DE3038966C2 - - Google Patents

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DE3038966C2
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David Alan Richmond Va. Us Walsh
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AH Robins Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure- Derivate und deren Metallsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen. Die 3-Benzoyl-2- nitrophenylessigsäure-Derivate sind entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen bei interner Verabreichung an Menschen oder Tiere.
2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, sowie Ester und Metallsalze derselben, mit entzündungshemmender Wirkung werden in der US-PS 40 45 576 beschrieben.
Ein Isomeres, nämlich 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure, ist aus Beilstein, Organic Chemistry 10, 361 (1010-1919) bekannt.
Ein weiteres Isomeres, nämlich 3-Benzoyl-4-nitrophenyl-2-propionsäure, wurde von Fenic et al., J. Het. Chem. 14, 1225 (1977) als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Benzodiazepinen beschrieben.
Es hat sich bisher im allgemeinen gezeigt, das stark entzündungshemmende Medikamente ernsthafte Nebenwirkungen in Form von Magenblutungen und Ulcusbildung erzeugen, wenn sie in einer wirksamen Menge oral an Tiere verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß bei Verabreichung einer wirksamen Menge zur Behebung der Entzündung im Vergleich zu Indomethacin und den in der US-PS 40 45 576 beschriebenen 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren gastriche Irritationen nur selten auftreten.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung sind 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
worin R Hydroxyl oder OM, M ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder Bruchteile davon, wenn das Kation mehrwertig ist, und Hydrate desselben, und der Index n 0 oder 1 bedeuten.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Kation", das mit den Säuren Salze sowie Hydrate bildet, bedeutet hier alle pharmazeutisch verträglichen Metallkationen, wie z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Kupfer und Aluminium, sowie Hydratwasser. Das Natriumkation wird bevorzugt.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Labortieren nachgewiesen. Dieser Nachweis erfolgte durch
1. eine Modifikation des Evans-Blau-Carrageenan-Pleuralerguß- Tests von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199- 204 (1969),
2. das Verfahren von Walz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 178, 223-231 für Adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten und
3. das Carrageenan-induzierte Fußödem-Verfahren von Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962).
In dem Vergleichstest mit Indomethacin mit dem oben erwähnten Pleuralerguß-Test erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen als geringfügig weniger wirksam als Indomethacin, sie führen jedoch nur zu einem Bruchteil der bei Indomethacin beobachteten gastrischen Irritation.
Das oben erwähnte Isomere 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure wurde hergestellt und untersucht; mit 100 mg/kg im Evans-Blau- Carrageenan-Pleuralerguß-Test zeigte es keine entzündungshemmende Wirkung gegenüber einer starken Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 4 mit 4 mg/kg.
Es wurden ferner folgende Untersuchungen durchgeführt.
Magenreiz-Test
Die Untersuchungen erfolgten nach einem modifizierten Verfahren von Tsukada et al., Arzneim. Forsch. 28, 428-438 (1978), bei welchem größere Ratten eingesetzt wurden. Männliche Ratten mit einem Gewicht von 200 und 300 g wurde das Futter entzogen. In irgendeinem der Versuche lag das Gewicht der Tiere innerhalb von 75 g. Die Kontroll- und Versuchgruppen bestanden aus 8 Tieren, die mittels statistischer Methoden ausgewählt wurden. Die Dosen sind angegeben als diejenigen der freien Säure oder der freien Base. Die Verbindungen wurden suspendiert oder gelöst in 0,5% Tween 80 und durch eine Magensonde (10 ml/kg) unter Verwendung einer Injektionsspritze mit einer damit verbundenen Dosiernadel verabreicht. Durch Beschallung wird die Solubilisierung erleichtert oder eine Verringerung der Teilchengröße erzielt. 6 Stunden später wurden die Tiere mit Kohlendioxid (Quelle des Kohlendioxids ist Trockeneis) getötet und deren Mägen auf Ulcera geprüft. Die Personen, welche die Mägen untersuchten, hatten keine Kenntnis von der Vorbehandlung eines jeden Versuchstiers. Die Ergebnisse sind auf quantaler Basis (Bezugnahme auf Ergebnisse von Untersuchungen, bei denen es nur 2 Möglichkeiten gibt) angegeben und der Grad der Ulceration ist in folgender Weise bewertet:
Bewertung
Beschreibung
0
Keine Schäden
1 Wenige (1 bis 3) kleine Ulcera mit einem Durchmesser von kleiner als 3 mm
2 Viele kleine Ulcera
3 Wenige (2 bis 3) große Ulcera, größer als 3 mm in der Länge
4 Viele große Ulcera
Die Bedeutung der Quantal-Ergebnisse wird durch den X²-Test (chi-square test) (Goldstein, 1964) bestimmt; die ED₅₀, relative Wirksamkeit und die 96%igen Verläßlichkeitsgrenzen wurden durch die Methode von Litchfield-Wilcoxon (1948) oder durch Probit-Analyse bestimmt. Die Wirksamkeit und die 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen für die quantitativen Daten werden durch die Methode ermittelt, die von Bliss und White, Statistical Methods in Biological Assay of the Vitamins in The Vitamins, 2. Auflage, Vol. VI, Academic Press, New York, 1967, Seiten 23 bis 137, beschrieben wurden.
Die Ergebnisse im Vergleich zu der Verbindung des Beispiels 4 mit Indomethacin sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
Die Ergebnisse des Vergleichs der Verbindung von Beispiel 5 mit Indomethacin sind in der nachfolgenden Tabelle niedergelegt:
Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden entsprechend den folgenden Gleichungen erhalten:
worin der Index n die oben angegebene Bedeutung hat.
Die 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäre-Derivate und Metallsalze der Formel I werden entsprechend den folgenden Gleichungen hergestellt:
worin der Index n und M die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Ausgangsstoffe III für die Herstellung der 3-Benzoyl-2- nitrophenylessigsäuren werden entsprechend der folgenden Gleichung hergestellt:
worin der Index n die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe III und IV wird in den nachstehenden Herstellungsverfahren beschrieben.
Herstellungsverfahren 1 (2-Amino-3-chlorphenyl)-phenylmethanon
Zu einer kalten Lösung von 36,1 g (0,30 Mol) 2-Chloranilin in 200 ml 1,1,2,2-Tetrachlorethan wurden nacheinander eine kalte Lösung von 34,0 g (0,33 Mol) Bortrichlorid in 150 ml Tetrachlorethan, 60 ml (0,6 Mol) Benzonitril und 44,0 g (0,33 Mol) Aluminiumtrichlorid gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 200 ml 2n-HCl behandelt und dann im Dampfbad 1/2 Stunde lang erhitzt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 100°C und 0,26 mbar destilliert. Der Kolbenrückstand wurde an Kieselgel (250 g) chromatographiert und man erhielt ein gelbes Pulver (43,6 g, 63%), welches nach Umkristallisation aus Ligroin einen Schmelzpunkt von 54° bis 56°C hatte.
Analyse für C₁₃H₁₀ClNO:
Berechnet:
C 67,40%, H 4,35%, N 6,05%;
Gefunden:
C 67,41%, H 4,35%, N 6,06%.
Herstellungsverfahren 2 (2-Amino-3-chlorphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon
Zu einer kalten Lösung von 44,4 g (0,35 Mol) 2-Chloranilin in 100 ml 1,1,2,2-Tetrachloretan wurde eine Lösung von 44,6 g (0,38 Mol) Bortrichlorid in 100 ml Tetrachlorethan, anschließend eine Lösung von 100 g (0,73 Mol) 4-Chlorbenzonitril in 225 ml Tetrachlorethan sowie 50,5 g (0,38 Mol) Aluminiumtrichlorid gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 240 ml 2n-HCl behandelt und 1/2 Stunde lang im Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und durch Celite filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt, die organische Schicht eingedampft und der Rückstand im Vakuum bei 100°C und 0,26 mbar destilliert. Der Kolbenrückstand (105 g) wurde an 400 g Kieselgel chromatographiert und man erhielt 58,4 g eines Öls, das auskristallisierte. Der Feststoff wurde 2mal aus i-PrOH umkristallisiert und ergab 33,0 g (35%) gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 85°C.
Analyse für C₁₃H₉Cl₂NO:
Berechnet:
C 58,67%, H 3,41%, N 5,26%;
Gefunden:
C 58,73%, H 3,38%, N 5,31%.
Herstellungsverfahren 3 (3-Chlor-2-nitrophenyl)-phenylmethanon
Zu einer kalten gerührten Mischung von 10,8 ml 90%igem Wasserstoffperoxid und 250 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise innerhalb von 45 Minuten 100 g (67,6 ml) Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 23,1 g (0,1 Mol) rohes (2-Amino-3- chlorphenyl)-phenylmethanon in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde lang im Dampfbad erhitzt, abgekühlt und nacheinander mit zwei 200 ml- Portionen kaltem Wasser, zwei 200 ml-Portionen kaltem 10%igen Natriumcarbonat (Emulsion) und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und lieferte nach Eindampfen 19,6 g Öl als Rückstand. Das Öl wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert und lieferte 15,3 g (59%) Öl, das beim Kratzen kristallisierte. Dieser Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab einen bräunlichen Feststoff; Schmelzpunkt 67° bis 69°C.
Analyse für C₁₃H₈ClNO₃:
Berechnet:
C 59,67%, H 3,08%, N 5,35%;
Gefunden:
C 59,78%, H 3,06%, N 5,35%.
Herstellungsverfahren 4 (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon
Zu einer kalten gerührten Mischung von 10,0 ml 90%igem Wasserstoffperoxid und 250 ml Methylenchlorid wurden innerhalb von 1 Stunde 100 g Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 26,6 g (0,10 Mol) (2-Amino-3-chlorphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 1 Stunden zugetropft. Die dunkle Lösung wurde dann 1 Stunden im Dampfbad erhitzt, abgekühlt und nacheinander mit zwei 200 ml-Portionen kaltem Wasser, zwei 200 ml-Portionen kaltem 10%igen Natriumcarbonat und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und man erhielt nach dem Eindampfen 19,9 g eines bräunlichen Feststoffs als Rückstand. Der Feststoff wurde an 400 g Kieselgel chromatographiert und ergab 11,9 g (40%) des gewünschten Produkts. Ein Teil wurde zweimal aus Acetonitril und einmal aus absolutem Ethanol umkristallisiert und lieferte eine Analysenprobe eines weißen Feststoffs; Schmelzpunkt 147° bis 148°C.
Analyse für C₁₃H₇Cl₂NO₃:
Berechnet:
C 52,73%, H 2,38%, N 4,73%;
Gefunden:
C 53,11%, H 2,38%, N 4,85%.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren werden in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-propandisäurediethylester
Ein Gemisch aus 1,9 g (0,044 Mol) mit Petrolether gewaschenem 57%igen Natriumhydrid/Öl in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde auf 100°C erhitzt und mit einer Lösung von 7,0 g (0,044 Mol) Diethylmalonat in 25 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die Mischung wurde gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren, anschließend eine Lösung von 5,4 g (0,021 Mol) (3-Chlor- 2-nitrophenyl)-phenylmethanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt und dann in 800 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit drei 100 ml-Portionen Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt einen festen Rückstand, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 3,1 g (46%); Schmelzpunkt 130° bis 131°C.
Analyse für C₂₀H₁₉NO₇:
Berechnet:
C 62,34%, H 4,97%, N 3,64%;
Gefunden:
C 62,31%, H 5,03%, N 3,60%.
Beispiel 2 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrophenyl]-propandisäurediethylester
Ein Gemisch aus 3,9 g (0,080 Mol) mit Petrolether gewaschenem 50%igen Natriumhydrid/Öl in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde auf 100°C erhitzt und mit einer Lösung von 12,8 g (0,080 Mol) Diethylmalonat in 15 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Das Gemisch wurde gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren und anschließend eine Lösung von 11,0 g (0,037 Mol) (3-Chlor-2-nitrophenyl)- (4-chlorphenyl)-methanon in 35 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 2 Stunden lang auf 90° bis 100°C erhitzt, dann in 1 Liter Wasser gegossen und über Nacht stehengelassen. 5,5 g Feststoff wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand. Das Öl wurde in einem kleinen Volumen Isopropylalkohol gelöst und mit dem gesammelten Feststoff geimpft. Man erhielt weitere 3,1 Produkt, was insgesamt eine Feststoffausbeute von 8,6 g (55%) ergab; Schmelzpunkt: 96 bis 100°C.
Analyse für C₂₀H₁₈ClNO₇:
Berechnet:
C 57,22%, H 4,32%, N 3,34%;
Gefunden:
C 57,19%, H 4,26%, N 3,53%.
Beispiel 3 3-Benzoyl-2-nitrobenzolessigsäure
Eine Lösung von 11,5 g (0,03 Mol) 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)- propandisäure in 50 ml 20%iger Schwefelsäure und 50 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit 450 ml 2n-Kaliumbicarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die wäßrige Schicht mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert und ergab 4,1 g (48%) eines braunen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C.
Analyse für C₁₅H₁₁NO₅:
Berechnet:
C 63,16%, H 3,89%, N 4,91%;
Gefunden:
C 63,15%, H 3,89%, N 4,90%.
Beispiel 4 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure
Eine Lösung von 6,9 g (0,017 Mol) 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2- nitrophenyl]-propandisäure in 40 ml 20%iger Schwefelsäure und 40 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit 150 ml 5%igem Natrium­ bicarbonat gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g (61%) weiße Nadeln; Schmelzpunkt 164° bis 165°C.
Analyse für C₁₅H₁₀ClNO₅:
Berechnet:
C 56,35%, H 3,15%, N 4,38%;
Gefunden:
C 56,56%, H 3,10%, N 4,52%.
Rezeptur und Verabreichung
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue therapeutische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Wirksame Mengen von jeder der oben aufgeführten pharmakologisch wirksamen Verbindungen können einem Tier oder Menschen auf verschiedene Weise verabreicht werden, so z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Bei der Formulierung der neuen erfindungsgemäßen Zubereitungen wird der Wirkstoff in einen geeigneten pharmazeutischen Träger inkorporiert. Geeignete pharmazeutische Träger für die Zusammenstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen sind u. a. Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz und dergleichen. Auch flüssige Zubereitungen sind im Rahmen der Erfindung möglich, und zu den geeigneten flüssigen pharmazeutischen Trägern gehören Ethylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Glucosesirup und dergleichen. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen werden vorteilhafterweise in einer Einheitsdosis von 0,1 bis 250 mg oder mehr, je nach Größe des Tieres, angewandt. Für ein großes Tier, wie z. B. ein Pferd, können beispielsweise Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 bis 1000 mg notwendig sein. Die Einheitsdosen können in einer geeigneten Zahl von Dosen pro Tag gegeben werden, so daß die Tagesdosis zwischen 0,3 und 450 mg variieren kann. 5 bis 25 mg scheinen die optimale Einheitsdosis zu sein.
Es ist lediglich notwendig, daß der wirksame Bestandteil eine effektive Menge darstellt, d. h., daß man eine geeignete Wirkdosis erhält, die der angewandten Verabreichungsform entspricht. Die genauen individuellen Dosierungen sowie die täglichen Dosen werden selbstverständlich nach den üblichen medizinischen Prinzipien unter Anleitung eines Arztes oder Tierarztes festgelegt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, Puffern, Antacida und dergleichen für die Verabreichung kombiniert werden, und der Wirkstoffanteil in den Zubereitungen kann weitgehend variieren. Nachfolgend werden Beispiele erfindungsgemäß hergestellter Zubereitungen aufgeführt.
1. Kapseln
Es werden Kapseln mit jeweils 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff pro Kapsel hergestellt. Bei höheren Wirkstoffmengen kann eine Anpassung der Lactosemenge vorgenommen werden.
Typische Kapselmischung
mg pro Kapsel
Wirkstoff|5,0
Lactose 296,7
Stärke 129,0
Magnesiumstearat 4,3
Insgesamt 435,0 mg
Weitere Kapselrezepturen enthalten vorzugsweise eine höhere Wirkstoffdosis und haben die folgende Zusammensetzung:
Bestandteile
mg pro Kapsel
Wirkstoff|25,0
Lactose 306,5
Stärke 99,2
Magnesiumstearat 4,3
Insgesamt 435,0 mg
In jedem Fall wird der gewählte Wirkstoff gleichförmig mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und in eine Kapsel gefüllt.
2. Tabletten
Es folgt eine typische Rezeptur für Tabletten, die 5,0 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten. Die Rezeptur kann für andere Wirkstoffanteile verwendet werden, indem man den Gewichtsanteil des Dicalciumphosphats entsprechend einstellt.
mg pro Tablette
1. Wirkstoff|5,0
2. Maisstärke 13,6
3. Maisstärke (Paste) 3,4
4. Lactose 79,2
5. Dicalciumphosphat 68,0
6. Calciumstearat 0,9
170,1 mg
1, 2, 4 und 5 werden gleichförmig vermischt. 3 wird als 10%ige Paste in Wasser zubereitet. Das Gemisch wird mit Stärkepaste granuliert und die nasse Masse wird durch ein Nr. 8-Sieb passiert. Das nasse Granulat wird getrocknet und durch ein Nr. 12- Sieb gesiebt. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gemischt und gepreßt.
3. 2%ige sterile Lösungen zur Injektion
Wirkstoff|20 mg
Konservierungsmittel, z. B. Chlorbutanol 0,5% Gew./Vol.
Wasser zur Injektion nach Bedarf
Es wird eine Lösung hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt, versiegelt und im Autoklav behandelt.

Claims (5)

1. 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin R Hydroxyl oder OM, M ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder Bruchteile davon, wenn das Kation mehrwertig ist, und Hydrate desselben, und der Index n 0 oder 1 bedeuten.
2. 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure.
3. 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrophenylessigsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure- Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Natriumhydrid in trockenem Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel bei 100°C mit Diethylmalonat behandelt, den erhaltenen Propandisäurediethylester der allgemeinen Formel II zum 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure-Derivat der Formel I verseift und die Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
5. Therapeutische Zubereitung, die geeignet ist, eine Entzündung mit minimalen Nebenwirkungen zu lindern, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür, enthält.
DE19803038966 1979-10-18 1980-10-15 3-benzoyl-2-nitrophenylessigsaeuren und ihre derivate, sowie ihre verwendung als entzuendungshemmende mittel Granted DE3038966A1 (de)

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