AT362361B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen

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AT362361B AT223678A AT223678A AT362361B AT 362361 B AT362361 B AT 362361B AT 223678 A AT223678 A AT 223678A AT 223678 A AT223678 A AT 223678A AT 362361 B AT362361 B AT 362361B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Arylpyrrolo 11, 2-a] imidazolDerivaten, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   6-Aryl-2, 3, 6, 7-   tetrahydro-5H-pyrrolo   [1,   2-a] imidazolen der -allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b) Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R4 eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet,

   wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen. 



   Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des Pyrrolo-   [l, 2-a] imidazols,   welches die folgende Numerierung aufweist : 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 a)   R', R', R , R'* und R'alle   jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher in der 6-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher gege- benenfalls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom,

   einer Aminogruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, trägt ; oder b)   R', R , R , R''und R alle jeweils   für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthyl- rest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor,
Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,   trägt ;   oder 
 EMI2.1 
 weiteren Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt. Weiter- hin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 



   Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen weisen die obige Formel auf, in welcher   R', R\ R\ R'und R    alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher einen Chlor- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt. 



   Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist 6- (2, 6-Dichlorphenyl)- 
 EMI2.2 
 



   Geeignete erfindungsgemäss erhältliche Säureadditionssalze der genannten Verbindungen sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z. B. 



  Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate,   ss-Naphthoate,   Adipate oder 1, 1- 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 eine Methyl- oder Äthylgruppe, steht und   R 1, R2, R 3, R', R5   und Ar die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und decarboxyliert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I),   in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ;

   und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Base, wie   z. B.   eines Alkalimetalloarbonats, unter alkoholischen oder wässerig-alkoholischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Decarboxylierung und nötigenfalls die Umlagerung der Doppelbindung finden dann spontan statt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen der Substituent Ar einen Nitrosubstituenten trägt, durch Reduktion in die entsprechenden erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen Ar einen Aminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können. 



   Optisch aktive Enantiomorphe der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können hergestellt werden, indem man durch übliche Massnahmen die entsprechende erfindungsgemäss erhaltene racemische Verbindung trennt. Alternativ kann ein erfindungsgemässes Verfahren in der Weise ausgeführt werden, indem man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Basenform können durch Umsetzung mit einer Säure in der üblichen Weise in Säureadditionssalze überführt werden. 



   Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine antihypertensive Aktivität. Dies kann dadurch demonstriert werden, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung der Blutdruck von renal hypertensiven Hunden oder Ratten gesenkt wird. Dies ist ein Standard-Tiertest zur Messung der antihypertensiven Aktivität. Die Verbindungen verringern auch den Blutdruck bei einem Hund, wenn sie direkt in den lateralen Ventrikel des Hundegehirns verabreicht werden. Bei einer Dosis der Verbindung, die eine wirksame Verringerung des Blutdrucks bei einem Hund oder einer Ratte ergibt, treten keinerlei Symptome von Toxizität auf. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine qualitativ ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte klinisch eingesetzte antihypertensive Mittel Clonidin. Jedoch besitzen die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine viel geringere sedative Wirkung als Clonidin. Es ist bekannt, dass die sedative Wirkung von Clonidin ein klinisch unerwünschter Nebeneffekt dieser Verbindung ist. 



   Die antihypertensiven und sedativen Aktivitäten einer Reihe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können wie folgt gemessen werden :
Antihypertensive Aktivität
Ratten werden mit Pentobarbiton anästhesiert, und Katheter werden in die rechte äussere Jugularvene und die linke Carotisarterie eingeführt. Der Arterienkatheter wird mit einem Übertrager zur Messung des Blutdrucks verbunden, und die zu testende Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 10 oder 30 pg/kg Körpergewicht verabreicht. Der Abfall des diastolischen Blutdrucks von seinem Anfangswert 15 min nach der Verabreichung der Verbindung wird in mm Hg   (1   mm Hg entspricht 1, 32 mbar) gemessen. 



   Sedative Aktivität   a)   Agilität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach
1 h werden Versuche gemacht, jede Maus 20 s auf einem 40 cm langen und 1 cm dicken
Stab zum Stehen zu bringen, wobei jede Maus mindestens eine Schwanzlänge vom Ende des Stabs aufgebracht wird. Mit jeder Maus werden 4 Versuche durchgeführt, und die
Anzahl der erfolgreichen Versuche wird festgehalten. Der Maximalwert für die Gruppe beträgt deshalb 24. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Wert 13 oder weniger beträgt.

   Die Tiere werden mit 0,   1,   0,3, 1, 3,10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten. b) Lokomotoraktivität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach
30 min werden sie einzeln in Käfige eingebracht, die mit einem zentralen und horizontalen
Abtastphotostrahl ausgerüstet sind. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen in den ersten
45 min wird festgehalten, und die mittlere prozentuale Inhibierung der Bewegung relativ zur mittleren Bewegung der undosierten Vergleichstiere wird berechnet. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Betrag der Bewegung um mehr als ein Drittel gegen- über Vergleichstieren verringert wird.

   Die Tiere werden mit 0,   1,   0,3, 1, 3,10 und
30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Verringerung <SEP> des <SEP> Blutdrucks <SEP> Sedativ <SEP> wirkende <SEP> MindestAr <SEP> (mm <SEP> Hg) <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> von <SEP> dosis <SEP> (mg/kg)
<tb> 10 <SEP> ug/kg <SEP> 30 <SEP> pg/kg <SEP> Agilität <SEP> Lokomotoraktivität
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl <SEP> 28 <SEP> 58 <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 30 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 26 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 13 <SEP> 33 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 19 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> (Indan-Dspiro-6- <SEP> 31 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Clonidin <SEP> 41 <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Wenn die Verbindung   6- (2, 6-Dichlorphenyl) -2. 3, 6.

   7-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 1, 2-a ] imidazol   oral 5 Tage in einer Dosis von 250 pg/kg Körpergewicht alle 4 h an Hunde verabreicht wurde, dann verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 auf 125 mm Hg und den diastolischen Blut- 
 EMI4.3 
 auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit
Clonidin musste nach 24 h abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In bei- den Fällen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Ab- setzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können am Warmblüter, einschliesslich Men- schen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Be- standteil mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. 



   Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, wie z. B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat ; Diuretika, wie z. B. Chlorthiazid ; andern hypotensiven Mitteln, wie z. B. Reserpin, Berthanidin und Gunaethidin ; und ss-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z. B. Propanolol. 



   Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0, 1 und 5 mg täglich,   u. zw.   in Einzeldosen in Zeitabständen von 6 bis 8 h, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 0,01 und 1 mg verabreicht werden. 



   Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0, 1 und 1 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässerige Lösungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder von nicht giftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0, 05 und 0, 1% (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Beispiel 1 : 0, 35 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 0, 09 g 6- (2, 6-Dichlor-   phenyl)-7-äthoxycarbonyl-2, 3, 5, 6-tetrahydro-lH-pyrrolo [l, 2-a] imidazol   in 3 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 90 min unter Rückflusskühlung erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. 



  Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, die Lösung wird mit wässeriger 2N Salzsäure auf einen PH-Wert von 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und mit einem Überschuss an ätherischem Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird   6- (2, 6-Dichlorphenyl)-2, 3, 6, 7-     tetrahydro-5H-pyrrolo [1, 2-a] imidazol-Hydrobromid, Fp. 297   bis 299 C, erhalten. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   6- (2, 6-Dichlorphenyl)-7-äthoxycarbonyl-2, 3, 5, 6-tetra-     hydro-1H-pyrrolo [1, 2-a] imidazol   kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus 2, 49 g   2- (ss-Aminoäthylamino)-l- (2, 6-dichlorphenyl) äthanol   (erhältlich durch 
 EMI5.1 
 Hydrochlorid und 20 ml Äthanol wird 2 h bei Labortemperatur gerührt und dann filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in wässe- riger 2N Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit wässeriger Natrium- hydroxydlösung basisch gemacht. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft.

   Auf diese Weise wird als fester Rückstand 1- ( ss-2,6-Dichlorphenyl- ss -hydroxyäthyl)-imidazolidin-2-yliden-essigsäure-äthylester, Fp.102 bis 105 C, erhalten. 



   0, 172 ml Methansulfonylchlorid werden tropfenweise während 5 min zu einem gerührten Ge- misch aus 0, 68 g der obigen Verbindung,   0, 42   ml Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid, welches auf   5 C   abgekühlt wird, zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 min gerührt und dann zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der die entsprechende   ss- (Methansulfonyloxy)-äthylverbindung   enthaltende Rückstand wird in 3 ml Dimethylformamid auf- gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0, 15 g Natriumhydrid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Labortemperatur und dann 1 h bei   60 C   gerührt, dann in Wasser geschüttet, worauf das Gemisch dreimal mit Äthylacetat extra- hiert wird.

   Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rück- stand wird durch Dickschichtchromatographie auf Silicagelplatten unter Verwendung eines Gemischs aus Toluol, Äther und Triäthylamin im Volumenvenhältnis vo 6:3:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorphenyl)-7-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo [ 1,2-a] - imidazol, Fp. 109 bis 112 C, erhalten. 



   Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das ent- sprechende Ausgangsmaterial verwendet wird : man erhält so die in den folgenden Tabellen beschrie- benen Verbindungen:
Tabelle   I   
6-Aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1,2-a]imidazol-Hydrobromid 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 6-Arylgruppe <SEP> Fp.

   <SEP>  C <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> 169-171 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2-Brom-6-chlor-phenyl <SEP> 308-310 <SEP> Äthanol/Isopropanol <SEP> 
<tb> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 305 <SEP> Äthanol/Xthylacetat <SEP> 
<tb> (Zers.)
<tb> 2,4, <SEP> 6-Trichlorphenyl <SEP> 273-274 <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 2-Chlor-6-methoxyphenyl <SEP> 204-206 <SEP> Isopropanol
<tb> 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 223-226 <SEP> Isopropanol
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 6-Arylgruppe <SEP> Fp.

   <SEP> C <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-nitrophenyl <SEP> 290-292 <SEP> Äthanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 280-281 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methoxyphenyl <SEP> 237-238 <SEP> Isopropanol
<tb> 3-Methylnaphth-1-yl <SEP> 276-277 <SEP> Äthanol/Isopropanol
<tb> 2-Chlornaphth-l-yl <SEP> 288-290 <SEP> Äthanol
<tb> 4-Brom-2, <SEP> 5-di-methylthienyl-3-yl <SEP> 267-268 <SEP> Isopropanol
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethylthien-3-yl <SEP> 234-235 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 280-282 <SEP> Äthanol
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 211-213 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 226-227
<tb> 
 Tabelle 2 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Hydrobromid <SEP> UmkristallisationslösungsFp.

   <SEP>  C <SEP> mittel
<tb> (Indan-l) <SEP> spiro <SEP> [6- <SEP> (2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro- <SEP> 205-207 <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 5H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a) <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 6-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methyl-2,3,6,7- <SEP> 223-225 <SEP> Methanol/Äther
<tb> tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 6-(2,6-Dichlorphenyl)-6-methyl-2,3,6,7- <SEP> 266-268 <SEP> Isopropanol
<tb> tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> ] <SEP> imidazol
<tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl) <SEP> -5-methyl-2, <SEP> 3,6, <SEP> 7- <SEP> Erstes <SEP> Isomeres <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol <SEP> 210-211, <SEP> 5
<tb> 6- <SEP> (2. <SEP> 6-Dichlorphenyl) <SEP> -5-methyl-2. <SEP> 3.

   <SEP> 6,7- <SEP> Zweites <SEP> Isomeres <SEP> Isopropanol/Äthylacetat
<tb> tetrahydro-5H-pyrrolo <SEP> [ <SEP> 1. <SEP> 2-a <SEP> ] <SEP> imidazol <SEP> 259-260
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 3 g 6-(2,6-Dichlor-3-nitrophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo- [1, 2-a] imidazol-Hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischen Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml eingeengt und dann abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6- (3-Amino-2, 6-dichlorphenyl) -2, 3,6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 1, 2-a ] imidazol-Hydrobromid, Fp. 275 bis 277 C, erhalten.
    PATENTANPSRÜCHGE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-imidazolen der allgemeinen Formel EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> in welcher R*. R", R'und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder a) R'für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b) Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht,
    der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R4 eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen, EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ;
    und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für eine Phenylgruppe steht, welche in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und in der 6-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Aminogruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Rl, R, RI, R'* und RS alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher RI, RI, RI und R'alle jeweils für Wasserstoff stehen, Ar für einen Phenylrest steht und Ri gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylrestes eine Äthylengruppe bildet, wobei der Phenylrest Ar gegebenenfalls in der 3-oder 6-Stellung einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), EMI7.4 Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt. <Desc/Clms Page number 8>
    6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro- 5H-pyrrolo [1,2-a]imidazol und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Rl, R, R , R'* und R 5 alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für den 2, 6-Dichlorphenylrest steht, einsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro- EMI8.1 und RI alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für den 2-Chlor-6-fluorphenylrest steht, einsetzt.
AT223678A 1975-01-31 1978-03-30 Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen AT362361B (de)

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