PL84740B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oksazoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla podstawiony grupa hydro¬ ksylowa, karboksylowa lub karbalkoksylowa, na¬ sycony lub nienasycony alifatyczny rodnik acy- lowy o 1—6 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawiony grupa hydroksylowa, rodnik benzollowy ewentualnie podstawiony grupami metylowymi lub metoksylowymi lub atomami chlorowca, rodnik pirydynokarbonylowy lub fenyloacylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Jako R mozna wymienic np. grupe 2-hydroksy- etylowa, 2-hydroksypropylowa, 3^hydroksypropy- lowa, 2-hydroksy-n-butylowa-(2), 2-hydroksyizobu- tylowa, karboksymetylpwa, karboksyetylowa, eto- ksykarbonylometyflowa, etoksykarfconyloetyiowa, formylowa, acetylowa, hydroksyacetylowa, butyry- lowa, izobutyrylowa, kaproilowa, benzoilowa, 4- -chlorobenzoilowa, 2-metoksy-5-chlorobenzoilowa, 3-metylobenzoilowa, nikotynoilowa, izonikotynoilo- wa lub fenyloacetylowa.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza silne dzialanie przeciwkaszlowe obok nieznacznej toksycznosci.Wecftug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze pochodna 5-chlo- rowcoazepinonu-4 o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie ** Hal esnacza atom chloru, bromu lub jodu, albo jej addycyjna sól z kwasem, poddaje sie reakcji z mocznikiem.Reakcja zachodzi korzystnie w stopie i ewentu- * alnie w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu, np. kwasu octowego lodowatego, a moze byc prowa¬ dzona tez w rozpuszczalniku ,takim jak etanol, izopropanol, kwas octowy lodowaty, Ill-rz.-butanol, dioksan, dwiimetyloformamdd, dwumetyloacetamid, *• lub ich mieszanina, skutecznie w temperaturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcje mozna równiez prowa¬ dzic tak, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2 wytworzony in situ, is przez reakcje odpowiedniego azepinonu-4 z równo¬ waznikiem chloru, bromu lub jodu.Otrzymane zwiazki mozna ewentualnie'przeksztal¬ cac w znany sposób w ich dopuszczalne farmakolo¬ giczne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, burszty¬ nowy, cytrynowy, adypinowy, embonowy, fumaro¬ wy lub maleinowy.Stosowane jako sutostrat zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2 otrzymuje sie na drodze chlorowcowania odpowiednich szesdowodoroazepinonów-4 za po- 0 moca równowaznikowej ilosci chloru, bromu lub jodu w srodowisku kwasu octowego lodowatego u lub chloroformu. Tak otrzymane zwiazki o ogól- 84 74084 740 nym wzorze 2 nie wymagaja dalszego oczyszcza¬ nia.Niektóre z potrzebnych w tym celu szesciowodo- roazejpinoiiów-4 sa znane z literatury fachowej [Ak. Yokoo i wspólpracownicy, Buli. Chem. Soc.Japan 29, 6l31 (1959/] lub imoga Ibyc wytwarzane analogicznie jak podano nizej w przykladach I—V.Jak wspomniano wyzej, nowe oksazole o ogól¬ nym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwla¬ szcza dzialanie lagodzace kaszel przy nieznacznej toksycznosci wlasnej.Czynnosc lagodzaca kaszel badano na podanych nizej substancjach oznakowanych A-^C: A = dwuohlorowodorek 2-amino-6-{2-hydroksyety- lo)^4,5,7,8-ezterowodoro-6H^oksazolo [5,4-d]aze- •piny; B = dwuchlorowodorek 2-amino-4,5,7,8-czterowodo- ro-6H-oksazolo-[5,4-d]azepiny; C = chlorowodorek 2-amino-6-acetylo-4,5,7,8-cztero- wodoro-6H-oksazolo[5,4-d]azepiny; porównujac z substancja oznakowana D; D = chlorowodorek acetylodwuwodorokodeinonu; wedlug metody Engelhorn'a i Piischman^a [Arzneimittelforschung 13, 474—480 (1963)]. Ba¬ dane,substancje -aplikowano przy tym w daw¬ kach 5 mg/kg wagi osobnika doustnie kazde¬ mu z 6—8 czuwajacych, bialych szczurów.Bodziec kaszlowy wywolywano na drodze in¬ halacji 7,5% wodnego aerozolu kwasu cy¬ trynowego. Nastepnie okreislano srednia pro¬ centowa zmiane ilosci kaszlniec w ciagu 30 mi¬ nut od momentu zaaplikowania badanej sub¬ stancji.Ponadto dla substancji A-^C orientacyjnie, okre¬ slano ostra toksycznosc doustna na myszach, a na¬ tomiast wartosc LD50 dla substancji D obliczano z ilosci zwierzat, które padly przy rozmaitych dawkach, wedlug metody LitchfiekTa i Wilcoxon'a [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99—il13 (1949)], przy czym czas obserwacji w kazdym przypadku wy¬ nosil 14 dni. Wyniki podano nizej w tablicy. 40 noczesnie oddestylowuje tworzacy sie alkohol ety¬ lowy.Nastepnie chlodzac do mieszaniny wkrapla sie 100 ml 25% kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje warstwe organiczna porcjami po 50 ml 25% kwasu solnego. Polaczone ekstrakty w kwasie solnym o- grzewa sie nastepnie w temperaturze 100°C w cia¬ gu 4 godzin. Po ochlodzeniu calosc doprowadza sie za pomoca lugu sodowego do odczynu o wartosci pH=10—11 i ekstrahuje cykloheksanem. Po osu¬ szeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodo¬ wym, rozpuszczalnik odpedza sie pod próznia, o- trzymana zasade rozpuszcza sie w 80 ml izopro- panolu i wytraca chlorowodorek za pomoca izo- propanolowego roztworu kwasu solnego. Otrzymu¬ je sie 40 g (63,5% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 194°C (krystalizo¬ wanego z etanolu).Przyklad II. Chlorowodorek szesciowodoro- azepinonu-4 80 g (0,334 mola) chlorowodorku 1-benzylo-sze- sciowodoroazepinonu-4 w 720 ml metanolu i 80 ml wody uwadarnia sie w obecnosci 8 g tlenku palladu w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem wo¬ doru równym 5—6 atmosfer. Po zakonczeniu wchla¬ niania wodoru, katalizator uwodornienia odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczalnik odpedza sie pod próznia, otrzymana zasade roz¬ puszcza sie w izopropanolu i za pomoca izopro- panolowego roztworu kwasu solnego wytraca sie chlorowodorek. Otrzymuje sie 45 g (90% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 195°C (krystalizowanego z izopropanolu).Przyklad III. 1-acetylo-szesciowodoroazepi- non-4 18 g (0,120 mola) chlorowodorku szesciowodoro- azepinonu-4 zadaje sie 9 ml wody i 22 g (0,061 mo¬ la) weglanu potasowego i za pomoca 150 ml chlo¬ roformu doprowadza sie do rozdzialu warstw. Mie¬ szajac i ogrzewajac w temperaturze wrzenia po¬ woli wkrapla sie roztwór 11 g (0,140 mola) chlor¬ ku acetylu w 10 ml chloroformu i roztwór re- Tablica Sub¬ stancja A B C 1 D | | Srednie procentowe zmniejszenie ilosci kaszlniec po dodaniu: substancji [ substancji D -37 -5fi -53 -42 -41 -40 — LD50 mg/kg per os 1000'(0 martwych sposród zwierzat) 100 .(0 martwych z 10 zwierzat) 1000 .(O martwych z 10 zwierzat) 520 Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady I—V dotycza wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad I. Chlorowodorek 14enzylo-szescio- wodoroazepinonu-4 Do wrzacego roztworu 42,0 g (0,375 mola) III-rz.- -butylanu potasowego w 310 ml toluenu mieszajac wkrapla sie w ciagu 3,5 godziny roztwór 85,0 g (0,264 mola) N-etoksykarbonyloetylo-N-benzylo-4- -aminomaslanu etylowego w 120 ml toluenu, rów- 65 akcyjny ogrzewa sie nadal w ciagu 4—5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu odsacza sie sól, warstwe chloro¬ formowa ekstrahuje dwukrotnie 5% kwasem sol¬ nym i woda.Po osuszeniu warstwy organicznej nad siarcza¬ nem sodowym; odpedza sie rozpuszczalnik pod próznia, otrzymujac 13,9 g (76% wydajnosci teo¬ retycznej) l-acetylo-szesciowodoroazepinonu-4 w postaci jasnozólto zabarwionego oleju.84 T40 Analogicznie stosujac odpowiedni chlorek acylu, wytwarza sie l-acetylo-szesciowodoroazepinon-4.Przyklad IV. 8-aza-l,4-dwuoksaspiro[4,6]unde- kan 46 g (0,300 mola) chlorowodorku szesciowodoro- azepinonu-4 mieszajac z 39 g (0,036 mola) glikolu i 200 ml benzenu ogrzewa sie wobec oddzielacza wody. Po oddzieleniu 6 ml wody, calosc zadaje sie 200 ml wody 1 oddziela sie warstwe benzeno¬ wa. Warstwe wodna alkalizuje sie weglanem po¬ tasowym i ekstrahuje chloroformem. Po osuszeniu warstwy chloroformowej nad siarczanem sodowym odpedza sie rozpuszczalnik, a otrzymany ketal aze- pinonu z glikolem etylenowym destyluje sie pod próznia.Otrzymuje sie 38 g (8lM wydajnosci teoretycz¬ nej) parodufcfcu o temperaturze wrzenia 54—56°C pod cisnieniem 0.1 mm Hg.Przyklad V. Chlorowodorek M2-nydroksyety- lo)-szesciowodoroazepinonu-4 Do roztworu 26 g (0,166' mola) 8-azaHl,4-dwu- oksaspiro-[4,6lundekanu w 200 ml etanolu chlodzac - wkrapla sie 8,3 g (0,169 mola) tlenku etylenu w ml etanolu, po czym /miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 70°C. Nastepnie oddestylo- wuje sie pcd próznia rozpuszczalnik, surowy 8-(2- -hydroksyetylo)-8-aza-l,4-dwuoksaspiro[4',6}undekan zadaje sie 200 ml stezonego kwasu solnego i ogrze¬ wa w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu roztwór alkalizuje sie lugiem potasowym, wysyca weglanem potasowym i eks¬ trahuje wyczerpujaco eterem. Po osuszeniu war¬ stwy organicznej nad siarczanem sodowym odpe¬ dza sde rozpuszczalnik a otrzymana surowa zasa¬ de przeksztalca sie z rozpuszczonym w izopropa- nolu kwasem solnym w chlorowodorek i wytraca eterem. Otrzymuje sie 18 g (S6°/« wydajnosci teo¬ retycznej) produktu o temperaturze topnienia 104°C (krystalizowanego z etanolu).Przyklad VI. Dwuchlorowodorek 2-amino- -4,5,7,8-czterowodoro-$H-oksazolo(4,5-d]azepiny 22,8 g (0,100 mola) chlorowodorku 5-bromoszes- ciowodoroazepinonu-4 [wytworzonego na drodze bromowania 14 g (0,100 mola) chlorowodorku szesciowodoroazepinonu-4 za pomoca 16g <0,100 mo¬ la) bromu w 300 ml kwasu octowego lodowatego] dokladnie miesza sie z 30 g (0,500 mola) mocznika i ogrzewa do temperatury okolo 65°C. Oziebiony stop rozpuszcza sie w wodzie^ alkalizuje lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem.Surowa zasade otrzymana po osuszeniu i odde¬ stylowaniu chloroformu oczyszcza sie w kolumnie z zelem krzemionkowym (o srednicy 3 cm, wyso¬ kosci 40 cm i metanolem jako czynnikiem obiego¬ wym), przeksztalca za pomoca izopropanolowego roztworu kwasu solnego w dwuchlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 11 g (48,7*/§ wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 248°C z rokladem.Analiza elementarna wykazuje wzór sumaryczny: CjHnN^HCl i(226,ll) Obliczono: C 37,18 H 5,80 N 18,59 Znaleziono: 37,40 5,88 16,45 Reakcje mozna prowadzic takze w srodowisku 6 takiego rozpuszczalnika, jak dwumetylóformamid, kwas octowy lodowaty, III-rz.-butanol lub izo- prbpanol.Przyklad VII. Chlorowodorek 2-amino-6-ace- s tylo-4,5,7,8-czterowpdoro-6H-oksazolo[4,5-d]azepiny 14,3 g (0,061 mola) l-acetylo-5-bromo-szesciowor doroasepinonu-4 [wytworzonego na drodze bromo¬ wania l^acetyio-szesciowodoroazeipinonu-4 bromem w chloroformie] miesza sie starannie z 18,5 g io (0,308 mola) mocznika i ogrzeiwa w temperaturze 60—70°C w ciagu 6 godiiru Ochlodzony stop roz¬ puszcza sie w wodzie, afealiwje weglanem pota¬ sowym i ekstrahuje chloroformem.Po osuszeniu i oddestylowaniu ekstrahenta, su- rowa zasade rozpuszcza sie w acetonie, przeksztal¬ ca w chlorowodorek i przekrystalizowuje' z izopro- panolu wobec dodatku wegla aktywowanego. Otrzy¬ muje sie 8 g (67,2% wydaijnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 178°C. p Analiza elementarna substancji wykazuje wzór sumaryczny: C^jNtO, (195,22); Obliczono: C 55,38 H 6,71 N 21,53 Znaleziono: 55,40 6,71 21,40 Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 222°C Przyklad VIII. 2-amino-6-acetylo-4,5,7,8-czte~ rowodoro-6H-oksazolo[4,5-d]azepina 14,3 g (0,061 mola) l-acetylo-5-bromo-szesciowo- doroazepinonu-4 i 18,5 g (0,308 mola) mocznika ogrzewa sie w 60 ml izopropanolu w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 2—3 godzin. Po oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika, otrzymana pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie, alkalizuje lugiem sodowym do odczynu o wartosci pH^lO i ekstrahuje chloro¬ formem. Otrzymana z osuszonego ekstraktu chloro¬ formowego surowa zasade przekrystalizowuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 4 g (33*/# wydajno¬ sci teoretyczne}) produktu o temperaturze topnie- 40 nia 178°C. Chlorowodorek otrzymuje sie zadajac alkoholowy roztwór zasady izopropanolowym roz¬ tworem kwasu solnego. Wykazuje on temperature topnienia 222°C Przyklad IX. Chlorowodorek 2-amino-ff-bu- 45 tyrylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo[4,5-d]azepi- ny wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z lHbutyrylo-5-bromo-sze!sciowodoroazepinonu-4 i mocznika, otrzymujac z wydajnoscia równa 41§/§ wydajnosci teoretycznej, produkt o temperaturze 50 topnienia 132—138°C, którego chlorowodorek wy¬ kazuje temperature topnienia 182^184°C. Analiza elementarna zasady i jej chlorowodorku wykazuje wzory sumaryczne: CuH17N,02 (223,38) HCl (260,74) 55 Obliczono: C 59,17 H 7,67 N 18,82 Znaleziono: 50,20 7,66 18,92 , Przyklad'X. 2-amino-6-izobutyrylo-4,5,7,8- -czterowodoro-6H-oksazolo(4,5-d]azepine o tempe¬ raturze topnienia 180°C wytwarza sie analogicznie eo jak w przykladzie VII z l-izobutyrylo-5-bromo- v -szesciowodoroazepinonu-4 i mocznika. Analiza ele¬ mentarna produktu wykazuje wzór sumaryczny: CuHltN<02 (223,28); Obliczono: C 59,17 H 7,67 N 18,82 -s Znaleziono: 59,40 7,68 18,6284 740 Przyklad XI. 2-amino-6-krotonoilo-4,5,7,8- czterowodoro-6H-oksazolof4,5-d]azepine o tempera¬ turze topnienia 168°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z l-krotonoilo-5-bromo-szescio- wodoroazepinonu-4 i mocznika. Analiza elementar¬ na produktu wykazuje wzór sumaryczny: CnHlfiNsOa (221,26); Obliczono: C S9,71 H 6,83 N 18,99 Znaleziono: 60,00 6,68 19,00 Przyklad XII. 2-amino-6nfenyloacetylo-4,5,7,8- ^zteTowodoro-6H-oksazolo[4,5-d]azepdne o tempera¬ turze topnienia 214°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VII z l-fenyloacetylo-5-bromo- -szesciiowodoroazepinonu-4 i mocznika. Analiza ele¬ mentarna produktu wykazuje wzór sumaryczny: C15HirN8CY (271,32); Obliczono: C 66,40 H 6,31 N 15,49 Znaleziono: 65,90 6,30 15,40 Przyklad XIII. Chlorowodorek 2-amino-6-ben- zoilo-4,5,7,8-czterowoidoro-6H-oksazolo([4^-d]azepiny o temperaturze topnienia 210°C wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie VII z l-benzoilo-5-. -bromo-szesciowodoroazepinonu-4 i mocznika. Ana¬ liza elementarna wykazuje wzór sumaryczny: Ci4H19N,02.HCl (293,75) Obliczono: C 57,20 H 5,50 N 14,32 Znaleziono: 57,20 5,61 14,06 Przyklad XIV. Chlorowodorek 2-amino-M4- -chlorobenzoilo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo [4,5-d]azepiny o temperaturze topnienia 238—240°C (temperatura topnienia zasady wynosi 232—233°C) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VII z l-(4-chlorobenzoilo)-5-bromoszesciowodoroazepino- nu-4 i mocznika z wydajnoscia równa 14°/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Analiza elementarna zasady wykazuje wzór sumaryczny: C14H14CiNa02 (291,74); Obliczono: C 57,64 H 4,84 N 14,40 Znaleziono: 57,00 4,79 14,38 Przyklad XV. 2-amino-6-(2-metoksy-5-chloro- benzoilo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo[4,5-d] azepine o temperaturze topnienia 235°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VII z l-(2-rne- toksy-5-chlorabenzoilo)-5-bromo-szesciowodoroaze- pinonu-4 i mocznika^ z wydajnoscia równa 31°/o wydajnosci teoretycznej. Analiza elementarna za¬ sady wykazuje wzór sumaryczny: C15HlsClN8Os (321,73); Obliczono: C 55,99 H 5,02 N 13,05 Znaleziono: 55,80 5,27 12,88 Przyklad XVI. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-nikotynoilo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo[4, -d|azepiny, o temperaturze topnienia 234—235°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VII z bromowodorku l-nikotynoilo-5-bromo-szesciowo- doroazepinonu-4 i mocznika. Analiza elementarna produktu wykazuje wzór sumaryczny: C1SI [14N402.2HC1 (331,20); Obliczono: C 47,14 H 4,87 N 16,91 Znaleziono: 47,20 4,99 16,98 Przyklad XVII. Szczawian 2-amino-6-izoni- kotynoilo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo[4,5-d] azepiny, o temperaturze topnienia 238°C wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie VII z bro¬ mowodorku 1 -izonikotynoilo-5-bromo-szesciowodo- roazepinonu-4 i mocznika. Analiza elementarna wykazuje: CljrH14N402 (348,3) HOOC-COOH; Obliczono: C 51,72 H 4,63 N 16,08 Znaleziono: 51,55 4,62 16,16 Przyklad XVIII. 2-amino-6-formylo-4,5,7,8- -czterowodoro-5H-oksazolo[4,5-d]azepine, o tempe¬ raturze topnienia 17£°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VII z l-formylo*5«-ibromó-srescio- io wodoroazepinonu-4 i mocznika. Analiza elemen¬ tarna wykazuje: 4 CsHjiNsOa (il81,20); Obliczono: C 53,03 H 6,12 Znaleziono: 52,70 6,13 Przyklad XIX. 2-amino-6-kaproilo-4,5,7,8- -czterowodoro-6H-oksazolo£4,5-d]azepine o tempera¬ turze topnienia 142°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VII z l-kaproilo-5-bromo-szes- ciowodoroazepinonu-4 i mocznika. Analiza elemen- tarna wykazuje: C18H21N^02 PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oksazoli o ogól- 10 15 20 10 nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o I—4 atomach wegla podsta¬ wiony grupa hydroksylowa, karboksylowa lub kar- foaflkoksylowa, nasycony lub nienasycony alifatycz¬ ny rodnik acylowy o 1—6 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiony grupa hydroksylowa, rodnik benzoilowy ewentualnie podstawiony grupami me¬ tylowymi lub metoksylowymi lub atomami chlo¬ rowca, rodnik pirydynokaribonylowy lub fenylo- acylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze pochodna 5-chlorowcoazepino- nu-4 o ogólnym, wzorze 2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo jej addycyjna sól z kwa¬ sem, poddaje sie reakcji w stopie lub w rozpusz¬ czalniku z mocznikiem, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ ksztalca sie w jeigo farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem nieorganicznym lu»b organicznym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna 5-chlorowcoazepinonu-4 o o- gólnym wzorze 2 wytworzona in situ.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakdje prowadzi sie w temperaturze nie przekra¬ czajacej temperatury wrzenia stosowanego rozpu¬ szczalnika. R— WZÓR 1 R— WZ0R 2 PL PL