JPS6145618B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は抗抑うつ剤、鎮痛剤として役立つ１−
アミノ−低級アルキル−３・４−ジフエニル−
1H−ピラゾールとその塩、及びそれらの製造方
法に関する。 Rosenthal著はArch.Intern.Pharmacodynamie
の第96巻（1953年）の220〜230頁の局所麻酔作用
を持つ１−（２−アミノエチル）−３・５−ジフエ
ニル−1H−ピラゾールを開示しており；
Grandberg等はZh.Obsch.Khim.の第31巻（1961
年）の3700〜3705頁とC.A.の第57巻（1957年）
の9839頁に１−（３−アミノプロピル）−３・５−
ジフエニル−1H−ピラゾール（その有用性は示
されていない）を開示しており；Torf等はBiol.
Aktivn.Soedin、Akad.Nauk SSR（1965年）の
171〜174頁、C.A.の第63巻（1965年）の16329d
に１−（２−ジエチルアミノエチル）−３・５−ジ
フエニル−1H−ピラゾール（その有用性は記載
されていない）を開示しており；Jones等はJ.
Org.Chem.の第19巻（1954年）の1428〜1434頁
に様々な１−（２−アミノエチル）−３−フエニル
−1H−ピラゾール（胃液分泌刺激剤、ヒスタミ
ン剤としては不活性であることがテストにより発
見されている）を開示しており；Biichi等は
Helv.CHim.Acta.の第38巻（1955年）の670〜679
頁に鎮痛作用があると主張されている１−（２−
ジメチルアミノエチル）−３−フエニル−４−メ
チル−1H−ピラゾールを開示している。 しかし、上記先行文献のいづれにも本発明に係
る特定群の１−アミノ−低級アルキル−３・４−
ジフエニル−1H−ピラゾール（その望ましい抗
抑うつ作用と鎮痛作用とは特定の構造上の特徴に
よる）は提示されていない。 本発明は一般式： （式中、ｎは２であり、Ｎ＝Ｂはジエチルアミノ
基であるか；ｎは３であり、Ｎ＝Ｂはアミノ基、
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチル
アミノ基である） で示され、化学的には１−〔３−（Ｎ＝Ｂ）−プロ
ピル〕−又は１−〔２−（Ｎ＝Ｂ）−エチル〕−３・
４−ジフエニル−1H−ピラゾールと呼ばれる化
合物に関する。一般式でｎが３であり、Ｎ＝Ｂ
がジメチルアミノ基かメチルアミノ基である化合
物は抗抑うつ剤として特に役立ち、一方一般式
でｎが３であり、Ｎ＝Ｂがアミノ基かジエチルア
ミノ基である化合物とｎが２であり、Ｎ＝Ｂがジ
エチルアミノ基である化合物は鎮痛剤として役立
つ。 一般式で示される化合物はアルカリ金属アル
ミニウム水素化物を用いて一般式で示されるω
−〔１−（３・４−ジフエニル−1H−ピラゾリ
ル）〕−低級アルカンアミドを還元することにより
製造される。 （ｎとＮ＝Ｂは前記定義通りであり、n′はｎより
１つ小さい整数である） 上記反応は反応条件下で不活性の有機溶媒（例
えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン）中で約−10℃から使用溶媒の沸点まで
の温度で実施することが好ましい。この方法は
n′が２でｎが３である場合に特に有利である。一
般式で示される所望出発原料は強塩基の存在下
で３・４−ジフエニルピラゾールをアクリル酸低
級アルキルエステルと反応させ、生成エステルを
ケン化し、生成酸を対応酸クロリドにかえ、これ
を酸受容体（例えばピリジン）の存在下で適当な
アミンと反応させて製造される。 一般式で示される化合物を製造するための別
法は、アンモニアの存在下で水素／ラニーニツケ
ル触媒を用いて一般式で示される１−（シアノ
−低級アルキル）−３・４−ジフエニル−1H−ピ
ラゾールを還元してＮ＝Ｂがアミノ基である対応
化合物を生成することからなる。Ｎ＝Ｂがメチル
アミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ
基である化合物が所望ならば反応はそれぞれメチ
ルアミン、ジメチルアミン又はジエチルアミンの
存在下で実施する。この方法は次反応により示さ
れる。 （ｎとn′は前記定義通りであり、Ｎ＝Ｂはアミノ
基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエ
チルアミノ基である） 還元は反応条件下で不活性の有機溶媒（例えば
低級アルカノール）中で周囲温度、約3.5〜6.3
Kg/cm²（約50〜90psi）の範囲内の水素圧で実施す
る。この方法はｎが３である化合物の製造に特に
有利である。 一般式で示される出発原料のうちでn′が２の
ものは、強塩基の存在下での３・４−ジフエニル
ピラゾールとアクリロニトリルとの反応により製
造される。 一般式で示される化合物を製造するための第
３の方法は次反応に示される如く、一般式で示
される１−〔３−（トシルオキシ）プロピル〕−又
は１−〔２−（トシルオキシ）エチル〕−３・４−
ジフエニル−1H−ピラゾールを適当なアミン：
Ｈ−Ｎ＝Ｂと反応させることからなる。 （ｎとＮ＝Ｂは前記定義通りである） この反応は反応条件下で不活性の有機溶媒（例
えばアセトニトリル、低級アルカノール）中で一
般式で示される化合物とアミンとの混合物を約
100〜150℃の温度で加熱することにより実施され
る。 一般式で示される中間体はホルミルデソキシ
ベンゾイン〔Russell等著J.Am.Chem.Soc.の第76
巻（1954年）の5714〜5718頁〕をω−ヒドロキシ
アルキルヒドラジンと縮合させ、生じた１−（３
−ヒドロキシプロピル）−３・４−ジフエニル−
1H−ピラゾール又は１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾールをピ
リジンの存在下でハロゲン化トルエンスルホニル
と反応させることにより製造される。 一般式で示される化合物を製造するための第
４の方法は、反応条件下で不活性の有機溶媒（例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル）中で３・４−ジフエニル−1H−ピラ
ゾールを強塩基（例えば水素化ナトリウム）と反
応させ、生成ナトリウム塩を同一溶媒系中で適当
なハロ低級アルキルアミンと還流温度で反応させ
ることからなる。この方法は次反応により示され
る。 （ｎとＮ＝Ｂは前記定義通りであり、Ｘはハロゲ
ン原子を表す） 一般式でｎが３でＮ＝Ｂがジメチルアミノ基
である化合物を製造するための別法は、１−（３
−アミノプロピル）−３・４−ジフエニル−1H−
ピラゾールとその少くとも２倍モル量のホルムア
ルデヒドとの混合物をギ酸を用いるか、触媒の存
在下で水素を用いて還元することからなる。この
反応は反応条件下で不活性の有機溶媒（例えばエ
タノールの様な低級アルカノール）中で実施する
のが好ましい。好ましい方法は反応混合物を触媒
上水素で3.5〜6.3Kg/cm²（50〜90psi）の水素圧で
還元することからなり、好ましい触媒は酸化白金
である。 前に示した様に、一般式で示される最終生成
物の製造では、アクリル酸低級アルキルエステル
又はアクリロニトリルのミハエル付加による３・
４−ジフエニルピラゾールのアルキル化〔方法(a)
と称す〕；酸受容体の存在下でのハロ低級アルキ
ルアミンによる３・４−ジフエニルピラゾールの
アルキル化〔方法(b)と称す〕；又はホルミルデソ
キシベンゾインとω−ヒドロキシ低級アルキルヒ
ドラジンとの縮合による３・４−ジフエニルピラ
ゾールの１位へのヒドロキシ低級アルキル基の導
入〔方法(c)と称す〕；を必要とする。これら様々
な変換は次の流れ図に系統的に示されている。 （式中、ｎ、Ｎ＝Ｂ、Ｘは前記定義通りである） 上記流れ図から、該３方法の全てにより３・４
−ジフエニル生成物と４・５−ジフエニル生成物
との混合物が形成されることがわかるであろう。
方法(a)、(b)においては、これら混合物はジフエニ
ルピラゾール出発原料の２つの可能な互変異性体
のうちの１つのアルキル比により生ずる。方法(c)
においては、該混合物はホルミルデソオキシベン
ゾイン出発原料のケトンカルボニル基とアルデヒ
ドカルボニル基との反応選択性の不足により生ず
る。一般的に言えば、アクリル酸低級アルキルエ
ステル又はアクリロニトリルでのアルキル化〔方
法(a)〕では約85％の所望３・４−ジフエニル異性
体が生成され；ハロ低級アルキルアミンでのアル
キル化〔方法(b)〕では約50：50の異性体混合物が
生成され；方法(c)では３・４−異性体の形成が優
先すると思われる。いづれの場合においても、い
づれの方法を使用するかには関係なく合成中のい
づれかの時点で３・４−異性体と４・５−異性体
とを相互から分離する必要がある。 ３・４−ジフエニル異性体と４・５−ジフエニ
ル異性体との構造提示はそれらのUVスペクト
ル、NMRスペクトル、ガスクロマトグラフイー
での行動に基いて行なう。例えば、一定かつ明瞭
な関係を、UVスペクトルにおいて両異性体間に
おいて見い出すことができる。95％エタノール中
において１対の異性体の一方は223nｍと249±2n
ｍで最大吸収を示し、他方は227±2nｍと252±
1nｍで最大吸収を示す。その上、吸光係数は１
対のうちの227／252構成員の方が一般に大きい。
従つて系列中の個々の異性体の個々の構造が提示
されたならばそのUVスペクトルを使用して異性
体を同定できる。 かかる提示はNMRデータを使用してなしう
る。ElgueroとJacquier〔J.Chim.Phys.の第63巻
（1966年）の1242頁〕とは、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドの様な高極性溶媒中においては一連
の１・４−ジ置換ピラゾールの３位のプロトンは
常に５位のプロトンより高磁場側にあることを示
している。これを本発明の系列に適用すれば
227／252UV最大吸収を示す系列の構成員が３・
４−ジフエニル置換であることが提示され、
233／249構成員が４・５−ジフエニル置換である
ことが提示される。なぜならば、NMRスペクト
ルにおいて５位プロトンに由来すると同一の低磁
場側吸収が３・４−ジフエニル異性体で得られ、
３位に由来する高磁場側吸収が存在しないからで
ある。逆に、３位プロトンに由来すると同一の高
磁場側吸収が４・５−ジフエニル異性体で得ら
れ、一方５位プロトンに由来する低磁場側吸収は
存在しない。 NMRスペクトルにおいては、１対構成員間の
完全に規則的でかつ予想できる関係も、ピラゾー
ル環の１位の窒素原子に隣接したメチレンプロト
ンの化学シフトに対して得られる。３・４−ジフ
エニル異性体は常に４・５−ジフエニル異性体の
低磁場側であることが発見されている。 最後に、ガスクロマトグラフイーにおける異性
体の保持時間はスペクトルデータに見い出される
上記二分性を反映し、全ての場合において３・４
−異性体の方が保持時間が長い。 塩基性アミノ基の存在により、前記式で表さ
れる遊離塩基は有機、無機の酸と反応して酸付加
塩を形成する。この酸付加塩体はいづれの有機又
は無機の酸からも製造される。それらは常法で、
例えば該塩基を酸と直接混合するか、これが適当
でない時には該塩基と酸のうちのいづれか一方な
いし両方を別個に水又は有機溶媒に溶解してる溶
液を混合するか、或は該塩基と酸の両方を溶媒に
一緒に溶解することにより得られる。生成酸付加
塩はそれが反応媒体に不溶性であるならば過に
より、或は反応媒体の蒸発により酸付加塩を残渣
として残すことにより単離される。これら塩体の
酸部分即ちアニオンはそれ自体は新規でも重要で
もなく、それゆえ該塩基と塩を形成できるいづれ
の酸アニオン又は酸様物質でもよい。 酸付加塩を形成するための代表的酸はギ酸、酢
酸、イソ酪酸、α−メルカプトプロピオン酸、ト
リフルオル酢酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク
酸、スクシンアミド酸、タンニン酸、グルタミン
酸、酒石酸、蓚酸、ピロ粘液酸、クエン酸、乳
酸、グリコール酸、グルコン酸、糖酸、アスコル
ビン酸、ペニシリン、安息香酸、フタル酸、サリ
チル酸、３・５−ジニトロ安息香酸、アントラニ
ル酸、コール酸、２−ピリジンカルボン酸、バモ
酸、３−ヒドロキシ−２−ナフト酸、ピクリン
酸、キナ酸、トロパ酸、３−インドール酢酸、バ
ルビツール酸、スルフアミン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ブチルア
ルソン酸、メタンホスホン酸、酸性樹脂、フツ化
水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、砒酸その他である。 酸付加塩の全てが、無機塩基との反応により遊
離塩基体の供給源として役立つ。従つて、或る塩
基又はその酸付加塩の溶解性、分子量、物理的外
観、毒性その他等の特性のうちの１ないしそれ以
上のためにそれが当面の目的に不適当であるとし
ても、それは別の一層適当な形に容易にかえられ
ることはわかるであろう。薬学的目的には当然、
比較的に非毒性で薬学的に許容される酸、例えば
塩酸、乳酸、酒石酸その他、の酸付加塩が用いら
れる。 前に指摘した様に、標準薬理テスト法におい
て、前記一般式でｎが３でＮ＝Ｂがメチルアミ
ノ基かジメチルアミノ基である化合物とその酸付
加塩とは抗抑うつ剤として有用であることが発見
され、一方前記一般式でｎが３でＮ＝Ｂがアミ
ノ基かジエチルアミノ基である化合物とｎが２で
Ｎ＝Ｂがジエチルアミノ基である化合物とは鎮痛
剤として有用であることが発見された。 一般式で示される化合物は既知の抗抑うつ剤
及び鎮痛剤と同一の方法、即ち、例えば溶液、サ
スペンシヨン、錠剤、カプセルその他の様な通常
の薬学的形態のいずれかで非経口的にか経口的に
投与できる。 本発明の化合物の有用特性は、薬理テスト法に
おいて普通の技能を持つ専門家により容易に実施
される標準薬理法により実証された。それゆえ、
個々のテスト化合物に限定される数表示による生
成物学的データの実際の測定は幅広い実験の必要
なく確認できる。 本発明の化合物の抗抑うつ活性の測定に使用し
たテスト法は次の通りに述べられる。 19〜24ｇのSwiss−Webster雄マウス
（Taconic Farms）を１群９〜10匹の４群に分け
た。初めの３群にはそれぞれ64mg/Kg、16mg/Kg、
４mg/Kgを水溶性酸付加塩として水に溶解するか
１％ガムトラガカント中サスペンシヨンとしてテ
スト化合物を投与した。第４群にはビヒクルのみ
を与えた。薬物処理の４時間後に対照動物とテス
ト動物の全てに50mg/Kg（腹腔内）のテトラベナ
ジンを投与し、光電管に衝突する光線がテスト期
間中に中断される回数を記録するため指型計数機
の備わつた光電管活性ケージ〔Harris等により
Psychon.Sci.の第４巻（1966年）の267頁に記載
されている〕に入れた。テトラベナジン投薬処理
後の30分間は光電管装置を活性化し、50分間にわ
たつて光電管計数を記録した。ついで化合物を活
性か不活性として記録した；活性は、Kruskal−
Wallis統計学的確率テストにより投薬群と対照群
の光電管計数に有意差〔．05ないしそれ以下、ツ
ーテイルド（two−tailed、下記確率テストで使
用される用語）〕があるものとして定義される。 本発明の化合物の鎮痛活性を測定するのに使用
されたテスト法は先行文献に詳述されており、次
の通りである。 アセチルコリン誘発腹群収れんテスト： テスト薬物がマウスにおけるアセチルコリン誘
発腹部収れんを抑制する力を測定する鎮痛作用第
１スクリーニングテストであり、Collier等によ
りBrit.J.Pharmacol.Chemotherap.の第32巻
（1968年）の295頁に記載されている。 フエニルｐ−キノン誘発もがきテスト： これも鎮痛作用第１スクリーニングテストであ
り、テスト薬物がマウスにおけるフエニルｐ−キ
ノン誘発もがきを防止する力を測定するものであ
り、PearlとHerrisとによりJ.Pharmacol.Exptl.
Therap.の第154巻（1966年）の319〜323頁に記
載されている。 本発明の化合物の構造は、合成方法、元素分
析、UV、IR及びNMRのスペクトルにより確立し
た。反応過程と生成物の均質性とは薄層クロマト
グラフイーにより確認した。 本発明を実施、利用するための方法、本発明を
実施するのに最良と本発明者が考える方法を、当
業者が本発明を実施、利用できる様に以下に記載
する。以下の記載において融点（m.p.）は特記
ない限り未補正である。 中間体の製造 製造例 １ ３・４−ジフエニルピラゾール〔22ｇ（0.1モ
ル）〕のジオキサン（150ml）溶液に10mlのトリト
ンＢ（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）
を加え、ついで温度を40〜45℃に維持しながら
26.3ml（0.4モル）のアクリロニトリルで滴下処
理した。生成混合物を周囲温度で更に12分間撹拌
し、３mlの酢酸の添加により酸性にし、700mlの
氷水中に注ぎ入れた。ついで生成混合物を200ml
の酢酸エチルと茶さじ約１杯の塩化ナトリウムと
で処理し、振とうし、過して不溶性沈殿物を除
いた。有機層を液から分離し、水層を酢酸エチ
ルで２度抽出した。あわせた有機抽出液を重炭酸
ナトリウム飽和溶液ついで塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、炭で処理し、過し、蒸発乾
燥して赤色油状物を得、これを60mlのメタノール
から結晶化させた。かくて13.82ｇの物質（m.
p.90〜103℃）を得た。これはガスクロマトグラ
フイー分析で１−（２−ジアノエチル）−ジフエニ
ル−1H−ピラゾールの４・５−ジフエニル異性
体（13％）と３・４−ジフエニル異性体（87％）
とからなる13／87の比の２つの異性体の存在を示
した。 別の実験では、7.7ｇ（0.14モル）の水酸化カ
リウムと805ｇ（3.65モル）の３・４−ジフエニ
ルピラゾールとを3.4のエタノーに入れて得た
希薄サスペンシヨンを、２時間かけて滴下される
292ml（4.4モル）のアクリロニトリルで処理しな
がら急速撹拌した。滴下完了後、外部氷浴中で冷
却しながら撹拌を２時間続け、ついで混合物を周
囲温度で２目間放置した。ついで混合物を０℃に
まで再度冷却し、固体生成物を集め、乾燥して
723ｇの物質（m.p.103〜108℃）を得た。これを
エタノールから再結晶して681ｇの物質〔m.
p.108〜111℃（106℃で軟化）〕を得た。これは気
相クロマトグラフイーにより１−（２−シアノエ
チル）−ジフエニル−1H−ピラゾールの３・４−
ジフエニル異性体（92〜93％）と４・５−ジフエ
ニル異性体（６〜７％）とからなることが示され
た。 製造例 ２ ３・４−ジフエニルピラゾール〔28ｇ（0.127
モル）〕のジオキサン（130ml）溶液に11mlのトリ
トンＢを加えた。ついで生成溶液を約15分かけて
周囲温度で45mlのアクリル酸メチルで滴下処理し
た。混合物を更に１時間45分間撹拌し、酢酸でPH
5.5の酸性にし、ついで氷上に注いだ。混合物を
製造例１に記載された方法で最終処理して40ｇ
の、β−〔１−（３・４−ジフエニル−1H−ピラ
ゾリル）〕プロピオン酸メチルとβ−〔１−（４・
５−ジフエニル−1H−ピラゾリル）〕プロピオン
酸メチルとの混合物を油状物として得た。 上で得られた粗混合物を約80mlのメタノールに
溶解し、生成溶液を水酸化カリウムのメタノール
中2N溶液130mlで処理し、ついで２時間還流し
た。ついで溶媒の大部分を真空除去し、残渣を希
塩酸と酢酸エチルで処理した。冷却したら混合物
は白色塊になつたのでこれを水で研和し、塩酸で
PH２に調整した。固体物質を取して40.1ｇの、
約85％のβ−〔１−（３・４−ジフエニル−1H−
ピラゾリル）〕プロピオン酸と15％のβ−〔１−
（４・５−ジフエニル−1H−ピラゾリル）〕プロ
ピオン酸とから本質的になる混合物を得た。この
粗物質をアセトニトリルでスラリー化し、過し
て30.1ｇの純３・４−ジフエニル異性体（m.
p.184.5〜187℃）を得た。 上記異性体〔7.0ｇ（0.024モル）〕を50mlのク
ロロホルムに入れてスラリーとし、生成スラリー
を3.22ｇ（0.027モル）の塩化チオニルに加え
た。混合物を撹拌しながら約１時間還流し、つい
で炭処理し、過し、溶媒を液から真空除去し
た。残湮を50mlのテトラヒドロフランに溶解し、
生成溶液を撹拌しながら、又温度を約０〜10℃に
維持しながらジメチルアミンのテトラヒドロフラ
ン中6N溶液25mlに滴下した。滴下完了後混合物
を放置して周囲温度にまで温め、ついで１時間還
流し、150mlの氷水に注き入れ、各50ml部の酢酸
エチルで３度抽出転溶させた。あわせた酢酸エチ
ル抽出液を水、ついで10％炭酸カルシウム、つい
で塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、乾固させて６ｇの薄黄色油状物を得た。これ
を酢酸エチル中の500ｇのシリカゲルでクロマト
グラフイーした（酢酸エチルで溶出した）。約750
mgの物質を除去した後に溶離剤をエタノール中５
％メタノールにかえて、β−〔１−（３・４−ジフ
エニル−1H−ピラゾリル）〕−Ｎ・Ｎ−ジメチル
プロピオンアミドからなるＲ_f＝0.31の3.50ｇの物
質を黄色ガム状物として得た。 製造例 ３ 105ｇ（0.47モル）のホルミルデソキシベンゾ
インとこれと等モル量の２−ヒドロキシエチルヒ
ドラジンとを450mlの無水エタノールに溶解して
得た溶液を2.5〜３時間還流加熱し、ついで冷却
し、沈殿固体を取した。液を乾燥させて褐色
油状物を得、これをクロロホルムに溶解し、水で
洗い、ついで蒸発乾燥してm.p.が99〜105℃の53
ｇの灰白色物質を得た。これを約40mlの二塩化エ
チレンと100mlのペンタンとからなる溶液から再
結晶させて46.5ｇの１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾール（m.
p.102〜103℃）を得た。これはガスクロマトグラ
フイーにより約97〜98％純度の３・４−ジフエニ
ル異性体であることが示された。 上記異性体〔32.6ｇ（0.12モル）〕のピリジン
（130ml）溶液を塩化ｐ−トルエンスルホニル
〔24.5ｇ（0.13モル）〕のピリジン（75ml）溶液と
混合して冷蔵庫に約18時間貯蔵した。分離固体を
取し、液を約５倍容量の氷／水に注ぎ入れ
た。混合物を約０℃で２時間放置し、ついで液体
をデカンテーシヨンによりガム状固体から除き、
このガム状固体をエーテルでスラリー化して固体
物質を得、これを冷メタノールでスラリー化して
15ｇの１−〔２−（４−トルエンスルホニルオキ
シ）エチル〕−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾ
ール（m.p.109〜110℃）を白色固体として得
た。 最終生成物の製造 実施例 １ Ａ 前記製造例１に記載された１−（２−シアノ
エチル）−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾー
ルの13.8ｇ（0.05モル）を、無水アンモニアを
含む100mlのメタノールの溶液に入れて得たス
ラリーに小量のラニーニツケル触媒を加え、混
合物をパー振とう装置中、3.5Kg/cm（50psi）
の水素圧で還元した。３日後に混合物を過
し、液を乾燥させて残渣を残し、これを40ml
のイソプロパノールと30mlの酢酸イソプロピル
との混液に溶解した。生成溶液を20mlのエタノ
ール中5.7N塩化水素で処理し、分離固体を集
め、別の溶媒でリンスし、乾燥させて15.2ｇの
二塩酸１−（３−アミノプロピル）−３・４−ジ
フエニル−1H−ピラゾール（m.p.177〜188
℃）を得た。これはガスクロマトグラフイーに
より94％純度の異性体であることが示された。 Ｂ 上記Ａ部に記載の方法と同様な方法を追行し
て、前記製造例１に記載の87％純度の１−（２
−シアノエチル）−３・４−ジフエニル−1H−
ピラゾールの27.3ｇ（0.1モル）をメチルアミ
ンのエタノール溶液中で水素／ラニーニツケル
触媒を使つて3.5Kg/cm²（50psi）の水素圧で還
元し、生成物をＡ部記載の方法で単離した後に
塩酸塩にかえ、これをエタノールから再結晶さ
せた。かくて5.9ｇの塩酸１−〔３−（Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピル〕−３・４−ジフエニル−
1H−ピラゾール（m.p.124〜132℃）を得た。 Ｃ 前記Ａ部に記載の方法と同様な方法を追行し
て、３つの別個の実験において、前記製造例１
に記載の92〜93％純度の１−（２−シアノエチ
ル）−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾールの
各100ｇ（0.36モル）部を、960mlのエタノール
中に110〜120ｇのメチルアミンを含む溶液中で
５ｇの10％pd/Cを使用して還元し、生成物を
まず蓚酸塩（m.p.140〜143℃）にかえ、これ
を遊離塩基に再転化し、これを二塩酸塩にか
え、これをイソプロパノールから再結晶させ
て、３実験の全収量として262ｇの二塩酸１−
〔３−（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−
３・４−ジフエニル−1H−ピラゾール〔m.
p.183〜185℃（175℃で軟化）〕を得た。これは
薄層クロマトグラフイーにより合計で１〜２％
の不純物を含むと評価された（実施例２を参照
されたい）。 実施例 ２ 水素化アルミニウムリチウム〔0.42ｇ（0.011
モル）〕のテトラヒドロフラン（50ml）中撹拌ス
ラリーに3.5ｇ（0.011モル）のβ−〔１−（３・４
−ジフエニル−1H−ピラゾリル）〕−Ｎ・Ｎ−ジ
メチルプロピオンアミドを加え、混合物を約18時
間撹拌・還流した。ついで反応混合物を0.4mlの
水、ついで0.6mlの10％水酸化ナトリウム、つい
で更に１mlの水を注意深く添加することにより分
解した。混合物を１時間撹拌し、ついで過し、
液を真空乾燥させた。3.0ｇの黄色油状物から
なる残渣を酢酸イソプロピルに溶解し、生成溶液
を４mlのエタノール中6N塩化水素溶液で処理し
た。分離固体を取し、同量のエタノール中塩化
水素を含むイソプロパノールから再結晶させた。
かくて1.2ｇの二塩酸１−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピル〕−３・４−ジフエニル−1H
−ピラゾール（m.p.170〜174℃）を得た。 実施例 ３ 29.5ｇ（0.073モル）の１−〔２−（４−トルエ
ンスルホニルオキシ）エチル〕−３・４−ジフエ
ニル−1H−ピラゾールと103mlのジメチルアミン
とを400mlのアセトニトリルに入れて得た混合物
をオートクレーブ中で９時間、120〜130℃で加熱
した。反応混合物をアセトニトリルによりオート
クレーブから洗い出し、真空乾燥させた。残渣を
800mlの酢酸エチルに懸濁させ、生成サスペンシ
ヨンを、小量の水酸化ナトリウムを含む水で洗つ
た。ついで有機層を塩水で洗い、乾燥させ、乾固
させて28ｇの褐色油状物を得、これを真空蒸留し
た。81〜100℃／0.01nｍで集められたフラクシヨ
ン（15.3ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、塩化
水素のメタノール溶液で処理した。分離固体をア
セトンから再結晶させて10.5ｇの塩酸１−〔２−
（Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−３・４−ジ
フエニル−1H−ピラゾール（m.p.147〜148℃）
を得た。 実施例 ４ テトラヒドロフラン（100ml）中水素化ナトリ
ウム〔4.2ｇ（0.1モル）〕とテトラヒドロフラン
（150ml）中３・４−ジフエニルピラゾール〔22.0
ｇ（0.1モル）〕との混合物を澄明溶液が得られる
まで撹拌しながら加熱した。ついで混合物を14.9
ｇのＮ−（３−クロルプロピル）−Ｎ・Ｎ−ジエチ
ルアミンで処理した。溶液を30分間還流し、つい
で過し、真空でストリツピング乾燥させた。残
渣を酢酸エチルに入れ、希塩酸に転溶させ、酸溶
液を酢酸エチルで１度洗い、炭酸カリウムで中和
した。この水性混合物をついで酢酸エチルで抽出
し、有機抽出液を塩水で２度洗い、乾燥させ、乾
固させて20.4ｇの黄色油状物を得た。これをジエ
チルエーテルに溶解し、等モル量の塩化水素メタ
ノール溶液で処理し、冷却後分離した固体を集
め、乾燥して20.2ｇの粗塩酸塩を得た。これを遊
離塩基にかえ、クロロホルムに溶解し、生成クロ
ロホルム溶液を各125ml部の水で４度洗つた。つ
いで有機層を乾燥させ、乾固させ、残渣をジエチ
ルエーテルに再溶解し、過剰量の塩化水素メタノ
ール溶液で再度処理した。かくて塩酸１−〔３
（Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕−３・４−
ジフエニル−1H−ピラゾールとその対応異性体
である４・５−ジフエニル化合物との１：１混合
物を16.5ｇ（m.p.143〜146℃）得た。 上記混合物の800mgをメタノールに溶解し、４
枚の20×40cmシリカゲルからなる薄層クロマトグ
ラフイー板に塗付した。板を95％エタノール／濃
水酸化アンモニウムの19：１溶液で溶出し、板の
上側1/3（高Ｒ_f値を持つ物質を含む）を下側2/3
部分から切り離し、両部分をクロロホルム／メタ
ノールの１：１溶液で別々の抽出した。高Ｒ_fフ
ラクシヨンはガスクロマトグラフイーにより97〜
99％純度の４・５−ジフエニル異性体であると示
され、低Ｒ_fフラクシヨンは３・４−異性体／
４・５−異性体の82／18混合物であることが示さ
れた。元々油状物として得られた高Ｒ_fフラクシ
ヨンをアセトン／ヘキサンから結晶化させて75mg
の塩酸１−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノ）プロ
ピル〕−４・５−ジフエニル−1H−ピラゾール
（m.p.148〜149℃）を得た。これはガスクロマト
グラフイーにより99.8％純度の４・５−異性体で
あることが示された。 低Ｒ_fフラクシヨンをアセトン／ヘキサンから
くり返し再結晶させて103mgの塩酸１−〔３−
（Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕−３・４−
ジフエニル−1H−ピラゾール（m.p.165〜166
℃）を得た。これはガスクロマトグラフイーによ
り98％純度の３・４−異性体であることが示され
た（記：溶出で濃水酸化アンモニウムを使用した
にも関らず両異性体の塩酸塩はクロマトグラフイ
ー、分解中分解されなかつた）。 実施例 ５ １−（３−アミノプロピル）−３・４−ジフエニ
ル−1H−ピラゾール〔11.5ｇ（0.04モル）〕とホ
ルムアルデヒド35％水溶液（60ml）とのエタノー
ル（125ml）中溶液をパー振とう装置において500
mgの酸化白金を使用して3.5Kg/cm²（50psi）の水
素圧で還元した。2.03Kg/cm²（29psi）の吸収後に
還元を中断し、500mgの触媒を追加し、更に2.73
Kg/cm²（39psi）が吸収されるまで還元を続けた。
還元をもう一度中断し、ホルムアルデヒドと触媒
とを再度追加し、最後の2.17Kg/cm²（31psi）が吸
収されるまで還元を続けた。混合物を前記実施例
1Aに記載の方法で最終処理し、生成物を塩酸塩
にかえて合計で6.6ｇの二塩酸１−〔３−（Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピル〕−３・４−ジフエ
ニル−1H−ピラゾールを２度に分けて（4.0ｇ、
m.p.178〜191℃；2.6ｇ、m.p.185〜191℃）得
た。 生物学的テストの結果 本発明の３・４−ジフエニル化合物における抗
テトラベナジン（TB）テスト、アセチルコリン
（Ach）誘発腹群収れんテスト、フエニルキノン
（PPQ）誘発もがきテストにおいて得られた結果
を下表に示す。３・４−ジフエニル化合物は全
て、それらの製造が記載されている前記実施例の
番号により同定し、用量は全てミリグラム／キロ
グム（mg/Kg）で表示する。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、ｎは２または３であり、ｎが２の場合、
   Ｎ＝Ｂはジエチルアミノ基であり；ｎが３の場
   合、Ｎ＝Ｂはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチ
   ルアミノ基又はジエチルアミノ基である） で示される１−アミノ−低級アルキル−３・４−
   ジフエニル−1H−ピラゾールまたはその酸付加
   塩。 ２ 一般式でｎが３であり、Ｎ＝Ｂがジメチル
   アミノ基かメチルアミノ基である、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式でｎが３であり、Ｎ＝Ｂがアミノ基
   かジエチルアミノ基であるか、ｎが２であり、Ｎ
   ＝Ｂがジエチルアミノ基である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ １−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
   ル〕−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾールであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １−〔３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−
   ３・４−ジフエニル−1H−ピラゾールである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−（３−アミノプロピル）−３・４−ジフエ
   ニル−1H−ピラゾールである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７ １−〔２−（Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノ）エチ
   ル〕−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾールであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノ）プロピ
   ル〕−３・４−ジフエニル−1H−ピラゾールであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。