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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Arylpyrrolo [ 1, 2-a] imidazol- - Derivaten, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2, 3, 6, 7-tetra- h ydro-5H-pyrrolo [1, 2-a ] imidazolen der allgemeinen Formel
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in welcher R', R 2, R 3 und R 5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder a) R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b)
Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R'* eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des Pyrrolo- [ 2-a]-imidazols, welches die folgende Numerierung aufweist :
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und dass die Verbindungen ausserdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Substituenten R', R2, R3 und R 5 für eine Alkylgruppe steht. Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemischen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven Formen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen Formen wie auch jeder optisch aktiven Form mit antihypertensiver Aktivität umfasst.
Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive Aktivität einer bestimmten Form gemessen werden kann.
Ein geeigneter Substituent R', R2, R3, R'* und R , wenn er jeweils für eine Alkylgruppe steht, ist beispielsweise die Methylgruppe.
Der isocyclische oder heterocyclische aromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern sein, und er kann unsubstitutiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatomen, Amino-, Nitro- und Trifluormethylgruppen und Alkyl-, Alkoxy- und Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen, ausgewählt sind.
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Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die obige Formel auf, in welcher entweder a) RI, R2, Ra und Rus allie jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher in der 6-Stellung einen
Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher gegebe- nenfalls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer
Aminogruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, trägt oder b) R', R', R ,
R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthyl- rest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor,
Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt oder c) R', R , R und Rus allie jeweils für Wasserstoff stehen, Ar für einen Phenylrest steht und R4 gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylrestes eine Äthylen- gruppe bildet, wobei der Phenylrest Ar gegebenenfalls in der 3-oder 6-Stellung einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt.
Weiterhin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen weisen die obige Formel auf, in welcher R, R', R\ R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher einen Chlor- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist 6- (2, 6-Dichlorphenyl)-
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ableiten, wie z. B. sulfonierten Polystyrolharzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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obige Bedeutung haben, cyclisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Wenn X für Halogen steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder-bicarbonats, ausgeführt.
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<tb>
<tb>
Ar <SEP> Verringerung <SEP> des <SEP> Blutdrucks <SEP> Sedativ <SEP> wirkende
<tb> (mm <SEP> Hg) <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> von <SEP> Mindestdosis <SEP> (mg/kg)
<tb> 10 <SEP> pg/kg <SEP> 30 <SEP> pg/kg <SEP> Agilität <SEP> Lokomotoraktivität
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl <SEP> 28 <SEP> 58 <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 30 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 26 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 13 <SEP> 33 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 19 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> (Indan-1) <SEP> spiro-6- <SEP> 31 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Clonidin <SEP> 41 <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0,1
<tb>
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verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 auf 125 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 103 auf 75 mm Hg.
Unter ähnlichen Bedingungen verringerte die Verbindung 6- (2-Chlor- - 6-fluorphenyl) -2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo (1, 2-a ] imidazol den systolischen Blutdruck von 149 auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin musste nach 24 h abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In beiden Fällen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können an Warmblütern, einschliesslich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäss erhältlichen
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B.ss-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z. B. Propanolol.
Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0, 1 und 5 mg täglich, u. zw. in Einzeldosen in Zeitabständen von 6 bis 8 h, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 0, 01 und 1 mg verabreicht werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0, 1 und 1 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässerige
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Lösungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0, 05 und 0, 1% (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 0, 4 g 2- [Y-Chlor-ss- (2, 6-dichlorphenyl)-propyl]-1-imidazolin- - Hydrobromid, 0, 1 g wasserfreiem Natriumbicarbonat und 20 ml Isopropanol wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Chloroform und mit wässeriger 2 N Natriumhydroxydlösung geschüttelt, und die wässerige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuss an ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben,
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eingedampft,bromid, Fp. 297 bis 299 C, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- [y -Chlor-ss - (2, 6-dichlorphenyl) -propyl] -1-imidazolin- Hydrobromid kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus 1, 0 g 4- (2, 6-Dichlorphenyl)-pyrrolidin-2-on, 10 ml konz. wässeriger Salzsäure und 10 ml Wasser wird 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Amino-3- (2, 6-dichlorphenyl) buttersäure-Hydrochlorid, Fp. 105 bis 115 C (Zers. ), erhalten.
Ein Gemisch aus 20 g der obigen Verbindung, 150 ml Wasser und 50 ml Eisessig wird gerührt und auf-12 C abgekühlt, und eine Lösung von 12 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wird tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs nicht über
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dann mit wässeriger 2 N Salzsäure und abschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 4- (2, 6-Dichlorphenyl)-tetrahydrofuran-2-on und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch aus 4 g der obigen Verbindung und 15 ml Äthylendiamin wird 15 min auf 95 bis 1000C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Cyclohexan gerührt, bis er sich verfestigt hat, worauf das Cyclohexan abdekantiert und der feste Rückstand in 300 ml siedendem Äthylacetat aufgelöst wird. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Destillation auf 130 ml eingeengt und schliesslich abgekühlt. Das Ge-
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Ein Gemisch aus 1, 0 g der obigen Verbindung und 20 ml Phosphoroxychlorid wird 40 min auf 95 bis 1000C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und abschliessend unter Hochvakuum bei 40 C behandelt, um die letzten Spuren Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, ausreichend Triäthylamin wird zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, und das Gemisch wird 18 h auf Labortemperatur gehalten und dann zwischen Chloroform und wässeriger 2 N Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit Chloroform extrahiert ; die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck und abschliessend unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft, um die letzten Spuren Triäthylamin zu entfernen.
Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, ein Überschuss an ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben, und das Gemisch wird zur Trockne. eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 2- [ Y -Chlor-ss - (2, 6-dichlorphenyl) -propyl] -1-imidazolin-Hydro- bromid, Fp. 233 bis 236 C, erhalten.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das entsprechende Ausgangsmaterial verwendet wird ; man erhält so die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen :
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> 6-Arylgruppe <SEP> Fp.
<SEP> C <SEP> Umkristallisationslösungsmittel <SEP>
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> 169-171 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2-Brom-6-chlor-phenyl <SEP> 306-310 <SEP> Äthanol/Isopropanol
<tb> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 305 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> (Zers.)
<tb> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-Trichlorphenyl <SEP> 273-274 <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 2-Chlor-6-methoxyphenyl <SEP> 204-206 <SEP> Isopropanol
<tb> 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 223-226 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-nitrophenyl <SEP> 290-292 <SEP> Äthanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 280-281 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methoxyphenyl <SEP> 237-238 <SEP> Isopropanol
<tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 276-277 <SEP> Äthanol/Isopropanol
<tb> 2-Chlornaphth-l-yl <SEP> 288-290 <SEP> Äthanol
<tb> 4-Brom-2,
<SEP> 5-di-methylthien-3-yl <SEP> 267-268 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethylthien-3-yl <SEP> 234-235 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 280-282 <SEP> Äthanol
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 211-213 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 226-227
<tb>
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hydrobromid <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Fp.
<SEP> C
<tb> (Indan-1) <SEP> spiro <SEP> [6- <SEP> (2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetra- <SEP> 205-207 <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> hydro-5H-pyrrolo- <SEP> 1, <SEP> 2-a] <SEP> imi- <SEP>
<tb> dazol
<tb> 6-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methyl- <SEP> 223-225 <SEP> Methanol/Äther
<tb> -2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
<tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> J <SEP> imidazol <SEP>
<tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl)-6-methyl- <SEP> 266-268 <SEP> Isopropanol
<tb> 2,3, <SEP> 6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo
<tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol
<tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl0-5-methyl- <SEP> Erstes <SEP> Isomeres <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2,3, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> 210-211, <SEP> 5
<tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol
<tb> 6- <SEP> ( <SEP> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl <SEP> ) <SEP> -5-methyl- <SEP> Zweites <SEP> Isomeres <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2,
<SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> 259-260
<tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> J <SEP> imidazol <SEP>
<tb>
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Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 3 g 6- (2, 6-Dichlor-3-nitrophenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 1, 2-a] imidazol-Hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserdampf bei Labortemperatur und atmospährischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml eingeengt und dann abgekühlt und filtriert.
Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6- (3-Amino-2, 6-dichlorphenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [l, 2-a] imidazol-Hydrobromid, Fp. 275 bis 277 C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [l, 2-a] imidazolen der allgemeinen Formel
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in welcher R*, R', R und R', die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder a) R' für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b)
Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R'* eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-;
Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI7.2
in welcher X für Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe steht und R1, R2, Ra, R', Rus un Ar die obige Bedeutung haben, cyclisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ;
und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.