DE2206385A1 - Neue oxazole - Google Patents

Neue oxazole

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Description

Case 5/531
Dr.Pl/wt
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue Oxazole
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazole der allgemeinen
Formel I,
If
in der
R ein Wasserstoffatom, einen durch einen Hydroxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen^ einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Acylrest mit 1 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituierten Benzoylrest, einen Pyridincarbonyl- oder Phenylacylrest bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispielsweise kommt für R die Bedeutung des 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3--Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-n-butyl-(2)-, 2-Hydroxy-isobutyl-, Carboxynethyl-, Carboxyäthyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonyläthyl-, Formyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Butanoyl-, Isobutanoyl-, Hexanoyl-, Crotonoyl-, Benzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2-Methoxy-5-chlor-benzoyl-, 3-Methyl-benzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Phenylacetylrestes in Betracht.
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Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere be- ' sitzen sie bei einer geringen Toxizität eine sehr starke antitusive Wirksamkeit, und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:
Umsetzung eines 5~Halogen~azepinon-(4)-Derivates der allgemeinen Formel II,
II,
■Hai
in der
R wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, oder dessen Säureadditionssalz mit Harnstoff.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in der Schmelze und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, z.B. von Eisessig, sie kann jedoch auch in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Eisessig, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder einem Gemisch derselben zweckmäßigerweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Azepinons-('O mit einem Äquivalent Chlor, Brom oder Jod in situ hergestellt wird.
Die erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Embonsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Halogenierung der entsprechenden Hexahydro-azepinone-(4) mit der äquivalenten Menge Chlor, Brom oder Jod in Eisessig oder Chloroform. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II brauchen nicht weiter gereinigt zu werden.
Die hierfür benötigten Hexahydro-azepinone-(4) sind teilweise literaturbekannt (siehe Ak. Yokoo et. al., Bull. Chem. Soc. Japan ^9, 631 (1959)) oder können analog den Beispielen A-E hergestellt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Oxaz.ole der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere jedoch eine hustenstillende Wirksamkeit bei einer sehr geringen Toxizität.
Die hustenstillende Wirksamkeit wurde beispielsweise an den Substanzen
A = 2-Amino-6-(2-hydroxyäthyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/5,4-d7-
azepin-dihydrochlorid,
B = 2-Amino-4, 5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/5,4"-d7azepin-dihydro-
chlorid und
C = 2-Amino-6-acety 1-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/5,4-d_7azepinhydrochlorid
im Vergleich zu
D = Acetyl-dihydro-codeinon-hydrochlorid
nach der Methode von Engelhorn und Püschmann (Arzneimittelforschung 1J5» 474 - 480 (1963)) untersucht. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen in einer Dosis von 5 mg/kg per os jeweils 6-8 wachen, weißen Ratten verabreicht. Durch Einatmen eines 7,5 %igen wässrigen Zitronensäure-Sprays wurden Hustenreize ausgelöst. Es wurde nunmehr die durchschnittliche prozentuale
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Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Min. nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gemessen.
Ferner wurde die perorale akute Toxizität an Mäusen der Substanzen B und C orientierend bestimmt, während die LD ~ für Sub.stanz D aus der Anzahl der Tiere, die bei verschiedenen Dosen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. £i), 99 - 113 (1949)) berechnet wurde; die Beobachtungszeit betrug hierbei jeweils lh Tage.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Durchschnittliche prozentuale Vermin
derung der Zahl der Hustenstöße nach
Applikation von
Substanz Substanz D		 -42 LD50 mg/kg p.o.
A -37 -41
B -58 -iJO >1000 (0 von 10
Tieren ge
storben)
C -53 - >1000 (0 von 10
Tieren ge
storben)
D - 520
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Beispiel A l-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid
Zu einer siedenden Lösung von 42,0 g (375 m Mol) Kalium-tert.-butylat in 310 ml Toluol werden unter Rühren 85,Og (264 m Mol) 3,4'-Benzylimino-buttersäure-propionsäure-äthylester, gelöst in 120 ml Toluol, innerhalb von 3 1/2 Stunden getropft, gleichzeitig wird der entstehende Äthylalkohol abdestilliert. Zu der Mischung tropft man anschließend unter Kühlung 100 ml 25 %ige Salzsäure und extrahiert die organische Phase dreimal mit 50 ml 25$iger Salzsäure. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden anschließend 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Natriumlauge auf pH 10-11 gestellt und mit Cyclohexan extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, die erhaltene Base in 80 ml Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute: 40 g (63,5-% der Theorie), Schmelzpunkt: 194°C (aus
Äthanol).
Beispiel B Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid
80 g (331^m Mol) l-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid werden in 720 ml Methanol und 80 ml' Wasser in Gegenwart von Palladiurn oxyd (8g) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5-6 Atmosphären hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnähme wird der Hydrierungskatalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, die erhaltene Base in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 45 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 195°C (aus Isopro panol)
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Beispiel C
1-Acety1-hexahydro-azepinon-(4)
18 g (120 m Mol) Hexahydro-azepinon- ('O-hydrochlorid werden mit 9 ml Wasser und 22 g (6l m Mol) Kaliumcarbonat versetzt und mit 150 ml'Chloroform überschichtet. Unter Rühren und Erhitzen auf Siedetemperatur tropft man nun 11 g (140 m Mol) Acetylchlorid, gelöst in 10 ml Chloroform, langsam zu und erhitzt die Lösung noch k bis 5 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen werden die Salze abfiltriert, die Chloroformphase 2-mal mit 5 &iger Salzsäure .und Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält so 13,9 g (76 % der Theorie) 1-Acety1-hexahydroazepinon-(4) als hellgelbes öl.
Analog werden bei Verwendung der entsprechenden Acylchloride die 1-Acyl-hexahydro-azepinone-(4) hergestellt.
Beispiel D
8-Aza-l, iJ-dioxaspiro/4.6_7undecan
*J5 g (300 m Mol) Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid werden unter Rühren mit 39 g (36 m Mol) Glykol und 200 ml Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nach der Abtrennung von 6 ml Wasser wird mit 200 ml V/asser versetzt und die Benzolphase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformphase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und das erhaltene Acepinon-äthylen-glykol-ketal im Vakuum destilliert. Ausbeute: 38 g (81 % der Theorie), Kp. Q ljm: 5*i - 56°C
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Beispiel E
l~(2-Hydroxy-äthyl)-hexahydro-azepinon--(^)-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 26 g (I65 m Mol) 8-Aza-l,4-dioxa-spiroA.6/undecan in 200 ml" Ethanol tropft man unter Kühlung 8,3 g (I89 m Mol) Äthylenoxid in 30 ml Äthanol. Anschließend wird eine Stunde noch bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 700C gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abdestilliert, das rohe 8-(2-Hydroxy-äthyl)-8-aza-l,^-dioxa-spiro/^.ö/undecan mit 200 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Kalilauge alkalisch gestellt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und die erhaltene Rohbase mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und mit Äther ausgefällt.
Ausbeute: 18 g (56 % der Theorie)» Schmelzpunkt: 104 C (aus Äthanol)
Beispiel 1
-1J ,5i7,8-tetrahydro-6H-oxazoloMJ5-d_7azepin-dihydrochlorid
22,8 g (100 m Mol) 5~Brom-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid, (hergestellt durch Bromierung von 14,9 (100 m Mol) Hexahydro-azepinon-(4 >hydrochlorid mit l6 g (100 m Mol) Brom in 300 ml Eisessig) werden mit 30 g (500 m Mol) Harnstoff gut vermischt und auf ca. 650C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die nach Trocknen und Abdestillieren des Chloroforms erhaltene Rohbase wird über eine Kieselgelsäule (Durchmesser 3 cm, Höhe 40 cm, Laufmittel: Methanol) gereinigt, mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt, das aus Methanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 11 g (48,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2480C (Zers.)
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C7H11N3°'2HC1 (226»ια)
Ber. C 37,18 H 5,80 N 18,58
Gef. 37,^0 5,88 18,115
Die Umsetzung kann auch in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Eisessig,· tert. Butanol oder Isopropanol durchgeführt v/erden.
Beispiel 2
2-Amino-6-acetyl- 4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo^4,5-d,7 azepin-hydrochlorid
14,3 g (6l m Mol) l-Acetyl-5-brom-hexahydro-azepinon-(O (hergestellt durch Bromierung von l-Acetyl-hexahydro-azepinon-(^) mit Brom in Chloroform) werden mit 18,5 g (308 m Mol) Harnstoff fein vermischt und 6 Stunden lang auf 60 - 70 C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird im Wasser gelöst, mit Kalimcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung und Abdestillieren des Extraktionsmittels wird die Rohbase mit Aceton extrahiert und aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 8 g (67,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1780C
C9H13N3O2 (195,22)
Ber. C 55,38 H 6,71 N 21,53
Gef. 55,^0 6,71 21,40
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222 C (Zers.)
Beispiel 3 2-Amino-6-acetyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/4,5-d7azepin
14,3 g (6l m Mol) l-Acetyl-5-brom-hexahydro-azepinon-(4) und 18,5g (3O8 m Mol) Harnstoff werden in 60 ml Isopropanol zwei bis drei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge wird auf pH 10 gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die aus den
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getrockneten Chloroformextrakten erhaltene Rohbase wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4 g (33 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178°C Das Hydrochlorid erhält man durch Versetzen der alkoholischen Lösung der Base mit isopropanolischer Salzsäure. Schmelzpunkt: 2220C (Zers.)
Beispiel 4
2-Amino-6-butyryl-4,5,7 , S-tetrahydro-öH-oxazoloA^-dVazepin-hydrochlorid
Hergestellt aus l-Butyryl-5~brom-hexahydro-azepinon-(il) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Ausbeute: 4l % der Theorie, Schmelzpunkt: 132 - 1380C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182 - l84°C
CnH17N3O2 (223,28) .HCl (259,71O
Ber. C 59.17 H 7,67 N 18,82
Ger. 159,20 7,66 18,92
Beispiel 5 .
2-Amino-6.-isobutyryl-4 ,5 ,7 ,8-tetrahydro-6H-oxazolo^4,5-dyazepin
Hergestellt aus l-Isobutyryl-5-brom-hexahydro-azepinon-(4) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Schmelzpunkt der Base: 1800C
C11H17M3O2 (223,28)
Ber. C 59 ,17 H 7 ,67 N 18 ,82
Gef. 59 ,40 7 ,68 18 ,62
309 8 3 3/1100
Beispiel 6
2-Amino-6-crotonoyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazoloA,5~d7azepin
Hergestellt aus l-Crotonoyl-S-brom-hexahydro-azepinon-C1!) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Schmelzpunkt der Base: 1680C
C11H15N3O2 (221,26)
Ber. C 59 7 ,71 H 6 ,83 N 18 ,99
Gef. ' 60 ,00 6 ,68 19 ,00
Beispiel
2-Amino-6-phenylacetyl-4 ,5,7 ,8-tetrahydro~6H-oxazolo ih ,5-d?azepin
Hergestellt aus l-Phenylacetyl-5-t>rom-hexahydro-azepinon-(^) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Schmelzpunkt der Base: 0
C15H17N3O2 (271,32)
Ber. 8 C 66 .40
Gef. 65 ,90
Beispiel
H 6,31 N 15,' 6,30 15,'
2-Amino-6-benzoy 1-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo A, 5-d_7azepin-hydro-Chlorid
Hergestellt aus l-Benzoyl-5-brom-hexahydro-azepinon-(4) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 C
C111H15N3O2 .HCl (293,75)
30 983,3/1100
9 C 57 ,20 H 5, 50 N 2206385
Ber. 57 ,20 5, 6l 1*4,32
Gef. 14 ,06
Beispiel
2-Amino-6-(4-chlorbenzoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo£4,5-d7~ azepin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-brom-hexahydro-azepinon-(4) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt der Base: 232 - 233°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 238 - 24O°C
C1J1H14Cl N3O2 (291,74)
Ber. ■ C 57,64 H 4.84 N 14.40 Gef. 57.60 4,79 14.38
Beispiel 10 ,
2-Amino-6-(2-methoxy-5-chlor-benzoyl)-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-oxazo· loffi,5-d?azepin
Hergestellt aus l-(2-Methoxy-5-chlor-benzoyl)-5-brom-hexahydro-
azepinon-(4) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt der Base: 235 C C15H16Cl N3O3 (321,73)
Ber. C 55 ,99 H 5 ,02 N 13 ,05
Gef. 55 ,80 5 ,27 12 ,88
30 08 33/1100
Beispiel 11
2~Amino-6-nicotinoyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/"4" ,5-d7azepin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l-Nicotinoyl-5-brom-hexahydro~azepinon-(4)-hydro~ bromid und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 234 - 235°C
C13HlA°2 <2HC1 (331.20)
Ber. 12 C 47 ,14 H 4 ,87 N 16 ,91
Gef. 47 ,20 4 ,99 16 ,98
Beispiel
2-Amino-6-isonicotinoyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H--oxazolo/4,5~d_/azepin-oxalat
Hergestellt aus l~Isonicotinoyl-5-brom-hexahydro-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff gemäß Beispiel 2. Schmelzpunkt des Oxalats: 238 C
C13H14N4°2 V 548.3) • HOOC-COOH
Ber, C 51, 72 H 4,63 N 16,08
Gef. 51, 55 4,62 16,16
Beispiel 13
2-Amino-6-formyl-4 ,5 ,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo£i,5-d/azepin
Hergestellt aus l-Formyl-5-brom-hexahydro-azepinon-(4) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
309833/1100
Schmelzpunkt der Base: 1780C
(181.20)
•13-
Ber. C 4 53 ,03 H 6 ,12
Gef. 52 ,70 6 ,13
Beispiel 1
2->Amino"6--hexanoyl-*435 ,7?8-tetrahydro~6H-oxazoloiA,5-*d_/a2epin
Hergestellt aus l"-Hexanoyl-5-brom-hexahydro-azepinon-(4) und Harnstoff gemäß Beispiel 2.
Schmelzpunkt der Base: l42°C
C13H21N3O2 (251,33)
Ber. 15 C 62 ,13 H 8 .41 N 16 ,73
Gef.' 61 ,50 8 ,17 16 ,98
Beispiel
2-Amino-6-(2-hydroxyäthyl)-«4,5,7,8-tetrahydrQ-6H-oxazolo/.4,5-d/azepin-dihydrochlorid ·
5,3 g (21 m Mol) l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brom-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 6,2 g Harnstoff werden in 30 ml Dimethylformamid 6 Stunden lang auf 70 - 80 C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 11 - 12 eingestellt und mit Chloroform sorgfältig extrahiert. Die nach Trocknen und Abdestillieren des Extraktionsmittels erhaltene Rohbase wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,05 ·* 0,2 mm) mit Methanol als Laufmittel gereinigt und in Aceton mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 1,2 g (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: 19'60C
309 8 3 3/1100
.2HCl (270,17)
Ber. C 40,02 H 6,35 N 15,55
Gef. 39,80 6,49 15,45
Beispiel 16
2-Amino-6-(2-hydroxypropyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/4,5-d7-azepin-dihydrochlorid
14,3 g (50 m MoI) l-(2-Hydroxypropyl)-5-brom-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid (hergestellt durch Bromierung von l-(2-Hydroxy~ propyl)-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid"(Schmelzpunkt: ll8°C) in Eisessig) werden mit 15 g Harnstoff vermischt und 5-6 Stunden auf 60 - 70°C erwärmt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und die Rohbase mit Chloroform extrahiert. Zur Reinigung wird die Rohbase an einer Kieselgelsäule mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Die so gereinigte Base wird mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt und aus einem Alkohol-Aceton-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: l6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210 C (Zers.)
C1nH17NxO0 .2HCl (284,17)
Ber. 17 C 42 ,26 H 6 ,74 N 14 ,79
Gef. 42 ,00 6 ,77 14 ,84
Beispiel
2-Amino-6-/3-hydroxy-buty1-(2)7-k,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo~ ß\ ,5~cl7azepin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l-/3-Hydroxy-butyl-(2)_/-5-brom-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und Harnstoff analog Beispiel l6. Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 211°C
309833/1100
.2HCl (298 ,20) H. 7 ,10
C 44, 31 7 ,12
44, 40
N 14,09 Ber. ν 44,ro. Il ' >·*·" s
Gef. ua m> ' *xc 13s'
3 0 9 8 3 3/1100
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die mittlere P^inzeldosis beträgt für Erwachsene 2,5 - 10 mg, vorzugsweise 2,5 - 5 mg, und die mittlere Tagesdosis 2,5 - 20 mg, vorzugsweise 2,5 - 10 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Beispiel I
Drageekern mit 5 mg 2-Amino-6~acetyl-iJ,5,7»8-tetrahydro-6H-oxazolo-/*5,^~47azepin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat
' 50,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer lO^igen wäßrigen Gelatinelösung durch Sieb 1 mm granuliert, bei 4O0C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
5,0 mg
33,5 mg
10,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
309833/1100
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 ■, gewölbt
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 100 mg
Beispiel II
Tropfen mit 5 mg 2-Amino-6-(2-hydroxyäthyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo£*5,jt-d_7azepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
p-Oxybenzoesauremethylester 0,035 g
p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g
Anisol 0,05 g
Menthol 0,06 ■ g
Äthanol r§in 10,00 g
Wirksubstanz 0,5 g
Zitronensäure 0,7 g
Natriumphosphat sek. .2HpO 0,3 g
Natriumcyclamat 1,0 g
Glycerin 15,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die p-Oxybenzoesäureester, Anisol sowie. Methanol werden in Äthanol gelöst (Lösung I).
309833/1100
Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in dest. Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lösung II eingerührt und die Mischung mit dost. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Tropf-lösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung und Abfüllung der Tropflösung muß unter Lichtschutz und unter Schutzbegasung erfolgen.
Beispiel III
Suppositorien mit 10 mg 2-Amino-6-acetyl-4,5,7,8-tetrahydro-βH■ oxazoloZ?^ , 5~d_7azepin-hydro chlor id
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W ^5) 1690,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf ^O C abgekühlte ZMpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
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Beispiel IV
Ampullen rait 5 mg 2-Amino-6-(2-hydroxyäthyl)-4, 5,7,8-tetrahydro-6H~oxazoloA ,5-d7azepin~dihydroChlorid . -' "
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Zitronensäure 7,0 mg
Natriumphosphat sek. . 2H„0 3,0 mg .
Natrxumpyrosulfit 1,0 mg
Dest. Wasser ad 1,0 ml
Herstellungsverfahren:
In ausgekochtem und unter COp-Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man fällt mit abp^ekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.
Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutz
begasung
Sterilisation:· 20 Minuten bei 120°C
Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
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Beispiel V
Gelatine-Steckkapseln mit 5 mg 2-Amino-6-acetyl-4,5, 7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/5 , ^-d/azepin-hydrochlorid
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz
Codeinphosphat
Weinsäure
Maisstärke
5,0 mg
10,0 mg
1,0 mg
84,0 mg
100,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Opak-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg
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Claims (9)

Patentansprüche
1. Neue Oxazole der allgemeinen Formel I,
_ in der
R ein Wasserstoffatom, einen durch einen Hydroxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Acylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituierten Benzoylrest, einen Pyridincarbonyl- oder Phenylacylrest bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 2-Amino-6-(2-hydroxyäthyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/ß,'l-d/-azepin und dessen Säureadditionssalze.
3. 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/5,^-dVazepin und dessen Säureadditionssalze.
i». 2-Amino-6-acetyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo/5,4-d_7azepin und dessen Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolen der allgemeinen Formel I,
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ι,
in der
R ein Wasserstoffatom, einen durch einen Hydroxy-, Carboxy-
oder Carbalkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 — ·Μ Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Acylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch
Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituierten
Benzoylrest, einen Pyridincarbonyl- oder Phenylacylrest bedeutet, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Halogen-azepinon~(4)-Derivat der allgemeinen Formel II,
II,
-Hai
in der
R wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, oder dessen Säureadditionssalz mit Harnstoff in der Schmelze oder in einem
Lösungsmittel umgesetzt wird und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihr Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Un-
309833/ 1 100
setzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5~Halogen-azepinon~(4)-Derivat der allgemeinen Formel II in situ hergestellt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
309833/1100
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