CH627451A5

CH627451A5 - Process for the preparation of 1-(lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles

Info

Publication number: CH627451A5
Application number: CH237881A
Authority: CH
Inventors: Denis Mahlon Bailey
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1981-04-08
Publication date: 1982-01-15
Also published as: FI773836A; CH626067A5; SE443560B; DE2756852C2; DE2756852A1; JPS6145618B2; FR2421887B1; PT67431B; IL53498A0; ES473376A1; ES473367A1; CA1098527A; ES473366A1; DK566277A; PH15728A; AT363071B; NZ185811A; CH627171A5; CH627170A5; ZA777163B

Description

Cette invention concerne un procédé de préparation de composés de formule:

C6H5

-C6H5

(i)

(CH2)n~N=B

appelés chimiquement l-[3-(N=B)-propyl]- et l-[2-(N=B)-êthyl]-3,4-diphényl-l H-pyrazoles, où n vaut 2 et N=B est un groupement diéthylamino, ou n vaut 3 et N=B est un groupement amino, méthylamino, diméthylamino ou diéthylamino. Les composés où n est 3 et N=B est un groupement diméthylamino ou méthylamino sont particulièrement utiles comme agents antidépresseurs, alors que ceux où n est 2 et N=B est un groupement diéthylamino sont utiles

40 comme agents analgésiques.

Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de Cette invention concerne la préparation de 1-aminoalkyl formule I consiste à faire réagir un l-[3-(tosyloxy)-propyl]- ou inférieur-3,4-diphényl-lH-pyrazoles, utiles comme agents antidépres- l-[2-(tosyloxy)éthyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole de formule IV, avec seurs et analgésiques. 45 une amine appropriée H—N=B, comme représenté dans la réaction suivante:

C6H5

I

C6H5

ï

(CH2)nOTs

H-N=B

C6H5

a

C6H5

N-

N

I

(CH-) -N=B 2 n

IV

où n et N = B ont les significations indiquées précédemment. Généralement, on effectue la réaction en chauffant un mélange du composé de formule IV avec l'amine dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile ou un alcanol inférieur, à une température de 100° à 150°C environ.

On peut préparer les composés de départ de formule IV par condensation de formyldésoxybenzoïne [Russell et al., «J. Am. Chem. Soc.» 76, 5714-5718 (1954)] avec une w-hydroxyalkyl-hydrazine, puis par réaction du l-(3-hydroxypropyl)-3,4-diphényl-

60 lH-pyrazole ou l-(2-hydroxyéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole résultant avec un halogénure de toluènesulfonyle en présence de pyridine. Comme indiqué précédemment, la préparation des produits finals de formule I nécessite l'introduction d'un groupement hydroxyalkyle 65 inférieur en position I du 3,4-diphénylpyrazole par condensation de la formyldésoxybenzoïne avec une w-hydroxyalkyl inférieur-hydrazine, comme représenté schématiquement dans le diagramme suivant:

3

627 451

(CH2)n-N=B

r-

C6H5

> <

C6H5

CHO

+ H-NNH(CH_)OH

un s.

nJL>

C6H5

(CH,) OH /. n où n et N = B ont les significations indiquées précédemment. D'après le diagramme précédent, on peut voir que cette condensation entraîne la formation d'un mélange des dérivés 3,4-diphényliques et 4,5-diphényliques. Le mélange résulte du manque de sélectivité réactionnelle des groupements carbonyle, cétonique et aldéhydique de la formyldésoxybenzoïne de départ. De manière générale, le présent procédé semble favoriser la formation de l'isomère 3,4. Dans tous les cas, il est nécessaire de séparer les isomères 3,4 et 4,5 l'un de l'autre à un certain moment dans la synthèse globale.

Les attributions de structures pour les isomères 3,4- et 4,4-diphényliques ont été faites en se basant sur leurs spectres ultraviolet et RMN et leur comportement en Chromatographie en phase gazeuse. Ainsi, on peut voir une relation cohérente et non ambiguë entre les isomères dans les spectres ultraviolets. Un élément de chaque couple d'isomères présente des maxima d'absorption à 223 et 249 + 2 nm, alors que l'autre présente des maxima d'absorption à 227 + 2 et 252 ± 1 nm dans l'éthanol à 95%. En outre, les coefficients d'extinction sont généralement supérieurs pour l'élément 227/252 du couple. Ainsi, on peut utiliser les spectres ultraviolets pour identifier un isomère une fois que l'on a attribué une structure particulière à un quelconque isomère particulier de toute la série.

On peut faire une telle attribution en utilisant les données RMN. Elguero et Jacquier [«J. Chim. Phys.» 63,1242 (1966)] ont montré que, dans les solvants très polaires comme l'hexaméthyl-phosphorotriamide, le proton en position 3 d'une série de pyrazoles 1,4-disubstitués se trouve toujours dans les champs forts par rapport au proton en position 5. Si l'on applique cela à la présente série, on peut attribuer la substitution 3,4-diphényl aux éléments de la série ayant les maxima uv 227/252 et la substitution 4,5-diphényl à la série 233/249 car, dans les spectres RMN, on obtient la même absorption dans les champs faibles pour le proton en position 5 pour l'isomère

3.4-diphénylique, l'absorption dans les champs forts de la position 3 étant absente. Inversement, on obtient la même absorption dans les champs forts pour le proton en position 3 de l'isomère

4.5-diphénylique, alors que l'absorption dans les champs faibles du proton en position 5 est absente.

Dans les spectres RMN, une relation prévisible et très régulière entre les éléments d'un couple s'obtient également pour les déplacements chimiques des protons méthyléniques proches de l'atome d'hydrogène en position 1 du cycle pyrazole. L'isomère 3,4-diphénylique se trouve toujours dans les champs faibles par rapport à l'isomère 4,5-diphénylique.

Enfin, les durées de rétention des isomères par Chromatographie en phase gazeuse reflètent la dichotomie précédente que l'on trouve dans les données spectrales, l'isomère 3,4 ayant dans tous les cas la durée de rétention la plus longue.

En raison de la présence d'un groupement amino basique, la forme base libre représentée par la formule I précédente réagit avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique par exemple par mélange direct de la base avec l'acide ou, quand cela n'est pas approprié, en dissolvant soit la base, soit l'acide, ou les deux séparément, dans l'eau ou dans un solvant organique et en mélan-

15 géant les deux solutions, ou en dissolvant simultanément la base et l'acide dans un solvant. On isole par filtration le sel d'addition d'acide résultant s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou en évaporant le mélange réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acides ou les anions de ces sels ne 20 sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants, et ce peut donc être un quelconque anion acide ou une quelconque substance acide pouvant former des sels avec la base.

Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, 25 l'acide a-mercaptopropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide ma-lique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide ascorbi-30 que, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 3-hydroxy-2-naphtoïque, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfa-35 mique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthanephosphonique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, 40 l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc.

Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources des formes bases libres par réaction avec une base minérale. On verra ainsi que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou de son sel d'addition d'acide, comme la solubilité, le poids 4S moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc., rendent cette forme inappropriée pour l'utilisation finale, elle peut facilement être transformée en une autre forme plus appropriée. Pour les besoins pharmaceutiques, on utilise évidemment les sels d'addition d'acides relativement non toxiques et acceptables sur le plan pharmaceutique, 50 par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, etc.

Comme indiqué précédemment, dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N = B est un groupement méthylamino ou 55 diméthylamino et leurs sels d'addition d'acide se sont révélés être utiles comme agent antidépresseurs, alors que les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N = B est un groupement amino ou diéthylamino et ceux où n vaut 2 et N=B est un groupement diéthylamino se sont révélés être utiles comme analgésiques.

Les composés de formule I peuvent être administrés de la même manière que les agents antidépresseurs et analgésiques connus, c'est-à-dire par voie parentérale ou par voie orale sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques classiques, comme par exemple des 65 solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, etc.

Les propriétés utiles des composés obtenus selon l'invention ont été démontrées par des modes opératoires pharmacologiques classiques facilement mis en œuvre par des techniciens de ces modes

60

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4

opératoires, de sorte que la détermination réelle des données biologiques numériques définitives pour un composé d'essai particulier peut se faire sans aucune expérimentation trop importante.

On décrit ci-dessous le mode opératoire d'essai utilisé pour déterminer l'activité antidépressive des composés obtenus selon l'invention: on répartit des souris mâles Swiss-Webster (Taconic Farms) pesant de 19 à 24 g en quatre groupes de 9 à 10 souris par groupe. On administre aux trois premiers groupes le composé d'essai à des doses respectives de 64,16 et 4 mg/kg, en solution dans de l'eau sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'une suspension dans la gomme adragante à 1 %. Le quatrième groupe reçoit seulement le véhicule; 4 h après l'administration, on traite tous les animaux témoins et d'essai avec 50 mg/kg (i.p.) de tétrabénazine et on les place dans une cage d'acitivité à cellule photoélectrique décrite par Harris et al., «Psychon. Sci.» 4,267 (1966) équipée d'un compteur numérique pour enregistrer le nombre de fois où un faisceau lumineux tombant sur une cellule photoélectrique est interrompu pendant la période d'essai. En commençant 30 min après l'administration de tétrabénazine, on active les cellules photoélectriques et l'on enregistre les comptes des cellules sur une période de 50 min. Les composés sont alors classés comme étant actifs ou inactifs, l'activité étant définie comme une différence significative (seuil 0,05 au moins, à deux limites) entre les comptes des cellules photo-électriques pour le groupe témoin et pour le groupe traité selon l'essai de probabilité statistique de Kruskal-Wallis.

Les modes opératoires d'essai utilisés pour déterminer les activités analgésiques des composés obtenus selon l'invention ont été décrits en détail dans la technique antérieure et sont les suivants: l'essai de constriction abdominale induite par l'acétylcholine, qui est un essai de sélection primaire des composés analgésiques permettant de mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à supprimer les constrictions abdominales induites par l'acétylcholine chez les souris, décrit par Collier et al., «Brit. J. Pharmacol. Chemotherap.» 32,295 (1968), et l'essai de convulsion induite par la phényl-p-quinone, qui est également un essai de sélection primaire des agents analgésiques, conçu pour mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à empêcher les convulsions induites par la phényl-p-quinone chez les souris, décrit par Pearl et Harris, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.» 154, 319-323 (1966).

Les formules développées des composés obtenus selon l'invention ont été établies par le mode de synthèse, par l'analyse élémentaire et par les spectres ultraviolets, infrarouges et de résonance magnétique nucléaire. On suit le cours des réactions et on contrôle l'homogénéité des produits par Chromatographie sur couche mince. La manière et le procédé de réaliser et d'utiliser l'invention, et le meilleur mode de réalisation de l'invention seront maintenant décrits pour permettre à l'homme de l'art de l'utiliser. Les points de fusion ne sont pas corrigés, à moins d'indication contraire.

Préparation A:

On chauffe à reflux, pendant 2'A h à 3 h, une solution de 105 g (0,47 mol) de formyldésoxybenzoïne et une quantité molaire équivalente de 2-hydroxyéthylhydrazine dans 450 ml d'éthanol, puis on la 5 refroidit et on recueille par filtration le solide qui précipite. On amène le filtrat à siccité et on obtient une huile brune que l'on dissout dans du chloroforme, qu'on lave à l'eau puis que l'on évapore à siccité pour obtenir 53 g d'une substance blanc sale ayant un point de fusion de 99-105"C. On cristallise cette dernière dans une solution d'environ 10 40 ml de dichlorure d'éthylène et de 100 ml de pentane, ce qui donne 46,5 g de l-(2-hydroxyéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole, pf. 102-103', dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'il s'agit de l'isomère 3,4-diphénylique à 97-98% de pureté.

On mélange une solution de 32,6 g (0,12 mol) de ce dernier dans 15 130 ml de pyridine avec une solution de 24,5 g (0,13 mol) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 75 ml de pyridine et on conserve la solution au réfrigérateur pendant environ 18 h. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on verse le filtrat dans environ 5 volumes de glace et d'eau. On laisse le mélange reposer à environ 0°C pendant 2 h puis on décante le liquide du solide gommeux que l'on délaie avec de l'éther, ce qui laisse une substance solide que l'on déblaie avec du méthanol froid, et l'on obtient 15 g de l-[2-(4-toluènesulfonyloxy)-éthyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole, pf. 109-110"C, sous forme d'un solide blanc.

Exemple:

On chauffe dans un autoclave pendant 9 h à 120-130°C un mélange de 29,5 g (0,73 mol) de l-[2-(4-toluènesulfonyloxy)-éthyl]-3,4-diphényl-1 H-pyrazole et 103 ml de diméthylamine dans 400 ml d'acétonitrile. On enlève le mélange réactionnel de l'autoclave par lavage avec de l'acétonitrile et on amène le mélange à siccité sous vide. On met le résidu en suspension dans 800 ml d'acétate d'éthyle et on lave la suspension avec de l'eau contenant une petite quantité d'hydroxyde de sodium. Puis on sèche la couche organique avec une saumure, on la sèche et on l'amène à siccité, ce qui donne 28 g d'une huile brune que l'on distille sous vide. On dissout dans de l'éther diéthylique la fraction recueillie à 81-100°C/0,01 mm (15,3 g) et on la traite par une solution de gaz chlorhydrique dans le méthanol. On recristallise dans l'acétone le solide qui se sépare et on obtient 10,5 g du chlorhydrate de l-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]-3,4-diphényl-1 H-pyrazole, pf. 147-148°C.

Résultats des essais biologiques On donne dans le tableau les résultats obtenus dans des essais de convulsion induite par l'antitétrabénazine (TB), l'acétylcholine (Ach) et la phénylquinone (PPQ) pour les composés 3,4-diphényliques de l'invention. Toutes les doses sont exprimées en milligrammes par kilogramme (mg/kg). Les composés sont identifiés par n et — N=B dans la formule I.

n

-n = B

TB

Ach

PPQ

3

-nh2

Inact.a)

DES0 = 11 (s.c.)

—

3

-nhch3

Act./16,64

—

3

-n(ch3)2

Act./4,8,16

—

Inact./2

2

-n(c2h5)2

Inact.a)

60%/100 (s.c.)

DE50 = 90 (p.o.)

67%/50 (s.c.)

53%/10 (s.c.)

DES0 = 29 (p.o.)

3

—n(C2Hs)2

Inact.a)

DE50 = 2,2 (s.c.)

a) Testé à 4,16 et 64 mg/kg (p.o.).

25

30

40

R

Claims

627451

1. Procédé de préparation d'un nouveau 1-aminoalkyl-3,4-diphényl-lH-pyrazole de formule

(I)

(CH-) —N=B ^ n où n vaut 2 et N = B est un groupement diéthylamino; ou n vaut 3 et N = B est un groupement amino, méthylamino, diméthylamino ou '5 diéthylamino, ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

C6H5'

C6H5

(IV)

r

(CH2)nOTs où Ts est un groupement toluènesulfonyloxy, avec une amine de formule H—N = B, et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les substances de départ pour préparer un composé dans lequel n vaut 3 et N = B est un groupement diméthylamino ou méthylamino.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les substances de départ pour préparer un composé dans lequel n vaut 3 et N = B est un groupement amino ou diéthylamino, où n vaut 2 et N = B est un groupement diéthylamino.

Rosenthal [«Arch. Intern. Pharmacodynamie» 96, 220-230

(1953)] décrit le l-(2-aminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole ayant une activité anesthésique locale; Grandberg et al. [«ZH. Obsch. Khim.» 31, 3700-3705 (1961); «C.A.» 57,9839 (1957)] décrivent le l-(3-aminopropyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est indiquée aucune utilité; Torf et al. [« Biol. Aktivn. Soedin.», Adad.

Nauk SSR, 1965,171-174; «C.A.» 63,16329d (1965)] décrivent le l-(2-diéthylaminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est décrite aucune utilité; Jones et al. [«J. Org. Chem.» 19,1428-1434

(1954)] décrivent divers l-(2-aminoéthyl)-3-phényl-lH-pyrazoles qui ont été testés et trouvés inactifs comme stimulants de la sécrétion gastrique et agents histaminiques; et Biichi et al. [«Helv. Chim.

Acta» 38, 670-679 (1955)] décrivent le l-(2-diméthylaminoéthyl)-3-phényl-4-méthyl-lH-pyrazole pour lequel est indiquée une activité analgésique.

Cependant, rien dans la technique antérieure ne suggère le groupe particulier de I-aminoalkyl inférieur-3,4-diphényl-lH-pyrazoles décrits et revendiqués ici qui doivent leurs activités antidépressives et analgésiques désirées à certaines caractéristiques de structures précises.