DE2065420A1 - Arzneimittel enthaltend d-2-(methoxy2-naphthyl)-propanal - Google Patents
Arzneimittel enthaltend d-2-(methoxy2-naphthyl)-propanalInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
PATENTANWÄLTE
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZI K
Dip!.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON C0611)
287014
GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
PA-425 Piv.
BK/Pr,
BK/Pr,
SINTEX GOEPOBATIOST
Apartado Postal 7386 Panama / Panama
Arzneimittel enthaltend d-2-(Methoxy-2-naphthyl)·
propanal
(Ausscheidungsanmeldung aus der Anmeldung:
P 20 43 048c2-42 - Case PA-425-)
Die neue Verbindung entspricht der Formel:
in ihrer d-lorm.
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Sie besitzt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische
Wirkungen. Sie eignet sich daher für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, Schmerzen und Fieberzuständen
bei Säugetieren und Menschen. Insbesondere ist sie zur Behändlung von Entzündungen, wie z.B. Entzündungsherde im Skelettmuskelsystem,
in den Skelettgelenken und anderen Geweben geeignet. Daher kann sie besonders bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten,
wie z.B. Rheumatismus, Quetschungen, Risswunden, Arthritis, Khochenbrüchen, posttraumatische Symptome
und Gicht Anwendung finden. Sie kann dabei sowohl schmerzlindernd,
als auch fiebersenkend wirken.
Misst man die entzündungshemmende Wirkung anhand von durch
Carragen erzeugten Rattenpfotenödemen gemäss Winter et al. "The Proceedings of The Society for Experimental Biology and
Medicine",. Band 111, 544 (1962), so stellt man fest, daß d-2~
(6-Meth;Oxy . ~2~naphthyl)-propanal die 8-*fache Wirkung von
Pnenylbutazon ausübt.
Die neue Verbindung wird verabreicht, wobei tägliche Dosen von . 0,1 bis 60 mg, meist 0,5 bis 5 mg, der Wirksubstanz pro kg
Körpergewicht bei Säugetieren und Menschen verwendet werden
können. Der Wirkstoff kann mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren,
nicht toxischen Träger- oder Füllstoffen, z.B. Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide,
Siliciumdioxydgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat,
Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin* Propylen-glycol, Wasser oder Aethanol vermischt sein» '
.309827/1103
Die Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten,
Pillen, Kapseln, Pulvern, Retard-Präparaten usw. vorliegen. Ferner kann man je nach der zu behandelnden Erkrankung
die Verbindung auch zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreichen. .
Die neue Verbindung vjird nach dem folgenden Reaktionsschema
erhalten: -
!H2-OH
(III)
309827/1103
Die Säure der Formel (in ihrer d-Form) wird zuerst durch Reaktion
mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol unter Rückfluß
/und durch anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels in das
entsprechende Säurechlorid übergeführt und dieses hierauf mit zwei Äquivalenten Lithium-aluminium-tri-tert.-butoxy-hydrid
in einem Ätherlösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Dimethoxyäthan bei einer Temperatur im Bereich
von -800C bis O0C während 30 Minuten bis 12 Stunden behandelt,
wobei man das neue Propanal erhält, das man nach bekannten Methoden
isoliert. So kann man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit Wasser mischen und mit Benzol extrahieren. Die Benzolphase
kann hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft werden, worauf man den Rückstand aus einer Mischung von Dichlormethan
und Hexan Umkristallisieren kann.
Die bevorzugte Methode zur Herstellung der neuen Verbindung besteht darin, dass man das zur Säure I optisch isomere Propanol
der Formel II mit Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex oxydiert, wobei das Molverhältnis der Komplexverbindung zur. Verbindung,
der Formel II im Bereiche von 0,8 ι 1 bis 10:1 und
vorzugsweise ca. 5 : 1 liegt. Die Umsetzung erfolgt in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; in Kohlenwasserstoffen, wie
z.B. Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol; Aminen, wie z.B. Dimethylanilin, Pyridin, Collidin, Chinolin oder Lut-idin; sowie
Äthern, wie z.B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan
oder Diäthyläther. Die Reaktion wird bei einer Temperatur
309 827/ 1 .10 3
im Bereiche von O0C bis 6O0C durchgeführt, wobei die erforderliche
Dauer von der Reaktionstemperatur abhängt. Im allgemeinen genügen 1 bis 48 Stunden. Die neue Verbindung wird hierauf aus
* dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mittels Siliciumdioxydgel
chromatographieren, wobei man Dichlormethan als EIuiermittel
verwendet. Auf diese Weise erhält man die neue Verbindung, die man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan
auskristallisieren lassen kann. . - _
Die Säure der Formel I kann nach üblichen Methoden erhalten
werden, z.B. dem in der Anmeldung P 16 68 654,7 -beschriebenen
Verfahren. Diese Methode fußt auf der Umsetzung eines ß-metlr- ·
oxy «-substituierten Naphthalins mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von mindestens 3 Mol Äquivalenten Aluminiumchlorid,
wobei das entsprechende in 6-Stellung meth öxy...,. .-substituierte
2-Acetylnaphthalin erhalten wird. Dieses wird mit Morpholin in
Gegenwart von Schwefel auf ca. 150°C erhitzt und das so erhaltene Produkt mit konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss
erhitzt, wobei man die entsprechende 2-(6-Meth„oxy.„ -2-naphthyl)-essigsäure
erhält. Die Einführung einer Methylgruppe am in 2-Stellung der Essigsäure befindlichen Kohlenstoffatom erfolgt
durch Veresterung der substituierten Essigsäure in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einem Diazoalkan,
.wie z.B. Diazomethan, in Äther oder mit einem Alkanol, wie
z.B. Methanol, in Gegenwart von Bortrifluorid, wodurch man den entsprechenden Alkylester erhält. Dieser wird dann mit Natrium-
309827/1103
hydrld in einem Ätherlösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyäthan,
und anschliessend mit einem Methylhalogenid,
wie z.B. Methyljodid, behandelt, worauf man den Allylester
hydrolysiert und so die nicht aufgespaltene Säure I erhält.
Das d-Isomere dieser Säure kann durch selektiven biologischen
Abbau oder durch übliche Herstellung der diastereoisomeren Salze
der Säure mit optisch aktiven Aminbasen, wie "z.B. Cinchonidin,
und anschliessende Trennung der so gebildeten, diastereoisomeren
durch
Verbindungen /fraktionierte Kristallisation erhalten werden.
Verbindungen /fraktionierte Kristallisation erhalten werden.
Die so getrennten diastereoisomeren Salze werden dann mit Säure gespalten, wobei man die entsprechende d-Form der Säure I erhält.
Die Verbindung der Formel II sowie Verfahren zu deren Herstellung
sind in der Anmeldung P 19 32 389.8 beschrieben. So kann
man sie beispielsweise durch Reduktion der Säure der Formel I mit Lithitumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Ätherlösungsmittel
herstellen. Die Säure wird dabei mit mindestens 0,75 Mol Lithium-aluminiumhydrid, vorzugsweise 1 bis 2,5 Mol,
behandelt. Geeignete inerte organische Äther sind z.B. Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran,
Tetrahydropyran oder Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise zwischen 15 und 45°C.
Die Verbindung der Formel II wird hierauf gegebenenfalls nach
309827/1103
Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids, beispielsweise
durch Zugabe eines Überschusses an Äthylacetat, isoliert.
Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, filtriert und mit einem inerten organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar
ist, extrahiert. Die organische Phase kann zur Trockne eingedampft
werden, wobei man das Propanal durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan gewinnt. Man kann auch
die Säure der Formel ,1 durch Behandeln mit Diboran in Tetrahydrofuran
bei Temperaturen im Bereich von O bis 65°C zum Propanal reduzieren. <·
Versuch 1
a) Ein Gemisch von 1,6 g 2-Metlrpxy- '^naphthalin, 1,6 g Acetylchlorid
und 20ccm Nitrobenzol wurde mit 4,0g Aluminiumchlorid
versetzt, das erhaltene Gemisch während 48 Stunden bei 25°C gerührt und hierauf so lange mit Wasser gewaschen, bis keine
Chlorionen mehr vorhanden waren. Dann wurde das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand, nämlich 2-Acetyl-6~metlröxy -^naphthalin in
2 ecm Morpholin, .'welche 1/2 g Schwefel enthalten, während zwei
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
hierauf filtriert und eigedampft und das erhaltene Reaktionsderivat mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden· eingedampft und der Rückstand in 10 ecm konzentrierter
Salzsäure während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf £.y°C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert.
309827/1103
Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft,
wodurch man 2-(6-Metfr oxy ; „.-2-naphthyl)-essigsäure erhielt.
t . · '"
b) Ein Gemisch von 22 g 2-(6-Meth:o.xy . -2-naphthyl)-essigsäuremethylester
(erhalten durch Behandeln von 20,5 g 2-(6-Meth,-
oxy-2-naphthyl)-essigsäure mit 4,5 g Diazomethan in Äther)
und 2,5 g Natriumhydrid in 150 ecm 1,2-Dimethoxyäthan wurde
mit 25 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während mehreren Stunden stehengelassen, dann mit Äthanol und anschliessend
mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 2-(6-Meth\oxy '-2-naphthyl )-propionsäuremethylester
erhielt. · -
Das erhaltene Produkt wurde einer Mischling von 15 g Natriumcarbonat,
200 ecm Methanol und 25 ecm Wasser zugesetzt und das
-Reaktionsgemisch 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde mit -ecm 2n-Salzsäure angesäuert und das Gemisch mit Methylenchlorid
extrahiert, worauf die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden, wodurch
man 2-(6-Meth\Qxy.... -2-naphthyl)-propionsäure-erhielt.
c) 230 g · dl-a-Cö-Meth^oxy -2-naphthyl)-propionsäure in Methanol
wurden in 4,6 Liter warmem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung so lange zum Sieden erhitzt, bis sie trüb wurde. Dann
versetzte man- sie mit genügend Methanol, um die Lösung erneut
■ ■ 309827/1103
klar zu machen. Die heisse Lösung wurde hierauf unter Rühren
zu einer auf etwa 6O0C erhitzten Lösung von 296 g Cinchonidin
in 7,4 Liter Methanol zugegeben und das Gemisch innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nachdem das Reaktione
gemisch Zimmertemperatur erreicht hatte, wurde es während weiterer zwei Stunden gerührt und filtriert. Die abfiltrierten festen
Materialien wurden mit einigen Portionen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. ·
100 g der Cinchonidinsaizkristalle wurden in eine Mischung von
600 ecm Äthylacetat und 450 ecm einer 2n-Salzsäurelösung eingerührt. Nachdem das Gemisch während 2 Stunden gerührt worden war,
wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch
man die d-2-(6-Methp2:y . -2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Versuch 2 ' -
Eine Mischung von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ecm
Äthyläther wurde zu einer Mischung von 2,3 g d-2-(6-Meth.oxy: 2-naphthyl)-propionsäure
und 100 ecm Äthyläther zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei 00C gerührt. Dann wurden 10 ecm Äthylacetat
zugegeben und nach einer Stunde mit 4 ecm Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft, wodurch man l-2-(6-Methpxy . j-2-naphthyl)-1-propanol
erhielt.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
309 827/UO 3
rf
Eine Lösung von 23 g d-2-(6-Methoxy .ί-2-naphthyl)-propionsäure
in 100 ecm Benzol und 20 ecm Thionylchlorid wurde zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft,
wodurch man das entsprechende Säurechlorid erhielt., Eine Lösung des Rückstandes in 300 ecm Tetrahydrofuran wurde
auf-800C gekühlt und mit 47 g Lithium-Aluminium-tri-tert.-butoxy-hydrid
(2 Mol) behandelt. Es wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt und das Gemisch dann auf Zimmertemperatur
erwärmt. Anschliessend wurde in V/asser gegossen, das Gemisch mit Benzol extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingedampft,
wodurch man d-2-(6-Meth;.öxy %-2-naphthyl)-propanal
erhielt, das man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan Umkristallisieren kann.
Eine Lösung von 580 mg i-2-(6-Meth; oxy w2-naphthyl)-l-propanol
in 25 ecm Dichlormethan wird mit 2,9 g. Chromtrioxyd-Pyridin-"
Komplexverbindung behandelt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Hierauf wurde das Gemisch auf eine Kolonne
von Siliciumdioxydgel gegossen. Die Eluierung erfolgte mittels
Dichlormethan, wodurch man 260 mg d-2-(6-Meth;oxy .-2-naphtliyl)-propanal
erhielt, das man aus einer Mischung von Dichlormethan
und Hexan umkriställisierte. F = 98 - 1000C, /d_7D + 119°
30 98 2 7/110 3
a) Bestandteile | Menge pro Tablette, mg |
d-2-(6-Methoxy-2-naphthy1)»' | |
propanal | 10 |
Maisstärke | 200 |
Saccharose | 40 |
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen Spalttabletten gepreßt*
b) Bestandteile Menge pro Tablette, mg
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- | 25 |
propanal | 100 |
Maisstärke | 393 |
Lactose | 2 |
Magnesiumstearat | |
Die obigen Bestandteile werden innig miteinander vermischt und zu einzelnen Spalttabletten gepreßt.
c) Bestandteile Menge pro Kapsel, mg
d-2-(6-Methyl-2-naphthyl)-
propanal 50
Lactose 190
"Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt
und in Hartgelatinekapseln eingeführt.
309827/1 103
Claims (3)
1. Heilmittel enthaltend d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanal
und einen nicht toxischen, pharmazeutisch
annehmbaren Träger»
2, Verfahren zur Herstellung von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)·
propanalj dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) das entsprechende 1-Propanol oxydiert
oder
b) die entsprechende d-Propionsäure reduziert.
Der Patentanwalt
3 0 9 8 2 7/1103
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D2 | Grant after examination |