DE3221631C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydroinden-Derivate nach
Anspruch 1 sowie solche Verbindungen enthaltende
Arzneimittel nach Anspruch 2.
Aus Monatshefte für Chemie 108 (1977), S. 839-851, spez. S. 840, ist
4-Methoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure als
Zwischenprodukt bekannt; pharmakologische Wirkungen sind
nicht erwähnt.
Übliche Verbindungen, die ähnlich den erfindungsgemäßen
Verbindungen sind, umfassen 4-Methyl-oxo-2,3-dihydro-2-
inden-essigsäure (Chemical Abstracts [im folgenden als
"C. A." bezeichnet), Band 57, 16430 i), 5,6-Dimethoxy-1-
oxo-2,3-dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band 73, 45192 n),
5-Methoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-essigsäure
(C. A., Band 67, 116739 k), 4,7-Dimethyl-1-oxo-2,3-
dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band 74, 88156 s),
5-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band
88, 104975 e) und 5-Brom-1-oxo-2,3-dihydro-2-indenessigsäure
(C. A., Band 90, 72131 z). Diese in den
vorstehenden Literaturstellen beschriebenen ähnlichen
Verbindungen werden jeweils als Zwischenprodukt für eine
bestimmte Endverbindung beschrieben; Angaben betreffend
die medizinische Brauchbarkeit bzw. Hinweise auf
pharmakologische Wirkungen, wie anti-inflammatorische
Wirkung, analgetische Wirkung, antipyretische Wirkung,
antiallergische Wirkung, Antikomplementär-Wirkung,
Anti-Blutplättchen-Aggregations-Wirkung und
Anti-Hypercholesterin-Wirkung sind nicht enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen
brauchbare pharmakologische Wirkungen auf, z. B.
bemerkenswerte anti-inflammatorische Wirkungen, d. h. vom
Anaphylaxie-Typ, vom Zytotoxizitäts-Typ, vom Arthus-Typ,
und antiallergische Effekte vom zellvermittelten
Immun-Typ, und insbesondere weisen sie eine hohe
pharmakologische Wirksamkeit im Falle des Effekts vom
Arthus-Typ auf. Sie sind brauchbar als Arzneimittel zur
Vorbeugung und Verhinderung allergischer Erkrankungen, z. B.
Nephritis, Rheumatismus, Kollagenose und
Autoimmun-Erkrankungen. Sie weisen darüber hinaus einen
Anti-Blutplättchen-Aggregations-Effekt, einen
anti-inflammatorischen Effekt, einen analgetischen
Effekt, antipyretischen Effekt und einen
Anti-Hypercholesterin-Effekt auf, und sie sind daher als
Arzneimittel brauchbar.
Ein Typ für übliche Arzneimittel vom Nicht-Steroid-Typ
mit anti-inflammatorischer Wirkung ist Indomethacin.
Indomethacin wird häufig von Rheumatikern
genommen, jedoch weist es Nachteile auf, da
es beispielsweise kontinuierlich während eines langen
Zeitraums genommen und in großer Dosis verabreicht werden
muß, mit dem Ergebnis, daß als Nebenwirkungen Probleme
entstehen, z. B. gastrointestinale Erkrankungen,
Leber- und Nierenerkrankungen.
Bei der Behandlung von Nephritis wird ein hypotensives
Arzneimittel (z. B. a-Methyldopa oder ein β-Blocker) beim
Auftreten von hohem Blutdruck verwendet, ein diuretisches
Arzneimittel (wie Fuorosemide) wird bei Anwesenheit
von starken Schwellungen verwendet, und ein Anti-
Cholesterin-Mittel wird bei Nephrose
verwendet, da in diesem Falle eine Hypercholesterämie
bewirkt wird. Jedoch handelt es sich bei jeder dieser
Behandlungen um nicht mehr als eine symptomatische und
keine fundamentale Erkrankung.
Somit wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung intensive
Untersuchungen vorgenommen, um neue Verbindungen
zu erhalten, die vom Nicht-Steroid-Typ sind und
wirksam sind bei inflammatorischen Erkrankungen, die
mit einer Immunität einhergehen, und als Ergebnis dieser
Untersuchungen wurden 2,3-Dihydro-inden-Derivate
der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I)
hergestellt, und es zeigte sich durch zahlreiche Untersuchungen
der pharmakologischen Wirkungen der neuen
Verbindungen, daß sie eine Reaktion
vom Arthus-Typ inhibieren, die durch die weit verbreiteten
konventionellen anti-inflammatorischen Arzneimittel
nicht inhibiert wird. Wie aus dem vorstehenden
ersichtlich ist, weisen die neuen Verbindungen beträchtliche
pharmakologische Wirkungen auf und unterscheiden
sich stark von üblichen Arzneimitteln vom
anti-inflammatorischen Nicht-Steroid-Typ in der Hinsicht,
daß beispielsweise die erstgenannten eine medizinische
Wirkung auf Entzündungen haben, die mit
einer Immunität einhergeht.
Selbst auf dem weiten Gebiet der Antiallergie zeigt die
Tatsache, daß die neuen Verbindungen ausgezeichnete inhibierende
Wirkungen auf inflammatorische Reaktionen
vom Arthus-Typ ausüben, die Brauchbarkeit der neuen
Verbindungen als ein Arzneimittel zur Verhinderung oder
Behandlung von Nephritis, Rheumatismus, Kollagenose und
Autoimmun-Erkrankungen. Die neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen ergeben ausgezeichnete
medizinische Wirkungen, insbesondere bei Rheumatismus,
d. h. artikulärem Rheumatismus, und unterscheiden sich
stark im Funktionsmechanismus von dem üblichen antiinflammatorischen
Arzneimittel vom Nicht-Steroid-Typ.
Sie weisen darüber hinaus eine Anti-Blutplättchen-
Aggregations-Wirkung, anti-inflammatorische Wirkung,
analgetische, antipyretische Wirkung und Anti-Hypercholesterin-
Wirkung auf und
ergeben geringe Toxizitätswerte, selbst bei akuten
Toxizitätsuntersuchungen, und sind industriell brauchbar
als Arzneimittel mit sehr hoher Sicherheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit einem
pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Exzipienten vermischt
unter Bildung eines Gemischs, das anschließend
behandelt wird unter Erzielung des Gemischs in Form von
Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pillen, Tabletten, Suspensionen,
Emulsionen, Sirupen, Flüssigkeiten, zu injizierenden
Präparaten, Suppositorien und für die äußere Anwendung.
Die so erhaltenen Präparate können
oral oder nicht-oral verabreicht weden.
Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in guter Ausbeute
nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
In den vorstehenden Formeln sind R¹ und R² jeweils ein
Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, niedrig-
Alkylgruppe oder niedrig-Alkyloxygruppe, mit der Maßgabe,
daß R¹ und R² nicht beide gleichzeitig ein Wasserstoffatom
sind, R³ ist ein Wasserstoffatom, eine niedrig-
Alkoxygruppe oder niedrig-Alkoxycarbonylglruppe, X ist
ein Halogenatom, Y ist eine Cyanogruppe oder niedrig-
Alkoxycarbonylgruppe und n ist eine ganze Zahl von 2
bis 4.
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R² und Y wie in
der Herstellung A definiert, und R⁴ bedeutet Pyrrolidino,
Piperidino oder Morpholino.
In den vorstehenden Formeln sind R¹ und R² wie für die
Herstellung A definiert, und n′ ist eine ganze Zahl von
3 bis 4.
Die in den Herstellungen A, B und C aufgezeigten Verfahren
werden nachstehend genauer erläutert.
Das Verfahren wie in der Herstellung A angegeben umfaßt
die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkylierungsmittel
in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines
Alkali oder eines organischen Amins bei Raumtemperatur
oder, falls notwendig, bei erhöhter Temperatur während
3 bis 48 Stunden und anschließende Hydrolyse des resultierenden
Reaktionsprodukts mit einer Mineralsäure bzw.
anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder
Schwefelsäure, zur Erzielung der gewünschten Verbindung
mit der allgemeinen Formel I. Zum Zeitpunkt dieser
Hydrolyse kann ein organisches Lösungsmittel, z. B. Essigsäure,
verwendet werden, um die Reaktion gleichmäßig
zu halten. Das hier verwendete Alkali umfaßt Natriummethylat,
Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid
oder Natriumhydrid. Das hier verwendete organische
Amin umfaßt Triäthylamin, Trimethylamin oder N,N-Dimethylanilin.
Das hier verwendete Lösungsmittel umfaßt
Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylenphosphotriamid.
Das in der Herstellung B aufgezeigte Verfahren umfaßt
die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Acrylnitril
oder einem Acrylsäure-niedrig-alkyl-ester in einem organischen
Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid) bei
30 bis 120°C während 1 bis 48 Stunden und gegebenenfalls
unter einem Stickstoffstrom und anschließende
Hydrolyse des resultierenden Reaktionsprodukts mit
einer Mineralsäure bzw. anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure) in einem organischen
Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, oder mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
ohne Anwendung eines Lösungsmittels.
Das in der Herstellung C aufgezeigte Verfahren umfaßt
die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einem Alkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder mit einer Mineralsäure
bzw. anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure) unter Bildung einer Verbindung
mit der allgemeinen Formel V. Zu diesem Zeitpunkt kann
die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel V, falls notwendig,
isoliert werden oder der nächsten Reaktion ohne Isolieren
unterzogen werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel V kann in
einer Stufe mit einem Kondensationsmittel (z. B. Polyphosphorsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zinntetrachlorid,
Phosphoroxychlorid oder Bromwasserstoffsäure
und Essigsäure) cyclisiert werden oder kann zuerst
mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid, Posphorpentachlorid oder Phosphortribromid)
behandelt werden, worauf die resultierende
halogenierte Verbindung mit einem Dehalogenierungsmittel
(z. B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid oder Zinkchlorid)
in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Schwefelkohlenstoff
oder Nitrobenzol) zur Erzielung der gewünschten
Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV, die als Ausgangsverbindung
erfindungsgemäß verwendet werden können,
können leicht nach dem Verfahren von beispielsweise
E. S. Stratford, Journal of Pharmaceutical Science, 67,
80 (1978); E. D. Bergmann, Journal of Organic Chemistry,
26, 3555 (1961); oder C. K. Ingold, Journal of Chemical
Society, 1954, 1204, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung.
2,2 g 6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-äthylcarboxylat
wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,53 g 50%igem
Natriumhydrid versetzt, bei Raumtemperatur 2 Stunden
gerührt, mit 3,9 g 3-Bromäthylbutyrat versetzt,
bei 90°C während 3 Stunden gerührt und zur Abdestillation
des Lösungsmittels unter verringertem Druck erwärmt,
wobei man einen Rückstand erhielt. Der so erhaltene
Rückstand wurde mit 20 ml Essigsäure und 15 ml
einer 20%igen Lösung von Schwefelsäure versetzt und
anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Am Ende
der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser
zur Ausfällung von Kristallen versetzt. Die so
ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und anschließend aus Isopropyläther
umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g
6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure in Form
von farblosen Nadeln. Die Eigenschaften des so erhaltenen
Endprodukts sind nachstehend aufgeführt.
Fp.: 106 bis 107°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1750 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 236
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1750 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 236
2,4 g 6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-äthylcarboxylat,
1,82 g Triäthylamin und 20 ml Benzol wurden miteinander
unter Bildung eines Gemischs vermischt, das mit 2,93 g
3-Brom-äthylbutyrat versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß
gehalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch
wurde anschließend von dem Lösungsmittel durch Abdestillieren
unter verringertem Druck befreit unter Erzielung
eines Rückstands, der mit 20 ml Essigsäure und 15 ml 20%iger
Schwefelsäure versetzt wurde und 3 Stunden unter
Rückfluß umgesetzt wurde. Am Ende der Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser zur Ausfällung
von Kristallen versetzt. Die so ausgefällten Kristalle
wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert unter
Erzielung von 1,0 g 6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-
buttersäure in der Form von farblosen Nadeln.
Das so erhaltene Endprodukt wies folgende Eigenschaften
auf.
Fp.: 141 bis 142°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1706 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 252
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1706 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 252
22 g 3-Pyrrolidino-5-chlor-inden und 18 g Methylacrylat
wurden in 70 ml Dioxan gelöst, 5 Stunden unter Rückfluß
gehalten und vom Lösungsmittel durch Abdestillieren befreit
unter Erzielung eines Rückstands. Der so erhaltene
Rückstand wurde mit 100 ml Essigsäure und 100 ml Chlorwasserstoffsäure
versetzt und 3 Stunden erwärmt. Am Ende
der Reaktion wurde das resultierende Reaktionsgemisch
von dem Lösungsmittel durch Abdestillieren unter verringertem
Druck befreit und mit Eiswasser zur Ausfällung
von Kristallen versetzt. Die so ausgefällten Kristalle
wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung
von 16 g 6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-
propionsäure in Form von farblosen Nadeln.
Das so erhaltene Endprodukt wies folgende Eigenschaften
auf.
Fp.: 171 bis 173°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 238
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 238
19,2 g 2-Oxocyclohexancarbonsäure-äthylester, 21,4 g
p-Fluorbenzylbromid, 7,7 g Natriumäthoxid und 200 ml
Äthanol wurden miteinander vermischt unter Bildung eines
Gemisches, das 2 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde,
mit 500 ml Wasser versetzt wurde und mit Äther extrahiert
wurde. Die resultierende Ätherschicht wurde von dem
Äther unter Bildung eines Rückstand befreit. Der so
erhaltene Rückstand wurde in 500 ml 70%igem Äthanol
gelöst, mit 16,1 g Kaliumhydroxid versetzt, 3 Stunden
unter Rückfluß gehalten und hydrolysiert unter Bildung
von 26,5 g 1-(4-Fluorbenzyl)-1,5-pentan-dicarbonsäure
vom Fp. 80 bis 81°C als farblose Nadeln. 26 g der so
erhaltenen Verbindung in Form von Nadeln und 300 g
Polyphosphorsäure wurden miteinander
vermischt, und es wurde 3 Stunden bei 100°C gerührt.
Am Ende der Reaktion wurde das resultierende
Reaktionsgemisch in Eiswasser eingebracht und mit
Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser gewaschen, entwässert und von dem Lösungsmittel
durch Destillieren befreit, wobei man einen
Rückstand erhielt. Der so erhaltene Rückstand wurde
aus Isopropyläther umkristallisiert unter Erzielung
von 18,2 g 6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure
in Form von farblosen Platten.
Das so erhaltene Endprodukt wies folgende Eigenschaften
auf.
Fp.: 122 bis 123°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1705, 1690 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 250
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1705, 1690 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 250
Die in den folgenden Beispielen 5 bis 19 angegebenen
Endverbindungen wurden nach den Verfahren, wie in den
Beispielen 1 bis 4 angegeben, hergestellt.
4-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure
Fp.: 103 bis 105°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 222
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710 cm-1
Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M⁺ (m/e): 222
6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure
Fp.: 109 bis 110,5°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1712 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 222
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1712 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 222
4-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure
Fp.: 107 bis 110°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1705 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 238
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1705 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 238
5-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure
Fp.: 184 bis 186°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 238
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 238
6-Nitro-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure
Fp.: 125 bis 127°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1716 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 249
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1716 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 249
4,6-Dichlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure
Fp.: 142 bis 145°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1720, 1700 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 272
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1720, 1700 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 272
4-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure
Fp.: 102 bis 103°C
Infrarotabsorptionsspektrum, n c = 0: 1705 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 252
Infrarotabsorptionsspektrum, n c = 0: 1705 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 252
6-Brom-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure
Fp.: 155 bis 157°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1707 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 296
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1707 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 296
4,6-Dichlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure
Fp.: 114 bis 116°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710, 1700 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 286
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710, 1700 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 286
4-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure
Fp.: 79 bis 80°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710, 1690 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 266
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710, 1690 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 266
5-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure
Fp.: 108 bis 110°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1705, 1690 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 266
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1705, 1690 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 266
6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure
Fp.: 138 bis 139°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1708, 1692 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 266
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1708, 1692 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 266
6-Brom-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure
Fp.: 161 bis 163°C
Infrarotabsorptionsspektrum, n c = 0: 1710, 1694 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 310
Infrarotabsorptionsspektrum, n c = 0: 1710, 1694 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 310
4,6-Dichlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure
Fp.: 104 bis 106°C
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710, 1695 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 300
Infrarotabsorptionsspektrum, ν c = 0: 1710, 1695 cm-1
Molekülionen-Peak M⁺ (m/e): 300
6-Methyl-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure
Fp.: 123 bis 124°C
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind aus den folgenden Versuchen ersichtlich.
Gruppen von jeweils 5 bis 7 männlichen Ratten (Stamm
Wistar) von 135 bis 155 g Gewicht wurden in diesem Versuch
nach der modifizierten Methode von Denk et al.
(Z. Immunitätsforsch., 138, 169 [1969]) untersucht.
Die Ratten, die 18 Stunden unter Fasten gehalten wurden,
wurden sensibilisiert durch Injizieren von 0,3 ml einer
10%igen Lösung von Anti-BSA-Kaninchen-Serum (Ausfällungstiter
32 Mal) in die Schwanzvene. 30 Minuten nach der
Sensibilisierung wurden sie jeweils durch hypodermale
Injektion von 0,1 ml einer 0,025%igen Lösung von Rinderserumalbumin
(BSA) in den plantaren Teil der rechten
Hinterpfote induziert. 3 Stunden nach dem Induzieren
wurde das Volumen der Hinterpfote nach der Fujihira-
et-al.-Methode (Pharmacometrics, 5, 169 [1971]) gemessen,
und das Schwellungs-Inhibierungs-Verhältnis für jede
Testverbindung wurde aus der folgenden Beziehung berechnet.
Die Testverbindungen und Indomethacin (als
Vergleich) wurden jeweils in einer 0,5%igen wäßrigen
Lösung von Tragantgummi suspendiert, und die erhaltenen
Lösungen wurden oral in Dosierungen von 100 mg/kg
(Testverbindung) und 5 mg/kg (Vergleich) an einige der
Tiere 1 Stunde, bevor sie induziert wurden, verabreicht.
Außerdem wurde nur das Vehikel an den Rest der Testtiere
verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt.
Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen (Stamm DDY) mit
einem Gewicht von 22 bis 26 g wurden für diesen Versuch
verwendet.
Suspensionen der Testverbindungen und von Indomethacin
als Vergleich in einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von
Tragant wurden oral an die Testtiere verabreicht, worauf
die Testtiere 1 Woche beobachtet wurden, um deren Letalität
festzustellen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
II aufgeführt.
Aus den vorstehenden pharmakologischen Versuchsergebnissen
ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer Immunität einhergehen und ausgezeichnete
pharmakologische Wirkungen im Vergleich mit
Indomethacin aufweisen, bei dem es sich um ein typisches
übliches Nicht-Steroid-Präparat handelt; außerdem
weisen sie eine geringe Toxizität auf.
Claims (2)
1. 2,3-Dihydroinden-Derivate der allgemeinen Formel I
worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-,
Äthoxy- oder n-Propoxy-Gruppe mit der Maßgabe, daß R¹ und
R² nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sein können,
und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, ausgenommen
4-Methoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein 2,3-Dihydroinden-
Derivat der allgemeinen Formel I
worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-,
Äthoxy- oder n-Propoxy-Gruppe mit der Maßgabe, daß R¹ und
R² nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sein können,
und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie übliche
Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823221631 DE3221631A1 (de) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | 2,3-dihydro-inden-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823221631 DE3221631A1 (de) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | 2,3-dihydro-inden-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3221631A1 DE3221631A1 (de) | 1983-12-08 |
DE3221631C2 true DE3221631C2 (de) | 1989-03-30 |
Family
ID=6165642
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823221631 Granted DE3221631A1 (de) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | 2,3-dihydro-inden-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3221631A1 (de) |
-
1982
- 1982-06-08 DE DE19823221631 patent/DE3221631A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3221631A1 (de) | 1983-12-08 |
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