HUT71554A - Process for producing aza-spiro-alkanes derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány új (L) általános képletű gyógyszerhatóanyagok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik (I) általános képletében m értéke 1, 2 vagy 3;

n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R_T jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 2-3 szénatomos alkanoil-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogén-alkil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-,

1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, nitro-, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino-, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített szulfamoil-, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karbamoil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy

Rí jelentése naftilcsoport;

R_;: jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(24 szénatomos alkil)-csoport;

R„ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

R₅ jelentése hidrogénatom, vagy

			-	3 -	.·* · · ·: ···. . . . ....... ·.	.·
R.i és R3	együttesen	egy kémiai	kötést jelentenek.
Az	előnyös	(I)	általános	képletü	vegyületekben	n	értéke 4
vagy 5.
Az	előnyös	(I)	általános	képletü	vegyületekben	m	értéke 1
vagy 2.
Az	előnyös	(I)	általános	képletü	vegyületekben	R;	j elenté-

se adott esetben egy vagy több halogénatommal (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal), hidroxicsoporttal, 1-3 szénatomos halogén-alkil-csoporttal (amelyben a halogénatom fluoratomot jelent), 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy pedig R_x jelentése naftilcsoport. A még előnyösebb (I) általános képletü vegyületekben R_l jelentése adott esetben egy vagy több klór-, fluoratommal, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy pedig R₃ jelentése naftilcsoport. A különösen előnyös (I) általános képletü vegyületekben Rí jelentése fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-bifenilil- vagy 2-naftilcsoport.

Az előnyös (I) általános képletü vegyületekben R₂ jelentése hidrogénatom.

Az előnyös (I) általános képletü vegyületekben R₃ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil ) -csoport . A még előnyösebb (I) általános képletü vegyületekben R₃ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, allil- vagy 2-metoxi-etil-csoport. A különösen előnyös (I) álta• · • · ··· • · · · ·

- 4 lános képletú vegyületekben R₃ jelentése hidrogénatom.

Az előnyös (I) általános képletü vegyületekben R.; jelentése hidroxicsoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, R.i és R., mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy R₃ és R>, együttesen egy kémiai kötést jelentenek. A még előnyösebb (I) általános képletű vegyületekben R._; és R₅ együttesen egy kémiai kötést jelentenek.

Az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal alkotott sók formájában is létezhetnek. Az ilyen sók közé tartoznak például következők: hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metánszulfonátok, nitrátok, maleátok, acetátok, cifrátok, fumarátok, tartarátok [igy a ( + )-tartarátok, a (-)-tartarátok vagy ezek keverékei, köztük a racém keverékek], szukcinátok, benzoátok, valamint az aminosavakkal, például a glutaminsavval képezett sók. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik szolvátok (például hidrátok) formájában is lehetnek.

Néhány (I) általános képletü vegyület egynél több kristályformában is létezhet. A találmány valamennyi kristályformát, illetve a kristályformák lehetséges keverékeit is magában foglalja.

Az egy vagy több királis centrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek különböző optikailag aktív formákban lehetnek. Amennyiben az (I) általános képletü vegyületek egy királis centrumot tartalmaznak, a vegyületek két enantiomer formájában létezhetnek; a találmány mindkét enantiomert, illetve az enantiomerek keverékeit is magában foglalja. Az enantiomere-

két az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerek segítségével rezolválhatjuk. így például olyan diasztereomer sókat képezhetünk, amelyek — például kristályosítással — egymástól elválaszthatók; olyan diasztereomer származékokat vagy komplexet alakíthatunk ki, amelyek — például kristályosítással, gáz-folyadék- vagy folyadékkromatográfiával — egymástól elkülöníthetők; az egyik enantiomert egy enantiomer-specifikus reagenssel reagáltatjuk (ilyen reakció lehet egy enzimatikus észterképzés); vagy királis körülmények között, például egy királis ligandumot kötött állapotban tartalmazó hordozón, például szilikagélen királis oldószer alkalmazásával gáz-folyadék- vagy folyadékkromatográfiát végzünk. Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy amennyiben a fentiekben említett elválasztási eljárások során az aktív csoport transzformálódik, egy további lépés szükséges ahhoz, hogy a terméket visszalakitsuk a megfelelő aktív csoporttá. Alternatív módon az egyedi enantiomereket optikailag aktív reagensek, szubsztrátok, katalizátorok vagy oldószerek alkalmazásával végzett aszimmetriás szintézisekkel is előállíthatjuk, illetve aszimmetriás transzformációval az egyik enantiomert átalakíthatjuk a másik enantiomerré.

Az (I) általános képletű vegyületek egyedi példái közé tartoznak a következő származékok, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói:

5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-(3-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-(3,4-diklór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5- (4-fluor-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-(2-naftil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-(4-hidroxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-(4-klór-fenil)-1-metil-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

10-(4-klór-fenil)-6-aza-spiro[4.5]dec-9-én;

5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán;

l-etil-5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán;

5-hidroxi-5-(3-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán;

5-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-1-aza-spiro[5.5]undekán;

5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán;

5-(4-metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán;

5-(4-klór-fenil)-1-propil-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én; l-allil-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-(4-klór-fenil)-1-(2-metoxi-etil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5-fenil-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

5- (4-bifenilil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én;

4-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]dec-3-én.

A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárását is, amelyek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együttesen egy (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák.

A jelen leírásban és az igénypontokban a hatóanyag vagy aktív vegyület kifejezés egy (I) általános képletű vegyületet jeent. A gyógyászati alkalmazás során a hatóanyagot orális, rectalis, parenteralis vagy topikális, előnyösen orális úton adhatjuk be. Ily módon a találmány szerinti eljárással előáll!

tott gyógyszerkészítmények az orális, rectalis, parenterális vagy topikális beadásra alkalmas bármely, ismert formában lehetnek. Az ezekben a kompozíciókban történő felhasználásra alkalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok a gyógyszerészet területén jól ismertek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények 0,1-99 tömegi mennyiségben tartalmazhatják a hatóanyagot. A gyógyszerkészítményeket általában dózisegységek formájában állítjuk elő. A hatóanyag dózisegysége előnyösen 1-500 mg. A kompozíciókban felhasznált vivőanyagok a gyógyszerészet területén jól ismert kiegészítőanyagok .

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek az orális beadásra szolgáló kompozíciók, amelyek a gyógyszerészet területén az orális beadásra szánt készítmények ismert formáiban lehetnek, azaz például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók formájában lehetnek. A kompozíciók előállítása során felhasznált vivőanyagok a gyógyszerészet területén jól ismert kiegészítőanyagok. A tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szétesést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő, valamint kenőanyagok, például magnézium-sztearát jelenlétében inért hígítószerrel, például kalcium-foszfáttal keverjük össze, majd a keveréket ismert módszerek segítségével tablettázzuk. Az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerek segítségével a tablettákat úgy is formálhatjuk, amelynek eredményeként a találmány szerinti vegyületek hosszú időn keresztül szabadulnak fel a tablettákból. Kívánt esetben az ilyen tablettákat — ismert módszerek segítségével, például cellulóz-acetát-ftálát alkalmazásával — bélben oldódó bevonattal is elláthatjuk. Hasonlóképpen hagyományos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő a hatóanyagot — adott esetben hozzáadott kiegészitőanyagokkal együttesen — tartalmazó kapszulákat, például kemény- vagy lágyzselatin kapszulákat is, amelyeket ismert módon ugyancsak elláthatunk bélben oldódó bevonattal. Az egyes tabletták és kapszulák általában 1-500 mg mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Az orális beadásra szolgáló egyéb kompozíciók közé tartoznak például a vizes szuszpenziók, amelyek vizes közegben, nemtoxikus szuszpendálószer, például nátrium- (karboxi-metil)-cellulóz jelenlétében tartalmazzák a hatóanyagot, illetve az olajos szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot egy alkalmas növényi olajban, például arachisolajban tartalmazzák .

A hatóanyagot — adott esetben hozzáadott kiegészítőanyagokkal együttesen — granulákká is formálhatjuk. A granulákat a beteg közvetlenül lenyelheti, vagy a granulákat lenyelés előtt egy alkalmas cseppfolyós hordozóanyaghoz (például vízhez) adhatjuk. A folyékony közegben történő diszpergálódás elősegítése érdekében a granulák szétesést elősegítő szereket is tartalmazhatnak, például egy savból és egy karbonátból vagy hidrogén-karbonátból álló kettős gázképző komponenst.

A találmány szerinti eljárással előállított, rectalis beadásra alkalmas kompozíciók az ilyen beadásra szánt, ismert gyógyszerészeti formákban, például kakaóvaj vagy polietilénglikol alapú kúpok formájában vannak.

A találmány szerinti eljárással előállított, parenteralis beadásra alkalmas kompozíciók az ilyen beadásra szolgáló ismert gyógyszerészeti formákban, például alkalmas oldószerrel készített steril szuszpenziók, illetve steril oldatok formájában vannak.

A topikális alkalmazásra szolgáló kompozíciók egy olyan mátrixból állnak, amelyben a találmány szerinti eljárással előállított, farmakológiai szempontból aktív vegyületeket úgy diszpergáljuk, hogy a vegyületek transdermalis felszívódása érdekében a vegyületek a bőrrel érintkezésben maradjanak. Az alkalmas transdermalis kompozíciókat úgy állíthatjuk elő, hogy a gyógyszerészeti szempontból aktív vegyületet egy transdermalis akcelerátorral (gyorsítóval) együttesen összekeverjük egy topikális vivőanyaggal, például ásványi olajjal, vazelinnel és/vagy viasszal, például paraffinviasszal vagy méhviasszal. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagokat egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható krém vagy kenőcs alapban diszpergáljuk. A topikális kompozíciókban lévő hatóanyag mennyiségének olyannak kell lenni, hogy az alatt az idő alatt, amíg a topikális készítmény a bőrön van, a vegyüiet terápiás szempontból hatásos mennyiségben bekerüljön a bőrbe.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk folyamatos infúzió útján is; ennek során a hatóanyagot külső forrásból, például intravénás infúzióval, vagy pedig a test belsejében forrásból alkalmazhatjuk. A belső hatóanyagforrások közé tartoznak az alkalmazandó vegyületet tartalmazó implantált tartályok, amelyekből például az ozmózis hatására

- 10 folyamatosan szabaddá válik a hatóanyag, vagy az olyan implantátumok, amelyek lehetnek például (a) folyadékok, amelyek az alkalmazandó vegyületek egy rendkívül gyenge vízoldhatóságú származékának, például dodekanoátsójának vagy -észterének egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható olajjal alkotott szuszpenziói vagy oldatai, vagy (b) szilárd anyagok, amelyek az alkalmazandó vegyületek számára szolgáló implantált hordozóanyagok, például szintetikus gyanták vagy viaszos anyagok. A hordozóanyagok állhatnak egyetlen darabból, ami a vegyület teljes mennyiségét tartalmazza, illetve több darab sorozatából, amelyek mindegyike az alkalmazandó vegyület mennyiségének egy részletét tartalmazza. A belső hatóanyagforrásokban a találmány szerinti eljárással előállított vegyület mennyiségének olyannak kell lennie, ami hosszú időn keresztül elegendő a vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségének biztosításához.

Bizonyos készítményekben előnyös lehet a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rendkívül kis méretű részecskék, például fluidizációs őrléssel (fluid energy milling) nyerhető szemcsék formájában alkalmazni.

A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciókban a hatóanyagot — kívánt esetben — más kompatibilis, farmakológiái szempontból aktív komponensekkel is társíthatjuk.

Az olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek egy (I) általános képletű vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák, felhasználhatjuk kóros elhízás és mániás depreszsziós pszichózis, például depresszió és szorongás kezelésére. Jóllehet az ilyen kezelés során beadott hatóanyag pontos meny• * nyisége számos tényezőtől, így — egyebek mellett — a beteg korától, állapotának súlyosságától és a kórelőzményektől függ, és ennek megítélése teljes egészében a kezelőorvos joga és felelőssége, a beadott hatóanyag mennyisége általában naponként 1-1000 mg, előnyösen 5-500 mg; ezt a mennyiséget beadhatjuk egyetlen dózis formájában, illetve a nap folyamán több részre elosztott adagok formájában is.

Az (I) általános képletü vegyületeket felhasználhatjuk kóros elhízás és mániás depreszsziós pszichózis, például depreszszió és szorongás kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítása során is.

Az alábbiakban az (I) általános képletü vegyületek előállítási eljárásait ismertetjük. Az eljárások a találmány részét képezik.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R₄ és R₅ együttesen egy kémiai kötést jelentenek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R₄ jelentése hidroxicsoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, például (a) kénsav vagy (b) p-toluolszulfonsav és toluol jelenlétében dehidratálunk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, például egy alkil-halogeniddel, adott esetben bázis, például kálium-karbonát jelenlétében alkilezünk, vagy egy aldehiddel vagy ketonnal és hangyasavval vagy egy redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel reduk- ¹² .:1/:- :? jJJ tiv alkilezésnek vetünk alá, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, acilezőszerrel, például egy acil-halogeniddel, így acetil-kloriddal, vagy egy karbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel acilezünk, majd a terméket egy redukálószerrel, például borán—metil-szulfid komplexszel redukáljuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelynek képletében R₃ jelentése metilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, például formaldehid és hangyasav alkalmazásával metilezünk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése etilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, például ecetsavanhidrid alkalmazásával acilezünk, majd a terméket borán-metil-szulfid komplexszel redukáljuk .

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése alkenilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, adott esetben bázis, például kálium-karbonát jelenlétében egy alkenil-halogeniddel reagáltatunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése alkoxi-alkil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, adott esetben bázis, például kálium-karbonát jelenlétében például egy alkoxi-alkil-halogeniddel reagáltatunk.

- 13 Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R₄ és Rs mindegyikének jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R._t és R₅ együttesen egy kémiai kötést jelent, egy megfelelő redukálószerrel, például 10 tömegl-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel, megfelelő oldószerben, például etanolban redukálunk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R₄ jelentése hidroxicsoport, R₅ jelentése hidrogénatom, m és n értéke, valamint Rí, R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében m és n értéke, valamint R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerrendszerben egy fémorganikus vegyülettel, például egy (III) általános képletü szerves lítiumvegyülettel — amelynek képletében Rj jelentése a fentiekben meghatározott — vagy egy (IV) általános képletü Grignard-reagenssel — amelynek képletében Rj. jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése klór-, brómvagy jódatom — reagáltatunk, majd hidrolitikus feldolgozást végzünk.

A (II) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletü vegyületet — amelynek képletében n és m értéke, valamint R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, továbbá R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport — bázissal, például nátrium-alkoxiddal reagáltatunk, majd az így nyert (VI) általános képletü vegyületet — amelynek képletében m és n értéke, valamint R_z, R₃ és R₇

- 14 jelentése a fentiekben meghatározott — vizes savval reagáitatjuk, és igy egy (II) általános képletü vegyületet kapunk.

A (II) általános képletú vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletú vegyülethez bázist, például nátrium-alkoxidot adunk, majd a képződő (VI) általános képletü vegyület izolálása nélkül vizes savat adunk a reakciókeverékhez .

Az (V) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet — amelynek képletében n értéke, valamint R₃ és R₆ jelentése a fentiekben meghatározott - bázis, például kálium-karbonát jelenlétében egy (VIII) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében m értéke, valamint R₂ és R₇ jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése távozócsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk.

A (VII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet — amelynek képletében n értéke, és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott — adott esetben savkatalizátor jelenlétében egy R₆OH általános képletú alkohollal észteresítünk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás aktivitását az alábbi, standard laboratóriumi állatokon végrehajtott vizsgálatokon keresztül mutatjuk be.

1. Teszt - egerek

Az (I) általános képletú vegyületek terápiás aktivitását azon keresztül vizsgáltuk, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek megfordítani a reserpine hipotermális hatását. A vizsgálatokat a következőképpen hajtottuk végre. Charles River CDI törzsbe tartozó, 18-30 g közötti testtömegű hím egereket öttagú csoportokba osztottunk, és az állatoknak igény szerinti mennyiségű táplálékot és vizet adtunk. Öt óra elteltével orális úton megmértük valamennyi egér testhőmérsékletét, majd 50 mg/ml aszkorbinsavat tartalmazó ionmentes vízzel készített reserpineoldatot injekcióztunk intraperitonealisan az egerekbe; a reserpine dózisa 10 mg/testtömeg-kg volt, míg a befecskendezett folyadék mennyisége 10 ml/testtömeg-kg volt. A kísérlet megkezdése után kilenc órával a táplálékot elvontuk, de a vizet továbbra is igény szerinti mennyiségben biztosítottuk. A kísérlet megkezdése után 24 órával megmértük az egerek testhőmérsékletét, majd az egereknek 10 ml/testtömeg-kg dózistérfogatban orálisan beadtuk a tesztvegyületet. A vegyületet vizes oldatban adtuk be. Három órával később ismételten megmértük valamennyi állat testhőmérsékletét. A reserpine által indukált testmérséklet-csökkenés százalékos visszafordítását a következő egyenlet alapján számítottuk:

[(Hőmérséklet 27 óra után) - (Hőmérséklet 24 óra után)] χ 100 (Hőmérséklet 5 óra után) - (Hőmérséklet 24 óra után)

A százalékos visszafordítási értéket valamennyi öttagú csoportnál több dózisnagyság mellett végeztük, mégpedig oly módon, amelynek eredményeként meghatározhattuk annak a dózisnak a nagyságát, amelynél 50 %-os visszafordítás volt elérhető (EDjo) · A legfeljebb 30 mg/kg ED_;)U értékkel rendelkező vegyüle-

-16teket az 1. Táblázatban soroljuk fel. Az ezen a területen jártas szakember számára egyértelmű, hogy ez a vizsgálat jelzésértékű azokra a vegyületekre nézve, amelyek a humán szervezetekben antidepresszáns hatással rendelkeznek.

2. Teszt - patkányok

Az (I) általános képletü vegyületek terápiás aktivitását azon keresztül vizsgáltuk, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek meggátolni a reserpine által indukált ptosist (szemhéjcsünngést). A vizsgálatokat a következőképpen hajtottuk végre. Charles River CD törzsbe tartozó, 140-180 g közötti testtömegű him patkányokat véletlenszerűen kiválasztott ötös csoportokba osztottunk, az öttagú csoportokat közös ketrecbe helyeztük, és az állatoknak igény szerinti mennyiségű táplálékot és vizet adtunk. Tizennyolc órával a vizsgálat megkezdése előtt az öt patkányból négyet tollal megjelöltünk, miáltal lehetőség nyílt az egyedi állatok azonosítására. Ezt követően a táplálékot megvontuk. A következő reggelen, két órával a vizsgálat előtt megmértük az állatok testtömegét, majd egy félig véletlenszerű kódot alkalmaztunk az állatok kezelési módjához. A vizsgálatot a következők vagylagos beadásával kezdtük:

a) 10 ml/testtömeg-kg dózistérfogatban a tesztvegyület ionmentes vízzel készített oldata, közvetlenül ezt követően 0,75 mg/testtömeg-kg reserpine intravénás injekció (1 ml/testtömeg-kg; 238 mM citromsavat, 1,02 térfogat% Tween 80at és 0,2 térfogat% benzil-alkoholt tartalmazó ionmentes

- 17 vízzel készített reserpine-oldat) (kezelt csoport);

b) 10 ml/testtömeg-kg dózistérfogatban ionmentes víz, majd közvetlen ezt követően 0,75 mg/testtömeg-kg reserpine intravénás injekció (1 ml/testtömeg-kg; 238 mM citromsavat, 1,02 térfogati Tween 80-at és 0,2 térfogati benzil-alkoholt tartalmazó ionmentes vízzel készített reserpine-oldat) (pozitív kontrollcsoport); vagy

c) 10 ml/testtömeg-kg dózistérfogatban ionmentes víz, majd közvetlen ezt követően 1 ml/testtömeg-kg 238 mM citromsavat, 1,02 térfogati Tween 80-at és 0,2 térfogati benzil-alkoholt tartalmazó ionmentes víz intravénás injekció (negatív kontrollcsoport).

Három órával később a patkányokat egyesével átlátszó műanyagdobozokba (42 x 22 x 22 cm) helyeztük, majd megfigyelést végeztettünk egy olyan személlyel, aki az egyes állatok kezeléséről semmiféle információval nem rendelkezett. A ptosis mértékét 45 másodperc és 75 másodperc elteltével a következő pontrendszer alapján értékeltük: 0 = teljesen nyitott szem, 1 = 1/4 részben zárt szem, 2 = 1/2 részben szem, 3 = 3/4 részben zárt szem, 4 = teljesen zárt szem. Az azonosan kezelt patkányok esetén átlagos ptosis-pontszámot számítottunk (általában 8 patkányból álló csoportok figyelembevételével). Ezt követően a pozitív kontrollcsoport átlagos ptosis-pontszámából kivontuk a negatív kontrollcsoport átlagos ptosis-pontszámát, így megkaptuk a reserpine által a tesztvegyület nélkül indukált ptosis pontszámát. A kezelt patkányok minden egyes csoportjánál több dózisnagyság mellett vizsgáltuk az átlagos ptosis pontszámot,

- 18 • « · · • · · · · * · mégpedig oly módon, amelynek eredményeként meghatározhattuk annak a dózisnak a nagyságát, amelynél a reserpine által indukált ptosis 50 %-os gátlása volt elérhető (ED₅o) . A legfeljebb 30 mg/kg ED_S0 értékkel rendelkező vegyületeket az 1. Táblázatban soroljuk fel. Az ezen a területen jártas szakember számára egyértelmű, hogy ez a vizsgálat jelzésértékű azokra a vegyületekre nézve, amelyek a humán szervezetekben antidepresszáns hatással rendelkeznek.

- 19 ·· · · « ·· • · · · • · * • · · • · · ♦ ·

1. Táblázat

Példa száma	1. Teszt ED5í (mg/kg)	2. Teszt ED5o (mg/kg)
1	inaktív @ 30	11,3
2	~16	8,1
3	10,7	7,7
4	inaktív @ 30	2,2
5	~20	7,0
6	14, 1	2,7
7, 23	2,0	1,4
8	16, 4	5,1
9	~11	3,9
10	~18	8,5
11	~22	inaktív @ 30
12	11, 9	11, 9
13	inaktív @ 30	21,8
14	-12	30, 0
15	6,9	3, 8
16	9,4	3, 3
17	-23	3,1
18	4,8	0, 5
19	-14	5, 8
20	-2 6	3, 0
21	inaktív @ 30	9,1
22	-30	10, 1
24	-11,5	inaktív @ 30
25	inaktív @ 30	9, 9
26	inaktív @ 30	5, 6

Az alábbi Példákkal — a teljesség igénye nélkül· — csak illusztrálni kívánjuk a találmányt. Valamennyi Példa végtermékét a következő módszerek legalább egyikének alapján jellemeztük: gáz-folyadék-kromatográfia, elementáranalizis, magmágneses rezonanciaspektroszkópia és infravörös spektroszkópia.

A. Példa

62,4 g 1-amino-ciklohexánkarbonsav és 400 ml telített, etanolos hidrogén-klorid-oldat keverékét 7 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk, majd környezeti hőmérsékleten két napon keresztül állni hagytuk. A keveréket hidrogén-kloriddal ismételten telítettük, majd további 23 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk, a maradékot meghígítottuk jeges vízzel, majd a keveréket 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegben történő hozzáadásával meglúgosítottuk. A terméket dietil-éterbe extraháltuk, az extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk, amelynek eredményeként az etil-l-amino-ciklohexánkarboxilátot nyertük. Kihozatal: 50,6 g.

A fentiekhez hasonló módon előállított 37,1 g etil-l-amino-ciklohexánkarboxilát, 37 g kálium-karbonát és 42,3 g etil-4-bróm-butirát keverékét 10 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertettük, környezeti hőmérsékletre hűtüttök, majd jeges vízzel meghígítottuk. A terméket dietil-éterbe extraháltuk, az extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk, amelynek

eredményeként 46,6 g olajat kaptunk. Az el nem reagált etil-4-bróm-butirátot desztillációval [forráspont: 64 °C 160 Pa (1,6 mbar) nyomáson] eltávolítottuk, majd a maradékként nyert etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklohexánkarboxilátot további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő lépésben. Kihozatal: 30,5 g.

8,9 g nátriumot feloldottunk 175 ml etanolban, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot környezeti hőmérsékleten összekevertük az előbbi lépésben ismerteit eljáráshoz hasonló módon előállított etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino ]-ciklohexánkarboxilát 55,2 grammnyi mennyiségével, és a keveréket 145 ’C hőmérsékleten kevertettük, miközben a reakcióban képződő etanolt desztillációval eltávolítottuk. Az etanolképződés befejeződése után a maradékot feloldottuk 185 ml forró izopropil-alkoholban. Az oldatot környezeti hőmérsékletre hűtöttük, vízzel meghígítottuk, majd tömény sósav hozzáadásával pH 1 értékig megsavanyítottuk. Az oldatot ezt követően szilárd kálium-karbonát feleslegben vett mennyiségének hozzáadásával meglúgosítottuk, majd a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így az etil-5-oxo-l-aza-spiro[5.5]undekán-4-karboxilátot nyertük. Kihozatal: 30,6 g.

Az előbbi lépés szerint előállított 13,9 g etil-5-oxo-l-aza-spiro[5.5]undekán-4-karboxilát, 50 ml tömény sósav és 50 ml víz keverékét 5 órán keresztül 90-95 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot

ml jeges vízzel meghígítottuk, majd 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegének hozzáadásával meglúgosítottuk a keveréket. A terméket etil-acetáttal kiextraháltuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így világosbarna, szilárd anyagként az 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-ont nyertük. Kihozatal: 5,9 g. Olvadáspont: 55 ’C.

B. Példa

9,4 g nátriumot feloldottunk 185 ml etanolban, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot környezeti hőmérsékleten összekevertük az A. Példa szerinti eljárással előállított etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklohexánkarboxilát 52,7 grammnyi mennyiségével, és a keveréket 160 °C hőmérsékleten kevertettük, miközben a reakcióban képződő etanolt desztillációval eltávolítottuk. Az etanolképződés befejeződése után az oldószer utolsó nyomait vákuum alatt eltávolítottuk, majd az így nyert szilárd maradékot környezeti hőmérsékletre hűtöttük, és feloldottuk 200 ml víz és 300 ml izopropil-alkohol elegyében. Az oldatot 48 órán keresztül környezeti hőmérsékleten állni hagytuk, majd jégfürdőben lehűtöttük, és tömény sósav hozzáadásával pH 1 értékig megsavanyítottuk. A keveréket ezt követően szilárd kálium-karbonát feleslegben vett mennyiségének hozzáadásával meglúgosítottuk, és a keveréket 24 órán keresztül környezeti hőmérsékleten állni hagytuk. A terméket etil-acetáttal kiextraháltuk, az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt el-

- 23 távolítottul·:, és így világosbarna, szilárd anyagként az 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-ont nyertük. Kihozatal: 20,5 g. Olvadáspont: 55 °C.

C-I. Példa

Nitrogénatmoszféra alatt egy RjMgBr általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rt jelentése a 2. Táblázatban meghatározott — állítottunk elő oly módon, hogy a g R_;Br általános képletű vegyüiet b ml oldószerrel [ami dietil-éter (k) vagy tetrahidrofurán (1) , illetve ezek keveréke lehet] készített oldatát cseppenként hozzáadjuk c g fémmagnéziumhoz. A környezeti hőmérsékleten kezdett reakciót az exoterm reakció beindulása után visszafolyatás mellett forraltuk. A beadagolás befejezése után a keveréket d órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük.

Az RíMgBr általános képletű vegyüiet kevertetett oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk e g 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-on f' ml dietil-éterrel vagy f ml tetrahidrofuránnal vagy ezek keverékével készített oldatát. A keveréket g órán keresztül a C-G. Példában környezeti hőmérsékleten kevertettük, illetve a H. és I. Példában visszafolyatás mellett, kevertetés közben forraltuk. A (szükség esetén lehűtött) reakciókeverékhez óvatosan telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk, és így leállítottuk a reakciót. A terméket etil-acetáttal kiextraháltuk, az extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A nyerstermékeket az Nb jelzésű oszlopban megadott eljárások se···· gítségével tisztítottuk, és így h g mennyiségben olyan (I) ál- 24

talános képletű vegyületeket nyertünk, amelyek képletében R₄ jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom.

Megjegyzések a 2. Táblázathoz

Az Op. (’C) fejlécű oszlopban az NM betűpár azt jelenti, hogy az adott esetben az olvadáspont nem került meghatározásra.

2.1 A nyersterméket 40-60 °C forráspont-tartományú petroléter alatt eldörzsöltük, és így szilárd anyagként a szabad bázist nyertük.

2.2 A nyersterméket etil-acetát alatt eldörzsöltük, és így szilárd anyagként a szabad bázist nyertük.

2.3 Az alacsony forráspontú szennyezőanyagokat vákuum alatt [60 Pa (0,6 mbar) nyomáson] 100 ’C hőmérsékleten végzett desztillációval eltávolítottuk, és igy egy barna olaj maradt vissza. Az olajat etil-acetát alatt eldörzsöltük, amelynek eredményeként szilárd anyagként a szabad bázist nyertük.

2.4 A nyersterméket etil-acetát alatt eldörzsöltük, majd a kapott szilárd anyagot preparativ HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfia) segítségével szilikagélen, metanol eluens alkalmazásával tovább tosztítottuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így szilárd anyagként a szabad bázist nyertük.

- 25 Táblázat

CM

o o a o	143-145	128-130		170-171,5	1
X) z	2.1	2.2	2.2	2.2	2.2	2.3	2.4
x	LO CTi	CO CM	3,55	1,00	LO x—1 co	CD CO CO	2,20
Ül	'CT CN	LD CM	00 ΆΓ	CM	CM	CM	CM
	O	100	08	20	60	100	70
f ’	rCH	340	o	o	20	o	o
<D	I—I co ϊ—I	5, 0	to co	lO CM	o <O	10, 0	co co
	lT) V O	0, 5 _______________________________________________1	lO x—1	LO CM	O x—1	o	ι 1,0
0	CO 0Ί	1, 78	CT> CO	ΟΊ O	χ—H CM	co co	00 CM
Λ	263 (k)	44 r- c.	180 (1)	35 (1)	100 (k)	o — o — Γ- 44 ο 1—| x—1 x' t—1 '—’	o o — O 44 Ο H 5—1 ' !—1 ’ '
(U	r~- cn co	1 14,2	cc co	6, 37	19, 35	60, 36	27, 8
áf	4-Klór-fenil	3-Klór-fenil	3,4-Diklór- -fenil	1 Ο Ή 2 Ή •—1 Sf X φ 1 4-1 ’T 1	3- (Trifluor-metil)-fenil	4-Metoxi- -fenil	2-Naftil ι „ . . ...
Példa	u	Q	M	X	0		1—1

J. Példa

Nitrogénatmoszféra alatt 4-klór-fenil-magnézium-bromidot állítottunk elő oly módon, hogy 2,6 g fémmagnéziumhoz cseppenként hozzáadtuk 20,35 g 4-bróm-klór-benzol 160 ml dietil-éterrel készített oldatát. A beadagolást kezdetben környezeti hőmérsékleten, majd — amikor az exoterm reakció beindult — refluxhőmérsékleten végeztük. Az oldat beadagolásának befejezése után a keveréket egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük.

A kevertetett oldatot ezt követően refluxhőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként hozzáadtuk az A. Példa szerinti eljárással előállított 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-on 9,7 grammnyi mennyiségének 160 ml toluollal készített oldatát, miközben a dietil-étert desztilláció útján folyamatosan eltávolítottuk mindaddig, amíg a belső hőmérséklet hozzávetőleg 95 °C-os értéket ért el. A keveréket ezt követően 2 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat feleslegének hozzáadásával a reakciót leállítottuk. A terméket háromszor 300 ml etil-acetáttal kiextraháltuk, az extraktumokat egyesítettük és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot etil-acetáttal eldörzsöltük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Ily módon fehér, szilárd anyagként az 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekánt nyertük. Kihozatal: 6,7 g. Olvadáspont: 158-164 °C.

♦ ♦♦

- 27 1-3. Példa

A C-E. Példa szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületeket — a vegyületek dietil-éteres oldatának hidrogén-kloriddal történő telítésével — a megfelelő hidroklo ridsókká alakítottuk át. Az igy nyert hidrokloridsók olvadás pontjait a 3. Táblázatban adjuk meg.

3. Táblázat

Példa száma	Kiindulási anyag	Olvadáspont (°C)
1	C	>250 (bomlás közben)
2	D	294-295 (bomlás közben)
3	E	307 (bomlás közben)

4. Példa g, a C. Példa szerinti eljárással előállított 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán és 45 ml ecetsavanhidrid keverékét 16 órán keresztül 90-95 °C hőmérsékleten melegítettük. Az ecetsavanhidrid feleslegét vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éter alatt eldörzsöltük, és az kapott szilárd anyagot kiszűrtük. A további csapadékkiválás elősegítése érdekében a szűrletet egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten állni hagytuk, majd az újabb precipitátumot ki szűrtük.

9

- 28 • · « • · · • ···· • ·· · ·

A két részletben nyert szilárd anyagokat egyesítettük. 2,3 g előbbi szilárd anyag és 21 ml tetrahidrofurán keverékét nitrogénatmoszféra alatt refluxhőmérsékleten melegítettük, majd 35 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 2,3 g borán—metil-szulfid komplexet, miközben a dimetil-szulfidőt desztillációval folyamatosan eltávolítottuk. A beadagolás befejezése után a keveréket 4,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot 200 ^ÖC hőmérsékletre melegítettük. Hozzáadtunk 1,5 ml 5 M hidrogén-klorid-oldatot és 12,4 ml vizet, majd az oldatot 45 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket ezt követően környezeti hőmérsékletre hútöttük, és 2,3 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá.

Az oldatot szilárd kálium-karbonáttal telítettük, majd a terméket dietil-éterbe extraháltuk át. Az extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így 1,7 g olajat nyertünk. Az olajat egy másik, hasonló úton előállított és hasonló tisztaságú olaj 0,4 grammnyi mennyiségével egyesítettük, majd az így kapott olajat eluensként metilén-diklorid/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáltuk. A megfelelő frakciókat összeöntöttük, az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd az így kapott olajat desztilláltuk. Olajat nyertünk. Kihozatal: 1,3 g. Forráspont: 150-155 °C [40-50 Pa (0,4-0,5 mbar) nyomáson].

Az előbbi olaj 1,3 grammját feloldottuk 20 ml dietil-éterben, majd az oldatot hidrogén-kloriddal telítettük. Az oldó- 29 szert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot metilén-diklorid és dietil-éter elegye alatt eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Szürkésfehér, szilárd anyagként az l-etil-5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán—hidroklóridőt nyertük. Kihozatal: 0,6 g. Olvadáspont: 146-148 °C.

5. Példa

5,9 g, a C. Példa szerinti eljárással előállított 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekánt feloldottunk 75 ml tömény kénsavban, majd az oldatot 3 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket lassan 300 ml jeges vízre öntöttük, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük, kevés vízzel mostuk és foszfor(V)-oxiddal környezeti hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként az 5-(4-klór-feníl)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—szulfátot nyertük. Kihozatal: 6,2 g. Olvadáspont: 228-233 °C.

6. Példa

0,5 g, az 5. Példa szerinti eljárással előállított 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én és 5 ml víz keverékét környezeti hőmérsékleten kevertettük, és így kezdetben egy könnyen mozgó szuszpenziót kaptunk, ami gyorsan besűrűsödött. A keverhetőség elősegítése érdekében további 5 ml vizet adtunk hozzá, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, 5 ml vízzel mostuk és vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]un- 30 r · · *·* 9 · « * ♦*·♦ · · · · ···· · ·· ««· ·· dec-4-én—szulfát—víz (1/0,5/2,1) volt a termék. Kihozatal: 0,3

g. Olvadáspont: 205-215 °C.

7. Példa

Az 5. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én 13 grammnyi mennyiségének 200 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját környezeti hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük, majd a szabad bázist háromszor 150 ml dietil-éterrel kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, betöményítettük 150 ml-es térfogatra, majd szűrtük. A szűrletet jégfürdőben lehűtöttük és hidrogén-kloriddal telítettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, és vákuum alatt előbb 24 órán keresztül környezeti hőmérsékleten, majd 8 órán át 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként az 5-(4-klór-fenil)-l-aza-spiro [5.5]undec-4-én—hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 8,6 g. Olvadáspont: >300 °C.

8. Példa

A D. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 5-hidroxi-5-(3-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán 2,5 grammját feloldottuk 35 ml tömény kénsavban, majd az oldatot 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket ezt követően óvatosan 100 ml jégre öntöttük, a képződött fehér csapadékot kiszűrtük és 300 ml etil-acetátban szuszpendáltuk. 250 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, majd a ke- 31 • · · · ·· ··« ·· kevertetetil-ace·· · • · · • · · • ···· ···· · veréket 15 percen keresztül környezeti hőmérsékleten tűk. A vizes réteget elkülönítettük és kétszer 200 ml táttal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A kapott olajat feloldottuk 100 ml dietil-éterben, 1 g csontszenet adtunk hozzá, a keveréket 5 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd forrón szűrtük. A lehűlt szűrletet hidrogén-kloriddal telítettük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként az 5-(klór-fenil)-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én— —hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 2,1 g. Olvadáspont: 281-282 °C (bomlás közben).

9. Példa

Az E. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 5-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekán 3,0 grammját feloldottuk 35 ml tömény kénsavban, az oldatot 4 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd óvatosan 100 ml jégre öntöttük. A képződött fehér csapadékot kiszűrtük és 200 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáltuk. A keveréket 15 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet jégfürdőben lehűtöttük, hidrogén-kloriddal telítettük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt kör• · » • «b ·· nyezeti hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként az

5-(3, 4-diklór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 2,5 g. Olvadáspont: 332 °C (bomlás közben).

10. Példa

Az F. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 5- (4-fluor-fenil)-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekán 1,27 grammját feloldottuk 25 ml tömény kénsavban, majd 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, és ezt követően az oldatot óvatosan 50 ml jégre öntöttük. A sűrű csapadékot kiszűrtük, majd a szilárd anyagot kétszer 50 ml dietil-éter alatt eldörzsöltük, kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Az így nyert szilárd anyagot 70 ml forró dietil-éter alatt eldörzsöltük, kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként nyertük az 5-(4-fluor-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—szulfátot. Kihozatal: 1,3 g. Olvadáspont: 195-200 °C.

11. Példa

A G. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 5-hidroxi-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-aza-spiro[5.5]undekán 2,2 grammját feloldottuk 25 ml tömény kénsavban, majd az oldatot 4 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket óvatosan 100 ml jégre öntöttük, a kapott fehér csapadékot kiszűrtük és 250 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáltuk. A keveréket 15 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd a terméket kétszer 125 ml etil• ·

- 33 -acetáttal kiextraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A kapott olajat feloldottuk dietil-éterben, és az oldatot szűrtük. A szűrletet jégfürdöben lehűtöttük, hidrogén-kloriddal telítettük, a képződött szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-aza-spiro[5.5]undec-4-ént nyertük. Kihozatal: 1,0 g. Olvadáspont: >250 °C (szublimál ) .

12. Példa

2,1 g, az I. Példa szerinti eljárással előállított 5-hidroxi-5-(2-naftil)-1-aza-spiro[5.5]undekán, 1,62 g p-toluolszulfonsav és 500 ml toluol keverékét 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, miközben a reakció során képződött vizet azeotróp desztilláció útján, Dean-Stark-csapda alkalmazásával eltávolítottuk. A keverékhez további 500 ml toluolt és

2,4 g p-toluolszulfonsavat adtunk, majd újabb 35 percen keresztül folytattuk a refluxhőmérsékleten végzett melegítést. A lehűlt keveréket 500 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntöttük, majd az így nyert keveréket 5 percen keresztül erőteljesen kevertettük. Hozzáadtunk 250 ml etil-acetátot, majd 5 percen át folytattuk a kevertetést. A vizes fázist elkülönítettük, majd kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. Az így • ·

- 34 • · · ··« ·· • ···· · « · ··· · ·· ··· kapott olajat eluensként toluol/trietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáltűk. A megfelelő frakciókat összeöntöttük, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolitottuk. A kapott olajat feloldottuk dietil-éterben, az oldatot szűrtük, a szűrletet jégfürdőben lehűtöttük, majd hidrogén-kloriddal telítettük. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd környezeti hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(2-naftil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidrokloridot kaptuk. Kihozatal: 1,8 g. Olvadáspont: 297-302 °C.

13. Példa

2,8 g, a H. Példa szerinti eljárással előállított 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán, 2,3 g p-toluolszulfonsav és 150 ml toluol keverékét 17 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk, miközben a reakció során képződött vizet azeotróp desztilláció útján, Dean-Stark-csapda alkalmazásával eltávolitottuk. A lehűlt keveréket 500 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntöttük, majd az így nyert keveréket 5 percen keresztül erőteljesen kevertettük. Hozzáadtunk 250 ml etil-acetátot, majd 5 percen át folytattuk a kevertetést. A vizes fázist elkülönítettük, majd kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolitottuk. Az így kapott olajat feloldottuk dietil-éterben, az oldatot szűrtük, a szűrletet jégfürdőben lehűtöttük, majd hidrogén-kloriddal telítettük. Az így

- 35 nyert szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd környezeti hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidrokloridot kaptuk. Kihozatal: 2,7 g. Olvadáspont:

257-266 °C (bomlás közben).

1,0 g 5-(metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklorid, 20 ml jégecet és 20 ml 48 tömeg%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldat keverékét 6,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hagytuk lehűlni. A keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítettük, majd háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Az igy nyert szilárd anyagot szilikagélen gyorskromatografálva, eluensként toluol/trietil-amin 4:1 térfogatarányú oldószerelegyet alkalmazva tisztítottuk. A megfelelő frakciókat összeöntöttük, az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a kapott terméket feloldottuk dietil-éterben. Az oldatot szűrtük, a szűrletet jégfürdőben lehűtöttük, majd hidrogén-kloriddal telítettük. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd környezeti hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-hidroxi-fenil)-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidrokloridot kaptuk. Kihozatal: 0,7 g. Olvadáspont: 285-295 °C.

14. Példa

A C. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 5- 3 6 -

-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán 5,1 grammját feloldottuk 70 ml tömény kénsavban, majd az oldatot 4 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket 300 ml jégre öntöttük, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük, 150 ml vízben szuszpendáltuk, majd 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk. Az így nyert szilárd anyagot, az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-ént kiszűrtük és vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk.

Az előbbi szilárd anyag 4,5 grammjának és 300 ml etil-formiátnak a keverékét 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket vákuum alatt kis térfogatra betöményitettük, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és 60 ml etil-acetátból átkristályosítottuk (a forró oldatot csontszén hozzáadásával derítettük). Fehér, szilárd anyagként nyertük az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—formiátot. Kihozatal: 1,7 g. Olvadáspont: 136-140 °C.

1,7 g 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—formiát, ml hangyasav és 30 ml 37-40 tömeg%-os formaldehidoldat keverékét 7,5 órán keresztül hozzávetőleg 95 °C hőmérsékleten melegítettük, majd jégfürdőben lehűtöttük. A keveréket 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk, majd a terméket kétszer 150 ml etil-acetáttal kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert olaj környezeti hőmérsékleten lassan megszilárdult. A szilárd anyagot dietil-éter alatt eldörzsöltük, majd a keveréket szűrtük. A szűrletet bepároltuk, a maradékként nyert olajat felöl- 37

dottuk dietil-éterben, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert olaj környezeti hőmérsékleten lassan megszilárdult. Kihozatal : 1, 3 g.

A szilárd anyagot feloldottuk 80 ml dietil-éterben, az oldatot szűrtük, a szűrletet jégfürdőben lehűtöttük, majd hidrogén-kloriddal telítettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt 70 °C hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként nyertük az 5-(4-klór-fenil)-1-metil-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklóridőt. Kihozatal: 1,2 g. Olvadáspont: 243-248 °C (bomlás közben).

15. Példa

A 14. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően előállított 5-(4-klór-fenil)-1-metil-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én 1,0 grammjának 25 ml dietil-éterrel készített oldatához hozzáadtuk 0,4 g fumársav 35 ml metanollal készített oldatát. Az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. Az így képződött szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-klór-fenil)-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én—fumarátot nyertük. Kihozatal: 1,1 g. Olvadáspont: 175-180,5 °C (bomlás közben).

16. Példa

A 14. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően előállított 5-(4-klór-fenil)-1-metil-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én 0,8

grammjának 25 ml dietil-éterrel készített oldatához cseppenként hozzáadtuk 0,3 g metánszulfonsav 15 ml dietil-éterrel készített oldatát. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt környezeti hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—metánszulfonátot. Kihozatal: 1,0 g. Olvadáspont: 226-231,5 °C.

17. Példa

50,0 g 1-amino-ciklopentánkarbonsav és 350 ml telített, etanolos hidrogén-klorid-oldat keverékét 6 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket lehűtöttük, az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk, majd a maradékot meghígitottuk 150 ml vízzel. A kapott oldatot 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegének a hozzáadásával meglúgusítottuk, majd a terméket dietil-éterrel kiextraháltuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk, amelynek eredményeként az etil-l-amino-ciklopentánkarboxilátot nyertük. Kihozatal: 19,6 g.

A vizes fázist 5 M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. A szilárd maradékot összekevertük 230 ml telített, etanolos hidrogén-klorid-oldattal, és a keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk, és a maradékot meghígítottuk 100 ml hideg vízzel. A keveréket 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk, majd a terméket dietil-éterrel kiextra- 39 háltuk. Az extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítva az etil-l-amino-ciklopentánkarboxilátot nyertük. Kihozatal: 24,3

g.

43,9 g etil-l-amino-ciklopentánkarboxilát, kálium-karbonát (47,8 g) és etil-4-bróm-butirát keverékét 10 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük és jeges vízzel meghigítottuk. A terméket dietil-éterrel kiextraháltuk, az extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. A 61,1 g mennyiségben nyert olajat desztillálva színtelen olaj formájában az etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklohexánkarboxilátot kaptuk. Kihozatal: 109-124 °C [60 Pa (0,6 mbar) nyomáson].

8,4 g nátriumot feloldottunk 170 ml etanolban, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot környezeti hőmérsékleten összekevertük 49,5 g etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklopentánkarboxiláttal, és a keveréket 100 °C hőmérsékleten kevertettük, miközben a reakcióban képződő etanolt desztillációval eltávolítottuk. Az etanolképződés befejeződése után a maradékot feloldottuk 150 ml forró izopropil-alkoholban. Az oldatot környezeti hőmérsékletre hűtöttük, vízzel meghígítottuk, majd tömény sósav hozzáadásával pH 1 értékig megsavanyítottuk. Az oldatot ezt követően szilárd kálium-karbonát feleslegben vett mennyiségének hozzáadásával meglúgosítottuk, majd a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert

vákuum alatt eltávolítottuk, és így az etil-10-oxo-6-aza-spiro[4.5]dekán-9-karboxilátot nyertük. Kihozatal: 7,6 g.

7,6 g etil-10-oxo-6-aza-spiro[4.5]dekán-9-karboxilát, 35 ml tömény sósav és 35 ml víz keverékét 8 órán keresztül 90-95 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot 35 ml jeges vízzel meghígítottuk, majd 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegének hozzáadásával meglúgosítottuk a keveréket. A terméket etil-acetáttal kiextraháltuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így a 6-aza-spiro[4.5]dekán-10-ont nyertük. Kihozatal: 3,1 g.

Nitrogénatmoszféra alatt 4-klór-fenil-magnézium-bromidot állítottunk elő oly módon, hogy 1,2 g fémmagnéziumhoz cseppenként hozzáadtuk 9,6 g 4-bróm-klór-benzol 55 ml dietil-éterrel készített oldatát. A beadagolást kezdetben környezeti hőmérsékleten, majd — amikor az exoterm reakció beindult — refluxhőmérsékleten végeztük. Az oldat beadagolásának befejezése után a keveréket 30 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük.

A kevertetett oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk az előbbi lépés szerint előállított 6-aza-spiro[4.5]dekán-10-on 3,1 grammjának 25 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd a keveréket 24 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően telített, vizes ammónium-klorid-oldat feleslegének lassú hozzáadásával a reakciót leállítottuk. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot vízben szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót 5 M vizes nátrium-hidroxid- 41 -

-oldat feleslegének hozzáadásával meglúgosítottuk. A terméket háromszor 100 ml etil-acetáttal kiextraháltuk, és az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítva szürkésfehér, szilárd anyag formájában a 10-hidroxi-10-(4-klór-fenil)-6-aza-spiro[4.5]dékánt nyertük. Kihozatal: 1,6 g. Olvadáspont: 152-155 ’C.

1,6 g 10-hidroxi-10-(4-klór-fenil)-6-aza-spiro[4.5]dékánt feloldottunk 18 ml tömény kénsavban, majd az oldatot 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket óvatosan 35 ml jeges vízre öntöttük, egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 24 órán át 4 ’C hőmérsékleten állni hagytuk. A terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, majd környezeti hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában a 10-(4-klór-fenil)-6-aza-spiro[4.5]dec-9-én—szulfátot. Kihozatal: 1,7 g. Olvadáspont: 184-190 ’C.

18. Példa

2,8 g 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én (a vegyületet a 7. Példa szerinti eljárással előállított hidrokloridsó bázikus kezelésével nyertük), 0,24 g 10 tömeg%-os platina/szén katalizátor, 50 ml etanol és 10 ml 2,5 M sósav keverékét a hidrogénfelvétel befejeződéséig (2,5 óra) környezeti nyomáson és hőmérsékleten hidrogéneztük, majd a katalizátor eltávolítása érdekében a keveréket szűrtük, és az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk.

A maradékot feloldottuk 80 ml etanolban, és az oldathoz

0,23 g friss 10 tömeg%-os platina/szén katalizátort adtunk. A • · • · · · · ·· ·· · keveréket 4 órán keresztül környezeti nyomáson és hőmérsékleten hidrogéneztük, majd a katalizátort kiszűrtük, és az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva, eluensként nyomnyi mennyiségű etanolt tartalmazó toluol/trietil-amin 9:1 térfogatarányú oldószerelegyet alkalmazva tisztítottuk. A megfelelő frakciókat összeöntöttük, az oldószereket vákuum alatt eltávolitottuk. A maradékként kapott 2,3 g szilárd anyagot 25 ml izopropil-alkoholban szuszpendáltuk, a keveréket visszafolyatás mellett forraltuk, forrón szűrtük, majd hagytuk lehűlni. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk, amelynek eredményeként 0,24 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. Az anyalúg bepárlása a fehér, szilárd anyagnak egy második, 0,46 g mennyiségű részletét eredményezte.

A szilárd anyagokat egyesítettük, feloldottuk 35 ml dietil-éterben, majd az oldatot hidrogén-kloriddal telítettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt 95 °C hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán—hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 0,6 g. Olvadáspont: 311-312 ’C (299 °C-nál lágyulás).

19. Példa

0,6 g, a 13. Példában ismertetett eljárással előállított 5-(4-metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklorid, 0,18 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor, 40 ml etanol és 20 ml víz keverékét a hidrogénfelvétel befejeződéséig környezeti hőmérsékleten és nyomáson hidrogéneztük. A katalizátor eltávo• ·

- 43 litása érdekében a keveréket szűrtük, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeképpen 0,6 g fehér, szilárd anyagot nyertünk, amit 25 ml dietil-éter alatt eldörzsöltünk, kiszűrtünk és vákuum alatt szárítottunk. Fehér, szilárd anyagként nyertük az 5-(4-metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán—hidrokloridot. Kihozatal: 0,5 g. Olvadáspont: 287-289 °C (285 °C-nál zsugorodik).

20. Példa

2,0 g, a 7. Példában ismertetett eljárással előállított 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklorid, 1 ml 1-bróm-propán, 2,0 g kálium-karbonát és 10 ml N, N-dimeti1-formamid keverékét 24 órán keresztül előbb környezeti hőmérsékleten, majd ezt követően újabb 24 órán át 95 °C-on kevertettük. A keverékhez további 1 ml bróm-propánt, valamint katalitikus mennyiségű (10 mg) kálium-jodidot adtunk, majd a 95 °C hőmérsékleten végzett kevertetést további 24 órán keresztül folytattuk. A keverékhez további 1 ml bróm-propánt adtunk, majd a 95 °C hőmérsékleten végzett kevertetést további 24 órán keresztül folytattuk.

A keveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni, meghígítottuk 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és a terméket háromszor 50 ml etil-acetáttal kiextarháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, kétszer 30 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. A maradékként nyert barna olajat feloldottuk 50 ml dietil-éterben, és az oldatot hidrogén-kloriddal telítettük.

• ·

- 44 • ··

A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd környezeti hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk. Szürkésfehér, szilárd anyagként az 5-(4-klór-fenil)-l-propil-l-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 1,9 g. Olvadáspont: 245-246 °C (230 °C-nál zsugorodik).

21, Példa

2,0 g, a 7. Példában ismertetett eljárással előállított 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklorid, 2,0 g kálium-karbonát, 2,9 ml allil-bromid és 25 ml N,N-dimeti1-formamid keverékét 17 órán keresztül 95 °C-on kevertettük, majd hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni. A keveréket meghígítottuk 60 ml vízzel, 50 ml 5 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk, majd a terméket háromszor 100 ml etil-acetáttal kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert barna olajat szilikagélen gyorskromatografalva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid és ipari, metanollal denaturált etanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A megfelelő frakciókat öszszeöntöttük, és az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert, 1,4 g mennyiségű olajat feloldottuk 50 ml dietil-éterben. Az oldatot szűrtük, majd a szűrletet 0,53 g maleinsav 150 ml dietil-éterrel készült, jéghideg oldatához adtuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt 50 °C hőmérsékleten szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában az l-allil-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]λ r- ’’··♦·« — 4 5— .· · · « ~ ·······♦♦·· · ·· «4« undec-4-én—maleátot nyerjük. Kihozatal: 1,2 g. Olvadáspont:

130-133 °C (125 °C-nál zsugorodik).

22. Példa

1,5 g 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én (a vegyületet a 7. Példa szerinti eljárással előállított hidrokloridsó bázikus kezelésével nyertük), 1,6 g kálium-karbonát, 2,7 ml 2-metoxi-etil-bromid és 28 ml N, N-dimetil-formamid keverékét 67 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni. A keveréket meghígítottuk 150 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a terméket háromszor 150 ml etil-acetáttal kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, kétszer 100 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert, 1,6 g tömegű olajat egyesítettük egy másik, hasonló módon előállított minta 0,2 grammnyi mennyiségével, majd szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk; ennek során elunesként toluol és trietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A megfelelő frakciókat összeöntöttük, az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékként nyert olajat feloldottuk 50 ml dietil-éterben. Az oldatot jégfürdőben lehűtöttük és hidrogén-kloriddal telítettük. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt 50 °C hőmérsékleten szárítottuk. A termék fehér, szilárd anyag formájában az 5-(4-klór-fenil)-1-(2-metoxi-etil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklorid (1/1,25) volt. Kihozatal: 0,7 g. Olvadáspont: 135 °C (bomlás közben) (95-100 °C-nál lágyul).

23. Példa liter etanolt 0-5 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül hidrogén-kloriddal telítettünk. Egy részletben 600 g 1-amino-ciklohexánkarbonsavat adtunk az oldathoz, majd a keveréket kevertetés közben 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, és ezt követően 72 órán keresztül környezeti hőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk 1 liter jeges vízben, majd 2 M nátrium-hidroxid-oldat 0-5 °C hőmérsékleten történő hozzáadásával pH 8-9 értékig meglúgosítottuk az oldatot. A terméket négyszer 300 ml metilén-dikloriddal kiextraháltuk, majd az extraktumokat egyesítettük és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A vizes fázist további 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH 10-ig lúgositottuk, majd négyszer 200 ml metilén-dikloriddal további terméket extraháltunk ki. Az extraktumokat egyesítettük és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szárított metilén-dikloridos extraktumokat egyesítettük, és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Halványsárga olaj formájában az etil-l-amino-ciklohexánkarboxilátot nyertük. Kihozatal: 669 g.

669 g etil-l-amino-ciklohexánkarboxilát, 683,1 g kálium-karbonát, valamint 558 ml etil-4-bróm-butirát keverékét 18 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten kevertettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük és 3 liter jeges vízre öntöttük. A terméket metilén-dikloriddal kiextraháltuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ezt követően

- 47 ··· « ·♦ az oldószert vákuum, alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeképpen barna-narancssárga olaj formájában az etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklohexánkarboxilátot nyertük. Kihozatal:

943.2 g.

8,92 g nátriumot feloldottunk 150 ml etanolban, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékhoz 50 g etil-1-[3- (etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklohexánkarboxilátot adtunk, majd a keveréket 140 °C hőmérsékleten kevertettük, miközben a reakcióban képződött etanolt desztillációval folyamatosan eltávolítottuk. Amikor az etanolképződés befejeződött, a keveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni. Narancssárga habot kaptunk. Hozzáadtuk 150 ml tömény sósav és 150 ml víz oldatát, majd a keveréket 7 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertettük. Csontszenet adtunk hozzá, a forró keveréket celite-rétegen szűrtük keresztül, a szűrletet környezeti hőmérsékletre hűtöttük, kétszer 150 ml etil-acetáttal mostuk, majd 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat 20 °C alatti hőmérsékleten történő hozzáadásával meglúgosítottuk. A terméket ötször 250 ml metilén-dikloriddal kiextraháltuk, az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Bézsszínű szilárd anyag formájában az 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-ont nyertük. Kihozatal: 18,6 g.

A reakciót további két alkalommal megismételtük, amelynek során a következő mennyiségeket alkalmaztuk:

159.3 g nátrium

1500 ml etanol ••fr ·»

- 48 • · b »··· ·· ·

447 g etil-1-[3-(etoxi-karbonil)-propil-amino]-ciklohexánkarboxilát;

máj d

1000 ml tömény sósav

1000 ml viz.

Az egyesített teljes kihozatal: 245,11 g.

Nitrogénatmoszféra alatt 1904 ml 1 M dietil-éteres 4-klór-fenil-magnézium-bromid-oldathoz kevertetés közben 45 perc alatt hozzáadtuk 132,5 g 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-on 1900 ml toluollal készített oldatát, miközben a toluolos oldat beadagolás! sebességének megfelelő ütemben desztillációval folyamatosan eltávolítottuk a dietil-éter oldószert. A beadagolás befejezése után a keveréket további 3 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 1 liter telített, vizes ammónium-klorid-oldat cseppenként történő hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket celite-rétegen szűrtük keresztül, majd a szűrőágyat vízzel és etil-acetáttal átmostuk. A szűrletet szétválasztottuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat 500 ml vízzel mostuk, majd a terméket négyszer 250 ml 5 M vizes hidrogén-klorid-oldatba extraháltuk át. Ennek során kis mennyiségben kicsapódott a termék hidrokloridsója; a szilárd anyagot kiszűrtük és etil-acetáttal mostuk. A szűrletet szétválasztottuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal mostuk, egyesítettük a hidrokloridsóval, majd 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk. A terméket metilén-dikloriddal kiextraháltuk, az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Maradékként 136,6 g mennyiségben egy halványsárga, szilárd anyagot nyertünk, amit 500 ml 40-60 °C forráspont-tartományú petroléter alatt eldörzsöltünk. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt szárítottuk. Halvány krémszínű, szilárd anyag formájában nyertük az 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekánt. Kihozatal: 105,2 g.

A reakciót megismételtük a következő anyagok és mennyiségek alkalmazásával:

1618 ml 1 M dietil-éteres 4-klór-fenil-magnézium-bromid-oldat

112.6 g 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-on

1.6 liter toluol liter vizes ammónium-klorid-oldat.

Az utóbbi esetben azonban eltérő feldolgozást végeztünk. A reakció ammónium-klorid-oldattal végzett leállítása után a keveréket celite-rétegen szűrtük keresztül, majd a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. Maradékként egy olajat kaptunk. A celite szűrőpogácsát etil-acetáttal forraltuk, majd a keveréket celite-rétegen szűrtük keresztül. A szűrletet egyesítettük az olajjal, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot 1000 ml 60-80 °C forráspont-tartományú jéghideg petroléter alatt eldörzsöltük. így egy szilárd anyagot kaptunk, amit kiszűrtünk és vákuum alatt szárítottunk. Bézsszínű, szilárd anyag formájában nyertük az 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekánt. Kihoza50 tál: 129,5 g .

600 ml tömény kénsavhoz erőteljes kevertetés közben 20 perc alatt részletekben hozzáadtunk 105,1 g 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekánt. A keveréket további egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd óvatosan 2 liter jégre öntöttük. Fehér, szilárd anyag vált ki. A keveréket 2 órán keresztül jégfürdőben hűtöttük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegének hozzáadásával meglúgositottuk, és a terméket előbb négyszer 200 ml dietil-éterrel, majd kétszer 250 ml metilén-dikloriddal kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolitottuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-ént nyertük. Kihozatal: 98 g.

A reakciót megismételtük 129,5 g 5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán és 600 ml tömény kénsav alkalmazásával. Kihozatal: 122,5 g.

g 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én 1 liter dietil-éterrel készített oldatához lassan hozzáadtunk 200 ml 5 M vizes hidrogén-klorid-oldatot, majd a keveréket 30 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel, majd metilén-dikloriddal mostuk. Szürkésfehér, szilárd anyagot nyertünk. A visszamaradt 5—(4— -klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-énnel megismételtük az eljárást, s így további szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot egyesítettük, majd 1 liter metilén-dikloriddal egy órán keresztül kevertettük, kiszűrtük, 200 ml metilén-dikloriddal mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában kaptuk az 5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro [5 . 5] undec-4-én—hidrokloridot. Kihozatal: 224,3 g. Olvadáspont: >300 °C.

24. Példa

Nitrogénatmoszféra alatt 3,8 g fémmagnéziumhoz kezdetben környezeti hőmérsékleten, majd amikor az exoterm reakció beindult, refluxhőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 36,7 ml 2-bróm-klór-benzol 260 ml dietil-éterrel készített oldatát. A beadagolás befejezése után a keveréket egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Környezeti hőmérsékleten hozzáadtuk a B. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-on 12,5 grammnyi mennyiségének 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd kevertetés közben a keveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, és telített, vizes ammónium-klorid-oldat feleslegének hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A terméket kétszer 300 ml etil-acetáttal kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, amelynek eredményeként 46,7 g mennyiségben egy barna olajat kaptunk. Az alacsony forráspontú szennyezőanyagokat hozzávetőleg 1,33 kPa (körülbelül 13,3 mbar) nyomáson 100 °C alatti hőmérsékleten végzett desztillációval eltávolitottuk. A maradékként nyert viszkózus, barna olajat etil-ace• ·

- 52 • · · · · · • · · · · » · tát alatt eldörzsöltük, a kapott világosszürke, szilárd anyagot kiszűrtük és atmoszferikus nyomáson szárítottuk. A szűrletet atmoszferikus nyomáson hagytuk betöményedni, és így a világosszürke, szilárd anyag további két részletét nyertük, 0,11 g és 0,47 g mennyiségben. A szilárd anyag három részletét egyesítettük. Ennek eredményeképpen világosszürke, szilárd anyag formájában az 5-fenil-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekánt kaptuk. Kihozatal: 0,75 g.

0,75 g 5-fenil-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekán, 1,1 g p-toluolszulfonsav és 340 ml toluol keverékét kevertetés közben 96 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, miközben a reakcióban képződött vizet azeotróp desztillációval folyamatosan eltávolitottuk. További 2,2 g p-toluolszulfonsavat adtunk hozzá, majd a kevertetést újabb 144 órán át folytattuk. A keveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat feleslegének hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A terméket toluollal kiextraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. Maradékként 1 g olajat kaptunk.

Az olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk; ennek során elunesként toluol és trietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A megfelelő frakciókat összeöntöttük, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítotva 0,34 g olajat kaptunk. Az olajat feloldottuk dietil-éterben, az oldatot hidrogén-kloriddal telítettük, a képződött szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Fehér,

- 53 szilárd anyag formájában az 5-fenil-1-aza-spiro[5.51undec-4-én— —hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 0,36 g. Olvadáspont: 268-275 °C (bomlás közben).

25. Példa

7,2 g 4-bróm-bifenil 80 ml dietil-éterrel készített oldatának hozzávetőleg negyed részét nitrogénatmoszféra alatt 0,75 g fémmagnéziumhoz adtuk. Néhány csepp metil-jodidot adtunk hozzá, majd amikor az exoterm reakció beindult, a keveréket kevertettük és hagytuk, hogy elérje a refluxhőmérsékletet. Ezen a hőmérsékleten cseppenként beadagoltuk a 4-bróm-bifenil-oldat maradékát, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertetés közben visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert atmoszferikus nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk. A maradékhoz környezeti hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk a B. Példában ismertetett eljárás szerint előállított 1-aza-spiro[5.5]undekán-5-on 2,1 grammnyi mennyiségének 120 ml toluollal készített oldatát, majd a keveréket 18 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat feleslegének (300 ml) hozzáadásával leállítottuk, majd a terméket háromszor 300 ml és egyszer 400 ml dietil-éterrel kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, és így maradékként 6,74 g mennyiségben egy barna, félszilárd anyagot kaptunk. A félszilárd anyagot etil-acetát alatt eldörzsöltük, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában

- 54 az 5-(4-bifenilil)-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekánt nyertük.

Kihozatal: 1,3 g.

1,3 g 5-(4-bifenilil)-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekán, 200 ml toluol és 0,9 g p-toluolszulfonsav keverékét kevertetés közben 38,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, miközben a reakcióban képződött vizet azeotróp desztilláció útján folyamatosan eltávolítottuk. További 0,9 g p-toluolszulfonsavat adtunk a keverékhez, majd a visszafolyatás melletti forralást újabb 18 órán keresztül folytattuk. Ismételten további

1,8 g p-toluolszulfonsavat adtunk a keverékhez, majd a visszafolyatás melletti forralást 72 órán keresztül folytattuk. A keveréket 500 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositottuk, majd a terméket egyszer 200 ml és egyszer 300 ml dietil-éterrel kiextraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeképpen 1,15 g mennyiségben egy világosbarna gumit nyertünk.

A terméket feloldottuk dietil-éter és etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékének 150 milliliterében, majd az oldatot jégfürdőben lehűtöttük és hidrogén-kloriddal telítettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt előbb 16 órán keresztül környezeti hőmérsékleten és ezt követően 8 órán át 85 °C hőmérsékleten szárítottuk. Világosbarna, szilárd anyagként az 5-(4-bifenilil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én—hidroklóridőt nyertük. Kihozatal: 0,9 g. Olvadáspont: 288-292 °C (280 °C-nál zsugorodik).

26. Példa g, az A. Példa szerinti eljárással előállított etil-1-amino-ciklohexánkarboxilát, 59 g kálium-karbonát és 61,4 g etil-3-bróm-propionát keverékét előbb 110-135 °C hőmérsékleten 32,5 órán keresztül, majd 120-145 °C-on 3,5 órán át, végül további 3 órán keresztül 145-150 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket 600 ml jeges vízre öntöttük. A terméket kétszer 400 ml dietil-éterrel kiextraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeképpen maradékként 63,75 g mennyiségben egy sárga olajat kaptunk. Az olaj desztillálásával színtelen olajként nyertük az etil-l-[2-(etoxi-karbonil)-etil-amino]-ciklohexánkarboxilátot. Kihozatal: 26,3 g. Forráspont: 126-135 °C [95 Pa (0,95 mbar) nyomáson] .

5,0 g nátriumot feloldottunk 280 ml etanolban, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot összekevertük

26,3 g etil-1-[2-(etoxi-karbonil)-etil-amino]-ciklohexánkarboxiláttal, majd a keveréket 120 °C hőmérsékleten kevertettük, miközben a reakcióban képződött etanolt desztilláció útján folyamatosan eltávolítottuk. Az etanolképződés befejeződése után a keveréket hagytuk lassan lehűlni, majd 100 ml vizet és 50 ml tömény sósavat adtunk hozzá. A keveréket 41 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítettük, majd 5 M vizes nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával meglúdosítottuk. A terméket háromszor 400 ml dietil-éterrel kiextraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum

-δο- • 9 • * • · alatt eltávolítottuk. Maradékként barna olaj formájában az 1-aza-spiro[4.5]dekán-4-ont nyertük. Kihozatal: 12,8 g.

Nitrogénatmoszféra alatt 4-klór-fenil-magnézium-bromidot állítottunk elő oly módon, hogy 3, 4 g fémmagnéziumhoz cseppenként hozzáadtuk 27 g 4-bróm-klór-benzol 220 ml dietil-éterrel készített oldatát. A beadagolást kezdetben környezeti hőmérsékleten, majd — amikor az exoterm reakció beindult — refluxhőmérsékleten végeztük. Az oldat beadagolásának befejezését követően a keveréket 1,5 órán keresztül refluxhőmérsékleten kevertettük. A kevertetett oldatot ezt követően refluxhőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként hozzáadtuk 9 g l-aza-spiro[4.5]dekán-4-on 220 ml toluollal készített oldatát, miközben a dietil-étert desztilláció útján folyamatosan eltávolítottuk. Amikor a beadagolás befejeződött, a keveréket 45 percen keresztül 100-110 °C hőmérsékleten melegítettük, majd környezeti hőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagytuk. A keveréket ezt követően 2 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítettük, majd hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni, és ezt követően 500 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A terméket kétszer 300 ml és egyszer 200 ml etil-acetáttal kiextraháltuk, az extraktumokat egyesítettük és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítva 11,0 g mennyiségben egy narancssárga-barna, félszilárd anyagot nyertünk.

A félszilárd anyagot etil-acetát alatt eldörzsöltük, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt 50 °C hőmérsékleten szárítottuk. A 4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-l-aza-spiro- 57 [4.5]dekánt 2,4 g mennyiségben és fehér, szilárd anyag formájában nyertük, ami 4-hidroxi-l-aza-spiro[4.5]dekán-1,3-diénként azonosított szennyeződést tartalmazott. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

A nyers 4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[4.5]dekán

2,2 grammnyi mennyiségét feloldottuk 27 ml tömény kénsavban, majd az oldatot egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket jégre öntöttük, majd az így nyert fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk. A terméket háromszor 200 ml dietil-éterrel kiextraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, majd vákuum alatt 100 ml-es térfogatra töményítettük. Az oldatot hidrogén-kloriddal telítettük, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten 7 órán keresztül szárítottuk. Fehér, szilárd anyagként a 4-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[4.5]dec-3-én—hidrokloridot nyertük. Kihozatal: 1,1 g. Olvadáspont: 225-233 °C (bomlás közben).

27, Példa

Az alábbi ismertetés útján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a gyógyszerkészítmények előállításában történő alkalmazását mutatjuk be. A leírás alábbi részében a hatóanyag kifejezés kiterjed bármely, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületre, de különösen azokra, amelyek a fentiekben ismertett Példák valamelyikének a végtermékeként szerepeltek.

a) Kapszulák

- 58 - .:.. · · J : :

A kapszulák előállítása során 10 tömegrész hatóanyagot és

240 tömegrész laktózt szétoszlatunk (dezaggregálunk) és összekeverünk. A keveréket keményzselatin kapszulákba töltjük, mégpedig olyan mennyiségben, amelynek eredményeként az egyes kapszulák a hatóanyag dózisegységének megfelelő részét tartalmazzák .

b) Tabletták

A tablettákat a következő összetevők alkalmazásával állítjuk elő:

Tömegrész

Hatóanyag	10
Laktóz	190
Kukoricakeményítő	22
Poli(vinil-pirrolidon)	10
Magnézium-sztearát	3

A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét dezaggregáljuk és összekevrjük, majd a kapott keveréket a poli(vinil-pirrolidon) etanollal készített oldatával granuláljuk. A száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a keményítő maradékával. A keveréket egy tablettázógépben összepréseljük, mégpedig olyan mennyiségben, amelynek eredményeként az egyes tabletták a hatóanyag dózisegységének megfelelő részét tartalmazzák.

c) Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták

A fenti b) pontban ismertetetteknek megfelelően tablettákat állítunk elő. A tablettákat hagyományos módon, 20 % cellulóz-acetát-ftalátot és 3 % dietil-ftalátot tartalmazó, etanol/-

	<··< í ..... • · ? · · ·· · « _ AQ - ···♦♦· · · C 3^ .... · .. ... ·„·
metilén-diklorid 1:1	térfogatarányú oldószereleggyel készített

oldat alkalmazásával bélben oldódó bevonattal látjuk el.

d) Kúpok

A kúpok előállítása során 1300 tömegrész triglicerid kúpalapba beépítünk 100 tömegrész hatóanyagot, majd a keveréket kúpokká alakítjuk, mégpedig olyan mennyiségben, amelynek eredményeként az egyes kúpok a hatóanyag terápiás szempontból hatá sos mennyiségét tartalmazzák.

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — amelyek képletében m értéke 1, 2 vagy 3;

   n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6;

   Rí jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 2-3 szénatomos alkanoil-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogén-alkil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, nitro-, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino-, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített szulfamoil-, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karbamoil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy

   Rí jelentése naftilcsoport;

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(24 szénatomos alkil)-csoport;

   R._; jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

   R₃ jelentése hidrogénatom; vagy

   Rí és Rí együttesen egy kémiai kötést jelentenek — és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, *

   • ·

   - 61 • ·· •c •· •· •· •· azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R._; jelentése hidroxicsoport; és

   Rr, jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü vegyületet — amelynek képletében m és n értéke, valamint R? és R₃ jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd hidrolitikus feldolgozást végzünk; és

   b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R.-i és R₅ együttesen egy kémiai kötést jelentenek, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R₄ jelentése hidroxicsoport, és R_s jelentése hidrogénatom, dehidratálunk; és

   c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R₄ és R₅ mindegyikének jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R/; és Rs együttesen egy kémiai kötést jelentenek, redukálunk; és kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót képezünk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amelynek képletében m és n értéke, valamint R₃ és R₃ jelentése az 1. igénypontban meghatározott — egy (III) általános képletú szerves 11tiumvegyülettel vagy egy (IV) általános képletú Grignard- 62 • ··>

   * · · • « 9 • ···» • · · · ·

   -reagenssel — a képletekben

   Rí jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott; és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R._? jelentése alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, alkilezünk, reduktív úton alkilezünk vagy acilezünk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ jelentése alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, egy alkenil-halogeniddel reagáltatunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ jelentése alkoxi-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, egy alkoxi-alkil-halogeniddel reagáltatunk .
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében

   Rt jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxicsoporttal, 1-3 szénatomos halogén-alkil-csoporttal — amelyben a halogénatom fluoratomot jelent —, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített

   - 63 fenilcsoport; vagy

   Rí jelentése naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. 7. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt jelentése adott esetben egy vagy több klór- vagy fluor- atommal, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy

   Rí jelentése naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. 8. Az 1., 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   Rí jelentése fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-bifenilil- vagy 2-naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. 9. Az 1., 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R_z jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

   - 64 ··» élj árás amelyek
10. 10. Az 1., 6-9. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, képletében

    R₃ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
11. 11. Az 1., 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

    R.5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, allilvagy 2-metoxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó

    5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(3-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(3, 4-diklór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(4-fluor-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(2-naftil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(4-hidroxi-feni1)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(4-klór-fenil)-1-metil-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    10-(4-klór-fenil)-6-aza-spiro[4.5]dec-9-én,

    5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán, ··· ·· ·· · • · · · ,- Γ 9 9 9 — Ó ~) “ ♦···» ···· <

    l-etil-5-hidroxi-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán, 5-hidroxi-5-(3-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán,

    5-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-l-aza-spiro[5.5]undekán,

    5- (4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán,

    5-(4-metoxi-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undekán,

    5-(4-klór-fenil)-1-propil-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én, l-allil-5-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(4-klór-fenil)-1-(2-metoxi-etil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-fenil-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én,

    5-(4-bifenilil)-1-aza-spiro[5.5]undec-4-én és

    4-(4-klór-fenil)-1-aza-spiro[5.5]dec-3-én, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
13. 13. Eljárás hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerrel, hordozóanyaggal és/vagy egyéb vivőanyaggal, majd a keveréket terápiás szempontból hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás depresszió kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a keveréket depresszió kezelésére hatásos meny nyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás szorongás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jelle- mezre, hogy a keveréket szorongás kezelésére hatásos meny nyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás kóros elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezre, hogy a keveréket kóros elhízás kezelésére hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás mániás depressziós pszichózis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezre, hogy a keveréket mániás depressziós pszichózis kezelésére hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyé formázzuk.