NL9002188A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN Analgesic Effects, Thus Formulated Preparations Obtained, And Process For The Preparation Of New Pyrazole Derivatives To Be Used In These Preparations. - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN Analgesic Effects, Thus Formulated Preparations Obtained, And Process For The Preparation Of New Pyrazole Derivatives To Be Used In These Preparations. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9002188A NL9002188A NL9002188A NL9002188A NL9002188A NL 9002188 A NL9002188 A NL 9002188A NL 9002188 A NL9002188 A NL 9002188A NL 9002188 A NL9002188 A NL 9002188A NL 9002188 A NL9002188 A NL 9002188A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- preparation
- preparations
- diphenyl
- isomer
- pyrazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Korte aanduiding: Werkwijze ter bereiding van farmaceutische prepara ten met pijnstillende werking, aldus verkregen gevormd preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van in deze preparaten te gébruiken nieuwe pyra-zoolderivaten.Brief designation: Process for the preparation of pharmaceutical preparations with analgesic effect, thus obtained shaped preparation, as well as a process for the preparation of new pyrazole derivatives to be used in these preparations.
Afsplitsing van octrooiaanvrage 7713811Division of patent application 7713811
De uitvinding heeft betrekking op de bereiding en toepassing van l-aminoalkyl-3,4-difenyl-lH-pyrazolen, die geschikt zijn als anti-depressieve middelen.The invention relates to the preparation and use of 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles, which are suitable as anti-depressants.
In een artikel van S.R. Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, .96, 220-230 (1953), wordt vermeld dat 1- (2-aminoethyl) -3,5-difenyl-lH-pyrazool een locaalanesthetische werkzaamheid bezit. In een artikel van I.I. Grandberg c.s., Zh. Obshch. Khim. 31, 3700-3705 (1961), Chem. Abstr. 57, 9839a (1962) wordt 1-(3-aminopropyl)-3,5-difenyl-lH-pyrazool vermeld, voor welke verbinding geen toepassing wordt gegeven. In een artikel van S.F. Torf c.s., Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965. 171-174, Chem. Abstr. 63, 16329d (1965) wordt 1-(2-diethylaminoethyl)-3,5-difenyl-lH-pyrazool vermeld, voor welke verbinding ook geen toepassing wordt gegeven. Het artikel van R.G. Jones c.s., J. Qrg. Chem. 19, 1428-1434 (1954) beschrijft verschillende 1-(2-aminoethyl)-3-fenyl-lH-pyrazolen die werden onderzocht en onwerkzaam bleken als middelen voor het stimuleren van afscheiding in de maag en histaminemiddelen. Het artikel van J. Büchi c.s., Helv. Chim. Acta 38, 670-679 (1955) noemt l-(2-dimethylaminoethyl)-3-fenyl-4-methyl-lH-pyrazool, welke verbinding een pijnstillende werking bleek te bezitten.In an article by S.R. Rosenthal, Arch. Internal. Pharmacodynamics, 96, 220-230 (1953), it is reported that 1- (2-aminoethyl) -3,5-diphenyl-1 H -pyrazole has local anesthetic activity. In an article by I.I. Grandberg et al., Zh. Obshch. Khim. 31, 3700-3705 (1961), Chem. Abstr. 57, 9839a (1962) disclose 1- (3-aminopropyl) -3,5-diphenyl-1H-pyrazole, for which compound no use is given. In an article by S.F. Torf et al., Biol. Aktivn. Sudin, Akad. Nauk SSR, 1965. 171-174, Chem. Abstr. 63, 16329d (1965) disclose 1- (2-diethylaminoethyl) -3,5-diphenyl-1H-pyrazole, for which compound no use is given. R.G. Jones et al., J. Qrg. Chem. 19, 1428-1434 (1954) discloses several 1- (2-aminoethyl) -3-phenyl-1H-pyrazoles which have been tested and found to be ineffective as stimulants of gastric secretion and histamine agents. The article by J. Büchi et al., Helv. Chim. Acta 38, 670-679 (1955) mentions 1- (2-dimethylaminoethyl) -3-phenyl-4-methyl-1H-pyrazole, which compound was found to have an analgesic effect.
Er werd nu een tweetal nieuwe 1-aminoalkylpyrazoolderivaten gevonden met een gewenste pijnstillende werking.Two new 1-aminoalkylpyrazole derivatives with a desired analgesic effect have now been found.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met pijnstillende werking, die tot kenmerk heeft, dat men een verbinding met de formule (1) van het formuleblad, waarin n = 3 en N=Q een amino- of diethylaminogroep voorstelt, of n = 2 en n=Q een diethylaminogroep voorstelt of een additiezout hiervan met een zuur, in een voor therapeutische doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt.The invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations with analgesic action, which is characterized in that a compound of the formula (1) of the formula sheet, wherein n = 3 and N = Q represents an amino or diethylamino group, or n = 2 and n = Q represents a diethylamino group or an addition salt thereof with an acid, in a dosage form suitable for therapeutic purposes.
De uitvinding heeft ook betrekking op de zo verkregen gevormde farmaceutische preparaten.The invention also relates to shaped pharmaceutical preparations thus obtained.
Verder heeft de uitvinding betrekking op de bereiding van de bovengenoemde nieuwe 1-aminoalkylpyrazoolderivaten en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten op een voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze.The invention further relates to the preparation of the aforementioned new 1-aminoalkylpyrazole derivatives and their pharmaceutically acceptable salts in a manner known per se for analogous compounds.
Volgens een bereidingsmethode kunnen de verbindingen met de formule (1) verkregen worden door een w- [ 1- (3,4-difenyl-lH-pyrazolyl) ] -al-kaanamide met de formule (2) te reduceren met een alkalimetaalaluminium-hydride volgens reactieschema A van het formuleblad, waarin n' = -1. Deze omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel dat onder de reactie-omstandigheden inert is, zoals dioxaan, di-ethylether of tetrahydrofuran en bij temperaturen van ca. -10°C tot het kookpunt van het gébruikte oplosmiddel. De uitgangsmaterialen met de formule (2) kunnen bereid worden door omzetting van 3,4-difenylpyrazool met een laag alkylacrylaat in aanwezigheid van een sterke base, verze-ping van de verkregen ester, omzetting van het verkregen zuur in het overeenkomstige zuurchloride en omzetting van dit zuurchloride met methyl- of dimethylamine in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals py-ridine. Deze methode is in het bijzonder van voordeel voor de bereiding van verbindingen, waarin n = 3.According to a preparation method, the compounds of formula (1) can be obtained by reducing a w- [1- (3,4-diphenyl-1H-pyrazolyl)] -alkanamide of formula (2) with an alkali metal aluminum hydride according to reaction scheme A of the formula sheet, wherein n '= -1. This conversion is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as dioxane, diethyl ether or tetrahydrofuran and at temperatures of about -10 ° C to the boiling point of the solvent used. The starting materials of the formula (2) can be prepared by reacting 3,4-diphenylpyrazole with a layer of alkyl acrylate in the presence of a strong base, saponification of the resulting ester, conversion of the acid obtained to the corresponding acid chloride and conversion of this acid chloride with methyl or dimethylamine in the presence of an acid acceptor such as pyridine. This method is particularly advantageous for the preparation of compounds in which n = 3.
Volgens een andere methode ter bereiding van verbindingen met de formule (1) wordt een 1- (cyaanalkyl) -3,4-difenyl-lH-pyrazool met de formule (3) met waterstof gereduceerd over Raney-nikkel als katalysator in aanwezigheid van methylamine of dimethylamine. Deze methode is weergegeven in reactieschema B, waarin n' =2. De reductie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel dat onder de reactie-omstandigheden inert is, zoals een lage alkanol, bij omgevingstemperatuur en bij een waterstof-druk van 345-620 kPa. De uitgangsmaterialen met de formule (3) kunnen bereid worden door omzetting van 3,4-difenylpyrazool met acrylonitril in aanwezigheid van een sterke base. Ook deze methode is in het bijzonder van voordeel voor de bereiding van verbindingen, waarin n = 3.According to another method of preparing compounds of formula (1), a 1- (cyanoalkyl) -3,4-diphenyl-1H-pyrazole of formula (3) is reduced with hydrogen over Raney nickel as a catalyst in the presence of methylamine or dimethylamine. This method is shown in reaction scheme B, where n '= 2. The reduction is carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as a low alkanol, at ambient temperature and at a hydrogen pressure of 345-620 kPa. The starting materials of formula (3) can be prepared by reacting 3,4-diphenylpyrazole with acrylonitrile in the presence of a strong base. This method is also particularly advantageous for the preparation of compounds in which n = 3.
Volgens een derde methode ter bereiding van de onderhavige verbindingen wordt 1- [ 3- (tosyloxy) propyl ] -3,4-dif enyl-lH-pyrazool met de formule (4) omgezet met een ammoniak of diethylamine. Deze omzetting is weergegeven in reactieschema C, waarin Ts een tosylgroep voorstelt. De omzetting wordt uitgevoerd door een mengsel van de verbinding met de formule (4) en het amine in een organisch oplosmiddel, dat onder de reactie-omstandigheden inert is, zoals acetonitril of een lage alkanol, op een temperatuur van 100-150°C te verhitten.According to a third method of preparing the present compounds, 1- [3- (tosyloxy) propyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole of the formula (4) is reacted with an ammonia or diethylamine. This conversion is shown in reaction scheme C, where Ts represents a tosyl group. The reaction is carried out by mixing a mixture of the compound of the formula (4) and the amine in an organic solvent, which is inert under the reaction conditions, such as acetonitrile or a lower alkanol, at a temperature of 100-150 ° C. heating.
De uitgangsverbinding net de formule (4) kan bereid worden door condensatie van formyldesoxybenzoïne [P.B. Russell c.s., J. Am. Chem. Soc. 76, 5714-5718 (1954)] met ,_o-hydroxypropylhydrazine, gevolgd door omzetting van het verkregen 1- (3-hydroxypropyl) -3,4-difenyl-lH-pyrazool met een tolueensulfonylhalogenide in aanwezigheid van pyridine.The starting compound of the formula (4) can be prepared by condensation of formyl deoxybenzoin [P.B. Russell et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 5714-5718 (1954)] with .alpha.-hydroxypropylhydrazine, followed by reaction of the obtained 1- (3-hydroxypropyl) -3,4-diphenyl-1H-pyrazole with a toluenesulfonyl halide in the presence of pyridine.
Volgens nog een andere bereidingsmethode voor de verbindingen met formule (1) wordt 3,4-difenyl-lH-pyrazool omgezet met een sterke base, bijv. natriurrhydride, in een organisch oplosmiddel dat onder de reactie-omstandigheden inert is, zoals tetrahydrofuran, dioxaan of diethylether, waarna men het verkregen natriumzout met een geschikt halogeenalkylami-ne omzet in hetzelfde oplosmiddelsysteem en bij de kooktemperatuur daarvan. Deze methode is weergegeven in reactieschema D, waarin X een halo-geenatoom voorstelt.According to yet another preparation method for the compounds of formula (1), 3,4-diphenyl-1H-pyrazole is reacted with a strong base, e.g. sodium hydride, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as tetrahydrofuran, dioxane or diethyl ether, after which the sodium salt obtained is reacted with an appropriate haloalkylamine in the same solvent system and at its boiling temperature. This method is shown in Reaction Scheme D, where X represents a halogen atom.
Zoals uit het bovenstaande blijkt, kan men als uitgangsstof voor de bereiding van de onderhavige verbindingen 3,4-difenylpyrazool kiezen en dit onderwerpen aan een Michael-additie met een laag alkylacrylaat of acrylonitril [methode (a) ] of aan een alkylering met een halogeenalkyl-amine in aanwezigheid van een zuuracceptor [methode (b) ] of kan men een l-hydroxypropyl-3,4-difenylpyrazool vormen door condensatie van formyl-desoxybenzoïne met -hydroxyalkylhydrazine [methode (c) ]. Deze omzettingen zijn samengevat in reactieschema E. Uit dit schema blijkt, dat alle drie methoden leiden tot de vorming van een mengsel van het 3,4-difenyl- en 4,5-difenylprodukt. In het algemeen geeft methode (a) een mengsel, dat ca. 85% van het gewenste 3,4-difenylisomeer bevat; methode (b) geeft een isomerenmengsel met een verhouding van ca. 50:50 en methode (c) blijkt de vorming van het 3,4-isomeer te begunstigen. In alle gevallen is het nodig de beide isomeren in een of ander stadium van de totaalsynthese van elkaar te scheiden, ongeacht welke methode wordt toegepast.As can be seen from the above, one can choose as starting material for the preparation of the present compounds 3,4-diphenylpyrazole and subject it to a Michael addition with a layer of alkyl acrylate or acrylonitrile [method (a)] or to an alkylation with a haloalkyl amine in the presence of an acid acceptor [method (b)] or one can form an 1-hydroxypropyl-3,4-diphenylpyrazole by condensation of formyl-deoxybenzoin with -hydroxyalkylhydrazine [method (c)]. These conversions are summarized in reaction scheme E. From this scheme it appears that all three methods lead to the formation of a mixture of the 3,4-diphenyl and 4,5-diphenyl product. In general, method (a) gives a mixture containing about 85% of the desired 3,4-diphenyl isomer; method (b) gives an isomer mixture with a ratio of about 50:50 and method (c) appears to favor the formation of the 3,4-isomer. In all cases, it is necessary to separate the two isomers at some stage of the total synthesis, regardless of which method is used.
De vaststelling van de structuur van de 3,4- en 4,5-difenylisome-ren vond plaats op basis van het ultravioletspectrum, het NMR-spectrum en het gedrag bij gaschromatografie. Zo vertoont in het ultravioletspectrum één van elk stel isomeren in 95%'s ethanol absorptiemaxima bij 223 en 249 ± 2 nm, terwijl het andere isomeer absorptiemaxima bij 227 ± 2 en 252 ± 1 nm vertoont. Hierbij zijn de extinctiecoefficiënten voor het isomeer met absorptiemaxima bij 227 en 252 nm in het algemeen hoger. Derhalve kan het ultravioletspectrum dienen om een isomeer te identificeren, wanneer eenmaal van een bepaald isomeer van de gehele reeks de structuur is vastgesteld.The structure of the 3,4- and 4,5-diphenyl isomers was determined on the basis of the ultraviolet spectrum, the NMR spectrum and the behavior in gas chromatography. Thus, in the ultraviolet spectrum, one of each set of isomers in 95% ethanol exhibits absorption maxima at 223 and 249 ± 2 nm, while the other isomer absorptive maxima at 227 ± 2 and 252 ± 1 nm. The extinction coefficients for the isomer with absorption maxima at 227 and 252 nm are generally higher. Thus, the ultraviolet spectrum can serve to identify an isomer once the structure of a given isomer of the entire series has been established.
Deze structuurbepaling kan op grond van de NMR-gegevens plaatsvinden. Uit een artikel van Elguero en Jacquier J. Chim. Phys. 63, 1242 (1966) blijkt dat in sterk polaire oplosmiddelen, zoals hexamethylfos- forotriamide, het proton op de plaats 3 van een reeks van 1,4-digesub-stitueerde pyrazolen steeds boven het proton op de 5-plaats valt. Toegepast op de onderhavige verbindingen leidt dit tot het toekennen van de 3,4-difenylstructuur aan de isomeren met UV-maxima bij 227 en 252 nm en van de 4,5-difenylstructuur aan de isomeren met UV-maxima bij 223 en 249 nm, daar in het NMR-spectrum dezelfde absorptie onder die van het proton op de 5-plaats voor het 3,4-difenylisomeer verkregen wordt, waarbij de absorptie boven die van het proton op de 3-plaats afwezig is. Dezelfde absorptie boven die van het proton op de 3-plaats wordt verkregen voor het 4,5-difenylisomeer, waarbij de absorptie onder die van het proton op de 5-plaats afwezig is.This structure determination can take place on the basis of NMR data. From an article by Elguero and Jacquier J. Chim. Phys. 63, 1242 (1966), it appears that in highly polar solvents, such as hexamethylphosphorotriamide, the proton in position 3 of a series of 1,4-disubstituted pyrazoles always falls above the proton in position 5. Applied to the present compounds this leads to the attribution of the 3,4-diphenyl structure to the isomers with UV maxima at 227 and 252 nm and the 4,5-diphenyl structure to the isomers with UV maxima at 223 and 249 nm, since in the NMR spectrum the same absorption below that of the proton in the 5-position for the 3,4-diphenyl isomer is obtained, the absorption above that of the proton in the 3-position being absent. The same absorption above that of the proton in the 3-position is obtained for the 4,5-diphenyl isomer, with the absorption below that of the proton in the 5-position being absent.
In het NMR-spectrum wordt een volledig regelmatige en voorspelbare betrekking tussen de twee isomeren ook verkregen voor de chemische verschuivingen van de protonen van de methyleengroep die gebonden is aan het stikstofatoom op de plaats 1 van de pyrazoolring. Het 3,4-dif enylisomeer bevindt zich steeds beneden het 4,5-difenylisomeer.In the NMR spectrum, a completely regular and predictable relationship between the two isomers is also obtained for the chemical shifts of the protons of the methylene group bound to the nitrogen atom at the position 1 of the pyrazole ring. The 3,4-diphenyl isomer is always below the 4,5-diphenyl isomer.
Ten slotte weerspiegelen de retentietijden van de isomeren bij gaschromatografie de bovengenoemde tweevoudigheid van de spectraalgege-vens; het 3,4-isomeer heeft in alle gevallen een langere retentietijd.Finally, the retention times of the isomers in gas chromatography reflect the above twofold of the spectral data; the 3,4 isomer has a longer retention time in all cases.
Wegens de aanwezigheid van een basische aminogroep kunnen de verbindingen volgens formule (1) in additiezouten met organische en anorganische zuren worden omgezet. Deze omzetting kan op gebruikelijke wijze uitgevoerd worden, bijv. door de base direkt met het zuur te mengen of, wanneer dit niet geschikt is, door de base en/of zuur afzonderlijk op te lossen in water of een organisch oplosmiddel en de twee oplossingen met elkaar te mengen of door de base en het zuur samen in een oplosmiddel op te lossen. Het additiezout wordt geïsoleerd door filtreren, als het onoplosbaar is in het reactiemedium of door verdamping van het reactieme-dium, waarbij het als residu verkregen wordt.Due to the presence of a basic amino group, the compounds of formula (1) can be converted into addition salts with organic and inorganic acids. This conversion can be carried out in a conventional manner, e.g. by mixing the base directly with the acid or, if not suitable, by dissolving the base and / or acid separately in water or an organic solvent and the two solutions with by mixing together or by dissolving the base and the acid together in a solvent. The addition salt is isolated by filtration, if it is insoluble in the reaction medium or by evaporation of the reaction medium, whereby it is obtained as a residue.
Alle additiezouten met zuur zijn geschikt als bronnen van de vrije basevorm, door omzetting met een anorganische base. Indien één of meer eigenschappen, zoals de oplosbaarheid, het molecuulgewicht, het fysische voorkomen of de toxiciteit van de base of additiezout hiervan met een zuur deze vorm ongeschikt maken voor het beoogde doel, kan de betreffende vorm gemakkelijk worden omgezet in een andere, geschiktere vorm. Voor farmaceutische doeleinden worden uiteraard additiezouten met betrekkelijk niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zuren, zoals chloorwater-stofzuur, melkzuur of wijnsteenzuur gébruikt.All acid addition salts are suitable as sources of the free base form, by reaction with an inorganic base. If one or more properties, such as the solubility, molecular weight, physical appearance or toxicity of the base or addition salt thereof with an acid make this form unsuitable for the intended purpose, the form in question can easily be converted to another, more suitable form . For pharmaceutical purposes, of course, addition salts with relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acids, such as hydrochloric, lactic or tartaric acid, are used.
Zoals vermeld, zijn de onderhavige verbindingen en hun additiezou- ten blijkens gebruikelijke farmacologische proeven geschikt als pijnstillende middelen. Zij kunnen op dezelfde wijze worden toegediend als bekende pijnstillende middelen, namelijk parenteraal of oraal in elke gebruikelijke farmaceutische vorm, zoals oplossingen, suspensies, tabletten en capsules.As mentioned, the present compounds and their addition salts are suitable as analgesics according to conventional pharmacological tests. They can be administered in the same manner as known analgesics, namely parenterally or orally in any conventional pharmaceutical form, such as solutions, suspensions, tablets and capsules.
De toegepaste methoden voor het bepalen van de pijnstillende werkzaamheid van de onderhavige verbindingen waren de volgende: Een primaire proef voor het vaststellen van de pijnstillende werking, waarbij het vermogen van een onderzochte stof wordt bepaald om door acetylcholine veroorzaakte samenstrekking van de buik bij muizen te onderdrukken, welke proef beschreven is door Collier c.s., Brit. J. Eharmacol. Chemothe-rap. 32, 295 (1968); en een andere primaire proef voor het vaststellen van de pijnstillende werking, waarbij het vermogen wordt bepaald om het door fenyl p.chinon veroorzaakte spartelen bij muizen te voorkomen, beschreven door Pearl en Harris, J. Fharmacol. Expt. Therap. 154, 319-323 (1966).The methods used to determine the analgesic activity of the present compounds were the following: A primary test for assessing the analgesic activity, determining the ability of a test substance to suppress abdominal contraction caused by acetylcholine in mice which test has been described by Collier et al., Brit. J. Eharmacol. Chemothe rap. 32, 295 (1968); and another primary assay for assessing the analgesic activity, determining the ability to prevent phenyl p-quinone-induced floundering in mice, described by Pearl and Harris, J. Fharmacol. Expt. Therap. 154, 319-323 (1966).
Hierbij werden de in de onderstaande tabel vermelde resultaten bereikt. Hierin betekent ED50 de waarde, waarbij de pijnstillende werking bij 50% van de onderzochte dieren optreedt? de doses zijn uitgedrukt in mg/kg.The results listed in the table below were achieved. Where does ED50 mean the value at which the analgesic effect occurs in 50% of the animals examined? the doses are expressed in mg / kg.
1-Substituent Acetylcholine Fenvl p.chinon1-Substituent Acetylcholine Fenvl p.quinone
Aminoprolyl (voorbeeld 1) ED50=11 (s.c.)Aminoprolyl (Example 1) ED50 = 11 (s.c.)
Diethylaminoethyl (voorbeeld 2) 60%/100 (s.c.) ED5o=90 (p.o.) 67%/50 (s.c.) 53%/10 (s.c.) ED5o=2° (p.o.)Diethylaminoethyl (Example 2) 60% / 100 (s.c.) ED5o = 90 (p.o.) 67% / 50 (s.c.) 53% / 10 (s.c.) ED5o = 2 ° (p.o.)
Diethylaminopropyl (voorbeeld 3) ED5o=2,2 (s.c.)Diethylaminopropyl (Example 3) ED50 = 2.2 (s.c.)
De structuur van de verbindingen volgens de uitvinding werd vastgesteld aan de hand van de bereidingsmethoden, de elementairanalyse, het ultravioletspectrum, het infraroodspectrum en het kernmagnetisch reso-nantiespectrum. Het verloop van de reacties en de homogeniteit van de produkten werden vastgesteld met behulp van dunnelaag-chromatografie.The structure of the compounds of the invention was determined by the preparation methods, the elemental analysis, the ultraviolet spectrum, the infrared spectrum and the nuclear magnetic resonance spectrum. The progress of the reactions and the homogeneity of the products were determined by thin layer chromatography.
In de onderstaande bereidingen en voorbeelden zijn, tenzij anders vermeld de smeltpunten niet gecorrigeerd.In the preparations and examples below, unless otherwise stated, the melting points are not corrected.
Bereiding van tussenverbindinqen Bereiding 1Preparation of intermediate compounds Preparation 1
Aan een oplossing van 22 g (0,1 mol) 3,4-difenylpyrazool in 150 ml dioxaan voegde men 10 ml Triton B (benzyltrimethylammoniumhydroxide) toe. Vervolgens werd de oplossing druppelsgewijs behandeld met 26,3 ml (0,4 mol (acetonitril, terwijl men de temperatuur op 40-45°C hield. Het mengsel werd nog 20 min geroerd bij de temperatuur van de omgeving, aangezuurd door toevoeging van 3 ml azijnzuur en in 700 ml ijs/water gegoten. Het mengsel werd hierna behandeld met 200 ml ethylacetaat en ca. 1 theelepel natriumchloride, geschud en ter verwijdering van een onoplosbaar neerslag gefiltreerd. De organische laag werd van het filtraat afgescheiden en de waterige laag tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De bij elkaar gevoegde organische extracten werden gewasen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, met houtskool behandeld, gefiltreerd en drooggedampt, onder verkrijging van een rode olie die werd gekristalliseerd uit 60 ml methanol. Men verkreeg aldus 13,82 g materiaal, smeltpunt 90-103°C. Dit materiaal vertoonde bij gaschromatografische analyse de aanwezigheid van twee isomeren in een verhouding van 13/87, en wel 13% van het 4,5-difenylisomeer en 87% van het 3,4-difenylisomeer van 1-(2-cyaanethyl)-difenyl-lH-pyrazool.To a solution of 22 g (0.1 mol) of 3,4-diphenylpyrazole in 150 ml of dioxane, 10 ml of Triton B (benzyl trimethyl ammonium hydroxide) were added. The solution was then treated dropwise with 26.3 ml (0.4 mole (acetonitrile, keeping the temperature at 40-45 ° C. The mixture was stirred at ambient temperature for an additional 20 min., Acidified by adding 3 ml of acetic acid and poured into 700 ml of ice / water The mixture was then treated with 200 ml of ethyl acetate and about 1 teaspoon of sodium chloride, shaken and filtered to remove an insoluble precipitate The organic layer was separated from the filtrate and the aqueous layer twice extracted with ethyl acetate The combined organic extracts were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with brine, dried over magnesium sulfate, treated with charcoal, filtered and evaporated to give a red oil which was crystallized from 60 ml of methanol to give 13 82 g material, mp 90-103 ° C. This material showed the presence in gas chromatographic analysis Two isomers in a ratio of 13/87, 13% of the 4,5-diphenyl isomer and 87% of the 3,4-diphenyl isomer of 1- (2-cyanoethyl) diphenyl-1H-pyrazole.
Bij een andere proef werd een dunne suspensie van 7,7 g (0,14 mol) kaliumhydroxide en 805 g (3,65 mol) 3,4-difenylpyrazool in 3,4 1 ethanol snel geroerd en tegelijkertijd behandeld met 292 ml (4,4 mol) acryloni-tril; het acrylonitril werd in verloop van 2 h druppelsgewijs toegevoegd. Na beëindiging van deze toevoeging werd het roeren nog 2 h voortgezet terwijl werd af gekoeld in een uitwendig ijsbad. Vervolgens liet men het mengsel gedurende 2 d bij de temperatuur van de omgeving staan. Hierna werd het mengsel weer afgekoeld tot 0°C en het vaste produkt verzameld en gedroogd, onder verkrijging van 723 g materiaal, smeltpunt 103-108°C. Dit materiaal werd herkristalliseerd uit ethanol, onder verkrijging van 681 g materiaal met een smeltpunt van 108-111 °C (verwe-kingspunt 106 °C), welk materiaal blijkens dairpfasechromatografie bestond uit 92-93% van het 3,4-difenylisomeer en 6-7% van het 4,5-difenylisomeer van 1- (2-cyaanethyl) -difenyl-lH-pyrazool.In another run, a thin suspension of 7.7 g (0.14 mole) of potassium hydroxide and 805 g (3.65 mole) of 3,4-diphenylpyrazole in 3.4 L of ethanol was stirred rapidly and simultaneously treated with 292 ml (4 .4 mol) acrylonitrile; the acrylonitrile was added dropwise over 2 h. After completion of this addition, stirring was continued for an additional 2 hours while cooling in an external ice bath. The mixture was then allowed to stand at ambient temperature for 2 d. After this, the mixture was again cooled to 0 ° C and the solid product collected and dried, yielding 723 g of material, mp 103-108 ° C. This material was recrystallized from ethanol to give 681 g of material having a melting point of 108-111 ° C (softening point 106 ° C), which material was 92-93% of the 3,4-diphenyl isomer by 6-phase chromatography. -7% of the 4,5-diphenyl isomer of 1- (2-cyanoethyl) diphenyl-1H-pyrazole.
Bereiding 2Preparation 2
Een oplossing van 105 g (0,47 mol) forrcyldesoxybenzoïne en een molair equivalente hoeveelheid 2-hydroxyethylhydrazine in 450 ml absolute ethanol werd gedurende 2,5-3 h onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens af gekoeld; de neergeslagen vaste stof werd verzameld door filtreren. Het filtraat werd drooggedairpt onder verkrijging van een bruine olie die werd opgelost in chloroform, gewassen met water en vervolgens drooggedampt, onder verkrijging van 53 g gebroken-wit materiaal met een smeltpunt van 99-105 °C. Het laatstgenoemde materiaal werd gekristalliseerd uit een oplossing van ca. 40 ml didiloorethaan en 100 ml pentaan, onder verkrijging van 46,5 g 1-(2-hydroxyethyl) -3,4-difenyl-lH-pyrazool, smeltpunt 102-103 °C, welk materiaal blijkens gascbromatografi-sche analyse ongeveer 97-98% zuiver 3,4-difenylisomeer bleek te zijn.A solution of 105 g (0.47 mol) of forrcyldesoxybenzoin and a molar equivalent amount of 2-hydroxyethylhydrazine in 450 ml of absolute ethanol was refluxed for 2.5-3 h and then cooled; the precipitated solid was collected by filtration. The filtrate was evaporated to dryness to obtain a brown oil which was dissolved in chloroform, washed with water and then evaporated to dryness to obtain 53 g of off-white material, m.p. 99-105 ° C. The latter material was crystallized from a solution of about 40 ml of didiloreethane and 100 ml of pentane to obtain 46.5 g of 1- (2-hydroxyethyl) -3,4-diphenyl-1H-pyrazole, mp 102-103 ° C which material was found to be about 97-98% pure 3,4-diphenyl isomer according to gas chromatographic analysis.
Een oplossing van 32,6 g (0,12 mol) van de laatstgenoemde verbinding in 130 ml pyridine werd gemengd met een oplossing van 24,5 g (0,13 mol) p.tolueensulfonylchloride in 75 ml pyridine; de verkregen oplossing werd gedurende ca. 18 h in een ijskast bewaard. Men verzamelde de vaste stof, die zich had afgescheiden, door filtreren en goot het filtraat in ongeveer vijfmaal het volume aan ijs/water. Men liet het mengsel gedurende 2 h bij ca. 0eC staan; vervolgens werd de vloeistof gedecanteerd van de gomachtige vaste stof die was opgeslibd met ether, waarbij een vast materiaal resteerde dat werd opgeslibd met koude methanol onder verkrijging van 15 g l-[2-(4-tolueensulfonyloxy)ethyl]-3,4-difenyl-lH-pyrazool, smeltpunt 109-110°C, in de vorm van een witte vaste stof.A solution of 32.6 g (0.12 mol) of the latter compound in 130 ml of pyridine was mixed with a solution of 24.5 g (0.13 mol) of p-toluenesulfonyl chloride in 75 ml of pyridine; the resulting solution was kept in a refrigerator for about 18 hours. The solid which had separated was collected by filtration and the filtrate was poured into about five times the volume of ice / water. The mixture was allowed to stand at about 0 ° C for 2 h; then the liquid was decanted from the gummy solid slurried with ether to leave a solid slurried with cold methanol to give 15 g of 1- [2- (4-toluenesulfonyloxy) ethyl] -3,4-diphenyl -1H-pyrazole, mp 109-110 ° C, in the form of a white solid.
Voorbeeld IExample I
Aan een brij van 13,8 g (0,05 mol) 1-(2-cyanoethyl)-3,4-difenyl-IH-pyrazool (Bereiding 1) in een oplossing van 100 ml watervrije ammoniak bevattende methanol, werd een geringe hoeveelheid Raney-nikkel als katalysator toegevoegd; het mengsel werd in een Parr-schudinrichting bij een waterstof druk van ca. 3,5 kg/cm2 gereduceerd. Na 3 dagen werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat drooggedampt, waarbij een residu resteerde dat werd opgelost in 40 ml isopropanol en 30 ml isopropylace-taat. De oplossing werd behandeld met 20 ml 5,7N chloorwaterstofzuur in ethanol; de afgescheiden vaste stof werd verzameld, gespoeld met een verdere hoeveelheid oplosmiddel en gedroogd, onder verkrijging van 15,2 g 1- (3-aminopropyl) -3,4-difenyl-lH-pyrazool-dihydrochloride, smeltpunt 177-188 °C, welk materiaal blijkens gaschromatografie 94% zuiver isomeer bevatte.To a slurry of 13.8 g (0.05 mol) of 1- (2-cyanoethyl) -3,4-diphenyl-1H-pyrazole (Preparation 1) in a solution of 100 ml of anhydrous ammonia containing methanol, a small amount was added Raney nickel added as a catalyst; the mixture was reduced in a Parr shaker at a hydrogen pressure of about 3.5 kg / cm2. After 3 days, the mixture was filtered and the filtrate evaporated to dryness, leaving a residue which was dissolved in 40 ml of isopropanol and 30 ml of isopropyl acetate. The solution was treated with 20 ml of 5.7N hydrochloric acid in ethanol; the separated solid was collected, rinsed with a further amount of solvent and dried, yielding 15.2 g of 1- (3-aminopropyl) -3,4-diphenyl-1H-pyrazole dihydrochloride, mp 177-188 ° C, which material contained 94% pure isomer according to gas chromatography.
Voorbeeld IIExample II
Een mengsel van 29,5 g (0,073 mol) 1-[2-(4-tolueensulfonyloxy)-ethyl] -3,4-difenyl-IH-pyrazool en 103 ml dimethylamine in 400 ml aceto-nitril werd gedurende 9 h in een autoclaaf op 120-130eC verhit. Het re-actiemengsel werd met acetoniril uit de autoclaaf gewassen en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd gesuspendeerd in 800 ml ethylacetaat en de suspensie gewassen met water dat een geringe hoeveelheid natriumhydroxide bevatte. Vervolgens werd de organische laag gewassen met zoutoplossing, gedroogd en drooggedampt onder verkrijging van 28 g bruine olie die onder verminderde druk werd gedestilleerd. De bij 81-100°C/0,01 mmHg verzamelde fractie (15,3 g) werd opgelost in diethyl-ether en behandeld met een oplossing van chloorwaterstof in methanol. De afgescheiden vaste stof werd herkristalliseerd uit aceton onder verkrijging van 10,5 g 1-[2-(N.N-diethylamino)ethyl]-3,4-difenyl-lH-pyrazool-hydrochloride, smeltpunt 147-148-fC.A mixture of 29.5 g (0.073 mol) of 1- [2- (4-toluenesulfonyloxy) -ethyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole and 103 ml of dimethylamine in 400 ml of acetonitrile was left in a autoclave heated to 120-130eC. The reaction mixture was washed with autoclave with acetoniril and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 800 ml of ethyl acetate and the suspension washed with water containing a small amount of sodium hydroxide. Then the organic layer was washed with brine, dried and evaporated to dryness to obtain 28 g of brown oil which was distilled under reduced pressure. The fraction (15.3 g) collected at 81-100 ° C / 0.01 mmHg was dissolved in diethyl ether and treated with a solution of hydrogen chloride in methanol. The separated solid was recrystallized from acetone to obtain 10.5 g of 1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole hydrochloride, mp 147-148-fC.
Voorbeeld IIIExample III
Een mengsel van 4,2 g (0,1 mol) natriumhydride in 100 ml tetrahy-drofuran en 22,0 g (0,1 mol) 3,4-difenylpyrazool in 150 ml tetrahydro-furan werd onder roeren verhit totdat een heldere oplossing was verkregen. Het mengsel werd vervolgens behandeld met 14,9 g N-(3-chloorpro-pyl)-N,N-diethylamine. De oplossing werd gedurende 30 h onder terug-vloeikoeling gekookt, en vervolgens gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en door extraheren opgenomen in verdund zoutzuur; de zure oplossing werd eenmaal gewassen met ethylacetaat en geneutraliseerd met kaliumcarbonaat. Vervolgens werd het waterige mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat; de organische extracten werden tweemaal gewassen met zoutoplossing, gedroogd en drooggedampt, onder verkrijging van 20,4 g gele olie. Het laatstgenoemde materiaal werd opgelost in diethylether en behandeld met een mo-lair equivalente hoeveelheid methanolische chloorwaterstof; de vaste stof, die zich na afkoeling afscheidde, werd verzameld en gedroogd, onder verkrijging van 20,2 g ruw hydrochloride. Het laatstgenoemde materiaal werd omgezet in de vrije base, die werd opgelost in chloroform; de oplossing in chloroform werd viermaal gewassen met porties water van 125 ml. Vervolgens werd de organische laag gedroogd en drooggedampt; het residu werd opgenieuw opgelost in diethylether en opnieuw behandeld met overmaat methanolische chloorwaterstof. Men verkreeg aldus 16,5 g van een mengsel van 1-[3- (Ν,Ν-diethylamino) propyl] -3,4-difenyl-lH-pyrazool-hydrochloride en de overeenkomstige isomere 4,5-difenylverbinding in een verhouding van 1:1; het smeltpunt bedroeg 143-146°C.A mixture of 4.2 g (0.1 mole) of sodium hydride in 100 ml of tetrahydrofuran and 22.0 g (0.1 mole) of 3,4-diphenylpyrazole in 150 ml of tetrahydrofuran was heated with stirring until a clear solution was obtained. The mixture was then treated with 14.9 g of N- (3-chloropropyl) -N, N-diethylamine. The solution was refluxed for 30 h, then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and taken up in dilute hydrochloric acid by extraction; the acidic solution was washed once with ethyl acetate and neutralized with potassium carbonate. The aqueous mixture was then extracted with ethyl acetate; the organic extracts were washed twice with brine, dried and evaporated to dryness, yielding 20.4 g of yellow oil. The latter material was dissolved in diethyl ether and treated with a molar equivalent amount of methanolic hydrogen chloride; the solid, which separated after cooling, was collected and dried, yielding 20.2 g of crude hydrochloride. The latter material was converted into the free base, which was dissolved in chloroform; the chloroform solution was washed four times with 125 ml portions of water. Then the organic layer was dried and evaporated to dryness; the residue was redissolved in diethyl ether and treated again with excess methanolic hydrogen chloride. There was thus obtained 16.5 g of a mixture of 1- [3- (Ν, Ν-diethylamino) propyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole hydrochloride and the corresponding isomeric 4,5-diphenyl compound in a ratio of 1: 1; the melting point was 143-146 ° C.
Men loste 800 mg van het laatstgenoemde materiaal op in methanol. De oplossing werd aangebracht op 4 silicagel bevattende dunnelaag chro-matografieplaten van 20 bij 40 cm. De platen werden geëlueerd met een oplossing van 95%*s ethanol/geconcentreerd ammoniumhydroxide (19:1); het bovenste derde deel van de plaat, dat materiaal met de hoogste Rf-waarde bevatte, werd van de plaat afgesneden en het middelste derde deel en het onderste derde deel van de plaat werden afzonderlijk geëxtraheerd met chloroform/meüianol (1:1). De fractie met de hoogste Rf-waarde was blij kens gaschromatografie 97-99% zuiver 4,5-difenylisomeer, en de fractie met de laagste Rf-waarde bleek een mengsel van het 3,4-isomeer en het 4,5-isameer in een verhouding van 82/18 te zijn. De fractie met de grootste Rf-waarde, die oorspronkelijk als olie was verkregen, werd gekristalliseerd uit aceton/hexaan, onder verkrijging van 75 mg l-[3-(N,N-diethylamino)propyl]-4,5-difenyl-IH-pyrazool-hydrochloride, smeltpunt 148-149°C, blijkens gaschromatografie 99,8% zuiver 4,5-isameer.800 mg of the latter material were dissolved in methanol. The solution was applied to 4 silica gel containing 20 by 40 cm thin layer chromatography plates. The plates were eluted with a solution of 95% ethanol / concentrated ammonium hydroxide (19: 1); the top third of the plate, containing material with the highest Rf value, was cut from the plate and the middle third and the bottom third of the plate were extracted separately with chloroform / meuol (1: 1). The highest Rf fraction was, by gas chromatography, 97-99% pure 4,5-diphenyl isomer, and the lowest Rf fraction was found to be a mixture of the 3,4 isomer and the 4.5 isomer in to be a ratio of 82/18. The fraction with the largest Rf value, originally obtained as an oil, was crystallized from acetone / hexane to obtain 75 mg of 1- [3- (N, N-diethylamino) propyl] -4,5-diphenyl-1H pyrazole hydrochloride, m.p. 148-149 ° C, according to gas chromatography, 99.8% pure 4.5 isamer.
De fractie met de laagste Rf-waarde gaf na herhaald herkristalli-seren uit aceton/hexaan 103 mg 1-[3- (N.N-diethylamino)propyl]-3,4-dife-nyl-lH-pyrazool-hydrochloride, smeltpunt 165-166°C, blijkens gaschromatografie 98% zuiver 3,4-isomeer. (Opgemerkt wordt dat de hydrochloride-zouten van beide isomeren tijdens het chromatograferen en de scheiding bleven bestaan, ondanks de toepassing van geconcentreerd ammoniumhy-droxide bij het elueren).The fraction with the lowest Rf value, after repeated recrystallization from acetone / hexane, gave 103 mg of 1- [3- (NN-diethylamino) propyl] -3,4-diphenyl-1H-pyrazole hydrochloride, melting point 165- 166 ° C, according to gas chromatography, 98% pure 3,4 isomer. (It is noted that the hydrochloride salts of both isomers persisted during the chromatography and separation, despite the use of concentrated ammonium hydroxide in the elution).
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75231676A | 1976-12-20 | 1976-12-20 | |
US75231676 | 1976-12-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL9002188A true NL9002188A (en) | 1991-03-01 |
Family
ID=25025781
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL7713811A NL7713811A (en) | 1976-12-20 | 1977-12-13 | METHOD FOR PREPARING NEW PYRAZOLES, AND METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. |
NL9002188A NL9002188A (en) | 1976-12-20 | 1990-10-09 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN Analgesic Effects, Thus Formulated Preparations Obtained, And Process For The Preparation Of New Pyrazole Derivatives To Be Used In These Preparations. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL7713811A NL7713811A (en) | 1976-12-20 | 1977-12-13 | METHOD FOR PREPARING NEW PYRAZOLES, AND METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5377059A (en) |
AR (1) | AR214655A1 (en) |
AT (2) | AT363071B (en) |
AU (1) | AU511482B2 (en) |
BE (1) | BE862038A (en) |
CA (1) | CA1098527A (en) |
CH (5) | CH626067A5 (en) |
DE (1) | DE2756852A1 (en) |
DK (1) | DK146624C (en) |
ES (6) | ES465206A1 (en) |
FI (1) | FI66353C (en) |
FR (1) | FR2421887A1 (en) |
GB (1) | GB1565319A (en) |
HK (1) | HK36785A (en) |
IE (1) | IE46612B1 (en) |
IL (1) | IL53498A (en) |
LU (1) | LU78723A1 (en) |
MX (1) | MX4722E (en) |
NL (2) | NL7713811A (en) |
NO (1) | NO147108C (en) |
NZ (1) | NZ185811A (en) |
PH (1) | PH15728A (en) |
PT (1) | PT67431B (en) |
SE (1) | SE443560B (en) |
ZA (1) | ZA777163B (en) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4965825A (en) | 1981-11-03 | 1990-10-23 | The Personalized Mass Media Corporation | Signal processing apparatus and methods |
US7831204B1 (en) | 1981-11-03 | 2010-11-09 | Personalized Media Communications, Llc | Signal processing apparatus and methods |
USRE47642E1 (en) | 1981-11-03 | 2019-10-08 | Personalized Media Communications LLC | Signal processing apparatus and methods |
US4994482A (en) * | 1989-07-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use |
FR2786188B1 (en) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOVEL ERYTHROMYCIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
-
1977
- 1977-11-28 CA CA291,869A patent/CA1098527A/en not_active Expired
- 1977-11-29 IE IE2418/77A patent/IE46612B1/en unknown
- 1977-11-29 NZ NZ185811A patent/NZ185811A/en unknown
- 1977-11-30 IL IL53498A patent/IL53498A/en unknown
- 1977-12-01 GB GB50129/77A patent/GB1565319A/en not_active Expired
- 1977-12-02 ZA ZA00777163A patent/ZA777163B/en unknown
- 1977-12-06 AU AU31262/77A patent/AU511482B2/en not_active Expired
- 1977-12-08 MX MX776675U patent/MX4722E/en unknown
- 1977-12-09 PH PH20537A patent/PH15728A/en unknown
- 1977-12-13 NL NL7713811A patent/NL7713811A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 NO NO774338A patent/NO147108C/en unknown
- 1977-12-16 FR FR7738112A patent/FR2421887A1/en active Granted
- 1977-12-16 AT AT0902077A patent/AT363071B/en active
- 1977-12-19 FI FI773836A patent/FI66353C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 DK DK566277A patent/DK146624C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 PT PT67431A patent/PT67431B/en unknown
- 1977-12-19 SE SE7714461A patent/SE443560B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 ES ES465206A patent/ES465206A1/en not_active Expired
- 1977-12-20 DE DE19772756852 patent/DE2756852A1/en active Granted
- 1977-12-20 CH CH1568677A patent/CH626067A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 AR AR270427A patent/AR214655A1/en active
- 1977-12-20 LU LU78723A patent/LU78723A1/xx unknown
- 1977-12-20 JP JP15349777A patent/JPS5377059A/en active Granted
- 1977-12-20 BE BE1008592A patent/BE862038A/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-09-14 ES ES473365A patent/ES473365A1/en not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473376A patent/ES473376A1/en not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473366A patent/ES473366A1/en not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473367A patent/ES473367A1/en not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473364A patent/ES473364A1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-06-06 AT AT0299780A patent/AT363074B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-08 CH CH237981A patent/CH627170A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CH CH237881A patent/CH627451A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CH CH238081A patent/CH627171A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 CH CH254481A patent/CH627172A5/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-09 HK HK367/85A patent/HK36785A/en unknown
-
1990
- 1990-10-09 NL NL9002188A patent/NL9002188A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0219193B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE3852565T2 (en) | Aryl heteroaryl carbinol derivatives with analgesic activity. | |
US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
HU226232B1 (en) | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions | |
JPS63146874A (en) | Indole derivative | |
FR2723091A1 (en) | TETRAHYDROPYRIDINE- (6,4-HYDROXYPIPERIDINE) ALKYLAZOLES | |
US5128343A (en) | Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity | |
US3308130A (en) | N-disubstituted carbamyl pyrazoles | |
NO179612B (en) | Analogous Process for Preparation of 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole Compounds | |
BG62930B1 (en) | Selective aromatase inhibitors, in particular diphenyltriazole derivatives | |
CA1120471A (en) | Adamantylmethyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
NL9002188A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN Analgesic Effects, Thus Formulated Preparations Obtained, And Process For The Preparation Of New Pyrazole Derivatives To Be Used In These Preparations. | |
US4831151A (en) | Antimicrobial imidazolium derivatives | |
US4347251A (en) | Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines | |
US4182895A (en) | 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles | |
CA1180335A (en) | 3-amino-1-aryl-2-pyrazoline compounds | |
AU599251B2 (en) | 1H-pyrazole -1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents | |
US4223142A (en) | Amino derivatives of pyrido(2,3-d)pyridazine carboxylic acids and esters | |
DK158944B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING SUBSTITUTED METHYLIMIDAZOLE COMPOUNDS | |
SK34994A3 (en) | Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives | |
NO132201B (en) | ||
US4898880A (en) | N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use | |
US4447442A (en) | 3-Trifluoroacetylamino-1-aryl-2-pyrazolines | |
US4511566A (en) | 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines | |
US3987180A (en) | 1-propyl-imidazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BV | The patent application has lapsed |