DE2415691A1 - Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Description

Substituierte Benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrobenzamide und daraus hergestellte Benzamide und Gemische derselben, welche als Anticonvulsiva wertvoll sind, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zur Verwendung von Aminobenzamiden als Anticonvulsiva. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue N'-Alkyl-substituierte Nitrobenzamide, N'-Alkyl-substituierte Aminobenzamide, pharmazeutische Präparate, die dieselben enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen.

Die folgenden 2-Aminobenzanilide wurden bereits beschrieben: 2-Aminobenzanilid (Beilstein 14, 32o; 14-11, 21o), N»-(2-. Methylphenyl)-2-aminobenzamid (Beilstein 14, 321), N'-Methyl-

409844/0977

N¹ -phenyl-2-amino-3-me thy !benzamid CJ. Chem. Soc, (1959)3, N'-(Methylphenyl)-2-ainino>-5-methylbenzaniide [J. Ind. Chem. Soc, 33, 365, (1956)]. und N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-aminobenzamid (Bull. Soc. Chim. France, 1962, •487). Von keiner der vorstehend beschriebenen Verbindungen wurde beschrieben, das sie antieönvulsive, sedative oder muskelentspannende Eigenschaften besitzen.

Die US-PS 3 443 833 beschreibt die Verwendung von 2-Amino-4^l-(diäthylamino)-2^t-methylbenzanilid als Anticonvulsiva.

Es wurde nun gefunden, daß eine besondere Gruppe von N-Alkyl-substituierten Aminobenzamidenals Anfciconvulsiva besonders nützlich sind, da sie einen hohen Grad an anticonvulsiver Wirksamkeit gekuppelt mit .einem relativ niedrigen Grad an Toxizität und.nur milde sedative Eigenschaften zeigen. Dies macht die erfindungsgemäßen Präparate und das Verfahren besonders vorteilhaft für die Langzeitbehandlung, z.B. von Epilepsie bei Menschen, da viele der bekannten Medikamente zur Behandlung von Epilepsie den Patienten zu einem unerwünschten Ausmaß beruhigen oder bei den anticonvulsiv wirksamen Dosen andere unerwünschte Nebeneffekte besitzen.

Die erfindungsgemäßeri Verbindungen sind besonders vorteilhaft als Anticonvulsiva, da sie eine antieönvulsive Wirksamkeit besitzen, die mindestens das 2 bis 3-fache der von Diphenylhydatoin oder 2-Amino-4'-(diäthylamino)-2'-methylbenzanilid, die beide bekannte Anticonvulsiva sind, ausmacht. Bei den wirksamen Dosen wurden für die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger unerwünschte Nebeneffekte gefunden..

409844/0977

Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Bekämpfung von Krämpfen und.Anfällen bei Säugetieren, die eine derartige Therapie benötigen, gemäß welchem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel

R₃ (I)

worm

und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R einen niedere A einen einwertigen Rest der Formel

niederen Alkylrest, R einen niederen Alkylrest und

N-

wotgei Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, den Wirbeltieren verabreicht.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Verbindungen der spezifischen Formel

409844/0977

worin A, R und R, die vorstehend für die Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R^ einen niederen Alkylrest bedeutet, und wobei, wenn R_? ein Wasserstoffatom bedeutet, der Rest R^ in ortho- und meta-Stellung zum Rest A angeordnet ist. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls neue Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, ,welche die entsprechenden Nitrobenzamide der Formel II, wobei der Rest A einen Nitrorest bedeutet, darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind als milde Sedativa und Muskelrelaxantxen bei der Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen wertvoll. Die Verbindungen der Formel II sind insbesondere als Anticonvulsiva bei der Behandlung von Lebewesen, einschließlich Menschen, die eine solche Therapie erfordern, nützlich.

Die Nitrobenzamide mit einer Formel, die der der Formel II entspricht, wobei jedoch der Rest A einen Nitrorest bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.

409844/0977

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Mittel, und Verfahren, die zur Bekämpfung von Krämpfen und Anfällen bei Säugetieren, die eine solche Therapie benötigen, gemäß welchem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I den genannten Säugetieren verabreicht wird. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie bei Menschen^gemäß welchem, eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel-I und insbesondere N^l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid an Menschen, die an Epilepsie leiden, verabreicht wird.

Der vorstehend verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen einwertigen Rest, der nach Entfernung eines Wasserstoffatoms aus einem gesättigten Kohlenwasserstoff erhalten wurde, wobei der Kohlenwasserstoff von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für derartige niedere Alkylreste sind der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest, Pentylrest, Hexylrest und die isomeren Formen derselben.

Unter dem Ausdruck "Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen wird der einwertige Rest der Formel

Il

-C-

worin E einen Hydrocarbylrest mit 1 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welcher nach Entfernung des Hydroxylrestes aus einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure erhalten wurde, verstanden. Beispiele für Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind die Acylreste von
(a) gesättigten oder ungesättigten, gerad- oder Ver-

zweigtkettigen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. 409844/0977

säure, Propionsäure, Buttersäure, Isobut-tersäure, tert,-Buty!.essigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Decancarbonsäure, Dodecancarbonsäure, Laurinsäure, Tridecancarbonsäure, Myristinsäure, Penta- · decancarbonsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearin-, säure, Acrylsäure, Crotonsäure, Undecylencarbonsäure, Oleinsäure, Hexincarbonsäure, Heptincarbonsäure, Octincarbonsäure und dergleichen,·

(b) gesättigte oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren, z.B. Cyclobutancarbonsäure, Cyciopentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Methylcycloper\tenearbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexencarbonsäure, Dipropylcyclohexancarbonsäure und dergleichen,

(c) gesättigte oder ungesättigte alicyclische aliphatische Carbonsäuren, z.B. Cyclopentanessigsäure, Cyelopentanpropionsäure, Cyclohexanbuttersäure, Methyleyclohexanessigsäure und dergleichen,

(d) aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoesäure, Toluylsäure, Naphthoesäure, Äthy!benzoesäure -_y Isobutylbenzoesäure, Methylbutylbenz°esäure und dergleichen und

(e) aromatisch-aliphatische Carbonsäuren z.B. Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropionsäure und Naphthylessigsäure und dergleichen.

Der hierin verwendete Ausdruck "Krampf" bedeutet heftige unfreiwillige Kontraktion oder wiederholte Kontraktionen der quergestreiften Muskulatur.

Der hierin verwendete Ausdruck "Anfall" (seizure) bedeutet das körperliche Leiden, das durch flüchtige Bewußtseinstrübung, die im allgemeinen mit einer Störung der elektrischen Aktivität der Hirnrinde einhergehen, charakterisiert

409844/0977

241569Ί

ist. Beispiele für solche Anfälle sind jene, die mit Petit|rnal einhergehen. ■

Der hierin verwendete Ausdruck "Epilepsie" umfaßt in seinem breitesten Sinn Grandmal, Petit'mal und psychisch

äquivalente oder psychomotorxsche Anfälle.

Der hierin verwendete Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die minimale Menge, welche einen wie vorstehend' definierten Krampf oder Anfall verhindert oder blockiert. Im allgemeinen liegt eine wirksame Menge innerhalb eines Bereiches von etwa o,5 mg bis etwa 5*o mg/kg Körpergewicht des erfindungsgemäß zu behandelnden Säugetiers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Reduktion eines entsprechenden Nitrobenzanilides der Formel

NO₂ dg (!!!)

worin R^, R₂ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel III kann durch irgendeines der bekannten Verfahren zur Reduktion eines Nitrobenzamides zu dem entsprechenden Aminobenzamid durchgeführt werden. Ein geeignetes Verfahren ist die kafalytische Hydrierung.

409844/0977

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel III wird leicht durch Umsetzen des Nitrobenzamides der Formel III mit Wasserstoff in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Hydrierungskatalysators durchgeführt .

Der verwendete Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, welches mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagiert oder welches in keiner Weise in die gewünschte Reaktion eingreift. Beispiele für inerte organische Lösungsmittel sind aliphatische organische Lösungsmittel^ wie η-Hexan, Cyclohexan und dergleichen, aromatische organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, chlorierte aliphatische und aromatische organische Lösungsmittel>wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und dergleichen. Für die Durchführung der katalytischen Hydrierung von Nitrobenzamid der Formel III bevorzugte organische Lösungsmittel sind die niederen Alkanolejwie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, ■ Pentanol und Hexanol sowie die isomeren Formen derselben. Zur Bereitstellung einer Konzentration des als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrobenzamides der Formel III von etwa 5 bis etwa 25 Gew.-% wird ausreichend Lösungsmittel angewandt.

Hydrierungskatalysatoren werden durch die Edelmetalle> wie Platin, Palladium, .Rhodium und dergleichen und durch Raney-Nickel veranschaulicht. Als Hydrierungskatalysatoren werden erfindungsgemäß die auf einem Träger befindlichen Katalysatoren,wie z.B. Platin-auf-Kohle oder Palladiumauf-Kohle bevorzugt. Die Menge des angewandten Katalysators beträgt von etwa 1 bis etwa 25 Gew.-Teile des Reaktionsgemisches.

40 9844/0977

— Q —

Obgleich jeder übliche Hydrierungsapparat angewendet werden kann ist.als Apparat ein solcher geeignet, der eine Niederdruck-Hydrierung liefert, geeignet, d.h. einer der einen Wasserstoffgasdruck von 1 bis loo Atmosphären bereitstellt. Die Hydrierung verläuft zufriedenstellend bei Umgebungstemperatur, d.h. bei ca. 25°C, jedoch kann die Reaktionsgeschwindigkeit vorteilhaft durch Erhitzen
erhöht werden.

durch Erhitzen des Reaktionsgemisches bis zu etwa 5o°C

Der während der Hydrierung angewandte Wasserstoffgasdruck liegt im Bereich von 1 bi3 loo Atmosphären und vorzugsweise von etwa 2 bis 5o Atmosphären Druck.

Ein Anzeichen dafür, daß die Hydrierung vollständig ist, besteht darin, daß kein weiteres Wasserstoffgas verbraucht wird. Nach Vervollständigung der Hydrierung werden die gewünschten Verbindungen der Formel I, worin Y ein Wasserstoff atom bedeutet, durch übliche Verfahren, wie Filtrieren, zur Entfernung des verbliebenen Katalysators, Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Lösungsmittelextrakten vom Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die Nitrobenzamide der Formel III werden leicht durch die N-Acylierung des entsprechenden Alky!substituierten . Anilins der Formel IV mit einem geeigneten Nitrobenzoylhalogenid der Formel V hergestellt. Die Reaktion wird geeigneterweise durch das Formelschema

409844/0977

- ΙΟ -

C=O

+ HX

(πι) ^Rs

worin R₁, R- und R™ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, veranschaulicht. Der hierin verwendete Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Chloratom, ein Bromatora, ein Jodatom oder ein Fluoratom.

Der Herstellung der Verbindungen der Formel III wird durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer der Formel IV und V in stöchiometrischen Verhältnissen, d.h. im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer der Formel IV und V in Gegenwart eines_?wie vorstehend definierten inerten organischen Lösungsmittels zusammengebracht. Die Menge des angewandten inerten organischen Lösungsmittels ist nicht kritisch, ist jedoch vorzugsweise derart, daß das Nitrobenzoylhalogenid der Formel V in Lösung gebracht wird. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel sind die chlorierten aliphatischen und aromatischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und dergleichen.

409844/0977

Die vorstehend beschriebene Acylierung verläuft über einen breiten Temperaturbereich, d.h. von etwa -2o C bis zur Rückflußtemperatur des besonderen Reaktionsgemisches zufriedenstellend. Im allgemeinen wird die Acylierung bei Temperaturen unter etwa 15o°C und vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 25°C bis etwa 50⁰C zufriedenstellend durchgeführt.

Ein Nebenprodukt der vorstehend beschriebenen N-Acylierung ist die Halogensäure, entsprechend dem besonderen, als Acylierungsmittel verwendeten Halogenid* Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehend beschriebenen Acylierung wird diese als Nebenprodukt erhaltene Halogensäure aus dem Reaktionsgemisch sowie sie gebildet wird, entfernt. Die Entfernung der als Nebenprodukt erhaltenen Hälogensäure kann nach üblichen Verfahrens z.B. durch Zusatz eines Säiieakzep tors, wie einem tertiären Amin, zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden. Beispiele für anwendbare tertiäre Amine sind Trimethylamine Triäthylamin, Tributylamin und dergleichen. Bevorzugt als Säureakzeptor ist Pyridin.

Die Reaktion, welche während der Endacylierung stattfindet, ist exothermer Natur. Die Wärmeabgabe kann durch übliche Methoden, wie durch Kühlen des Reaktionsgemisches oder durch graduellen Zusatz des Anilinreaktionsteilnehmers der Formel IV zu dem als Acylierungsmittel verwendeten Halogenid der Formel V reguliert werden.

Das Aufhören der fortgesetzten Wärmeabgabe ist ein Anzeichen für die Vervollständigung der N-Acylierung. Nach Vervollständigung der N-Acylierung wird das gewünschte Produkt der Formel III, worin Y ein Wasserstoffatom bedeute^ aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Verfahren, z.B. Lösungsmittelextraktion und Kristallisation abgetrennt.

409144/0977

Die als Ausgangsverbindung verwendeten Alkyl-substituierten Aniline der Formel IV sind bekannt ebenso wie ihre Herstellung. Beispiele der "Verbindungen der Formel IV sind or, m- und p-Methylanilin, o-, m- und p-Xthylanilin, o-, m- und p-Isopropy!anilin, o-, m- und p-tert.-Buty!anilin, q-, m- und p-Pentylanilin, o-, m- und p-n-Hexylanilin, 2,6-Dimethy!anilin, 2,6-Diäthylanilin, 3,5-Diäthylanilin, 2,4-Diisopropylanilin, 2,5-Diisopropy!anilin, 2-Butyl-5-methylanilin und dergleichen.

Die Nitrobenzoylhalogenide der Formel V sind ebenfalls bekannt, ebenso wie ihre Herstellung (z.B. Acta. Chem. Scand. 14, 2o*J9 (i960)). Beispiele für die Reaktionsteilnehmer der Formel V sind o-, m- und p-Nitrobenzoylchlorid, o-, m- und p-Nitrobenzoylbromid, o-, m- und p-Nitrobenzoyljodid,-3-Methyl-2-nitrobenzoylchlorid, 4-Methyl-2-nitrobenzoylchlorid, 3-Nitro-ⁱJ-propylbenzoylchlorid, 3-Nitro-4-pentylbenzoylchlorid, 3-Nitro-5-methylbenzoylchlorid, 3~ Nitro-2-äthylbenzoylchlorid, 4-Nitro-4-methyIbenzoylchlorid, und i}-Nitro-2-hexylbenzoylchlorid.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden durch Acylierung des Stickstoffatomes im Substituenten A einer entsprechenden Verbindung der Formel Ij worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt. Die Acylierung wird leicht durch geeignete und gute bekannte Verfahren, wie durch Umsetzen von im wesentlichen äquimolaren Mengen der Verbindungen der Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und eines geeigneten Kohlenwasserstoffcarbonsäure-Halogenides der Formel

O
E-C-X

409844/0977

- 43 -

worin E und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, durchgeführt. Die Acylierung wird vorteilhafterweise durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines vorstehend definierten,inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Benzol, Äther, Tetrahydrofuran und Toluol. Die Menge des angewandten Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorzugsweise ist sie jedoch ausreichend, um die Reaktionsteilnehmer zu lösen.

Die Acylierung der Verbindungen der Formel I verläuft bei Umgebungstemperaturen zufriedenstellend, wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25^PC bis etwa loo°C durchgeführt.

Die Vervollständigung der Acylierung kann durch übliche analytische Verfahren bestimmt werden. Zum Beispiel wird die IR-Analyse das Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Vorhandensein der gewünschten Produkte anzeigen. Nach Vervollständigung der Reaktion werden die gewünschten Produkte der Formel I, worin Y einen Acylrest bedeutet, durch übliche Methoden, z.B. Filtration, Lösungsmittelextraktion und Kristallisation aus dem Reaktionsgeraiscn abgetrennt. Die Säurehalogenide der Formel VT sind im allgemeinen gut bekannt und werden durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren, z.B. Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elseyier Pub. Co., N.Y., Vol. Ia, Seite 588 und Vol. IHa, Seite 5^7 (195D hergestellt. Eines der Verfahren besteht in der Umsetzung einer geeigneten Kohlenwasserstoff carbonsäure mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid. Beispiele für geeignete Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind die vorstehend aufgeführten.

409844/0977

- 4k -

Beispiele für die Säurehalogenide der Formel VI sind Aeetonylchlorid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Isovalerylchlorid, Neopentylacetylchlorid, Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid, Stearoylchlorid, PaI-mitoylchlorid, Phenylacetylchlorxd, Benzoylchlorid, ToIy1-chlorid, Cyclopentanpropionylchlorid, Cyclohexanacetylchlorid, Acrylylchlorid, Crotonylchlorid, 2-Hexinoylchlorid, 2-Octinoylchlorid und dergleichen.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Acylate der Verbindungen der Formel I besteht in .dem gemäß Chu, J.A.C.S. 67, I862-I863 beschriebenen Verfahren, gemäß welchem als Acylierungsmittel das Anhydrid der Carbonsäure verwendet wird.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. .

Beispiel 1 N'-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-methy1-2-nitrobenzamid

Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 19,96 g (o,l Mol) 3-Methyl-2-nitrobenzoylchlorid (hergestellt nach dem in Acta Chem. Scand. Ik, 2ok9 (i960) beschriebenen Verfahren) und 55 ml Methylenchlorid beschickt. Unter Mischen wurde eine Lösung von 8,69 g (o,ll Mol) Pyridin in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde tropfenweise unter Rühren innerhalb einer Zeitspanne von etwa M Minuten mit 12,12 g (o,l Mol) 2,6-Dimethylanilin in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Während des Zusatzes erwärmte sich das Reaktiönsgemisch auf Rückflußtemperatur. Nach Vervollständigung des Zusatzes von 2,6-Dimethylanilin ließ

/0977

241569>

man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht bei Umgebungstemperaturen abkühlen. Am Ende dieser Zeitspanne wurden 25o' ml 6 η Salzsäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde mit einem Gemisch aus Äther und Chloroform extrahiert. .Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methanol nach Entfärben mit Darco G-60 umkristallisiert, wobei 2I₄Sg N¹ -(2,6-Dimethylphenyl)-3-methy!^- nitrobenzamid in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von l8o°C bis l8l,5°C erhalten wurden. Durch , Konzentration der Mutterlaugen wurden weitere 3»57 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 177 bis l8o°C (insgesamt 24,^2 g, 87$ der Theorie) erhalten. Die Identität des Produktes wurde durch dieIR-Analyse und Element aranaly se bestätigt.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das dort verwendete 3-Methyl-2-nitrobenzoylchlorid durch eine gleiche molare Menge von o-Nitrobenzoylchlorid

ersetzt, so wurde in ähnlicher Weise N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-nitrobenzamid erhalten.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das vorstehend verwendete 2,6-Dimethylanilin durch eine gleiche molare Menge von *I-Propylanilin bzw. 3-Hexylanilin ersetzt, so wurden in ähnlicher Weise N'-(4.-Propylphenyl)-3-methyl-2-nitrobenzamid bzw. N'-(3-Hexylphenyl)-3-methyl-2-nitrobenzamid erhalten.

Beispiel 2 N'-(2,6-Dimethy!phenyl)-2-amino-3-methy!benzamid

Ein geeigneter Parr-Niederdruckapparat (Parr Instrument Co., Moline, Illinois) wurde mit 19,ο g (0,067 Mol) von

£09844/0977

in Beispiel 1 hergestelltem N¹-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methyl-2-nitrobenzamid, ο,5 g lo% Palladium-auf-Holzkohle

und 15o ml Methanol beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde

2 mit Wasserstoffgas gespült und anschließend mit 4,55 kg/cm Wasserstoffgas beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend kontinuierlich gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde der verbleibende Wasserstoff aus dem Reaktionsgefäß ausgepumpt und das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung der Katalysatorrückstände filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1:1 V/V)gelöst. Nach Konzentrieren der Lösung wurde ein Niederschlag erhalten. Nach Abtrennen und Trocknen des Niederschlages wurden 16,89 g (99 »5% der Theorie) N^l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133»5 bis 136⁰C erhalten. Nach wiederholten Umkristallxsationen erhielt man analytische Proben mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 14? C.

Die Identität des Produktes wurde durch IR-Analyse und Elementaranalyse bestätigt.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das hierin verwendete N'-(2,6--Dimethylphenyl)-3-methyl-2-nitrobenzamid durch eine gleiche molare Menge von N^l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-nitrobenzainid, N¹-(4-Propylphenyl)-3-methyl-2-nitrobenzamid bzw. N¹-(3-Hexylphenyl)-3-niethyl-2-nitrobenzamid, die alle nach dem. in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden ersetzt, so wurden N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-aminobenzamid, N'-(¹l-Propylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid bzw. N^f-(3-Hexylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid erhalten.

409844/0977

Wurde das N'~(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenz~ amid, das in Beispiel 2 hergestellt wurde, Mäusen intraperitoneal injiziert, so betrug der LDj.-Wert 297 mg/kg. Demgegenüber betrug die LDf. für Diphenylhydantoin 2oo mg/kg.

Beispiel 3 N' - (2,6-Dimethy !phenyl) -2-acetylamin-3-ine thy !benzamid

Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 16,8 g (o,o6 Mol) N^f-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid, das gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, 6,Io g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid und loo ml trockenem Benzol beschickt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Periode wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit kaltem Wasser . gewaschen und filtriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol (1:1,V/V) umkristallisiert, wobei N^f-(2,6-Dimethylphenyl)-2-acetylamin-3-methylbenzamid in Form von Kristallen erhalten wurde.

Die Verbindungen der Formel I können als Haupt-Wirkstoff in pharmazeutisch akzeptablen Trägern geeignet formuliert sein, wobei eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel I in flüssigen und festen Formen für orale, rektale und parenterale Verabreichung zur Bekämpfung von Krämpfen und Anfällen bei Säugetieren zur Verfügung gestellt wird.

Mittel zur oralen Verwendung sind Tabletten., wässrige oder ölige Suspensionen, Puder, Granula, Emulsionen, Sirups, Elixiere, Kapseln und dergleichen Formen, deren Herstellung in der Technik gut bekannt ist. Solche Mittel können

A098U/0977

— Io —*

einen oder mehrere Süßstoffe, Geschmacks.toffe, Farbstoffe, oder Konservierungsmittel enthalten, um ein elegantes und schmackhaftes pharmazeutisches Präparat bereitzustellen.

Die festen oralen Formen können zusätzlich zu den enthaltenden Haupt-Wirkstoff weiterhin geeignete pharmazeutische Träger» d.h. Exzipientien, wie inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, Natriumphosphat und dergleichen, Granulierungsmittel und Disintegrierungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel^wie Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, Gleitmittel,wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und dergleichen enthalten.

Tablettenformen können unbeschichtet oder durch bekannte Verfahren beschichtet sein, um eine ununterbrochene (sustained) Freigabe des Haupt-Wirkstoffes über einen ausgedehnten Zeitraum bereitszustellen, d.h, enterisch beschichtet sein.

Dispergierbare Pulver und granulierte Formen, wie gefriergetrocknete Formen, die für die extemporane Präparation einer wässrigen Suspension durch Zusatz eines flüssigen Trägers j enthaltend den Wirkstoff, geeignet sind,, können mit D5q?ergierungsmitteln,Netzmitteln, Suspendierungsmitteln- und Konservierungsmitteln verbunden werden.

Viele der oralen festen Formen₅die durch bekannte Verfahren geeignet formuliert wurden, können rektal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäf&en Mittel für die rektale Verwendung jedoch durch Mischen des Wirkstoffes mit einem pharmazeutisch akzeptablen nicht-reizenden Exzipientien , der bei Raumtemperaturen

409844/0977

fest ist, aber bei Rektaltemperaturen flüssig ist, hergestellt. Beispiele für solche Exzipientien sind Kakaobutter und Polyäthyienglykoie. Die vermischten Mittel werden dann in die Form eines Rektalsuppositoriumsgegossen.

Wässrige Suspensionen des Wirkstoffes für die orale Verabreichung werden z.B. durch Vermischen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, d.h. Exzipientien^wie Süapendiermitteln_vwie Methylcellulose, Akaziengummi, Tragacanth, Natriumcärboxymethylcellulose und dergleichen, Konservierungsmitteln, Geschmacksstoffen und Süßstoffen hergestellt. Erfindungsgemäße parenterale Mittel werden nach üblichen Verfahren, d.h. als sterile injizierbare wässrige Suspensionen, welche zusätzlich zum Wirkstoff pharmazeutisch akzeptable Netzmittel, Puffer, pH-Wert' einstellende Mittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel und Konservierungsmittel enthalten, hergestellt. Die erfindungsgemäßen parenteralen Mittel können intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden.

Jede der pharmazeutischen Formen, welche die erfindungsgemäßen Mittel umfaseen, werden vorzugsweise so formuliert, daß sie von etwa 25 mg bis etwa 25o mg der Verbindungen der Formel I als Wirkstoff pro Dosierungseinheit bereitstellen. Jede Dosis wird im allgemeinen von etwa 1 bis 4 mal am Tag verabreicht, so daß eine Gesamt-Tagesdosis von 25. mg bis etwa 1 ooo mg bereitgestellt wird , wobei Einze-1-Dosierungen im Bereich von etwa 25 mg bis etwa 25o mg liegen. Die Dosis kann natürlich im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und das Leiden des zu behandelnden Patienten eingestellt werden.

A098A4/0977

- 2ο -

Beispiel 4 Wässrige orale Suspension

Eine wässrige orale Suspension wurde aus den nachfolgend angegebenen Bestandteilen hergestellt.

N"-(2,6-Dimethy!phenyl)-2-amino-3-methylbenzamid (Beispiel 2) 2,5 g

mikrokristalline Cellulose 1,1 g

Natriumcarboxymethylcellulose o,9 g

Orangenaroma o,45 g

gereinigtes Wasser q.s. loo ml

Die mikrokristalline Cellulose wurde in Wasser dispergiert, die Natriumcarboxymethylcellulose und das Orangenaroma wurden zugesetzt und mit Hilfe eines bei hoher Geschwindigkeit arbeitenden Mixers aufgelöst. Das N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid wurde zugesetzt und die Suspension wurde homogenisiert.

Ein bis zwei Teelöffel (5 ml) täglich sind zur Bekämpfung von Krämpfen wertvoll.

Beispiel 5 Tabletten

Io ooo Tabletten, die jeweils loo mg N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

409844/0977

N'-(2,6-Dimethylpheny1)-2-amino-3-niethylbenzainid 1 ooo g

Dicalciumphosphat 1 5oo g

Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6o g

Talk 15o g

Maisstärke 2oo g

Calciumstearat 12 g

Das N^f-(2,6-Dimethylpheny1)-2-amino-3-methylbenzamid und Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit einer 7j5 #igen Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 2,38 mm (No. 8 screen) getrieben und schonend getrocknet. Die getrockneten Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (No. 12 screen) getrieben, gründlich mit Talk, Stärke und Calciumstearat durchmischt und zu Tabletten gepreßt.

Diese Tabletten waren zur Behandlung von Krämpfen und Anfällen bei einer Dosis von 1 bis 2 Tabletten täglich nützlich.

Beispiel 6 Suppositorium

1 000 Suppositorien für die rektale Verabreichung, die jeweils loo mg Wirkstoff enthielten und 2,5 g wogen,wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

N'-(2,6-Dimethylpheny1)-2-amino-

2-methylbenzamid loo g

Propylenglykol I65 g

Polyäthylenglykol 4 000 q.s. 2 5oo ml.

409844/0977

Das N'-(2,6-Dimethylpheny1)-2-amino-3-methylbenamid wurde dem Propylenglykol zugesetzt und dispergiert. Das PοIyäthylengIykol 4 ooo wurde geschmolzen und der Dispersion zugesetzt. Die Suspension wurde in Formen gegossen und zur Verfestigung gekühlt.

Diese Suppositorien sind zur Bekämpfung von Krämpfen bei einer Dosis von einem Suppositorium 1-3 mal täglich nützlich.

Beispiel 7 . Parenterale wässrige Suspension

Eine sterile wässrige Suspension für die parenterale Verabreichung, die 5o mg N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid in jeweils 1 ml wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzaraid 5o g

Polysorbat 8o 8g

Natriumchlorid 18 g

Benzylalkohol 18 g

Injektionswasser q.3. 1 ooo ml

Eine Dosis von 1-2 ml täglich ist zur Bekämpfung von Krämpfen nützlich.

Beispiel 8

Wurde das Verfahren jedes der Beispiele k bis 7 wiederholt, jedoch das dort als Wirkstoff verwendete N»-(2,6-

409844/0977

Dimethylphenyl)-2-amino-3-methy!benzamid durch jedes der anderen in den Beispielen 2 und 3 hergestellten Aminobenzamide der Formel I ersetzt, so wurde ein pharmazeutisches Gemisch erhalten, das zur Bekämpfung von Krämpfen nützlich ist. Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Säugetieren.

Beispiel 9 Vergleich der anticonvulsiven Wirksamkeit

Der Schutz gegenüber von durch Elektroschock induzierten Anfällen,der durch N^f-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid gewährt wird, wird nachdem von H.H. Keasling et al., J.Med. Chem. 8, 5^8 (1965) beschriebenen Verfahren bestimmt.

Gruppen von 6 Mäusen (Carworth farms, männliche Albino-Mäuse, die jeweils 18 bis 22 g wogen)wurden oral (PO) oder durch intraperitoneale Injektion (IP) variierende Dosen von N¹-(2,6-Dimethy!phenyl)-2-amino-3~methylbenzamid (Beispiel 2), suspendiert in o,25 ?iger wässriger Methylcellulose verabreicht. Nach etwa 3o Minuten wurden die Mäuse über Ohrclips-Elektroden mit einem elektrischen Strom von 6o Schwingungen für o,2 Sekungen unter Verwendung einer Stromstärke von 25 mA geschockt. Die Zahl der Mäuse, die gegen tonische Extensor-Anfälle geschützt sind, wurden als meßbare Reaktion (quantal response) zur Bestimmung der ED_ nach dem Verfahren von Spearman und Karber (D.J. Finney, "Statistical Methodology in Biological Assay", Hofner Publishing Co, New York, N.Y., 1952, Seite 524) verwendet. Zu Kontrollzwecken wurde eine Gruppe von 6 Mäusen, ähnlich mit Diphenylhydantoin behandelt und geschockt. Die Gruppen A bis I sind die

409844/0977

mit N'-(2 j 6-Dimethylpheny1)-2-amino-3-methylbenzamid behandelten Gruppen. Die Verabreichungswege, die Absorptionszeiten und die EDt- -Bestimmungen sind in Tabelle I zusammengestellt.

	Tabelle I	Absorptions zeit (Minuten)
Gruppe	Verabreichungs weg
Mit Diphenylhy-
dantoin behan
delte Gruppe		o,5
(Kontrollgruppe)	IP	o95
A	IP
B	IP	o,5
C	PO	1
D	PO	2
E	PO	Ii
	PO	8
G	PO	16
H	PO	pil
I	PO

ED
-³⁰

Die vorstehende Tabellelzeigt die Wirksamkeit einer Verbindung der Formel I zum Schützen der Testtiere gegen durch Elektroschock induzierte Anfälle. Das ist allgemein als
Anzeichen für wertvolle anticonvulsive Wirksamkeit, d.h. bei der klinischen Behandlung von Menschen für GrancL^nal-Epilepsie akzeptiert. Die Tabelle zeigt ebenfalls, daß
N¹-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-niethy!benzamid langwirkend ist.

409844/0977

Beispiel Ig

Der Schutz gegen durch Elektroschock induzierte Anfälle wird ebenfalls bei Ratten (männliche Albino-Ratten, Sprague Dawleyjdie jeweils 15o bis 3oo g wogen) zeigt. Das Testverfahren ist identisch mit dem in Beispiel 9 verwendeten, mit der Ausnahme, daß die zum Elektroschock verwendete Stromstärke von 25 auf 15o mA erhöht wurde, um den Test den größeren Spezies anzupassen. Die Gruppen A-F erhielten N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

409844/0977

	Gruppe	Diphenylhy- dantoin (Kon trollgruppe)	Tabelle	II	B	C	D	E	P
	Verabreichungswegf	IP	A	PO	IP	IP	IP	IP
	Absorptions zeit (Minuten)	3o	PO	3o	30	60	2*o	■ 48o
	ED50 (mg/kg)	8,0	3o	7,o	4,5	2,5	4,5	7,1
O co	(95£ Konfidenz- intervall)	(5,4-12)	2,5	(43-11)	(3,o-6,8)	(1,5-4,2)	(3,1-6,6)	(4,6-
00 ν.			(l6-4o)
O co

Die vorstehende Tabelle zeigt, daß N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid hinsichtlich der anticonvulsiven Wirksamkeit auf mg-Basis wirksamer ist als Diphenylhydantoin.

Beispiel 11 Effekt auf den nachwirkenden Reflex bei der Katze

Die Depression von elektrisch induzierten nachwirkenden Reflexen (afterdischarges), die durch N'-^jö-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid erreicht wird, wird nach dem von R.N. Strow und CL. Mitchell, Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 21:5*1 (1966) beschriebenen Verfahren bestimmt.

Jeweils 6 Bastard-Katzen, die 1,5 bis 3»o kg wogen wurden mit Halothan anästetisiert. Zwei Paar rostfreie Stahlschraubenelektroden (screw electrodes) wurden bilateral an den Schädel zur Stimulierung und Aufzeichung angeordnet. Katzen wurden mit Decamethonium paralysiert, künstlich beatmed und nach 9o Minuten ließ man das Halothan ab. Der nachwirkende Effekt wird durch elektrische Stimulierung über ein Paar Elektroden(5 Sekundenfolge von 1 Millisekunden-Impulsen bei 5o Impulsen pro Sekunde bei 5»o bis Io mA) hervorgelockt. Die Dauer des nachwirkenden Reflexes (discharge) wird von dem zweiten Elektroden-Paar aufgezeichnet. Zwei Gruppen von Kontrollen wurden vor Verabreichung der Testsubstanz vorgenommen und die Dauer des nachwirkenden Reflexes wurde nach jeder Dosis der Testsubstanz gemessen. Jede von vier Katzen erhielt N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methy!benzamid oder Dipheny!hydantoin in zunehmenden

409844/0977

r&esamt-~Dosen von 2,5, 5,ο, Io und 2ο rng/kg intravenös verabreicht .

Die Dauer des nachwirkenden Reflexes in Sekunden wurde für jede Dosis der beiden Substanzen in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

409844/0977

Tabelle III

Dosis Gng/kg)

	Diphenylhydantoin	71
CD
CO
CO	N'-(2,6-Dimethyl-
-P-	pheny1)-2-amino-
CD	3-methylbenzamid'	69
CO	■

0 (Kont- 0 (Kont- Relative 952 Konfi-

rolle I) rolle II) 2,5 5,ο Ιο,ο Ιο,ο Wirksam- denz-Grenzen

3ο 32

27

0,35-3,64

CJl (T) CD

- 3ο -

Die vorstehende Tabelle III. zeigt die Wirksamkeit von N'-(2,6-Dimethylpheny1)-2-amino-3-methylbenzamid bei der Hemmung des elektrisch induzierten nachwirkenden Reflexes. Die Tabelle zeigt, daß N^f-(2,6-DimethylphenyI)-2-amino-3~niethylbenzamid bei der .Verkürzung der Dauer der Reaktion auf mg-Basis 1,42 mal wirksamer ist als Diphenylhydantoin.

Beispiel 12

Wurden die Verfahren von jedem.der Beispiele 9 bis 11 wiederholt,jedoch das dort verwendete N¹-(2,6-Dimethylpheny l)-2-amino-3-methylbenzamid durch jede der anderen Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen 2 und 3 erhalten wurden, ersetzt, so wurde in jedem Pail anjjtconvulsive Wirksamkeit beobachtet.

409844/0977

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, R, und R₁. jeweils einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei R₁^ in ortho oder meta-Stellung zum Substituenten B angeordnet ist, wenn Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, B einen Nitrorest oder einen einwertigen Rest der allgemeinen Formel

   N-

   wobei Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet.

   2.) N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-methylbenzamid als Verbindung nach Anspruch 1.

   3.) N^l-(2,6-DimethylphenylH5-methyl-2-nitrobenzamid als Verbindung nach Anspruch 1.

   409844/0977

   ¹I.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   worin PL und R„, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R, einen niederen Alkylrest bedeutet und A einen einwertigen Rest der allgemeinen Formel

   N

   worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel

   409844/0977

   worin R„ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel II

   worin R^, Rp und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch katalytische Hydrierung reduziert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel I (Y=H)

   NH₂

   Ri

   (I; Y=H)

   worin R₁, R_? und R-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen als Acylierungsmxttel acyliert.

   4098U/0977

   5.) Verfahren zur Herstellung "einer Verbindung der allgemeinen Formel

   (0

   worin R. und R_,die gleich odervverschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R, einen niederen Alkylrest bedeutet und A einen einwertigen

   Rest der Formel

   worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserst off carbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   409844/0977

   worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R_ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel I (Y=H)

   NH2

   (I; Y=H)

   worin R , Rp und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Alkancarbonsaure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen als Acylierungsmittel acyliert.

   6.) Pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von Krämpfen und Anfällen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel

   fl

   409844/0977

   worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R-, einen niederen Alkylrest und A einen einwertigen Rest der Formel

   N

   worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen,als Wirkstoff und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

   7.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6 in oraler Anwendungsform, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit ist.

   8.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6..in parenteraler Anwendungsform, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine sterile Flüssigkeit ist.

   9.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch β in oraler und rektaler Anwendungsform, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger in einer festen Form vorliegt.

   lo.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, in Form einer Dosxerungsexnhext, dadurch gekennzeichnet, daß jede Einheit von etwa 25 mg bis etwa 25o mg des Wirkstoffes enthält.

   409844/0977

   241569Ί

   11.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff N'-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-3-nie thy !benzamid ist.

   Für: The Upjfohn Company

   ■■ lh

   (DrkH.J.Wolff) Re cht s anwalt

   409844/0977