで抽出し、そして捨てた。希ＨＣ１での水性層
の酸性化は、メトキシ−ジ酸の沈澱８．６４ ｇ（８８
％）を与えた、融点２２６〜２２８℃（ＥｔＯＡｃ ）
。
ｍｏｌ）、ｐ−アニシジン８−６ｊｉ （７０ｍ ｎｎ
ｏｌ ） 、Ｃｕ（Ｊ Ｏ，５ｉ 、 Ｃｕ（ＯＡｃ）
２０−５１１Ｎ−エチルモルホリン１０−およびＤＭＦ
２５−の混合物を、窒素下に攪拌しつつ１２５″Ｃで
２時間加熱した。反応混合物乞ついで布ＨＣｌ００−で
希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機ｊ―を希Ｎ
ａ０）Ｉで抽出し、そして捨てた。希ＨＣ１での水性層
の酸性化は、メトキシ−ジ酸の沈澱８．６４ ｇ（８８
％）を与えた、融点２２６〜２２８℃（ＥｔＯＡｃ ）
。
上記ジ酸（４，３、！ｉ’、３ Ｑ ｍＭ ） Ｙ、ポ
リリン酸（３０ｇ）で、１６０℃において４時間処理し
た。
リリン酸（３０ｇ）で、１６０℃において４時間処理し
た。
冷却した熔融物ヶ水に溶かし、そしてＰＨ４水性ＮａＯ
Ｈで７．５に調節して、粗アクリドン酸が沈澱した。
Ｈで７．５に調節して、粗アクリドン酸が沈澱した。
上記粗アクリダノン酸Ｙ例Ａに略記した如くに処理して
、表Ｉの化合物２３を得た。
、表Ｉの化合物２３を得た。
例Ｇの方法はまた、出発物質を適当に選択し′Ｃ１・表
１の化合物１９．２２および２４を製造するために使用
した。
１の化合物１９．２２および２４を製造するために使用
した。
一般式（１）そして特に表Ｉおよび■中に列した例の化
合物は、表■のデーターにより示されろ如くインビボお
よびインビトロ試験系の両方にオイて抗腫瘍活性を有す
る。この表はその物理学的データー欠表■および■に示
した化合物１〜２４についての生物学的データーを示す
。表■に示した略語は次のものである： Ｌ６８８、インビボ−腫瘍Ｐ６８８細胞をメーソン、リ
サーチ、インコーポレーション（ＭａｓｏｎＲｅｓｅａ
ｒｃｈ 工ｎｃ、 ） 、 Ｕ Ｓ Ａから凍結貯蔵物
として得、そしていずれかの性のＤＢＡ−２マウスに、
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ） 、 Ｒａｐ、 ３．９頁１
９７２）に従い腹腔内に通過させた。Ｆ１ハイブリッド
マウス（ＤＢＡ−２雄ＸＣ’５７Ｂ１雌、体重２０±１
．９）の６匹の群に、０日に１０ 細胞を腹腔内に注射
した。
合物は、表■のデーターにより示されろ如くインビボお
よびインビトロ試験系の両方にオイて抗腫瘍活性を有す
る。この表はその物理学的データー欠表■および■に示
した化合物１〜２４についての生物学的データーを示す
。表■に示した略語は次のものである： Ｌ６８８、インビボ−腫瘍Ｐ６８８細胞をメーソン、リ
サーチ、インコーポレーション（ＭａｓｏｎＲｅｓｅａ
ｒｃｈ 工ｎｃ、 ） 、 Ｕ Ｓ Ａから凍結貯蔵物
として得、そしていずれかの性のＤＢＡ−２マウスに、
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ） 、 Ｒａｐ、 ３．９頁１
９７２）に従い腹腔内に通過させた。Ｆ１ハイブリッド
マウス（ＤＢＡ−２雄ＸＣ’５７Ｂ１雌、体重２０±１
．９）の６匹の群に、０日に１０ 細胞を腹腔内に注射
した。
０、 Ｄ、−腫瘍接種後１．５および９回目に、水中Ｑ
） ５０％ψエチルアルコール０．１ ｄ中σ）溶液と
して投与したｌｃｇ当りの〜におけろ至適医薬用量。
） ５０％ψエチルアルコール０．１ ｄ中σ）溶液と
して投与したｌｃｇ当りの〜におけろ至適医薬用量。
医薬は俗解性酸付加塩として投与する。
ＩＬＳ−腫瘍の２Ｌを注射した対照動物の群のそれを超
える処理動物の生存期間の増加パーセント。
える処理動物の生存期間の増加パーセント。
対照マウスの平均生存は１１Ｂであった。２０％以上大
きい工ＬＳの値は、統ぽ［的に有意と考えられる。
きい工ＬＳの値は、統ぽ［的に有意と考えられる。
Ｌ１２１０インビトロ−使用した培養法は随所に詳細に
記載されている〔バグレー（Ｂ、 Ｃ，Ｂａｇｕｌｅｙ
）Ｃａｎｃｅｒ ）、１７．６７１〜６７９（１９８１
））５受容しうる再現性のデーターは、臨界的に至適培
養条件の維持に依存している。Ｌ１２１０細胞は、ナシ
ョナル、キャンサー、インスチチュート（Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ） ０）援
助の下に、ボジンスキー博士（Ｄｒ、 １． Ｗｏｄｉ
ｎｓｋｙ ） （アーザー、デー、リトル、インコーポ
レーション（Ａｒ ｔｈｕｒＤ、 Ｌｉｔｔｌｅ Ｉｎ
ｃ、 ）、ボストン、ＵＳＡ）から当初得られた。
記載されている〔バグレー（Ｂ、 Ｃ，Ｂａｇｕｌｅｙ
）Ｃａｎｃｅｒ ）、１７．６７１〜６７９（１９８１
））５受容しうる再現性のデーターは、臨界的に至適培
養条件の維持に依存している。Ｌ１２１０細胞は、ナシ
ョナル、キャンサー、インスチチュート（Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ） ０）援
助の下に、ボジンスキー博士（Ｄｒ、 １． Ｗｏｄｉ
ｎｓｋｙ ） （アーザー、デー、リトル、インコーポ
レーション（Ａｒ ｔｈｕｒＤ、 Ｌｉｔｔｌｅ Ｉｎ
ｃ、 ）、ボストン、ＵＳＡ）から当初得られた。
より５ｏ−医薬のナノモル譲度は、ネズミＬ １２１０
白血病細胞の培養物乞７０時間か＼つて加えるとき、生
成した白血病細胞のカウント数を５０％減少するＣ Ｂ
、 Ｃ，Ｂａｇｕｌｅｙ ＃よびＲ，Ｎａ５ｈ 、 Ｅ
ｕｒｏｐ。
白血病細胞の培養物乞７０時間か＼つて加えるとき、生
成した白血病細胞のカウント数を５０％減少するＣ Ｂ
、 Ｃ，Ｂａｇｕｌｅｙ ＃よびＲ，Ｎａ５ｈ 、 Ｅ
ｕｒｏｐ。
１０００ ｎＭ以下の直は有意と考えられろ。
式Ｉの化合物はまた広い抗細菌作用スペクトルを示す。
特に、化合物４が細菌Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇ
ｅｎｅｓ ％ Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｖｉｓｏｏｌ
ａｃｔｉｓ ％ｌ５ｃｈｓｒｉｃｈｉａ ａｏｌｉ
、 Ｂａｃｉｌ−１ｕｓ ｇｕｂｔｉｌｉｓ 。
ｅｎｅｓ ％ Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｖｉｓｏｏｌ
ａｃｔｉｓ ％ｌ５ｃｈｓｒｉｃｈｉａ ａｏｌｉ
、 Ｂａｃｉｌ−１ｕｓ ｇｕｂｔｉｌｉｓ 。
５ａｒｃｉｎａ １ｕｔｅａ 、 Ｍｉｏｒｏｃｏｏｏ
ｕｓ １ｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃｕｓ 。
ｕｓ １ｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃｕｓ 。
Ｎｅ１ｓｓｅｒｉａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ 、
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ。
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ。
Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｐｈａｓｅｏｌｉおよび５ｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉａ に対して
強い作用を示す。
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉａ に対して
強い作用を示す。
表Ｉのデーターから、一般式■のアクリジンカルボキサ
ミド類がγか性な抗腫瘍剤であることは明らかであって
、Ｐ６８８白血病系に対し試験し腹腔内注射により投与
するときかなりの水準の生命延長、および（または）イ
ンビトロで培養したＬ１２１０白血病細胞のかなりの阻
害な与える。
ミド類がγか性な抗腫瘍剤であることは明らかであって
、Ｐ６８８白血病系に対し試験し腹腔内注射により投与
するときかなりの水準の生命延長、および（または）イ
ンビトロで培養したＬ１２１０白血病細胞のかなりの阻
害な与える。
本化合物はまた、経口および靜詠内経路で投与するとき
抗腫瘍活性を示す。培養したＬ１２１０白血病細施に対
する高い細胞毒性に加えて、それらは人間の胸部および
結腸の腫瘍から生じたものを包含し多数の培養した腫瘍
細胞ラインに活性であるＯ かくして、それら化合物は抗腫瘍剤としての使用のため
に処方され、そして本発明はまた、抗腫瘍活性を有し、
そして一般式ＣＩ）の化合物少なくとも１つまたはそれ
らの医薬的に受容しうる酸付加塩および１種もしくはそ
れ以上の医薬的受容しうる担体または希釈剤からなる医
薬組成物を提供する。
抗腫瘍活性を示す。培養したＬ１２１０白血病細施に対
する高い細胞毒性に加えて、それらは人間の胸部および
結腸の腫瘍から生じたものを包含し多数の培養した腫瘍
細胞ラインに活性であるＯ かくして、それら化合物は抗腫瘍剤としての使用のため
に処方され、そして本発明はまた、抗腫瘍活性を有し、
そして一般式ＣＩ）の化合物少なくとも１つまたはそれ
らの医薬的に受容しうる酸付加塩および１種もしくはそ
れ以上の医薬的受容しうる担体または希釈剤からなる医
薬組成物を提供する。
本発明は更に、患者に対し抗腫瘍有効量の式（１）の化
合物またはそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩を投与
することからなる、患者における腫瘍そして特にＷＪの
治療法を提供する。
合物またはそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩を投与
することからなる、患者における腫瘍そして特にＷＪの
治療法を提供する。
活性化合物は、たとえば不活性希釈剤または同化性食用
担体とで経口投与しえ、あるいはそれらは硬または軟殻
ゼラチンカプセル中に封入しえ、あるいはそれらは錠剤
に打錠しえ、あるいはそれらは食物または規定食に直接
合体しうる。経口治療投与のためには、活性化合物は、
賦形薬に合体しえ、そして内服錠剤、バッカル錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、オブラート剤等の形で使用される。そのような組
成物および製剤は活性化合物を少くとも０．１％含有し
なければならない。組成物および製剤のパーセントは、
もちろん変化させることができ、そして便宜には単位の
重量の約２％から約６０％までの間でありうる。そのよ
うな治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当
な投薬が得られるようなものである。本発明に従う好ま
しい組成物または製剤は、経口投薬単位形が活性成分を
約５から約２０ ’０７１１９までの間で含有するよう
に製造される。
担体とで経口投与しえ、あるいはそれらは硬または軟殻
ゼラチンカプセル中に封入しえ、あるいはそれらは錠剤
に打錠しえ、あるいはそれらは食物または規定食に直接
合体しうる。経口治療投与のためには、活性化合物は、
賦形薬に合体しえ、そして内服錠剤、バッカル錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、オブラート剤等の形で使用される。そのような組
成物および製剤は活性化合物を少くとも０．１％含有し
なければならない。組成物および製剤のパーセントは、
もちろん変化させることができ、そして便宜には単位の
重量の約２％から約６０％までの間でありうる。そのよ
うな治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当
な投薬が得られるようなものである。本発明に従う好ま
しい組成物または製剤は、経口投薬単位形が活性成分を
約５から約２０ ’０７１１９までの間で含有するよう
に製造される。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等はまた次のもの
を含有しうる：結合剤、たとえばトラガントゴム、アラ
ビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン：賦形薬、た
とえばリン酸シカルシウム；崩壊剤、たとえばコーンス
ターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；滑沢剤、たと
えばステアリン酸マグネシウム；そして甘味剤たとえば
ショ糖、乳糖またはサッカリンを加え得、あるいは香料
、たとえばノ・ツカ、緑冬油またはチェリー香料。単位
投薬形がカプセル剤であるとき、それは上記の型の物質
に加えて、液体担体な含有しうる。各種の他の物質が、
被覆として、あるいは別途に投薬単位の物理的形を変え
るために存在しうる。たとえば、錠剤、丸剤またはカプ
セル剤は、シェラツク、糖あるいは両者で被覆されうる
。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味
剤としてショ糖、防腐剤としてメチルまたはプロピルパ
ラベン、着色剤または香料たとえばチェリーまたはオレ
ンジ香料を含有しうる。もちろん、任意の投薬単位にお
いて使用されるどの物質も、使用される量において医薬
的に純粋で、そして実質に無毒でなければならない。加
えて、活性化合物は、持続放出製剤および調合物中に合
体しうる。
を含有しうる：結合剤、たとえばトラガントゴム、アラ
ビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン：賦形薬、た
とえばリン酸シカルシウム；崩壊剤、たとえばコーンス
ターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；滑沢剤、たと
えばステアリン酸マグネシウム；そして甘味剤たとえば
ショ糖、乳糖またはサッカリンを加え得、あるいは香料
、たとえばノ・ツカ、緑冬油またはチェリー香料。単位
投薬形がカプセル剤であるとき、それは上記の型の物質
に加えて、液体担体な含有しうる。各種の他の物質が、
被覆として、あるいは別途に投薬単位の物理的形を変え
るために存在しうる。たとえば、錠剤、丸剤またはカプ
セル剤は、シェラツク、糖あるいは両者で被覆されうる
。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味
剤としてショ糖、防腐剤としてメチルまたはプロピルパ
ラベン、着色剤または香料たとえばチェリーまたはオレ
ンジ香料を含有しうる。もちろん、任意の投薬単位にお
いて使用されるどの物質も、使用される量において医薬
的に純粋で、そして実質に無毒でなければならない。加
えて、活性化合物は、持続放出製剤および調合物中に合
体しうる。
油性化合物はまた、非経口または腹腔内に投与しうる。
遊離塩基または医薬的に受容しつる塩としての活性化合
物の溶液は、水中で界面活性剤たとえばヒドロキシプロ
ピルセルロースと適当に混合して製造しうる。分散剤は
また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類お
よびそれらの混合物、そして油中で製造しうる。貯蔵お
よび使用の通常の条件下に、それら製剤は、微生物の生
育を阻害するために防腐剤を含有する。
物の溶液は、水中で界面活性剤たとえばヒドロキシプロ
ピルセルロースと適当に混合して製造しうる。分散剤は
また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類お
よびそれらの混合物、そして油中で製造しうる。貯蔵お
よび使用の通常の条件下に、それら製剤は、微生物の生
育を阻害するために防腐剤を含有する。
注射用に適当な医薬形は、滅菌水溶液または分散液、お
よび滅菌注射溶液または分散液の用時製造のための滅菌
粉末を包含する。すべての場合において、その形は滅菌
でなければならず、そして容易な注射可能性（ｓｙｒｉ
ｎｇａｂｉｌｉｔｙ ）が存在する範囲内に流動性でな
ければならない。それは製造および貯蔵の条件下に安定
でなければならず、そして微生物たとえば細菌およびカ
ビの汚染作用に対し保護されねばならない。担体は、た
とえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセ
ロール、フロピレンゲリコール、液体ポリエチレングリ
コール等）、それらのＪＭな混合物および植物油を含有
する溶媒または分散媒質でありうる。適当な流動性は、
たとえば、分散液の場合８賛な粒子サイズの維持にレシ
チンのような被覆を使用することにより、そして界面活
性剤′の使用により維持できる。微生物の作用の防止は
、各種の抗菌および抗カビ剤、たとえばパラベン類、ク
ロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサー
ル等によりもたらしうる。多くの場合、等張化剤たとえ
ば糖または塩化ナトリウムを包含させるのが好ましい。
よび滅菌注射溶液または分散液の用時製造のための滅菌
粉末を包含する。すべての場合において、その形は滅菌
でなければならず、そして容易な注射可能性（ｓｙｒｉ
ｎｇａｂｉｌｉｔｙ ）が存在する範囲内に流動性でな
ければならない。それは製造および貯蔵の条件下に安定
でなければならず、そして微生物たとえば細菌およびカ
ビの汚染作用に対し保護されねばならない。担体は、た
とえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセ
ロール、フロピレンゲリコール、液体ポリエチレングリ
コール等）、それらのＪＭな混合物および植物油を含有
する溶媒または分散媒質でありうる。適当な流動性は、
たとえば、分散液の場合８賛な粒子サイズの維持にレシ
チンのような被覆を使用することにより、そして界面活
性剤′の使用により維持できる。微生物の作用の防止は
、各種の抗菌および抗カビ剤、たとえばパラベン類、ク
ロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサー
ル等によりもたらしうる。多くの場合、等張化剤たとえ
ば糖または塩化ナトリウムを包含させるのが好ましい。
注射組成物の延長された吸収は、組成物中に吸収を遅延
させる薬剤、たとえばアルミニウムモノステアレートお
よびゼラチンを使用することによりもたらしうる。
させる薬剤、たとえばアルミニウムモノステアレートお
よびゼラチンを使用することによりもたらしうる。
滅菌注射浴液は、必要量における活性化合物を、必要に
応じ上記に列挙した各棟の他の成分を有する適当な溶媒
中に合体し、引続いて滅菌濾過することにより製造され
る。一般的に、分散液は、各種の滅菌した活性成分を、
基本分散媒質および上記に列挙したものからの必要な他
の成分を含有する滅菌担体中に合体して製造される。滅
菌注射溶液の製造のだめの滅菌粉末の場合には、好まし
い製造法は、それらの先に滅函ｆ過した溶液からの任意
の付加的な所望成分を加えた活性成分の粉末を生成する
真空乾燥および凍結乾燥の技術である。
応じ上記に列挙した各棟の他の成分を有する適当な溶媒
中に合体し、引続いて滅菌濾過することにより製造され
る。一般的に、分散液は、各種の滅菌した活性成分を、
基本分散媒質および上記に列挙したものからの必要な他
の成分を含有する滅菌担体中に合体して製造される。滅
菌注射溶液の製造のだめの滅菌粉末の場合には、好まし
い製造法は、それらの先に滅函ｆ過した溶液からの任意
の付加的な所望成分を加えた活性成分の粉末を生成する
真空乾燥および凍結乾燥の技術である。
ここに使用される１医薬的に受容される担体１は、任意
のそしてすべての溶媒、分散媒質、被覆、抗菌および抗
カビ剤、等張化および吸収遅延剤等を包含する。医薬的
に活性な物質のためのそのような媒質および薬剤の使用
は、この技術分野においてよく知られている。任意の通
常の媒質ま・たは薬剤が活性成分と相容性でない場合を
除いては、治療組成物中のその使用が意図される。補足
活性成分がまた組成物中忙合体しうる。
のそしてすべての溶媒、分散媒質、被覆、抗菌および抗
カビ剤、等張化および吸収遅延剤等を包含する。医薬的
に活性な物質のためのそのような媒質および薬剤の使用
は、この技術分野においてよく知られている。任意の通
常の媒質ま・たは薬剤が活性成分と相容性でない場合を
除いては、治療組成物中のその使用が意図される。補足
活性成分がまた組成物中忙合体しうる。
投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形
におけろ非経口組成物乞製剤化するのが特に有利である
。ここに使用する投薬単位形は、治療されろ咄乳動物患
者のために単位投薬として適当な物理的に分離した単位
を示し；各単位は必要な医薬担体との組合せにおいて所
望の治療効果を導くために計算された所定量の活性成分
を含有する。本発明の新規な投薬単位形のための設計は
、（ａ）活性物質の独特な特徴および達成されるべき特
定の治療効果、および（ｂ）身体の健康がここに開示さ
れている如くに損われている疾病状態を有する生きてい
る患者における疾病の治療のためのそのような活性物質
を混合する技術分野において固有の制限により指示され
そして直接決定される。
におけろ非経口組成物乞製剤化するのが特に有利である
。ここに使用する投薬単位形は、治療されろ咄乳動物患
者のために単位投薬として適当な物理的に分離した単位
を示し；各単位は必要な医薬担体との組合せにおいて所
望の治療効果を導くために計算された所定量の活性成分
を含有する。本発明の新規な投薬単位形のための設計は
、（ａ）活性物質の独特な特徴および達成されるべき特
定の治療効果、および（ｂ）身体の健康がここに開示さ
れている如くに損われている疾病状態を有する生きてい
る患者における疾病の治療のためのそのような活性物質
を混合する技術分野において固有の制限により指示され
そして直接決定される。
主活性成分は、便宜および有効な投与のために、有効量
において、上記に開示した如き投薬単位形中に適当な医
薬的に受容しうる担体と混合される。
において、上記に開示した如き投薬単位形中に適当な医
薬的に受容しうる担体と混合される。
単位投薬形は、たとえば、主活性化合物を約０．１から
約４００〜までの範囲内の量において含有し約１から約
３０ｍｇまでが好ましい。比率で表わして、油性化合物
は一般に約０．１から約４００ｍｇ／ｒｎｌ担体までで
存在する。補助活性成分を含有する組成物の場合には、
投薬は通常の用量および該成分の投与の方法乞参照して
決定されろ。
約４００〜までの範囲内の量において含有し約１から約
３０ｍｇまでが好ましい。比率で表わして、油性化合物
は一般に約０．１から約４００ｍｇ／ｒｎｌ担体までで
存在する。補助活性成分を含有する組成物の場合には、
投薬は通常の用量および該成分の投与の方法乞参照して
決定されろ。
代理人 残材 皓
第１頁の続き
０発 明 者 ウィリアム・アレクサンダー・デニー
ニュージーランド国オークラン
ド・パクランガ・ゴサマー・ド
ライブ１６５
０発 明 者 ゴートン・ウィリアム・リューカースル
ニューシーラント国オークラン
ド・マヌレワ・ロザリイ・ロー
ド２４
Claims (9)
- （１） 一般式（１） ％式％） 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｏ穐またはＮＨＲ３Ｙ示し、そのＲ
３はＨ，ｃｏａａ３−、８０２０）１３．０ＯＰｈ、
５Ｏ２Ｐｈ、あるいはヒドロキシおよび（または）アミ
ノ官能基で随意に置換されていてもよい低級アルキルで
あり ； Ｒ２はＨｌあるいは１〜ろまたは５〜８位に位置する２
個までの基ＯＲ３、ｏｃＨ３、八〇 ）ｆ ７、ＯＦ３
、Ｎｏ２、Ｎ）１２、ＮＨ（！０ＯＨ３およびＮＨＣ！
０ＯＯＨ，Ｙ示し；ＹはＣ！（Ｎ）１）ＮＨ２、ＷＨＯ
（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５Ｙ示し、そのＲ４およ
びＲ５の各々はＨｌあるいはヒドロキ７および（または
）アミン官能基で随意に置換されていてもよい低級アル
キル基であり；そして、Ｘは２から６までである〕によ
って示される化合物、またはそれらの酸付加塩。 - （２） Ｒ１がＮＨ２を示し、Ｒ２が２個までの１−
１５−１６−１７−またはｆ３− ＮＯ２，５−または
６−０Ｈ３、および５−０１を示し、ＹがＮＨＯ（ＮＨ
）ＮＨ２、Ｎ（ＯＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）２または
ＮＨＯＨ２０Ｈ２０１１χ示し、モしてＸが２を示す、
特許請求の範囲第１項に従う化合物。 - （３） Ｒ１がＨな示し、Ｒ２が２個までの１−１５
−１６−１７−または８− Ｎｏ２．５−または６−
ＯＨ３および５−０１を示し、ＹがＮＨＯ（ＮＨ）ＮＨ
２、ｌ’１（ＯＲ３）２またはＭＥＯＨ２０Ｈ２０Ｈを
示し、そしてＸが２を示す、特許請求の範囲第１項に従
う化合物。 - （４）一般式（ＩＩ） １ 〔式中、Ｒ２、特許請求の範囲第１項において限定した
如き基を示し、２はＨ，ＯＨ３または適当な除去される
基（たとえば、メトキシ、フェノキシ、アルキルチオま
たはハロゲン）’ａ’示し、そしてＲ６はＣ１、Ｂｒま
たは００６Ｈ４ｐ ＮＯ２’ｌ示す〕の置換アクリジン
を、一般式■ Ｎｌ２（ＯＨ２）ＸＹ ｍ〔式中、
ＸおよびＹは特許請求の範囲第１項における如（に限定
される〕の第１級アルキルアミンとカップリングさせ、
セして２が除去される基であるときには、生成したカッ
プリング生成物を、Ｒ１がＮＨＲ５を示しそしてＲ３が
特許請求の範囲第１項において限定された如くである一
般式（１）の化合物に変換し−そしてもしも所望ならば
、式（１１の化合物をそれらの酸付加塩に変換すること
からなる、特許請求の範囲第１項において限定された如
き一般式（１）によって示される化合物あるいはそれら
の酸付加塩の製造法。 - （５）式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのカ
ップリング反応を、第６級アミン好ましくはトリエチル
アミンで緩衝化されたクロロホルム、ジメチルスルホキ
サイド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタンおよび
ジメチルホルムアミドから選択される無水溶媒中で行う
、特許請求の範囲第４項に従う方法。 - （６）式（ＩＩ）における２がクロロを示し、そして生
成したカップリング生成物をフェノールまたはクレｆ−
ル中、無水アンモニアまたは式Ｒ３ＮＨ２のアミンで処
理して、Ｒ１がＮＨＲ３ｉ示しそしてＢｒ５が特許請求
の範囲第１項において限定される式（Ｉ）の化合物を特
徴する特許請求の範囲第４項に従う方法。 - （７） 一般式■ −Ｒ６ １ 〔式中、Ｒ２はＨｌあるいは１〜３または５〜８位にお
いて置換される２個までの基ＯＨ３，０ＣＲ３、ハロゲ
ン、ＣＦ３、Ｎｏ２、Ｎｌ２、ＮＨＣＯＣＨ３およびＮ
ＨＯＯＯＯＨ３を示し； ２はＨ−ＯＨ３、あるいはメトキン、フェノキシ、アル
キルチオおよびハロゲンから選択される除去される基を
示し；そして、 Ｒ６はＣ１、Ｂｒまたは００６Ｈ４−ｐ−ＮＯ２Ｙ示す
〕の化合物。 - （８）一般式■ １ 〔式中、Ｒ２はＨｌあるいは１〜３または５〜８位に位
置する２個までの基ＣＨ３，０ＯＨ３−ハロゲン、ＣＦ
３、ＮＯ２、Ｎｌ２、ＮＨＣＯＣＨ３およびＮＨＯＯＯ
ＯＨ３を示し；そして、 Ｒ７は低級アルキル基ン示す〕の化合物。 - （９）特許請求の範囲第１項において限定した一般式（
Ｉ）の少な（とも１化合物またはそれらの医薬的に受容
しうる酸付加塩、および１種もしくはそれ以上の医薬的
に受容しうる担体または希釈剤からなる、抗腫瘍活性を
有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ201084 | 1982-06-25 | ||
| NZ201084A NZ201084A (en) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS597171A true JPS597171A (ja) | 1984-01-14 |
Family
ID=19920017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58112595A Pending JPS597171A (ja) | 1982-06-25 | 1983-06-22 | 新規アクリジン誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590277A (ja) |
| EP (1) | EP0098098B1 (ja) |
| JP (1) | JPS597171A (ja) |
| AT (1) | ATE40688T1 (ja) |
| DE (2) | DE98098T1 (ja) |
| NZ (1) | NZ201084A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007528344A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-10-11 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | Ｃ８連結したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アクリドン／アクリジン・ハイブリッド |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ212525A (en) * | 1985-06-24 | 1989-02-24 | Dfc New Zealand Ltd Formerly D | Nitrogen-containing heterocyclic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| GB9100637D0 (en) * | 1991-01-11 | 1991-02-27 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| KR100220538B1 (ko) * | 1991-01-11 | 1999-09-15 | 뮈쉘 쥐르밀 | 아크리딘 유도체 |
| US5296602A (en) * | 1991-03-18 | 1994-03-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity |
| WO1993003729A1 (en) * | 1991-08-12 | 1993-03-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | N-substituted phenoxazines for treating multidrug resistant cancer cells |
| ATE195869T1 (de) * | 1992-05-28 | 2000-09-15 | Xenova Ltd | Acridin carboxamide zur behandlung von krebs |
| US5696131A (en) * | 1993-01-22 | 1997-12-09 | Xenova Limited | Treatment of cancers |
| RU2036198C1 (ru) * | 1993-04-01 | 1995-05-27 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| GB2288333A (en) * | 1994-03-17 | 1995-10-18 | Radopath Ltd | Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy |
| US6071908A (en) * | 1995-08-18 | 2000-06-06 | Auckland Uniservices Limited | Radiation-activated cytotoxin therapy of neoplastic disease |
| GB9621795D0 (en) * | 1996-10-18 | 1996-12-11 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| RU2178785C2 (ru) * | 1996-10-18 | 2002-01-27 | Ксенова Лимитед | Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных |
| DK1189637T3 (da) | 1999-05-17 | 2006-12-11 | Cancer Res Ventures Ltd | Produkter til forbedring af biotilgængeligheden for oralt indgivne medikamenter |
| AUPS234402A0 (en) * | 2002-05-15 | 2002-06-13 | Auckland Uniservices Limited | Anti-tumour polycyclic carboxamides |
| US7056913B2 (en) | 2004-03-30 | 2006-06-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | C8—linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-acridone/acridine hybrids |
| WO2005118580A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health | Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway |
| CN109265396A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-25 | 李玮 | 多环酰胺化合物的合成新方法与抗癌活性 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3686180A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-22 | Smith Kline French Lab | Substituted 9-lower alkylacridine-4-carboxylic acids |
| DE3063905D1 (en) * | 1979-09-14 | 1983-07-28 | New Zealand Dev Finance | Compounds having antitumour properties, process for their preparation, these compounds for use as antitumour agents and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0039224B1 (en) * | 1980-04-28 | 1984-06-27 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Compound having antitumour properties |
| NZ198115A (en) * | 1981-08-21 | 1985-05-31 | New Zealand Dev Finance | 9-anilinoacridines;pharmaceutical compositions |
-
1982
- 1982-06-25 NZ NZ201084A patent/NZ201084A/en unknown
-
1983
- 1983-06-21 US US06/506,335 patent/US4590277A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-22 DE DE198383303610T patent/DE98098T1/de active Pending
- 1983-06-22 AT AT83303610T patent/ATE40688T1/de active
- 1983-06-22 JP JP58112595A patent/JPS597171A/ja active Pending
- 1983-06-22 DE DE8383303610T patent/DE3379168D1/de not_active Expired
- 1983-06-22 EP EP83303610A patent/EP0098098B1/en not_active Expired
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|---|---|---|---|---|
| JP2007528344A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-10-11 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | Ｃ８連結したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アクリドン／アクリジン・ハイブリッド |
| JP4718328B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2011-07-06 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | Ｃ８連結したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アクリドン／アクリジン・ハイブリッド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3379168D1 (de) | 1989-03-16 |
| EP0098098A2 (en) | 1984-01-11 |
| NZ201084A (en) | 1985-10-11 |
| US4590277A (en) | 1986-05-20 |
| EP0098098A3 (en) | 1985-05-02 |
| DE98098T1 (de) | 1985-02-14 |
| ATE40688T1 (de) | 1989-02-15 |
| EP0098098B1 (en) | 1989-02-08 |
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