DE3038966A1

DE3038966A1 - 3-benzoyl-2-nitrophenylessigsaeuren und ihre derivate, sowie ihre verwendung als entzuendungshemmende mittel

Info

Publication number: DE3038966A1
Application number: DE19803038966
Authority: DE
Inventors: David Alan Richmond Va. Walsh
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-10-18
Filing date: 1980-10-15
Publication date: 1981-04-30
Also published as: CH648285A5; GB2061274A; AU6346280A; US4254146A; NL8005750A; BE885700A; DE3038966C2; IL61210A0; FR2467840B1; FR2467840A1; CA1146964A; JPS5681540A; GB2061274B; JPH0222059B2; AU534384B2; IL61210A; PH15693A; IT1133696B; IT8025409A0

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

Postfach 860245 · 8000 München 86

Anwalts-Akte: 31 19 0 6

A.H. ROBINS COMPANY, INC. RICHMOND, VIRGINIA / USA

3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren und ihre Derivate, sowie ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel

130018/0790

f (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

'88274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100(BLZ 70020270)

983310 0524560BERGd Posischeck München 65343-808 (BLZ 70O10080)

Bes chreibung

Die Erfindung betrifft bestimmte neue 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren und deren Derivate, wie Metallsalze, Amide und Ester; sie betrifft ferner pharmazeutische Behandlungsverfahren, pharmazeutische Zubereitungen und deren Verwendung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und neue Zwischenprodukte. Die 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren und ihre Derivate sind entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen bei interner Verabreichung an Menschen oder Tiere.

2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren sowie Ester und Metallsalze derselben mit entzündungshemmender Wirkung werden in der US-PS 4 045 576 beschrieben.

Ein Isomer, nämlich M--Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure, wurde in Beilstein, Organic Chemistry 10, 361 (1910-1919) beschrieben.

Ein weiteres Isomer, nämlich 3-Benzoyl-H-nitrophenyl-2-propionsäure wurde von Fenic et al., J. Het. Chem. 14, 122 (1977) als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Benzodiazepinen besehrieben.

In der Vergangenheit zeigte sich im allgemeinen, daß stark entzündungshemmende Medikamente ernste Nebenwirkungen in Form

130018/0790

038966

von Magenblutungen oder Ulcusbildung erzeugen, wenn sie in einer wirksamen Menge oral an Tiere verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß bei Verabreichung einer wirksamen Menge zur Verringerung der Entzündung im Vergleich zu Indomethacin und den in der US-PS 4 045 576 beschriebenen 2-Amino-3-benzoylpheny!essigsauren gastrische Irritationen nur selten auftreten.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung sind 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren, ihre Metallsalze, Amide und Ester, die im*allgemeinen durch die Formel I dargestellt werden,

Formel I

worin R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R₂ OH, OM, O-Niedrigalkyl, NH₂, NH-Niedrigalkyl oder

-N,N-Diniedrigalky1s
X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl oder Nitro_s

-/10

130013/0790

M ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder einen Bruchteil desselben, wenn das Kation mehrwertig ist, sowie Hydrate desselben, und

η 1 bis 3 bedeuten.

Weitere neue erfindungsgemäße Verbindungen, die 2-(3-Benzoyl 2-nitrophenyl)-alkandisäuredialkylester-Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Verbindungen sind, haben die Formel II

CRi(C0₂-Niedrigalkyl),

Formel II

worin R., X und η die oben angegebene Bedeutung haben. Verbindungen der Formel II, worin das Niedrigalkyl Ethyl ist, werden bevorzugt.

Bei der Definition der in den Formeln und an anderer Stelle der Spezifikation verwendeten Symbole haben die Bezeichnungen jeweils die folgende Bedeutung:

"Niedrigalkyl" umfaßt hier Radikale mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, so z.B. Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.

130018/0790

"Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl. "Halogen" bedeutet hier Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom.

Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Kation", das mit den Säuren Salze sowie Hydrate bildet, bedeutet hier alle pharmazeutisch verträglichen Metallkationen wie z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Kupfer und Aluminium, sowie Hydratwasser. Das Natriumkation wird bevorzugt.

Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Labortieren nachgewiesen. Dafür wurden 1.) eine Modifikation des Evans-Bläu Carrageena (Chondrus crispus) Pleuralerguß-Tests von Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969), 2.) das Verfahren von Walz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 178, 223-2 31 für adjuvanzinduzierte Arthritis bei Ratten und 3.) Carrageena-induziertes Fußödem, Verfahren von Winter et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544-5U7 (1962) verwendet.

In dem Vergleichstest mit Indomethacin mit dem oben erwähnten Pleuralerguß-Test erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen als geringfügig weniger wirksam als Indomethacin, sie führen jedoch nur zu einem Bruchteil der bei Indomethacin beobachteten gastrischen Irritation.

Das oben erwähnte Isomer 4-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäure wurde hergestellt und getestet; mit 100 mg/kg im Evans-Blau Carrageena Pleuralerguß-Test zeigte es keine entzündungshem-

-/12

• 130018/0790

mende Wirkung gegenüber einer starken Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 4 mit 4 mg/kg.

Die Erfindung betrifft daher neue 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren sowie deren Salze, Hydrate, Amide und Ester.

Sie betrifft ferner ein neues Verfahren für die Behandlung von Tieren, insbesondere von Säugetieren, und Menschen zur Linderung von Entzündungen mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen im gastro-intestinalen Bereich unter Verwendung von 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren, deren Amiden und Estern, sowie therapeutische Zubereitungen zu diesem Zweck.

Die Erfindung betrifft außerdem neue Zwischenprodukte. Weitere Aufgaben der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden detallierten Beschreibung.

Die Zwischenprodukte der Formel II werden entsprechend den folgenden Gleichungen hergestellt:

-/13

130018/0790

CH(CO₂C₂Hs)₂

D imethy1 Sulfoxid-Lösungsmittel

NaH

III

Niedrigalkyl-|^NaH

jodid I Niedrigalk

C-(CO₂C₂Hs)₂

NO₂

(X)n

=Niedrigalkyl)

Hb

worin X und η die oben aufgeführte Bedeutung haben. Die Formeln Ha und Hb sind Spezialfälle von Formel II.

Die 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren und Metallsalze der Formel I, worin R_ OH und OM bedeutet, werden entsprechend den folgenden Gleichungen hergestellt:

-/11

130018/0790

CHRi(CO₂C₂Hs)₂

NO₂

HOAC

CHR₁COOH

NO₂

C=O

H₂SO₄

C=O

CHRiCOOM NO₂

C=O

Ib

R₁, X, η und M haben die oben angegebene Bedeutung.

Die 3-Benzoyl-2-nitrophenylessigsäuren werden mit Reaktionen, die durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden, zu Amiden (R₂=NH₂), Niedrigalkylamiden (R₂=NH Niedrigalkyl), Dinie drigalkylamx den [R^ = N- (Niedrigalkyl )S\ und Estern (R = O-Niedrigalkyl) umgewandelt:

-/15

130018/0790

3038968

.CHRiCOOH

CHRiCOCl

C=O

(χ)

Niedrigalkvl

NH(NiedrigalKyl),

Niedrigalky!alkohol ^:
(Niedrigalkyl)₃ N

CHRiCONH-Nxedrigalkyl NO₂

C=O

(X)

Id

CHRiCONiNiedrigalkyl), NO₂

C=O

(X)

Ie

CHRiCOO-Niedrigalkyl NO₂

C=O

(χ)

If

-/16

130018/0790

R₁, X und η haben die oben angegebene Bedeutung. Die Formeln Ia bis If sind Spezialfälle der Formel

Die Ausgangsstoffe III für die Herstellung der 3-Benzoyl-2-nitropheny!essigsauren werden entsprechend der folgenden Gleichung hergestellt:

VI

NH₂

BCl

3 ~

AlCl₃

Tetrachlor-

ethan-Lösungs-

mittel

(Verf. nach-: Sugasawa et al, J. Amer. ehem. Soc. 100, 4842 (1978))

90 t H₂O₂ Org. Lösungsmittel, Δ

(Verf. nach:Israel,

'us-ps 3261.870)

NH₂

C=O

NO₂

C=O

-/17

13G0 18/0790

3038991

X und η haben die oben angegebene Bedeutung. Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe III und IV wird ausführlicher unter "Zubereitungen 1 bis 6" beschrieben.

Zubereitung 1

(2-Amino-3-chlorphenyl)-phenylmethanon Zu einer kalten Lösung von 36,1 g (0,30 mol) 2-Chloranilin in 200 ml 1,1,2_S2-Tetrachlorethan wurden nacheinander eine kalte Lösung von 34,0 g (0,33 mol) Bortrichlorid in 150 ml Tetrachlorethan, 60 ml (0,6 mol) Benzonitril und UU,0 g (0,33 mol) Aluminiumtrxchlorxd gegeben. Die Lösung wurde 5 Std. unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 200 ml 2 mol/1 HCl behandelt und dann im Dampfbad 0,5 Std. erhitzt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 100 C und 0,2 mm Hg destilliert. Der Kolbenrückstand wurde auf 250 g Kieselgel chromatographiert und ergab 43,6 g (63%) gelbes Pulver, welches nach Umkristallisation aus Ligroin einen Fp. bei 54-56 ⁰C hatte.

Elementaranalyse: Berechnet für C -H₁

C: 67,40; H: 4,35; N: 6,05 Gefunden: C: 67,41; -H: 4,35; N: 6,06

130018/0790

Zubereitung 2
(2-Amino-3-chlorphenyl)-(H-chlorphenyl)-methanon

Zu einer kalten Lösung von 44,4 g (0,35 mol) 2-Chloranilin in 100 ml 1,1,2,2-Tetrachlorethan wurden eine Lösung von 44,6 g (0,38 mol) Bortrichlorid in 100 ml Tetrachlorethan, anschließend eine Lösung von 100 g (0,73 mol) 4-Chlorbenzonitril in 225 ml Tetrachlorethan sowie 50,5 g (0,38 mol) Aluminiumtrichlorid gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 240 ml 2 mol/1 HCl behandelt und 0,5 Std. im Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und durch Celit filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 100 ⁰C und 0,2 mm Hg destilliert. Der Kolbenrückstand (105 g) wurde auf 400 g Kieselgel chlromatographiert und ergab 5 8,4 g eines Öls, welches auskristallisierte. Der Feststoff wurde 2 mal aus i- PrOH umkristallisiert und ergab 33,0 g (35%) gelbe Nadeln, Fp. 85 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C_1QH_QC1„NO:

C: 58,67; H: 3,41; N: 5,26 Gefunden: C: 58,73; H: 3,38; N: 5,31

Zubereitung 3

(3-Chlor-2-nitrophenyl)-phenylmethanon Zu einem kalten gerührten Gemisch aus 10,8 ml 90%igem Wasserstoffperoxid und 250 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise

-/19

1300-18/0790

innerhalb von 45 min 100 g (67,6 ml) Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und eine Lösung von 23,1 g (0,1 ml) rohem (2-Amino-3-chlorphenyl)-phenylmethanon in 100 ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 45 min tropfenweise zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1 Std. im Dampfbad erhitzt, abgekühlt, und nacheinander mit zwei 200 ml Portionen kaltem Wasser, zwei 200 ml Portionen kaltem 10%igem Natriumcarbonat (Emulsion) und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 19,6 g öl als Rückstand. Das öl wurde auf 250 g Kieselgel chromatographiert und ergab 15,3 g (59%) öl, das bei Kratzen auskristallisierte. Dieser Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab einen bräunlichen Feststoff, Fp. 6 7-69 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C₁₃HgClNO₃:

C: 59,67; H: 3,08; N: 5,35 Gefunden: ' C: 59,78; H: 3,06; N: 5,35

Zubereitung 4

(3-Chlor-2-nitrophenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon Zu einem kalten gerührten Gemisch aus 10,0 ml 9 0%igem Wasserstoffperoxid und 2 50 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise innerhalb von 1 Std. 100 g Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und eine Lösung von 26,6 g (0,10 ml) (2-Amino-3-chlorphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon in 100 ml Methylenchlorid wurde innerhalb 1 Std. tropfen-

1300 18/0790

- ψ - Ii

weise zugegeben. Die dunkle Lösung wurde dann 1 Std. im Dampfbad erhitzt, abgekühlt, und nacheinander mit zwei 200 ml Portionen kaltem Wasser, zwei 200 ml Portionen'kaltem 10%igem Natriumcarbonat und einmal mit der gesättigten Natriumchloridlösung ausgewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 19,9 g eines bräunlichen Feststoffes als Rückstand. Der Feststoff wurde auf UOO g Kieselgel chromatographiert und ergab 11,9 g(40%)des gewünschten Produkts. Ein Teil wurde zweimal aus Acetonitril und einmal aus absolutem Ethanol umkristallisiert und ergab eine Analyseprobe eines weißen Feststoffes, Fp. 147-118 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C₁₃H₇Cl₂NO₃:

C: 52,73; H: 2,38; N: 4,73; Gefunden: C: 53,11; H: 2,38; N: 4,85

Zubereitung 5

Es wurde das Herstellungsverfahren für Zubereitung 2 angewandt, anstelle von 4-Chlorbenzonitril wurden jedoch äquimolare Mengen der folgenden Stoffe verwendet: 2,4-Dichlorphenylmethanon
4-Methylphenylmethanon
4-Methoxyphenylmethanon
4-Nitropheny!methanon.
Dabei erhielt man:

-/21

130018/0790

(2-Amino-3-chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methanon (2-Amino-3-chlorphenyl)-(4-methylphenyl)-methanon (2-Amino-3-chlorphenyD- (4-methoxyphenyl)-methanon (2-Amino-3-chlorphenyl)~(4-nitrophenyl)-methanon.

Zubereitung 6

Es wurde das Herstellungsverfahren für Zubereitung 4 angewandt, anstelle von (2-Amino-3-chlorphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon wurden jedoch äquimolare Mengen der folgenden Stoffe verwendet:

( 2-Amino- 3-chlorphenyl)-( 2 , '+-DichlqrphenyD-methanon (2-Amino-3-chlorpheny1)-(4-methylpheny1)-methanon (2-Amino-3-chlorphenyl)-(¹4--methoxyphenyl)-methanon und (2-Amino-3-chlorpheny1)-(4-nitropheny1)-methanon. Dabei erhielt man:

(3-Chlor-2-nitropheny1)-(2,4-dichlorpheny1)-methanon (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(4-methylphenyl)-methanon (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(¹f-methoxyphenyl)-methanon und (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(¹+-nitrophenyl)-methanon.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren werden in den folgenden Beispielen noch ausführlicher erläutert.

Beispiel 1

2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-propandisäurediethy!ester

-/22

130018/07 90

Ein Gemisch aus 1,9 g (0,044 mol) 57%igem Natriumhydrid/Öl, ausgewaschen mit Petrolether, in 2 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde auf 100 ⁰C erhitzt und mit einer Lösung von 7,0 g (0,044 mol) Diethylmalonat in 25 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Das Gemisch wurde gerührt, bis alle Feststoffe
gelöst waren, dann wurde eine Lösung von 5,4 g (0,021 mol) (3-Chlor-2-nitrophenyl)-phenylmethanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1 Std. auf 100 ⁰C erhitzt und dann in 800 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit drei 100 ml Portionen Benzol extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und ergaben einen festen Rückstand. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 3,1 g (46%) Produkt, Fp. 130-131 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C₂₀H₁₉NO₇:

C: 62,34; H: 4,97; N: 3,64
Gefunden: C: 62,31; H: 5,03; N: 3,60

Beispiel 2

2- [^3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrophenyl3-propandisäurediethylester

Ein Gemisch aus 3,9 g (0,080 mol) 50%igem Natriumhydrid/Öl, mit Petrolether ausgewaschen, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde auf 100 C erhitzt und mit einer Lösung von 12,8 g
(0,080 mol) Diethylmalonat in 15 ml Dimethylsulfoxid behan-

-/23

130018/07 9 0

delt. Das Gemisch wurde gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren, dann wurde eine Lösung von 11,0 g (0,037 mol) (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(¹l-chlorphenyl)-methanon in 35 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 2 Std. auf 90-100 ⁰C erhitzt und dann in 1 1 Wasser gegossen. Dieses blieb über Nacht stehen. 5,5 g Feststoff wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, sie ergaben einen öligen Rückstand. Das Öl würde in einem kleinen Volumen Isopropylalkohol gelöst und mit dem gesammelten Feststoff geimpft. Man erhielt weitere 3,1 g Produkt, was insgesamt eine Feststoffausbeute von 8,6 g (55%) ergab, Fp. 96-100 °C. Elementaranalyse: Berechnet für C₂₀H₁₈ClNO₇:

C: 57,22 ; H: M-,32; N: 3,34; Gefunden: C: 57,19; H: 4,26; N: 3,53

Beispiel 3

2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-2-methylpropandisäurediethylester

Eine Aufschlämmung von 0,6 g (0,012 mol) 5 0%igem Natriumhydrid/öl (gewaschen, Petrolether) in 10 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise mit einer Lösung von.' 3,6 g (0,009 mol) 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-propandisäurediethylester in 20 ml Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wurde 5 min

-/24

13 0 018/0790

gerührt, dann wurden 4 ml (9,1 g, O_sO6 5 mol) Methyljodid zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 500 ml kaltes Wasser gegossen und blieb über Nacht stehen. Die wässrige Schicht wurde abdekantiert und der gummiartige Rückstand in Diethylether gelöst. Die Etherlösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 3,5 g (95%) grauen Feststoff, Fp. 102-104 ⁰C (umkristallisiert aus 2-Propanol).
Elementaranalyse: Berechnet für C₇₁H₅₁NO₇:

C: 63,15; H: 5,30; N: 3,51; Gefunden: C: 63,27; H: 5,34; N: 3,50

Beispiel 4

3-Benzoy1-2-nitrobenzolessxgsäure

Eine Lösung von 11,5 g (0,03 mol) 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-propandisäure in 50 ml 20%iger Schwefelsäure und 50 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit 450 ml 2 mol/1 Kaliumbicarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen, aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert und ergab 1,1 g (48%) braunen Feststoff,

-/25

130 018/0790

Fp. 160-162 ⁰C.

Elementaranalyse: Berechnet für C^₅H₁₁NO₅:

' C: 63,16; H: 3,89; N: 4,91

Gefunden: C: 63,15; H: 3,89; N: 4,90

Beispiel 5

3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrobenzolessxgsäure Eine Lösung von 6,9 g (0,017 mol) 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrophenyIJ-propandisäure in 40 ml 20%iger Schwefelsäure und 40 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, dann wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit 150 ml 5%igem Natrxumbicarbonat gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus wässrigem Isopropylalkohol umkristallisiert, was 3,2 g (61%) weiße Nadeln ergab, Fp. 164-165 ⁰C. Elementaranalyse: Berechnet für C₁₁-H₁₀ClNOr:

C: 56,35; H: 3,15; N: 4,38 Gefunden: C: 56,56; H: 3,10; N: 4,52

Beispiel 6

3-Benzoyl-2-nitrο(α-methyl)-benzolessxgsäure

Ein Gemisch aus 3,0 g (0,0075 mol) 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-2-methylpropandisäure, 20 ml Essigsäure und 20 ml 20%iger

-/26

130018/0790

3038968

Schwefelsäure wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit 200 ml 1 mol/1 Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wurde mit Diethylether trituriert und dann zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Diethylether ausgewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Kohle behandelt, durch Celit filtriert und das FiI-trat mit 13 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus 2-Propanol-Wasser umkristallisiert, was 0,4 g (18%) weißes Pulver ergab, Fp. 177-179 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C-tc^-ioNO,-:

C: 64,21; H: 4,38; N: 4,61 Gefunden: C: 64,43; H: 4,44; N: 4,71

Beispiel 7
3-Benzoyl-2-nitrophenylacetamid

Ein Gemisch aus 8,1 g (0,02 8 mol) 3-Benzoyl-2-nitrobenzolessigsäure, 50 ml Thionylchlorid und 50 ml Benzol wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zweimal mit Benzol behandelt, was 8,1 g (94%) des Säurechlorids als öl ergab. Eine Lösung von 4,0 g (0,013 mol) des Säurechlorids in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter kräftigem Rühren zu 50 ml konzentriertem Ammoni-

-/27

130018/0790

- 2/- It

uiiihydroxid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 200 ml kaltes Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit drei 75 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und ergaben das rohe Amid als Gummi, der beim Stehen über Nacht auskristallisierte. Der Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 1,4 g (38%), Fp. 137-139 ⁰C (d).
Elementaranalyse: Berechnet für C₁₅H₁₂N₂O₄:

C: 63,38; H: 4,26; N: 9,85 Gefunden: C: 63,24; H: 4,17; N : 9,72

Beispiel 8

Ethyl-3-benzoyl-2-nitrophenylacetat

Das Säurechlorid der 3-Benzoyl-2-nitrobenzolessigsäure wurde wie in Beispiel 7 hergestellt. Eine Lösung von 2,0 g (0,006 mol) des erhaltenen SäureChlorids in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit 50 ml absolutem Ethy!alkohol und 5 ml Triethylamin behandelt. Das Gemisch wurde 2 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt, konzentriert, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser geschieden. Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was einen dunklen Gummi als Rückstand ergab. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und abfiltriert, um dunkle unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde kon-

-/28

130018/0790

zentriert und ergab einen Gummi, der nach 3 Wochen langem Stehen schließlich auskristallisierte. Der Feststoff wurde zweimal aus Isopropylalkohol (Kohle) umkristallisiert, und ergab 0,4 g (19%) blaßgelbes Pulver, Fp. 83-85 ⁰C. Elementaranalyse: Berechnet für C₁₇H₁₁-NO₁-:

C: 65,17; H: 4,83; N: 4,47 Gefunden: C: 65,05; H: 4,83; N: 4,46

Beispiel 9

Es wurde das Verfahren von Beispiel 2 angewandt, jedoch wurden für (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon äquimolare Mengen der folgenden Stoffe verwendet: ( 3-Chlor-2-nitrophenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methanon (3-Chlor-2-nitrophenyl)-(4-methylphenyl)-methanon (3-Chlor-2-nitropheny1)-(4-methoxypheny1)-methanon, und (3- Chlor-2-nitrophenyl)-(4-nitrophenyl)-methanon. Damit erhielt man

2-[3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-nitrophenyl]-propandisäure 2-[3-(4-Methylbenzoyl)-2-nitrophenyl]-propandisäure 2- [3-(4-Methoxybenzoyl)-2-nitrophenyl] -propandisäure und 2- [3-(4-Nitrobenzoyl)-2-nitrophenyl3 -propandisäure.

Beispiel 10

Es wurde das Verfahren von Beispiel 4 angewandt, für 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-propandisäure wurden jedoch äquimo-

-/29

130018/079 0

ίο-

lare Mengen der folgenden Stoffe verwendet:

2-[3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-nitrophenyl]-propandisäure 2-[3-(4-Methylbenzoyl)-2-nitrophenyl3-propandisäure 2-[3-(4-Methoxybenzoyl)-2-nitrophenyl3 -propandisäure

2-[3-(4-Nitrobenzoyl)~2-nitrophenyl] -propandisäure, Damit erhielt man

3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure, 3-(^lf-Methylbenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure und 3- ( 4-Niirobenzoy 1) - 2-nitrobenzoles s igsäure.

Rezeptur und Verabreichung

Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue therapeutische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Wirksame Mengen jeder der oben aufgeführten pharmakologisch wirksamen Verbindung können einem Tier oder Menschen auf verschiedene Weise verabreicht werden, so z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Zubereitungen wird der Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutischen Träger aufgenommen. Geeignete pharmazeutische Träger für die

-/30

130 018/07 9 0

Zusammenstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen sind u.a. Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz und dgl. Auch flüssige Zubereitungen sind im Rahmen der Erfindung möglich, und zu den geeigneten flüssigen pharmazeutischen Trägern gehören Ethylalkohol, Propylenglycol, Glycerin, Glucosesirup und dgl. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen werden vorteilhafterweise in einer Einheitsdosis von 0,1 bis 2 50 mg oder mehr, je nach Größe des Tieres, angewandt. Für ein großes Tier wie ein Pferd können beispielsweise Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 bis 1000 mg notwendig sein. Die Einheitsdosen können in einer geeigneten Zahl von Dosen pro Tag gegeben werden, so daß die Tagesdosis zwischen O₉3 und H50 mg variieren kann. 5 bis 2 5 mg scheinen die optimale Einheitsdosis zu sein.

Es ist lediglich notwendig, daß der wirksame Bestandteil eine effektive Menge darstellt, d.h., daß man eine geeignete Wirkdosis erhält, die der angewandten Verabreichungsform entspricht. Die genauen individuellen Dosierungen sowie die täglichen Dosen werden selbstverständlich nach den üblichen medizinischen Prinzipien unter Anleitung eines Arztes oder Tierarztes festgelegt.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, Puffern₉ Antacida und dgl. für die Verabreichung kombiniert werden, und der Wirkstoff-

-/31

1300 18/0790

anteil in den Zubereitungen kann weitgehend variieren. Nachfolgend werden Beispiele erfindungsgemäß hergestellter Zubereitungen aufgeführt.

1. Kapseln

Es werden Kapseln mit jeweils 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff pro Kapsel hergestellt. Bei höheren Wirkstoffmengen kann eine Anpassung der Lactosemenge vorgenommen werden.

Typische

Kapselmischung mg pro Kapsel

Wirkstoff Lactose Stärke Magnesiumstearat

Insgesamt M-35,0 mg.

Weitere Kapselrezepturen enthalten vorzugsweise eine höhere Wirkstoffdosis und haben die folgende Zusammensetzung:

Bestandteile

Wirkstoff Lactose Stärke Magnes iums tearat Insgesamt

130018/079

5	,0
296	,7
129	,0
4	,3

mg pro	Kapsel
25	,0
306	,5
99	,2
if	,3
435	,0 mg.

η.

In jedem Fall wird der gewählte Wirkstoff gleichförmig mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und in eine Kapsel gefüllt.

2. Tabletten

Es folgt eine typische Rezeptur für Tabletten, die 5,0 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten. Die Rezeptur kann für andere Wirkstoffanteile verwendet werden, indem man den Gewichtsanteil des Dicalciumphosphat adaptiert.

mg pro Tablette

1. Wirkstoff 5,0

2. Maisstärke 13,6

3. Maisstärke (Paste) 3,4

4. Lactose 79,2

5. Dicalciumphosphat 6 8,0

6. Calciumstearat 0,9

170,1 mg

1,2,4 und 5 werden gleichförmig vermischt. 3 wird als 10%ige Paste in Wasser zubereitet. Das Gemisch wird mit Stärkepaste granuliert und die nasse Masse wird durch ein Nr. 8 Sieb passiert. Das nasse Granulat wird getrocknet und durch ein Nr. 12 Sieb gesiebt. Die getrockneten Granula werden mit dem Calciumstearat gemischt und gepreßt.

3. 2%ige sterile Lösungen zur Injektion

pro cm

Wirkstoff 20 mg

Konservierungsmittel, z.B. 0,5% Gew./Vc Chlorbutanol

Wasser zur Injektion nach Bedarf

130018/0790

- γ- id.

Es wird eine Lösung hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt, versiegelt und im Autoclaven behandelt. ·

Ende der Beschreibung

130018/0790

Claims

DR. BERG DIPL-TNG. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR ·

PATENTANWÄLTE 3038968

Postfach 860245 · 8000 München 86

Anwalts-Akte: 31 19

Patentansprüche

1. Verbindungen mit der Formel

C=O

worin

R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R„ OH, OM, O-Niedrigalkyl, NH₂, NH-Niedrigalkyl oder

N,N-Diniedrigalky1,
X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,

Trifluormethyl oder Nitro,
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder Bruchteile davon, wenn das Kation mehrwertig ist, und Hydrate

desselben, und η 1 bis 3 bedeuten.

t (089) 988272 988273 988274 983310

130018/0790

Telegramme:

BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d

-/2

Bankkonten: Hypo-Bink München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayet Vereinsbtnk München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-Benzoyl-2-nitrobenzolessigsäure ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-Benzoyl-2-nitro-(a-methyl)-benzolessigsäure ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 3-Benzoyl-2-nitropheny!acetamid ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ethyl-3-benzoyl-2-nitrophenylacetat ist.

7. Verfahren zur Linderung einer Entzündung bei Mensch oder Tier mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß ihm intern eine wirksame Menge einer Verbindung verabreicht wird, die aus der Gruppe mit der folgenden Formel gewählt wurde,

1300 18/0790 COPY

303896a

CHC-R₂

und worin

R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R₂ OH, OM, O-Niedrigalkyl,.NH₂, NH-Niedrigalkyl oder

Ν,Ν-Diniedrigalkyl,
X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,

Trifluormethyl oder Nitro,
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder einen Bruchteil davon, wenn das Kation mehrwertig ist,

sowie Hydrate desselben, und
η 1 bis 3 bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung 3-Benzoyl-2-nitrobenzolessigsäure ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,' daß die Verbindung 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure ist. ^; '

130012/0:790

copy

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-Benzoyl-2-nitro-(a-methyl)-benzolessigsäure ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetamid ist.

12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung Ethyl-3-benzoyl-2-nitrophenylacetat ist.

13. Therapeutische Zubereitung, die geeignet ist, eine Entzündung mit minimalen Nebenwirkungen zu lindern, dadurch gekennzeichnet, daß sie

13.1 eine wirksame Menge einer Verbindung, die aus der
Gruppe mit der folgenden Formel gewählt wurde,

-/5

130018/0790

038968

worin

R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R₂ OH, OM, O-Niedrigalkyl, NH₂, NH-Niedrigalkyl oder

N,N-Diniedrigalky1,
X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,

Tri fluorine thy I oder Nitro,
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder einen Bruchteil davon, wenn das Kation mehrwertig ist, sowie

dessen Hydrate, und
η 1 bis 3 bedeuten, sowie

13.2 einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthält.

lh. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-Benzoyl-2-nitrobenzolessigsäure ist.

15. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrobenzolessigsäure ist*

ο Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet j, daß die Verbindung 3-Benzoyl-2-nitro-(α-methyl)-benzolessigsäure ist,,

18/0790

038968

17. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 'S-Benzoyl-^-nitrophenylacetamid ist.

18. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Ethyl-3-benzoyl-2-nitrophenylacetat ist.

19. Verbindung mit der Formel

CRi(CO₂ -Niedrigalkyl),

worin R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X Wasserstoff₉ Halogens Niedrigalkyl₃ Niedrigal-

koxy, Trifluormethyl oder Nitro_s und η 1 bis 3 bedeuten.

20. Verbindung nach Anspruch 19_s dadurch gekenn zeichnet, daß sie 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-propandisäurediethy!ester isto

130010/07-3

21. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet , daß sie 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-nitrophenyl] -propandxsauredxethylester ist.

22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet, daß sie 2-(3-Benzoyl-2-nitrophenyl)-2-methyIpropandisäurediethylester ist.

-/8

130018/0790