DE69320488T2

DE69320488T2 - Azaspiroalkan-derivate als therapeutika

Info

Publication number: DE69320488T2
Application number: DE69320488T
Authority: DE
Inventors: Paul John The Boots Company Plc Nottingham Ng2 3Aa Harris; Frank Nottingham Ng2 3Aa Kerrigan
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-10-23
Publication date: 1998-12-24
Anticipated expiration: 2013-10-24
Also published as: CZ117595A3; CA2148582A1; US5610161A; HU9501317D0; JPH08502985A; HUT71554A; HU211867A9; FI952205A7; LTIP1450A; CN1113911A; SI9300584A; BG99608A; ZA938302B; GB9223445D0; HRP931384A2; WO1994011346A1; MX9306951A; PL308754A1; EP0667860B1; DK0667860T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Therapeutika, Verfahren zu deren Herstellung, diese Therapeutika enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung der Therapeutika bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettleibigkeit und affektiven Störungen wie Depressionen und Angst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze,
worin m für eine ganze Zahl von 1 bis 3;
n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;
R&sub1; für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, gegebenenfalls durch 1 oder 2 jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen substituiertes Amino, gegebenenfalls durch 1 oder 2 jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen substituiertes Sulfamoyl, gegebenenfalls durch 1 oder 2 jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen substituiertes Carbamoyl oder Phenyl, substituiert sein kann, oder für Naphthyl;
R&sub2; für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl;
R&sub3; für H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
R&sub4; für H oder Hydroxy und
R&sub5; für H oder gemeinsam mit R&sub4; für eine Bindung steht.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I steht n für 4 oder 5.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I steht m für 1 oder 2.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R&sub1; für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei Halogen Fluor bedeutet, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, substituiert sein kann, oder für Naphthyl. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R&sub1; für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl, substituiert sein kann, oder für Naphthyl. In ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R&sub1; für Phenyl, 3- Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4- Fluorphenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R&sub2; für H.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R&sub3; für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl, worin die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält. In besonders bevorzugten Verbindungen steht R&sub3; für H, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl oder 2-Methoxyethyl. In ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R&sub3; für H.
In bevorzugten Verbindungen der Formel 1 steht R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H, stehen R&sub4; und R&sub5; jeweils für H oder R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I stehen R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung.
Verbindungen der Formel I können in Form von Salzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren vorliegen. Beispiele für derartige Salze sind u.a. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate (z.B. (+)-Tartrate, (-)-Tartrate oder Gemische daraus einschließlich racemischen Gemischen), Succinate, Benzoate, und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure. Verbindungen der Formel I und deren Salze können in Form von Solvaten (beispielsweise Hydraten) vorliegen.
Bestimmte Verbindungen der Formel I können in mehr als einer Kristallform vorliegen, und die vorliegende Erfindung umfaßt alle Kristallformen und deren Mischformen.
Verbindungen der Formel I, die ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, können in verschiedenen optisch aktiven Formen vorliegen. Enthalten Verbindungen der Formel I nur ein chirales Zentrum, so existieren sie in zwei enantiomeren Formen, und die vorliegende Erfindung schließt sowohl die beiden Enantiomere als auch Enantiomerengemische ein. Die Enantiomere lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren trennen, beispielsweise durch Herstellung von diastereomeren Salzen, die sich beispielsweise durch Kristallisation trennen lassen; Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die sich beispielsweise durch Kristallisation, Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie trennen lassen; selektive Umsetzung eines Enantiomers mit einem enantiomerspezifischen Reagens, beispielsweise enzymatische Veresterung; oder Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie in chiraler Umgebung, beispielsweise an einem chiralen Träger, beispielsweise Siliciumdioxid mit einem daran gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels. Erfährt die aktive Einheit bei den oben beschriebenen Trennverf ahren eine Transformation, so ist selbstverständlich ein weiterer Schritt zur Umwandlung des Produkts in die aktive Einheit erforderlich. Alternativ dazu kann man spezielle Enantiomere auch durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagentien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder auch durch Überführung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation darstellen.
Als Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(3-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(4-Fluorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(2-Naphthyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(4-Hydroxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
10-(4-Chlorphenyl)-6-azaspiro[4.5]dec-9-en;
5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;
5-(4-Chlorphenyl)-1-ethyl-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;
5-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;
5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;
5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecan;
5-(4-Methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecan;
5-(4-Chlorphenyl)-1-propyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
1-Allyl-5-(4-chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(4-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-Phenyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
5-(4-Biphenylyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;
4-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Im folgenden bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung" eine Verbindung der Formel I. Bei der therapeutischen Verwendung kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder topisch, bevorzugt oral, verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen die Form einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger zur Verwendung in derartigen Zusammensetzungen sind in der Pharmazie gut bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kännen 0,1-99 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten. Man stellt die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen in Einzeldosisform her. Die Einzeldosis des aktiven Bestandteils beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg. Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendet man die in der Pharmazie bekannten Träger.
Zusammensetzungen für orale Verabreichung sind die bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen. Zur Herstellung dieser Zusammensetzungen werden in der Pharmazie bekannte Träger verwendet. Tabletten lassen sich durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumphosphat, in Gegenwart von Sprengmitteln, beispielsweise Maisstärke, und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, und Tablettieren der Mischung nach bekannten Verfahren herstellen. Die Tabletten können in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise so formuliert werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Derartige Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Ganz analog lassen sich nach herkömmlichen Verfahren Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, die die aktive Verbindung gegebenenfalls unter Zusatz von Trägern enthalten, herstellen und gegebenenfalls auf bekannte Art und Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßig jeweils 1 bis 500 mg aktive Verbindung enthalten. Andere Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind u.a. beispielsweise wäßrige Suspensionen, die die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermittels, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, enthalten.
Die aktive Verbindung kann gegebenenfalls unter Zusatz von Trägern zu Granulat formuliert werden. Der Patient kann das Granulat direkt einnehmen oder es vor der Einnahme einem geeigneten flüssigen Träger, beispielsweise Wasser, zusetzen. Das Granulat kann zur Erleichterung der Dispersion in dem flüssigen Medium Sprengmittel enthalten, z.B. ein pharmazeutisch unbedenkliches Brausepaar aus einer Säure und einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz.
Bei den zur rektalen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Suppositorien auf Kakaobutter- oder Polyethylenglykolbasis.
Bei den zur parenteralen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können eine Grundmasse enthalten, in der die erfindungsgemäßen pharmakologisch aktiven Verbindungen so dispergiert sind, daß sie zur transdermalen Verabreichung der Verbindungen mit der Haut in Berührung gehalten werden. Zur Herstellung einer geeigneten transdermalen Zusammen- Setzung kann man die pharmazeutisch aktive Verbindung mit einem topischen Träger, wie z.B. einem Mineralöl, Petrolatum und/oder einem Wachs, z.B. Paraffinwachs oder Bienenwachs, sowie einem potentiellen Sorptionsvermittler, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Propylenglykol, mischen. Alternativ dazu können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch unbedenklichen Creme- oder Salbengrundlage dispergiert werden. Die in einer topischen Formulierung enthaltene Menge an aktiver Verbindung sollte so beschaffen sein, daß über den Zeitraum, für den die topische Formulierung auf der Haut verbleiben soll, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung abgegeben wird.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch durch kontinuierliche Infusion erfolgen, und zwar entweder aus einer externen Quelle, beispielsweise durch intravenöse Infusion, oder aus einer in den Körper eingebrachten Quelle der Verbindung. Zu den internen Quellen gehören implantierte Vorratsspeicher, die die zu infundierende Verbindung enthalten, welche beispielsweise durch Osmose kontinuierlich freigesetzt wird, sowie Implantate, die (a) flüssig sein können, wie z.B. eine Suspension oder Lösung der zu infundierenden Verbindung, beispielsweise in Form eines sehr schlecht wasserlöslichen Derivats, wie z.B. eines Dodecanoatsalzes oder -esters, in einem pharmazeutisch unbedenklichen Öl, oder (b) fest sein können, und zwar in Form eines implantierten Trägers für die zu infundierende Verbindung, beispielsweise aus einem Kunstharz oder einem wachsartigen Material. Bei dem Träger kann es sich um einen einzigen Körper, der die gesamte Verbindung enthält, oder eine Reihe von Körpern, die jeweils einen Teil der abzugebenden Verbindung enthalten, handeln. Die in einer internen Quelle vorliegende Menge an aktiver Verbindung sollte so beschaffen sein, daß über einen langen Zeitraum eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung abgegeben wird.
Bei einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, wie man sie beispielsweise durch Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die aktive Verbindung gegebenenfalls mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vergesellschaftet sein.
Die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von Fettleibigkeit und affektiven Störungen wie Depressionen und Angst eingesetzt werden. Die bei den oben ausgeführten Behandlungen verabreichte genaue Menge an aktiver Verbindung ist von vielen Faktoren abhängig, beispielsweise vom Alter des Patienten, von der Schwere der Erkrankung und der Krankengeschichte, und liegt immer im Ermessen des behandelnden Arztes, jedoch liegt die täglich verabreichte Menge an aktiver Verbindung im Bereich von 1 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise im Bereich von 5 mg bis 500 mg, verabreicht in einer einzigen Dosis oder in Teildosen ein- oder mehrmals täglich.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettleibigkeit und affektiven Störungen wie Depressionen und Angst.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung stehen, lassen sich durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H steht, herstellen, beispielsweise in Gegenwart von (a) Schwefelsäure oder (b) Toluol-4-sulfonsäure und Toluol.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkyl steht, lassen sich durch Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd oder einem Keton und Ameisensäure oder einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid oder durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, oder einem Carbonsäureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, und anschließende Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Boran-Methylsulfid-Komplex, herstellen. Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Methyl steht, lassen sich durch Methylierung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, beispielsweise mit Formaldehyd und Ameisensäure, herstellen. Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Ethyl steht, lassen sich durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, mit Essigsäureanhydrid, und anschließende Reduktion mit Boran-Methylsulfid-Komplex herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkenyl steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, beispielsweise mit einem Alkenylhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkoxyalkyl steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für H steht, beispielsweise mit einem Alkoxyalkylhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; und R&sub5; jeweils für H stehen, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung stehen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium (10%) auf Kohle als Katalysator, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit einem metallorganischen Reagens, beispielsweise mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel III
R&sub1;Li III
oder einem Grignard-Reagens der Formel IV
R&sub1;MgX IV,
worin X für Chlor, Brom oder bd steht, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem und anschließende hydrolytische Aufarbeitung herstellen.
Verbindungen der Formel II lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V
worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, mit einer Base, beispielsweise Natriumalkoholat, zu einer Verbindung der Formel VI
aus der man dann durch Behandlung mit wäßriger Säure eine Verbindung der Formel II erhält, herstellen.
Verbindungen der Formel II lassen sich aus Verbindungen der Formel V auch durch Zusatz einer Base, beispielsweise Natriumalkoholat, und anschließende Zugabe von wäßriger Säure ohne Isolierung der Verbindungen der Formel VI herstellen.
Verbindungen der Formel V lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
mit einer Verbindung der Formel VIII
R&sub7;O&sub2;C.CHR&sub2;.(CH&sub2;)mZ V III
worin Z für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, steht, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumcarbonat, herstellen.
Verbindungen der Formel VII lassen sich durch Veresterung einer Verbindung der Formel IX
mit einem Alkohol der Formel R&sub6;OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, herstellen.
Die therapeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der folgenden Prüfungen an Standard-Labortieren belegt.

Prüfung 1 - Mäuse

Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde durch Einschätzung der Fähigkeit dieser Verbindungen zur Umkehrung der hypothermischen Effekte von Reserpin folgendermaßen angezeigt. Männliche Mäuse vom Stamm Charles River CD1 mit einem Gewicht von 18 bis 30 g wurden in Fünfergruppen aufgeteilt und mit Futter und Wasser ad libitum versorgt. Nach fünf Stunden wurde die Körpertemperatur jeder Maus oral gemessen, und den Mäusen wurde in Ascorbinsäure (50 mg/ml) enthaltendem entionisiertem Wasser gelöstes Reserpin (10 mg/kg) intraperitoneal injiziert. Die injizierte Flüssigkeitsmenge betrug 10 ml/kg Körpergewicht. Neun Stunden nach Prüfungsbeginn wurde das Futter weggenommen, wohingegen Wasser weiterhin ad libitum zur Verfügung gestellt wurde. Vierundzwanzig Stunden nach Prüfungsbeginn wurde die Temperatur der Mäuse gemessen, und den Mäusen wurde die zu prüfende Verbindung mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Verbindung wurde in wäßriger Lösung verabreicht. Drei Stunden später wurde wiederum die Temperatur aller Mäuse gemessen. Dann wurde die prozentuale Umkehr der Reserpin-induzierten Abnahme der Körpertemperatur nach der folgenden Formel berechnet:
(Temp. nach 27 h) - (Temp. nach 24 h)]/ [(Temp. nach 5 h) - (Temp. nach 24 h) x 100
Der prozentuale Umkehrwert für jede Gruppe von fünf Mäusen wurde bei mehr als einer Dosisrate bestimmt, um einen Wert für die Dosis, die eine 50-%ige Umkehr (ED&sub5;&sub0;) bewirkt, zu erhalten. Beispiele für Verbindungen, die ED&sub5;&sub0;-Werte von 30 mg/kg oder weniger ergaben, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wie in Fachkreisen allgemein bekannt ist, zeigt diese Prüfung Verbindungen an, die beim Menschen antidepressiv wirken.

Prüfung 2 - Ratten

Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde durch Einschätzung der Fähigkeit dieser Verbindungen zur Verhinderung der Reserpin-induzierten Ptosis (Verschließung der Augen) folgendermaßen angezeigt. Männliche Ratten vom Stamm Charles River CD mit einem Gewicht von 140 bis 180 g wurden nach dem Zufallsprinzip in Fünfergruppen pro Käfig aufgeteilt und mit Futter und Wasser ad libitum versorgt. Achtzehn Stunden vor Prüfungsbeginn wurden vier der fünf Ratten mit einem Stift so markiert, daß jede Ratte individuell identifiziert werden konnte. Danach wurde das Futter weggenommen. Am nächsten Morgen wurden die Ratten zwei Stunden vor der Prüfung gewogen und nach einem semirandomisierten Schema verschiedenen Behandlungsgruppen zugeordnet. Die Prüfung erfolgte durch orale Verabreichung von:
a) der zu prüfenden Verbindung in Lösung in entionisiertem Wasser mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg Körpergewicht, unmittelbar gefolgt von intravenöser Injektion von 1 ml/kg Körpergewicht an Reserpin (0,75 mg/kg) in Lösung in 238 mM Zitronensäure, 1,02 Vol.-% Tween 80 und 0,2 Vol.-% Benzylalkohol enthaltendem entionisiertem Wasser (behandelte Gruppe);
b) entionisiertem Wasser mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg Körpergewicht, unmittelbar gefolgt von intravenöser Injektion von 1 ml/kg Körpergewicht an Reserpin (0,75 mg/kg) in Lösung in 238 mM Zitronensäure, 1,02 Vol.-% Tween 80 und 0,2 Vol.-% Benzylalkohol enthaltendem entionisiertem Wasser (positive Kontrollgruppe); oder
c) entionisiertem Wasser mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg Körpergewicht, unmittelbar gefolgt von intravenöser Injektion von 1 ml/kg Körpergewicht an 238 mM Zitronensäure, 1,02 Vol.-% Tween 80 und 0,2 Vol.-% Benzylalkohol enthaltendem entionisiertem Wasser (negative Kontrollgruppe).
Drei Stunden später wurden die Ratten einzeln in durchsichtige Perspex-Kästen (42 x 22 x 22 cm) gesetzt und von einer Person beobachtet, der unbekannt war, wie die einzelnen Tiere behandelt worden waren. 45 Sekunden und Sekunden danach wurde der Ptosisgrad nach dem folgenden Beobachter-Bewertungsschema festgestellt: 0 = Auge ganz offen, 1 = Auge zu 1/4 geschlossen, 2 = Auge zur Hälfte geschlossen, 3 = Auge zu 3/4 geschlossen, 4 = Auge ganz geschlossen. Dann wurde für alle auf die gleiche Art und Weise behandelten Ratten, wobei es sich in der Regel um eine Achtergruppe handelte, ein mittlerer Ptosiswert berechnet. Danach wurde durch Subtrahieren des mittleren Ptosiswerts der negativen Kontrollgruppe vom mittleren Ptosiswert der positiven Kontrollgruppe der Reserpin-induzierte mittlere Ptosiswert in Abwesenheit der zu prüfenden Verbindung ermittelt. Der mittlere Ptosiswert für jede Gruppe von behandelten Ratten wurde für mehr als eine Dosis der zu prüfenden Verbindung bestimmt, um einen Wert für die Dosis (ED&sub5;&sub0;), die eine 50%ige Verhinderung der Reserpininduzierten Ptosis bewirkt, zu erhalten. Beispiele für Verbindungen, die ED&sub5;&sub0;-Werte von 30 mg/kg oder weniger ergaben, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wie in Fachkreisen allgemein bekannt ist, zeigt diese Prüfung Verbindungen an, die beim Menschen antidepressiv wirken. Tabelle 1
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele lediglich beispielhaft näher erläutert. Die Endprodukte dieser Beispiele wurden jeweils durch eine oder mehrere der folgenden Arbeitsweisen charakterisiert: Gas-Flüssigkeitschromatographie, Elementaranalyse, kernmagnetische Resonanzspektroskopie und Infrarot-Spektroskopie.

Beispiel A

Eine Mischung aus 1-Aminocyclohexancarbonsäure (62,4 g) und gesättigter ethanolischer Chlorwasserstofflösung (400 ml) wurde 7 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde erneut mit Chlorwasserstoff gesättigt und weitere 23 Stunden am Rückfluß gekocht. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und durch Zusatz eines Überschusses an 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1- Aminocyclohexancarbonsäureethylester ergab. Ausbeute 50,6 g.
Eine Mischung aus 1-Aminocyclohexancarbonsäureethylester (37,1 g, wie oben beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (37 g) und 4-Brombuttersäureethylester (42,3 g) wurde 10 Stunden bei 100ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was ein Öl (46,6 g) ergab. Der nach dem Abdestillieren von nichtumgesetztem 4-Brombuttersäureethylester (Sp. 64ºC bei 1,6 mbar) verbleibende 1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclohexancarbonsäureethylester wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Ausbeute 30,5 g.
Natrium (8,9 g) wurde in Ethanol (175 ml) gelöst und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit 1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclohexancarbonsäureethylester (55,2 g, wie oben beschrieben hergestellt) gemischt, wonach die gerührte Mischung auf 145ºC erhitzt wurde, wobei bei der Umsetzung gebildetes Ethanol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Ethanolentwicklung wurde der Rückstand in heißem Propan-2-ol (185 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Dann wurde die Lösung durch Zugabe eines Überschusses an festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Trocknen der Extrakte über Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 5-Oxo-1- azaspiro[5.5]undecan-4-carbonsäureethylester. Ausbeute 30,6 g.
Eine Mischung aus 5-Oxo-1-azaspiro[5.5]undecan-4-carbonsäureethylester (13,9 g, wie oben beschrieben hergestellt), konzentrierter Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) wurde 50 Stunden auf 90-95ºC erhitzt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser (50 ml) verdünnt und durch Zugabe eines Überschusses an 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Essigsäureetyhlester extrahiert, und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 1-Azaspiro[5.5]unde- can-5-on in Form eines hellbraunen Feststoffs. Ausbeute 5,9 g, Fp. 55ºC.

Beispiel B

Natrium (9,4 g) wurde in Ethanol (185 ml) gelöst und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit 1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclohexancarbonsäureethylester (52,7 g, wie in Beispiel A beschrieben hergestellt) gemischt, wonach die gerührte Mischung auf 160ºC erhitzt wurde, wobei bei der Umsetzung gebildetes Ethanol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Ethanolentwicklung wurden die letzten Lösungsmittelspuren im Vakuum abgezogen, was einen Feststoff ergab, der auf Raumtemperatur abgekühlt, in einem Gemisch aus Wasser (200 ml) und Propan-2-ol (300 ml) gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Dann wurde die Lösung durch Zugabe eines Überschusses an festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1- Azaspiro[5.5]undecan-5-on in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab. Ausbeute 20,5 g, Fp. 55ºC.

Beispiele C bis I

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel R&sub1;MgBr, worin R&sub1; die in Tabelle 2 angegebene Bedeutung besitzt, wurde eine Lösung einer Verbindung der Formel R&sub1;Br (a g) in einem Lösungsmittel (b ml), bei dem es sich um Ether (k), Tetrahydrofuran (l) oder ein Gemisch daraus handelte, unter Stickstoff zu Magnesiummetall (c g) getropft, und zwar anfangs bei Raumtemperatur und nach Anspringen der exothermen Reaktion bei Rückflußtemperatur. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung d Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde die gerührte Lösung von R&sub1;MgBr tropfenweise mit einer Lösung von 1-Azaspiro[5.5]undecan-5-on (e g) in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um Ether (f' ml), Tetrahydrofuran (f" ml) oder ein Gemisch daraus handelte, versetzt. Die Mischung wurde g Stunden bei Raumtemperatur (Beispiele C bis G) bzw. unter Rückfluß (Beispiele H und I) gerührt. Die (gegebenenfalls abgekühlte) Reaktionsmischung wurde dann durch vorsichtige Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Die Reinigung der Rohprodukte nach den Angaben in der Spalte mit der Überschrift "Nb." ergab Verbindungen der Struktur I, worin R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H steht (h g).

Anmerkungen zu Tabelle 2

In der Spalte mit der Überschrift "Fp. (ºC)" bedeutet "NB", daß der Schmelzpunkt nicht bestimmt wurde.

2.1

Durch Verreiben des Rohprodukts mit Petrolether (Sp. 40-60ºC) wurde die freie Base in Form eines Feststoffs erhalten.

2.2

Durch Verreiben des Rohprodukts mit Essigsäureethylester wurde die freie Base in Form eines Feststoffs erhalten.

2.3

Niedrigsiedende Verunreinigungen wurden im Vakuum bei 0,6 mbar und 100ºC abdestilliert. Durch Verreiben des verbleibenden braunen Öls wurde die freie Base in Form eines Feststoffs erhalten.

2.4

Durch Verreiben des Rohprodukts mit Essigsäureethylester wurde ein Feststoff erhalten, der mittels präparativer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an Siliciumdioxid mit Methanol als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was die freie Base in Form eines Feststoffs ergab. TABELLE 2

Beispiel J

Zur Herstellung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid wurde eine Lösung von 4-Bromchlorbenzol (20,35 g) in Ether (160 ml) unter Stickstoff zu Magnesiummetall (2,6 g) getropft, und zwar anfangs bei Raumtemperatur und nach Anspringen der exothermen Reaktion bei Rückflußtemperatur. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde die gerührte Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 1-Azaspiro[5.5]undecan-5-on (9,7 g, wie in Beispiel A beschrieben hergestellt) in Toluol (160 ml) versetzt, wobei der Ether abdestilliert wurde, bis die Innentemperatur auf etwa 95ºC angestiegen war. Dann wurde die Mischung 2 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Zugabe eines Überschusses an gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (3 x 300 ml) extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 6,7 g, Fp. 158-164ºC.

Beispiele 1 bis 3

Die in den Beispielen C bis E hergestellten Verbindungen der Formel I wurden durch Sättigen von etherischen Lösungen der Verbindungen mit Chlorwasserstoff in ihre Hydrochloridsalze überführt. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Hydrochloridsalze sind in Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE 3

Beispiel 4

Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan (3 g, wie in Beispiel C beschrieben hergestellt) und Essigsäureanhydrid (45 ml) wurde 16 Stunden auf 90-95ºC erhitzt. Der nach Abziehen des überschüssigen Essigsäureanhydrids im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei weiterer Feststoff ausfiel, der abfiltriert wurde.
Eine Mischung aus den vereinigten Feststoffen (2,3 g) und Tetrahydrofuran (21 ml) wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und innerhalb von 35 Minuten tropfenweise mit Boran-Methylsulfid-Komplex (2,3 g) versetzt, wobei das Dimethylsulfid abdestilliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 4,5 Stunden am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf 100ºC erhitzt und mit 5 M Salzsäure (1,5 ml) und Wasser (12,4 ml) versetzt, wonach die Lösung 45 Minuten auf 100ºC erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 M Natronlauge (2,3 ml) versetzt.
Im Anschluß daran wurde die Lösung mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und das Produkt mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Öl (1,7 g) wurde mit weiterem Öl (0,4 g, analog hergestellt) vergleichbarer Reinheit vereinigt und mittels Flash-Chromatograhie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wonach das erhaltene Öl (1,9 g) in Vakuum destilliert wurde, wobei man ein Öl erhielt. Ausbeute 1,3 g, Sp. 150-155ºC bei 0,4-0,5 mbar.
Eine Lösung des Öls (1,3 g) in Ether (20 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)- 1-ethyl-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan-hydrochlorid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,6 g, Fp. 146-148ºC.

Beispiel 5

5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan (5,9 g, wie in Beispiel C beschrieben hergestellt) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (75 ml) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung langsam in Eiswasser (300 ml) gegossen und der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1- azaspiro[5.5]undec-4-en-sulfat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 6,2 g, Fp. 228-233ºC.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-sulfat (0,5 g, wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt) und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, was eine zunächst mobile, sich rasch verdickende Suspension ergab. Nach Zugabe von Wasser (5 ml) zur Verbesserung der Mobilität wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser (5 ml) gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-0,5-sulfat-2,1-hydrat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,3 g, Fp. 205-215ºC.

Beispiel 7

Eine Suspension von 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-sulfat (13 g, wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt) in 1 M Natronlauge (200 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach die freie Base mit Ether (3 x 150 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von 150 ml eingeengt und filtriert. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und 24 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 60ºC im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 8,6 g, Fp. > 300ºC.

Beispiel 8

5-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan (2,5 g, wie in Beispiel D beschrieben hergestellt) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (35 ml) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung vorsichtig auf Eis (100 ml) gegossen und der erhaltene weiße Niederschlag abfiltriert und in Essigsäureethylester (300 ml) suspendiert. Nach Zusatz von 5 M Natronlauge (250 ml) wurde die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester (2 x 200 ml) gewaschen, wonach die kombinierten organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden. Das erhaltene Öl wurde in Ether (100 ml) gelöst und mit Aktivkohle (1 g) versetzt, wonach die Mischung 5 Minuten am Rückfluß gekocht und heiß filtriert wurde. Das abgekühlte Filtrat wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und der erhaltene Feststoff isoliert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(3-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec- 4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 2,1 g, Fp. 281-282ºC (Zers.).

Beispiel 9

5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan (3,0 g, wie in Beispiel E beschrieben hergestellt) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (35 ml) gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung vorsichtig auf Eis (100 ml) gegossen und der erhaltene weiße Niederschlag abfiltriert und in 5 M Natronlauge (200 ml) suspendiert. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt mit Essigsäureethylester (2 x 250 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde, was 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 2,5 g, Fp. 332ºC (Zers.).

Beispiel 10

5-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan (1,27 g, wie in Beispiel F beschrieben hergestellt) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung vorsichtig auf Eis (50 ml) gegossen und der erhaltene klebrige Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Ether (2 x 50 ml) verrieben, abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was einen Feststoff ergab, der mit heißem Ether (70 ml) verrieben, abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet wurde, was 5-(4-Fluorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-sulfat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,3 g, Fp. 195-200ºC.

Beispiel 11

5-Hydroxy-5-[3-(trifluormethyl)phenyl)]-1-azaspiro[5.5]- undecan (2,2 g, wie in Beispiel G beschrieben hergestellt) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung vorsichtig auf Eis (100 ml) gegossen und der erhaltene weiße Niederschlag abfiltriert und in 5 M Natronlauge (250 ml) suspendiert. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt mit Essigsäureetyhlester (2 x 125 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl wurde in Ether gelöst, wonach die Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde, was 5-[3- (Trifluormethyl)phenyl)]-1-azaspiro[5.5]undec-4-enhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,0 g, Fp. > 250ºC (sublimiert).

Beispiel 12

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-5-(2-naphthyl)-1- azaspiro[5.5]undecan (2,1 g, wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt), p-Toluolsulfonsäure (1,62 g) und Toluol (500 ml) wurde 20 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei bei der Reaktion freiwerdendes Wasser azeotrop abdestilliert wurde (Dean-Stark-Apparatur). Nach Zusatz von weiterem Toluol (500 ml) und weiterer p- Toluolsulfonsäure (2,4 g) wurde weitere 35 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung wurde in 5 M Natronlauge (500 ml) gegossen und 5 Minuten kräftig gerührt. Nach Zusatz von Essigsäureethylester (250 ml) wurde noch 5 Minuten weitergerührt. Dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und weiter mit Essigsäureethylester (2 x 500 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Öl wurde mittels Flash- Chromatographie an Siliciumdioxid mit Toluol/Triethylamin (95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das erhaltene Öl wurde in Ether gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(2- Naphthyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,8 g, Fp. 297- 302ºC.

Beispiel 13

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecan (2,8 g, wie in Beispiel H beschrieben hergestellt), p-Toluolsulfonsäure (2,3 g) und Toluol (150 ml) wurde 17 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei bei der Reaktion freiwerdendes Wasser azeotrop abdestilliert wurde (Dean-Stark-Apparatur). Die abgekühlte Mischung wurde in 5 M Natronlauge (500 ml) gegossen und 5 Minuten (250 ml) wurde noch 5 Minuten weitergerührt. Dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und weiter mit Essigsäureethylester (2 x 500 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Öl wurde in Ether gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4- Methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 2,7 g, Fp. 257-266ºC (Zers.)
Eine Mischung aus 5-(4-Methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-hydrochlorid (1,0 g), Eisessig (20 ml) und Bromwasserstoffsäure (48%ig, 20 ml) wurde 6,5 Stunden am Rückfluß gekocht und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Produkt mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen Feststoff ergab, der mittels Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid mit Toluol/Triethylamin (4:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, und das verbleibende Produkt wurde in Ether gelöst. Nach Filtrieren der Lösung wurde das Filtrat in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Hydroxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,7 g, Fp. 285-295ºC.

Beispiel 14

5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5] undecan (5,1 g, wie in Beispiel C beschrieben hergestellt), wurde in konzentrierter Schwefelsäure (70 ml) gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis (300 ml) gegossen und der erhaltene Feststoff abfiltriert, in Wasser (150 ml) suspendiert und durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt. Der erhaltene Feststoff, 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en, wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Eine Mischung aus dem Feststoff (4,5 g) und Ethylformiat (300 ml) wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und der anfallende Feststoff abfiltriert und aus Essigsäureethylester (60 ml) kristallisiert (die heiße Lösung wurde durch Zugabe von Aktivkohle entfärbt), was 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-enformiat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,7 g, Fp. 136-140ºC.
Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-formiat (1,7 g), Ameisensäure (15 ml) und 37- 40%iger wäßriger Formaldehydlösung (30 ml) wurde 7,5 Stunden auf etwa 95ºC erhitzt und dann in Eis gekühlt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Essigsäureethylester (2 x 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl zurückblieb, das bei Raumtemperatur langsam fest wurde. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben und das Gemisch filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats verblieb ein öliger Rückstand, der in Ether gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde, wobei ein Öl zurückblieb, das bei Raumtemperatur langsam fest wurde. Ausbeute 1,3 g.
Der Feststoff wurde in Ether (80 ml) gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 70ºC im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-1-azaspiro- [5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,2 g, Fp. 243-248ºC (Zers.).

Beispiel 15

Eine Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en (1,0 g, wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt) in Ether (25 ml) wurde mit einer Lösung von Fumarsäure (0,4 g) in Methanol (35 ml) versetzt. Der nach dem Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben, was einen weißen Feststoff ergab, der abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-fumarat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,1 g, Fp. 175-180,5ºC (Zers.)

Beispiel 16

Eine gekühlte Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en (0,8 g, wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt) in Ether (25 ml) wurde mit einer Lösung von Methansulfonsäure (0,3 g) in Ether (15 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-methansulfonat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,0 g, Fp. 226-231,5ºC.

Beispiel 17

Eine Mischung aus 1-Aminocyclopentancarbonsäure (50,0 g) und gesättigter ethanolischer Chlorwasserstofflösung (350 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser (150 ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe eines Überschusses an 5 M Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1-Aminopentancarbonsäureethylester ergab. Ausbeute 19,6 g.
Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 5 M Salzsäure angesäuert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde mit gesättigter ethanolischer Chlorwasserstofflösung (230 ml) gemischt, wonach die Mischung 6 Stunden am Rückfluß gekocht wurde. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit kaltem Wasser (100 ml) verdünnt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was weiteren 1-Aminocyclopentancarbonsäureethylester ergab. Ausbeute 24,3 g.
Eine Mischung aus 1-Aminocyclopentancarbonsäureethyl- ester (43,9 g), Kaliumcarbonat (47,8 g) und 4-Brombuttersäureethylester (54,5 g) wurde 10 Stunden bei 100ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was ein Öl (61,1 g) ergab, das nach Destillation 1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclopentancarbonsäureethylester in Form eines farblosen Öls ergab. Ausbeute 49,5 g, Sp. 109-124ºC bei 0,6 mbar.
Natrium (8,4 g) wurde in Ethanol (170 ml) gelöst und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit 1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclopentancarbonsäureethylester (49,5 g) gemischt, wonach die gerührte Mischung auf 100ºC erhitzt wurde, wobei bei der Umsetzung gebildetes Ethanol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Ethanolentwicklung wurde der Rückstand in heißem Propan-2-ol (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Dann wurde die Lösung durch Zugabe eines Überschusses an festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Trocknen der Extrakte über Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 10-Oxo-6-azaspiro[4.5]decan-9-carbonsäureethylester. Ausbeute 7,6 g.
Eine Mischung aus 10-Oxo-6-azaspiro[4.5]decan-9-carbonsäureethylester (7,6 g), konzentrierter Salzsäure (35 ml) und Wasser (35 ml) wurde 8 Stunden auf 90-95ºC erhitzt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser (35 ml) verdünnt und durch Zugabe eines Überschusses an 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Essigsäureetyhlester extrahiert, und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 6-Azaspiro[4.5]decan-10-on. Ausbeute 3,1 g.
Zur Herstellung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid wurde eine Lösung von 4-Bromchlorbenzol (9,6 g) in Ether (55 ml) unter Stickstoff zu Magnesiummetall (1,2 g) getropft, und zwar anfangs bei Raumtemperatur und nach Anspringen der exothermen Reaktion bei Rückflußtemperatur. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde bei 0ºC eine Lösung von 6-Azaspiro[4.5]decan-10-on (3,1 g, wie oben beschrieben hergestellt) in Ether (25 ml) zugetropft und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion durch langsame Zugabe eines Überschusses an gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gestoppt und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe eines Überschusses an 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 10-(4-Chlorphenyl)-10-hydroxy-6-azaspiro[4.5]decan in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,6 g, Fp. 152-155ºC.
10-(4-Chlorphenyl)-10-hydroxy-6-azaspiro[4.5]decan (1,6 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (18 ml) gelöst und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf Eiswasser (35 ml) gegossen, 1 Stunde bei 0ºC gerührt und 24 Stunden bei 4ºC stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen im bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 10-(4-Chlorphenyl)-6-azaspiro[4.5]dec-9- en-sulfat in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,7 g, Fp. 184-190ºC.

Beispiel 18

Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en (2,8 g, erhalten durch Basischstellen des wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellten Hydrochloridsalzes), Platin (10%) auf Kohle als Katalysator (0,24 g), Ethanol (50 ml) und 2,5 M Salzsäure (10 ml) wurde bei 1 Atmosphäre und Raumtemperatur so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde (2,5 Stunden), wonach die Mischung zur Abtrennung von verbrauchtem Katalysator filtriert wurde und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurden.
Eine Lösung des Rückstands in Ethanol (80 ml) wurde frischem Platin (10%) auf Kohle (0,23 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 1 Atmosphäre und Raumtemperatur 4 Stunden hydriert, wonach die Mischung zur Abtrennung von verbrauchtem Katalysator filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter verringertem Druck an Siliciumdioxid mit einem eine Spur Ethanol enthaltenden Gemisch aus Toluol und Triethylamin (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei ein Feststoff (2,3 g) zurückblieb. Der Feststoff wurde in Propan-2-ol (25 ml) suspendiert, wonach die Mischung zum Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und abkühlen gelassen wurde. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was einen weißen Feststoff (0,24 g) ergab. Durch Aufkonzentrieren der Mutterlauge wurde weiterer weißer Feststoff (0,46 g) erhalten.
Die Feststoffe wurden vereinigt und in Ether (35 ml) aufgenommen, wonach die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und bei 95ºC im Vakuum getrocknet, was 5-(4- Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecan-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,6 g, Fp. 311- 312ºC (erweicht bei 299ºC).

Beispiel 19

Eine Mischung aus 5-(4-Methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-hydrochlorid (0,6 g, wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt), Platin (10%) auf Kohle als Katalysator (0,18 g), Ethanol (40 ml) und Wasser (20 ml) wurde bei 1 Atmosphäre und Raumtemperatur so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde die Mischung zur Abtrennung von verbrauchtem Katalysator filtriert und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit, wobei ein weißer Feststoff (0,6 g) zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Ether (25 ml) verrieben, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecanhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,5 g, Fp. 287-289ºC (schrumpft bei 285ºC).

Beispiel 20

Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-hydrochlorid (2,0 g, wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt), 1-Brompropan (1 ml), Kaliumcarbonat (2,0 g) und Dimethylformamid (10 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden bei 95ºC gerührt. Nach Zusatz von weiterem Brompropan (1 ml) und einer katalytisch wirksamen Menge Kaliumiodid (10 mg) wurde weitere 24 Stunden bei 95ºC gerührt. Dann wurde weiteres Brompropan (1 ml) zugesetzt und nochmals 24 Stunden bei 95ºC nachgerührt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 M Natronlauge (100 ml) verdünnt, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Eine Lösung des Öls in Ether (50 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)- 1-propyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,9 g, Fp. 245-246ºC (schrumpft bei 230ºC)

Beispiel 21

Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en-hydrochlorid (2,0 g, wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (2,0 g), Allylbromid (2,9 ml) und Dimethylformamid (25 ml) wurde 17 Stunden bei 95ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Wasser (60 ml) verdünnt und durch Zugabe von 5 M Natronlauge (50 ml) basisch gestellt, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Das Öl wurde mittels Flash- Chromatographie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Dichlormethan und technischem Alkohol (99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen und Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum verblieb ein gelbes Öl (1,4 g), das in Ether (50 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und zu einer eiskalten Lösung von Maleinsäure (0,53 g) in Ether (150 ml) gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 50ºC im Vakuum getrocknet, was 1-Allyl-5-(4-chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-maleat in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,2 g, Fp. 130-133ºC (schrumpft bei 125ºC).

Beispiel 22

Eine Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]- undec-4-en (1,5 g, erhalten durch Basischstellen des wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellten Hydrochloridsalzes), Kaliumcarbonat (1,6 g), 2-Methoxyethylbromid (2,7 ml) und Dimethylformamid (28 ml) wurde 67 Stunden bei 95ºC gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung mit 1 M Natronlauge (150 ml) verdünnt, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester (3 x 150 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein gelbes Öl (1,6 g) zurückblieb. Das Öl wurde nach Vereinigung mit einer anderen Probe (0,2 g, analog hergestellt) mittels Flash- Chromatographie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Toluol und Triethylamin (95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Vereinigung entsprechender Fraktionen und Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum verblieb ein Öl, das in Ether (50 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und 7 Stunden bei 50ºC im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-1,25-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,7 g, Fp. 135ºC (Zers.) (erweicht bei 95-100ºC).

Beispiel 23

Ethanol (4 1) wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 0-5ºC mit Chlorwasserstoff gesättigt. 1-Aminocyclohexancarbonsäure (600 g) wurde auf einmal zugegeben, wonach die Mischung gerührt und 8 Stunden am Rückfluß gekocht und danach 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Eiswasser (1 l) gelöst und durch Zugabe von 2 M Natronlauge bei 0-5ºC bis zu einem pH-Wert von 8-9 basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (4 x 300 ml) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet wurden. Die wäßrigen Rückstände wurden durch Zugabe weiterer 2 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gebracht, wonach weiteres Produkt mit Dichlormethan (4 x 200 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrockneten Dichlormethan-Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei 1-Aminocyclohexancarbonsäureethylester in Form eines blaßgelben Öls zurückblieb. Ausbeute 669 g.
Eine Mischung aus 1-Aminocyclohexancarbonsäureethylester (669 g), Kaliumcarbonat (683,1 g) und 4-Brombuttersäureethylester (558 ml) wurde 18 Stunden bei 130ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser (3 l) gegossen. Nach dem Extrahieren des Produkts mit Dichlormethan wurden die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclohexancarbonsäureethylester in Form eines orangebraunen Öls ergab. Ausbeute 943,2 g.
Natrium (8,92 g) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von 1-(3- Ethoxycarbonylpropylamino)cyclohexancarbonsäureethylester (50 g) wurde die Mischung bei 140ºC gerührt, wobei bei der Umsetzung gebildetes Ethanol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Ethanolentwicklung wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei ein orangefarbener Schaum erhalten wurde. Nach Zugabe einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (150 ml) in Wasser (150 ml) wurde die Mischung 7 Stunden auf 95ºC erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde die Mischung (heiß) über "Celite" filtriert, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester (2 x 150 ml) gewaschen und bei unter 20ºC durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (5 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmitel befreit, was 1-Azaspiro[5.5]undecan-5-on in Form eines beigefarbenen Feststoffs ergab. Ausbeute 18,6 g.
Die Umsetzung wurde noch zweimal im folgenden Maßstab wiederholt:
Natrium (159,3 g)
Ethanol (1500 ml)
1-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)cyclohexancarbonsäureethylester (447 g);
dann
konzentrierte Salzsäure (1000 ml)
Wasser (1000 ml).
Ausbeute insgesamt: 245,11 g.
Eine Lösung von 1-Azaspiro[5.5]undecan-5-on (132,5 g) in Toluol (1900 ml) wurde unter Stickstoff innerhalb von 45 Minuten zu gerührtem 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (1 M Lösung in Ether; 1904 ml) gegeben, wobei der als Lösungsmittel verwendete Ether genau so schnell abdestilliert wurde, wie die Toluollösung zugegeben wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung weitere 3 Stunden bei 95ºC gerührt, auf 20ºC abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (1 l) gequencht. Die Mischung wurde über "Celite" filtriert und das Filterbett mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen. Nach dem Abtrennen des Filtrats wurde die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen, wonach das Produkt mit 5 M Salzsäure (4 x 250 ml) extrahiert wurde. Dabei fiel ein Teil des Hydrochloridsalzes des Produkts aus; der Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Nach Abtrennen des Filtrats wurde die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester gewaschen, mit dem festen Hydrochloridsalz vereinigt und durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, wobei ein blaßgelber Feststoff (136,6 g) zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Petrolether (Sp. 40-60ºC) (500 ml) verrieben, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, was 5-(4- Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan in Form eines schwach cremefarbenen Feststoffs ergab. Ausbeute 105,2 g.
Die Umsetzung wurde noch zweimal wiederholt mit:
4-Chlorphenylmagnesiumbromid (1 M Lösung in Ether, 1618 ml)
1-Azaspiro[5.5]undecan-5-on (112,6 g)
Toluol (1,6 l)
Wäßrige Ammoniumchloridlösung (1 l),
wobei aber anders aufgearbeitet wurde: Nach dem Quenchen mit Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung über "Celite" filtriert und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit wurden, wobei ein Öl zurückblieb. Der "Celite"-Filterkuchen wurde mit Essigsäureethylester gekocht und heiß über "Celite" filtriert. Das Filtrat wurde mit dem Öl vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit eiskaltem Petrolether (Sp. 60-80ºC) (1000 ml) verrieben, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, was 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1- azaspiro[5.5]undecan in Form eines beigefarbenen Feststoffs ergab. Ausbeute 129,5 g.
Kräftig gerührte konzentrierte Schwefelsäure (600 ml) wurde innerhlab von 20 Minuten portionsweise mit 5-(4- Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan (105,1 g) versetzt, noch eine 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und vorsichtig auf Eis (2 l) gegossen, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Die Mischung wurde 2 Stunden in Eis gekühlt, wonach der Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde durch Zugabe eines Überschusses an 5 M Natronlauge basisch gestellt, wonach das Produkt mit Ether (4 x 200 ml) und danach mit Dichlormethan (2 x 250 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit, was 5-(4-Chlorphenyl)-1- azaspiro[5.5]undec-4-en in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab. Ausbeute 98 g.
Die Umsetzung wurde mit 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1- azaspiro[5.5]undecan (129,5 g) und konzentrierter Schwefelsäure (600 ml) wiederholt. Ausbeute 122,5 g.
Eine Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en (98 g) in Ether (1 l) wurde langsam mit 5 M Salzsäure (200 ml) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser und danach mit Dichlormethan gewaschen, was einen gebrochen weißen Feststoff ergab. Das Verfahren wurde mit dem Rest des 5-(4- Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-ens wiederholt, wobei weiterer gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. Die vereinigten Feststoffe wurden 1 Stunde in Dichlormethan (1 l) gerührt, abfiltriert, mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 224,3 g, Fp. > 300ºC.

Beispiel 24

Eine Lösung von 2-Bromchlorbenzol (36,7 ml) in Ether (260 ml) wurde unter Stickstoff zu Magnesiummetall (3,8 g) getropft, und zwar anfangs bei Raumtemperatur und nach Anspringen der exothermen Reaktion bei Rückflußtemperatur. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1- Azaspiro[5.5]undecan-5-on (12,5 g, wie in Beispiel B beschrieben hergestellt) in Tetrahydrofuran (200 ml) versetzt und unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz zu einem Überschuß an gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester (2 x 300 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit, wobei ein braunes Öl (46,7 g) zurückblieb, aus dem niedrigsiedende Verunreinigungen bei < 100ºC und 13.3 mbar abdestilliert wurden. Der Rückstand, ein zähes, braunes Öl, wurde in Essigsäureethylester verrieben, was einen hellgrauen Feststoff ergab, der abfiltriert und unter Normaldruck getrocknet wurde. Ausbeute 0,17 g. Das Filtrat wurde bei Raumtemperatur aufkonzentrieren gelassen, was zwei weitere Chargen hellgrauen Feststoffs ergab (0,11 + 0,47 g). Die drei Feststoffchargen wurden vereinigt, was 5-Hydroxy-5-phenyl-1-azaspiro[5.5]undecan in Form eines hellgrauen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,75 g.
Eine gerührte Mischung von 5-Hydroxy-5-phenyl-1-azaspiro[5.5]undecan (0,75 g), p-Toluolsulfonsäure (1,1 g) und Toluol (340 ml) wurde 96 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei bei der Umsetzung gebildetes Wasser azeotrop abdestilliert wurde. Nach Zusatz von weiterer p-Toluolsulfonsäure (2,2 g) wurde weitere 144 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemparatur abkühlen gelassen und durch Zugabe zu einem Überschuß an 5 M Natronlauge gequencht. Das Produkt wurde mit Toluol extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, wobei ein Öl (1 g) zurückblieb.
Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Toluol und Triethylamin (95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit, wobei ein Öl (0,34 g) zurückblieb. Eine Lösung des Öls in Ether wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt, wobei ein Feststoff anfiel, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, was 5-Phenyl-1-azaspiro[5.5]undec-4- en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,36 g, Fp. 268-275ºC (Zers.)

Beispiel 25

Etwa ein Viertel einer Lösung von 4-Brombiphenyl (7,2 g) in Ether (80 ml) wurde unter Stickstoff zu Magnesiummetall (0,75 g) gegeben. Nach Zusatz von einigen Tropfen Iodmethan wurde die Mischung nach dem Anspringen der exothermen Reaktion gerührt und auf Rückflußtemperatur kommen gelassen. Der Rest der 4-Brombiphenyllösung wurde bei Rückflußtemperatur zugetropft, wonach die Mischung 0,5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei Normaldruck abdestilliert wurde. Dann wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 1-Azaspiro[5.5]undecan-5-on (2,1 g, wie in Beispiel B beschrieben hergestellt) in Toluol (120 ml) zugetropft und 18 Stunden bei 95ºC gerührt. Nach Quenchen der Mischung durch Zugabe zu einem Überschuß an gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (300 ml) wurde das Produkt mit Ether (3 x 300 ml + 1 x 400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit, wobei ein brauner, halbfester Rückstand (6,74 g) zurückblieb, der mit Essigsäureethylester verrieben wurde, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, was 5-(4-Biphenylyl)-5-hydroxy-1- azaspiro[5.5]undecan in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,3 g.
Eine gerührte Mischung von 5-(4-Biphenylyl)-5-hydroxy-1azaspiro[5.5]undecan (1,3 g), Toluol (200 ml) und p- Toluolsulfonsäure (0,9 g) wurde 38,5 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei bei der Umsetzung gebildetes Wasser azeotrop abdestilliert wurde. Nach Zusatz von weiterer p-Toluolsulfonsäure (0,9 g) wurde weitere 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von weiterer p-Toluolsulfonsäure (1,8 g) wurde weitere 72 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde durch Zugabe zu 5 M Natronlauge (500 ml) basisch gestellt, wonach das Produkt mit Ether (200 ml + 300 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit, wobei eine hellbraune gummiartige Substanz (1,15 g) zurückblieb.
Das Produkt wurde in einem Gemisch aus Ether und Essigsäureethylester im Verhältnis 1:1 (150 ml) gelöst, wonach die Lösung in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert und 16 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 85ºC im Vakuum getrocknet, was 5-(Biphenylyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en-hydrochlorid in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,9 g, Fp. 288-292ºC (Zers.) (schrumpft bei 280ºC).

Beispiel 26

Eine Mischung aus 1-Aminocyclohexancarbonsäureethylester (58 g, wie in Beispiel A beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (59 g) und 3-Brompropionsäureethylester (61,4 g) wurde 32,5 Stunden bei 110-135ºC, 3,5 Stunden bei 120-145ºC und weitere 3 Stunden bei 145-150ºC gerührt und dann auf Eiswasser (600 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Ether (2 x 400 ml) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, wobei ein gelbes Öl (63,75 g) zurückblieb. Destillation des Öls ergab 1-(2-Ethoxycarbonylethylamino)cyclohexancarbonsäureethylester in Form eines farblosen Öls. Ausbeute 26,3 g, Sp. 126-135ºC bei 0,95 mbar.
Natrium (5,0 g) wurde in Ethanol (280 ml) gelöst und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mitl-(2-Ethoxycarbonylethylamino)cyclohexancarbonsäureethylester (26,3 g) gemischt, wonach die gerührte Mischung auf 120ºC erhitzt wurde, wobei bei der Umsetzung gebildetes Ethanol abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Ethanolentwicklung wurde der Rückstand etwas abkühlen gelassen und dann mit Wasser (100 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 41 Stunden auf 95ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Ether (3 x 400 ml) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, was 1- Azaspiro[4.5]decan-4-on in Form eines braunen Öls ergab. Ausbeute 12,8 g.
Zur Herstellung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid wurde eine Lösung von 4-Bromchlorbenzol (27 g) in Ether (220 ml) unter Stickstoff zu Magnesiummetall (3,4 g) getropft, und zwar anfangs bei Raumtemperatur und nach Anspringen der exothermen Reaktion bei Rückflußtemperatur. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-Azaspiro[4.5]decan-4-on (9 g) in Toluol (220 ml) zugetropft, wobei der als Lösungsmittel verwendete Ether abdestilliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 45 Minuten bei 100-110ºC gerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde die Mischung weitere 2 Stunden auf 140ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe zu gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (500 ml) gequencht. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 x 300 ml; 1 x 200 ml) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösunsgmittel befreit wurden, wobei ein orangebrauner halbfester Rückstand (11,0 g) verblieb.
Der halbfeste Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wonach der anfallende Feststoff abfilutriert und bei 50ºC im Vakuum getrocknet wurde, was 4-(4- chlorphenyl)-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]decan in Form eines weißen Feststoffs (2,4 g) ergab, der als Verunreinigung 4-Hydroxy-1-azaspiro[4.5]decan-1,3-dien enthielt. Dieses Rohprodukt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Das rohe 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]- decan (2,2 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (27 ml) gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eis gegossen, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete, der abfiltriert, in Wasser gelöst und durch Zugabe von 5 M Natronlauge basisch gestellt wurde. Das Produkt wurde mit Ether (3 x 200 ml) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml eingeengt wurden. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt, wonach der anfallende Feststoff abfiltriert und 7 Stunden bei 60ºC im Vakuum getrocknet wurde, was 4-(4- Chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,1 g, Fp. 225-233ºC (Zers.).

Beispiel 27

Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird anhand der folgenden Beschreibung erläutert. Darin bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung" jede beliebige erfindungsgemäße Verbindung, jedoch insbesondere jede beliebige Verbindung, bei der es sich um das Endprodukt eines der vorhergehenden Beispiele handelt.

a) Kadseln

Bei der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile aktive Verbindung und 240 Gewichtsteile Lactose entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel eine Einzeldosis aktive Verbindung oder einen Teil einer Einzeldosis aktive Verbindung enthält.

b) Tabletten

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Die aktive Verbindung, die Lactose und ein Teil der Stärke werden entagglomeriert und vermischt und die erhaltene Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Anschließend wird die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils eine Einzeldosis aktive Verbindung oder einen Teil einer Einzeldosis aktive Verbindung enthalten.

c) Magensaftresistent beschichtete Tabletten

Die Herstellung der Tabletten erfolgt nach der oben unter (b) beschriebenen Verfahrensweise. Die Tabletten werden auf herkömmliche Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Dichlormethan im Verhältnis 1:1 magensaftresistent beschichtet.

d) Suppositorien

Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile aktive Verbindung in 1300 Gewichtsteile Triglycerid-Suppositorienbasis eingearbeitet, und die Mischung wird zu Suppositorien geformt, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge an aktiver Verbindung enthalten.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze,

worin m für eine ganze Zahl von 1 bis 3;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R&sub1; für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, gegebenenfalls durch 1 oder 2 jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen substituiertes Amino, gegebenenfalls durch 1 oder 2 jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen substituiertes Sulfamoyl, gegebenenfalls durch 1 oder 2 jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen substituiertes Carbamoyl oder Phenyl, substituiert sein kann, oder für Naphthyl;

R&sub2; für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl;

R&sub3; für H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

R&sub4; für H oder Hydroxy und

R&sub5; für H oder gemeinsam mit R&sub4; für eine Bindung steht.

2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R&sub1; für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei Halogen Fluor bedeutet, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, substituiert sein kann, oder für Naphthyl steht.

3. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub1; für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl, substituiert sein kann, oder für Naphthyl steht.

4. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub1; für Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-(Trifluormethyl) phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Biphenylyl oder 2-Naphthyl steht.

5. Verbindungen der Formel 1 nach einem der vorher gehenden Ansprüche, worin R&sub2; für H steht.

6. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub3; für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl, worin die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält, steht.

7. Verbindungen der Formel I nach einem der vorher gehenden Ansprüche, worin R&sub3; für H, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl oder 2-Methoxyethyl steht.

8. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub3; für H steht.

9. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H steht, R&sub4; und R&sub5; jeweils für H stehen oder R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung stehen.

10. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung stehen.

11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen es sich um:

5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(3-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(4-Fluorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5- [3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(2-Naphthyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(4-Hydroxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

10-(4-Chlorphenyl)-6-azaspiro[4.5]dec-9-en;

5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;

5-(4-Chlorphenyl)-1-ethyl-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;

5-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;

5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-1-azaspiro[5.5]undecan;

5-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecan;

5-(4-Methoxyphenyl)-1-azaspiro[5.5]undecan;

5-(4-Chlorphenyl)-1-propyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

1-Allyl-5-(4-chlorphenyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(4-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1-azaspiro [5.5] undec-4-en;

5-Phenyl-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

5-(4-Biphenylyl)-1-azaspiro[5.5]undec-4-en;

4-(4-Chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.

10 13. Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.

14. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit.

15. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von affektiven Störungen.

16. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.

17. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Angst.

18. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettleibigkeit.

19. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.

20. Verwendung nach Anspruch 19 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.

21. Verwendung nach Anspruch 19 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst.

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

worin R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H steht, bei dem man eine Verbindung der Formel II

mit einem metallorganischen Reagens umsetzt und danach hydrolytisch aufarbeitet.

23. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem man als metallorganisches Reagens eine lithiumorganische Verbindung der Formel III

R&sub1;Li III

oder ein Grignard-Reagens der Formel IV

R&sub1;MgX IV

einsetzt.

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung stehen, bei dem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub4; für Hydroxy und R&sub5; für H steht, dehydratisiert.

25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; und R&sub5; jeweils für H stehen, bei dem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub4; und R&sub5; gemeinsam für eine Bindung stehen, reduziert.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkyl steht, bei dem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, alkyliert, reduktiv alkyliert oder acyliert.

27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkenyl steht, bei dem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, mit einem Alkenylhalogenid umsetzt.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkoxyalkyl steht, bei dem man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub3; für H steht, mit einem Alkoxyalkylhalogenid umsetzt.