DE1768974A1 - Neue Diarylacetamide und Herstellungsverfahren - Google Patents
Neue Diarylacetamide und HerstellungsverfahrenInfo
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Description
Abschrift der ursprünglichen Unterlagen J.R. GEIGY A. G. ,BASEL, SCHWEIZ
NEUE DIARYLACETAMIDE UND HERSTELLUNGSVERFAHREN
Die Erfindung betrifft neue Diarylacetamide, insbesondere substituierte
2-Phenyl-2~(l~naphthyl)-acetamide, und ein Verfahren zu
ihrer Herstellung.
Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I
1 * (D
worin W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy, X und Y unabhängig Voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder
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Methoxy, Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Rp Wasserstoff,
Niedrigalkyl, Phenylalkyl oder Hydroxyphenylalkyl vorzugsweise mit 8-9 C-Atomen bedeuten, interessante pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen diese Verbindungen hypotensiver und antihypertensive Aktivität, die aufgrund
ihrer Fähigkeit zutage tritt, den Blutdruck bei normatensiven Säugetieren zu erniedrigen und den abnorm erhöhten Blutdruck
bei chronisch hypertensiven Säugetieren zu,vermindern. Zusätzlich zu diesen pharmakologisehen Eigenschaften sind die
Verbindungen der Formel I außerordentlich wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von substituierten N-Alkyl-2-phenyl-2-(1-naphthyl)-äthylaminen,
die wertvolle anti-arrhythmische Aktivität besitzen und zur Erreichung einer Normalisierung
von Unregelmäßigkeiten in Herzschlagrhythmus bei Personen brauchbar sind, die an Arrhythmia verschiedenen Ursprungs leiden.
Derartige anti-arrhythmische Äthylaminderivate werden durch Reduktion der erfindungsgemäßen neuen DiaryIacetamide erhalten.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Derartige
Alkylgruppen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe und ihre Isomeren, die bevorzugt sind, sowie
die Pe.ntyl- und Hexylgruppe und deren Isomere. Phsnylalkyl- und
Hydroxyphenylalkylgruppen umfassen definitionsgemäß 8 bis 9 Kohlenstoffatome.
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Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel II
(II)
worin W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel III
H-N
(III)
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und Isolieren des Produkts hergestellt.
Es wird vorteilhafterweise ein Überschuß an Amin verwendet, um die Umwandlung eines Lactons der Formel II in eine Verbindung
der Formel I zu steigern. Wenn auch ein inertes Lösungsmittel, wie ein Niedrigalkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol
oder Butanol, oder ein niedriger aromatischer Kohlenv.'accer-Btoff,
beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet werden kann, so ist es doch zweckmäßig, das Amin selbst in ausreichender
Menge zu verwenden, daß es als Lösungsmittel dient. Dies ist insbesondere der Fall, wenn das Amin flüssig ist und
einen geeigneten Siedepunkt besitzt. Es ist klar, ■:.-v'J die Ver-
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Wendung eines Lösungsmittels angezeigt ist, wenn das Amin einen sehr niedrigen Siedepunkt hat oder fest ist. Die Reaktionszeit
kann im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden liegen, was von der Natur des verwendeten Amins abhängt, und die Reaktionstemperatur
kann von 0° bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung reichen. Isolierung und Reinigung der Produkte wird
mittels herkömmlicher Methoden durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte weiter veranschaulichen, jedoch
nicht beschränken. Die Temperaturen sind in C angegeben.
ψ
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 47,6 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-naphtho£2,1-b]
furan in 350 ml Isopropylamin wird 2,75 Stunden am Rückfluß gehalten. Überschüesiges Amin wird durch
Destillation entfernt, die letzten Spuren bei vermindertem Druck. Der ölige Rückstand wird in 1 1 Essigsäureäthylester gelöst und
die&e Lösung wird zweimal mit je 200 ml wäßriger 3n-Chlorwasserstoffsäure
und dann einmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst. Beim Stehen scheidet die Lösung grauweiße Kristal-Ie
des N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamids
mit einem Pp = 178 (Zers.) ab.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
b) Eine Mischung von 25,7 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan
mit einem Pp = 146 bis 148°, 274 ml Eisessig und 103 ml 48#igem wäßrigem Bromwasserstoff wird
4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Stehen bei 0° über Nacht wird der Niederschlag gesammelt und mit ein wenig verdünntem
Äthanol gewaschen, wobei sich das 1-(p-Hyd.roxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]
furan in Form von grauweißen Kristallen, Pp = 220 bis 221°, ergibt.
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- 5 Beispiele 2 bis 7
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise
werden aus 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-bj
furan (A) und den angegebenen Aminen folgende Verbindungen hergestellt:
2. N-tert.-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
mit einem Pp = 178,5° (Zers.) aus 12,3 g (A) und 120 ml tert.-Butylamin; 17 Stunden Rückfluß.
3. N-sek.-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
mit einem Fp = 69 bis 108° (Zers.) für den getrockneten
Verdampfungsrückstand nach der Entfernung des Amins, aus 10 g (A) und 62 ml sek.-Butylamin; 5 Stunden Rückfluß.
4. N-Isobutyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyi)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
mit einem Pp = 154 bis 159°, aus 15g (A) und 100 ml
Isobutylamin; 4 Stunden Rückfluß.
5. N,N-Diäthyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
mit einem Pp = 134° (Zers.), das sich aus der Reak-. tionsmischung beim Kühlen abscheidet, aus 15 g (A) und 95 ml
Diethylamin; 17 Stunden Rückfluß.
6. N-(n-Propy1)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
mit einem Pp = !56 bis 160° (Zers.), aus 12 g (A) und 120 ml n-Propylamin; 20 Stunden Rückfluß.
7. N-A thyl-2- (2-hydroxy-1 -naph thy 1) -2- (4-hydroxyphenyl) -ace t-
amid mit einem Pp = 182° (Zere.) aus 13 g (A) und 50 ml Äthyl-
aminj bei 0 bis 5° für 3 Stunden.
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Beispiel 8
Eine Mischung von 7,8 g 1-(4-Nydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b}furan
und 4,0 g Tyramin in 100 ml Äthanol wird 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird überschüssiges
Äthanol durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in siedendem Benzol suspendiert. Es wird genügend Äthanol zugesetzt,
um die Auflösung zu bewirken, und die Lösung wird filtriert und mit Benzol bis zum Trübpunkt verdünnt. Nach
Stehen über Nacht scheidet die lösung N-p-Hydroxyphenäth-2'-yl-2-(4-hydroxypheny
1)-2-(2--hydroxy-1 -naphthyl)-acetamid als gelbbraune Kristalle mit einem Pp = 155 bis 160° ab.
Eine Mischung von 5 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
\2,1-b] furan und 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol
wird 5 Stunden unter einem Trockenei.skühler gehalten. Die Mischung
wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels und des übrigen Ammoniaks verdampft und der Rückstand wird in Äthyläther
gelöst. Diese Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft, wobei sich das 2-(2-Hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
ergibt, das aus Benzol/Petrolather
umkristallisiert wird.
Eine Mischung von 13 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphthoQ?,1-blfuran
und 26 ml Methylamin wird 3 Stunden stehen
gelassen, worauf das überschüssige Amin verdampfen gelassen wird. Der glasige Rückstand wird in ein*?r minimalen Menge heißem
Essigsäureäthylester aufgenommen und die filtrierte Lösung wird langsam abkühlen gelassen. Das Produkt, N-Methyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetaraid,
scheidet sich in Form von weißen Kristallen mit einem Pp = 93° (Zers.) ab.
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Beispiel 11
Eine Lösung von 20 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan
in 150 ml Isopropylarain wird 1,5 Stunden zum . Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Amin wird durch Destillation
entfernt und der Rückstand wird in Äther gelöst. Diese Lösung wird mit wäßriger 3n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende Peststoff wird aus Benzol/
Petroläther umkristallisiert, wobei sich das N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid
in Form von grauweißen Kristallen mit einem Fp = 138° (Zers.) ergibt.
Eine Lösung von 1 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
|^2,1-b) furan mit einem Fp = 170 bis 172° in 13 ml jsopropylamin
wird 1,5 Stunden am Rückfluß gehalten, dann wird das überschüssige Amin durch Destillation entfernt. Eine Lösung des
Rückstandes in Äther wird mit verdünnter Chlorwasser^toffsäure,
dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung wird bei vermindertem
Druck konzentriert und der zurückbleibende Feststoff wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, wobei sich das
N-Isopropyl-2-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)acetamid
in Form von grauweißen Kristallen mit einem Fp = 165° (Zers.) ergibt.
a) Eine Lösung von 12,0 g 1-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b3
furan in 120 ml Isopropylamin wird 2,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Amin wird
durch Destillation entfernt und eine Lösung des Rückstandes in Äther wird mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser
gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert und der zu-
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rückbleibende Feststoff wird aus Benzol umkristallisiert, wobei sich das N-Isopropyl-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-2-(2-hy-.
droxy-1-naphthyl)acetamid in Form von grauweißen Kristallen mit
einem Fp = 172° ergibt.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Chlor wird in eine Lösung von 100 g p-Methoxyacetophenon
in 360 ml Eisessig mit solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß
die Temperatur bei etwa 60° gehalten wird. Die Chlorierung kann als vollständig betrachtet werden, wenn die Temperatur zu fallen
" beginnt. Die gekühlte gelbe Lösung wird unter gutem Rühren auf
Eis gegossen und dann über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei sich das 4'-Methoxy-2,2,3'-trichloracetophenon in
Form von weißen Kristallen mit einem Fp = 101,5 bis 103° ergibt.
c) 4*-Methoxy-2,2,3'-trichloracetophenon (100 g) wird im Vorlauf
von 2 Stunden zu einer Lösung von 61 g Natriumhydroxyd in 550 ml
Wasser bei 60 gegeben. Wenn der gesamte Feststoff gelöst ist, wird die Reaktionsmischung gekühlt und durch Zugabe von 67 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Der niedergeschlagene
Feststoff wird gesammelt und aus einem großen VoIu-
} "men Toluol umkristallisiert, wobei sich die 3-Chlor-4-methoxymandelsäure
in Form von weißen Kristallen mit einem Fp = 134 bis 137° ergibt. Weiteres Umkristallisieren aus Wasser ergibt
Material mit einem Fp = 136,5 bis 137°.
d) Eine Mischung von 21,6 g 3-Chlor-4-methoxymandelsäure und 28,8 g ß-Naphthol wird 30 Minuten auf 170° und dann 1? Minuten
. auf 200° erhitzt. Die gekühlte Masse wird mit 25 ml Äthanol erwärmt und die sich abscheidenden Kristalle werden gesammelt und
mit ein wenig gekühltem Äthanol gewaschen. Umkristallisieren
aus Tetrachlorkohlenstoff liefert 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2- oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b] furan in Form von weißen Kristallen
mit einem Fp = 168 bis 170°.
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e) Eine Lösung von 15,0 g 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2~oxo-1t2-dihydronaphtho[2,1-b}furan
in 170 ml Essigsäure und 48 ml. 48$iger wäßriger Bromwasserstoff werden 18 Stunden am Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen scheidet die Reaktionsmischung weiße Kristalle ab, die gesammelt und aus Benzol umkristallisiert
werden, wobei sich das 1-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan
mit einem Pp = 171 bis 173° ergibt.
Eine Lösung von 15,2 g 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
\2,1-bjfuran in 53 ml Isopropylamiu wird 2,5 Stunden
am Rückfluß gehalten und das überschüssige Amin wird dann durch Destillation entfernt. Eine Lösung des Rückstandes in
Essigsäureäthylester wird mit halbgesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck konzentriert, wobei" sich das N-Isopropyl~2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid
in Form von gelbbraunen Kristallen ergibt, Smp. 82-110° (Zers.).
a) Eine Lösung von 10 g 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxo~1,2-dihydronaphthoD?,1-blfuran
in 50 ml Isopropylämin wird 2,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Amin wird durch Destillation
entfernt und der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester UBJkriBtallisiert, wobei sich das N-Isopropyl-2-(3-dichlorphenyl)-2~j(2-hydroxy-1~naphthyl)-acetamid
in Form eines weißen Pulvers mit einem Fp » 172,5° (Zers.) ergibt.
• ßae Ausgangsraaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Eine Mischung von 25,Og 3,4-Dichlormandelsäure und 34,6 g
I-Äftphthol wird bei 200° 1,5 Stunden lang geschmolzen. Es werden
30 »1 Äthanol unter gutem Rühren zu der gekühlten Masse gegeben.
Sa» unlösliche Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit
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ein wenig Äthanol gewaschen. Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt das 1-(3,4-Diehlorpheny1)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho [2,1~
furan in Form von weißen Nadeln mit einem Pp «= 154,5 bis 155°»
Eine Mischung von 15 g 1-Phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho Q>,1-b]
furan mit einem Pp = 184° und 100 ml tert.-Butylamin wird 13
Stunden am Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Feststoff wird aus
Benzol umkristallisiert, wobei sich das N-tert.-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-phenylacetamid
mit einem Fp = 190° (Zers.)
" ergibt.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1-Phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan
(22,0 g) und Isopropylamin (25 ml) in "Benzol (250 ml) wird 4 Stunden auf 60° erhitzt, dann wird der Überschuß Amin abdestilliert.
Die gekühlte Reaktionsmischung scheidet das N-Isopropyl-(2'-hydroxy-1'-naphthyl)-2-phenyl-acetamid in Form
von weißen Kristallen mit einem Fp = 170,5° (Zers.) ab.
B e i s ρ i e 1 18
a)Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-2~oxo~1,2-dihydronaphtho
£2,1-b}furan (12,5 g) und tert.-Butylamin (120 ml) wird 6
Stunden am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Amin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus Benzol/
Petroläther umkristallisiert, wobei sich das N-tert.-Butyl-2-(4-fluorphenyl)-2~(2-hydroxy
1 naphthyl)-acetamid in Perm von gelbbraunen Kristallen mit einem Fp * 147° (Zers.) ergibt.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Eine Mischung von p-Fluormandelsäure (20,0 g) und ß-Naphthol
(34 g) wird 2 Stunden auf 210° erhitzt. Die gekühlte Masse wird in 20 ml heißem Äthanol aufgenommen und bei Raumtemperatur
über Nacht stehen gelassen. Der niedergeschlagene Feststoff
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wird gesammelt und mit ein wenig Äthanol gewaschen, wobei sich weiße Kristalle ergeben, die aus Heptan umkristallisiert werden,
wobei sich das 1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho£2,1-rb]
furan in Form von langen weißen Nadeln mit einem Fp = 129 bis 130° ergibt.
a) Eine Mischung von 4,4 g 4-Hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2~dihydronaphtho[2f1-b}furan
in 40 ml tert.-Butylamin wird 23 Stunden am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Amin wird
durch Destillation entfernt, wobei sich das N-tert.-Butyl-2-(2,3-dihydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
in Form von dunklen Kristallen.mit einem Fp = 94 bis 97° (Zers.) ergibt.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Eine Mischung von 2,3-Dihydroxynaphthalin (19»9 g) und
p-Methoxymandelsäure (11,3 g) wird 1,5 Stunden auf 180° erhitzt.
Zu der gekühlten Masse werden unter gutem Rühren 28 ml Äthanol gegeben und das unlösliche Material wird gesammelt und
aus Essigsäure .umkristallisiert, wobei sich das 4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho£2,1-b|
furan in Form von gelbbraunen Kristallen mit einem Fp = 205 bis 207° ergibt.
c) Eine Mischung von 9 g 4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan,
95 ml Essigsäure und 34 ml 48?üigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 4,5 Stunden am Rückfluß
gehalten. Nach Kühlen auf 0° scheidet die Reaktionsmischung rot-orange Kristalle aus. Verdünnen der Mutterlaugen mit YJasser
lieferL weiteres Kaleria.1. Die vereinigten Fraktionen
werden aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert, wobei sich das 4-Hydroxy-i-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
(2,1-blfuran in Form von hell gelbbraunen Kristallen mit einem
Fp = 247 bis 254° ergibt.
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Beispiel 20
a) Eine Mischung von 4,6 g 8-Hydroxy-1~(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
[2,1-b] furan und 43 ml tert.-Butylamin wird
4,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung von
überschüssigem Amin durch Destillation wird das N-tert.-Butyl-2-(2,7-dihy
droxy-1 -naphthyl) -2-( 4-h?· droxypheny1) -acetamid
in Form von grauen Kristallen mit einem Pp = 102° (Zers.) er-·
halten.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Eine Mischung von'2,7-Dihydroxynaphthalin (19,9 g) und
p-Methoxymandelsäure (11,1 g) wird 1,5 Stunden auf 180° erhitzt,
Die gekühlte Masse wird mit heißem Äthanol behandelt und das unlösliche Material wird gesammelt und aus wäßriger Essigsäure
umkristallisiert, wobei sich-das 8-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]
furan in Form von blaßgrünen Kristallen mit einem Fp = 211 bis 212° ergibt.
c) Eine Mischung von 9,4 g 8-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]
furan, 100 ml Essigsäure und 36 ml 48#igem wäßrigem Bromwasserstoff wird 4,5 Stunden am Rückfluß
gehalten. Das Produkt kristallisiert aus der gekühlten wäßrigen Essigsäure aus, wobei sich das 8-Hydroxy-1-(4-hydroxyphehyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
[2,1-bl furan in Form vor. blaßgelben Kristallen mit einem Fp = 245 bis 247° (Zers.)'ergibt.
a) Eine Mischung von 7,8 g 7-Brom-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphthot2,1-b]furan
und 70 ml Isopropylamin wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Überschüssiges Arain wird aus
der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wird mit kaltem Benzol gespült, wobei eich das N-Isopropyl-2-(6-brom-2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
in Form von gelbbraunem Pulver mit einem Pp ■ 219 bis 221° (Zera.) ergibt.
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- 13 Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Eine Mischung von 6-Brom-2-naphthol (51,2 g) und p-Methoxymandelsäure
(20,6 g) wird 25 Minuten lang auf 180° und dann 10 Minuten auf 200° erhitzt. Äthanol (50 ml) wird zu der gekühlten
Mischung gegeben und das unlösliche Material wird gesammelt, wobei sich das 7-Brom-1-(4-methoxyphenyl)~2-oxo-·
1,2-dihydronaplitho [2,1-b}furan in Form von gelbbraunem Pulver
mit einem Pp = 173,5 bis 176,5° ergibt.
c) Eine Mischung von 36,9 g 7-Brom-1~(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1t2-dihydronaphtho£2,1-b3furan,
355 ml Essigsäure und 121 ml 48j6igem wäßrigem Bromwasserstoff wird 4 Stunden am Rückfluß
gehalten. Das sich aus der gekühlten Reaktionsmischung abscheidende Produkt wird gesammelt und gut mit wäßrigem Äthanol
gewaschen. Mehrere Umkristallisationen aus wäßriger Essigsäure ergeben das 7-Brom-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
,1-b)furan in Form von hellgelben Kristallen mit einem Fp =
230 bis 234°.
Beispiel 22
a) Eine Mischung von 4-Carboxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo~
.. 1,2-dihydronaphtho[2,1-b"]furan (16,6 g) und Isopropylamin
(160 ml) wird über Nacht am Rückfluß gehalten und dann wird d&e überschüssige Amin abdestilliert. Eine Lösung des Rückstandes
in Essigsäureäthylester wird mit wäßriger Chlorwasserelioffsäure
und dann mit V/asser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver-
»jjldertea Druck konzentriert, wobei sich das N-Isopropyl-2-(5~e;ajrfeoxy*-2~hydr
oxy~ 1-naphthyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -acetamid
Form να» gelben Kristallen mit einem Fp = 90° (Zers.) ergibt,
AttßgangBinaterial wird folgendermaßen hergestellt:
fa) MiMß Mieeiiung von 2-Hydroxy-3-naphthoesäure (10 g) und
3-Hethoxymandelsäure (4,85 g) in Eseigsäure (30 ml), die
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p-Toluolsulfonsäure (500 mg) enthält, wird 6,5 Stunden am Rück
fluß gehalten. Das aus der Reaktionsmischung auekristallisierende Material wird gesammelt und mit heißer Essigsäure gewä-,
sehen, wobei sich das 4-Carboxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
[_2,1 -bj furan in Form von hellgelben Kristallen
mit einem Fp = 312 bis 324° (Zers.) ergibt.
a) Eine Mischung von 9-Hydroxy-1-phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho
[2,1-b]furan (11,9 g) und Isopröpylamin (100 ml) wird 3 Stunden
P am Rückfluß gehalten. Überschüssiges Amin wird durch Destillation
entfernt, wobei das N-Isopropyl-2-(2,8-dihydroxy-1-naphthyl)-2-phenylacetamid
in Form von dunklem Pulver mit einem Fp = 80 bis 90° (Zers.) erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
b) Eine Mischung von 1,7-Dihydroxynaphthalin (52 g) und Handel-.
säure (30,4 g) wird 3,5 Stunden auf 210° erhitzt, gekühlt und
mit 50 ml heißem Äthanol behandelt. Die sieh aus der gekühlten
Lösung abscheidenden Kristalle werden gesammelt und mit ein wenig gekühltem Äthanol gewaschen. Umkristallisieren aus
t . wäßriger Essigsäure ergibt 9-Hydroxy-1-phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-bj
furan in Form von grauem Pulver mit einem Fp = 223,5 bis 228°.
Belflpl el,-24
a) Eine lösung von 1-(4-Hydrcx.y-3-iäöthcxypheayl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-bJ
Furan (14,4 g) und Isopröpylamin (15 ml) in Benzol (300 ml) wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt.
Das weiße niedergeschlagene Produkt wird gesammelt und mit Benzol gewaschen, wobei sich das N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamid
mit einem Fp = 177,5° (Zers.) ergibt. Umkristallisieren aus Eseigsäureäthylester
erhöht den Schmelzpunkt auf Fp ■ 179° (Zers.).
109886/1908
176897A
- 15 Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
b) Eine Mischung von 4-Hydroxy-3-methoxymandelsäure (25 g) und
ß-Naphthol (36,5 g) wird 40 Minuten auf 180° und dann 1 Stunde auf 100° erhitzt. Äthanol (24 ml) wird zu der gekühlten Masse
gegeben und die Mischung wird gerührt, bis die Kristallisation vollständig ist. Das gesammelte Produkt wird aus Essigsäure
umkristallisiert, wobei sich das 1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-0X0-1,2-dihydronaphtho
[2, 1-b3 furan in Form von gelbbraunem Pulver mit einem Pp = 189 bis 190° ergibt.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen besitzen liypotensive
und antihypertensive Aktivität. Sie sind demzufolge brauchbar bei der Erniedrigung des Blutdrucks von Warmblütern, sowohl
im Hinblick auf die Erreichung von Hypotension als auch auf die Gegenwirkung gegen Hypertension. Die Verabreichung, entweder
allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, wird auf oralem oder parenteralem Weg in den üblichen pharmazeutischen Formulierungen,
wie Tabletten, Kapseln, Suspensionen und dgl. durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Zusammensetzungen eingearbeitet, die für orale Verabreichung an Säugetiere in
fester und flüssiger Einheitsdosierungsform geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, Sirupe,
Suspensionen und dgl., wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material in Verbindung mit dem erforderlichen
pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger öler Bindemittel enthält.
Derartige Einheitsdosierungsformen werden nach Arbeitsweisen hergestellt, die dem Fachmann auf diesem Gebiet geläufig
sind. Die folgenden Beispiele, die in keiner Weise beschränkend wirken sollen, veranschaulichen im einzelnen die Herstellung
einiger oben erwähnter Einheitsdosierungsformen.
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- 16 Beispiel 25
Bestandteil . Menge
N-tert.-Butyl-N-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-phenylacetamid
(aktiver Bestandteil) 250 g
lactose · 150 g
Magnesiumstearat 3 g
Die vorstehenden Bestandteile werden innig gemischt und in 1000 zweiteilige Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingebracht.
In analoger Weise werden, indem der vorstehend genannte aktive
Bestandteil durch N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-chlorphenyl)-acetamid
oder
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamid
oder
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-ace^amid
ersetzt wird, K.apseln erhalten, die eine der vorstehenden Verbindungen
als aktive Bestandteile enthalten.
Bestandteil
Menge
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
(aktiver Bestandteil) 500 g
lactose 80 g
Maisstärke 70 g
Lösliche Stärke 15 g
Magnesiumstearat 5 g
Die ersten drei Bestandteile werden gründlich gemischt und
mit einer Lösung der löslichen Stärke granuliert. Dieses Granulat wird getrocknet, mit dem Magnesiumetearat gemischt
109886/1908
und zu 1000 Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker überzogen werden.
In analoger Weise werden, indem der vorstehend genannte aktive Bestandteil durch
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
oder
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamid
oder
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)- ·
acetamid oder
N-tert.-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-phenylacetamid
ersetzt wird, Tabletten erzeugt, die eine der vorstehenden Verbindungen
als aktiven Bestandteil enthalten.
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Claims (14)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin W V/asserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy, X und Y
unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder Methoxy, Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Methoxycarbonyl oder
Äthoxycarbonyl, R^ V/asserstoff, Methyl oder Äthyl und I^ Wasserstoff,
Niedrigalkyl, Phenylalkyl oder Hydroxyphenylalkyl, vorzugsweise mit 8 bis 9 C-Atomen bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W Wasserstoff oder Hydroxy, Y Wasserstoff oder Chlor und Z und
R.. Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X V/asserstoff, Fluor, Chlor oder Hydroxy und W Wassers LoIf bedeuten.
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4. Verfahren zur herstellung von Diarylacetamiden der allgemeinen
Formel
CH-C-N
(D
worin W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder
Methoxy, Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Methoxycarbonyl oder
Ätboxycarbonyl, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Rp Wasserstoff,
Niedrigalkyl, Phenylalkyl oder Hydroxyphenylalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel II
(ID
worin W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit
einem Überschuß eines Amins der Formel III
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η - ^r
(in)
worin R1 und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt
und das so gebildete Diarylacetamid isoliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin ein Niedrigalkylamin mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Rückflußtemperatur durchführt. . :
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein niedriges Alkanol oder ein niedriger aromatischer
Kohlenwasserstoff ist.·
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das niedrige Alkanol 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der niedrige
aromatische Kohlenwasserstoff 6 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3i hergestellt
nach einem Verfahren gemäß Anspruch 5 bis 9·
11. Verfahren nach Anspruch 5 und 6 und im wesentlichen wie in Beispiel 1 bis 7, 13 bis 18 und 20 bis 25 beschrieben.
12. Verfahren nach Anspruch 7 bis 9 und im wesentlichen wie in
Beispiel 8 bis 11, 19 und 26 beschrieben.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
a) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß
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Anspruch 1 und
"b) mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel
oder Bindemittel.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13 in Dosierungseinheitsform.
109886/1908
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