AT362359B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzenInfo
- Publication number
- AT362359B AT362359B AT223478A AT223478A AT362359B AT 362359 B AT362359 B AT 362359B AT 223478 A AT223478 A AT 223478A AT 223478 A AT223478 A AT 223478A AT 362359 B AT362359 B AT 362359B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- general formula
- chlorine
- carbon atoms
- bromine
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZHZZWIQPCAMTIM-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZHZZWIQPCAMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 methoxy, ethoxy, dimethylamino Chemical group 0.000 description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N metsulfuron methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(C)=NC(OC)=N1 RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- LNYXBDYPIUHGCP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-(3,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrrolo[1,2-a]imidazol-6-yl)aniline;hydrobromide Chemical group Br.NC1=CC=C(Cl)C(C2CC3=NCCN3C2)=C1Cl LNYXBDYPIUHGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWZQZLTUUYVCGW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)oxolan-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1CC(=O)OC1 QWZQZLTUUYVCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQMJMSXNZDYGC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1CC(=O)NC1 OPQMJMSXNZDYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLLFLRDXAZYLG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(2,6-dichlorophenyl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(CN)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BDLLFLRDXAZYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWVJTQGCFTONE-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichloro-3-nitrophenyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrrolo[1,2-a]imidazole;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C2CC3=NCCN3C2)=C1Cl CKWVJTQGCFTONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Arylpyrrolo [ 1, 2-a] imidazol- - Derivaten, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2, 3, 6, 7-tetra- h ydro-5H-pyrrolo [1, 2-a ] imidazolen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R', R 2, R 3 und R 5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder a) R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b)
Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R'* eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des Pyrrolo- [ 2-a]-imidazols, welches die folgende Numerierung aufweist :
EMI1.2
und dass die Verbindungen ausserdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Substituenten R', R2, R3 und R 5 für eine Alkylgruppe steht. Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemischen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven Formen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen Formen wie auch jeder optisch aktiven Form mit antihypertensiver Aktivität umfasst.
Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive Aktivität einer bestimmten Form gemessen werden kann.
Ein geeigneter Substituent R', R2, R3, R'* und R , wenn er jeweils für eine Alkylgruppe steht, ist beispielsweise die Methylgruppe.
Der isocyclische oder heterocyclische aromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern sein, und er kann unsubstitutiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatomen, Amino-, Nitro- und Trifluormethylgruppen und Alkyl-, Alkoxy- und Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen, ausgewählt sind.
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die obige Formel auf, in welcher entweder a) RI, R2, Ra und Rus allie jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher in der 6-Stellung einen
Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher gegebe- nenfalls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer
Aminogruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, trägt oder b) R', R', R ,
R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthyl- rest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor,
Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt oder c) R', R , R und Rus allie jeweils für Wasserstoff stehen, Ar für einen Phenylrest steht und R4 gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylrestes eine Äthylen- gruppe bildet, wobei der Phenylrest Ar gegebenenfalls in der 3-oder 6-Stellung einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt.
Weiterhin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen weisen die obige Formel auf, in welcher R, R', R\ R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher einen Chlor- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist 6- (2, 6-Dichlorphenyl)-
EMI2.1
ableiten, wie z. B. sulfonierten Polystyrolharzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
EMI2.3
obige Bedeutung haben, cyclisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Wenn X für Halogen steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder-bicarbonats, ausgeführt.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb>
Ar <SEP> Verringerung <SEP> des <SEP> Blutdrucks <SEP> Sedativ <SEP> wirkende
<tb> (mm <SEP> Hg) <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> von <SEP> Mindestdosis <SEP> (mg/kg)
<tb> 10 <SEP> pg/kg <SEP> 30 <SEP> pg/kg <SEP> Agilität <SEP> Lokomotoraktivität
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl <SEP> 28 <SEP> 58 <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 30 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 26 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 13 <SEP> 33 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 19 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> (Indan-1) <SEP> spiro-6- <SEP> 31 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Clonidin <SEP> 41 <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0,1
<tb>
EMI4.3
verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 auf 125 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 103 auf 75 mm Hg.
Unter ähnlichen Bedingungen verringerte die Verbindung 6- (2-Chlor- - 6-fluorphenyl) -2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo (1, 2-a ] imidazol den systolischen Blutdruck von 149 auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin musste nach 24 h abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In beiden Fällen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können an Warmblütern, einschliesslich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäss erhältlichen
EMI4.4
B.ss-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z. B. Propanolol.
Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0, 1 und 5 mg täglich, u. zw. in Einzeldosen in Zeitabständen von 6 bis 8 h, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 0, 01 und 1 mg verabreicht werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0, 1 und 1 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässerige
<Desc/Clms Page number 5>
Lösungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0, 05 und 0, 1% (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 0, 4 g 2- [Y-Chlor-ss- (2, 6-dichlorphenyl)-propyl]-1-imidazolin- - Hydrobromid, 0, 1 g wasserfreiem Natriumbicarbonat und 20 ml Isopropanol wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Chloroform und mit wässeriger 2 N Natriumhydroxydlösung geschüttelt, und die wässerige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuss an ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben,
EMI5.1
eingedampft,bromid, Fp. 297 bis 299 C, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- [y -Chlor-ss - (2, 6-dichlorphenyl) -propyl] -1-imidazolin- Hydrobromid kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus 1, 0 g 4- (2, 6-Dichlorphenyl)-pyrrolidin-2-on, 10 ml konz. wässeriger Salzsäure und 10 ml Wasser wird 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Amino-3- (2, 6-dichlorphenyl) buttersäure-Hydrochlorid, Fp. 105 bis 115 C (Zers. ), erhalten.
Ein Gemisch aus 20 g der obigen Verbindung, 150 ml Wasser und 50 ml Eisessig wird gerührt und auf-12 C abgekühlt, und eine Lösung von 12 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wird tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs nicht über
EMI5.2
dann mit wässeriger 2 N Salzsäure und abschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 4- (2, 6-Dichlorphenyl)-tetrahydrofuran-2-on und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch aus 4 g der obigen Verbindung und 15 ml Äthylendiamin wird 15 min auf 95 bis 1000C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Cyclohexan gerührt, bis er sich verfestigt hat, worauf das Cyclohexan abdekantiert und der feste Rückstand in 300 ml siedendem Äthylacetat aufgelöst wird. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Destillation auf 130 ml eingeengt und schliesslich abgekühlt. Das Ge-
EMI5.3
Ein Gemisch aus 1, 0 g der obigen Verbindung und 20 ml Phosphoroxychlorid wird 40 min auf 95 bis 1000C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und abschliessend unter Hochvakuum bei 40 C behandelt, um die letzten Spuren Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, ausreichend Triäthylamin wird zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, und das Gemisch wird 18 h auf Labortemperatur gehalten und dann zwischen Chloroform und wässeriger 2 N Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit Chloroform extrahiert ; die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck und abschliessend unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft, um die letzten Spuren Triäthylamin zu entfernen.
Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, ein Überschuss an ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben, und das Gemisch wird zur Trockne. eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 2- [ Y -Chlor-ss - (2, 6-dichlorphenyl) -propyl] -1-imidazolin-Hydro- bromid, Fp. 233 bis 236 C, erhalten.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das entsprechende Ausgangsmaterial verwendet wird ; man erhält so die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen :
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle 1
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> 6-Arylgruppe <SEP> Fp.
<SEP> C <SEP> Umkristallisationslösungsmittel <SEP>
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> 169-171 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2-Brom-6-chlor-phenyl <SEP> 306-310 <SEP> Äthanol/Isopropanol
<tb> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 305 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> (Zers.)
<tb> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-Trichlorphenyl <SEP> 273-274 <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 2-Chlor-6-methoxyphenyl <SEP> 204-206 <SEP> Isopropanol
<tb> 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 223-226 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-nitrophenyl <SEP> 290-292 <SEP> Äthanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 280-281 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methoxyphenyl <SEP> 237-238 <SEP> Isopropanol
<tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 276-277 <SEP> Äthanol/Isopropanol
<tb> 2-Chlornaphth-l-yl <SEP> 288-290 <SEP> Äthanol
<tb> 4-Brom-2,
<SEP> 5-di-methylthien-3-yl <SEP> 267-268 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethylthien-3-yl <SEP> 234-235 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 280-282 <SEP> Äthanol
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 211-213 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 226-227
<tb>
Tabelle 2
EMI6.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hydrobromid <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Fp.
<SEP> C
<tb> (Indan-1) <SEP> spiro <SEP> [6- <SEP> (2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetra- <SEP> 205-207 <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> hydro-5H-pyrrolo- <SEP> 1, <SEP> 2-a] <SEP> imi- <SEP>
<tb> dazol
<tb> 6-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methyl- <SEP> 223-225 <SEP> Methanol/Äther
<tb> -2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
<tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> J <SEP> imidazol <SEP>
<tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl)-6-methyl- <SEP> 266-268 <SEP> Isopropanol
<tb> 2,3, <SEP> 6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo
<tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol
<tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl0-5-methyl- <SEP> Erstes <SEP> Isomeres <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2,3, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> 210-211, <SEP> 5
<tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol
<tb> 6- <SEP> ( <SEP> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl <SEP> ) <SEP> -5-methyl- <SEP> Zweites <SEP> Isomeres <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2,
<SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> 259-260
<tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> J <SEP> imidazol <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 3 g 6- (2, 6-Dichlor-3-nitrophenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 1, 2-a] imidazol-Hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserdampf bei Labortemperatur und atmospährischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml eingeengt und dann abgekühlt und filtriert.
Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6- (3-Amino-2, 6-dichlorphenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [l, 2-a] imidazol-Hydrobromid, Fp. 275 bis 277 C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [l, 2-a] imidazolen der allgemeinen Formel
EMI7.1
in welcher R*, R', R und R', die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder a) R' für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b)
Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R'* eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-;
Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI7.2
in welcher X für Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe steht und R1, R2, Ra, R', Rus un Ar die obige Bedeutung haben, cyclisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ;
und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), <Desc/Clms Page number 8> in welcher R R, R", R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für eine Phenylgruppe steht, welche in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und in der 6-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Aminogruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet,dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher R', R', R , R'und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), EMI8.1 bildet, wobei der Phenylrest Ar gegebenenfalls in der 3-oder 6-Stellung einen weiteren Substituenten, augewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher R R, R2, R''und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Chlor- oder Methylsubstituenten und in der 6-Stellung einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-(2,6-Dichlrophenyl0-2,3,6,7-tetrahydro- EMI8.2 hydro-5H-pyrrolo [ 1, 2-a ] imidazol und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R', R", R", R4 und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für den 2-Chlor-6-fluorphenylrest steht, einsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT223478A AT362359B (de) | 1975-01-31 | 1978-03-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4303/75A GB1513742A (en) | 1975-01-31 | 1975-01-31 | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them |
| AT65176A AT350049B (de) | 1975-01-31 | 1976-01-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditonssalzen |
| AT223478A AT362359B (de) | 1975-01-31 | 1978-03-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA223478A ATA223478A (de) | 1980-10-15 |
| AT362359B true AT362359B (de) | 1981-05-11 |
Family
ID=27146560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT223478A AT362359B (de) | 1975-01-31 | 1978-03-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT362359B (de) |
-
1978
- 1978-03-30 AT AT223478A patent/AT362359B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA223478A (de) | 1980-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| DE69107215T2 (de) | (2-imidazolin-2-ylamino)chinoxalinderivate und methoden in ihrer anwendung. | |
| EP0101574B1 (de) | 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2408906A1 (de) | 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und -pyrimidine mit ihren salzen | |
| CH622793A5 (de) | ||
| DD215542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen | |
| DE2716837A1 (de) | Adenin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2118261A1 (de) | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2604748A1 (de) | Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen | |
| CH618439A5 (de) | ||
| EP0621037A1 (de) | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DD151408A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pharmazeutisch aktiver phenylpiperazinderivate | |
| DE2707270A1 (de) | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT362359B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen | |
| DE2609437C2 (de) | ||
| EP0290003A2 (de) | Neue Imidazole | |
| EP0139993A2 (de) | Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT362358B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen | |
| AT362361B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen | |
| DE2949395A1 (de) | Verwendung von substituierten chinazolinen zur behandlung von hochdruck und bradykardie sowie als kardiotone wirkstoffe | |
| DE2042758A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| AT362360B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen | |
| EP0086450B1 (de) | Substituierte Phenylpyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung | |
| EP0045911A1 (de) | Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |