DE1695228A1

DE1695228A1 - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen

Info

Publication number: DE1695228A1
Application number: DE19681695228
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Werner Metlesics
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1967-03-30
Filing date: 1968-03-19
Publication date: 1971-04-08
Also published as: NL162076B; DE1695228C2; NL6804450A; CH501643A; GB1191240A; NL162076C; CH510673A; GB1191237A; BE712958A; FR1584998A; FR8391M; GB1191239A; US3888846A; GB1191238A

Description

RAN 408l/48

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I

v/orin B eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in welcher eines oder mehrere Wasserstoffatome durah niederes Alkyl ersetzt sein können, R^, R₂, R, und R^ Wasserstoff, Halogen, niedere» Alkyl, niederes Alkoxy, 109815/2176 original inspected

Hydroxy oder Tr if luor methyl -und Rg Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten.

Verbindungen der Formel I, worin R_Q Hydroxy bedeutet, können durch Protonenwanderung in Verbindungen der Formel II

II

worin IL , R₂, R-, R. und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
übergehen.

Die vorliegende Erfindung betrifft beide tautomere Isomere und Mischungen davon» Tautomere Mischungen können schematisch wie folgt dargestellt werden; ■ ·

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ORIGINAL INSPECTED

_ 3 —

I-e

worin R,, E₂, R_, R. tind B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln

R₅ R₆

I und II sind Verbindungen, worin B die Gruppe -CH-CH- und Rc und Rg je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, d.h. Verbindungen der Formeln

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'BO

Il-a

!-a¹

worin IL , R₂, R- und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rj. und Rg je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten

und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze und

tautomere Mischungen.

Eine andere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin Rp» R/> Rc und Rg je Wasserstoff bedeuten, d.h. Verbindungen der Formeln

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ORIGINAL SMSPECTED

N-

Hr .R

'R-

Il-b

I-b

worin R- und R, die oben angegebene Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind gemischteAether von Verbindungen der Formel I-e. und niederen Alkanolen, d.h. Verbindungen der Formel

I-d

worin R-, R₂, R,, R₄ und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R₇ niederes Alkyl bedeutet.

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inspected

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck •niederes Alkyl¹ bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,

und dergl. Der Ausdruck 'niederes Alkoxy¹ bezeichnet niedere Alkyläthergruppen, worin die Alkylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Der Ausdruck 'Halogen' umfasst alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure,· Salicylsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure und dergleichen. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Halogenwasserstoff säure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, SuIf aininsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, federn Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I und II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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!KO

IV

worin R-, R₂, R, und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Diamin der Formel

-B-NH

XII

worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt,oder dass man eine Verbindung der Formel

VI

worin B₁ B₁, R₂, R^ und R. die vorstehend angegebene

Bedeutung haben,

durch Behandlung mit einer lewis-Säure cyclisiert ,oder dass man eine Verbindung der Formel

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ORIGINAL INSPECTEO

VIII

oder ein Dehydroderivat davon der Formel

worin B, R, und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer phenylorganometallischen Verbindung der Formel

XI

worin R,' und R₂,.¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Tri fluorine thy 1 und Z Li, MgBr, MgJ oder .MgCl bedeuten,
umsetzt,oder dass man eine Verbindung der Formel

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XIII

worin B, R. , R₂, R- und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

mit einem Oxydationsmittel behandelt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rq Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R_Q Hydroxy bedeutet alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder-Alkoxy-substituierte Verbindung erhält, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optiech aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrene zur Herstellung von Verbindungen.der Formeln I und II ist in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht,

ORIGINAL INSPECTED

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Sa 02

109815/2176 ORIGINAL INSPECTED

worin R-, R₅, R,, R_A, R₇ und B die vorstehend ange-

J- C. J T· I

gebene Bedeutng haben.

Die IM.~Ausgangsmaterialien der Formel V sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu der Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden. Diese Diöl-Ausgangsmaterialien können leicht durch Oxydation in an sich bekannter Weise, z.B. mit Selendioxyd und dergleichen als Oxydationsmittel oder mit einem anderen Oxydationssystem, wie z.B. -Chromtrioxyd in Pyridin in Dicarbonyl-ZwLsch enprodukte der Formel IV übergeführt werden.

Die Behandlung mit dem Oxydationsmittel wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Alkanolen,' wie niederen Alkanolen, z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen, Essigsäure und dergleichen, durchgeführt. Vorzugsweise wendet man erhöhte Temperaturen, am besten Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O⁰Can.

Die Zwischenprodukte der Formel IV sind neue Verbindungen. Sie können leicht mit Diaminen der Formel

NH₂-B-M₂ XII

worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, 10 9 8 15/2176

169S228

durch Mischen der Komponenten oder durch Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, -Toluol, Alkanolen, wie niederen Alkanolen und dergleichen, kondensiert werden. Die Kondensation wird üblicherweise hei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise aber bei Temperaturen zwischen 20°und 15O⁰G durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann jedoch auch das Diamin der Formel XII als Salz eingesetzt, werden, wobei die Reaktion durch Erhitzen der Reaktionsmiscnung zur Schmelze durchgeführt wird.

Die Reaktionsprodukte , d.h. die Verbindungen der Formel III können leicht, z.B. durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd oder gasförmigem Sauerstoff bei Raumtemperatur zu Peroxyden der Formel I-c oxydiert werden. Diese Peroxyde können leicht zu den entsprechenden Endprodukten reduziert werden. Die Oxydation wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Dimethylformamid und dergleichen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch höhere und niedereren Temperaturen wie z.B. zwischen 20 und 100 C angewandt werden.

Da die Peroxyd-Zwischenprodukte leicht reduziert werden, enthält die Reaktionsmischung nach der Behandlung einer Verbindung der Formel III mit dem Oxydationsmittel sowohl Endprodukte der Formel I-e zusammen mit Peroxyd-Zwischenprodukt der Formel I-c. Vollständige Reduktion des Peroxyds kann ohne

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dessen Abtrennung aus der Realctionsmischung erfolgen; in einer bevorzugten Ausführungsform wird das Oxydationsprodukt direkt mit einem Reduktionsmittel behandelt. Erwünschtenfalls kann das Peroxyd der Formel I-c jedoch auch aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, z.B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation und dergleichen abgetrennt werden.

ie Reduktion des Peroxyds kann mit jedem I. blichen

Reduktionsmittel, das zur Reduktion von Peroxyden verwendet wird, wie z.B. Natriumsulfit, Trialkylphosphit und dergleichen erreicht werden, -üie Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen, Dimethylformamid und dergleichen oder im Falle ein Salz des Peroxyds verwendet wird, einem wässrigen lösungsmittel, wie z.B. eines wässrigen alkoholischen Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen 20° und 10O⁰C.

V/ie bereits ausgeführt, kann das Hydroxylproton einer 'Verbindung der Formel 1-e einer Protonenwanderung unterliegen, wobei, entsprechende iaomore Endprodukte der Formel II entstL-hoxi. In Lösung int das erhaltmu Endprodukt nach der Oxydation unu ii«ii\i;5i.ori einea Zwiachenproduktea der Formel III üblicher- >/'.'L:.;fi . ;r.-:; MLschur.^: der V.utoi.ioro!, Formen I-e und II. Die ■ '■'* ' ' ■ .■-....·.·.· ar :L;iOfi!oren formen int abhängig von FuIi tor on,

, , ₍ c ι η _A BADORJGINAL

wie dem Lösungsmittelsystem, dem pH des Mediums und dem speziellen Produkt, d.h. der Bedeutung von B, IL, R₂, R^ und R. in den Formeln I-e und II. Z.B. enthält in einer Lösung von Chloroform das erhaltene Produkt nach Oxydation und Reduktionvon

2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol eine Mischung

von Isomeren 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol und 2-(2~benzoylphenyl)-2-imidazolin im Verhältnis von IiI. Die Säureadditionssalze, die nach üblichen xiethoden aus dem Reaktionsprodukt dar Oxydation und Reduktion von = 2,3~Mhydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol isoliert werden, haben üblicherweise die Struktur der Formel II.

Verbindungen der Formel I-d werden aus Verbindungen der Formel I-e durch Behandeln eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochloride, Hydrobromids oder dergleichen einer Verbindung der Formel I-e mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur hergestellt. Die V.erätherung kann üblicherweise in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aether und dergleichen,, und vorzugsweise bei Tempera bur en avrischen Raumtemperatur und Rückfluss temperatur der Reaktionsmischung d.h. bis zu 15O⁰C durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I-d und die Zwischen- " produkte der Formel 1-c und IiI erhält man als Racemate, Die vorliegende l'lrt'indung umfassfc' die Herstellung aller stereoisomeren

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gleichgültig cfb sie als Racemate oder als getrennte optisch, aktive Antipoden vorliegen.

Die Zwischenprodukte der 3?ormeln III und I-c sind
neue Verbindungen, die ausserdem psychostimulierende antiinflammatorische und antipyretische Wirkung zeigen.

In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen λ der Formeln III, II und I-e gemäss dem folgenden ßeaktionsschema hergestellt werden.

ORIGINAL
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- ιβ -

ORIGINAL INSPECTED

worin B.,, IU, &*» ^/ ¹^ B ^ie vorstehend angegebene Bedeutung haben,

G-emäss einer·vorstehend angegebenen alternativen Ausführungsform können Verbindungen der Formel III durch Cyclisation eines Phthalimides der Formel YI hergestellt werden. Die Cyclisation wird einfach durch Behandeln mit einer Iiewis-Säure, wie Titantetrachlorid, Bor.trifluorid und dergleichen erreicht. Die Oxydation und Reduktion von Verbindungen der Formel III kann gemäss den vorher angegebenen Methoden durchgeführt werden.

Die Reaktion mit einer Lewis-Säure wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol, Xylol und dergleichen, und bei erhöhten Temperaturen, ' ' vorzugsweise bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Ein geeigneter Temperaturbereich für die Cyclisation des Phthalimidine ist eine Temperatur zwischen 50⁰C bis 200⁰C. Die Phthalimid-Zwischenprodukte der Formel VI werden durch Kondensation eines 3-Phenyl-phthalids der Formel VII mit einem Diamin der Formel

hergestellt. Die 3-Phenyl-phthalide der Formel VII und |ie Diamide der Formel XII sind bekannte Verbindungen- oder Analoga bekannter Verbindungen, die leicht analog wie diese bekannten Verbindungen hergestellt werden können»

■,·■... ' - ORIGINAL INSPEC-TSO

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- 18 - ■■-■■·.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel VI wird durch Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Trialkylamin, Ohinolin, Aethylendiamin und dergleichen mit Säuren,' wie einer organischen Säure, einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und dergleichen oder einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid und dergleichen, katalysiert. Geeignete Katalysatoren für diese Reaktion sind die Salze von Aethylendiamin und Pyridin, wie z.B. Pyridinhydrochlorid und dergleichen. Es ist "bevorzugt, die Reaktion mit einem Ueb er schuss des Aethylendiamin-Reagens' als Lösungsmittel durchzuführen. Es können jedoch auch inerte organische Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen verwendet werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei einer Temperatur von über 1OG⁰O durchgeführt. Speziell geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 180⁰C und 250⁰C.

Gemäss einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Pormel VI durch katalytische Hydrierung eines 1,2,3,9b-Tetrahydro-9b-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-onB hergestellt werden.

1 098 t S/2 1 7'S ORIGINAL INSPECTED

Gemäss einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel III aus entsprechenden Diazacycloalkenylisoindolonen der Formel VIII durch Reaktion mit einer entsprechenden phenyl-organometallischen Verbindung der Formel XI . -

XI .

worin R,¹ und R.¹ und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
hergestellt werden.

Die Reaktion mit einer Phenyl-lithium-Verbindung der Formel XI wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch niederere oder höhere Temperaturen vorzugsweise in einem Bereich von 1O⁰G bis 100⁰C angewendet werden. Geeignete lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Aether und dergleichen oder Mischungen solcher lösungsmittel.

Die Diazacycloalkenylisoindolone der Formel VIII sind neue Verbindungen. Sie können leicht durch Kondensation eines Phthalaldehyd-Derivates der Formel IX mit einem Alkylendiamin der Formel XII hergestellt werden. Die Kondensation

ßAD ORIGINAL r. 109815/2176

wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 2O⁰O und 100⁰C oder dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Als Lösungsmittel können alle üblichen organischen Lösungsmittel, wie Alkohole, Kohlenwasserstoffe, Aether und dergleichen verwendet werden.

Die Phthalaldehydsäure-Derivate der Formel IX sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannterVerbindungen die in Analogie zu diesen hergestellt werden können.

In e.iner anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel I-e aus Verbindungen der Formel X durch Reaktion mit einer entsprechenden phenylorganometallischen Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückfluss temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Geeignete Verbindungen der Formel XI sind z.B. Phenylmagnesiumjodid, 3-(Trifluormethyl)-phenylmagnesium-bromid, Phenylmagnesium-chlorid, Phenyllithium und dergleichen.·

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Verbindungen der Formel X sind neue Verbindungen und können durch Behandeln einer Verbindung der Formel VIII mit einem Oxydationsmittel, wie z.B. Diäthylazodicarboxylat hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Aethemund dergleichen durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 0 0 und 100 0, es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion beim Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise unter Rückfluss durchzuführen. Die Abtrennung des erwünschten Reaktionsproduktes kann nach bekannten Methoden erfolgen.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können Endprodukte der Formel I durch Oxydation eines l-Phenyl-2-aminoalkylisoindolin-Derivates gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. .

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tPi

3EOK

.K₃'

XII·

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worin B, R-. ,R_?, R_ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und X Halogen, vorzugsweise Ohlor, Jod oder Brom oder eine ähnliche abspaltbare Gruppe, wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe und dergleichen bedeuten.

Die Oxydation kann durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel wie gasförmigem Sauerstoff oder chemischen Cxycations- ™ mitteln, wie Chromtrioxyd in Essigsäure und dergleichen erfolgen. ·'

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder dergleichen, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, Aethern, Alkoholen und Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid und dergleichen durchgeführt. Geeigneterweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder bei . erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20° und 100⁰C. Die l-Phenyl-2-aminoalkylisoindoline werden aus Diolen der Formel V über einen Diester der Formel V-a hergestellt. Die Diester werden nach üblichen Methoden der Veresterung, z.B. durch Behandeln des Diols mit einem üblichen Veresterungsmittel, wie einer Halogensäure und Halogeniden, wie Phosphorhalogenid, Thionylhalogenid, Tosyllialogenid und dergleichen erhalten. Ser Diester der Formel V-a kann wieder in das l-Phenyl-2-aminoalkylisoindolin der

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ßAD ORIGINAL

_ 24 -

Formel XIII durch. Kondensation mit einem Diamin der Formel XII übergeführt werden. ■

Die Reaktion mit dem Diamin erfolgt üblicherweise durch Zugabe des Diesters der Formel V-a zu dem Diamin bei Raumtemperatur. Vorzugsweise verwendet man einen grossen molaren ITeberschuss des Diamins. Die Reaktion kann aber auch, bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtempe. :..tur . durchgeführt werden, aus praktischen Gründen ist es jedoch bevorzugt, bei Temperaturen zwischen 0° und 100 G zu arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines organischen lösungsmittels, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Aether, Tetrahydrofuran und dergleichen. Im Falle eine oder beide der Reaktionskomponenten bei den angewendeten Bedingungen flüssig sind, kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten.

Verbindungen der Formeln I und II und deren pharmazeutisch, anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z.B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkt stimulierende langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbindungen der Formeln I und H, die getestet und in den Testen betreffend! psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z.B.

2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin; 5-(4-Chiorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo-[2,l-a]-isoindolj

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--■'.· : BAD ORIGINAL

2, jJ-Dihydro-S-hydroxy-S- (4-methoxyphenyl)-SH-imi [2,l-a]-isoindol;

2,3,4,5-Tetrahydro-7-hyd;roxy-7-phenyl-7H~äiazep:Lno-[2,l-a]-isoindolj

2,3-Dihydro-5-methoxy-5~phenyl--5H-imidazo[2,1-a]-isoindol.

Verbindungen der Formelnl und II eignen sich daher als Psychostimulantia zur Behandlung von Depressionen, z.B. im Falle einfacher Depressionen oder bei ohronisch-uarvöser Erschöpfung. .

Ausserdem eignen sich Verbindungen der Formeln I-d und II als Analgetica. Zusätzlich zeigen sie an tiinflaminat or i sehe anti-ödem- und muskelrelaxierende Wirkung. z.B.' zeigt 2~(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Standardtesten für analgetische Wirkung ausgeprägte Aktivität. Verbindungen der Formeln I-d und II sind weiters,.als Appetithemmer wirksam. Ausserdem zeigen sie kardiovaskuläre Eigenschaften.

Verbindungen der Formel II sind ausserdem wirksame Fungicide. Es wurde z.B. gefunden, dass sie in vitro gegen Candida albicans, Microsporum audouini und Trichophyton mentagrophytes wirksam sind. Diese Verbindungen können daher als Fungicide zur Behandlung von pathogenen Krankheiten, die durch diese Organismen hervorgerufen wurden, verwendet werden. E.B..kann man sie zur Behandlung von infektiösen Pilserkrankungen, wie z.B. Moniliasis und Dermatomycosis.ver-

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wenden. Zur Behandlung von Pilzinfektionen können Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch anwendbare Salze davon in einem üblichen Trägermaterial für maximale Verabreichung verwendet werden.

Die neuen Endprodukte sind meistens weisse, geruchlose

>en basische Säur ea ^r: -I it ions-

Kris t alle, mit Schmelzpunkten um 200⁰G. Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer/Salze bergesteilt werden. Diese Salze sind charakteristische weisse geruchlose Kristalle, die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Stabilität zeigen.

Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens und vorzugsweise deren Säur ead-dit ions salze können in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verabreicht werdai. Parenterale Darreichungsformen enthalten üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur enteralen, d.h. zur oralen Verwendung, Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise Tabletten, Kapseln und dergleichen hergestellt. Diese orale Verabreichungsform kann entweder eine sofortige oder eine langanhaltende Freisetzung der Aktivsubstanz bewirken. Allgemein verwendet man zu deren Herstellung pharmazeutisch anwendbare Begleibniaterialien in einer Menge von 60-98 Gew.fo des Präparates für die orale Dosierung.

1098FB72176 - _{BAD omaiNAL}

Zur parenteralen Verabreichung der Verbindungen können diese mit einem flüssigen Verdünnungsmittel, z.B. destilliertem Wasser, in geeignete parenterale Dosierungsformen gebracht werden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit üblichen inerten Begleitstoffen in zur enteralen und parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen nach üblichen Methoden gebracht. Geeignete Dosierungsformen sind z.B. Tabletten-, Kapseln, lösungen, Emulsionen und Suspensionen. Geeignete Trägermaterialien sind flüssige und feste anorganische und organische Stoffe, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, , Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, laseline und dergleichen. Ausserdem können sie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und dergleichen enthalten. Erwünschtenfalls können sie auch noch, andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In einer bevorzugten oralen Dosierungsform, d.h. Tabletten oder Kapseln, wird das Präparat unter normalen Umständen drei-oder viermal täglich verabreicht. Die parenterale Applikation erfolgt normalerweise ein- oder zweimal täglich. Jedoch hängt die effektive Dosierung von den jeweils gegebenen Umständen ab. Es ist daher auch klar, dass die Menge der Aktivsubstanz und der Trägermaterialien in entsprechender Breite

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variiert werden kann.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Schmelzpunkte sind in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte, "bei denen Zersetzung eintritt, können um -■ 10° abhängig von der Erhitzung variieren.

Beispiel 1

Eine Lösung von 21 g o-Benzoylbenzaldehyd in 250 ml Toluol und 34 ml Aethylendiamin wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich 11,5 einer wässrigen Phase in einem Wasserabscheider ab. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einem orangen OeI eingeengt, das in Aethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen wird. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft, in 200 ml Aethylacetat gelöst und eine Lösung von 5>3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Aethanol zugefügt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aethylacetat weisse Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-sulfat vom Schmelzpunkt 226τ229° (Zers.) gibt. UV max. (2-Propanol) bei 240 πιμ (6= 15,000) und 276 ΐημ (e = 5,400); Infrarot-Absorption (KBr) 1660 cm . "

109 815/2 17 6 original inspected

• - 29 -

Anal. Berechnung für ⁰XgH₁^'^H2^S°4^{: C}» 57.82;

H, 4.85; 2ST, 8.43 ' . ' - gefunden: C, 57.61; H₁ 4.81; N, 8.73

Das Hydrochlorid von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo-[2,1-a]—isoindol erhält man aus der entsprechenden Base mit ■wässriger In Salzsäure. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Toluol erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt 226-228° (Zers .) Kmr peaks (BMSQ) bei & 3.6-4.6 (4H, multiplet), bei ⁴O 6.13 (IH. singlet), bei £ 7.3-7.9 (9H, multiplet).

Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Benzoylbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 1 g Selendioxyd und 1 g 2-Hydroxymethylbenzhydrol in 5 ml Essigsäure wird 4 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, das Selen abfiltriert und das Piltrat in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Extraktion mit Aether liefert ein gelbes OeI, welches mit Petroläther versetzt wird. Man erhält weisse Prismen von o-Benzoylbenzaldehyd vom Schmelzpunkt 64-67°« U.V. mar. (2-propanol) bei-226/7 ηιμ (.£» 15.750) und 251/2 χαμ (£= 18,500}, Inflexion bei 294 πιμ (€= 2600)? Infrarot-Absorption. (CHGl_x) bei 1665 cm""¹ und 1705 cm""¹.,

0981-S/2176"

.Anal. Berechnung für ^G ₁4^H ₁₀°2^{: G}» 79.98; H, 4.79 .' gefunden : C, 80.00; H 4.68

Beispiel 2.

Zu 1 ml Aethylendiamin wird 1 g 2~(p-chlorbenzoyl)-benzaidehyd in kleinen Portionen zugefügt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Reaktionsmischung wird nach 5 Minuten in Eiswasser gegossen. Man erhält einen gelben Niederschlag, der in Methylenchlorid gelöst wird. Aether und Petroläther werden zugefügt und die lösung wird in Luft bei 25 geschüttelt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol weisse Nadeln von 2-[2^l-(4-chlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 178-180° (Zeis) gibt. UYmax. (2-propanol) bei 223πιμ (£= 21,250), 268 ΐημ (£=4300), 275 ημ (£= 4320), Inflexion bei 290 πιμ (ε·»· 2200), Infrarot-Absorption (KBr) bei 1660 cm""¹.

Anal. Berechnung für O₁₆H₁₅ClN₂O: G, 67.49; H, 4.60

gefunden : G, 67.38j H, 4.56

Das so erhaltene 2-[2'-(4-Ghlorbenzoyl)phenyl]-2-imiäazolin kann isomeres 5-(4-0hlorpheny.l)-2,3-dihydro-5-hydroxy~5H-ifflidazo[2,l-a]isoindol bilden.

IS/2176

BAD ORIGINAL

Das Hydrochlorid erhält man durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aether zu einer Suspension von 5-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindol. Nach 30-minütigem Rühren erhält man einen kristallinen niederschlag, der aus einer Mischung von Chloroform und Aether umkristallisiert wird und weisse Prismen vom Schmelzpunkt 168-171° (Zers.) ergibt. UV Inflexion (2-propanol) bei 220 ΐημ (E= 22.000^:), max. bei 252 ΐημ (€= 12.900), 266 ΐημ |

(£= 13.000); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm"¹.

Anal. Berechnung für C₁₆H₁₃ClN₂O^HCl: Cl, 22.08

gefunden : Cl, 22.18

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden;

Eine Lösung von 18,6 g 4'-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydrol in 100 ml Essigsäure und 10,4 g Selendioxyd wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach Konzentration der Aetherlösung und" Zugabe von Petroläther erhält man schwach gelbe Prismen, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aether und Petroläther 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 112-113° liefern. TJV inflexion (2-propanol) bei 225ΐημ (£= 17.500) und max. bei 259 ΐημ (£= 22.500), Infrarot-Absorption (CHCl₃) bei 1670 cm"¹ und 1705 cm"¹.

Anal. Berechnung für C₁-HgClO₂ : C, 68.72; H, 3.71

gefunden : C, 69.12; H, 3.50

1098 15/2176.

Beispiel 3

Zu 4 ml Aethylendiamin werden 2 g 2-(p-Anisoyl) -benzaldehyd in kleinen Portionen gegeben. Die Lösung wird 10 Minuteri gerührt, in Eiswasser.gegossen und mit Methylenehlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, der " Rückstand in Aethanol gelöst und 18 Stunden ein Luftstrom durch die Lösung geleitet. Man erhält einen kristallinen niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer 1-Iischung von. Chloroform und Aether weisse Prismen von 2-I]2^r-(4-Anisoyl)-phenyl]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 171-174 (Zersetzung) liefert. UV max. (2-propanol) bei 227 πιμ (£= 20.200), 277πιμ (£-8.800), 282 mji (£= 8.750), inflexion bei 292 πιμ (£= 7.200); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1660 cm .

Anal. Berechnung für ^G ₁T^El6^2°2 '' ^{G) 72}·⁸⁴"» ^H» 5.75;-

N, 9.99

gefunden : 0, 73.07; H, 5.71;

N, 9.83^

Das so erhaltene 2-[2'-4-Anisoyl)phenyl]-2-imidazolin kann" isomeres 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-(4-methoxy--phenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoinaol bilden.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Anisoyl)-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werdei:

Eine Lösung von 26 g 4'-Methoxy-2-hydroxymethylbenzhydrol in 140 ml Essigsäure und 40,5 g Selendioxyd wird

109815/2176

2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das FiItrat basisch gestellt. Beim Stehenlassen scheidet sich ein OeI ab, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther grau-weisse Blättchen von 2-(p-Anisoyl)-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 90-91° gibt. IJV max. (2-propanol) bei 221 πιμ (£- 21.600), 258 mμ (£= 12.400) und 292 ΐημ (ε= 17.000); Infrarot-Absorption (CHOl₃) bei 1660 cm"¹ und, bei 1700 cm"¹. · Anal. Berechnung für G₁₅H₁₂O₅ : C, 74.99; H, 5.03

gefunden : Q, 75.27; H, 5.26

Beispiel 4

Zu 2 ml Aethylendiamin werden 0,9 g 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd in kleinen Portionen zugefügt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, in Eiswasser gegossen, wobei man einen gelben niederschlag erhält. Dieser Niederschlag wird in Aether gelöst und 45 Minuten mit !Duft geschüttelt. Man erhält einen weissen niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol 2-[4'-Ghlor-2^l-benzoylphenyl]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 200-202° (Zers.) gibt. IJY max. (2-propanol) bei 242 ηιμ (£.= 17.500), 278 ΐημ (ε = 3.800), 286 ΐημ (€» 3.300), inflexions bei 270 ΐημ (£= 3.450), 295 πιμ (£- 2.400); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm"¹.

Anal. Berechnung für O₁₆H₁₅OlIi₂O: 0, 67.49; H, 4.60

gefunden : 0, 67.42; H, 4.90

109815/2176

Das so hergestellte 2-[4'-Chlort¹-benzoylphenyl]-2-imidazolin kann isomeres 7-Chlor-2-,3-dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-5H~imidazo[2,l-a]isoindol bilden.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

P Eine lösung von 9,3 g 5-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydroi

in 50 ml Essigsäure ian& 5,2 g Selendioxyd wird . 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert, gekühlt, auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach.dem Einengen unter Zugabe von Pefroläther erhält man Prismen von 2-Benzoyl-4-ehlorbenzaldehyd, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aether und Petroläther bei 82-84° schmelzen. UV max. (2-propanol) bei 230 ηιμ (£= 19.500), und 257 ΐημ (£= 23.500), Infrarot-Absorption (CHCl,) bei

1675 cm"¹ und 1705 cm"¹.

Anal. Berechnung für C₁₄H₉ClO₂: C, 68.72? H, 3.71 • gefunden : C, 69.05j H, 3.87

Beispiel 5

Eine lösung von 6 g 2-(4-Brombehzoyl)-benzaldehyd und 6,6 ml Aethylendiamin in 50 ml Toluol wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt, Während dieser Zeit scheidet sich 0,5 ml einer wässrigen Phase im Wasserabscheider ab. Die Mischung

10 9 8 15/2176 BAß ORIGINAL

wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende orange OeI in einer Mischung aus 15 ml Aethanol, 15 ml Methylenchlorid und 1,5 ml einer JO^-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd gelöst. Nach 18-stündigem Rühren bei 25° erhält man einen weissen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Methanol weisse Nadeln von 2-[2-(4-Brombenzoyl)phenyl;]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 187-189° (Zers.) liefert. UV max. (2-propanol) bei 22? πιμ (£= 22.800), 259 ταμ (ε = 4.700), 275 πιμ (£= 4.800), inflexion bei 292 ΐημ (£= 2.300); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1660 cm .

Anal. Berechnung für C₁₆H₁₅BrN₂O: C, 58-37; H₁ 3.98

gefunden : G, 58.27; H, 3.75

Das so erhaltene 2-[2-(4-Brombenzoyl)phenyl]-2-imidazolin kann isomeres 5-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,l-a]isoindol bilden.

Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff zu einer Lösung von 5-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,l-a]isoindol'in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol hergestellt. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether umkristallisiert, wobei man weisse Prismen vom Schmelzpunkt 155-158° (Zers.) erhält. UV inflexion (2-propanol) bei 223 πιμ (S= 20-.000)y max. bei 251 ΐημ (€= 12.200) und 271 πιμ (£= 13.300) ·,. Infrarot-Absorption (KBr) bei 1660 cm .

10 9 815/2176 ORIGINAL INSPECTED

1b95228

Anal. Berechnung für G₁₆H₁₅BrH₂O HCl: 01, 9.70

gefunden : .Cl, 9.82

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Brombenzoyl)— "benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer gerührten Lösung von 8,2 g Lithiumalu:-.iniumhydrid in 180 ml Tetrahydrofuran werden 40 g 2-(4-Broiabenzoyl)-benzoesäure im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 25 stehen gelassen, darauf gekühlt und mit'40 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung langsam versetzt. Die Mischung wird filtriert und das FiItrat eingedampft.dDer erhaltene oelige Rückstand wird in\32 ml Essigsäure und 96 ml Xylol gelöst. Diese lösung wird zu einer Mischung von 17,1 g Selendioxyd in 60 ml Essigsäure und 120 ml Xylol gegeben und 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit sammeln sich 22 ml einer wässrigen Phase in dem Wasserabscheider an. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumhydroxyd gewaschen und eingedampft, Nach Zugabe von Petroläther erhält man weisse Prismen von 2-(4-Brombenzoyl)-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 103-109°. Nach TJmkristallisation aus einer Mischung von Aether und Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 110-113°. UY inflexion U-propanol) bei 225 ΐημ (S= 17.500) und max, bei 261 ηιμ- (£= 22.200)} Infrarot-Absorption (GHGl₅) bei 1675 om""¹ und 1705 cm"¹.

109815/2176

ORIGINAL INSPECTED

Anal. Berechnung für O₁₄H₉BrO₂: C, 58.16; H, 3.14

gefunden : C, 57.86; E, 3.41

Beispiel 6 .

Eine Lösung von 10,5 g 2-Benzoylbenzaldehyd und 22 ml Propylendiamin in 125 ml Toluol wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich 4,5 ml einer wässrigen Phase in dem Wasserabscheider ab. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der kristalline Rückstand filtriert und mit Aethylacetat gewaschen. Dieser .Niederschlag wird in einer Mischung von Methylenchlorid und Aethanol gelöst und eine Lösung von Schwefelsäure in einer Mischung von Tetrahydrofuran · und Aethanol zugefügt. Nach Zugabe von Aethylacetat erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aethanol und Petroläther weisse Prismen von 2,3,4>,6-Tetrahydro-6-phenylpyrimido[2,l-a]isoindol-sulfat vom Schmelzpunkt 170-172° (Zers.) liefert, UV max. (2-propanol) bei 238 πιμ (2= 18.200), inflexion bei 246 ΐημ (€= 16.000), 265..πιμ (£=5600), 276 ηιμ (S= 3.400) und 285ΐημ (£= 2.100); Infrarot- Absorption (KBr) bei 1675 cm"¹.

Anal.Berechnung für ^2.7^16^2'*^H2^SÜ4^: ^G* ^⁸·^^» ^H* ^*²⁴ ·.■"■ gefunden .· ö, 58.62; H, 5.49

10 9815/217 6

Beispiel 7

Eine Lösung von 10,5 g 2-Benzoylbenzaldehyd und 28,5 ml 1,4-Diaminobutan in 100 ml Toluol wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich 2,5 ml einer wässrigen Phase im Wasserabscheider ab. Die Lösung wird 60 Stunden der Luft ausgesetzt, eingedampft und mit 300 ml Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Man erhält einen kristallinen niederschlag, der in 40 ml Aethanol suspendiert wir-.... Eine Lösung von 1,9 g Oxalsäure in 40 ml Methanol werden hinzugefügt und die Lösung wird eingedampft und darauf mit Aether verdünnt.■ Man erhält einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aether das oxalsäure Salz als weisse Prismen von Schmelzpunkt von ca. 200 (Zers.)

4

liefert. Dieses Salz wird in einer Mischung aus wässriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid suspendiert. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Aether umkristallisiert,

weisse
wobei man/Nadeln von 2,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-7-phenyl-

7H-diazepino[2,l-a]isoindol vom Schmelzpunkt 216-220° (Zers'.) ■ erhält. UV max. (2-propanol) bei 258 πιμ (£= 5* .000), 265 ·ΐημ (5= 5.100), 273 πιμ (£= 4.800), inflexions bei 230 Ίημ (£= 15.000), 290 ηιμ (ε= 2.400) ι Infrarot-Absorption (KBr) bei 1650 cm-¹. Anal. Berechnung für C₁₈H₁₈N₂O: 0, 77.67} H, 6.52;

■';■■; 0, 5.75

■ gefunden ■; Q, 77.64; H/ 6.75;

■^{v :} ■"■■"' ■--."■ 0, 5-64 ' "" - "

■· ■ 1098 I 5/ ί 178 :

~ 39 -

Beispiel 8

In einem 2-Liter Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Tröpftrichter und Wasserabscheider wird eine Mischung von 41,7 g (0.376 Mol) Selendioxyd in 150 ml Essigsäure und 3Q0 ml Xylol 15 Min. zum Rückfluss erhitzt. Zu der kochenden Mischung wird tropfenweise-während einer Stunde eine Lösung von 74,4 g (0.3 Mol) 2-Chlor-2'-hydroxymethylbenzhydrol in 85 ml Sssigsäure und 250 ml Xylol gegeben. Der Wasserabscl. aider wird während dieser Zeit gekühlt,um die Abscheidung der wässrigen Phase zu beschleunigen. Während, 5 Stunden scheiden sich 60 ml wässrigerPhase ab. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Piltrat wird zu 800 ml Eis und Wasser gegeben,mit 50$-iger Natriumhydroxydlösung alkaliseh gestellt und die Mischung mit 600 ml Aether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein oranges'nicht-kristallisierendes OeI erhält. Die gaschromatographische Analyse zeigt die Anwesenheit von zwei Verbindungen.

45,4 g dieses ObIs, 52,5 g (0,875 Mol) Aethylendiamin und 400 ml Benzol werden 5 Stunden in einem Rundkolben mit einem Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Es scheiden sich ungefähr 6 ml einer wässrigen Phase ab. Die Reaktionsmisehung wird gekühlt, dreimal mit gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch die-

109815/-21-76 ^BAD original

Benzollösung wird 15 Stunden luft durchgeleitet, wobei sich jedoch nur eine geringe Menge Niederschlag bildet.

Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Aethanol und 40 ml (O.35Ö Mol) 30^-igem Wasserstoffperoxyd gelöst. Nach 3-stündigem Rühren wird das Aethanol im Vakuum entfernt und 300 mr Benzol zugefügt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Benzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein schwach gelbes=OeI erhält. Nach Zugabe von 150 ml Aether scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab. Die Mischung wird filtriert;, wobei man einen schwach gelben Niederschlag vom Schmelzpunkt 164-167° (Zers.) erhält. Die Aetherfiltrate werden bei Raumtemperatur gerührt, der Luft zwei Tage lang ausgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, wobei man zusätzliche schwach gelbe Substanz erhält. Dünnschichtchromatographie der beiden vereinten Substanzen zeigt die Anwesenheit eines Haupt produkt es Rf 0.41 und einer weiteren Komponente Rf. 0.67. Die letztere Komponente ist 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-(o-chlorophenyl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol, da der gelbe Niederschlag Jod aus einer gesättigten methanolischen Natrium j odidlösung ausfällt..

Zu einer Suspension der gelben Substanz in 60 ml kochendem.Methanol wird eine Lösung von 4,28 g (0.017 Mol) SO, * 7H₂O--in-30 ml Wasser während 5 Minuten gegeben.

109815/2176 BAD ORIGINAL

Die Reaktionsmischung wird noch 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert". Der filtrierte Niederschlag wird dreimal mit 20 ml Wassa? gewas ehe η .und getrocknet. Fach Umkristallisation aus Methanol/^Ghloroform erhält mari farblose Prismen von 2-[2-(2-0hlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 180-181° (Zers.). -

Anal. Berechnung für O₁₆H₁₅Gl]Sr₂O: G,. 67.49? H, 4.60;

,- 9.84

.gefunden " : 0, 67.15? H, 4.56;

' ■ ""· - F, 9.66

Das so erhaltene 2-[2-(2-0hlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin ' kann· isomeres 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-(2-chlorphenyl)-' 5H-imidazo[2_fl-a]isoindol bilden. ' .

Zu einer heissen lösung von 6,0 g (21.2 mMol) 2-[2-(2-öhlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin in 25 ml 6n methanolischer Salzsäure und 35 ml Methanol wird 200 ml Aether hinzugegeben und die Lösung gekühlt» Nach PiItration erhält man 2-[ 2-C 2-öhlorbenzoyl)phenyl ]^-imidazolin-hydroohlorid vom Schmelzpunkt 178-180° (Zers,)■. Verdünnen der Mutterlaugen mit 200 ml Aether und anschliessende. Kühlung mxä. filtration liefert eine weitere Ausbeute an Hydrochlorid« lach Umlcristallisation aus" Methanol/Aethes?. erhält-man farblos© Prismen vom · Schmelzpunkt 178-180° (Zers.)_e

1O98'rS/2176

Anal. Berechnung für Ο^Η^ΟΙ^Ο: Gl, 22.08

gefunden : Cl, 22.00

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-0hlor-2'-hydroxymethyl-benzhydrol kann wie folgt hergestellt werden:

Zu 250 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter und leichtem Kühlen
Rühren Π5"7,5 g (0.545 Mol) Natriumnitrit zugegeben. Liazu fügt man 120,5 g (0.50 Mol) 2-(2-Aminobenzoyl)benzoesäure in solchen Portionen,L dass die Temperatur der !Reaktionsmischung Zwischen 30 und 40° bleibt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde gerührt und dann in 1 Liter Eis und Wasser gegossen und filtriert. Das 3?iltrat wird schnell zu einer gerührten lösung von 55 g (0.555 ^öl) Kupferchlorid,. 150 g Natriumchlorid, 250 ml konz. Salzsäure und 300 ml Wasser gegeben. Der gummiartige Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert und die Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft ^ wobei man ein rotes OeI erhält, das beim Kratzen kristallisiert. Umkristallisation aus 200 ml Aethylacetat gibt 2«= (2-Ghlorbenzoyl)benzoesäure als rosa Niederschlag. Bine Probe wird dreimal aus Aethylacetat timkristallisiert, ■ wobei-man farblose Prismen vom Doppelschmelzpunkt.112-116° und 2.2Φ-126⁰ erhält.^ ^: \ - ^:

TOSS 15/21? S '- - . - BAD ORIGINAL

Zu einer gerührten Suspension von 22, 8 g (0.60 Mol) lithiumaluminiumhydrid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 104- g (0.4-0 Mol) 2-(2-Chlorbenzoyl)benzoesäure in solchen Portionen zugefügt, dass die Reaktionsmischung eine Temperatur zwischen 15°und 30° mit Eiskühlung behält. Nach beendeter Zugabe wird die Eeaktionsmischung eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Aether werden langsam 80 ml Wasser unterBiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch einen weiten G-lassintertriehter, der eine Auflage von Oelit als Filterhilfsmittel enthält, filtriert. Die filtrierten Niederschläge werden mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinten Filtrate im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes OeI erhält, das beim Kratzen kristallisiert. Dieses Material Wird aus 150 ml Isopropyläther umkristallisiert und gibt schwach gelbes 2-Chlor-2'-hydroxymethyl-benzhydrol vom Schmelzpunkt 85-87°. Eine Probe wird dreimal aus Isopropyläther umkristallisiert und gibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 86-87°.

Beispiel Q

Lösung von 1,2 ml Titantetrachlorid in 30 ml Xylol wird bei 25° zu einer gerührten lösung von 2,5g 2-(2-Aminoäthyl)-3-phenylphthalimidin in 150 ml Xylol gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit einer wässrigen lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die Xylollösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd

109815/2176

alkalisch gestellt. Die Lösung wird mit Aethylacetat extrahiert und der Extrakt eingedampft. Nach Zugabe einer Lösung von Schwefelsäure in.einer Mischung von Aethanol und Tetrahydrofuran und weiterer Verdünnung mit Aethylacetat erhält man einen kristallinen Niederschlag. Nach Umkristallisation aus ' einer Mischung aus Methanol und Aethylacetat erhält man weisse Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindolsulfat vom Schmelzpunkt 225-228° (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Aminoaethyl)-3-phenylphthalimidin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 25 g (0.1 Mol) l,2,3,9b-Tetrahydro-9b-phenyl-5H-imidazo[2,li-a]isoindol-5-on in 150 ml Essigsäure, die 2,5 g Chlorwasserstoff enthält, wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei 25° und mit .0,5 g Platinoxyd als Katalysator geschüttelt. Während 7 Stunden werden 3000 ml Wasserstoff (theoretisch ca. 2500 ml) absorbiert und die Aufnahme sinkt beträchtlich. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert und"gibt weisse Prismen von 2-(2-Aminoaethyl)-3-phenylphthalimidin

vom Schmelzpunkt 90-93°. Y™⁰¹? * 1685 cm"¹ X^1-P¹"⁰** _fs= 247 ΐημ,

vU max ~'

6000, 279 πιμ, £= 1900.

109815/2176

Anal, Berechnung für V₁S³Iu^Z⁰* ^Gf ⁷⁶·^ι6> ^H» ⁶·⁵⁹

gefunden : O, 75.81; H, 6.32

Beispiel 10

Bine Lösung von 7,5 g Phthalaldehydsäure in 30 ml Aethanol und 34 ml Aethylendiamin'wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser f gewaschen^ getrocknet und ehgedampft. Der Rückstand wird in einem Kugelröhrchen "bei 0,3 ml und einer Badtemperatur von 150-180° destilliert. Man erhält ein farbloses OeI, das in Methanol gelöst wird und nach Zugabe von ätherischer Salzsäure weisse Prismen von l,2,3,9b-Ietrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrοchlorid vom Schmelzpunkt 222-224° (^zers.) gibt.

Dieses Salz wird mit wässriger Kaliumcarbonatlösung

behandelt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man "

ein OeI von dem 9 g in einer Mischung von 25 ml Benzol und 10 ml Aether gelöst werden. Zu dieser Lösung werden 5,5 ml einer 2n Lösung von Phenyllithium in einer Mischung von Benzol und Aether (7:3) gegeben. Die Lösung wird eine Stunde bei gerührt und dann in Biswasser gegossen und mit Aethylacetat 'extrahiert. Diese Lösung wird eingedampft und'der Rückstand 48 Stunden der ^uft ausgesetzt. Nach Zugabe von Methylenchlorid erhält man Kristalle, die in Methanol gelöst werden* Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man weisse Prismen, die nach

1 0 9815/2178

dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aether Kristalle von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin*-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173-175° (Zers.) liefern.

Beispiel 11 '

Eine Lösung von 3,3 S Chromtrioxyd und 5»9 g 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin in 250 ml Essigsäure wird 18 Stunden bei 55-60° gerührt. Die-Lösung wird gekülilt, auf Eis gegossen und alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein braunes OeI, das teilweise kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Aethylacetat erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 194-196° (Zers.)-.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Aminoäthyl)-1-phenylisoindolin kann wie folgt hergestellt werden: ·

Eine Lösung von 127 g (0.59 Mol) 2-Hydroxymethylbenzhydrol wird in 900 ml Benzol gelöst, 80 g'wasserfreies Magnesiumsulfat zugefügt und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Bromwasserstoff wird bis zur Sättigung durch die gerührte Lösung geleitet, was ca. 30 Minuten dauert. Während dieser Zeit wird die Temperatur der Lösung auf 15-18° gehalten. Das Eisbad wird entfernt und die Temperatur während eineilstunde auf 35° ansteigen gelassen. Die Mischung wird eine Stunde bei 40-45° auf

1^9815/2178

einem Wasserbad gehalten* Während der ganzen Zeit wird Brom-' •wasserstoff durch die "Lösung-geleitet, um sie gesättigt zu halten. Die Mischung wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei man ein rotes OeI erhält, das in 200 ml Benzol gelöst wird und während 15 Minuten zu 342 g (5.7 Mol) Aethylendiamin" gegeben wird. Während der Zugabe wird die Mischung gerührt und gekühlt um die Temperatur auf 40° zu halten. Die Mischung wird 70 Minuten bei 25° gerührt. Man erhält zwei Schichten, die abgetrennt werden. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen . und im Vakuum eingedampft, Das zurückbleibende OeI wird in 250 ml Aether gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 300 ml kalter In Salzsäure extrahiert. Die saure Phase wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 350 ml Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein bernsteinfarbiges OeI, das beim Kratzen kristallisiert. Diese Substanz schmilzt bei ca. 45°.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden;

2- (3-Aminopropyl) -1-fphenylisoindolin 2-(2-Aminoäthyl)-6-chlor-l-phenylisoindolin 2-(2-Aminoäthyl)-1-(p-methoxyphenyl)isoindolin 2-(4-Aminobutyl)»l-phenylisoindolin 2-(2-Amino-2-methylpropyl}-1-phÄnyiisöindolin 2-(2-Aminopropyl3-1-phenylisoindolin

HJ981S72176

. 2-(2-AmirLOäthyl)-i-(p-hydroxyphenyi)isoindoline

Beispiel 12
Die aus 16,6 g 2,3-DihydroT5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]-

isoindol-sulfat freigesetzte Base wird in 50 ml Aethanol ge-

Losung löst und 11 ml einer JO^-igen wassrigen/von Wasserstoffperoxyd dazugegeben. Die Mischung wird 40 Stunden bei 25° gerührt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der auf eine Kolonne mit 250 g Silicagel aufgebracht wird. Nach Eluierung mit einer Mischung von 1 Vol.Teil Methanol und 1-Vol.Teil Chloroform erhält man Fraktionen,'die nach Konzentration einen kristallinen Niederschlag ergeben. Nach Umkristallisation aus einer= Mischung von Methanol und Chloroform erhält"man 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 167-168° (Zers.). UV inflexions (2-propanol) bei 232 πιμ (£= 14.000) und 290 ηιμ (t- 2.600), maxima bei 269 m^ (S= 4.000) und 275 ΐημ (ε= 4.400), Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm"¹.

Anal, Berechnung für ^^^^ _{üf 12}^_6;E> ^^.

. ' N-,iöi52"

gefunden : ö, 72,09; H* 5.39; - · ' N,10i22

Öäs I^-dröchlofid von 2j3-Dihydro-5-hydröp§roxy-5=phenyi-5H-imidazQ[2^1-ä}isbindol wird mit methanol is eher Salzsäure¹ hergestellti Nach Umkristaiiisation aus einer Mischuhß von

Methanol und Aether werden weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 158-159° (Zers.) erhalten. UV max. (2-propanol) bei 245 m-μ (£= 14.800) und 278 mμ (£= 5.200); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1680 cm"¹. ■

Anal. Berechnung für C^H-JTgO₂*H01: C, 65.47; H, 4.99J

Cl, 11.71

gefunden : C, 63.65; H, 4.83;

01, 11.79

Eine Lösung von 0,7 g !Tatriumsulfitheptahydrat in 5 ml Wasser wird zu 0,5 g 2,5-Dihydro-5-hydroperoxy-5■-phenyl-5H- · imidazo[2,l-a]isoindol in 7 ml Dimethylformamid gegeben. Die lösung wird 15 Minuten auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen und Zugabe von 20 ml Wasser erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin.

Beispiel 15
Eine Lösung von 0,1 g 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-

phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol und 0,55 g Triäthylphosphit

5 Minuten
in 20 ml Aethanol wird ./auf einem Dampfbad und dann 18 Stunden bei 25 gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und nach Zugabe von Wasser erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin.

10 9 8 15/2176

Beispiel 14

1 g 2-(p-Qhlorbenzoyl)-benzaidehyd wird gut mit 0,9 g

einem

Aethylendiamintoluolsulfonat genascht und in/Metallbad (Badtemperatur 120-125°) 1 Minute erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man ein.tief gelbes glasiges Material, das nach Zugabe von Methylenchlorid, Aethylacetat und Petroläther einen kristallinen

wässriger Niederschlag ergibt, der mit eiskalter/Natriumhydroxydlösung behandelt wird. Die Mischung wird mit Aether extrcVj.erfc und der Extrakt 18 Stunden bei 25° der luft ausgesetzt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der in Methylenchlorid suspendiert wird.Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man ein kristallines Material das nach Umkristallisation aus-einer Mischung von Methanol und Aether weisse Prismen von 5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroperoxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindol-hydrochlorid: vom Schmelzpunkt 175-177° (Zers.) liefert. UV inflexion (2-propanol) bei 223. πιμ (S= 21.800) und 279 χημ (£=5.600), max. bei 243 ωμ (^= 15.500); Infrarot-Absorption 3r) bei 1670 cm"¹.

Anal. Berechnung für O₁^BL-OlN₉O₉«Hol: G, 56.99; H, 4.18;

^±0 ^Lt> ^- . 01,21.03; N, 8.31

gefunden : C, 57.14; H, 4.15;·

01,21.02; N, 8.30

109815/2176

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 8,5 g 2,3-Dihydro-5-phenyl-.5H"imidazo[2,l-a]i@oindol"aulfa1; in Wasser werden 50 ml einer In wässrigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Konzentration erhält man. ein orangefarbenes OeI, das in einer Mischung von 30 ml Methylenehlörid und .30 ml Ethanol gelöst wird. Zu dieser lösung werdr-n 2,3 ml einer 30^-igen ¥asserstoffperoxydlösung gegeben* K 18-stündigem Rühren bei 25 erhält man einen- Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Methanol weisse Prismen von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 194-^196 (Zers.) gibt. U? inflexions (2-propanol) bei 225 mμ (£>= 15.500) und 290 mμ (€= 2.250), maxima.bei 269 mp (ε= 4.100) und

276 Εαμ (ε= 4.250); Infrarot-Absorption (KBr) 1660 cm"¹.

Anal. Berechnting für ⁰^H₁A⁰'' ^G' 76;76; H, 5.-64;

; ■ ■■'..- N, 11.19 gefunden : G, 76*42; H, 5.79;' ■ N, 11.13

Das so erhaltene 2-'(2-Benzoyiphenyl)-2-imidäzolin kann isomeres 2 j3-Sihydro-5-hydrΌxy-5-phenyl-'5H-iίIlidazo-[2)l-a]isoindol.bildin.

Das Hydröchlörid wird durch Zugabe -einer Msuhg' vö'n Chlorwasserstoff in Methanol zu einer Suspeniibn vein 2-(2-3enzoylphehyl)-2-imidaz©iin in Methan©! herg

BAD Om.GfNAL

Nach Zugabe von Aether erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aether weisse Prismen vom Schmelzpunkt 175-176° (Zers.) gibt. UV max. (2-propanol) bei 252 ΐημ ((E= 13.600); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm"" .

Anal. Berechnung für C^H^NgO^HCl : Cl, 12.36

gefunden : Cl, 12.22

Das Hydrobromid wird durch Zugabe einer wässrigen lösung von Bromwasserstoffsäure zu einer Suspension von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Aethanol hergestellt. Nach Zugabe von Aether erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aethanol und Aether weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 193-194° (Zers.) ergibt. ·

Anal. Berechnung für C₁₆H₁.NpO-HBr : Br, 24*13

gefunden : Br, 24.15

Beispiel 16
Eine lösung von 5 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin-

hydroehlorid in 50 ml Methanol wird 18 Stunden zum Rückfluss

■-■..■ /-: ml erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 Methanol

gelöst und 60 ml Aether zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht aus Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft

von Methanol/ und der Rückstand aus einer Mischung. /Methylenchlorid und Aether umkristallisiert und gibt 2,3~Dihydro-5-methoxy-5-

109815/2176

phenyl-5H-imidazoi2,l-a]isoindol-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 139-141° (Zers.). UV max. (2-propanol) bei 244 mμ (ε= 14.400) und 278 πιμ (ε= 5-100); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm . - . . Anal* Berechnung für O₁ JS^gBf₂O⁴HCl:/C, 67.83j H, 5.70j

OCH₃, 10.32

gefunden- : C, 67«84j H, 5.61?

_:, 10.44

Die entsprechende Base wird als farbloses OeI durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mit Alkali erhalten. UV inflexions (O.ln KOH). bei 230 ϊαμ (έ= 14.600), 290 πιμ (ε*== 2700) , max. bei 269 mμ (£= 4.200) und 275 m\i ( = 4.600).

Infrarot-Absorption (bestrichen) l>ei 1660 ca" und nmr peaks (ODOl-) bei S= 3.12 (3H, singlet0ÖE~),S = 2.6-3.5 (2H, multiplet, ίί-ΟΗ^),·&== 4.2-4*5 (2H, mültiplet, =ΪΓ-ΟΗ₂), &= 7.1*8.0 (9H, mültiplet, aromatische Cl).

Beis-piel 17

Eine lösung von 100 g Phthalaldehydsäure in 1200 ml Methanol und 225 ml Adbhylendiamin wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die lösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI in lOOÖ ml Chloroform gelöst. Die lösung wird nacheinander mit konz. wässrigen lösungen von Kaliumcarbonat und Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft.

109815/2170

Das zurückbleibende gelbe OeI wird in Aethanol gelöst und eine Lösung von 37 g Maleinsäure in Aethanol zugefügt. Nach Zugabe von Aether erhält man einen kristallinen Niederschlag des Maleats, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aether weisse Prismen, gibt. Dieses Produkt wird in eiskalter lösung von Kaliumcarbonat suspendiert. Nach Extraktion= mit Methylenchlorid erhält man ein Produkt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benaol und Petroläther 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 130-132 f. UV max. (2-propanol) bei 223 πιμ (ε= 9.300), inflexions bei 245 πιμ (£= 4.500) und shoulder bei 278. ΐημ (ε= 1.300); Infrarot-Absorption (CHCl^) bei 1700 cm"¹ (CO).

Anal. Berechnung für C₁₀H₁₀N₂O; C, 68.95; H, 5.79;

N, 16.08 gefunden : C, 69.17; H₁ 5.76;

N 15,99 :■■

Aus einer Lösung von 17,4 g l,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on in 350 ml Benzol werden 25 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Nach dem Kühlen werden 25 g Diäthylazodicarboxylat zugefügt und die Lösung 65 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Pie Mischung wird abgekühlt und der Hydrazoester durch Filtration abgetrennt. Das orange Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert, wobei man

109815/2176 _bad0R1G)nal

2,3-Diiiydro-5H-imidazo[ 2 j l-a]isoindol-5-on als weisse Had ein vom Schmelzpunkt 139-141° erhält* XJV max. (2-propanol) bei 215 ΐημ (£=37.000), 218 ιημ (£"= 36.900), 252 ταμ (£= 12.500), - 303 mμ (£= 4.300), inflexions bei 246 mμ (£= 11.500), 260 mμ (fe.= 9.500); Infrarot-Absorption-bei 1670 cm (C=E) und 1725 cm"¹ (0=0). . '

Anal. Berechnung für C-^HgNgO: C, 69.75; H, 4.68;

I·:, 16,27

gefunden : 0, 69.49j H, 4.54; ■ . K, 15.98

Zu einer auf 5—10 gekühlten lösung von 0,85 g 2,3-Dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 15 ml Benzol werden 12 ml einer 2n lösung von Phenyllithium in einer Mischung von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Aether gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei 20° gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isöindol-5-ol(oder 2-(2-Benzoylphenyl)-2- . imidazolin) als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 194-196° (Zers.) erhält

Beispiel 18 . ;

>
- Eine lösung von 23 g 3-Brombenzotrifluorid in 50 ml

Aether wird langsam zu 2,4 g Magnesiumspänen, die in 20 ml _ 109815/2176 BAD ORIGINAL

Aether gerührt werden, gegeben. Die Mischung wird leicht 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und in einem Bisbad gekühlt. Eine lösung von 3,5 g 2,3-Dihydro-5H-imidazo[2₎l-a]isoindol- ' 5-on in 50 ml Benzol wird langsam zugefügt. Die erhaltene braune lösung wird 17 Stunden bei 25 gehalten und dannJLn eine wässrige Lösung von Aminonchlorid gegossen. Die organische Phase wird entfernt. Durch Verdünnung mit Aether erhält man ein kristallines Material, das nach TJmkristallieat 1;-^ us.einer Mischung von Methanol und Aethylacetat bräunliche Blättchen von 2,3-Dihydro-5-(α, α,α-trifluor-m-tolyl)-5H-imid'azo[ 2,1-a]-isoindol-5-ol(oder 2-[2-(α,α,α-trifluor-m-toluoyl)phenyl]-2-imidazolin) vom Schmelzpunkt 199-202° (Zers.) gibt. UV max. ; (2-propanol) bei 275 ΐημ (ε= 4,000), inflexions bei 228 ΐημ (£=13.500), 265 ΐημ (£= 3.800), 290 mμ (£= 2.250) j Infrarot-Absorption (EBr) 1660 cm,

Anal. Berechnung für C₁₇H₁₃P₅N₂O: C, 64.15; H, 4.11;

' ' N, 8.80 gefunden : 0, 63.65; H, 4.35;

H, 8.93

109815/2176

T695228

Beispiel 19 Tabletten-Herstellung

2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin Lactose

Maisstärke

Vorhydrolysierte Maisstärke Oalciumstearat

Gesamtgewicht

Pro Tablette

10.0 mg

113.5 mg

70.5 mg

R ^ mg

3.0 mg

205.0 mg

Das 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin wird mit lactose, Maisstärke und der vorhydrolysierten Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die Mischung wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angerührt. Diese Masse wird granuliert, das Granulat bei 40° getrocknet und zu Tabletten gepresst. , ■

Beispiel 20 Suppositorien-Herstellung

2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin Hydriertes Kokosöl Carnauba-Wachs

Pro 1,3 Gramm Suppositorium.

0.025 g 1.230 g

0.045 g

109815/2176

Das hydrierte Kokosöl und das Carnauba-Wachs werden in einem geeigneten mit Glaseinsatz versehenen Behälter geschmolzen, gut gemischt und auf 45° abgekühlt. Man versetzt mit 2-(2-lenzoylphenyl)-2-imidazolin_> -welches man fein pulverisiert hat und das keine Klumpen aufweist, !fen rührt, bis sich der Wirkstoff gleichmässig verteilt hat. Die Mischung wird dann in Suppositorienformen gegossen, welche ein Sup-r^itorien-P gewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Suppositorien »erden gekühlt und aus. den Pormen entfernt. Sie können, einzeln in Wachspapier abgepackt werden. - . :.-,': Γ

• Beispiel 21 .	Pro Kapsel
Eapsel-Her st ellung	25_;mg
2- (2-Benz oylphenyl) -2-imidazolin
Lactose ,	37 mg
Maisstärke	:* ' .5 mg
Talk .	255 mg
Gesamtgewicht

Das 2-(2-Benzoylpb-enyl)-2-imidazolin, die lactose und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Man leitet die Mischung sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine und bringt sie in die Mischvorrichtung zurück. Sodann versetzt man mit Talk und mischt gleichmässig durch. Man füllt anschließend in Hartgelatine-Kapseln auf einer üblichen Kapselfüllmaschine ab. .

109815/2176 bad ORIGINAL

Beispiel 22

Parenterale Gebrauchsform .

Pro ml

2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin ' 2.5 mg Weinsäure q_.s. ad pH 3.0

Wasserfreies Phenol 4.5 mg

Wasser für Injektionszwecke q.-s· ad 1.0 ml

Das 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin wird in einem Teil des Wassers für Injektionszwecke auf geschlemmt .

-—_: '. : und durch langsame Zugabe

der V/einsäure auf ein pH von ungefähr 3 gelöst. Darauf wird das wasserfreie Phenol zugegeben, die Lösung filtriert und 24 Stunden " stehen gelassen» Die lösung

wird darauf durch ein Kerzenfilter filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt und unter Stickstoff atmosphäre verschlossen. Alle Ampullen werden kontrolliert und solche * mit Fasern ausgeschieden.

Gemäss einer anderen Herstellungsform wird die parenterale Gebrauchsform - in Duplex-Ampullen hergestellt, wobei eine Ampulle den VÖrkstoff und die andere ein spezielles Verdünnungsmittel enthält.

109815/2176

" Trockenampulle 5 ml

2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin . 25 mg

Die Ampullen werden verschlossen und 2 Stunden "bei

125° sterilisiert.

Knapp vor dem Gebrauch wird das Pulver in der -folgenden Lösung gelöst:

Spezielles Lösungsmittel = 2 ml per ml

Weinsäure 16 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. bis 1.0 ml

In einem geeigneten G-efäss wird die Weinsäure in einem Teil des Wassers für Injektionszwecke unter Stickst offatmosphäre gelöst. Die Lösung wird auf das ganze Volumen gebracht, durch ein Kerzenfilter filtriert und in 2 ml-Ampullen abgefüllt. Das Füllen erfolgt unter Stickstoff atmosphäre. Die Ampullen werden verschlossen und 30 Minuten bei 100° sterilisiert. Die Ampullen werden nachher kontrolliert und solche mit Pasern ausgeschieden.

109815/2176

Claims

.1635228

Patentansprüche

1. Verfahren zur.Herstellung von aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel

-R₃

worin B eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R^, R₃, R-, und Ru Wasserstoff Halogen niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluorinethyl und Rq Wasserstoff^ Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten,

und Tautomere von Verbindungen, worin Rg Hydroxy bedeutet und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel .

,CHO .

IV

109815/2176

!695228

worin R-, Rp, R., vend R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Diamin der Formel

H₂N-B-NH₂

XEI

worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

VI

worin B, R,, R₂, R_ und Ru die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

durch Behandlung mit einer Lewissäure cyclisiert,oder dass man eine Verbindung der Formel

VIII

109845/2176

oder ein Dehydroderivat davon mit der Formel

worin B, R-, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer phenylorganoinetallischen Verbindung der Formel

R¹

XI

worin R * und R₂, * Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl und Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeuten,
behandelt, oder dass man eine Verbindung der Formel

10 9815/2176

Ν—-Β—I

worin B, R₁, R₀, R-, und R, die vorstehend angegebene ■ Bedeutung haben,

mit einem Oxydationsmittel behandelt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ro Wasserstoff bedeutet, zu einer hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rn Hydroxy bedeutet alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder Alkoxy-substituierte Verbindung erhält, erwünschtenfalls erhaltene Racemate in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

109815/2176

IV

R.

worin R_, R , R und R^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeuten,

mit einem Diamin der Formel
pJN-.D-JNrIp . All

worin B eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

109815/2176

VI

■"- 66 -

worin B, R, , R , R und R^ die vorstehend angegebene

Bedeutung haben,

durch Behandlung mit einer Lewissäure cyclisiert,oder dass man eine Verbindung der Formel ■

N-B-NH₂

XIII

worin B, R, ,L, R-, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

mit einem Oxydationsmittel behandelt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ro Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I worin Rn Hydroxy bedeutet alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder Alkoxy-substituierte Verbindung erhält und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz Überführt.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

10 9815/2176

"VIII

worin B eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, worin eines oder mehrere Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können und R, und R₂ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeuten,
mit einer phenylorganometallischen Verbindung der Formel

XI

worin R,¹ und Rj,¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Tr if luormethyl und Z. Li, MgBr, MgJ oder MgGl bedeuten,

und ervränschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch

109815/2176

- 68 - 1ü952Z8

aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

k. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI mit Titantetrachlorid oder Bortrifluorid'behandelt.

5»-Verfahren nach Anspruch 1 .oder 2, dadurch gekennzeichnete dass man eine Verbindung der Formel XIIimit Chromtrioxyd oder gasförmigem Sauerstoff behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin Rn Wasserstoff bedeutet, zu-der entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung auch die Behandlung der als Zwischenprodukt anfallenden, entsprechenden hydroperoxysubstituierten Verbindung mit einem Reduktionsmittel umfasst.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer Verbindung der Formel I worin Rn Wasserstoff bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd oder gasförmigem Sauerstoff erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumsulfit oder Triäthylphosphit

verwendet. " -

BADORlGiNAL 109815/2176

" ⁶⁹ - IB95228

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Rn Hydroxy bedeutet mit einem niederen Alkanol umsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9* dadurch gekennzeichnetj dass man eine Verbindung der Formel I, worin Ro Hydroxy bedeutet, herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und Rj, und B.j,' Wasserstoff bedeuten.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Aethylengruppe ist.

13. Verfahren nach einem, der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass R_n Wasserstoff oder Chlor und R-^ und R ' Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy bedeuten.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, ¹I und 6-13* dadurch gekennzeichnet, dass man o-Benzoy!benzaldehyd mit Aethylendiamin umsetzt oder 2-(2-Aminoalkyl)->-phenylphthalimidin durch Behandlung mit Lewissäure cyclisiert, eine erhaltene Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureaddit;Lonssalz überführt»

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, J>, 4 und 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man !,^,^^b

"" "" 109815/2176 _{BAD 0RIGlNAL}

- γο -

5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on mit einer unsubstit.uierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt, die erhaltene Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 und 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Aminoäthyl)-1-phenylisoindolin mit einem Oxydationsmittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 und 6 bis-13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd mit Aethylendiamin behandelt, oder 2-(2-Aminoäthyl)'-3-(pchlorphenyl)phthalimidin durch Behandlung mit Lewissäure cyelisiert, eine erhaltene Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 und 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3,9t>-Tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on mit einer p-chlor-substituierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt, eine erhaltene Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dihydro-5-piienyl-5H-imidazo- _ ,^4^9815/2176

BAD ORIGINAL

[2,l-a]isoindol-5-on rait einer unsubstituierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein .Säureadditionssalz überführt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 und 9 bis 133 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Aminoäth"yl)-l-(pchlorphenyl)isoindölin mit* einem Oxydationsmittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in et") Säureadditionssalz überführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, K,6 bis Ij5j dadurch gekennzeichnet., dass man 2-(p-Anisoyl)-benz- . aldehyd mit Aethylendiamin behandelt, oder 2-(2-Aminoäthyl)-5-(p-methoxyphenyl)phthalimidin durch Behandlung mit einer Lewissäure cyclisiert, eine erhaltene Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditi onssalz überfülirt.

22. Verfahren nach §inem der Ansprüche 1, 3*^ ^un^ 6 bis IJj dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,9h-Tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on mit einer p-methoxysubstituierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt, eine erhaltene Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. '

23» Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 und 9-13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Aminoäthyl)-l-(p-methoxyphenyl)-isoindolin mit einem Oxydationsmittel behandelt und

109815/2176 ^Bad

erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-17* dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung methyliert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

25· Verfahren zur Herstellung von Pr äp ar -τ ^r <_.\t psychostimulierenden, anaige tischen, anti-inflammatorischen, anti-ödem-, antipyretischen, muskel-relaxierenden, appetithemmenden, hypertensiven und/oder fungiziden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aromatische Verbindung der allgemeinen Formel

worin B eine Alkylengruppemit 2-4 Kohlenstoffatomen in viel eher eines oder mehrere der Wasserstoff atome durch ein niederes Alkyl ersetzt sein können, R,, Rp, R-, und R₁. Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkyoxy, Hydroxy oder Tnfluormethyl und R-a Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten,,

BAD ORIQIWAL

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¹S

oder ein Tautomeres einer Verbindung der Formel I, worin Hydroxy bedeutet, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz der vorstehenden Verbindungen als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen, festen und flüssigen Trägern und/oder Exeipient_#ien- vermischt.

2.6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine aromatische Verbindung der- allgemeinen Formel

worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis K Kohlenstoffatomen in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R,, Rp, R^, und R₁, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Tr i fluorine thy I und Rg Wasserstoff Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten,

.oder ein Tautomeres einer Verbindung der Formel I, worin Rg Hydroxy bedeutet, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz einer vorstehend angegebenen Verbindung und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

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BAD ORlGJNAL

27- Eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO·

worin R,, Rp, R-^ und R₂, Wasserstoff=, Halogen,. niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Tri· fluormethyl bedeuten.

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BAD ORIGINAL

28. Eine Verbindung der Formel

Ic

worin B eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können und R,, Rp, R-, und Rk Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethy1 bedeuten.

29 « Eine Verbindung der Formel

VIII

R.

worin B eine Alleylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome

durch niederes Alkyl ersetzt sein können und R-, und R_p 10 9815/2176

■ ^7β " 16952^8

Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy Hydroxy oder Tr i fluorine thy 1 bedeuten.

30. Eine Verbindung der Formel

worin B eine Alkylengruppe mit 2.-Ά Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere der Wasserstoff- " atome durch niederes Alkyl ersetzt sein können und R, und Rp- Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Tr !fluorine thy I bedeuten.

31. Aromatische Verbindungen gemäss Anspruch JO, worin B die Gruppe

—CH-CH— bedeutet, ■

und Rp. und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und R, und R„ die in Anspruch 30 angegebene Bedeutung haben. * ·

32. Aromatische Verbindungen gemäss Anspruch 31*. worin R ' R- und Rg Wasserstoff bedeuten.

109815/2176 BAD

Aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel

R.

worin B eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R,·, Rp, R-z und R₁. Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl und Rg Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten,

Tautomere von Verbindungen der Formel I worin,Rn Hydroxy.bedeutet und Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen.

34. Aromatische Verbindungen der Formel in Anspruch 33 und Säureadditionssalze davon.

35. Aromatische Verbindungen gemäss Anspruch 34

Formel

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R.

worin R, , R„, R-,, R₁, und B die in Anspruch 33 angegebene Bedeutung haben. ■

36· Aromatische "Verbindungen gemäss einem der Ansprüche und 35, worin Rp und R₁, Wasserstoff bedeuten.

37. Aromatische Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 34-36, worin B eine Aethylengruppe bedeutet.

38. Aromatische Verbindungen nach einem der Ansprüche 34-37* worin R, Wasserstoff oder Chlor und R, Wasserstoff,-Chlor, Brom oder Methoxy bedeuten.

39· 2,3-DiiiydrO-5-hydroxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isO-indol und Säureadditionssalze davon.

4.0. 2,3-Dihydro-:5-hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H-imidazo [2,l-a]isoindol und Säureadditionssalze davon.

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4l. 2, j5-Dihydro-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl) -5H-dazo[2,l-a]isolndol und Säureadditionssalze ,davon.

42. 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]iso· indol und Säureadditionssalze davon.

43· Tautomere von verbindung η gemäss den Ansprüche 35-40 und Säureadditionssalze davon.

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