DE3038966C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-
Derivate und deren Metallsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung
und pharmazeutische Zubereitungen. Die 3-Benzoyl-2-
nitrophenylessigsäure-Derivate sind entzündungshemmende Mittel
mit minimalen Nebenwirkungen bei interner Verabreichung
an Menschen oder Tiere.
2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, sowie Ester und Metallsalze
derselben, mit entzündungshemmender Wirkung werden in
der US-PS 40 45 576 beschrieben.
Ein Isomeres, nämlich 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure, ist
aus Beilstein, Organic Chemistry 10, 361 (1010-1919) bekannt.
Ein weiteres Isomeres, nämlich 3-Benzoyl-4-nitrophenyl-2-propionsäure,
wurde von Fenic et al., J. Het. Chem. 14, 1225
(1977) als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Benzodiazepinen
beschrieben.
Es hat sich bisher im allgemeinen gezeigt, das stark entzündungshemmende
Medikamente ernsthafte Nebenwirkungen in Form
von Magenblutungen und Ulcusbildung erzeugen, wenn sie in einer
wirksamen Menge oral an Tiere verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen haben den Vorteil, daß bei Verabreichung
einer wirksamen Menge zur Behebung der Entzündung
im Vergleich zu Indomethacin und den in der US-PS 40 45 576
beschriebenen 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren gastriche
Irritationen nur selten auftreten.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit entzündungshemmender
Wirkung sind 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-Derivate
der allgemeinen Formel I
worin R Hydroxyl oder OM, M ein pharmazeutisch verträgliches
Kation oder Bruchteile davon, wenn das Kation mehrwertig ist,
und Hydrate desselben, und der Index n 0 oder 1 bedeuten.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Kation", das
mit den Säuren Salze sowie Hydrate bildet, bedeutet hier alle
pharmazeutisch verträglichen Metallkationen, wie z. B. Natrium,
Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Kupfer und Aluminium,
sowie Hydratwasser. Das Natriumkation wird bevorzugt.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Labortieren nachgewiesen.
Dieser Nachweis erfolgte durch
1. eine Modifikation des Evans-Blau-Carrageenan-Pleuralerguß- Tests von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199- 204 (1969),
2. das Verfahren von Walz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 178, 223-231 für Adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten und
3. das Carrageenan-induzierte Fußödem-Verfahren von Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962).
1. eine Modifikation des Evans-Blau-Carrageenan-Pleuralerguß- Tests von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199- 204 (1969),
2. das Verfahren von Walz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 178, 223-231 für Adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten und
3. das Carrageenan-induzierte Fußödem-Verfahren von Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962).
In dem Vergleichstest mit Indomethacin mit dem oben erwähnten
Pleuralerguß-Test erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
im allgemeinen als geringfügig weniger wirksam als Indomethacin,
sie führen jedoch nur zu einem Bruchteil der bei
Indomethacin beobachteten gastrischen Irritation.
Das oben erwähnte Isomere 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure
wurde hergestellt und untersucht; mit 100 mg/kg im Evans-Blau-
Carrageenan-Pleuralerguß-Test zeigte es keine entzündungshemmende
Wirkung gegenüber einer starken Wirkung der Verbindung
gemäß Beispiel 4 mit 4 mg/kg.
Es wurden ferner folgende Untersuchungen durchgeführt.
Die Untersuchungen erfolgten nach einem modifizierten Verfahren
von Tsukada et al., Arzneim. Forsch. 28, 428-438 (1978),
bei welchem größere Ratten eingesetzt wurden. Männliche Ratten
mit einem Gewicht von 200 und 300 g wurde das Futter entzogen.
In irgendeinem der Versuche lag das Gewicht der Tiere
innerhalb von 75 g. Die Kontroll- und Versuchgruppen bestanden
aus 8 Tieren, die mittels statistischer Methoden ausgewählt
wurden. Die Dosen sind angegeben als diejenigen der freien
Säure oder der freien Base. Die Verbindungen wurden suspendiert
oder gelöst in 0,5% Tween 80 und durch eine Magensonde
(10 ml/kg) unter Verwendung einer Injektionsspritze mit einer
damit verbundenen Dosiernadel verabreicht. Durch Beschallung
wird die Solubilisierung erleichtert oder eine Verringerung
der Teilchengröße erzielt. 6 Stunden später wurden die Tiere
mit Kohlendioxid (Quelle des Kohlendioxids ist Trockeneis)
getötet und deren Mägen auf Ulcera geprüft. Die Personen, welche
die Mägen untersuchten, hatten keine Kenntnis von der Vorbehandlung
eines jeden Versuchstiers. Die Ergebnisse sind auf
quantaler Basis (Bezugnahme auf Ergebnisse von Untersuchungen,
bei denen es nur 2 Möglichkeiten gibt) angegeben und der
Grad der Ulceration ist in folgender Weise bewertet:
Bewertung | |
Beschreibung | |
0 | |
Keine Schäden | |
1 | Wenige (1 bis 3) kleine Ulcera mit einem Durchmesser von kleiner als 3 mm |
2 | Viele kleine Ulcera |
3 | Wenige (2 bis 3) große Ulcera, größer als 3 mm in der Länge |
4 | Viele große Ulcera |
Die Bedeutung der Quantal-Ergebnisse wird durch den X²-Test
(chi-square test) (Goldstein, 1964) bestimmt; die ED₅₀, relative
Wirksamkeit und die 96%igen Verläßlichkeitsgrenzen wurden
durch die Methode von Litchfield-Wilcoxon (1948) oder
durch Probit-Analyse bestimmt. Die Wirksamkeit und die 95%igen
Verläßlichkeitsgrenzen für die quantitativen Daten werden
durch die Methode ermittelt, die von Bliss und White, Statistical
Methods in Biological Assay of the Vitamins in The Vitamins,
2. Auflage, Vol. VI, Academic Press, New York, 1967,
Seiten 23 bis 137, beschrieben wurden.
Die Ergebnisse im Vergleich zu der Verbindung des Beispiels 4
mit Indomethacin sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
Die Ergebnisse des Vergleichs der Verbindung von Beispiel 5
mit Indomethacin sind in der nachfolgenden Tabelle niedergelegt:
Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden entsprechend den folgenden Gleichungen
erhalten:
worin der Index n die oben angegebene Bedeutung hat.
Die 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäre-Derivate und Metallsalze
der Formel I werden entsprechend den folgenden Gleichungen
hergestellt:
worin der Index n und M die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Ausgangsstoffe III für die Herstellung der 3-Benzoyl-2-
nitrophenylessigsäuren werden entsprechend der folgenden Gleichung
hergestellt:
worin der Index n die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe III und IV
wird in den nachstehenden Herstellungsverfahren beschrieben.
Zu einer kalten Lösung von 36,1 g (0,30 Mol) 2-Chloranilin
in 200 ml 1,1,2,2-Tetrachlorethan wurden nacheinander eine
kalte Lösung von 34,0 g (0,33 Mol) Bortrichlorid in 150 ml
Tetrachlorethan, 60 ml (0,6 Mol) Benzonitril und 44,0 g (0,33 Mol)
Aluminiumtrichlorid gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 200 ml 2n-HCl behandelt
und dann im Dampfbad 1/2 Stunde lang erhitzt. Die Schichten
wurden getrennt und die organische Schicht über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum
bei 100°C und 0,26 mbar destilliert. Der Kolbenrückstand wurde
an Kieselgel (250 g) chromatographiert und man erhielt ein gelbes
Pulver (43,6 g, 63%), welches nach Umkristallisation aus
Ligroin einen Schmelzpunkt von 54° bis 56°C hatte.
Analyse für C₁₃H₁₀ClNO:
Berechnet:
C 67,40%, H 4,35%, N 6,05%;
Gefunden:
C 67,41%, H 4,35%, N 6,06%.
Analyse für C₁₃H₁₀ClNO:
Berechnet:
C 67,40%, H 4,35%, N 6,05%;
Gefunden:
C 67,41%, H 4,35%, N 6,06%.
Zu einer kalten Lösung von 44,4 g (0,35 Mol) 2-Chloranilin
in 100 ml 1,1,2,2-Tetrachloretan wurde eine Lösung von 44,6 g
(0,38 Mol) Bortrichlorid in 100 ml Tetrachlorethan, anschließend
eine Lösung von 100 g (0,73 Mol) 4-Chlorbenzonitril in
225 ml Tetrachlorethan sowie 50,5 g (0,38 Mol) Aluminiumtrichlorid
gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt,
abgekühlt, mit 240 ml 2n-HCl behandelt und 1/2 Stunde
lang im Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt
und durch Celite filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt,
die organische Schicht eingedampft und der Rückstand
im Vakuum bei 100°C und 0,26 mbar destilliert. Der Kolbenrückstand
(105 g) wurde an 400 g Kieselgel chromatographiert und
man erhielt 58,4 g eines Öls, das auskristallisierte. Der
Feststoff wurde 2mal aus i-PrOH umkristallisiert und ergab
33,0 g (35%) gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 85°C.
Analyse für C₁₃H₉Cl₂NO:
Berechnet:
C 58,67%, H 3,41%, N 5,26%;
Gefunden:
C 58,73%, H 3,38%, N 5,31%.
Analyse für C₁₃H₉Cl₂NO:
Berechnet:
C 58,67%, H 3,41%, N 5,26%;
Gefunden:
C 58,73%, H 3,38%, N 5,31%.
Zu einer kalten gerührten Mischung von 10,8 ml 90%igem Wasserstoffperoxid
und 250 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise innerhalb
von 45 Minuten 100 g (67,6 ml) Trifluoressigsäureanhydrid
gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und innerhalb von 45 Minuten
eine Lösung von 23,1 g (0,1 Mol) rohes (2-Amino-3-
chlorphenyl)-phenylmethanon in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise
zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde lang im
Dampfbad erhitzt, abgekühlt und nacheinander mit zwei 200 ml-
Portionen kaltem Wasser, zwei 200 ml-Portionen kaltem 10%igen
Natriumcarbonat (Emulsion) und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde
über Natriumsulfat getrocknet und lieferte nach Eindampfen
19,6 g Öl als Rückstand. Das Öl wurde an 250 g Kieselgel
chromatographiert und lieferte 15,3 g (59%) Öl, das beim
Kratzen kristallisierte. Dieser Feststoff wurde aus Isopropanol
umkristallisiert und ergab einen bräunlichen Feststoff;
Schmelzpunkt 67° bis 69°C.
Analyse für C₁₃H₈ClNO₃:
Berechnet:
C 59,67%, H 3,08%, N 5,35%;
Gefunden:
C 59,78%, H 3,06%, N 5,35%.
Analyse für C₁₃H₈ClNO₃:
Berechnet:
C 59,67%, H 3,08%, N 5,35%;
Gefunden:
C 59,78%, H 3,06%, N 5,35%.
Zu einer kalten gerührten Mischung von 10,0 ml 90%igem Wasserstoffperoxid
und 250 ml Methylenchlorid wurden innerhalb
von 1 Stunde 100 g Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise
gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 26,6 g
(0,10 Mol) (2-Amino-3-chlorphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon
in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 1 Stunden zugetropft.
Die dunkle Lösung wurde dann 1 Stunden im Dampfbad erhitzt,
abgekühlt und nacheinander mit zwei 200 ml-Portionen kaltem
Wasser, zwei 200 ml-Portionen kaltem 10%igen Natriumcarbonat
und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet
und man erhielt nach dem Eindampfen 19,9 g eines bräunlichen
Feststoffs als Rückstand. Der Feststoff wurde an 400 g
Kieselgel chromatographiert und ergab 11,9 g (40%) des gewünschten
Produkts. Ein Teil wurde zweimal aus Acetonitril
und einmal aus absolutem Ethanol umkristallisiert und lieferte
eine Analysenprobe eines weißen Feststoffs; Schmelzpunkt
147° bis 148°C.
Analyse für C₁₃H₇Cl₂NO₃:
Berechnet:
C 52,73%, H 2,38%, N 4,73%;
Gefunden:
C 53,11%, H 2,38%, N 4,85%.
Analyse für C₁₃H₇Cl₂NO₃:
Berechnet:
C 52,73%, H 2,38%, N 4,73%;
Gefunden:
C 53,11%, H 2,38%, N 4,85%.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren
werden in den folgenden Beispielen erläutert.
Ein Gemisch aus 1,9 g (0,044 Mol) mit Petrolether gewaschenem
57%igen Natriumhydrid/Öl in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid
wurde auf 100°C erhitzt und mit einer Lösung von 7,0 g
(0,044 Mol) Diethylmalonat in 25 ml Dimethylsulfoxid behandelt.
Die Mischung wurde gerührt, bis alle Feststoffe gelöst
waren, anschließend eine Lösung von 5,4 g (0,021 Mol) (3-Chlor-
2-nitrophenyl)-phenylmethanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben.
Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt und
dann in 800 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit drei
100 ml-Portionen Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte
zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhielt einen festen Rückstand, der aus Isopropanol umkristallisiert
wurde. Ausbeute 3,1 g (46%); Schmelzpunkt 130°
bis 131°C.
Analyse für C₂₀H₁₉NO₇:
Berechnet:
C 62,34%, H 4,97%, N 3,64%;
Gefunden:
C 62,31%, H 5,03%, N 3,60%.
Analyse für C₂₀H₁₉NO₇:
Berechnet:
C 62,34%, H 4,97%, N 3,64%;
Gefunden:
C 62,31%, H 5,03%, N 3,60%.
Ein Gemisch aus 3,9 g (0,080 Mol) mit Petrolether gewaschenem
50%igen Natriumhydrid/Öl in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde
auf 100°C erhitzt und mit einer Lösung von 12,8 g (0,080 Mol)
Diethylmalonat in 15 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Das Gemisch
wurde gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren und anschließend
eine Lösung von 11,0 g (0,037 Mol) (3-Chlor-2-nitrophenyl)-
(4-chlorphenyl)-methanon in 35 ml Dimethylsulfoxid
zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 2 Stunden lang auf 90° bis
100°C erhitzt, dann in 1 Liter Wasser gegossen und über Nacht
stehengelassen. 5,5 g Feststoff wurden abfiltriert und das
Filtrat zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man
erhielt einen öligen Rückstand. Das Öl wurde in einem kleinen
Volumen Isopropylalkohol gelöst und mit dem gesammelten Feststoff
geimpft. Man erhielt weitere 3,1 Produkt, was insgesamt
eine Feststoffausbeute von 8,6 g (55%) ergab; Schmelzpunkt:
96 bis 100°C.
Analyse für C₂₀H₁₈ClNO₇:
Berechnet:
C 57,22%, H 4,32%, N 3,34%;
Gefunden:
C 57,19%, H 4,26%, N 3,53%.
Analyse für C₂₀H₁₈ClNO₇:
Berechnet:
C 57,22%, H 4,32%, N 3,34%;
Gefunden:
C 57,19%, H 4,26%, N 3,53%.
Eine Lösung von 11,5 g (0,03 Mol) 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-
propandisäure in 50 ml 20%iger Schwefelsäure und 50 ml Essigsäure
wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit 450 ml
2n-Kaliumbicarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wurde zweimal
mit Diethylether extrahiert und die wäßrige Schicht mit
20 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus wäßrigem
Isopropanol umkristallisiert und ergab 4,1 g (48%)
eines braunen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 160 bis
162°C.
Analyse für C₁₅H₁₁NO₅:
Berechnet:
C 63,16%, H 3,89%, N 4,91%;
Gefunden:
C 63,15%, H 3,89%, N 4,90%.
Analyse für C₁₅H₁₁NO₅:
Berechnet:
C 63,16%, H 3,89%, N 4,91%;
Gefunden:
C 63,15%, H 3,89%, N 4,90%.
Eine Lösung von 6,9 g (0,017 Mol) 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-
nitrophenyl]-propandisäure in 40 ml 20%iger Schwefelsäure
und 40 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Stickstoff am
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der
ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit 150 ml 5%igem Natrium
bicarbonat gerührt. Die Mischung wurde filtriert und
das Filtrat mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der
erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem
Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g
(61%) weiße Nadeln; Schmelzpunkt 164° bis 165°C.
Analyse für C₁₅H₁₀ClNO₅:
Berechnet:
C 56,35%, H 3,15%, N 4,38%;
Gefunden:
C 56,56%, H 3,10%, N 4,52%.
Analyse für C₁₅H₁₀ClNO₅:
Berechnet:
C 56,35%, H 3,15%, N 4,38%;
Gefunden:
C 56,56%, H 3,10%, N 4,52%.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue therapeutische
Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als
Wirkstoffe enthalten. Wirksame Mengen von jeder der oben aufgeführten
pharmakologisch wirksamen Verbindungen können einem
Tier oder Menschen auf verschiedene Weise verabreicht werden,
so z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral
in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen
Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Bei der Formulierung
der neuen erfindungsgemäßen Zubereitungen wird der
Wirkstoff in einen geeigneten pharmazeutischen Träger inkorporiert.
Geeignete pharmazeutische Träger für die Zusammenstellung
der erfindungsgemäßen Zubereitungen sind u. a. Stärke,
Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz und
dergleichen. Auch flüssige Zubereitungen sind im Rahmen der
Erfindung möglich, und zu den geeigneten flüssigen pharmazeutischen
Trägern gehören Ethylalkohol, Propylenglykol, Glycerin,
Glucosesirup und dergleichen. Die pharmakologisch wirksamen
Verbindungen werden vorteilhafterweise in einer Einheitsdosis
von 0,1 bis 250 mg oder mehr, je nach Größe des
Tieres, angewandt. Für ein großes Tier, wie z. B. ein Pferd,
können beispielsweise Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von
500 bis 1000 mg notwendig sein. Die Einheitsdosen können in
einer geeigneten Zahl von Dosen pro Tag gegeben werden, so daß
die Tagesdosis zwischen 0,3 und 450 mg variieren kann. 5 bis
25 mg scheinen die optimale Einheitsdosis zu sein.
Es ist lediglich notwendig, daß der wirksame Bestandteil eine
effektive Menge darstellt, d. h., daß man eine geeignete Wirkdosis
erhält, die der angewandten Verabreichungsform entspricht.
Die genauen individuellen Dosierungen sowie die täglichen
Dosen werden selbstverständlich nach den üblichen medizinischen
Prinzipien unter Anleitung eines Arztes oder Tierarztes
festgelegt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können mit anderen pharmakologisch
wirksamen Stoffen, Puffern, Antacida und dergleichen
für die Verabreichung kombiniert werden, und der Wirkstoffanteil
in den Zubereitungen kann weitgehend variieren. Nachfolgend
werden Beispiele erfindungsgemäß hergestellter Zubereitungen
aufgeführt.
Es werden Kapseln mit jeweils 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff
pro Kapsel hergestellt. Bei höheren Wirkstoffmengen kann eine
Anpassung der Lactosemenge vorgenommen werden.
Typische Kapselmischung | |
mg pro Kapsel | |
Wirkstoff|5,0 | |
Lactose | 296,7 |
Stärke | 129,0 |
Magnesiumstearat | 4,3 |
Insgesamt | 435,0 mg |
Weitere Kapselrezepturen enthalten vorzugsweise eine höhere
Wirkstoffdosis und haben die folgende Zusammensetzung:
Bestandteile | |
mg pro Kapsel | |
Wirkstoff|25,0 | |
Lactose | 306,5 |
Stärke | 99,2 |
Magnesiumstearat | 4,3 |
Insgesamt | 435,0 mg |
In jedem Fall wird der gewählte Wirkstoff gleichförmig mit
Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und in eine
Kapsel gefüllt.
Es folgt eine typische Rezeptur für Tabletten, die 5,0 mg
Wirkstoff pro Tablette enthalten. Die Rezeptur kann für andere
Wirkstoffanteile verwendet werden, indem man den Gewichtsanteil
des Dicalciumphosphats entsprechend einstellt.
mg pro Tablette | |
1. Wirkstoff|5,0 | |
2. Maisstärke | 13,6 |
3. Maisstärke (Paste) | 3,4 |
4. Lactose | 79,2 |
5. Dicalciumphosphat | 68,0 |
6. Calciumstearat | 0,9 |
170,1 mg |
1, 2, 4 und 5 werden gleichförmig vermischt. 3 wird als 10%ige
Paste in Wasser zubereitet. Das Gemisch wird mit Stärkepaste
granuliert und die nasse Masse wird durch ein Nr. 8-Sieb passiert.
Das nasse Granulat wird getrocknet und durch ein Nr. 12-
Sieb gesiebt. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat
gemischt und gepreßt.
Wirkstoff|20 mg | |
Konservierungsmittel, z. B. Chlorbutanol | 0,5% Gew./Vol. |
Wasser zur Injektion | nach Bedarf |
Es wird eine Lösung hergestellt, durch Filtrieren geklärt,
in Ampullen abgefüllt, versiegelt und im Autoklav behandelt.
Claims (5)
1. 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen
Formel I
worin R Hydroxyl oder OM, M ein pharmazeutisch verträgliches
Kation oder Bruchteile davon, wenn das Kation mehrwertig ist,
und Hydrate desselben, und der Index n 0 oder 1 bedeuten.
2. 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure.
3. 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrophenylessigsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-
Derivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel III
mit Natriumhydrid in trockenem Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel
bei 100°C mit Diethylmalonat behandelt, den erhaltenen
Propandisäurediethylester der allgemeinen Formel II
zum 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-Derivat der Formel I
verseift und die Säure gegebenenfalls in an sich bekannter
Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
5. Therapeutische Zubereitung, die geeignet ist, eine Entzündung
mit minimalen Nebenwirkungen zu lindern, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer
Verbindung gemäß Anspruch 1, sowie gegebenenfalls einen
pharmazeutisch verträglichen Träger dafür, enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/086,195 US4254146A (en) | 1979-10-18 | 1979-10-18 | 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3038966A1 DE3038966A1 (de) | 1981-04-30 |
DE3038966C2 true DE3038966C2 (de) | 1989-12-28 |
Family
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