DE3118162A1

DE3118162A1 - 1-(4-chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE3118162A1
Application number: DE19813118162
Authority: DE
Inventors: Giovanni Maria Carminati; Carlo Milani; Attilio Milano Sovera
Original assignee: Selvi and C SpA
Current assignee: Selvi and C SpA
Priority date: 1980-05-23
Filing date: 1981-05-07
Publication date: 1982-02-18
Also published as: DE3118162C2; FR2482965A1; GB2076403B; GB2076403A; BE888811A; IT8022283A0; NL8102361A; ES502429A0; JPS5731678A; JPS6135189B2; IT1140978B; FR2482965B1; ES8203352A1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Verbindung 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin.

Piperazinderivate sind bereits bekannt und beispielsweise in der GB-PA 79/29842 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen jedoch keinerlei antitussive Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Verbindung, nämlich die Verbindung 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazin der Formel:

J-N N-CH₂-CH-

CH-N N-CH^-CH-CH₂OH

sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren. Die Verbindung besitzt eine antitussive, antihistaminische, sedative, analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindung der Formel I als antitussives, antihistaminisches, sedatives, analgetisches und antiinflammatorisches Mittel.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I als solche oder

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als Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Aufgrund des Vorhandenseins von zwei basischen Stickstoffatomen kann die Verbindung der Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren Mono- oder Disalze bilden. Bei Verwendung einer bifunktionellen Säure ist es möglich, entweder saure oder neutrale Salze zu erhalten.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden, die nachstehend wie folgt beschrieben werden:

Das 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird mit 2,3-Epoxy-1-propanol nach der Gleichung:

-N NH +

-> ι

III

umgesetzt.

Das 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird mit einem 3-Halogen-1,2-propandiol nach der Gleichung:

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X-CH₂-CH-CH₂OH

OH

II

IV

X = Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, umgesetzt.

Das Ausgangs-1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird in der GB-PS 817 231, der US-PS 2 899 436 und der FR-PA 7303599 beschrieben. Dagegen wurden die physikalisch-chemischen Parameter sowie das Herstellungsverfahren bislang noch nicht beschrieben. Bei der Durchführung der Erfindung wurde diese Verbindung dadurch hergestellt, daß ein 4-Chlorbenzhydrozylhalogenid der Formel:

CH-hal

worin hai für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, steht, mit Piperazin oder einem Derivat davon, das auf einem der zwei Stickstoffatome eine leicht entfernbare Gruppe trägt, beispielsweise mit 1-Äthoxycarbonyl- oder -1-benzylpiperazin, umgesetzt wird.

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Wie oben bereits ausgeführt wurde, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine erhebliche antitussive Wirksamkeit sowie eine erkennbare antihistaminische, sedative, analgetische und antiinflammatorische Wirkung. Diese günstigen biologischen Eigenschaften sind mit niedriger Toxizität gekuppelt, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich wird. Diese gibt die DL^g-Werte von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin und von Codein, das als Referenzverbindung verwendet wurde, an (wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Verbindung als freie Base verwendet).

Tabelle I

Verbindung ^5O ^m&/^kS Ρ·°· ^{Mäuse 10}RO ^ms/^kS Ρ·°· Ratten

erfindungsgemäße

Verbindung 750 690

Codein 405 515

p.o. = oral

Diese Werte sprechen für sich selbst und sie bestätigen die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Verbindung erheblich weniger toxisch ist als Codein, das ein weit verbreitetes antitussives Arzneimittel darstellt. Die Werte wurden nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon "Journ. Eharm. Expt. Ther.", 96. 99, 1949, bestimmt.

Die antitussive Wirkung wurde anhand von mehreren Versuchen bei Meerschweinchen, Ratten und Katzen bestimmt.

So wurden nicht-anästhesierte Meerschweinchen einem wäßrigen 36%igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt. Es wurde festgestellt,

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daß durch orale und intraperitoneale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung die Anzahl der Hustenstöße in einem vorbestimmten Zeitintervall signifikant vermindert wurde und daß die Inhibierungsaktivität statistisch besser war als diejenige von Codein. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt, die bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung und von Codein an Labortiere mit einer Dosis von 50 mg/kg 30 min vor dem Aussetzen an das Reizmittel erhalten wurden. Die angegebenen Prozentwerte wurden im Vergleich zu Kontrolltieren, d.h. nicht-anästhesierten Meerschweinchen, die 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff nur eine orale Dosis von 5 ml/kg physiologischer Kochsalzlösung erhalten hatten, bestimmt.

Tabelle II

Kontrollen erfindungsgemäße Verb. Codein

fortschrei- Anzahl der fortschrei- Anzahl der fort- Anzahl tende Nummer Husten- tende Nummer Husten- schrei- der Huder Tiere stoße in der Tiere stoße in tende sten-

10 min 10 min Nummer stoße in

der Tie-10 min re

1	36	1	10	1	7
2	24	2	8	2	16
3	26	3	7	3	12
4	32	4	10	4	15
5	31	VJl	11	VJl	9
6	35	6	9	6	24
7	27	7	17	7	22
8	34	8	13	8	12
9	36	9	10	9	25
10	30	10	9	10	20
11	28	11	11	11	16
12	34	12	10	12	11

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Fortsetzung Tabelle II

Mis.A.	31,	08	Mis.A.	10,	42	Mis.A.	15,	75
	±1,	18		ίο,	74		±1.	71
^UgIe Abwei
chung gegen über den Kon	-			-66,	48		-49,	32
trollen

P - <O,OO1 <0,001

Mis.A. = Mittelwert i Standardabweichung

Es wurde auch der Wert für die ED^q, d.h. die wirksame Dosis, daß eine 50%ige Verminderung der Hustenstöße bewirkt wird, ermittelt. Diese betrug 42 mg/kg sowohl per os als auch auf dem intraperitonealen Weg. Bei den gleichen Versuchsbedingungen war der ED^_Q-Wert von Codein als freie Basis 55 mg/kg per os.

Bei einem weiteren Versuch wurde festgestellt, daß eine orale Dosis von 40 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung, die den Ratten 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff (iO%iges wäßriges Essigsäureaerosol) verabreicht wurde, dazu imstande war, in einem vorbestimmten Zeitintervall die Hustenstöße im Vergleich zu den Kontrolltieren um 56% zu vermindern. Dies geht aus der folgenden Tabelle hervor.

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Tabelle III

Kontrollen* erfindungsgemäße Verbind,

fortschreitende Anzahl der Husten- fortschreitende Anzahl Nummer der Tiere stoße in 10 min Nummer der Tiere der Hustenstö ße in 10 min

1 20 14

7
8

10
11
12

M±S.A.

?Suale Abweichung gegenüber den Kontrollen

* Kontrollen = Ratten, denen 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff lediglich physiologische Kochsalzlösung auf oralem Weg verabreicht worden war.

M-S.A. = Mittelwert £ Standardabweichung.

Ein drittes repräsentatives Experiment wurde nach der Methode von Domenjoz "Arch. Exp. Path. Pharmacol", 1.9_, 215, 1952 bei der Katze durchgeführt, die intravenös mit Chloralose (75 mg/kg) anästhesiert worden war. Dabei wurde festgestellt, daß eine

16	2	6
13	3	7
17	4	11
19	VJl	10
15	6	VJl
21	7	6
23	8	3
14	9	11
17	10	11
17	11	6
16	12	13
17,33 £ 0,85	m£s.a.	7,67 £ 0,96
		-55,74
_		<O,OO1

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intraduodenale Verabreichung von etwa 45 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung eine signifikante Hemmung von etwa 62% der Stimulierung des oberen laringealen Nerven im Vergleich zu den Kontrolltieren bewirkte. Die gleiche Dosis, die auf dem gleichen Weg der anästhesierten Katze verabreicht wurde, bewirkte eine 50- bis 60%ige Verminderung der Hustenstöße, die durch mechanische Stimulierung der Trachea hervorgerufen worden waren, im Vergleich zu den Kontroiltieren.

Die antihistaminische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde sowohl durch in-vitro- als auch durch in-vivo-Versuche untersucht. Bei einem in-vitro-Test mit Meerschweinchen-Trachearingen nach Castillo und De Beer "J. Pharmacol." 22» 104, 1947, zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine erhebliche antagonistische Aktivität gegenüber durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufene Spasmen: Es wurden die EDc_Q-¥erte von 4 ug/ml und 16 η g/ml festgestellt. Ein analoger Aktivitätsgrad wurde auch gegenüber Spasmen gezeigt, die durch Histamin und Acetylcholin beim isolierten Meerschweinchendarm hervorgerufen worden waren. Bei einem in-vivo -Versuch mit Meerschweinchen bewirkte die erfindungsgemäße Verbindung bei oraler oder intraperitonealer Verabreichung mit einer Dosis von 60 mg/kg fast eine totale Hemmung der durch Aussetzen an ein Histaminaerosol hervorgerufenen Bronchospasmen gegenüber den Kontrolltieren. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff verabreicht. Die "Widerstandszeit" gibt die in see ausgedrückte Zeitspanne an, nach der ein Bronchospasmus beobachtet wurde.

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Tabelle IV

Kontrollen* fortschreitende Nummer der Tiere	ΜΪS.A.	Widerstandszeit	erfindungsgemäße fortschreitende Nummer der Tiere	Verbindung Widerstands zeit
1	% Schutz	220	1	>600
2	130	2	>600
3	165	3	>600
4	170	4	>600
VJl	180	5	>600
6	160	6	>600
7	130	7	^600
8	190	8	>600
9	185	9	>600
10	210	10	^600
11	155	11	>600
12	200	12	>-600
174,58^8,26		>600
0		100

* Kontrollen = Meerschweinchen, denen 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff oral eine physiologische Kochsalzlösung in einer Menge von 5 ml/kg verabreicht worden war.

M^S.A. = Mittelwert ± Standardabweichung

Die sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz wurden bei Mäusen nach dem Verhaltensschema bestimmt, das von S. Irwin "Psychopharmacologia, Berl.", T3., 222-257, 1968, vorgeschlagen wurde. Dabei wurde die spontane Motilität als anzeigender Parameter berücksichtigt. Bei diesem Test wurde die erfindungsgemäße Verbindung 30 min vor Beginn der Beobachtung Mäusen mit einer oralen Dosis von 110 mg/kg verabreicht. Die

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spontane Motilität der Laboratoriumstiere wurde als Anzahl der Durchgänge des Tieres durch eine Schranke in der Laborvorrichtung innerhalb eines vorgewählten Zeitintervalls ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengestellt. Die Kontrolltiere erhielten eine physiologische Lösung mit einer oralen Dosis von 25 ml/kg.

Tabelle V

Kontrollen fortschreitende Anzahl der Nummer der Tiere Durchgänge in 5 min	Mis.A.	43	erfindungsgemäße fortschreitende Nummer der Tiere	Verbindung Anzahl der Durchgänge in 5 min
1	%uale Verände rung gegenüber den Kontroll tieren	51	1	24
2	P	53	2	33
3	45	3	34
4	60	4	14
5	42	5	34
6	45	6	28
7	55	7	31
8	61	8	17
9	50	9	14
10	43	10	38
11	41	11	33
12	51	12	39
13	53	13	29
14	63	14	17
15	49	15	22
16	50,31 S 1,74	16	8
		25,94 ί 2,39
_		-48,44
	<0,001

Mis.A. = Mittelwert i Standardabweichung

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Die antiinflammatorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz wurden mittels des carrageenininduzierten Ödemtests bestimmt, welcher bei Ratten im wesentlichen nach CA. Winter et al. "Rroc. Soc. Exptl. Biol. Med." 1,11, 544, 1962, durchgeführt wurde. Bei diesem Versuch wurde die erfindungsgemäße Verbindung den Laboratoriumstieren 30 min vor der Injektion in die Hinterpfote einer Carrageeninsuspension oral in einer Dosis von 130 mg/kg verabreicht. Die Volumina der Ödeme wurden durch einen Pletismographen gemessen. Die Kontrolltiere erhielten eine physiologische Kochsalzlösung mit einer oralen Dosis von 5 ml/kg zusammen mit dem phlogistischen Mittel. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI

Kontrollen

fortschreitende Volumen der Ödeme Nummer der (mlxiOO) nach Tiere 1h 2 h 3 h

erfindungsgemäße Verbindung fortschrei- Volumen der Ödeme tende Nummer (mlxiOO) nach der Tiere 1h 2h 3h

1	35	115	165	1	20	45	85
2	25	70	130	2	10	60	110
3	30	60	145	3	10	75	90
4	35	80	110	4	10	55	140
5	25	45	160	VJI	15	60	85
6	40	65	155	6	25	45	160
7	30	40	130	7	15	60	95
8	50	135	125	8	10	55	65
9	30	120	120	9	10	45	105
10	35	85	170	10	10	40	135
11	25	70	145	11	15	45	90
12	30	95	130	12	20	60	120
13	35	90	165	13	15	40	95
14	40	85	140	14	10	45	105
15	25	70	155	15	10	55	125

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Fortsetzung Tabelle VI

32,67 ±1,82

81,67 ±6,88

143 ±4,75

?6uale Veränderung gegenüber den Kontrolltieren -

13,67 52,33 107,0 ±1,24 ±2,53 ±6,17

-58,16 -35,93 -25,17 <O,OO1 <0,001 <0,001

M±S.A. = Mittelwert ± Standardabweichung

Schließlich wurde die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung mittels des Verkrümmungstests bei Mäusen gemäß Koster et al. "Fed. Eroc." 1J3, 412, 1959, bestimmt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde bei einer oralen Dosis von 50 und 100 mg/kg getestet und die Verbindung wurde 30 min vor der intraperitonealen Verabreichung des die Verkrümmung bewirkenden Mittels, d.h. von 0,8%iger Essigsäure, verabreicht. Sodann wurde die Anzahl der Verkrümmungen in 15 min gemessen. Die Kon-, trolltiere erhielten das die Verkrümmung bewirkende Mittel und physiologische Kochsalzlösung mit 25 ml/kg per os. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.

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Tabelle VII

Kontrollen erfindungsgemäße Verbindung

fortschrei- Anzahl der 50 mg/kg 100 mg/kg

tende Num- Krümmungen fortschrei- Anzahl der fortschrei- Anzahl mer der in 15 min tende Num- Krümmungen tende Num- der Tiere mer der in 15 min mer der Krüm-

Tiere Tiere mungen

in 15 min

1	52	1	4	1	6
2	48	2	11	2	6
3	40	3	29	3	10
4	34	4	32	4	11
VJl	28	5	17	5	9
6	29	6	9	6	10
7	30	7	10	7	8
8	33	8	18	8	10
9	28	9	11	9	9
10	31	10	17	10	10
11	30	11	21	11	11
12	35	12	12	12	10
13	29	13	20	13	6
M±S.A.	34,38		16,23		8,92
	±2,15		±2,22		±0,51
?ouale Änderung gegenüber den Kontrolltieren			-52,79		-74,05
P			<0,001		<ro,ooi

M±S.A. = Mittelwert ± Standardabweichung

Im Hinblick auf die besonderen pharmacodynamischen Aktivitäten und die niedrige Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde bei dieser auch ein chronischer Toxizitätstest bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde

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diesen Tierarten oral 6 Monate lang mit Dosen von 25 und 50 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurde festgestellt, daß diese Dosen perfekt vertragen wurden. Es wurde weiterhin eine vorläufige Untersuchung bei Menschen durchgeführt, bei welcher die erfindungsgemäße Verbindung mit einer Tagesdosis von 75 mg, die in drei Dosen mit 25 mg aufgeteilt worden war, 12 männlichen und weiblichen Patienten mit einem Alter von 20 bis 55 Jahren verabreicht wurde. Diese hatten aufgrund einer Laringotracheitis oder einer akuten oder chronischen Bronchitis Reizhusten. In allen Fällen wurde ein vollständiges Verschwinden oder eine signifikante Verminderung des Hustens festgestellt. Bei vier Patienten mit Hautallergien führte die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung mit den oben angegebenen Dosierungen zu einer prompten Heilung.

Die erfindungsgemäße Substanz kann als freie Base oder in Form der entsprechenden Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren verwendet werden. Sie kann daher zu Zubereitungen verarbeitet werden, die auf oralem, rektalem, parenteralem Weg odsr auf analogen Wegen verabreicht werden können. Zur Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung in eine feste oder flüssige pharmazeutische Dosisform gebracht. Repräsentative Beispiele für feste Formen sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und mit Zucker beschichtete Tabletten. In diesen pharmazeutischen Zubereitungsformen ist der Wirkstoff mit üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Streckmitteln, wie beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Saccharose, Lactose, Stärke und dergleichen, und Schmiermitteln, z.B. Magnesiumstearat, vermischt.

Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sind im wesentlichen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Solche Zubereitungen

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enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser oder flüssigem Petrolatum, und den üblichen Emulgierungs-, Färbe und Aromatisierungsmitteln. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung sind im wesentlichen wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Lösungsmittel oder Träger für solche Zubereitungsformen können vorteilhafterweise Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Pflanzenöle, wie Olivenöl oder dergleichen, und/oder injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwendet werden. Die Sterilisierung kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mittels bakteriologischer Filter oder durch Einarbeitung eines Sterilisierungsmittels in die Zubereitung oder durch Bestrahlung oder Erhitzung. Die injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungsformen können auch als feste sterile Zubereitungen hergestellt werden, die vor dem Gebrauch durch sterile injizierbare Flüssigkeiten aufgelöst werden.

Die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die neben dem Wirkstoff z.B. Kakaobutter oder geeignete Wachse für Suppositorien als Streckmittel enthalten.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

A) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-äthoxvcarbonvlpiperazin

Ein Gemisch aus 22,3 g (0,079 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid, 12,51 g (0,079 Mol) N-Äthoxycarbonylpiperazin und 8,4 g (0,079 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde unter Rühren 10 h lang am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen

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- 20 - ■' - - ■·■

auf Raumtemperatur wurden die gebildeten anorganischen Salze abfiltriert und mit wasserfreiem Benzol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das FiItrat wurden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten (28,2 g, etwa 100% der theo* retischen Menge). Die Dünnschichtchromatographie-(TLC)-untersuchung des erhaltenen öligen Rückstands ergab einen Hauptflekken mit einem R_f-Wert von 0,78 (F-254-Silicagelplatten von Merck; Lösungsmittel: wasserfreies Äthylacetat; Sichtbarmachung: UV-Licht). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung hydrolysiert.

B) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-piperazin

Eine Lösung von 120 g Kaliumhydroxid und 28,1 g (0,079 Mol) der gemäß A) hergestellten Verbindung in 535 ml 95%igen Äthanols wurde etwa 20 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten, der mit Wasser aufgenommen wurde. Die resultierende wäßrige Lösung wurde viermal mit 350 ml Diäthyläther extrahiert (Gesamtmenge an Diäthyläther = 1400 ml). Die Ätherextrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wurden 17,5 g (0,061 Mol; 77,2% gegenüber dem 4-Chlorbenzhydrylbromid) der Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten. Reinheitsgrad: 90 bis 93% (Titration mit

C) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-(2« 3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin

5,0 g (0,017 Mol) der gemäß B) hergestellten Verbindung wurden in 7,6 ml Äthanol aufgelöst und die resultierende Lösung wurde

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langsam unter Rühren mit einer Lösung von 1,29 g (0,017 Mol) 2,3-Epoxy-1-propanol in 3,6 ml Wasser mit einer Temperatur von nicht mehr als 50°C versetzt. Es wurde 7 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt und sodann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal mit wasserfreiem Benzol aufgenommen. Das Benzol wurde jedesmal abgedampft, um den Rückstand zu entwässern. Das erhaltene Rohprodukt wurde danach mit einer geringen Menge absolutem Äthanol aufgenommen und das resultierende Gemisch wurde tropfenweise unter Rühren mit einer wasserfreien Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Hierdurch wurde die Ausfällung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin als Bis-hydrochlorid bewirkt. Ausbeute 4,2 g (57% der Theorie). Fp 215 bis 217°C (aus absolutem Äthanol). Durch TLC wurde ein einheitlicher Flecken mit einem R_f-Wert von 0,67 sichtbar gemacht.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₇Cl₅N₂O₂ (M.G. = 433,82)

öl η o£ tr Qf! N

/0 V* /D Xi /O J.«

gefunden: 55,32 6,15 6,32

berechnet: 55,37 6,27 6,46

Argentimetrischer Titer der Chlorionen: 100%.

Beispiel 2

A) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-benzylpiperazin

Ein Gemisch aus 44,6 g (0,158 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid, 27,85 g (0,158 Mol) 1-Benzyliperazin und 21,85 g (0,158 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Xylol wurde etwa 12 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtem-

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peratur und Abfiltrieren von etwaigen unlöslichen Stoffen wurde das erhaltene Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. 58,9 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als roher öliger Rückstand wurden erhalten (Reinheitsgrad: 92%; Titration mit HClO.). Dieses Produkt wurde als solches für die nachfolgende Reaktionsstufe verwendet.

B) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-piperazin

6,0 g (0,016 Mol) der gemäß A) hergestellten rohen Zwischenverbindung, gelöst in Äthanol, wurden bei 50⁰C und 3 at in Gegenwart von 1,0 g 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der aus 3»03 g (66% der Theorie) der rohen Titelverbindung bestand. Der Reinheitsgrad betrug 94% (Titration mit HClO^). Die Verbindung zeigte das gleiche TLC-Muster wie die Verbindung des Beispiels 1 B).

C) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-(2.3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin

2,8 g (0,01 Mol) der gemäß B) erhaltenen rohen Verbindung wurden mit 0,76 g (0,01 Mol) 2,3-Epoxy-1-propanol im wesentlichen nach der gleichen Methode des Beispiels 1 C) behandelt. Es wurden 2,0 g (55% der theoretischen Menge) rohes 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin als freie Base erhalten. Das Produkt wurde in einer geringen Menge absoluten Äthanols aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 50 bis 60⁰C erhitzt und nachfolgend tropfenweise unter Rühren mit einer heißen alkoholischen Lösuig von Maleinsäure versetzt. Nach dem Abkühlen schied sich ein Produkt ab, das aus 1-(4-Chlorbenz-

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hydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin als Bis-hydrogenmaleat bestand. Fp 124 bis 126°C (aus absolutem Äthanol).

Elementaranalyse	für C₂₈H₃₃ClN₂)	D₁₀ (M.G.	= 593,04)
	% C	% H	% N
gefunden:	56,69	5,41	4,78
berechnet:	56,71	5,61	4,72.
Beispiel 3
A) 1-(4-Chlorbenzhvdryl)-piperazin

Eine Lösung von 3,5 g (0,04 Mol) wasserfreiem Piperazin in 20 ml Toluol wurde tropfenweise unter Rühren mit 2,8 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid versetzt. Nach 12-stündigem Kochen des resultierenden Gemisches am Rückfluß und nachfolgende Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das gebildete Piperazinhydrobromid abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurden 1,35 g (48% der Theorie) einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 231 bis 234°C/1O mm Hg gesammelt. Das Produkt kann auch durch eine Silicagelsäule gereinigt werden, indem mit Diäthyläther/Leichtpetroleum =1/1 (Volumen/Volumen) eluiert wird.

B) 1-(4-Chlorbenzhydrvl)-4-(2.3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin

Durch Behandlung des so erhaltenen 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazins mit 2,3-Εροχν^1 -propanol gemäß Beispiel 1 und 2 wurde das 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin als freie Base erhalten. Das Produkt wurde mit einer gesättig-

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ten alkoholischen Lösung von Picrinsäure versetzt. Das entsprechende Dipicrat wurde ohi
(aus absolutem Äthanol).

chende Dipicrat wurde ohne weiteres erhalten. Fp 203 bis 205°C

Elementaranalyse für C₃₂H₃₁ClNgO₁g (M.G. = 819,11)

%	C	%	H	% N
46,	77	3,	73	13,51
46,	92	3,	81	13,66

gefunden:
berechnet:

Beispiel 4 1-(4-Chlorbenzhvdryl)-4-(2_t3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin

Ein Gemisch aus 28,6 g (0,1 Mol) 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin (gemäß den obigen Beispielen hergestellt), 22,1 g (0,02 Mol) 3-Chlor-1,2-propandiol und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde 8 h auf 13O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach dem Abfiltrieren von gegebenenfalls vorhandenen unlöslichen Stoffen wurde das FiI-trat mit Wasser und einer 1Obigen wäßrigen Lösung von NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde danach über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum (50 bis 60°C/0,1 mm Hg) erhitzt, um das Triäthylamin zu entfernen. Das so erhaltene 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin in Form der freien Base war für die nachfolgende Salzbildung gemäß den vorstehenden Beispielen genügend rein.

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Claims

PATENTANWÄLTE DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8O0O MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 - TELEX O5-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2902 WK/rm SELVI & C- S.p.A. Mailand/Italien 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel Patentansprüche

1. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin der Formel:

N-CH₂-CH-CH₂OH OH .

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^ *— *™ i.

sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren.

2. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin-bis-hydrochlorid.

3. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin-bis-maleat.

4. 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin-dipikrat.

5. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin nach Anspruch 1 oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, dadurch gekennzeichnet , daß man 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin der Formel:

CH-N NH ^1τ

mit 2,3-Epoxy-1-propanol der Formel:

-CH-CH OH

III

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umsetzt und gegebenenfalls in ihr entsprechendes Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt.

6. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin nach Anspruch 1 oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, dadurch gekennzeichnet daß man 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin der Formel:

CH-N NH II

mit einem 3-Halogen-1,2-propandiol der Formel:

X-CH₂-CH-CH₂OH IV

OH

worin X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, umsetzt und gegebenenfalls in ihr entsprechendes Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt.

7. Arzneimittel mit antitussiver, antihistaminischer, sedativer und antiinflammatorischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-p.iperazin oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure zusammen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.

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8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in geeigneter Form für die orale Verabreichung vorliegt.

9. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in geeigneter Form für die Verabreichung durch Injektion vorliegt.

10. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in geeigneter Form für die rektale Verabreichung vorliegt.

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