DE2933649A1

DE2933649A1 - Imidazolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2933649A1
Application number: DE19792933649
Authority: DE
Inventors: Yukiyoshi Ajisawa; Kenji Akahane; Kinji Iizuka; Yukio Kamijo; Denichi Momose
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-20
Publication date: 1980-03-13
Also published as: JPS5528927A; US4632934A; FR2434155B1; DE2933649C2; GB2031408A; FR2434155A1; IT1164699B; GB2031408B; JPS5951943B2; IT7950045A0

Description

Imidazolderivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Imidazolderivate der nachstehen den Formel:

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, A₁ und A«» die gleich oder verschieden sein lcönnen, jeweils einen Alkylen- oder einen Alkenylenrest bedeuten, m O oder 1 ist und Z die nachstehende Bedeutung hat:

oder

worin R₁ und Rp» die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und worin das endständige Kohlenstoffatom, das an das Hetero-

Κ1_Οββ1*θ_ηοΡ31Ο77ί^30011/0β77

ORIGINAL

atom von Z gebunden ist, an einen Heat A₁ oder A₂ oder einen COOR-Rest ( -wenn m 0 ist) gebunden sein kann. Die Erfindung betrifft ferner sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Bisher wurde von Verbindungen mit einem Imidazolgerust berichtet ,daß Imidazol,1-Alkylimidazole, 1-Benzylimidazol, 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol und ihre analogen Verbindungen eine hemmende Wirkung auf Thromboxansynthetase ausüben/Prostaglandins, Bd. 13, Nr. 4, 611 f (1977), Biochemical and Biophysical Research Communications, Bd. 80, Nr. 1, 236 f (1978)/. Da jedoch Imidazol und niedere 1-Alkylimidazole aus der Gruppe der genannten Verbindungen nur eine sehr schwache Hemmungswirkung zeigen, sind diese Verbindungen als praktisch wirksame Medikamente kaum anwendbar. Andererseits zeigen 1-Benzylimidazol, 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol, höhere 1-Alkylimidazole, wie z.B. 1-Nonylimidazol und 1-Decylimidazol, und ihre analogen Verbindungen eine starke Hemmungswirkung im Vergleich zu Imidazol und niederen 1-Alkylimidazolen, aber die hemmende Wirksamkeit dieser Verbindungen ist doch weit davon entfernt, für therapeutische Wirkstoffe zufriedenstellend zu sein. Ferner ist die Wirkung dieser Verbindungen keine spezielle Hemmungswirkung auf Thiomboxansynthetase, weil sie sowohl eine Hemmungs wirkung auf Thromboxansynthetase als auch auf Cyclooxygenase aufweisen. Ferner ist im Fall von 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol die Herstellung der Verbindung schwierig, so daß das Problem der technischen Anwendung noch ungelöst bleibt.

Bisher wurden viele Verbindungen mit einem Imidazolgerust beschrieben,die bei oberflächlicher Betrachtung den erfindungsgemäßen Verbindungen vom Standpunkt der chemischen Struktur ähneln können, z.B. in J. Chem. Soc, 1670 f (1975), Monatsch Chem., Bd. 108 ,Nr. 5, 1059 f (1977), J. Med. Chem., Bd. 18, Nr. 8,833 f (1976), J. Amer. Chem. Soc, Bd. 79, 4922 f (1957), US-PS 3 541 109, FR-PSen 7 799M und 1 486 817, Chemical Abstracts, Bd. 71, 90 645g (1969), und Bd. 83, 164 O69u (1975) und Bd. 88, 36 814z (1978), J. Org. Chem., Bd. 22, 1323f (1975) und GB-PS1 148 103. Jedoch wird von keiner der Verbindungen, die in

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■ CRiGiNAL INSPLuTZD Kiesei & 0no P31O779

den genannten Textstellen beschrieben sind, berichtet, ob sie eine Wirkung auf Thromboxansynthetase ausübt oder nicht.

Daher war die Erforschung von Verbindungen, die eine viel stärkere und spezifischere Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase ausüben, seit langem auf medizinischem Gebiet erwünscht.

Als Ergebnis von ausgedehnten Forschungen und Versuchen auf dem Gebiet der Imidazolderivate wurde festgestellt, daß man diesem Bedürfnis durch Verwendung der Verbindungen der Formel (i) nachkommen kann.

Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate zeigen eine starke und spezifische Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase und sind als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Entzündung, hohem Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma verwendbar.

Demgemäß ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen vorzusehen, die eine starke und spezifische Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase ausüben, und die therapeutisch verwendbar sind.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue Imidazolderivate vorzusehen, die pharmazeutische Eigenschaften aufweisen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, Imidazolderivate der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze vorzusehen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Imidazolderivaten der Formel (I) oder ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen vorzusehen.

Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, wie z.B. Entzündung, hohem Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma unter Verwendung der Iraidazolderivate der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze vorzusehen.

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Die Erfindung betrifft Imidazolderivate der nachstehenden Formel (I):

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, I₁ und Ag, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylen- oder einen Alkenylenrest bedeuten, η 0 oder 1 ist und Z die nachstehende Bedeutung hat:

oder

worin R₁ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und worin das endständige Kohlenstoffatom, das an das Heteroatom von Z gebunden ist, an einen Rest A₁ oder Ag oder einen COOR-Rest (wenn m O ist) gebunden sein kann; die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet hier einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^g-Alkylrest.

Der Ausdruck "Alkoxylrest" bedeutet hier einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^g-Alkoaylrest.

Der Ausdruck "Alkylenrest" oder "Alkenylenrest" bedeutet hier einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylen- bzw. Alkenylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben.

Der Ausdruck "Säurerest" bedeutet hier ein Halogenatom oder einen Säurerest, der von einer organischen oder anorganischen

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Sulfoneäure abgeleitet wurde.

Der Ausdruck "Y" bedeutet hier das Kohlenetoffatom, das an die Reste R₁ und R₂ von Z gebunden ist, und das entweder an einen Rest A₁ oder A₂ gebunden sein kann.

Die Imidazolderivate der Formel (I) gemäß der Erfindung zeigen eine Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase aus Menschen- oder Rinder-Plättchenmikrosomen bzw. Menschen- oder Rinder-Thrombozytenmikrosomen. D.h. die Imidazolderivate gemäß der Erfindung hemmen die Umwandlung von Prostaglandin-H₂ zu Thromboxan-Bg über Thromboxan-Ag, das ein instabiles Zwischenprodukt ist, und das bekanntlich die irreversible Plattchenaggregation induziert und glatte Muskeln und insbesondere Blutgefäßmuskeln kontrahiert /Nature, Bd. 261, Nr. 6, 17 f (1976)/. Diese Tatsache zeigt, daß die Imidazolderivate gemäß der Erfindung die Biosynthese von Thromboxan-A₂ hemmen und demgemäß zur Behandlung von Krankheiten geeignet sind, die durch Thromboxan-Ag verursacht werden, wie z.B. Entzündung, hoher Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma.

Die Hemmungswirkung der Imidazolderivate gemäß der Erfindung kann man durch Bestimmung von Thrombozan-B₂ bestätigen, das durch Thromboxansynthetase aus Proetaglandin-H₂ über Thromboxan-Ap hergestellt wird. Ferner kann man die Hemmungswirkung der Imidazolderivate gemäß der Erfindung durch Bestimmung der Hemmungswirkung auf die Plättchenaggregation bestätigen, die durch Ärachidonsäurθ bewirkt wird (Arachidonsäure wandelt sich in ProstaglandIn-H₂ durch Cyclooxygenase um, und Prostaglandin-H₂ wandelt sich zu Thromboxan-B₂ über Thromboxan-A₂ um, das bekanntlich die Plättchenaggregatlon induziert, wie beschrieben).

Ferner kann man die Hemmungswirkung der Imidaaölderivate gemäß der Erfindung durch Bestimmung der Hemmungswirkung auf plötzliche Todesfälle (sudden death) bestimmen, die durch Arachidonsäure verursacht werden.

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Die Imidazolderivate gemäß der Erfindung sind durch eine Seitenkette gekennzeichnet, die eine Methyloxyphenyl-, Methylthiophenyloder Methylaminophenylgruppe aufweist, die in Stellung 1 des Imidazolgerüstes gebunden ist, wobei ein Carboxylrest oder ein Alkoxycarbonylrest in Stellung omega der Seitenkette oder am Phenylring vorhanden ist (wenn m 0 ist und Y an A₁ gebunden ist).

In den genannten Imidazolderivaten der Formel (I) gemäß der Erfindung variiert die Wirksamkeit der Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase beträchtlich, je nach dem, ob Y an A₁ oder Ag gebunden ist; d.h. wenn Y an A₁ gebunden ist, soll A₁ einen Alkylen- oder einen Alkenylenrest mit einem oder mehr Kohlenstoffatomen in einer linearen Kette aufweisen, so daß man eine starke Hemmungswirkung erzielt; in diesem Fall ist es höchst wünschenswert, daß m 0 ist oder A₂ ein Alkylen- oder Alkenylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. Wenn andererseits Y an einen Rest Ag oder einen COOR-Rest (wenn m 0 ist) gebunden ist , zeigen die Verbindungen, worin der Phenylrest direkt in Stellung 1 des Imidazole gebunden ist, eine extrem schwache Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase.

Der Phenylring kann beliebig in o-, m- oder p.-Stellung substituiert sein, aber die o- und ρ-substituierten Verbindungen neigen dazu, eine starke Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase im Vergleich zu den m-substituierten Verbindungen zu zeigen.

Von den genannten Imidazolderivaten der Formel (I) gemäß der Erfindung weisen sowohl die Ester als auch die freien Säuren der Verbindungen eine starke Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase auf.

Von den Imidazolderivaten der Formel (I) weisen die Verbindungen mit einem verzweigtkettigen Alkylrest auch eine ebenso starke Hemmungswirkung auf, wie die entsprechenden Verbindungen mit einem linearen Alkylen- oder Alkenylenrest bzw. mit einem Alkenylenrest.

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Ferner wurde kein bemerkenswerter Unterschied in der Hemmungswirkung zwischen den Alkyleuverbindungen und Alkenylenverbindungen und den Imidazolderivaten der Formel (I) mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen festgestellt, einschließlich ihrer Isomerer; und diese Isomeren kann man erfindungBgemäß verwenden.

Von den Verbindungen, worin Y an einen Rest A₁ gebunden ist, sind bevorzugte Verbindungen beispielsweise solche, worin A₁ ein Methylen- oder Äthylenrest ist und Ap ein Alkylenrest mit einer linearen Kette von 2 oder weniger Kohlenstoffatomen ist, oder worin m 0 ist, wie z.B. p-/ß-(1-Imidazolyl)-äthoxy/-zimtsäure, 3-(ρ-/ß-(1-Imidaζolyl)-äthoxy/-phenyl)-propionsäure, ρ-/ß-(1-Imidezolyl)~äthoxy/-benzoesäure, p-/ß-(1-Imidazolyl)-äthylamino/-benzoesäure, p-/gamma-(1-Imidazolyl)-propoxy/~ benzoesäure und Alkylester dieser Säuren. Von den eenann~ ten bevorzugten Verbindungen sind besonders bevorzugte Verbindungen beispielsweise solche, worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom aufweist, A₁ ein Methylenrest ist und m 0 ist. D.h. p-/ß-(1-Imidazolyl)-äthoxy/-benzoesäure und p-/ß-(1-Imidazolyl)-äthylamino/-benzoesäure sind besonders bevorzugt.

Von den Verbindungen, worin Y an einen Rest A₂ oder einen COOR-Rest (wenn m O ist)gebunden ist , sind bevorzugte Verbindungen beispielsweise solche, worin A₁ ein Methylenrest ist, m 0 ist oder A₂ ein Alkylenrest mit 3 oder weniger Kohlenstoffatomen ist, wie z.B. o-(1-Imidazolylmethyl)-phenoxyessigsäure, m~(1-Imidazolylmethyl)-phenoxyessigsäure, p-(1-Imidazoly!methyl)-phenoxyessigsäure, 2-/o-(1-Imidazolylmethyl)-phenoxy/-propionsäure,2-/p-(1-Imidaaolylmethyl)-phenoxy/-propionsäure,alpha- /p-(1-Imidazolylmethyl)-phenoxy/-isobuttersäure,alpha-/p-(1-Imidazolylmethyl)-phenylthio/-isobuttersäure und Alkylester

dieser Säuren.

Von diesen bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen besonders bevorzugt ,worin Z ein Sauerstoffatom auf weist, A₁ ein Methylenrest ist und m O ist,oder A₂ ein Alkylenrest mit 3 oder weniger Kohlenstoffatomen ist. D.h. p-(i-Imidazoly.lmethyl)-phenoxyessigsäure,

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Äthyl-2-/o-(1-Imldazolylmethyl)-phenoxy/-propionat, 2-/ρ-(1-Imidazolylmethyl)-ph.enoxy/-proplonat und alpha-/p-(1-I«idazolylinethyl)-ph.enoxy/-isol)uttersäure sind besonders bevorzugt.

Die Imidazolderivate der Formel (I) gemäß der Erfindung kann man auf folgende Weise herstellen.

Von den Imidazolderivaten der Formel (I) kann man beispielsweise die Verbindungen der nachstehenden Formel (Ia):

-Z¹- (A₂ )_m"COOR

NN-A₁

worin A₁, A₂ und m die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und Z¹ die nachstehende Bedeutung hat:

R₁ *1

-C-O-/Q\ ^oder "?"^S

η R->

K₂ ι

worin R₁ und H₂ ^die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und das endständige Kohlenstoffatom, das an das Heteroatom von Z¹ gebunden ist, an A₁ oder A₂ oder einen COOR-Rest (wenn m O ist) gebunden sein kann, dadurch herstellen, daß man Imidazol der nachstehenden Formel

N"" NH (II)

mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt:

X-A₁-Z»-(A₂)_m-COOR₅ (III)

worin A₁, A₂, Z' und m die gleichen Bedeutungen wie oben haben,

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X ein Säurerest ist und R₃ ein AlkyIrest ist, und danach gegebenenfalls das erhaltene Produkt hydrolysiert und eine Verbindung bildet, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die genannte Methode ist bekannt, und man kann sie leicht gemäß der Methode durchführen, die in der Literatur beschrieben ist. D.h. man kann die N-Alkylierung, die oben in der Reaktion des Imidazole der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben ist, leicht durchführen, indem man einen basischen Stoff, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Natriumalkoxid, beispielsweise Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel auflöst oder suspendiert, z.B. Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Äthanol oder Sutanol, zu der Lösung oder Suspension Imidazol in einer äquimolaren Menge (bezogenauf den basischen Stoff) zugibt, danach die Mischung auf

etwa Raumtemperatur bis etwa 150 ⁰C etwa 10 min bis etwa 20 h lang erwärmt, eine Lösung der Verbindung der Formel (III) in einer Menge von etwa 1 bis 0,9 Mol (pro Mol Imidazol) in einem inerten organischen Lösungsmittel ,wie es obengenannt ist, zu der Reaktionsmischung zugibt und die erhaltene Mischung auf etwa 20 bis 150 ⁰C etwa 10 min bis etwa 20 h lang erwärmt. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein, kristallisiert den Rückstand um oder chromatographiert ihn auf einer Säule und erhält das gewünschte Produkt. Gegebenenfalls hydrolysiert man das erhaltene Produkt auf übliche Weise in einer wässerigen Lösung eines Alkalis bzw. einer alkalischen Verbindung und erhält die Säureverbindung. Bei dieser Methode kann man,statt den basischen Stoff zu verwenden, die Reaktion un ter Verwendung von Imidazol im Überschuß durchführen,z.B. in mehr als der doppelten molaren Menge, bezogen auf die genannte Verbindung der Formel (III). Die Reaktion kann man ferner in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels durchführen, und man kann sie in Gegenwart eines Kronenäthers oder eines Phasenübertragungskatalysators (phase transfer catalyst) durch-

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führen, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid.

Von den Imidazolderivaten der Formel (Ia) kann man die Verbindungen der Formel (Ia')!

(Ia')

worin A₁, A₂, R, R₁, R₂ und m die gleiche Bedeutung wie oben haben,

ferner dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der nachgehenden Formel (IV):

N N-A₁-(Cv)

\zz/ \—JC CiV)

worin A₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (V) umsetzt:

f¹

C-(A₂)J₁₁-COOR₃ (V)

worin A₂, R₁, R₂ und R, die gleiche Bedeutung wie oben haben und X₁ ein Säurerest ist,

und danach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert und eine Verbindung bildet, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Diese Reaktion ist auch bekannt, und man kann sie gemäß der Methode durchführen, die in der Literatur beschrieben ist. D.h. die genannte O-Alkylierung in der Reaktion einer Verbindung der

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Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) kann man leicht durchführen, indem man einen basischen Stoff, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Natriumalkoxid, beispielsweise Natriummethoxidj Diisopropyläthylamin, Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel löst oder suspendiert, z.B. in Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Äthanol oder Butanol, zu der Lösung oder Suspension eine Verbindung der Formel (IV) in einer äquimolaren Menge (bezogen auf den basischen Stoff) zugibt, danach die Mischung auf etwa 40 bis etwa 150 ⁰C etwa 10 min bis etwa

2 h lang erwärmt, eine Lösung der Verbindung der Formel (V) in einer Menge von etwa 1 bis 0,9 Mol (bezogenauf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV)) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie es oben genannt ist,zu.der Eeaktionsmischung zugibt und die erhaltene Mischung auf etwa 50 bis etwa 150 ⁰C etwa 30 min bis etwa 8 h lang erwärmt. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein, kristallisiert den Rückstand um oder chromatographiert ihn auf einer Säule und erhält das gewünschte Produkt. Gegebenenfalls hydrolysiert man das erhaltene Produkt auf übliche.Weise in einer wässerigen Lösung eines Alkalis oder einer alkalischen Verbindung und erhält die Säureverbindung.

Bei den genannten Methoden sind das Imidazol der Formel (II), die Verbindung der Formel (II!0 und die Verbindung der Formel (V) bekannt, die man als Ausgangsstoffe verwendet, und man kann sie leicht gemäß den Methoden herstellen, die in der Literatur beschrieben sind.

Die Verbindung der Formel (IV) ist eine neue Verbindung, und man kann sie herstellen, indem man Imidazol der Formel (II):

mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:

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(VI)

worin A₁ und R₅ die gleiche Bedeutung wie oben haben und

ein Säurerest ist,

wobei man eine Verbindung der Formel (VII) erhält:

(VII)

worin A₁ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, und indem man danach das erhaltene Produkt dealkyliert und eine Verbindung der Formel (IV) erhält.

Die genannte Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) kann man durchführen, indem man einen basischen Stoff, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Natriumalkoxid, beispielsweise Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, Diisopropylamin, Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel suspendiert, z.B. Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, 3CyIoI, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Äthanol, Imidazol in einer äquimolaren Menge (bezogen auf den basischen Stoff) zu der Suspension zugibt, die Mischung auf etwa Raumtemperatur bis etwa 200°C etwa 10 min bis etwa 20 h erwärmt, eine Verbindung der Formal (VI) in einer Menge von etwa 1 bis 0,9 Mol pro Mol Imidazol zur Reaktionsmischung zugibt, danach die erhaltene Mischung auf etwa 20 bis etwa 150 ⁰C etwa 10 min bis etwa 20 h lang erwärmt, die erhaltene Reaktionsmischung einengt und danach den Rückstand umkristallisiert oder auf einer Säule chromatographiert und die Verbindung der Formel (VII) erhält; indem man danach die derart erhaltene Verbindung unter Verwendung einer Säure, wie z.B. Br omwa s s er st off säure auf übliche Weise dealkyliert und die gewünschte Verbindung erhält.

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Von den Imidazolderivaten der Formel (I) lcann man die Verbindungen der nachstehenden Formel (Ib):

(Ib)

worin A₁, A₂, B and m die gleiche Bedeutung wie oben haben, dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VIII):

(VIII)

X₁ - CH₂ - (A₂)_m - COOR₅ (VV)

worin X₁, A₂, R* and m die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert und eine Verbindung bildet, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die genannte Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) kann man auf an sich bekannte Weise durchführen. D.h. man erwärmt eine Verbindung der Formel (VIII) und Ameisensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Xylol, unter Rüekflußkochen etwa 3 h bis 8 h, während man das gebildete Wasser entfernt. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein, kristallisiert den Rückstand um oder chromatographiert ihn auf einer Säule und erhält eine N-Forraylanilinverbindung. Danach gibt man die erhaltene Verbindung zu einer Suspension oder einer lösung eines basischen Stoffes, wie z.B. Natriumhydrid, eines Natriumalkoxides, bei-

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spieleweise Hatriummethoxid oder Natriumäthoxiä, (in einer äq.uimolaren Menge bezogen auf die N-Forrnylanllinverbindung) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Dioxan, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder H,1T-Dimethylformamid und erwärmt die Mischung auf etwa 40 bis etwa 150 ⁰G 10 min bis etwa 3 h lang. Eine Lösung einer Verbindung der Formel (Y') in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ee oben beschrieben ist, gibt man zu der Reaktionsmischung zu und erwärmt die erhaltene Mischung auf etwa 50 bis etwa 150 ⁰C etwa 8 bis etwa 20 h lang. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstaad durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie. Die derart erhaltene Verbindung wandelt man in das gewünschte Produkt um, indem man sie auf übliche Weise behandelt und den Formylrest entfernt. Bei dieser Methode ist die Verbindung der Formel (V), die man als Ausgangsstoff verwendet, eine bekannte Verbindung, und man kann sie gemäß der Methode herstellen, die in der Literatur beschrieben ist. Die Verbindung der Formel (VIII), die man als Ausgangsstoff verwendet, ist eine neue Verbindung, und man kann sie herstellen, indem man Imidazol der Formel (II):

N NH \zz/

mit einer Verbindung der Formel (IX):

(IX)

worin Α.. die gleiche Bedeutung wie oben hat und X« ein Säurerest ist,

gemäß der Reaktion von Imidazol mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt, danach die erhaltene Verbindung mit einem Katalysator, wie z.B. Palladium/Aktivkohle unter einem Druck von 1 bis 5,06 bar (1 bis 5 atm) hydriert.

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Yon den Imldazoldertraten der Formel (I) kann man die Verbindung der Formel (Ic):

(Ic) (A-) -COOR

worin A₁, A₂, R und m die gleiohe Bedeutung wie oben haben, dadurch:herstellen« daß man Imldazol der Formel (II):

(II)

V=/

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (X) umsetzt;

X₄-A₁-COHN-

^A ₂V^COOR3

worin A₁, Ag, m und R, die glelohe Bedeutung wie oben haben und X» ein Säurerest ist,

und danach das erhaltene Produkt unter Verwendung eines Reduktionsmittels reduziert, wie z.B. Natriumacetoxyborhydrid, und eine Verbindung der Formel (Ic) erhält. Diese Reaktion ist auch bekannt, und man kann sie leicht auf nachstehende Weise durchführen: Man gibt zu einer lösung eines basischen Stoffes, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, eines Natriumalkoxides, beispielsweise Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, Diisopropyläthylarain, Pyridin oder Trläthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, N,N-DimethyIformamid oder Äthylalkohol, Imldazol in einer äquimolaren Menge (bezogen auf den basischen Stoff) und erwärmt die Mischung auf Raumtemperatur bis etwa 150 ⁰C etwa 10 min bis etwa 3 h lang. Die Lösung einer Verbindung der Formel (X) in einer Menge von 1 bis 0,9 Mol (bezogen auf

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1 Mol des Imidazole) in einem inerten organischen lösungsmittel, wie es oben beschrieben ist, gibt man danach zu der Reaktionsmischung und erwärmt die erhaltene Mischung auf etwa 50 bis etwa 150 ⁰C etwa 1 bis etwa 5 h lang. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein, reinigt den Rückstand durch Destillation oder SäulenChromatographie und erhält eine Imidazolylamidverbindung.Danach löst man die erhaltene Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Benzol, gibt zu der lösung eine adäquate Menge eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumaeetoxyborhydrid, und erwärmt danach die Mischung auf etwa 30 bis etwa 150 ⁰C etwa 1 bis etwa 5 h lang. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Destillation oder Säulenchromatographie zu einer Verbindung der Formel (Ic). Bei dieser Methode ist die Verbindung der Formel (X), die man als Ausgangsstoff verwendet, eine neue Verbindung, und man kann sie herstellen, indem man eine Verbindung der nachstehenden Formel (XI):

(XI)

worin A₂, R* und m die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (XII):

X₄-A₁ - COOH (XII)

worin A₁ und X» die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder mit einem reaktiven funktionellen Derivat der Verbindung der Formel (XII) auf übliche Weise umsetzt.

Erfindungsgemäß kann man eine Verbindung der Formel (I),worin die Reste A₁ und/oder A₂ Alkenylenreste sind, auch in die Verbindung mit einem Alkylenrest (wenn die Verbindung kein Schwefelatom enthält) durch katalytisches Hydrieren in Gegen-

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wart eines Katalysators, wie z.B. Palladium/Aktivkohle oder Platindioxid unter einer Waseerstoffgas-Atmosphäre umwandeln.

Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung mit einem freien Carboxylrest oder einem freien Aminrest kann man auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln. Beispielsweise löst man die Verbindung der Formel (I) in ihrer freien Form in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder Wasser, gibt eine adäquate Menge von Salzsäure oder Natriumhydroxid zu der Lösung zu, rührt die Mischung bei Raumtemperatur für einen adäquaten Zeitraum, destilliert danach das Lösungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand um und erhält das Salz der Verbindung der Formel (I). Geeignete Beispiele für derartige pharmazeutisch verträgliche Salze sind neben dem Salzsäuresalz das Schwefelsäuresalz, das Salpetersäuresalz, das Phosphorsäuresalz, das Sulfonsäuresalz, das Benzoesäuresalz, das Bernsteinsäuresalz, das Weinsäuresalz und das Zitronensäuresalz. Andererseits sind Beispiele für derartige pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze neben dem Natriumsalz das Kaliumsalz, das Calciumsalz und das Magnesiumsalz.

Bei den Salzen der Verbindungen der Formel (I) kann man die Salzform der Verbindungen auf übliche Weise in die freie Form der Verbindungen umwandeln. Beispielsweise löst man die Salzform der Verbindung der Formel (I) in Wasser, gibt danach eine adäquate Menge an Salzsäure oder Natriumhydroxid zu der Lösung , rührt die Mischung bei Raumtemperatur für einen adäquaten Zeitraum ,entfernt Wasser, destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck oder kristallisiert aas einem Lösungsmittel um und erhält die gewünschte Verbindung.

Säure- oder Baseadditionssalze der Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine ebenso hohe Hemmungswirkung auf Thromboxausynthetase wie die entsprechenden Verbindungen mit einem freien Aminrest oder einem Säurerest.

Die Imidazolderivate gemäß der Erfindung weisen eine starke

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Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase auf j beispielsweise zeigt 4-(1-Imidazolylmethyl)-phenoxyessigsäurehydrochlorid eine 50 %ige Hemmung auf Thromboxansynthetase aus Menschenoder Rinder-Plättchenmikrosomen bei einer molaren Konzentration von 4 χ 10*" ; und die Imidazolderivate gemäß der Erfindung

sind als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Entzündung, hohem Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma verwendbar.

Die Imidazolderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung kann man Säugetieren, einschließlich des Menschen, durch orale, intravenöse, intramuskuläre oder intrarektale Verabreichung verabreichen, und für derartige Verabreichungen kann man sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen ansetzen.

Die Verbindungen kann man in verschiedener Form entsprechend der beabsichtigten Therapie verabreichen. Typische Dosierungsformen, die man anwenden kann, sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen.

Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Tablettenform kann man eine Vielzahl von üblichen bekannten Trägerstoffen verwenden. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Arzneimittelträger, wie z.B. Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, Bindemittel, wie z.B. Gummi-Arabikum-Pulver, Tragantpulver und Äthanol, und Sprengmittel, wie z.B. laminaria und Agar. Die

Tabletten kann man gegebenenfalls überziehen und mit Zucker, Gelatine, Darm oder Film überzogene Tabletten oder mit einer oder mehreren Schichten überzogene Tabletten herstellen.

Wenn man die pharmazeutische Zusammensetzung für eine injizierbare Zubereitung ansetzt, sterilisiert man vorzugsweise die erhaltene Lösung bzw. Suspension, und diese sind isotonisch, bezogen auf Blut. Beim Ansetzen der pharmazeutischen Zusamraen-

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Kissei * Ono P31O779 ^{0RIGlNAL INSP£CT£}°

setzung in Form einer lösung oder Suspension kann man beliebige Arten von Verdünnungsmitteln verwenden, die man üblicherweise verwendet. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol,Propylenglycol,äthoxylierter bzw. mit Äthylenoxid umgesetzter. Isostearylalkohol(ethoxyate isostParyl alcohol), Polyoxyäthylensorbitund Sorbitansäureester.Natriumchlorid,Glucose oder Glycerin kann man in ein therapeutisches Mittel in einer Menge einarbe: ten, die zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreicht. Das therapeutische Mittel kann ferner gewöhnliche Lösungshilfen, Pufferstoffe, schmerzmildernde Mittel und Konservierungsstoffe und gegebenenfalls Farbstoffe, Parfüms, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und andere Medikamente enthalten.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung kann etwa 1 bis 1000 mg/Körper bei oraler Verabreichung oder etwa 0,1 bis 100 mg/Körper bei parenteraler Verabreichung pro Tag für erwachsene Menschen in mehrfacher Dosierung je nach der Krankheit betragen, die behandelt wird.

Die Erfindung betrifft also Imidazolderivate der nachstehenden Formel:

N N-A₁-Z-(A₂D_n-COOR \—/

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, A.. und Ap, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylen- oder einen Alkenylenrest bedeuten, m 0 oder 1 ist und Z die nachstehende Bedeutung hat:

I¹

-C-S

oder

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils

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Kissel ft Ono P31O779

-3

ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und worin das endständige Kohlenstoffatom, das an das Heteroatom von Z gebunden ist, entweder an A^ oder A« oder einen COOR-Rest (wenn m O ist) gebunden sein kann ; die Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Diese Verbindungen zeigen eine starke Hemmungswirkung auf Thromboxansynthetase aus Menschen- oder Rinder-Plättchenmikrosomen und sind als therapeutische Wirkstoffe gegen Entzündung, hohen Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma verwendbar.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert, wobei der Schmelzpunkt und der Siedepunkt des erhaltenen Produktes nicht korrigiert sind. Wenn nicht anders angegeben, sind z.B. alle !Teile, Prozente und Verhältnisse auf Gewichtsbasis bezogen.

Herstellungsbeispiel 1; p-(1-Imidazolylmethyl)-phenplhydro-

bromid

Zu einer Suspension von 5,21 g Natriumhydrid (50 #) in 100 ml trockenem Dimethylformamid gab man langsam 7,39 g Imidazol bei Raumtemperatur und rührte die Mischung 20 min lang. Eine Lösung von 20 g p-Methoxybenzylchlorid in 30 ml trockenem Dimethylformamid gab man zu der Mischung bei Raumtemperatur im Verlauf von 1 h und rührte danach die Reaktionsmischung 18 h lang bei 50 ⁰C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gab man 100 ml Dichlormethan zu dem öligen Rückstand, wusch die Mischung mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel dampfte man ab, kristallisierte den festen Rückstand aus Diäthyläther/ Ligroin um und erhielt 14·, 7g p-(1-Imidazolylmethyl)-anisol als farblose Plättchen. Danach kochte man 14,7 g p-(1-Imidazolylmethyl)-anisol in 50 ml Bromwasserstoffsäure (47 ^) 3h lang unter Rückfluß. Nach Einengen unter vermindertem Druck kristallisierte man den festen Rückstand aus Äthaηol/Diäthylather um und erhielt 18,4 g p-(1-Imidazolylmethyl)-phenolhydrobromid als farblose Plättchen. Schmelzpunkt: 189 bis 190 ⁰G.

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Kissei ft Ono P310779

NMR-Spektrum (DMSO-D₆): 6 ■ 5,49 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,88 (t, 1H), 7,99 (t, 1H) and 9,49 (br-s, 1H) ppm Elementaranalyse als C₁₀H₁₀NpO-HBr:

berechnet: C 47,08, H 4,35, N 10,98 gefunden: C 47,12, H 4,22, N 10,92

Herstellungsbelapiel 2: p-(1-Imidazolylmethyl)-anllin

Eine Mischung von 13,6 g Imidazol, 43,2 g p-Brommethylnitrobenzol und 55,2 g wässerigem Kaliumcarbonat in 300 ml trockenem Toluol kochte man 18 h lang unter Rückfluß. Nach Einengen unter vermindertem Druck gab man 200 ml Dichlormethan zu dem Rückstand und filtrierte unlösliche Salze ab. Das Filtrat dampfte man ein, chromatographierte den Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Äthanol (20:1 auf Volumenbasis) und erhielt 27,9 g p-(1-Imidazolylmethyl)-nitrobenzol als blaßgelbe Plättchen. Danach hydrierte man eine Lösung von 2,0 g dieses Produktes in 50 ml Äthanol über 0,2 g Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 4,05 bar (4 atm). Nach Filtrieren und Abdampfen kristallisierte man den festen Rückstand aus Äthanol/Diäthyläther/Petroläther um und erhielt 1,4 g p-(1-Imidazolylmethyl)-anilin als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 134 bis 137 ⁰C IR-Absorptionsspektrum (KBr): V NH = 3300 und 3450 cm"" NMR-Spektrum (CDCl₃): <S = 3,96 (br, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,12 (m, 1H) und 7,59 (br-s, 1H) ppm
Elementaranalyse als C₁₀H₁₁N₃:

berechnet: C 69,34, H 6,40, N 24,26 gefunden: C 69,23, H 6,41, N 24,12

Beispiel 1: Äthyl-2-/o-(1-imidazolylmethyl)-phenoay/-propionat

Zu einer Suspension von 5,7 g Natriumhydrid (50 ^) in 200 ml trockenem Dimethylformamid gab man langsam 8,0 g Imidazol bei Raumtemperatur und rührte danach die Mischung 30 min lang. Eine Lösung von 34,1 g Äthyl-2-(o-brommethylphenoxy)-propionat

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in 50 ml trockenem Dimethylformamid gab man zu der Mischung bei Raumtemperatur im Verlauf von 1 h und rührte danach die Reaictionsmischung bei der gleichen Temperatur 1 h lang. Nach. Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum gab man 150 ml Dichlormethan zu dem öligen Rückstand, wusch die Lösung mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel dampfte man ab, chromatographierte den öligen Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Äthanol (20:1 auf Volumenbasis) und erhielt 15 g Äthyl-2-/-o~ (1-imidazolylmethyl)-phenoxy/-propionat als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 84 bis 85 ⁰C.

IR-A bsorpt ions Spektrum (KBr): V-CO = 1740 cm" NMR-Spektrum (CDCl₃): S = 1,24 (t, 3H), 1,64 (d, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,90 (q, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,8 bis 7,45 (m, 6H) und 7,69 (br-s, 1H) ppm
Elementaranalyse als C₁CH₁QO₃N₂:

berechnet: C 65,67, H 6,61, N 10,21 gefunden: C 65,68, H 6,75, N 10,01

Die nachstehenden Verbindungen stellte man auf gleiche Weise wie oben her:

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Tabelle 1

Br Cl

Br CH.

·*■-* Br CH₀ O ^z

Br CH„

Br CH_n

N NH

—

X-A₁-Z-(A.) -COOEt L Zn

-AuslLSuie säffiDjL. ^IR («η )

(°cT

0-CH₂

61-62 (KBr)

VCO 1740

—

0-CH₉ 38 Öl (rein)

VCO 1755

öl. (rein)

vco 1750

öl

vco 1740

öl. (rein)

VCO 1725

96-97 (KBr)

VCO 1700 \=y

NMR (CDCt₃) 6

-COOEt

l,32(t,3H), 4,36(q,2H), 4,71(s,2H), 5,26(s,2H)_f 6,8-7,5(m,6H), und 7,72(br-s,IH).

l,26(t,3H), 4,24(q,2H), 4,55(s,2H), 5,04(s,2H), und 6,6-7,5 (m, 7H).

l,27(t,3H), 4,24(q,2H), 4,58(s,2H), 5,00(s,2H), 6,7-7,1(111,6H), und 7,45(br-s,IH) .

l,21(t,3H), l,59(d,3H), 4,19(q,2H), 4,70(q,lH),i 4,96(s,2H), 6,7-7,l(m,6H),und 7,44(br-s,IH).

l,25(t,3H), 1,61(8,6H), 4,29(q,2H), 5,10(s,2H), 6,8-7,3(m,6H), und 7,59(br-s,IH).

l,40(t,3H), 4,2-4,6(m,6H), 6,99(d,2H), 7,17(br-s,2H), 7,72(br-s,IH) , und 8,12(d,2H) .J^

CO CO

cn

*■» co

Tabelle 1 (Fortsetzung)

\ m

Br CH,

OBr CH,

(CH₂)₂ O

Br CH, 1 CK-CH

(CH₂)₂

Ausbeute Sap. IR (cm) C) C⁰C) NMR

⁵⁵

60

⁸⁹"·⁹⁰

öl

■öl

VCO 1705 vC-C 1635

(rein) VCO 1730

(rein) VCO 1720

() VCO 1700 l,30(t,3H), 4,1-4,4(1!1,6H), 6,24(d,lH), 6,79(d,2H), 6,95-7,05(a,2H),und 7,3-7,65(m,4H).

l,20(t,3H), 2,45-2,65(m,2H), 2,80-3,0(ιη,2Η), 4,10(q,2H), 4,05-4,40(m,4H), 6,74(d,2H), 6,95-7,05(m,2H), 7,04(d,2H), und 7,52(br-s,lH).

l,21(t,3H), l_t48(s,6H), 4_y16(q,2H), 5,19(s,2H), 6,97(br-s,lH), 7,05-7,25(m,3H), und 7,45-7.65 (τη, 3H).

l,38(t,3H), 2,25(m,2H), 3,98(t,2H), 4,20(t,2H), 4,36(q,2H), 6,8-7,l(m,4H), 7,50(br-s,lH), und 8,00(d.2H).

sen: Et
Me

ro co

CJ Ca>

cn

Beispiel 2: Ä"thyl-4-/p-( 1-imidazolylmethyl)-phenoxy/-butyrat

5,0 g p-(1-Imldazolylmethyl)-phenolhydrobromid von Herstellungsbeispiel 1 gab man langsam zu einer Suspension von 1,88 g Ifetriumhydrid (50 #) in 100 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur und erwärmte danach die Mischung auf 45 ⁰C. Eine Lösung von 3,82 g Äthyl-4-brombutyrat In 30 ml trockenem Dimethylformamid gab man zu der Mischung im Verlauf von 30 min bei 45 ⁰C und rührte danach die Reaktionsmischung 17 h lang bei der gleichen Temperatur. Nach Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man den öligen Rückstand mit 100 ml Dich!ormethan, wusch mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel dampfte man ab, Chromatographierte den Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Äthanol (20:1 auf Volumenbasis) und erhielt 3,43 g Äthy1-4-p-(1-imidazolylmethyl)-phenoxybutyrat als farbloses öl.

IR-Absorptionsspektrum (rein): ν -CO 1725 cm NMR-Spektrum (CDCl₅): 6 =1,26 (t, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,45 bis 2,65 (B₁ 2H), 4,05 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 bis 7,3 (m, 6H) und 7,61 (br-s, 1H) ppm Elementaranalyse als C₁gH2₀0,R2:

berechnet: C 66,64, H 6,99, N 9,72 gefunden: C 66,38, H 7,20, N 9,43

Beispiel 3: Äthyl-p-/ß-(1-imidazolyl)-äthylamino/-benzoesäurehydrochlorid

Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50 96) in 100 ml trockenem Dimethylformamid gab man langsam 3,4 g Imldazol bei Raumtemperatur und erwärmte die Mischung auf 80 ⁰C. Eine Lösung von 12,1 g Äthyl-p-chloracetylaminobenzoat in 45 ml trockenem Dimethylformamid gab man zu der Mischung im Verlauf von 30 min bei 80 ⁰C, und erwärmte danach die Reaktionsmischung bei 100 ⁰C 1,5 h lang. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löste man den Rückstand In Chloroform, wusch mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat

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Das lösungsmittel dampfte man ab, kristallisierte den festen Rückstand aus Äthanol/n-Hexan um und erhielt 10,5 g Äthyl-p-(i-imidazolyl)-acetylaminobenzoat als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 185 bis 187 ⁰C.

IR-Absorptionsspektrum (KBr): V-CO = 1700 cm NMR-Spektrum (DMSO-D₆): 5 = 1,29 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,89 (br-s, 1H), 7,13 (br-s, 1H), 7,62 (br-s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,91 (d, 2H) und 10,59 (br-s, 1H) ppm Elementaranalyse als Ο^Η^Ο,Ν,:

berechnet: C 61,53, H 5,53, N 15,38 gefunden: C 61,52, H 5,59, N 15,26

Danach rührte man eine Suspension von 7,2 g Äthyl-p-(1-imidazolyl)-acetylaminobenzoat und 12,7 g Natriumacetoxyborhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 1 h lang und kochte danach 5 h lang unter Rückfluß. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck gab man 50 ml Wasser in kleinen Anteilen zu dem Rückstand, zersetzte den Überschuß an Natriumacetoxyborhydrid und den Komplex,und danach extrahierte man die wässerige Lösung mit Chloroform. Den Chloroformextrakt trocknete man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, sättigte mit trockenem Chlorwasserstoffgas bei Raumtemperatur und ließ danach 1 h lang stehen. Danach dampfte man das Lösungsmittel ab, kristallisierte den festen Rückstand aus Äthanol/Diäthylather um und erhielt 4,5 g Äthyl-p-/ß-(1-imidazolyl)-äthylamino/-benzoathydrochlorid als farblose Blättchen. Schmelzpunkt: 166 bis 168 ⁰C.

IR-Absorptionsspektrum (KBr): \>-Co = 1705 cm" , \) -NH = 3280 cm"¹

NMR-Spektrum (DMSO-Dg): 6 = 1,27 (t, 3H), 3,64 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,46 (t, 2H), 5,4 bis 5,9 (br, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,63 (br-s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,84 (br-s, 1H) und 9,26 (br-s, 1H) ppm
Elementaranalyse als C₁₄H₁₇O₂Nj₁HCl.1/4 H₂O:

berechnet: C 56,00, H 6,21, N 14,00 gefunden: C 55,91, H 6,17, N 14,05

Danach rührte man eine Lösung von 1,0 g Äthyl-p-/ß-(1-imidazolyl)-äthylamino/-benzoathydrochlorid und 1,0g Natriumhydroxid

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Kissei & Ono P310779 ■ OHiGiKAl üviSPeO

in 30 ml Methanol/Wasser (1:2 auf Volumenbasis) 2,5 h lang bei Raumtemperatur. Nach Einengen unter vermindertem Druck säuerte man den Rückstand mit 6 η Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 an und engte danach unter vermindertem Druck ein. Zu dem Rückstand gab man 20 ml t-Butanol, dampfte unter vermindertem Druck ab und entfernte vollständig den Überschuß an Salzsäure. Den festen Rückstand löste man in Äthanol, filtrierte unlösliche Salze ab und dampfte danach das Filtret unter vermindertem Druck ein. Den festen Rückstand kristallisierte man aus Äthanol/Diäthyläther um und erhielt 0,65 g p-/S-(1-Imidazolyl)-äthylamino/-benzoesäurehydrochlorid als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 222 bis 224 ⁰C (Zersetzung). IR-A bsorpt ions Spektrum (KBr): \> -CO = 1665 cm , V-NH = 3240 cm"¹

NMR-Spektrum (DMSO-D₆): ο = 3,5 bis 3,8 (m, 2H), 4,25 bis 4,6 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,4 bis 8,0 (m, 5H) und 9,22 (br-s, 1H) ppm
Elementaranalyse als Cj 2^302^. HCl:

berechnet: C 53,83, H 5,27, N 15,70 gefunden: C 53,59, H 5,46, N 15,46

Beispiel \: N-/p-(1-Imidazolylmethyl)-phenyl/-alaninäthylesterdihydrochlorid

In einen 200 ml-Rundbodenkolben gab man eine Lösung von 8,0 g p-(1-Imidazolylmethyl)-anilin von Herstellungsbeispiel 3 und 30 ml Ameisensäure in 80 ml Toluol. Den Kolben versah man mit einem Wasserabscheider und kochte die Lösung unter Rückfluß 4 h lang. Nach Einengen unter vermindertem Druck kristallisierte man den festen Rückstand aus Äthanol/Diäthylätherumund erhielt 6,4 g p-(1-Imidazolylmethyl)-N-formy!anilin als farblose Prismen. Schmelzpunkt: 121 bis 123 ⁰C Zu einer Suspension von 0,48 g Natriumhydrid (50 #) in 50 ml trockenem Dimethylformamid gab man 2,01 g des Pormylanilins und erwärmte die Mischung auf 100 ⁰C. Eine Lösung von 1,81 g Äthyl-alphabrompropionat in 30 ml trockenem Dimethylformamid gab man zu der Mischung und erwärmte die Reaktionsmischung bei 100 ⁰C 16h lang. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem

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Kissei & Ono P31O779

- S3- :

Druclc gab man 50 ml Dichlormethan zu dem Rückstand, wusch die Lösung mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel dampfte man ab, chromatographierte den Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Äthanol (20:1 auf Volumenbasis) und erhielt 1,58 g N-Formyl-N-/p-(1-imiäazolylmethyl)-phenyl/-alaninäthylester als blaßbraunes öl. Danach rührte man eine Lösung von 1,58 g des erhaltenen Esters und 5 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Äthanol 40 h lang bei Raumtemperatur. Nach Einengen unter vermindertem Druck kristallisierte man den festen Rückstand aus Äthanol/Diäthy lather um und erhielt 1,18 g N-/p-(1-Imidazolylmethyl)-phenyl/-alaninäthylesterdihydrochlorid als blaßgelbe Kristalle. Schmelzpunkt: 154 bis 159 ⁰C

IR-Absorptionsspektrum (KBr): V -CO = 1720 cm NMR-Spektrum (DMSO-D₆): 6 = 1,13 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,95 bis 4,25 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,85 bis 6,40 (br, 3H), 6,68 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,73 (m, 1H) und 9,33 (m, 1H) ppm
Elementaranalyse als CjcH-jgOgNj^HCl:

berechnet: C 52,03, H 6,11, N 12,14 gefunden: C 51,77, H 6,22, N 12,15

Beispiel 5: N-/p-(1-Imidazolylmethyl)-phenyl/-glycinäthylesterd ihydrochlor id

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 stellte man N-/p-( 1-Imidazolylmethyl)-phenyl/-glycinäthylesterdihydrochlorid aus p-(1-Imidazolylmethyl)-anilin, das man wie in Herstellungsbeispiel 2 hergestellt hatte, und Äthylbromacetat her. Schmelzpunkt: 156 bis 159 ⁰C (Zersetzung), (blaßgelbe Prismen; umkristallisiert

aus Äthanol/Diäthylather).

IR-Absorptionsspektrum (KBr): V -CO = 1740 cm"

NMR-Spektrum (DMSO-D₆): δ = 1,17 (t, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,0 bis 8,0 (m, 7H) und

9,35 (m, 1H) ppm

Elementaranalyse als C₁ ,H-jgOgNaClg:

berechnet: C 50,61, H 5,76, N 12,65 gefunden: C 50,33, H 5,78, N 12,51

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Xieeei & Ono P31O779

Beispiel 6: p-( i-lmldazolylmethylj-phenoxyessigsäurehydrochlor Idmonohydrat

Eine Lösung von 2,3 g Äthyl-p-(1-imidazolylmethyl)-phenoxyacetat von Beispiel 1 und 0,45 g Natriumhydroxid in 30 ml Methanol/Wasser (1:2 auf Tolumenbasis) rührte man 30 min lang bei Raumtemperatur. Nach Einengen unter vermindertem Druck säuerte man den Rückstand mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von,11 an und engte danach unter vermindertem Druck ein. Zu dem Rückstand gab man 20 ml t-Butanol, dampfte unter vermindertem Druck ab und entfernte vollständig den Überschuß an Salzsäure. Den festen Rückstand löste man in Äthanol und filtrierte unlösliche Salze ab. Das Piltrat dampfte man ab, gab eine geringe Menge Wasser zu dem Rückstand, kristallisierte die erhaltenen Kristalle aus Äthanol/Diäthylather/Wasser (eine geringe Menge) um und erhielt 1,5 g p-(1-Imldazolylmethyl)-phenoxyessigsäurehydrochloridmonohydrat als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 92 bis 96 ⁰C.
IR-Absorptionsspektrum (KBr): V -CO =1755 cm" NMR-Spektrum (DMSO-D₆): 6 =4,67 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,6 bis 6,1 (br, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,75 (t, 1H) und 9,45 (br-s, 1H) ppm
Elementaranalyse als C₁ gH-,₂C^^.HCl.H₂O:

berechnet: C 50,27, H 5,27, N 9,73

gefunden: C 50,26, H 5,18, N 9,74

Die nachstehenden Verbindungen stellte man ferner auf gleiche Weise wie oben her.

Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen

Text.

030011/0677

Kiesel 4 0no P31O779

Tabelle

•act

"U ITl

CH,

CH-

CH₉

CH.

CH₉

0 —

*2 Z	Ausbeute	CC)	IR (cm )
	(Z)	167-169
0-CH₂-	82	173-175	(KBr) VCO 1745
— Y^v^0-CH₂-	75	172-174	(KBr) VCO 1740
— 0-CH- (O/ Μ·	80	155-158	(KBr) VCO 1735
— -/qVo-ch- Me	74	174-177	(KBr) VCO 1725
	75	(KBr) VCO 1730

NMR (DMSO-D₆)

0 —

Me Me 4,89(s,2H), 5,52(8,2H), 7,0-7,7(tn,4H) , 7,75(t,lH), 7,92(t,lH), 9,35(br-s,lH), unä9,0-10,4(br,2H)

4,67(s,2H), 5,41(s,2H), 6,75-7.40(m,4H), 7,63(t, IH), 7,79(t,lH), 9,45(br-s,lH), undl0,0-14,0 (br,2H)

l,58(d,3H), 5,12(q,lH), 5,55(s,2H), 7,0-7,7(«, 4H), 7,76(br-s,lH), 7,85(br-s,lH), unä 9,32(br-s,

l,50(d,3H), 4,85(q,lH), 5,36(s,2H), 6,86(d,2H), 7,37(d,2H), 7,60(br-s,lH), 7,75(br-s,IH), «nö 9,35(br-s,lH)

l,53(s,6H), 5,51(s,2H), 6,95(d,2H), 7,50(d,2H), 7,79(t,lH), 7,95(t,lH), 9,48(br-s,IH), und 12-13(br,2H)

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030011/0677

Claims

Imldazolderivate, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-A₁

worin R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest bedeutet, A₁ und Α«» die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylenrest oder einen Alkenylenrest bedeuten, m 0 oder 1 ist und Z die nachstehende Bedeutung hat:

oder

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und worin das endständige Kohlenstoffatom, das an das Heteroatom von Z gebunden ist, an A₁ oder K^ oder an einen COOE-Rest (wenn m O ist) gebunden sein kann; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Imidazolderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

worin Z₁ die folgende Bedeutung hat:

^l2 O^üa*AL iNSFECTED

030011/0677

worin R und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und das endständige Kohlenstoffatom, das an das Heteroatom von Z₁ gebunden ist, an A₁ oder A₂ oder an einen COOR-Rest ( wenn m 0 ist) gebunden sein kann, und worin A₁, A₂, m und R die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

3. Imidezolderivate nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-A₁-Z₁-(A,) -COOH

worin A₁, A₂ und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und Z₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2 hat.

4· Imidazolderivate nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N^ N-A₁-Z₁-(A-J-COOR'

worin A₁, A₂ und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, Z₁ die gleiche. Bedeutics? wie in Anspruch 2 hat und R¹ ein Alkylrest ist.

5. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

worin A₁, A_g, m und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Z₂ die folgende Bedeutung hat:

03001

Kissei & 0no P31O779

worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und das endständige Kohlenstoffatom, das an das Heteroatom von Z₂ gebunden ist, an A₁ oder A₂ oder einen COOR-Rest (wenn m 0 ist) gebunden aein kann.

6. Imidazolderivate nach Anspruch 5» gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

NN

worin Αι, A₂ und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Z₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 5 hat.

7. Imidazolderivate nach Anspruch 5» gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-A₁-Z₂-(A₂D_1n-COOR-VH/

worin A₁, A₂ und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Z₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 5 hat und R¹ ein Alkylrest ist.

8. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

050011/0677

Kiesel & Ono P310779

worin A₁, A₂, m und H die-gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und Z* die nachstehende Bedeutung hat:

worin der Methylenrest, der an den Aminrest von Z, gebunden lot, entweder an A₁ oder A₂ oder an einen COOR-Rest (wenn m 0 ist) gebunden sein kann;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

9. Imidazolderivate nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

worin A₁, A₂ und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und Z, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 8 hat.

10. Imidazolderivate nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-A₁-Z,-(A₇) -COOR·

worin A₁, A₂ und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, Z, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 8 hat und E' ein Alkylrest ist.

11. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

. 030011/0677

Kissei ft Ono Ρ31Ογ79

N N

Vz/

12. Imldazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-CH

N N

13. Imldazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N-CH

14. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

15. Imldazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-CH

OCH₂COOH

0^/0677

16. Imidazolderlvat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

OCH₂COOH

17« Imidazolderlvat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

CH,
I ³
OCHCOOH

18. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

OCH₂CH₂CH₂COOH

19. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N n-ch₂ch₂o/QVch=chcooh

20. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

030011/0677

Kissei & 0no P310779

- 30—

N^ N-CH₂CH₂O-ZqN-CH₂CH₂COOH

21. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

\=J

N-CH₂CH₂CH₂O-ZQ >COOH

22. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N N-CH. W '

OCH₂COOC₂H₅

23. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

CH,

N N-CH. V=L/ '

OCHCOOC₂H₅

24. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N^N-CH₂ZQVoCH₂COOC₂H₅

030011/0677

:ci ed

Kiesei ft Ono P310779

25. Imldazolderlvat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch, die nachstehende Formel:

OCH₂COOC₂H₅

26. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

27. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

oCH₂CH₂CH₂COOC₂H₅

28. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

ν n-ch₂ch₂o/qVch=chcooc₂h₅

29. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

030011 /0B77

Klssei & Ono P31O779

30. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

31. Imidazolderivat nach einem der Torhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

CH,

I C

CH

OCCOOC,H

32. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

33. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

030011/0677

CH₃

N-CH-/q\sCCOOH CH₃

34« Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

CH₃

N^ N

^CH3

35. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

N^ N-CH₂ZQ YnHCH-COOH

36. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

₂₂ \O/^C00C2^H5

37. Imidazolderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

■ NHCHοCOOC.

030011/0677

Kissei 4 Ono P31O779

38. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Y era tire ich ung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Imidazolderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 mg/d pro Körper als Wirkstoff neben pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

39. Pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Imidazolderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/d pro Körper als Wirkstoff neben pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Träperatoffon.

40. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bekämpfung von durch Thromboxan-A_P verursachten Krankheiten bei Säugetieren.

ORIGINAL INSPECTED

030011/0877

Kieeei & Ono P31O779