CH627451A5

CH627451A5 - Process for the preparation of 1-(lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles

Info

Publication number: CH627451A5
Application number: CH237881A
Authority: CH
Inventors: Denis Mahlon Bailey
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1981-04-08
Publication date: 1982-01-15
Also published as: NZ185811A; PT67431A; SE7714461L; IE46612L; FI66353C; ATA902077A; AU511482B2; NO147108C; JPS6145618B2; DK146624B; AR214655A1; FR2421887B1; SE443560B; ES465206A1; ES473364A1; MX4722E; PH15728A; ES473367A1; HK36785A; FI66353B

Abstract

1-(Lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles are prepared by reacting a 1-(tosyloxyalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazole with a lower alkylamine. The compounds obtained are antidepressants and analgesic agents.

Description

Cette invention concerne un procédé de préparation de composés de formule: This invention relates to a process for the preparation of compounds of formula:

C6H5 C6H5

-C6H5 -C6H5

(i) (i)

(CH2)n~N=B (CH2) n ~ N = B

appelés chimiquement l-[3-(N=B)-propyl]- et l-[2-(N=B)-êthyl]-3,4-diphényl-l H-pyrazoles, où n vaut 2 et N=B est un groupement diéthylamino, ou n vaut 3 et N=B est un groupement amino, méthylamino, diméthylamino ou diéthylamino. Les composés où n est 3 et N=B est un groupement diméthylamino ou méthylamino sont particulièrement utiles comme agents antidépresseurs, alors que ceux où n est 2 et N=B est un groupement diéthylamino sont utiles chemically called l- [3- (N = B) -propyl] - and l- [2- (N = B) -ethyl] -3,4-diphenyl-l H-pyrazoles, where n is 2 and N = B is a diethylamino group, or n is 3 and N = B is an amino, methylamino, dimethylamino or diethylamino group. Compounds where n is 3 and N = B is a dimethylamino or methylamino group are particularly useful as antidepressant agents, while those where n is 2 and N = B is a diethylamino group are useful

40 comme agents analgésiques. 40 as analgesic agents.

Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de Cette invention concerne la préparation de 1-aminoalkyl formule I consiste à faire réagir un l-[3-(tosyloxy)-propyl]- ou inférieur-3,4-diphényl-lH-pyrazoles, utiles comme agents antidépres- l-[2-(tosyloxy)éthyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole de formule IV, avec seurs et analgésiques. 45 une amine appropriée H—N=B, comme représenté dans la réaction suivante: The process according to the invention for preparing the compounds of this invention relates to the preparation of 1-aminoalkyl formula I consists in reacting a l- [3- (tosyloxy) -propyl] - or lower-3,4-diphenyl-1H- pyrazoles, useful as anti-depressants- 1- [2- (tosyloxy) ethyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole of the formula IV, with salts and analgesics. 45 an appropriate amine H — N = B, as represented in the following reaction:

C6H5 C6H5

I I

C6H5 C6H5

ï ï

(CH2)nOTs (CH2) nOTs

H-N=B H-N = B

C6H5 C6H5

a at

C6H5 C6H5

N- NOT-

N NOT

I I

(CH-) -N=B 2 n (CH-) -N = B 2 n

IV IV

où n et N = B ont les significations indiquées précédemment. Généralement, on effectue la réaction en chauffant un mélange du composé de formule IV avec l'amine dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile ou un alcanol inférieur, à une température de 100° à 150°C environ. where n and N = B have the meanings indicated above. Generally, the reaction is carried out by heating a mixture of the compound of formula IV with the amine in an organic solvent inert under the reaction conditions, for example acetonitrile or a lower alkanol, at a temperature of 100 ° to 150 ° C. about.

On peut préparer les composés de départ de formule IV par condensation de formyldésoxybenzoïne [Russell et al., «J. Am. Chem. Soc.» 76, 5714-5718 (1954)] avec une w-hydroxyalkyl-hydrazine, puis par réaction du l-(3-hydroxypropyl)-3,4-diphényl- The starting compounds of formula IV can be prepared by condensation of formyldoxyoxybenzoin [Russell et al., "J. Am. Chem. Soc. " 76, 5714-5718 (1954)] with w-hydroxyalkyl-hydrazine, then by reaction of 1- (3-hydroxypropyl) -3,4-diphenyl-

60 lH-pyrazole ou l-(2-hydroxyéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole résultant avec un halogénure de toluènesulfonyle en présence de pyridine. Comme indiqué précédemment, la préparation des produits finals de formule I nécessite l'introduction d'un groupement hydroxyalkyle 65 inférieur en position I du 3,4-diphénylpyrazole par condensation de la formyldésoxybenzoïne avec une w-hydroxyalkyl inférieur-hydrazine, comme représenté schématiquement dans le diagramme suivant: 60 lH-pyrazole or 1- (2-hydroxyethyl) -3,4-diphenyl-1H-pyrazole resulting with a toluenesulfonyl halide in the presence of pyridine. As indicated above, the preparation of the final products of formula I requires the introduction of a lower hydroxyalkyl group 65 in position I of 3,4-diphenylpyrazole by condensation of formyldesoxybenzoin with a w-lower hydroxyalkyl-hydrazine, as shown diagrammatically in the following diagram:

3 3

627 451 627,451

(CH2)n-N=B (CH2) n-N = B

r- r-

C6H5 C6H5

> < > <

C6H5 C6H5

CHO CHO

+ H-NNH(CH_)OH + H-NNH (CH_) OH

un s. a s.

nJL> nJL>

C6H5 C6H5

(CH,) OH /. n où n et N = B ont les significations indiquées précédemment. D'après le diagramme précédent, on peut voir que cette condensation entraîne la formation d'un mélange des dérivés 3,4-diphényliques et 4,5-diphényliques. Le mélange résulte du manque de sélectivité réactionnelle des groupements carbonyle, cétonique et aldéhydique de la formyldésoxybenzoïne de départ. De manière générale, le présent procédé semble favoriser la formation de l'isomère 3,4. Dans tous les cas, il est nécessaire de séparer les isomères 3,4 et 4,5 l'un de l'autre à un certain moment dans la synthèse globale. (CH,) OH /. n where n and N = B have the meanings indicated above. From the previous diagram, it can be seen that this condensation results in the formation of a mixture of 3,4-diphenyl and 4,5-diphenyl derivatives. The mixture results from the lack of reactive selectivity of the carbonyl, ketone and aldehyde groups of the starting formydeoxybenzoin. In general, the present process seems to favor the formation of the 3,4 isomer. In all cases, it is necessary to separate the 3,4 and 4,5 isomers from each other at some point in the overall synthesis.

Les attributions de structures pour les isomères 3,4- et 4,4-diphényliques ont été faites en se basant sur leurs spectres ultraviolet et RMN et leur comportement en Chromatographie en phase gazeuse. Ainsi, on peut voir une relation cohérente et non ambiguë entre les isomères dans les spectres ultraviolets. Un élément de chaque couple d'isomères présente des maxima d'absorption à 223 et 249 + 2 nm, alors que l'autre présente des maxima d'absorption à 227 + 2 et 252 ± 1 nm dans l'éthanol à 95%. En outre, les coefficients d'extinction sont généralement supérieurs pour l'élément 227/252 du couple. Ainsi, on peut utiliser les spectres ultraviolets pour identifier un isomère une fois que l'on a attribué une structure particulière à un quelconque isomère particulier de toute la série. The structure assignments for the 3,4- and 4,4-diphenyl isomers were made based on their ultraviolet and NMR spectra and their behavior in gas chromatography. Thus, one can see a coherent and unambiguous relationship between the isomers in the ultraviolet spectra. One element of each pair of isomers has absorption maxima at 223 and 249 + 2 nm, while the other has absorption maxima at 227 + 2 and 252 ± 1 nm in 95% ethanol. In addition, the extinction coefficients are generally higher for element 227/252 of the couple. Thus, one can use ultraviolet spectra to identify an isomer once a particular structure has been assigned to any particular isomer in the whole series.

On peut faire une telle attribution en utilisant les données RMN. Elguero et Jacquier [«J. Chim. Phys.» 63,1242 (1966)] ont montré que, dans les solvants très polaires comme l'hexaméthyl-phosphorotriamide, le proton en position 3 d'une série de pyrazoles 1,4-disubstitués se trouve toujours dans les champs forts par rapport au proton en position 5. Si l'on applique cela à la présente série, on peut attribuer la substitution 3,4-diphényl aux éléments de la série ayant les maxima uv 227/252 et la substitution 4,5-diphényl à la série 233/249 car, dans les spectres RMN, on obtient la même absorption dans les champs faibles pour le proton en position 5 pour l'isomère Such an assignment can be made using NMR data. Elguero and Jacquier [“J. Chim. Phys. " 63.1242 (1966)] have shown that, in very polar solvents such as hexamethylphosphorotriamide, the proton in position 3 of a series of 1,4-disubstituted pyrazoles is always found in strong fields compared to the proton in position 5. If we apply this to this series, we can attribute the substitution 3,4-diphenyl to the elements of the series having the maxima uv 227/252 and the substitution 4,5-diphenyl to the series 233 / 249 because, in the NMR spectra, the same absorption is obtained in the weak fields for the proton in position 5 for the isomer

3.4-diphénylique, l'absorption dans les champs forts de la position 3 étant absente. Inversement, on obtient la même absorption dans les champs forts pour le proton en position 3 de l'isomère 3.4-diphenyl, absorption in the strong fields of position 3 being absent. Conversely, the same absorption is obtained in the strong fields for the proton in position 3 of the isomer.

4.5-diphénylique, alors que l'absorption dans les champs faibles du proton en position 5 est absente. 4.5-diphenyl, while absorption in the weak fields of the proton in position 5 is absent.

Dans les spectres RMN, une relation prévisible et très régulière entre les éléments d'un couple s'obtient également pour les déplacements chimiques des protons méthyléniques proches de l'atome d'hydrogène en position 1 du cycle pyrazole. L'isomère 3,4-diphénylique se trouve toujours dans les champs faibles par rapport à l'isomère 4,5-diphénylique. In the NMR spectra, a predictable and very regular relationship between the elements of a pair is also obtained for the chemical displacements of the methylenic protons close to the hydrogen atom in position 1 of the pyrazole ring. The 3,4-diphenyl isomer is always found in weak fields compared to the 4,5-diphenyl isomer.

Enfin, les durées de rétention des isomères par Chromatographie en phase gazeuse reflètent la dichotomie précédente que l'on trouve dans les données spectrales, l'isomère 3,4 ayant dans tous les cas la durée de rétention la plus longue. Finally, the retention times for isomers by gas chromatography reflect the previous dichotomy found in the spectral data, with the 3,4-isomer having the longest retention time in all cases.

En raison de la présence d'un groupement amino basique, la forme base libre représentée par la formule I précédente réagit avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique par exemple par mélange direct de la base avec l'acide ou, quand cela n'est pas approprié, en dissolvant soit la base, soit l'acide, ou les deux séparément, dans l'eau ou dans un solvant organique et en mélan- Due to the presence of a basic amino group, the free base form represented by the above formula I reacts with organic and mineral acids to form acid addition salts. The acid addition salts are prepared from any organic or mineral acid. They are obtained in a conventional manner, for example by direct mixing of the base with the acid or, when this is not appropriate, by dissolving either the base or the acid, or both separately, in water or in an organic solvent and in mixture

15 géant les deux solutions, ou en dissolvant simultanément la base et l'acide dans un solvant. On isole par filtration le sel d'addition d'acide résultant s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou en évaporant le mélange réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acides ou les anions de ces sels ne 20 sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants, et ce peut donc être un quelconque anion acide ou une quelconque substance acide pouvant former des sels avec la base. 15 giant the two solutions, or by simultaneously dissolving the base and the acid in a solvent. The resulting acid addition salt is isolated by filtration if it is insoluble in the reaction medium, or by evaporating the reaction mixture to leave the acid addition salt in the form of a residue. The acid parts or anions of these salts are not in themselves new or determinative, and therefore may be any acid anion or any acidic substance capable of forming salts with the base.

Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, 25 l'acide a-mercaptopropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide ma-lique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide ascorbi-30 que, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 3-hydroxy-2-naphtoïque, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfa-35 mique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthanephosphonique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, 40 l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc. Typical acids for the formation of acid addition salts include formic acid, acetic acid, isobutyric acid, α-mercaptopropionic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, succinamic acid, tannic acid, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, pyromucic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, saccharic acid, ascorbi-30 acid, penicillin, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, 3,5-dinitrobenzoic acid, anthranilic acid, cholic acid, 2-pyridinecarboxylic acid, pamoic acid, 3-hydroxy-2-naphthoic acid, picric acid, quinic acid, tropic acid, 3-indole-acetic acid, barbituric acid, sulfa-35 mic acid, methanesulfonic acid, ethane-sulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, l butylarsonic acid, methanephosphonic acid, acid resins, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, nitric acid, sulfuric acid, acid phosphoric, arsenic acid, etc.

Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources des formes bases libres par réaction avec une base minérale. On verra ainsi que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou de son sel d'addition d'acide, comme la solubilité, le poids 4S moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc., rendent cette forme inappropriée pour l'utilisation finale, elle peut facilement être transformée en une autre forme plus appropriée. Pour les besoins pharmaceutiques, on utilise évidemment les sels d'addition d'acides relativement non toxiques et acceptables sur le plan pharmaceutique, 50 par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, etc. All the acid addition salts can be used as sources of the free base forms by reaction with an inorganic base. It will thus be seen that if one or more of the characteristics of a given base or of its acid addition salt, such as solubility, molecular weight 4S, physical appearance, toxicity, etc., make this form unsuitable for end use, it can easily be transformed into another more suitable form. For pharmaceutical purposes, the addition salts of relatively non-toxic and pharmaceutically acceptable acids, for example hydrochloric acid, lactic acid, tartaric acid, etc., are obviously used.

Comme indiqué précédemment, dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N = B est un groupement méthylamino ou 55 diméthylamino et leurs sels d'addition d'acide se sont révélés être utiles comme agent antidépresseurs, alors que les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N = B est un groupement amino ou diéthylamino et ceux où n vaut 2 et N=B est un groupement diéthylamino se sont révélés être utiles comme analgésiques. As indicated previously, in the procedures of conventional pharmacological tests, the compounds of formula I above where n is 3 and N = B is a methylamino or 55 dimethylamino group and their acid addition salts have been found to be useful as an antidepressant agent, while the compounds of formula I above where n is 3 and N = B is an amino or diethylamino group and those where n is 2 and N = B is a diethylamino group have been found to be useful as analgesics .

Les composés de formule I peuvent être administrés de la même manière que les agents antidépresseurs et analgésiques connus, c'est-à-dire par voie parentérale ou par voie orale sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques classiques, comme par exemple des 65 solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, etc. The compounds of formula I can be administered in the same manner as the known antidepressant and analgesic agents, that is to say parenterally or orally in any of the conventional pharmaceutical forms, such as for example 65 solutions , suspensions, tablets, capsules, etc.

Les propriétés utiles des composés obtenus selon l'invention ont été démontrées par des modes opératoires pharmacologiques classiques facilement mis en œuvre par des techniciens de ces modes The useful properties of the compounds obtained according to the invention have been demonstrated by standard pharmacological procedures easily implemented by technicians of these modes

60 60

627451 627451

4 4

opératoires, de sorte que la détermination réelle des données biologiques numériques définitives pour un composé d'essai particulier peut se faire sans aucune expérimentation trop importante. so that the actual determination of the final digital biological data for a particular test compound can be done without too much experimentation.

On décrit ci-dessous le mode opératoire d'essai utilisé pour déterminer l'activité antidépressive des composés obtenus selon l'invention: on répartit des souris mâles Swiss-Webster (Taconic Farms) pesant de 19 à 24 g en quatre groupes de 9 à 10 souris par groupe. On administre aux trois premiers groupes le composé d'essai à des doses respectives de 64,16 et 4 mg/kg, en solution dans de l'eau sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'une suspension dans la gomme adragante à 1 %. Le quatrième groupe reçoit seulement le véhicule; 4 h après l'administration, on traite tous les animaux témoins et d'essai avec 50 mg/kg (i.p.) de tétrabénazine et on les place dans une cage d'acitivité à cellule photoélectrique décrite par Harris et al., «Psychon. Sci.» 4,267 (1966) équipée d'un compteur numérique pour enregistrer le nombre de fois où un faisceau lumineux tombant sur une cellule photoélectrique est interrompu pendant la période d'essai. En commençant 30 min après l'administration de tétrabénazine, on active les cellules photoélectriques et l'on enregistre les comptes des cellules sur une période de 50 min. Les composés sont alors classés comme étant actifs ou inactifs, l'activité étant définie comme une différence significative (seuil 0,05 au moins, à deux limites) entre les comptes des cellules photo-électriques pour le groupe témoin et pour le groupe traité selon l'essai de probabilité statistique de Kruskal-Wallis. The test procedure used to determine the antidepressant activity of the compounds obtained according to the invention is described below: male Swiss-Webster mice (Taconic Farms) weighing from 19 to 24 g are divided into four groups of 9 to 10 mice per group. The first three groups are administered the test compound at respective doses of 64.16 and 4 mg / kg, in solution in water as an acid addition salt or as a suspension in tragacanth at 1%. The fourth group receives only the vehicle; 4 h after administration, all the control and test animals are treated with 50 mg / kg (i.p.) of tetrabenazine and they are placed in a photocell activity cage described by Harris et al., "Psychon. Sci. " 4.267 (1966) equipped with a digital counter to record the number of times a light beam falling on a photocell is interrupted during the test period. Starting 30 min after administration of tetrabenazine, the photoelectric cells are activated and the cell counts are recorded over a period of 50 min. The compounds are then classified as being active or inactive, the activity being defined as a significant difference (threshold 0.05 at least, with two limits) between the accounts of the photoelectric cells for the control group and for the group treated according to the Kruskal-Wallis statistical probability test.

Les modes opératoires d'essai utilisés pour déterminer les activités analgésiques des composés obtenus selon l'invention ont été décrits en détail dans la technique antérieure et sont les suivants: l'essai de constriction abdominale induite par l'acétylcholine, qui est un essai de sélection primaire des composés analgésiques permettant de mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à supprimer les constrictions abdominales induites par l'acétylcholine chez les souris, décrit par Collier et al., «Brit. J. Pharmacol. Chemotherap.» 32,295 (1968), et l'essai de convulsion induite par la phényl-p-quinone, qui est également un essai de sélection primaire des agents analgésiques, conçu pour mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à empêcher les convulsions induites par la phényl-p-quinone chez les souris, décrit par Pearl et Harris, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.» 154, 319-323 (1966). The test procedures used to determine the analgesic activities of the compounds obtained according to the invention have been described in detail in the prior art and are the following: the abdominal constriction test induced by acetylcholine, which is a test for primary selection of analgesic compounds for measuring the ability of a test agent to suppress abdominal constrictions induced by acetylcholine in mice, described by Collier et al., "Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. " 32,295 (1968), and the phenyl-p-quinone-induced seizure test, which is also a primary screening test for analgesic agents, designed to measure the ability of a test agent to prevent induced seizures by phenyl-p-quinone in mice, described by Pearl and Harris, "J. Pharmacol. Exptl. Therap. " 154, 319-323 (1966).

Les formules développées des composés obtenus selon l'invention ont été établies par le mode de synthèse, par l'analyse élémentaire et par les spectres ultraviolets, infrarouges et de résonance magnétique nucléaire. On suit le cours des réactions et on contrôle l'homogénéité des produits par Chromatographie sur couche mince. La manière et le procédé de réaliser et d'utiliser l'invention, et le meilleur mode de réalisation de l'invention seront maintenant décrits pour permettre à l'homme de l'art de l'utiliser. Les points de fusion ne sont pas corrigés, à moins d'indication contraire. The developed formulas of the compounds obtained according to the invention were established by the mode of synthesis, by elementary analysis and by the ultraviolet, infrared and nuclear magnetic resonance spectra. The course of the reactions is followed and the homogeneity of the products is checked by thin layer chromatography. The manner and method of making and using the invention, and the best embodiment of the invention will now be described to enable those skilled in the art to use it. Melting points are not corrected, unless otherwise indicated.

Préparation A: Preparation A:

On chauffe à reflux, pendant 2'A h à 3 h, une solution de 105 g (0,47 mol) de formyldésoxybenzoïne et une quantité molaire équivalente de 2-hydroxyéthylhydrazine dans 450 ml d'éthanol, puis on la 5 refroidit et on recueille par filtration le solide qui précipite. On amène le filtrat à siccité et on obtient une huile brune que l'on dissout dans du chloroforme, qu'on lave à l'eau puis que l'on évapore à siccité pour obtenir 53 g d'une substance blanc sale ayant un point de fusion de 99-105"C. On cristallise cette dernière dans une solution d'environ 10 40 ml de dichlorure d'éthylène et de 100 ml de pentane, ce qui donne 46,5 g de l-(2-hydroxyéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole, pf. 102-103', dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'il s'agit de l'isomère 3,4-diphénylique à 97-98% de pureté. A solution of 105 g (0.47 mol) of formyldoxyoxybenzoin and an equivalent molar amount of 2-hydroxyethylhydrazine in 450 ml of ethanol is heated at reflux for 2 h to 3 h, then cooled and collects the precipitating solid by filtration. The filtrate is brought to dryness and a brown oil is obtained which is dissolved in chloroform, washed with water and then evaporated to dryness to obtain 53 g of a dirty white substance having a point 99-105 "C. The latter is crystallized from a solution of approximately 10 40 ml of ethylene dichloride and 100 ml of pentane, which gives 46.5 g of 1- (2-hydroxyethyl) - 3,4-diphenyl-1H-pyrazole, mp 102-103 ′, which thin layer chromatography shows that it is the isomer 3,4-diphenyl at 97-98% purity.

On mélange une solution de 32,6 g (0,12 mol) de ce dernier dans 15 130 ml de pyridine avec une solution de 24,5 g (0,13 mol) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 75 ml de pyridine et on conserve la solution au réfrigérateur pendant environ 18 h. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on verse le filtrat dans environ 5 volumes de glace et d'eau. On laisse le mélange reposer à environ 0°C pendant 2 h puis on décante le liquide du solide gommeux que l'on délaie avec de l'éther, ce qui laisse une substance solide que l'on déblaie avec du méthanol froid, et l'on obtient 15 g de l-[2-(4-toluènesulfonyloxy)-éthyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole, pf. 109-110"C, sous forme d'un solide blanc. A solution of 32.6 g (0.12 mol) of the latter in 130 ml of pyridine is mixed with a solution of 24.5 g (0.13 mol) of p-toluenesulfonyl chloride in 75 ml of pyridine and the solution is kept in the refrigerator for about 18 h. The solid which has separated is collected by filtration and the filtrate is poured into about 5 volumes of ice and water. The mixture is left to stand at approximately 0 ° C. for 2 h and then the liquid is decanted from the gummy solid which is diluted with ether, which leaves a solid substance which is removed with cold methanol, and l 15 g of 1- [2- (4-toluenesulfonyloxy) -ethyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole, mp are obtained. 109-110 "C, as a white solid.

Exemple: Example:

On chauffe dans un autoclave pendant 9 h à 120-130°C un mélange de 29,5 g (0,73 mol) de l-[2-(4-toluènesulfonyloxy)-éthyl]-3,4-diphényl-1 H-pyrazole et 103 ml de diméthylamine dans 400 ml d'acétonitrile. On enlève le mélange réactionnel de l'autoclave par lavage avec de l'acétonitrile et on amène le mélange à siccité sous vide. On met le résidu en suspension dans 800 ml d'acétate d'éthyle et on lave la suspension avec de l'eau contenant une petite quantité d'hydroxyde de sodium. Puis on sèche la couche organique avec une saumure, on la sèche et on l'amène à siccité, ce qui donne 28 g d'une huile brune que l'on distille sous vide. On dissout dans de l'éther diéthylique la fraction recueillie à 81-100°C/0,01 mm (15,3 g) et on la traite par une solution de gaz chlorhydrique dans le méthanol. On recristallise dans l'acétone le solide qui se sépare et on obtient 10,5 g du chlorhydrate de l-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]-3,4-diphényl-1 H-pyrazole, pf. 147-148°C. A mixture of 29.5 g (0.73 mol) of 1- [2- (4-toluenesulfonyloxy) -ethyl] -3,4-diphenyl-1 H is heated in an autoclave for 9 h at 120-130 ° C. -pyrazole and 103 ml of dimethylamine in 400 ml of acetonitrile. The reaction mixture is removed from the autoclave by washing with acetonitrile and the mixture is brought to dryness in vacuo. The residue is suspended in 800 ml of ethyl acetate and the suspension is washed with water containing a small amount of sodium hydroxide. Then the organic layer is dried with brine, dried and brought to dryness, which gives 28 g of a brown oil which is distilled in vacuo. The fraction collected at 81-100 ° C / 0.01 mm (15.3 g) is dissolved in diethyl ether and treated with a solution of hydrochloric gas in methanol. The solid which separates is recrystallized from acetone and 10.5 g of 1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole hydrochloride are obtained. 147-148 ° C.

Résultats des essais biologiques On donne dans le tableau les résultats obtenus dans des essais de convulsion induite par l'antitétrabénazine (TB), l'acétylcholine (Ach) et la phénylquinone (PPQ) pour les composés 3,4-diphényliques de l'invention. Toutes les doses sont exprimées en milligrammes par kilogramme (mg/kg). Les composés sont identifiés par n et — N=B dans la formule I. Results of the biological tests The results obtained in the convulsion tests induced by antitetrabenazine (TB), acetylcholine (Ach) and phenylquinone (PPQ) are given in the table for the 3,4-diphenyl compounds of the invention. . All doses are expressed in milligrams per kilogram (mg / kg). The compounds are identified by n and - N = B in formula I.

n not

-n = B -n = B

TB TB

Ach Ach

PPQ PPQ

3 3

-nh2 -nh2

Inact.a) Inact.a)

DES0 = 11 (s.c.) DES0 = 11 (s.c.)

— -

3 3

-nhch3 -nhch3

Act./16,64 Act / 16.64

— -

3 3

-n(ch3)2 -n (ch3) 2

Act./4,8,16 Act./4,8,16

— -

Inact./2 Inact./2

2 2

-n(c2h5)2 -n (c2h5) 2

Inact.a) Inact.a)

60%/100 (s.c.) 60% / 100 (s.c.)

DE50 = 90 (p.o.) ED50 = 90 (p.o.)

67%/50 (s.c.) 67% / 50 (s.c.)

53%/10 (s.c.) 53% / 10 (s.c.)

DES0 = 29 (p.o.) DES0 = 29 (p.o.)

3 3

—n(C2Hs)2 —N (C2Hs) 2

Inact.a) Inact.a)

DE50 = 2,2 (s.c.) ED50 = 2.2 (s.c.)

a) Testé à 4,16 et 64 mg/kg (p.o.). a) Tested at 4.16 and 64 mg / kg (p.o.).

25 25

30 30

40 40

R R

Claims

627451

1. Process for the preparation of a new 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazole of formula

(I)

(CH-) —N = B ^ n where n is 2 and N = B is a diethylamino group; or n is 3 and N = B is an amino, methylamino, dimethylamino or diethylamino group, or one of its acid addition salts, characterized in that a compound of formula is reacted

C6H5 '

C6H5

(IV)

r

(CH2) nOTs where Ts is a toluenesulfonyloxy group, with an amine of formula H — N = B, and, if desired, the free base obtained is converted into one of its acid addition salts.

2. Method according to claim 1, characterized in that the starting materials are chosen to prepare a compound in which n is 3 and N = B is a dimethylamino or methylamino group.

2

3. Method according to claim 1, characterized in that the starting materials are chosen to prepare a compound in which n is 3 and N = B is an amino or diethylamino group, where n is 2 and N = B is a group diethylamino.

Rosenthal [“Arch. Intern. Pharmacodynamics »96, 220-230

(1953)] describes 1- (2-aminoethyl) -3,5-diphenyl-1H-pyrazole having local anesthetic activity; Grandberg et al. ["ZH. Obsch. Khim. " 31, 3700-3705 (1961); "IT." 57.9839 (1957)] describe 1- (3-aminopropyl) -3,5-diphenyl-1H-pyrazole for which no utility is indicated; Torf et al. ["Biol. Aktivn. Soedin. ”, Adad.

Nauk SSR, 1965, 171-174; "IT." 63.16329d (1965)] describe 1- (2-diethylaminoethyl) -3,5-diphenyl-1H-pyrazole for which no utility is described; Jones et al. ["J. Org. Chem. " 19.1428-1434

(1954)] describe various 1- (2-aminoethyl) -3-phenyl-1H-pyrazoles which have been tested and found to be inactive as stimulants of gastric secretion and histamine agents; and Biichi et al. ["Helv. Chim.

Acta "38, 670-679 (1955)] describe 1- (2-dimethylaminoethyl) -3-phenyl-4-methyl-1H-pyrazole for which analgesic activity is indicated.

However, nothing in the prior art suggests the particular group of I-lower aminoalkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles described and claimed here which owe their desired antidepressant and analgesic activities to certain characteristics of precise structures.