JPWO2010024258A1 - Pi3k阻害活性を有する縮環アゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、PI3Kの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。本明細書に示される縮環アゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。
Description
本発明は、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(本明細書中「PI3K」とも称する。)の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患などの種々のホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩などに関する。
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール(本明細書以下「PI」とも称する。)からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの3’−OH基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール 4−リン酸およびホスファチジルイノシトール 4,5−二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール 3リン酸、ホスファチジルイノシトール 3,4−二リン酸およびホスファチジルイノシトール 3,4,5−三リン酸(PIP3)を産生する。
このPI3Kによってイノシトール環の3位の水酸基がリン酸化されたリン脂質(PIP3)は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてPDK1やAkt/PKBなどのセリン/スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。
PI3Kは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプI〜IIIの3つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスIである。
クラスIは、ヘテロダイマーの違いにより85kDaのサブユニットを含むIA(α、β、δ)と、101kDaのサブユニットを含むIB(γ)に分類される。
クラスIAは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスIBはケモカインなどのレセプターであるGタンパク質レセプター(GCPR)と会合する。そして、ケモカインなどの活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとSH2ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。
PIP3は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。PIP3のすぐ下流には、AKT(プロテインキナーゼB(PKB)としても知られる)などが知られている。これらの下流の経路において、PHドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。
PI3KαおよびPI3Kβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、PI3KαおよびPI3Kβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。PI3KδおよびPI3Kγは、主に血液、免疫(リンパ)系の細胞に存在する。PI3Kγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。
PI3Kγは、そのノックアウトマウスなどの研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、T細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、PI3Kγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている(非特許文献1〜非特許文献2)。また、PI3Kγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制(非特許文献3)、白血球の活性化・遊走の抑制(非特許文献4〜非特許文献5)、リンパ球活性化の抑制(非特許文献6)なども報告されている。
これらの研究から、PI3Kγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる:血栓、アレルギー・アナフィラキシー(アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など)、膵炎(非特許文献7)、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(非特許文献8〜非特許文献9)、関節炎(たとえば、関節リウマチ(非特許文献8〜非特許文献9)、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス(SLE)(非特許文献8〜非特許文献9)、自己免疫疾患、肺障害、心不全(収縮性)、心臓虚血(収縮性)、高血圧などの循環器系疾患(非特許文献10)、創傷治癒、感染症(非特許文献11)、新生物などのがん・腫瘍(特許文献1)、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制(特許文献2)などの治療に有用であると考えられている。
PI3Kδについては、そのノックアウトマウスなどの研究から、骨髄のB細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。
PI3Kは、関節リウマチにおいても抗原提示によるT細胞・B細胞活性化、好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化など、病態の各ステップに深く関与していると報告されている(非特許文献12)。
PI3キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン(wortmannin; 非特許文献13)、2−(4−モルホリニル)−8−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(特許文献2)、17β−ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体(特許文献1)などが知られている。
特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献13および特許文献14にはPI3K阻害作用を有するチアゾール誘導体が開示されているが、いずれもチアゾール環に炭素環とヘテロ環が縮合した3環性の誘導体であり、本発明の化合物のようなチアゾール環にヘテロ環が縮合した2環性の誘導体については開示されていない。
特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12にはチアゾール環にヘテロ環が縮合した2環性の誘導体が開示されているが、いずれもPI3K阻害作用については開示されていない。
M.P. Wymann, et al., Biochemical Society Transactions 2003, 31, pp.275-280
Rueckle T. et al., NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY 2006, 5 pp.903-918
Laffargue M. et al., Immunity 2002 16: pp.441-451
Hirsch E. et al., Science 2000 287: pp.1049-1053
Li Z. et al,, Science 2000 287; pp.982-983
Sasaki T. et al., Science 2000 287; pp.1040-1046
Lupia E. et al., Am J Pathol. 2004; 165, pp.2003-2011
Barber DF et al., Nat Med 2005 11: pp.933-935
Camps, Nat Med 2005 11: pp.936-943
Campbell et al., Circ Res. 2005, 96, pp.197-206
Yadav M. et al., J Immunol. 2006, 176, pp.5494-503
日本臨床免疫学会会誌Vol. 30 2007, 5 pp.369-374
Ui MT et al., Trends Biochem.Sci., 1995, 20, pp.303-307
本発明の目的は、PI3Kの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患(アレルギー性疾患(アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など)、関節リウマチ、アナフィラキシーなど)、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な縮環アゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
したがって、例えば本発明は、以下の項目を提供する。
(1)式(I):
(式中、
Vは−(CR4R5)m−または−CR6=CR7−であり、
Wは単結合、−(CR8R9)n−または−C(=O)−であり、
Xは単結合、−C(=O)−、−(CR10R11)p−、−(CR12R13)p−C(=O)−、−SO2−または−SO−であり、
式(G):
Vは−(CR4R5)m−または−CR6=CR7−であり、
Wは単結合、−(CR8R9)n−または−C(=O)−であり、
Xは単結合、−C(=O)−、−(CR10R11)p−、−(CR12R13)p−C(=O)−、−SO2−または−SO−であり、
式(G):
で示される基は、
で示される基であり、
RAは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式:−SO−RCで示される基、式:−SO2RCで示される基または式:−SRCで示される基であり、
RBは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
RCは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14で示される基または式:−C(=O)−NR15R16で示される基であり、または、
R2とR3は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
R4〜R13は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R14は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R15およびR16は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
m、n、pは各々独立して1〜3の整数である。
ただし、Xが単結合である場合は、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式(G)で示される基が、式(G1)で示される基である場合は、
(i)R3は式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記と同義)で示される基であり、Xは単結合であり、R1は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または、
(ii)R3は式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記と同義)で示される基である。
)で示される基である化合物(ただし、以下に示される化合物:
RAは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式:−SO−RCで示される基、式:−SO2RCで示される基または式:−SRCで示される基であり、
RBは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
RCは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14で示される基または式:−C(=O)−NR15R16で示される基であり、または、
R2とR3は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
R4〜R13は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R14は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R15およびR16は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
m、n、pは各々独立して1〜3の整数である。
ただし、Xが単結合である場合は、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式(G)で示される基が、式(G1)で示される基である場合は、
(i)R3は式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記と同義)で示される基であり、Xは単結合であり、R1は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または、
(ii)R3は式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記と同義)で示される基である。
)で示される基である化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2)上記式(G)で示される基が式(G1)または式(G2)で示される基であり、
上記R3が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義)で示される基または式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義)で示される基である、上記項目(1)に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
上記R3が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義)で示される基または式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義)で示される基である、上記項目(1)に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3)上記式(G)で示される基が式(G1)で示される基である、上記項目(1)または(2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4)上記式(G)で示される基が式(G2)で示される基である、上記項目(1)または(2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)上記RAが水素である、上記項目(1)または(4)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6)上記Vが−(CR4R5)m−(ここで、R4、R5およびmは上記項目(1)と同義)であり、上記Wが−(CR8R9)n−(ここで、R8、R9およびnは上記項目(1)と同義)である、上記項目(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7)上記Vが−CR6=CR7−(ここで、R6およびR7は上記項目(1)と同義)であり、上記Wは単結合である、上記項目(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8)上記Vが−(CR4R5)m−(ここで、R4、R5およびmは上記項目(1)と同義)であり、上記Wが単結合または−(CR8R9)n−(ここで、R8、R9およびnは上記項目(1)と同義)である、上記項目(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(9)上記R4、R5、R8およびR9が各々水素であり、上記mが2であり、上記nが1である、上記項目(1)〜(6)および(8)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(10)上記R6および上記R7が各々水素である、上記項目(1)〜(5)および(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(11)上記Xが単結合または−C(=O)−である、上記項目(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(12)上記R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記項目(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(13)上記R2が水素である、上記項目(1)〜(12)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(14)上記R3が式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義)で示される基である、上記項目(1)〜(13)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(15)上記R15および上記R16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する、上記項目(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(16)R3が式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義)で示される基である、上記項目(1)〜(13)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(17)R14が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルである、上記項目(1)〜(13)および(16)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(18)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(19)ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤である、上記項目(18)に記載の医薬組成物。
(20)炎症の治療薬および/または予防薬である、上記項目(18)および(19)のいずれかに記載の医薬組成物。
(21)炎症治療薬および/または予防薬の製造のための、上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
(22)炎症の治療および/または予防のための、上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(23)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および/または予防方法。
(24)上記項目(18)および(19)のいずれかに記載のPI3K阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、炎症の治療および/または予防方法。
(25)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤。
(26)上記阻害剤が、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの1または複数のタイプに特異的なものでありうる、上記項目(25)に記載の阻害剤。
(27)上記項目(18)または(19)に記載の医薬組成物であって、以下のホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患を処置するための、医薬組成物:脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症など。
(28)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼB(AKT)阻害剤。
(29)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。
(30)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患(膵炎、肺炎、気道炎症、COPD(肺気腫、慢性気管支炎など)、関節炎、糸球体腎炎など)の治療剤。
(31)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬(喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など)。
(32)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
(33)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
(34)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
(35)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。
(36)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤。
(37)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤。
(38)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。
(39)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。
(40)上記項目(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。
1つの局面において、本発明は、式(I):
(式中、
Vは−(CR4R5)m−または−CR6=CR7−であり、
Wは単結合、−(CR8R9)n−または−C(=O)−であり、
Xは単結合、−C(=O)−、−(CR10R11)p−、−(CR12R13)p−C(=O)−、−SO2−または−SO−であり、
式(G):
Vは−(CR4R5)m−または−CR6=CR7−であり、
Wは単結合、−(CR8R9)n−または−C(=O)−であり、
Xは単結合、−C(=O)−、−(CR10R11)p−、−(CR12R13)p−C(=O)−、−SO2−または−SO−であり、
式(G):
で示される基は、
で示される基であり、
RAは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式:−SO−RCで示される基、式:−SO2RCで示される基または式:−SRCで示される基であり、
RBは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
RCは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14で示される基、式:−C(=O)−NR15R16で示される基であり、または、
R2とR3は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
R4〜R13は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R14は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R15およびR16は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
m、n、pは各々独立して1〜3の整数である。
ただし、Xが単結合である場合は、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式(G)で示される基が、式(G1)で示される基である場合は、
(i)R3は式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義である。)で示される基であり、Xは単結合であり、R1は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または
(ii)R3は式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義である。)で示される基である。
)で示される基である化合物(ただし、以下に示される化合物:
RAは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式:−SO−RCで示される基、式:−SO2RCで示される基または式:−SRCで示される基であり、
RBは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
RCは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14で示される基、式:−C(=O)−NR15R16で示される基であり、または、
R2とR3は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
R4〜R13は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R14は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R15およびR16は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
m、n、pは各々独立して1〜3の整数である。
ただし、Xが単結合である場合は、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式(G)で示される基が、式(G1)で示される基である場合は、
(i)R3は式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義である。)で示される基であり、Xは単結合であり、R1は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または
(ii)R3は式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義である。)で示される基である。
)で示される基である化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。
1つの実施形態において、上記式(G)で示される基は式(G1)または式(G2)で示される基であり、
R3は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義)で示される基または式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義)で示される基である。
R3は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記項目(1)と同義)で示される基または式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義)で示される基である。
1つの実施形態において、上記式(G)で示される基は式(G1)で示される基である。
1つの実施形態において、上記式(G)で示される基は式(G2)で示される基である。
1つの実施形態において、上記RAは水素である。
1つの実施形態において、上記Vは−(CR4R5)m−(ここで、R4、R5およびmは上記項目(1)と同義)であり、上記Wは−(CR8R9)n−(ここで、R8、R9およびnは上記項目(1)と同義)である。
1つの実施形態において、上記Vは−CR6=CR7−(ここで、R6およびR7は上記項目(1)と同義)であり、上記Wは単結合である。
1つの実施形態において、上記Vは−(CR4R5)m−(ここで、R4、R5およびmは上記項目(1)と同義)であり、上記Wは単結合または−(CR8R9)n−(ここで、R8、R9およびnは上記項目(1)と同義)である。
1つの実施形態において、上記R4、R5、R8およびR9は各々水素であり、mは2であり、nは1である。
1つの実施形態において、上記R6および上記R7は各々水素である。
1つの実施形態において、上記Xは単結合または−C(=O)−である。
1つの実施形態において、上記R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
1つの実施形態において、上記R2は水素である。
1つの実施形態において、上記R3は式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記項目(1)と同義)で示される基である。
1つの実施形態において、上記R15および上記R16は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
上記実施形態の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。
本発明の実施形態として、Yとしては、炭素原子または窒素原子が挙げられる。Uとしては、炭素原子または窒素原子が挙げられる。Zとしては、硫黄原子、炭素原子、窒素原子または酸素原子が挙げられる。Y、U、Zを含む5員環としては、上記(G1)〜(G6)が挙げられる。
本発明の実施形態として、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13が複数存在する場合は、それらが同一または異なっていてもよい。
1つの実施形態において、本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。
1つの実施形態において、上記医薬組成物はホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤である。
1つの実施形態において、上記医薬組成物は炎症の治療薬および/または予防薬である。
別の局面において、炎症の治療薬および/または予防薬の製造のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用に関する。
1つの実施形態において、炎症の治療および/または予防のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。
別の局面において、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および/または予防方法に関する。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤に関する。
1つの実施形態では、本発明の阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの1または複数のタイプに特異的なものでありうる。
医薬の局面では、好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患を処置するためのものでありうる。このようなホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患としては、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症などを挙げることができる。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼB(AKT)阻害剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患(膵炎、肺炎、気道炎症、COPD(肺気腫、慢性気管支炎など)、関節炎、糸球体腎炎など)の治療剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬(喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など)に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤に関する。
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなどに関する。
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなどに関する。
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなどに関する。
従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
本発明は、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたPI3K阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、PI3Kαおよびγ阻害作用を示す化合物を包含する。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数1〜8の直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが挙げられる。例えば、C1−C6アルキルが挙げられる。例えば、C1−C4アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が2〜8個であり、1個もしくは2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、2−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−オクテニルなどが挙げられる。例えば、C2−C6アルケニルが挙げられる。例えば、C2−C4アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が2〜8個であり、1個もしくは2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、2−ヘキシニル、2−ヘプチニル、2−オクチニルなどが挙げられる。例えば、C2−C6アルキニルが挙げられる。例えば、C2−C4アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が3〜8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、C3−C6シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が3〜8個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。例えば、C3−C6シクロアルケニルが挙げられる。
本明細書中、「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、2−ヘキシルオキシ、3−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシなどが挙げられる。例えば、C1−C6アルコキシが挙げられる。例えば、C1−C4アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、2−ペンチルチオ、3−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、2−ヘキシルチオ、3−ヘキシルチオ、n−ヘプチルチオ、n−オクチルチオなどが挙げられる。例えば、C1−C6アルキルチオが挙げられる。例えば、C1−C4アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルニル、n−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、2−ペンチルスルホニル、3−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、2−ヘキシルスルホニル、3−ヘキシルスルホニル、n−ヘプチルスルホニル、n−オクチルスルホニルなどが挙げられる。例えば、C1−C6アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、C1−C4アルキルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニルなどが挙げられる。例えば、C1−C4アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、C1−C2アルコキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、後記「ヘテロサイクリル」、前記「アシル」、前記「アルコキシカルボニル」、前記「アルキルスルホニル」、後記「アリールスルホニル」、後記「ヘテロアリールスルホニル」、後記「ヘテロサイクリルスルホニル」で1または2箇所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が前記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−アセチルカルバモイル、N−メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。例えば、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に1個以上含む5〜6員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル(例えば、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例えば、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3−イソキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、ピリミジニル(例えば、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、インドリジニル(例えば、2−インドリジニル、6−インドリジニル)、イソインドリル(例えば、2−イソインドリル)、インドリル(例えば、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、インダゾリル(例えば、3−インダゾリル)、プリニル(例えば、8−プリニル)、キノリジニル(例えば、2−キノリジニル)、イソキノリル(例えば、3−イソキノリル)、キノリル(例えば、2−キノリル、5−キノリル)、フタラジニル(例えば、1−フタラジニル)、ナフチリジニル(例えば、2−ナフチリジニル)、キナゾリニル(例えば、2−キナゾリニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル)、プテリジニル(例えば、2−プテリジニル)、カルバゾリル(例えば、2−カルバゾリル、4−カルバゾリル)、フェナントリジニル(例えば、2−フェナントリジニル、3−フェナントリジニル)、アクリジニル(例えば、1−アクリニジル、2−アクリニジル)、ジベンゾフラニル(例えば、1−ジベンゾフラニル、2−ジベンゾフラニル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、2−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾイソキサゾリル(例えば、3−ベンゾイソキサゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例えば、3−ベンゾイソチアゾリル)、ベンゾチアゾリル(例えば、2−ベンゾチアゾリル)、ベンゾフリル(例えば、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾチエニル)、ジベンゾチエニル(例えば、2−ジベンゾチエニル)、ベンゾジオキソリル(例えば、1,3−ベンゾジオキソリル)などが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基を包含する。また、そのような非芳香族ヘテロ環式基がさらに炭素数1〜4のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン(5〜6員環が好ましい)やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは5〜8員環である。例えば、ピロリニル(例えば、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピロリジノン、イミダゾリニル(例えば、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、イミダゾリジニル(例えば、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル)、イミダゾリジノン、ピラゾリニル(例えば、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル)、ピラゾリジニル(例えば、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル)、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル(例えば、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、ピペラジノン、モルホリニル(例えば、2−モルホリニル、3−モルホリニル)、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどがあげられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」における窒素原子は、N−オキシドを形成していてもよい。
本明細書中、「R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「R15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」とは、少なくとも1個のNを環内に有し、さらにO、S、Nを有していてもよい環を包含する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
(ここで、R’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシが挙げられる。)
例えば、「R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「R15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」として、以下の環が挙げられる。
(ここで、R’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシが挙げられる。)
本明細書中、「アルコキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシカルボニル」および「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
本明細書中、「アルケニルオキシ」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
本明細書中、「アルキニルオキシ」および「アルキニルカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
本明細書中、「シクロアルケニルオキシ」および「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールスルホニル」、「アリールカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールカルボニル」およびヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
本明細書中、「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」、「R15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「置換スルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル(例:CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル(例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、アルケニル(例:ビニル)、アルキニル(例:エチニル)、シクロアルキル(例:シクロプロピル、アダマンチル)、シクロアルキルアルキル(例:シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル)、シクロアルケニル(例:シクロプロペニル)、アリール(例:フェニル、ナフチル)、アリールアルキル(例:ベンジル、フェネチル)、ヘテロアリール(例:ピリジル、フリル)、ヘテロアリールアルキル(例:ピリジルメチル)、ヘテロサイクリル(例:ピペリジル)、ヘテロサイクリルアルキル(例:モルホリルメチル)、アルコキシ(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、ハロゲン化アルキルオキシ(例:OCF3)、アルケニルオキシ(例:ビニルオキシ、アリルオキシ)、アリールオキシ(例:フェニルオキシ)、アルコキシカルボニル(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、アリールアルキルオキシ(例:ベンジルオキシ)、非置換アミノ、置換アミノ[(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ(例:tert−ブトキシカルボニルアミノ)]、アルキルアミノアルキル(例:ジエチルアミノメチル)、スルファモイル、カルバモイル、アシル(例:アセチル)、アルキルチオ(例:メチルチオ)、オキソ、スルホニル(例:アルキルスルホニル、アミノスルホニル)などからなる群から選択される。1〜4個の当該置換基で置換し得る。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩;N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール(例:エタノール)和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、1水和物、2水和物などを挙げることができる。
さらに、式(I)の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が挙げられる。
(A)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−または−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G1)であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R2が水素であり、
R3が−C(=O)−NR15R16であり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−または−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G1)であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R2が水素であり、
R3が−C(=O)−NR15R16であり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
(B)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G1)であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−NR15R16であり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G1)であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−NR15R16であり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
(C)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−または−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−R14または−C(=O)−NR15R16であり、
R14が置換もしくは非置換のアルキルであり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−または−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−R14または−C(=O)−NR15R16であり、
R14が置換もしくは非置換のアルキルであり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
(D)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−または−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−NR15R16であり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−または−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−NR15R16であり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
(E)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−R14または−C(=O)−NR15R16であり、
R14が置換もしくは非置換のアルキルであり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−(CH2)1−2−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−R14または−C(=O)−NR15R16であり、
R14が置換もしくは非置換のアルキルであり、
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
(F)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−R14または−C(=O)−NR15R16であり、
R14が置換もしくは非置換のアルキル
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
Vが−CH=CH−であり、
Wが単結合または−(CH2)1−2−であり、
Xが単結合または−C(=O)−であり、
式(G)で示される基が式(G2)であり、
RAが水素であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R2が水素であり、
R3が−C(=O)−R14または−C(=O)−NR15R16であり、
R14が置換もしくは非置換のアルキル
R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
(H)
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
式(G)で示される基としては、式(G1)で示される基または式(G2)で示される基が挙げられる。
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目(1)と同義である。
一般式(I)において、
式(G)で示される基としては、式(G1)で示される基または式(G2)で示される基が挙げられる。
式(G2)で示される基において、RAとしては水素が挙げられる。
Vとしては−(CR4R5)m−または−CR6=CR7−が挙げられる。
Vとしては−(CR4R5)−または−(CR4R5)2−が挙げられる。
Vとしては、−(CH2)−または−(CH2)2−が挙げられる。
Vとしては、−CH=CH−が挙げられる。
Wとしては、単結合または−(CR8R9)n−が挙げられる。
Wとしては、単結合または−(CH2)−が挙げられる。
Xとしては、単結合または−C(=O)−が挙げられる。
R1としては、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R1としては、(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
R1としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R1としては、(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
R1としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R1としては、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
R1としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルが挙げられる。
R1としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
R1としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
R1としては、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル,置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
R1としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、C1−C6アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C8シクロアルケニル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
R1としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R2としては、水素が挙げられる。
R3としては、式:−C(=O)−R14で示される基または式:−C(=O)−NR15R16で示される基が挙げられる。
R14としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
R14としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
R14としては、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルが挙げられる。
R15としては、水素が挙げられる。
R16としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
R16としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R16としては、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R16としては、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
R16としては、(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
R16としては、(C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノまたはカルバモイル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
R16としては、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
R16としては、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルが挙げられる。
(J)
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
上記式(I−a)において、
Xは、
(a1)単結合または−C(=O)−である。
(a2)単結合である。
R1は、
(b1)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(b2)置換もしくは非置換のアリールである。
(b3)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(b4)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(b5)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(b6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(b7)置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(b8)置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(b9)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
R16は、
(c1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(c2)置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(c3)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(c4)置換もしくは非置換のアリールである。
(c5)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(c6)(C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノまたはカルバモイル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(c7)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(c8)置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
Xは、
(a1)単結合または−C(=O)−である。
(a2)単結合である。
R1は、
(b1)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(b2)置換もしくは非置換のアリールである。
(b3)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(b4)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(b5)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(b6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(b7)置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(b8)置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(b9)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
R16は、
(c1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(c2)置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(c3)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(c4)置換もしくは非置換のアリールである。
(c5)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(c6)(C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノまたはカルバモイル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(c7)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(c8)置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
一般式(I−a)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(X,R1,R16)=(a1,b1,c1),(a1,b1,c2),(a1,b1,c3),(a1,b1,c4),(a1,b1,c5),(a1,b1,c6),(a1,b1,c7),(a1,b1,c8),(a1,b2,c1),(a1,b2,c2),(a1,b2,c3),(a1,b2,c4),(a1,b2,c5),(a1,b2,c6),(a1,b2,c7),(a1,b2,c8),(a1,b3,c1),(a1,b3,c2),(a1,b3,c3),(a1,b3,c4),(a1,b3,c5),(a1,b3,c6),(a1,b3,c7),(a1,b3,c8),(a1,b4,c1),(a1,b4,c2),(a1,b4,c3),(a1,b4,c4),(a1,b4,c5),(a1,b4,c6),(a1,b4,c7),(a1,b4,c8),(a1,b5,c1),(a1,b5,c2),(a1,b5,c3),(a1,b5,c4),(a1,b5,c5),(a1,b5,c6),(a1,b5,c7),(a1,b5,c8),(a1,b6,c1),(a1,b6,c2),(a1,b6,c3),(a1,b6,c4),(a1,b6,c5),(a1,b6,c6),(a1,b6,c7),(a1,b6,c8),(a1,b7,c1),(a1,b7,c2),(a1,b7,c3),(a1,b7,c4),(a1,b7,c5),(a1,b7,c6),(a1,b7,c7),(a1,b7,c8),(a1,b8,c1),(a1,b8,c2),(a1,b8,c3),(a1,b8,c4),(a1,b8,c5),(a1,b8,c6),(a1,b8,c7),(a1,b8,c8),(a1,b9,c1),(a1,b9,c2),(a1,b9,c3),(a1,b9,c4),(a1,b9,c5),(a1,b9,c6),(a1,b9,c7),(a1,b9,c8),(a2,b1,c1),(a2,b1,c2),(a2,b1,c3),(a2,b1,c4),(a2,b1,c5),(a2,b1,c6),(a2,b1,c7),(a2,b1,c8),(a2,b2,c1),(a2,b2,c2),(a2,b2,c3),(a2,b2,c4),(a2,b2,c5),(a2,b2,c6),(a2,b2,c7),(a2,b2,c8),(a2,b3,c1),(a2,b3,c2),(a2,b3,c3),(a2,b3,c4),(a2,b3,c5),(a2,b3,c6),(a2,b3,c7),(a2,b3,c8),(a2,b4,c1),(a2,b4,c2),(a2,b4,c3),(a2,b4,c4),(a2,b4,c5),(a2,b4,c6),(a2,b4,c7),(a2,b4,c8),(a2,b5,c1),(a2,b5,c2),(a2,b5,c3),(a2,b5,c4),(a2,b5,c5),(a2,b5,c6),(a2,b5,c7),(a2,b5,c8),(a2,b6,c1),(a2,b6,c2),(a2,b6,c3),(a2,b6,c4),(a2,b6,c5),(a2,b6,c6),(a2,b6,c7),(a2,b6,c8),(a2,b7,c1),(a2,b7,c2),(a2,b7,c3),(a2,b7,c4),(a2,b7,c5),(a2,b7,c6),(a2,b7,c7),(a2,b7,c8),(a2,b8,c1),(a2,b8,c2),(a2,b8,c3),(a2,b8,c4),(a2,b8,c5),(a2,b8,c6),(a2,b8,c7),(a2,b8,c8),(a2,b9,c1),(a2,b9,c2),(a2,b9,c3),(a2,b9,c4),(a2,b9,c5),(a2,b9,c6),(a2,b9,c7),(a2,b9,c8)。
(X,R1,R16)=(a1,b1,c1),(a1,b1,c2),(a1,b1,c3),(a1,b1,c4),(a1,b1,c5),(a1,b1,c6),(a1,b1,c7),(a1,b1,c8),(a1,b2,c1),(a1,b2,c2),(a1,b2,c3),(a1,b2,c4),(a1,b2,c5),(a1,b2,c6),(a1,b2,c7),(a1,b2,c8),(a1,b3,c1),(a1,b3,c2),(a1,b3,c3),(a1,b3,c4),(a1,b3,c5),(a1,b3,c6),(a1,b3,c7),(a1,b3,c8),(a1,b4,c1),(a1,b4,c2),(a1,b4,c3),(a1,b4,c4),(a1,b4,c5),(a1,b4,c6),(a1,b4,c7),(a1,b4,c8),(a1,b5,c1),(a1,b5,c2),(a1,b5,c3),(a1,b5,c4),(a1,b5,c5),(a1,b5,c6),(a1,b5,c7),(a1,b5,c8),(a1,b6,c1),(a1,b6,c2),(a1,b6,c3),(a1,b6,c4),(a1,b6,c5),(a1,b6,c6),(a1,b6,c7),(a1,b6,c8),(a1,b7,c1),(a1,b7,c2),(a1,b7,c3),(a1,b7,c4),(a1,b7,c5),(a1,b7,c6),(a1,b7,c7),(a1,b7,c8),(a1,b8,c1),(a1,b8,c2),(a1,b8,c3),(a1,b8,c4),(a1,b8,c5),(a1,b8,c6),(a1,b8,c7),(a1,b8,c8),(a1,b9,c1),(a1,b9,c2),(a1,b9,c3),(a1,b9,c4),(a1,b9,c5),(a1,b9,c6),(a1,b9,c7),(a1,b9,c8),(a2,b1,c1),(a2,b1,c2),(a2,b1,c3),(a2,b1,c4),(a2,b1,c5),(a2,b1,c6),(a2,b1,c7),(a2,b1,c8),(a2,b2,c1),(a2,b2,c2),(a2,b2,c3),(a2,b2,c4),(a2,b2,c5),(a2,b2,c6),(a2,b2,c7),(a2,b2,c8),(a2,b3,c1),(a2,b3,c2),(a2,b3,c3),(a2,b3,c4),(a2,b3,c5),(a2,b3,c6),(a2,b3,c7),(a2,b3,c8),(a2,b4,c1),(a2,b4,c2),(a2,b4,c3),(a2,b4,c4),(a2,b4,c5),(a2,b4,c6),(a2,b4,c7),(a2,b4,c8),(a2,b5,c1),(a2,b5,c2),(a2,b5,c3),(a2,b5,c4),(a2,b5,c5),(a2,b5,c6),(a2,b5,c7),(a2,b5,c8),(a2,b6,c1),(a2,b6,c2),(a2,b6,c3),(a2,b6,c4),(a2,b6,c5),(a2,b6,c6),(a2,b6,c7),(a2,b6,c8),(a2,b7,c1),(a2,b7,c2),(a2,b7,c3),(a2,b7,c4),(a2,b7,c5),(a2,b7,c6),(a2,b7,c7),(a2,b7,c8),(a2,b8,c1),(a2,b8,c2),(a2,b8,c3),(a2,b8,c4),(a2,b8,c5),(a2,b8,c6),(a2,b8,c7),(a2,b8,c8),(a2,b9,c1),(a2,b9,c2),(a2,b9,c3),(a2,b9,c4),(a2,b9,c5),(a2,b9,c6),(a2,b9,c7),(a2,b9,c8)。
(K)
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
上記式(I−b)において、
Xは、
(d1)単結合または−C(=O)−である。
(d2)単結合である。
R1は、
(e1)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(e2)置換もしくは非置換のアリールである。
(e3)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(e4)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(e5)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(e6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(e7)置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(e8)置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(e9)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
R14は、
(f1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
(f2)置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(f3)置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
Xは、
(d1)単結合または−C(=O)−である。
(d2)単結合である。
R1は、
(e1)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(e2)置換もしくは非置換のアリールである。
(e3)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(e4)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(e5)(C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(e6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
(e7)置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(e8)置換もしくは非置換のピリミジニルである。
(e9)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ)で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
R14は、
(f1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
(f2)置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(f3)置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
一般式(I−b)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(X,R1,R14)=(d1,e1,f1),(d1,e1,f2),(d1,e1,f3),(d1,e2,f1),(d1,e2,f2),(d1,e2,f3),(d1,e3,f1),(d1,e3,f2),(d1,e3,f3),(d1,e4,f1),(d1,e4,f2),(d1,e4,f3),(d1,e5,f1),(d1,e5,f2),(d1,e5,f3),(d1,e6,f1),(d1,e6,f2),(d1,e6,f3),(d1,e7,f1),(d1,e7,f2),(d1,e7,f3),(d1,e8,f1),(d1,e8,f2),(d1,e8,f3),(d1,e9,f1),(d1,e9,f2),(d1,e9,f3),(d2,e1,f1),(d2,e1,f2),(d2,e1,f3),(d2,e2,f1),(d2,e2,f2),(d2,e2,f3),(d2,e3,f1),(d2,e3,f2),(d2,e3,f3),(d2,e4,f1),(d2,e4,f2),(d2,e4,f3),(d2,e5,f1),(d2,e5,f2),(d2,e5,f3),(d2,e6,f1),(d2,e6,f2),(d2,e6,f3),(d2,e7,f1),(d2,e7,f2),(d2,e7,f3),(d2,e8,f1),(d2,e8,f2),(d2,e8,f3),(d2,e9,f1),(d2,e9,f2),(d2,e9,f3)。
(X,R1,R14)=(d1,e1,f1),(d1,e1,f2),(d1,e1,f3),(d1,e2,f1),(d1,e2,f2),(d1,e2,f3),(d1,e3,f1),(d1,e3,f2),(d1,e3,f3),(d1,e4,f1),(d1,e4,f2),(d1,e4,f3),(d1,e5,f1),(d1,e5,f2),(d1,e5,f3),(d1,e6,f1),(d1,e6,f2),(d1,e6,f3),(d1,e7,f1),(d1,e7,f2),(d1,e7,f3),(d1,e8,f1),(d1,e8,f2),(d1,e8,f3),(d1,e9,f1),(d1,e9,f2),(d1,e9,f3),(d2,e1,f1),(d2,e1,f2),(d2,e1,f3),(d2,e2,f1),(d2,e2,f2),(d2,e2,f3),(d2,e3,f1),(d2,e3,f2),(d2,e3,f3),(d2,e4,f1),(d2,e4,f2),(d2,e4,f3),(d2,e5,f1),(d2,e5,f2),(d2,e5,f3),(d2,e6,f1),(d2,e6,f2),(d2,e6,f3),(d2,e7,f1),(d2,e7,f2),(d2,e7,f3),(d2,e8,f1),(d2,e8,f2),(d2,e8,f3),(d2,e9,f1),(d2,e9,f2),(d2,e9,f3)。
(L)
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
上記式(I−c)において、
Wは、
(g1)単結合または−(CH2)−である。
(g2)単結合である。
Xは、
(h1)単結合または−C(=O)−である。
(h2)単結合である。
R1は、
(i1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
(i2)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(i3)置換もしくは非置換のアリールである。
(i4)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(i5)置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル,置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
(i6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、C1−C6アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C8シクロアルケニル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(i7)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
R14は、
(j1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
(j2)置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(j3)置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
Wは、
(g1)単結合または−(CH2)−である。
(g2)単結合である。
Xは、
(h1)単結合または−C(=O)−である。
(h2)単結合である。
R1は、
(i1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
(i2)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(i3)置換もしくは非置換のアリールである。
(i4)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(i5)置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル,置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
(i6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、C1−C6アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C8シクロアルケニル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(i7)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
R14は、
(j1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
(j2)置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(j3)置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
一般式(I−c)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(W,X,R1,R14)=(g1,h1,i1,j1),(g1,h1,i1,j2),(g1,h1,i1,j3),(g1,h1,i2,j1),(g1,h1,i2,j2),(g1,h1,i2,j3),(g1,h1,i3,j1),(g1,h1,i3,j2),(g1,h1,i3,j3),(g1,h1,i4,j1),(g1,h1,i4,j2),(g1,h1,i4,j3),(g1,h1,i5,j1),(g1,h1,i5,j2),(g1,h1,i5,j3),(g1,h1,i6,j1),(g1,h1,i6,j2),(g1,h1,i6,j3),(g1,h1,i7,j1),(g1,h1,i7,j2),(g1,h1,i7,j3),(g1,h2,i1,j1),(g1,h2,i1,j2),(g1,h2,i1,j3),(g1,h2,i2,j1),(g1,h2,i2,j2),(g1,h2,i2,j3),(g1,h2,i3,j1),(g1,h2,i3,j2),(g1,h2,i3,j3),(g1,h2,i4,j1),(g1,h2,i4,j2),(g1,h2,i4,j3),(g1,h2,i5,j1),(g1,h2,i5,j2),(g1,h2,i5,j3),(g1,h2,i6,j1),(g1,h2,i6,j2),(g1,h2,i6,j3),(g1,h2,i7,j1),(g1,h2,i7,j2),(g1,h2,i7,j3),(g2,h1,i1,j1),(g2,h1,i1,j2),(g2,h1,i1,j3),(g2,h1,i2,j1),(g2,h1,i2,j2),(g2,h1,i2,j3),(g2,h1,i3,j1),(g2,h1,i3,j2),(g2,h1,i3,j3),(g2,h1,i4,j1),(g2,h1,i4,j2),(g2,h1,i4,j3),(g2,h1,i5,j1),(g2,h1,i5,j2),(g2,h1,i5,j3),(g2,h1,i6,j1),(g2,h1,i6,j2),(g2,h1,i6,j3),(g2,h1,i7,j1),(g2,h1,i7,j2),(g2,h1,i7,j3),(g2,h2,i1,j1),(g2,h2,i1,j2),(g2,h2,i1,j3),(g2,h2,i2,j1),(g2,h2,i2,j2),(g2,h2,i2,j3),(g2,h2,i3,j1),(g2,h2,i3,j2),(g2,h2,i3,j3),(g2,h2,i4,j1),(g2,h2,i4,j2),(g2,h2,i4,j3),(g2,h2,i5,j1),(g2,h2,i5,j2),(g2,h2,i5,j3),(g2,h2,i6,j1),(g2,h2,i6,j2),(g2,h2,i6,j3),(g2,h2,i7,j1),(g2,h2,i7,j2),(g2,h2,i7,j3)。
(W,X,R1,R14)=(g1,h1,i1,j1),(g1,h1,i1,j2),(g1,h1,i1,j3),(g1,h1,i2,j1),(g1,h1,i2,j2),(g1,h1,i2,j3),(g1,h1,i3,j1),(g1,h1,i3,j2),(g1,h1,i3,j3),(g1,h1,i4,j1),(g1,h1,i4,j2),(g1,h1,i4,j3),(g1,h1,i5,j1),(g1,h1,i5,j2),(g1,h1,i5,j3),(g1,h1,i6,j1),(g1,h1,i6,j2),(g1,h1,i6,j3),(g1,h1,i7,j1),(g1,h1,i7,j2),(g1,h1,i7,j3),(g1,h2,i1,j1),(g1,h2,i1,j2),(g1,h2,i1,j3),(g1,h2,i2,j1),(g1,h2,i2,j2),(g1,h2,i2,j3),(g1,h2,i3,j1),(g1,h2,i3,j2),(g1,h2,i3,j3),(g1,h2,i4,j1),(g1,h2,i4,j2),(g1,h2,i4,j3),(g1,h2,i5,j1),(g1,h2,i5,j2),(g1,h2,i5,j3),(g1,h2,i6,j1),(g1,h2,i6,j2),(g1,h2,i6,j3),(g1,h2,i7,j1),(g1,h2,i7,j2),(g1,h2,i7,j3),(g2,h1,i1,j1),(g2,h1,i1,j2),(g2,h1,i1,j3),(g2,h1,i2,j1),(g2,h1,i2,j2),(g2,h1,i2,j3),(g2,h1,i3,j1),(g2,h1,i3,j2),(g2,h1,i3,j3),(g2,h1,i4,j1),(g2,h1,i4,j2),(g2,h1,i4,j3),(g2,h1,i5,j1),(g2,h1,i5,j2),(g2,h1,i5,j3),(g2,h1,i6,j1),(g2,h1,i6,j2),(g2,h1,i6,j3),(g2,h1,i7,j1),(g2,h1,i7,j2),(g2,h1,i7,j3),(g2,h2,i1,j1),(g2,h2,i1,j2),(g2,h2,i1,j3),(g2,h2,i2,j1),(g2,h2,i2,j2),(g2,h2,i2,j3),(g2,h2,i3,j1),(g2,h2,i3,j2),(g2,h2,i3,j3),(g2,h2,i4,j1),(g2,h2,i4,j2),(g2,h2,i4,j3),(g2,h2,i5,j1),(g2,h2,i5,j2),(g2,h2,i5,j3),(g2,h2,i6,j1),(g2,h2,i6,j2),(g2,h2,i6,j3),(g2,h2,i7,j1),(g2,h2,i7,j2),(g2,h2,i7,j3)。
(M)
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
上記式(I−d)において、
Wは、
(k1)単結合または−(CH2)−である。
(k2)単結合である。
Xは、
(m1)単結合または−C(=O)−である。
(m2)単結合である。
R1は、
(n1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
(n2)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(n3)置換もしくは非置換のアリールである。
(n4)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(n5)置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル,置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
(n6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、C1−C6アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C8シクロアルケニル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(n7)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
R16は、
(o1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(o2)置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(o3)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(o4)置換もしくは非置換のアリールである。
(o5)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(o6)(C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノまたはカルバモイル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(o7)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(o8)置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
Wは、
(k1)単結合または−(CH2)−である。
(k2)単結合である。
Xは、
(m1)単結合または−C(=O)−である。
(m2)単結合である。
R1は、
(n1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
(n2)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(n3)置換もしくは非置換のアリールである。
(n4)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(n5)置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル,置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
(n6)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、C1−C6アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C8シクロアルケニル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(n7)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ)で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
R16は、
(o1)置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
(o2)置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(o3)置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(o4)置換もしくは非置換のアリールである。
(o5)(ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(o6)(C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノまたはカルバモイル)で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
(o7)置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
(o8)置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
一般式(I−d)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(W,X,R1,R16)=(k1,m1,n1,o1),(k1,m1,n1,o2),(k1,m1,n1,o3),(k1,m1,n1,o4),(k1,m1,n1,o5),(k1,m1,n1,o6),(k1,m1,n1,o7),(k1,m1,n1,o8),(k1,m1,n2,o1),(k1,m1,n2,o2),(k1,m1,n2,o3),(k1,m1,n2,o4),(k1,m1,n2,o5),(k1,m1,n2,o6),(k1,m1,n2,o7),(k1,m1,n2,o8),(k1,m1,n3,o1),(k1,m1,n3,o2),(k1,m1,n3,o3),(k1,m1,n3,o4),(k1,m1,n3,o5),(k1,m1,n3,o6),(k1,m1,n3,o7),(k1,m1,n3,o8),(k1,m1,n4,o1),(k1,m1,n4,o2),(k1,m1,n4,o3),(k1,m1,n4,o4),(k1,m1,n4,o5),(k1,m1,n4,o6),(k1,m1,n4,o7),(k1,m1,n4,o8),(k1,m1,n5,o1),(k1,m1,n5,o2),(k1,m1,n5,o3),(k1,m1,n5,o4),(k1,m1,n5,o5),(k1,m1,n5,o6),(k1,m1,n5,o7),(k1,m1,n5,o8),(k1,m1,n6,o1),(k1,m1,n6,o2),(k1,m1,n6,o3),(k1,m1,n6,o4),(k1,m1,n6,o5),(k1,m1,n6,o6),(k1,m1,n6,o7),(k1,m1,n6,o8),(k1,m1,n7,o1),(k1,m1,n7,o2),(k1,m1,n7,o3),(k1,m1,n7,o4),(k1,m1,n7,o5),(k1,m1,n7,o6),(k1,m1,n7,o7),(k1,m1,n7,o8),(k1,m2,n1,o1),(k1,m2,n1,o2),(k1,m2,n1,o3),(k1,m2,n1,o4),(k1,m2,n1,o5),(k1,m2,n1,o6),(k1,m2,n1,o7),(k1,m2,n1,o8),(k1,m2,n2,o1),(k1,m2,n2,o2),(k1,m2,n2,o3),(k1,m2,n2,o4),(k1,m2,n2,o5),(k1,m2,n2,o6),(k1,m2,n2,o7),(k1,m2,n2,o8),(k1,m2,n3,o1),(k1,m2,n3,o2),(k1,m2,n3,o3),(k1,m2,n3,o4),(k1,m2,n3,o5),(k1,m2,n3,o6),(k1,m2,n3,o7),(k1,m2,n3,o8),(k1,m2,n4,o1),(k1,m2,n4,o2),(k1,m2,n4,o3),(k1,m2,n4,o4),(k1,m2,n4,o5),(k1,m2,n4,o6),(k1,m2,n4,o7),(k1,m2,n4,o8),(k1,m2,n5,o1),(k1,m2,n5,o2),(k1,m2,n5,o3),(k1,m2,n5,o4),(k1,m2,n5,o5),(k1,m2,n5,o6),(k1,m2,n5,o7),(k1,m2,n5,o8),(k1,m2,n6,o1),(k1,m2,n6,o2),(k1,m2,n6,o3),(k1,m2,n6,o4),(k1,m2,n6,o5),(k1,m2,n6,o6),(k1,m2,n6,o7),(k1,m2,n6,o8),(k1,m2,n7,o1),(k1,m2,n7,o2),(k1,m2,n7,o3),(k1,m2,n7,o4),(k1,m2,n7,o5),(k1,m2,n7,o6),(k1,m2,n7,o7),(k1,m2,n7,o8),(k2,m1,n1,o1),(k2,m1,n1,o2),(k2,m1,n1,o3),(k2,m1,n1,o4),(k2,m1,n1,o5),(k2,m1,n1,o6),(k2,m1,n1,o7),(k2,m1,n1,o8),(k2,m1,n2,o1),(k2,m1,n2,o2),(k2,m1,n2,o3),(k2,m1,n2,o4),(k2,m1,n2,o5),(k2,m1,n2,o6),(k2,m1,n2,o7),(k2,m1,n2,o8),(k2,m1,n3,o1),(k2,m1,n3,o2),(k2,m1,n3,o3),(k2,m1,n3,o4),(k2,m1,n3,o5),(k2,m1,n3,o6),(k2,m1,n3,o7),(k2,m1,n3,o8),(k2,m1,n4,o1),(k2,m1,n4,o2),(k2,m1,n4,o3),(k2,m1,n4,o4),(k2,m1,n4,o5),(k2,m1,n4,o6),(k2,m1,n4,o7),(k2,m1,n4,o8),(k2,m1,n5,o1),(k2,m1,n5,o2),(k2,m1,n5,o3),(k2,m1,n5,o4),(k2,m1,n5,o5),(k2,m1,n5,o6),(k2,m1,n5,o7),(k2,m1,n5,o8),(k2,m1,n6,o1),(k2,m1,n6,o2),(k2,m1,n6,o3),(k2,m1,n6,o4),(k2,m1,n6,o5),(k2,m1,n6,o6),(k2,m1,n6,o7),(k2,m1,n6,o8),(k2,m1,n7,o1),(k2,m1,n7,o2),(k2,m1,n7,o3),(k2,m1,n7,o4),(k2,m1,n7,o5),(k2,m1,n7,o6),(k2,m1,n7,o7),(k2,m1,n7,o8),(k2,m2,n1,o1),(k2,m2,n1,o2),(k2,m2,n1,o3),(k2,m2,n1,o4),(k2,m2,n1,o5),(k2,m2,n1,o6),(k2,m2,n1,o7),(k2,m2,n1,o8),(k2,m2,n2,o1),(k2,m2,n2,o2),(k2,m2,n2,o3),(k2,m2,n2,o4),(k2,m2,n2,o5),(k2,m2,n2,o6),(k2,m2,n2,o7),(k2,m2,n2,o8),(k2,m2,n3,o1),(k2,m2,n3,o2),(k2,m2,n3,o3),(k2,m2,n3,o4),(k2,m2,n3,o5),(k2,m2,n3,o6),(k2,m2,n3,o7),(k2,m2,n3,o8),(k2,m2,n4,o1),(k2,m2,n4,o2),(k2,m2,n4,o3),(k2,m2,n4,o4),(k2,m2,n4,o5),(k2,m2,n4,o6),(k2,m2,n4,o7),(k2,m2,n4,o8),(k2,m2,n5,o1),(k2,m2,n5,o2),(k2,m2,n5,o3),(k2,m2,n5,o4),(k2,m2,n5,o5),(k2,m2,n5,o6),(k2,m2,n5,o7),(k2,m2,n5,o8),(k2,m2,n6,o1),(k2,m2,n6,o2),(k2,m2,n6,o3),(k2,m2,n6,o4),(k2,m2,n6,o5),(k2,m2,n6,o6),(k2,m2,n6,o7),(k2,m2,n6,o8),(k2,m2,n7,o1),(k2,m2,n7,o2),(k2,m2,n7,o3),(k2,m2,n7,o4),(k2,m2,n7,o5),(k2,m2,n7,o6),(k2,m2,n7,o7),(k2,m2,n7,o8)。
(W,X,R1,R16)=(k1,m1,n1,o1),(k1,m1,n1,o2),(k1,m1,n1,o3),(k1,m1,n1,o4),(k1,m1,n1,o5),(k1,m1,n1,o6),(k1,m1,n1,o7),(k1,m1,n1,o8),(k1,m1,n2,o1),(k1,m1,n2,o2),(k1,m1,n2,o3),(k1,m1,n2,o4),(k1,m1,n2,o5),(k1,m1,n2,o6),(k1,m1,n2,o7),(k1,m1,n2,o8),(k1,m1,n3,o1),(k1,m1,n3,o2),(k1,m1,n3,o3),(k1,m1,n3,o4),(k1,m1,n3,o5),(k1,m1,n3,o6),(k1,m1,n3,o7),(k1,m1,n3,o8),(k1,m1,n4,o1),(k1,m1,n4,o2),(k1,m1,n4,o3),(k1,m1,n4,o4),(k1,m1,n4,o5),(k1,m1,n4,o6),(k1,m1,n4,o7),(k1,m1,n4,o8),(k1,m1,n5,o1),(k1,m1,n5,o2),(k1,m1,n5,o3),(k1,m1,n5,o4),(k1,m1,n5,o5),(k1,m1,n5,o6),(k1,m1,n5,o7),(k1,m1,n5,o8),(k1,m1,n6,o1),(k1,m1,n6,o2),(k1,m1,n6,o3),(k1,m1,n6,o4),(k1,m1,n6,o5),(k1,m1,n6,o6),(k1,m1,n6,o7),(k1,m1,n6,o8),(k1,m1,n7,o1),(k1,m1,n7,o2),(k1,m1,n7,o3),(k1,m1,n7,o4),(k1,m1,n7,o5),(k1,m1,n7,o6),(k1,m1,n7,o7),(k1,m1,n7,o8),(k1,m2,n1,o1),(k1,m2,n1,o2),(k1,m2,n1,o3),(k1,m2,n1,o4),(k1,m2,n1,o5),(k1,m2,n1,o6),(k1,m2,n1,o7),(k1,m2,n1,o8),(k1,m2,n2,o1),(k1,m2,n2,o2),(k1,m2,n2,o3),(k1,m2,n2,o4),(k1,m2,n2,o5),(k1,m2,n2,o6),(k1,m2,n2,o7),(k1,m2,n2,o8),(k1,m2,n3,o1),(k1,m2,n3,o2),(k1,m2,n3,o3),(k1,m2,n3,o4),(k1,m2,n3,o5),(k1,m2,n3,o6),(k1,m2,n3,o7),(k1,m2,n3,o8),(k1,m2,n4,o1),(k1,m2,n4,o2),(k1,m2,n4,o3),(k1,m2,n4,o4),(k1,m2,n4,o5),(k1,m2,n4,o6),(k1,m2,n4,o7),(k1,m2,n4,o8),(k1,m2,n5,o1),(k1,m2,n5,o2),(k1,m2,n5,o3),(k1,m2,n5,o4),(k1,m2,n5,o5),(k1,m2,n5,o6),(k1,m2,n5,o7),(k1,m2,n5,o8),(k1,m2,n6,o1),(k1,m2,n6,o2),(k1,m2,n6,o3),(k1,m2,n6,o4),(k1,m2,n6,o5),(k1,m2,n6,o6),(k1,m2,n6,o7),(k1,m2,n6,o8),(k1,m2,n7,o1),(k1,m2,n7,o2),(k1,m2,n7,o3),(k1,m2,n7,o4),(k1,m2,n7,o5),(k1,m2,n7,o6),(k1,m2,n7,o7),(k1,m2,n7,o8),(k2,m1,n1,o1),(k2,m1,n1,o2),(k2,m1,n1,o3),(k2,m1,n1,o4),(k2,m1,n1,o5),(k2,m1,n1,o6),(k2,m1,n1,o7),(k2,m1,n1,o8),(k2,m1,n2,o1),(k2,m1,n2,o2),(k2,m1,n2,o3),(k2,m1,n2,o4),(k2,m1,n2,o5),(k2,m1,n2,o6),(k2,m1,n2,o7),(k2,m1,n2,o8),(k2,m1,n3,o1),(k2,m1,n3,o2),(k2,m1,n3,o3),(k2,m1,n3,o4),(k2,m1,n3,o5),(k2,m1,n3,o6),(k2,m1,n3,o7),(k2,m1,n3,o8),(k2,m1,n4,o1),(k2,m1,n4,o2),(k2,m1,n4,o3),(k2,m1,n4,o4),(k2,m1,n4,o5),(k2,m1,n4,o6),(k2,m1,n4,o7),(k2,m1,n4,o8),(k2,m1,n5,o1),(k2,m1,n5,o2),(k2,m1,n5,o3),(k2,m1,n5,o4),(k2,m1,n5,o5),(k2,m1,n5,o6),(k2,m1,n5,o7),(k2,m1,n5,o8),(k2,m1,n6,o1),(k2,m1,n6,o2),(k2,m1,n6,o3),(k2,m1,n6,o4),(k2,m1,n6,o5),(k2,m1,n6,o6),(k2,m1,n6,o7),(k2,m1,n6,o8),(k2,m1,n7,o1),(k2,m1,n7,o2),(k2,m1,n7,o3),(k2,m1,n7,o4),(k2,m1,n7,o5),(k2,m1,n7,o6),(k2,m1,n7,o7),(k2,m1,n7,o8),(k2,m2,n1,o1),(k2,m2,n1,o2),(k2,m2,n1,o3),(k2,m2,n1,o4),(k2,m2,n1,o5),(k2,m2,n1,o6),(k2,m2,n1,o7),(k2,m2,n1,o8),(k2,m2,n2,o1),(k2,m2,n2,o2),(k2,m2,n2,o3),(k2,m2,n2,o4),(k2,m2,n2,o5),(k2,m2,n2,o6),(k2,m2,n2,o7),(k2,m2,n2,o8),(k2,m2,n3,o1),(k2,m2,n3,o2),(k2,m2,n3,o3),(k2,m2,n3,o4),(k2,m2,n3,o5),(k2,m2,n3,o6),(k2,m2,n3,o7),(k2,m2,n3,o8),(k2,m2,n4,o1),(k2,m2,n4,o2),(k2,m2,n4,o3),(k2,m2,n4,o4),(k2,m2,n4,o5),(k2,m2,n4,o6),(k2,m2,n4,o7),(k2,m2,n4,o8),(k2,m2,n5,o1),(k2,m2,n5,o2),(k2,m2,n5,o3),(k2,m2,n5,o4),(k2,m2,n5,o5),(k2,m2,n5,o6),(k2,m2,n5,o7),(k2,m2,n5,o8),(k2,m2,n6,o1),(k2,m2,n6,o2),(k2,m2,n6,o3),(k2,m2,n6,o4),(k2,m2,n6,o5),(k2,m2,n6,o6),(k2,m2,n6,o7),(k2,m2,n6,o8),(k2,m2,n7,o1),(k2,m2,n7,o2),(k2,m2,n7,o3),(k2,m2,n7,o4),(k2,m2,n7,o5),(k2,m2,n7,o6),(k2,m2,n7,o7),(k2,m2,n7,o8)。
(製造方法)
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14に記載されたもの、国際公開第2006/066174号パンフレット、Synthetic Communications,29(2),311−341(1999)、Heterocycles,63(7),1555(2004)、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物(水和物ないし溶媒和物)の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル(たとえば、アルキルエステルなど)、アミドなども含まれることが理解される。
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
(一般合成法)
式(G)で示される基が、式(G2)または(G3)で示される基である場合:
式(G)で示される基が、式(G2)または(G3)で示される基である場合:
(式中、各記号は前記と同義であり、式(A1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
上記方法は、式(A1)で示される化合物から、本発明の化合物Iを合成する方法を一般的に説明するものである。式(A1)より方法Aまたは方法Bにより式(C1)で示される化合物を合成する。続いて方法Cにより式(C4)で示される化合物を合成する。さらに方法D、方法D’または方法D’’により、式(D1)、式(D1’)または式(D1’’)で示される化合物を合成し、続いて方法Eにより、本発明の化合物I、IAおよびIBを合成する。
上記方法は、式(A1)で示される化合物から、本発明の化合物Iを合成する方法を一般的に説明するものである。式(A1)より方法Aまたは方法Bにより式(C1)で示される化合物を合成する。続いて方法Cにより式(C4)で示される化合物を合成する。さらに方法D、方法D’または方法D’’により、式(D1)、式(D1’)または式(D1’’)で示される化合物を合成し、続いて方法Eにより、本発明の化合物I、IAおよびIBを合成する。
方法A〜Eについて、以下に詳細に記載する。
1)方法A:Wが単結合の場合の式(C1)で示される化合物の合成法
1)−1
1)−1
(式中、各記号は前記と同義であり、RはC1−C6アルキル、XAはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)、−OMs、−OTs、−OTf、−ONsなどの脱離基があげられる。ここで、「Ms」はメタンスルホニル基、「Ts」はパラトルエンスルホニル基、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ns」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。Pgはヒドロキシ保護基(例えば、ベンジル基、p−メトキシベンジル基およびアセチル基など)を示す。式(A1)及び式
で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(A1)で示される化合物と式
式(A1)で示される化合物と式
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式(A2)で示される化合物を合成する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、ピリジン類(ピリジン、2,6−ルチジンなど)、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、ピリジン、2,6−ルチジンなど)、アルキルリチウム(n−ブチルリチウム(n−BuLi)、sec−ブチルリチウム(sec−BuLi)、tert−ブチルリチウム(tert−BuLi))などが挙げられる。
好ましくは、反応溶媒としてエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど)、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩基として金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いて行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20℃から使用する溶媒が還流する温度で、0.5〜12時間反応すればよい。
1)−2
(式中、各記号は前記と同義である。)
式(A2)で示される化合物を塩基存在下で加水分解し、式(A3)で示される化合物を合成する工程である。
式(A2)で示される化合物を塩基存在下で加水分解し、式(A3)で示される化合物を合成する工程である。
塩基としては、上記1)−1に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)である。反応溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物の水溶液およびアルコール溶液中で反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜36時間反応すればよい。
1)−3
(式中、各記号は前記と同義であり、Pg’はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など)を示す。)
式(A3)で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス(Curtius)転位が起こり、さらに保護基を形成するアルコールで処理を行うことにより式(A4)で示される化合物を合成する工程である。
式(A3)で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス(Curtius)転位が起こり、さらに保護基を形成するアルコールで処理を行うことにより式(A4)で示される化合物を合成する工程である。
アジド化試薬またはアジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ化水素およびジフェニルホスホリルアジドなどを用いることができる。溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましい例としては、t−ブチルアルコール溶液中で反応を行うと、t−ブトキシカルボニル基で保護されたアミンが生成する。反応温度は、アジド化試薬またはアジド化合物との反応は通常低温(例えば、0℃など)で行い、熱分解は通常加熱条件(例えば、100℃など)で反応を実施する。反応時間は特に限定されないが、0.5〜12時間行えばよい。
1)−4
(式中、各記号は前記と同義である。)
式(A4)で示される化合物のPg基を脱保護し、得られたアルコールを分子内環化させることにより式(C1)の化合物を合成する工程である。
式(A4)で示される化合物のPg基を脱保護し、得られたアルコールを分子内環化させることにより式(C1)の化合物を合成する工程である。
脱保護の方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,第2版、1991に記載の方法で行われる。例えば、保護基がベンジル基またはp−メトキシベンジル基の場合は、水素存在下で接触還元反応を行えばよい。
分子内環化の方法は、光延反応の条件下で行えばよい。ホスフィン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン(PPh3)、トリn−ブチルホスフィン(n−Bu3P)などを用いることができる。アゾジカルボン酸エステルおよびアミドとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)などを用いることができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。分子内環化の方法としてもしくは、OH基をハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)または上記1)−1記載の脱離基(例えば、OTf、OMsなど)を示す。)に変換して、塩基存在下で分子内環化させても良い。OH基のハロゲンへの変換は塩化メタンスルホニルと反応させてOMs基とした後、反応系中で発生するCl−と置換して、塩素化することができる。また、トリフェニルホスフィン(PPh3)存在下で四臭化炭素、臭素、N−クロロスクシンイミド(NCS)やN−ブロモスクシンイミド(NBS)と反応してもよい。溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。分子内環化反応の際の塩基としては、上記1)−1に記載の塩基が用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)を用いて行えばよい。溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。
2)方法B:Wが−(CR8R9)n−の場合の式(C1)で示される化合物の合成法
2)−1
2)−1
(式中、各記号は前記と同義であり、XAはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)または上記1)−1記載の脱離基(例えば、OTf、OMsなど)、Pg’はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など)を示す。式(A1)及び式
で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
上記1)−1と同様の方法で、式(A1)で示される化合物と式
上記1)−1と同様の方法で、式(A1)で示される化合物と式
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、得られた化合物をさらに1)−2と同様の方法で反応させ、式(B2)で示される化合物を合成する工程である。本工程は、上記1)−1および1)−2と同様の反応条件で行うことができる。1段階目の反応条件として好ましくは、溶媒として、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)などを用いて、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応させればよい。2段階目の反応条件として好ましくは、溶媒として、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、水、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)などを用いて、−20〜50℃で、0.5〜24時間反応させればよい。
2)−2
(式中、各記号は前記と同義である。)
式(B2)で示される化合物とN,N’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式(B2)で示される化合物のカルボキシル基を−C(=O)Im(ここで、Imはイミダゾール)に変換した後、還元して式(B3)で示されるアルコールを合成する工程である。
式(B2)で示される化合物とN,N’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式(B2)で示される化合物のカルボキシル基を−C(=O)Im(ここで、Imはイミダゾール)に変換した後、還元して式(B3)で示されるアルコールを合成する工程である。
還元剤としては、例えば、テトラヒドロほう酸ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウムなどが用いられる。溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒などを用いることができる。好ましくは、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を用いることができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。
2)−3
(式中、各記号は前記と同義であり、XBはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)を示す。)
式(B3)で示される化合物をハロゲン化し、式(B4)の化合物を合成する工程である。
式(B3)で示される化合物をハロゲン化し、式(B4)の化合物を合成する工程である。
例えば、式(B3)で示される化合物のOH基を塩化メタンスルホニルと反応させてOMs基とした後、反応系中で発生するCl−と置換して、塩素化することができる。
アルコールからハロゲン化する反応としては、トリフェニルホスフィン(PPh3)存在下で四臭化炭素、臭素、N−クロロスクシンイミド(NCS)やN−ブロモスクシンイミド(NBS)と反応してもよい。溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。
2)−4
(式中、各記号は前記と同義であり、XBはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)または上記1)−1記載の脱離基(例えば、OTf、OMsなど)を示す。)
式(B4)で示される化合物を、塩基存在下で分子内環化させることにより式(C1)の化合物を合成する工程である。
式(B4)で示される化合物を、塩基存在下で分子内環化させることにより式(C1)の化合物を合成する工程である。
塩基としては、上記1)−1に記載の塩基が用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)を用いて行えばよい。溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。
3)方法C:式(C4)で示される化合物の合成法
3)−1
3)−1
(式中、各記号は前記と同義であり、Pg’はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など)を示す。式(C1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
1)−2と同様の方法で、式(C1)で示される化合物を塩基存在下で加水分解させ、式(C2)で示される化合物を合成する工程である。
1)−2と同様の方法で、式(C1)で示される化合物を塩基存在下で加水分解させ、式(C2)で示される化合物を合成する工程である。
3)−2
(式中、各記号は前記と同義であり、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示す。)
1)−3と同様の方法で、式(C2)で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス(Curtius)転位が起こり、さらにベンジルアルコールで処理を行うことにより式(C3)で示される化合物を合成する工程である。
1)−3と同様の方法で、式(C2)で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス(Curtius)転位が起こり、さらにベンジルアルコールで処理を行うことにより式(C3)で示される化合物を合成する工程である。
溶媒としては、上記1)−1に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ベンジルアルコール溶液中で反応を行えばよい。
3)−3
(式中、各記号は前記と同義であり、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示す。)
式(C3)で示される化合物のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することにより式(C4)で示される化合物を合成する工程である。脱保護の方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,第2版、1991に記載の方法で行われる。R2が水素である場合は、式(C3)で示される化合物のCbz基を上記記載の条件下で脱保護すればよく、R2が置換もしくは非置換のアルキルである場合は、還元的アルキル化によりR2を導入することができる。R2が置換もしくは非置換のアシルである場合は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物との反応によりR2を導入することができる。また、式(C3)で示される化合物に、R2を導入した後にCbzを脱保護しても良い。
式(C3)で示される化合物のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することにより式(C4)で示される化合物を合成する工程である。脱保護の方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,第2版、1991に記載の方法で行われる。R2が水素である場合は、式(C3)で示される化合物のCbz基を上記記載の条件下で脱保護すればよく、R2が置換もしくは非置換のアルキルである場合は、還元的アルキル化によりR2を導入することができる。R2が置換もしくは非置換のアシルである場合は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物との反応によりR2を導入することができる。また、式(C3)で示される化合物に、R2を導入した後にCbzを脱保護しても良い。
4)方法D:式(D1)で示される化合物の合成法
(式中、各記号は前記と同義であり、XCはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)または上記1)−1記載の脱離基(例えば、OTf、OMsなど)を示す。式(R3−XC)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(C4)で示される化合物と式(R3−XC)で示される化合物を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下で反応させ、式(D1)で示される化合物を合成する工程である。
式(C4)で示される化合物と式(R3−XC)で示される化合物を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下で反応させ、式(D1)で示される化合物を合成する工程である。
溶媒は上記1)−1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を用いて反応を行えばよい。
塩基は上記1)−1記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いて反応を行えばよい。
パラジウム触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4)、塩化パラジウム(PdCl2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム(Pd2(dba)3)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd(dba)2)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、[1,1'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf))、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(PdCl2(PPh3)2)などを用いることができる。
ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン(PPh3)、2,2'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−1,1'−ビナフチル(BINAP)、9,9−ジメチル−4,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(S−Phos)、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)、1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(DPPF)、トリ(t−ブチル)ホスフィン(t−Bu3P)、トリo−トリルホスフィンなどを用いることができる。
反応温度、反応時間は特に限定されないが、20℃から使用する溶媒が還流する温度で、0.5〜24時間反応すればよい。
また、式(D1)で示される化合物を合成する別法として、式(C4)で示される化合物の還元的アミノ化によって、式(D1)で示される化合物を合成することができる。
4’)方法D’:R3が式:−C(=O)−R14で示される基である場合:
(式中、各記号は前記と同義であり、XDはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)を示す。R14CO2HおよびR14COXDで示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(C4)で示される化合物と、R14CO2Hで示される化合物を、縮合剤および塩基存在下で反応させ、式(D1’)で示される化合物を合成する工程である。
式(C4)で示される化合物と、R14CO2Hで示される化合物を、縮合剤および塩基存在下で反応させ、式(D1’)で示される化合物を合成する工程である。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジニルホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、PyBroP、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、シアノリン酸ジエチル、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルフォリニウム塩酸塩(DMT−MM)などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)などと組み合わせて使用することができる。
溶媒としては、上記1)−1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)やジメチルホルムアミドを用いて反応を行えばよい。
塩基としては、上記1)−1記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン(例、トリエチルアミン、N−メチルモルホリンなど)を用いて反応を行えばよい。
反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20℃から使用する溶媒が還流する温度で、0.5〜24時間反応すればよい。
また、式(C4)で示される化合物と、R14COXDを塩基存在下で反応させることにより、式(D1’)で示される化合物を合成することができる。溶媒および塩基としては、上記1)−1記載の溶媒および塩基を用いることができる。
4’’)方法D’’:R3が式:−C(=O)−NR15R16で示される基である場合:
(式中、各記号は前記と同義であり、Phはフェニル基である。)
式(C4)で示される化合物とクロロギ酸フェニルを反応させ、式(C5)で示される化合物とした後、式(R15R16NH)で示される化合物を反応させ、式(D1’’)で示される化合物を合成する工程である。
式(C4)で示される化合物とクロロギ酸フェニルを反応させ、式(C5)で示される化合物とした後、式(R15R16NH)で示される化合物を反応させ、式(D1’’)で示される化合物を合成する工程である。
1段階目の反応は、上記1)−1記載の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、塩基として、有機アミン(例、トリエチルアミンなど)を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。クロロギ酸フェニルの代わりに、クロロギ酸p−ニトロフェニルを用いることができる。
2段階目の反応は、上記1)−1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ジメチルスルホキシドを用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−20〜50℃で、0.5〜12時間反応すればよい。
また、式(D1’’)で示される化合物を合成する別法として、式(C4)で示される化合物と、対応するカルバメートもしくはイソシアネートを反応させることにより合成してもよい。
5)方法E:化合物Iの合成法
(式中、各記号は前記と同義である。XEはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)または上記1)−1記載の脱離基(例えば、OTf、OMsなど)を示し、Pg’はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など)を示す。式(D1)で示される化合物およびR1−X−XEで示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(D1)で示される化合物のPg’基を脱保護し、さらに塩基存在下で上記に示されるR1−X−XEと反応させることにより、本発明の化合物Iを合成する工程である。塩基としては、上記1)−1に記載の塩基が用いることができる。
式(D1)で示される化合物のPg’基を脱保護し、さらに塩基存在下で上記に示されるR1−X−XEと反応させることにより、本発明の化合物Iを合成する工程である。塩基としては、上記1)−1に記載の塩基が用いることができる。
脱保護の方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,第2版、1991に記載の方法で行われる。例えば、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)やジメチルスルホキシド(DMSO)、塩基として金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いて、式(D2)で示される化合物と、式(R1−X−XE)で示される化合物の置換反応を行うことにより、本発明の化合物Iを合成することができる。
−20℃から使用する溶媒が還流する温度で、0.5〜24時間反応すればよい。
さらに上記方法Dと同様の方法で、式(D2)で示される化合物を、塩基、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下で、上記に示されるR1−X−XEと反応させることにより、本発明の化合物Iを合成することができる。
化合物Iと同様に、化合物IAおよびIBを合成することができる。
式(G)で示される基が、式(G1)、(G5)または(G6)で示される基である場合:
6)Wが単結合の場合の化合物I’の合成法
6)Wが単結合の場合の化合物I’の合成法
(式中、各記号は前記と同義であり、RはC1−C6アルキル、XBはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)を示し、Pgはヒドロキシ保護基(例えば、ベンジル基およびアセチル基など)を示す。式(E1)で示される化合物および式
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(E1)で示される化合物を、国際公開第2006/066174号パンフレットに記載の方法で反応させることにより、式(E2)の化合物を合成する工程である。さらに、式(E2)の化合物を前記に記載の方法(方法AおよびCおよびDおよび/またはE)と同様に反応させることにより、化合物I’を合成する工程である。
式(E1)で示される化合物を、国際公開第2006/066174号パンフレットに記載の方法で反応させることにより、式(E2)の化合物を合成する工程である。さらに、式(E2)の化合物を前記に記載の方法(方法AおよびCおよびDおよび/またはE)と同様に反応させることにより、化合物I’を合成する工程である。
7)Wが−(CR8R9)n−の場合の化合物I’の合成法
(式中、各記号は前記と同義であり、XBはハロゲン(例えば、Cl、BrおよびIなど)を示し、Pg’はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など)を示す。式(F1)で示される化合物および式
(式中、Z=S、O、NR8を示す)
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(F1)で示される化合物を、6)と同様の方法で反応させることにより、式(F2)の化合物を合成する工程である。さらに、式(F2)の化合物を前記に記載の方法(方法E)と同様に反応させることにより、化合物I’を合成する工程である。
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(F1)で示される化合物を、6)と同様の方法で反応させることにより、式(F2)の化合物を合成する工程である。さらに、式(F2)の化合物を前記に記載の方法(方法E)と同様に反応させることにより、化合物I’を合成する工程である。
式(G)で示される基が、(G4)で示される基である場合:
8)化合物I’’の合成法
8)化合物I’’の合成法
(式中、各記号は前記と同義であり、RはC1−C6アルキルである。式(G1)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(G1)で示される化合物とパラホルムアルデヒドと反応させて環状イミンとした後、還元剤(例えば、水素化ほう素ナトリウム、水素化トリアセトキシナトリウム)でイミンを還元することにより、式(G2)で示される化合物を合成することができる。
式(G1)で示される化合物とパラホルムアルデヒドと反応させて環状イミンとした後、還元剤(例えば、水素化ほう素ナトリウム、水素化トリアセトキシナトリウム)でイミンを還元することにより、式(G2)で示される化合物を合成することができる。
溶媒としては、上記1)−1記載の溶媒を用いることができる。
−50〜50℃で、0.5〜24時間反応すればよい。さらに、式(G2)で示される化合物を、前記に記載の方法(方法CおよびDおよびE)と同様に反応させることにより、化合物I’’を合成する工程である。
式(G)で示される基が、(G1)で示される基であり、Wが単結合であり、Vが−CR6=CR7−の場合:
9)化合物I’’’の合成法
9)化合物I’’’の合成法
(式中、各記号は前記と同義であり、V’は−CR6H−CR7H−、Pg’はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など)を示す。式(H1)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。)
式(H1)で示される化合物を、硫黄、シアナミドと反応させ、式(H2)で示される化合物を合成する工程である。
式(H1)で示される化合物を、硫黄、シアナミドと反応させ、式(H2)で示される化合物を合成する工程である。
溶媒としては、上記1)−1記載の溶媒を用いることができる。例えば、ピリジンを用いて反応を行えばよい。
反応温度、反応時間は特に限定されないが、20℃から使用する溶媒が還流する温度で0.5〜24時間反応すればよい。
さらに、式(H2)で示される化合物を前記に記載の方法(方法E)と同様に反応させることにより、化合物I’’’を合成する工程である。
上記記載の一般合成法において、反応工程は上記に限定されず、反応手順を入れ替えて本発明の化合物を合成することができる。
例えば、式(C1)で示される化合物を、方法E、方法C、方法Dの順に反応を行うことにより、本発明の化合物Iを合成することができる。
本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。たとえば、代表的には、ハロゲン(I、Br、Cl、Fなど)、低級(ここでは、代表的にC1−C6を示すがこれに限定されない。)アルコキシ、低級(例えば、C1−C6)アルキルチオ、低級(例えば、C1−C6)アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。)において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W.Green著、John Wiley & Sons Inc.(第2版、1991年)などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法[例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc.(第2版、1991年)参照]などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著(1989年)など]によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
(医薬)
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内、塗布などの経皮、粉末やエアロゾルなどの噴霧剤による経肺などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
局所製剤は、活性化合物を1種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤(抗酸化剤を含む)、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、1日当たり0.01〜1000mg/人、好ましくは5〜500mg/人であり、投与回数は、1日1回または分割して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール−3−キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。
本発明の化合物は、好ましくは、0.1nM〜10μMの範囲内のIC50値をもつような化合物である。4つのタイプのクラスI ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼの中の1つ(たとえば、α、β、γ、δ)を特異的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみの選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患は、過剰なホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ酵素活性により開始/維持される炎症性疾患(アレルギー性疾患(アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など)、関節リウマチ、アナフィラキシーなど)、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍(過増殖性失調)、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などを含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、ガン、アテローム性硬化症、および抗血管形成(例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症)を含む。具体的には、たとえば、本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物などプロドラッグを使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
古典的なPI3K阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引起しがちなPI3K阻害剤(もしくは他のクラスのキナーゼの阻害剤)を同定することができる。
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
DMSO:ジメチルスルホキシド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Me:メチル。
DMSO:ジメチルスルホキシド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Me:メチル。
(化合物の同定方法)
本発明の化合物およびその中間体のLC/MSデータおよびNMRスペクトルは、以下の3つの条件(メソッドA〜D)のいずれかで測定し、保持時間および[M+H]+を示した。
本発明の化合物およびその中間体のLC/MSデータおよびNMRスペクトルは、以下の3つの条件(メソッドA〜D)のいずれかで測定し、保持時間および[M+H]+を示した。
(メソッドA)
カラム:Waters Phenomenex Luna C18(2) (5μm、50x4.6mm)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
カラム:Waters Phenomenex Luna C18(2) (5μm、50x4.6mm)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
(メソッドB)
カラム:Waters Xbridge C18 (5μm 50x4.6mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
カラム:Waters Xbridge C18 (5μm 50x4.6mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
(メソッドC)
カラム:Shimadzu Shim−pack XR−ODS (2.2μm、50x3.0mm)流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
カラム:Shimadzu Shim−pack XR−ODS (2.2μm、50x3.0mm)流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
(メソッドD)
カラム:Waters Xbrigde C18 (5μm 4.6×50mm)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
カラム:Waters Xbrigde C18 (5μm 4.6×50mm)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
0−3分時の移動相は[A]が90%、[B]10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。3分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
(実施例1 化合物I−154の合成)
本実施例では、代表的な中間体の例として、化合物I−154を製造した。以下にそのスキームを詳述する。
本実施例では、代表的な中間体の例として、化合物I−154を製造した。以下にそのスキームを詳述する。
工程1
化合物1(60 g、345 mmol)のメタノール溶液(600 mL)に、窒素気流下、0℃で塩化チオニル(75 mL、1034 mmol)を加え4時間加熱還流し、反応液を減圧濃縮して粗生成物2(64.3 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.93 min、[M+H]+=185。
化合物1(60 g、345 mmol)のメタノール溶液(600 mL)に、窒素気流下、0℃で塩化チオニル(75 mL、1034 mmol)を加え4時間加熱還流し、反応液を減圧濃縮して粗生成物2(64.3 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.93 min、[M+H]+=185。
工程2
工程1で得た粗生成物2(24.5 g)のアセトニトリル溶液(250 mL)に、ベンジル−2−ブロモエチルエーテルA(27.3 mL、173 mmol)と炭酸カリウム(27.5 g、199 mmol)を加え、窒素気流下、4時間半加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物3(54.6 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.97 min、[M+H]+=319。
工程1で得た粗生成物2(24.5 g)のアセトニトリル溶液(250 mL)に、ベンジル−2−ブロモエチルエーテルA(27.3 mL、173 mmol)と炭酸カリウム(27.5 g、199 mmol)を加え、窒素気流下、4時間半加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物3(54.6 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.97 min、[M+H]+=319。
工程3
工程2で得た粗生成物3(40.8 g)のメタノール溶液(250 mL)に、水酸化カリウム(2.0mol/L、メタノール溶液)(64.1 mL、128 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物4(50.8 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.54 min、[M+H]+=305。
工程2で得た粗生成物3(40.8 g)のメタノール溶液(250 mL)に、水酸化カリウム(2.0mol/L、メタノール溶液)(64.1 mL、128 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物4(50.8 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.54 min、[M+H]+=305。
工程4
工程3で得た粗生成物4(16.1 g)のt−ブチルアルコール溶液(110 mL)に、窒素気流下、ジフェニルホスホリルアジド(13.7 mL、63.4 mmol)とトリエチルアミン(9.53 mL、68.7 mmol)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)により精製して化合物5(13.1 g、66%)を得た。
LC/MS(メソッドA):2.13 min、[M+H]+=376
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91(1H,s),7.35-7.25 (5H,m),6.82 (1H,s),4.51 (2H,s),4.37 (2H,t,J=4.3 Hz),3.90 (3H,s),3.85 (2H,t,J=4.3 Hz),1.44 (9H,s)。
工程3で得た粗生成物4(16.1 g)のt−ブチルアルコール溶液(110 mL)に、窒素気流下、ジフェニルホスホリルアジド(13.7 mL、63.4 mmol)とトリエチルアミン(9.53 mL、68.7 mmol)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)により精製して化合物5(13.1 g、66%)を得た。
LC/MS(メソッドA):2.13 min、[M+H]+=376
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91(1H,s),7.35-7.25 (5H,m),6.82 (1H,s),4.51 (2H,s),4.37 (2H,t,J=4.3 Hz),3.90 (3H,s),3.85 (2H,t,J=4.3 Hz),1.44 (9H,s)。
工程5
化合物5(13.1 g、34.9 mmol)のメタノール溶液(150 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、1.3 g)を加え、水素気流下、室温で6時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物6(10.3 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.29 min、[M+H]+=286
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H,s),6.75 (1H,s),4.28 (2H,s),4.02 (2H,s),3.89 (3H,s),3.02 (1H,br s),1.50 (9H,s)。
化合物5(13.1 g、34.9 mmol)のメタノール溶液(150 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、1.3 g)を加え、水素気流下、室温で6時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物6(10.3 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.29 min、[M+H]+=286
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H,s),6.75 (1H,s),4.28 (2H,s),4.02 (2H,s),3.89 (3H,s),3.02 (1H,br s),1.50 (9H,s)。
工程6
化合物6(5.52 g、19.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(250 mL)に、窒素気流下、0℃でトリ−n−ブチルホスフィン(5.73 mL、23.2 mmol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(5.86 g、23.2 mmol)を加え室温で2時間半攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)により精製して化合物7(4.59 g、89%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.54 min、[M+H]+=268
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.17 (1H,s),4.39 (4H,s),3.91 (3H,s),1.57 (9H,s)。
化合物6(5.52 g、19.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(250 mL)に、窒素気流下、0℃でトリ−n−ブチルホスフィン(5.73 mL、23.2 mmol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(5.86 g、23.2 mmol)を加え室温で2時間半攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)により精製して化合物7(4.59 g、89%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.54 min、[M+H]+=268
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.17 (1H,s),4.39 (4H,s),3.91 (3H,s),1.57 (9H,s)。
工程7
化合物7(3.51 g、13.1 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 50 mL)に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(26.3 mL、26.3 mmol)を加え、室温で、1時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物8(2.50 g、75%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.26 min、[M+H]+=254
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (1H,br s),5.95 (1H,s),4.34 (4H,s),1.50 (9H,s)。
化合物7(3.51 g、13.1 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 50 mL)に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(26.3 mL、26.3 mmol)を加え、室温で、1時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物8(2.50 g、75%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.26 min、[M+H]+=254
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (1H,br s),5.95 (1H,s),4.34 (4H,s),1.50 (9H,s)。
工程8
化合物8(2.50 g、9.87 mmol)のトルエン懸濁液(50 mL)に、窒素気流下、ベンジルアルコール(1.23 mL、11.9 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.55 mL、11.9 mmol)とトリエチルアミン(1.78 mL、12.8 mmol)を加え100℃で5時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル:メタノール(1:1)で洗浄して化合物I−154(2.19 g、62%)を得た。
LC/MS(メソット゛A):1.98 min、[M+H]+=359
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.99 (1H,br s),7.40-7.33 (5H,m),5.83 (1H,br s),5.12 (2H,s),4.21 (2H,t,J=7.2 Hz),4.12 (2H,t,J=7.2 Hz),1.48 (9H,s)。
化合物8(2.50 g、9.87 mmol)のトルエン懸濁液(50 mL)に、窒素気流下、ベンジルアルコール(1.23 mL、11.9 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.55 mL、11.9 mmol)とトリエチルアミン(1.78 mL、12.8 mmol)を加え100℃で5時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル:メタノール(1:1)で洗浄して化合物I−154(2.19 g、62%)を得た。
LC/MS(メソット゛A):1.98 min、[M+H]+=359
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.99 (1H,br s),7.40-7.33 (5H,m),5.83 (1H,br s),5.12 (2H,s),4.21 (2H,t,J=7.2 Hz),4.12 (2H,t,J=7.2 Hz),1.48 (9H,s)。
(実施例1−1 化合物I−155、I−1およびI−2の合成)
本実施例では、化合物I−154から本発明の化合物I−155、I−1およびI−2を製造した。
本実施例では、化合物I−154から本発明の化合物I−155、I−1およびI−2を製造した。
工程1
化合物I−154(203 mg、0.567 mmol)に、0℃で塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(2.0 mL、8.0 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物9(174 mg)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.09 min、[M+H]+=259。
化合物I−154(203 mg、0.567 mmol)に、0℃で塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(2.0 mL、8.0 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物9(174 mg)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.09 min、[M+H]+=259。
工程2
工程1で得た粗生成物9(173 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.5 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(244 μL、1.758 mmol)、塩化ベンゾイル(88 μL、0.726 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→1:3)により精製して化合物I−155(156 mg、73%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.71 min、[M+H]+=363
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.01 (1H,br s),7.58-7.32 (10H,m),6.26 (0.5H,br s),5.03 (2H,br s),4.73 (0.5H,br s),4.45 (2H,t,J=7.3 Hz),4.19 (2H,t,J=7.3 Hz)。
工程1で得た粗生成物9(173 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.5 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(244 μL、1.758 mmol)、塩化ベンゾイル(88 μL、0.726 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→1:3)により精製して化合物I−155(156 mg、73%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.71 min、[M+H]+=363
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.01 (1H,br s),7.58-7.32 (10H,m),6.26 (0.5H,br s),5.03 (2H,br s),4.73 (0.5H,br s),4.45 (2H,t,J=7.3 Hz),4.19 (2H,t,J=7.3 Hz)。
工程3
化合物I−155(151 mg、0.417 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 10 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、15 mg)を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→96:4)により精製して化合物I−1(77.1 mg、81%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.68 min、[M+H]+=229
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.49 (5H,m),5.41 (0.3H,br s),4.69 (2H,br s),4.38 (2H,t,J=7.5 Hz),4.01 (2H,br s),3.77 (0.7H,br s)。
化合物I−155(151 mg、0.417 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 10 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、15 mg)を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→96:4)により精製して化合物I−1(77.1 mg、81%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.68 min、[M+H]+=229
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.49 (5H,m),5.41 (0.3H,br s),4.69 (2H,br s),4.38 (2H,t,J=7.5 Hz),4.01 (2H,br s),3.77 (0.7H,br s)。
工程4
化合物I−1(28.8 mg、0.103 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.0 mL)に、酢酸(17.8 mg、0.166 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(44 mg、0.117 mmol)とN−メチルモルホリン(25.7 μL、0.234 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=99:1→95:5)により精製して化合物I−2(17.8 mg、96%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.96 min、[M+H]+=271
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H,s),7.59-7.55 (3H,m),7.48 (2H,t,J=7.1 Hz),5.31 (1H,br s),4.57 (2H,t,J=7.3 Hz),4.27 (2H,t,J=7.3 Hz),2.06 (3H,s)。
化合物I−1(28.8 mg、0.103 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.0 mL)に、酢酸(17.8 mg、0.166 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(44 mg、0.117 mmol)とN−メチルモルホリン(25.7 μL、0.234 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=99:1→95:5)により精製して化合物I−2(17.8 mg、96%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.96 min、[M+H]+=271
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H,s),7.59-7.55 (3H,m),7.48 (2H,t,J=7.1 Hz),5.31 (1H,br s),4.57 (2H,t,J=7.3 Hz),4.27 (2H,t,J=7.3 Hz),2.06 (3H,s)。
(実施例1−2 化合物I−156およびI−5の合成)
工程1
化合物I−1(17.4 mg、0.076 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.0 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(16 μL、0.114 mmol)、クロロギ酸フェニル(12 μL、0.091 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物I−156(33.6 mg)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.66 min、[M+H]+=349。
化合物I−1(17.4 mg、0.076 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.0 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(16 μL、0.114 mmol)、クロロギ酸フェニル(12 μL、0.091 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物I−156(33.6 mg)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.66 min、[M+H]+=349。
工程2
工程1で得た粗生成物I−156(33.6 mg)のジメチルスルホキシド溶液(900 μL)に、メチルアミン(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)(228 μL、0.456 mmol)を加え、窒素気流下、室温で1時間半撹拌した。逆相HPLCにより分取精製して化合物I−5(12.5 mg、58%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.99 min、[M+H]+=286
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.36 (7H,m),4.54 (2H,br s),4.36 (1H,br s),4.21 (2H,t,J=7.8 Hz),2.85 (3H,d,J=4.3 Hz)。
工程1で得た粗生成物I−156(33.6 mg)のジメチルスルホキシド溶液(900 μL)に、メチルアミン(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)(228 μL、0.456 mmol)を加え、窒素気流下、室温で1時間半撹拌した。逆相HPLCにより分取精製して化合物I−5(12.5 mg、58%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.99 min、[M+H]+=286
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.36 (7H,m),4.54 (2H,br s),4.36 (1H,br s),4.21 (2H,t,J=7.8 Hz),2.85 (3H,d,J=4.3 Hz)。
(実施例1−3 化合物I−4の合成)
化合物I−1(20.1 mg、0.088 mmol)のジオキサン懸濁液(1.0 mL)に、p−ブロモアニソール(13 μL、0.106 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.6 mg、0.013 mmol)、炭酸セシウム(86 mg、0.264 mmol)と酢酸パラジウム(II)(2.0 mg、8.81 μmol)を加え、窒素気流下、100℃で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相HPLCにより分取精製して化合物I−4(10.6 mg、36%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.65 min、[M+H]+=335
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.44 (6H,m),7.04 (2H,br s),6.79 (2H,d,J=8.3 Hz),5.66 (1H,br s),4.53 (2H,br s),4.25 (2H,t,J=7.3 Hz),3.75 (3H,s)。
LC/MS(メソッドA):1.65 min、[M+H]+=335
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.44 (6H,m),7.04 (2H,br s),6.79 (2H,d,J=8.3 Hz),5.66 (1H,br s),4.53 (2H,br s),4.25 (2H,t,J=7.3 Hz),3.75 (3H,s)。
(実施例1−4 化合物I−157、I−8およびI−11の合成)
工程1
化合物I−154(2.42 g、6.75 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 110 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、480 mg)を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物I−157(1.52 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.79 min、[M+H]+=225
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.13 (1H,s),4.23 (2H,t,J=7.5 Hz),4.08 (2H,t,J=7.5 Hz),1.54 (9H,s)。
化合物I−154(2.42 g、6.75 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 110 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、480 mg)を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物I−157(1.52 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.79 min、[M+H]+=225
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.13 (1H,s),4.23 (2H,t,J=7.5 Hz),4.08 (2H,t,J=7.5 Hz),1.54 (9H,s)。
工程2
化合物I−157(1.47 g、6.55 mmol)の塩化メチレン溶液(30 mL)に、窒素気流下、0℃でピリジン(794 μL、9.83 mmol)、クロロギ酸p−ニトロフェニル(1.72 g、8.52 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に窒素気流下、0℃で塩化メチルアンモニウム(1.33 g、19.7 mmol)とトリエチルアミン(4.54 mL、32.8 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム)により精製して化合物I−8(1.50 g、81%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.25 min、[M+H]+=282
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (2H,br s),5.30 (1H,br s),4.28 (2H,t,J=7.6 Hz),4.16 (2H,t,J=7.6 Hz),2.90 (3H,d,J=4.3 Hz),1.55
(9H,s)。
化合物I−157(1.47 g、6.55 mmol)の塩化メチレン溶液(30 mL)に、窒素気流下、0℃でピリジン(794 μL、9.83 mmol)、クロロギ酸p−ニトロフェニル(1.72 g、8.52 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に窒素気流下、0℃で塩化メチルアンモニウム(1.33 g、19.7 mmol)とトリエチルアミン(4.54 mL、32.8 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム)により精製して化合物I−8(1.50 g、81%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.25 min、[M+H]+=282
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (2H,br s),5.30 (1H,br s),4.28 (2H,t,J=7.6 Hz),4.16 (2H,t,J=7.6 Hz),2.90 (3H,d,J=4.3 Hz),1.55
(9H,s)。
工程3
化合物I−8(1.50 g、5.31 mmol)の塩化メチレン溶液(45 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(13.3 mL、53.1 mmol)を加えた。反応液を室温で5時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物10(1.20 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.18 min、[M+H]+=182。
化合物I−8(1.50 g、5.31 mmol)の塩化メチレン溶液(45 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(13.3 mL、53.1 mmol)を加えた。反応液を室温で5時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物10(1.20 g)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.18 min、[M+H]+=182。
工程4
工程3で得た粗生成物10(18.0 mg、0.083 mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液(500 μL)に、ピコリン酸(12.2 mg、0.099 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(40.9 mg、0.108 mmol)とN−メチルモルホリン(24 μL、0.215 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を水で洗浄して化合物I−11(10.8 mg、45%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.87 min、[M+H]+=287
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (1H,s),8.69 (1H,br s),8.03-7.97 (2H,m),7.65-7.62 (2H,m),6.74 (1H,br s),4.84 (2H,t,J=7.5 Hz),4.20 (2H,t,J=7.5 Hz),2.68 (3H,d,J=4.3 Hz)。
工程3で得た粗生成物10(18.0 mg、0.083 mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液(500 μL)に、ピコリン酸(12.2 mg、0.099 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(40.9 mg、0.108 mmol)とN−メチルモルホリン(24 μL、0.215 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を水で洗浄して化合物I−11(10.8 mg、45%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.87 min、[M+H]+=287
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (1H,s),8.69 (1H,br s),8.03-7.97 (2H,m),7.65-7.62 (2H,m),6.74 (1H,br s),4.84 (2H,t,J=7.5 Hz),4.20 (2H,t,J=7.5 Hz),2.68 (3H,d,J=4.3 Hz)。
(実施例1−5 化合物I−51およびI−52の合成)
工程1
実施例1−4の工程3で得た粗生成物10(50.7 mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.0 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(97 μL、0.699 mmol)、クロロギ酸フェニル(37 μL、0.303 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)により精製して化合物I−51(18.1 mg、26%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.26 min、[M+H]+=302
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.83 (1H,s),7.46 (2H,t,J=7.7 Hz),7.31-7.25 (3H,m),6.72-6.64 (1H,m),5.78 (1H,s),4.54 (1H,br s),4.35 (1H,br s),4.22 (2H,br s),2.65 (3H,s)。
実施例1−4の工程3で得た粗生成物10(50.7 mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.0 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(97 μL、0.699 mmol)、クロロギ酸フェニル(37 μL、0.303 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)により精製して化合物I−51(18.1 mg、26%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.26 min、[M+H]+=302
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.83 (1H,s),7.46 (2H,t,J=7.7 Hz),7.31-7.25 (3H,m),6.72-6.64 (1H,m),5.78 (1H,s),4.54 (1H,br s),4.35 (1H,br s),4.22 (2H,br s),2.65 (3H,s)。
工程2
化合物I−51(14.5 mg、0.048 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(600 μL)に、メチルアミン(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)(144 μL、0.289 mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液にメチルアミン(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)(144 μL、0.289 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で6時間撹拌した。逆相HPLCにより分取精製して化合物I−52(11.0 mg、96%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.54 min、[M+H]+=239
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (1H,s),6.91 (1H,br s),6.76 (1H,s),5.65 (1H,s),4.18 (2H,t,J=7.1 Hz),4.10 (2H,t,J=7.1 Hz),2.66 (3H,s),2.65 (3H,s)。
化合物I−51(14.5 mg、0.048 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(600 μL)に、メチルアミン(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)(144 μL、0.289 mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液にメチルアミン(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)(144 μL、0.289 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で6時間撹拌した。逆相HPLCにより分取精製して化合物I−52(11.0 mg、96%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.54 min、[M+H]+=239
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (1H,s),6.91 (1H,br s),6.76 (1H,s),5.65 (1H,s),4.18 (2H,t,J=7.1 Hz),4.10 (2H,t,J=7.1 Hz),2.66 (3H,s),2.65 (3H,s)。
(実施例1−6 化合物I−50の合成)
工程1
実施例1−4の工程3で得た粗生成物10(147.0 mg)のクロロホルム懸濁液(1.0 mL)に、0℃でトリエチルアミン(281 μL、2.026 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)により精製して化合物11(113.5 mg、93%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.19 min、[M+H]+=182
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.58 (1H,s),7.10 (1H,br s),5.74 (1H,s),5.01 (1H,s),3.86 (2H,t,J=7.5 Hz),3.70 (2H,t,J=7.5 Hz),2.65 (3H,d,J=4.5 Hz)。
実施例1−4の工程3で得た粗生成物10(147.0 mg)のクロロホルム懸濁液(1.0 mL)に、0℃でトリエチルアミン(281 μL、2.026 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)により精製して化合物11(113.5 mg、93%)を得た。
LC/MS(メソッドA):0.19 min、[M+H]+=182
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.58 (1H,s),7.10 (1H,br s),5.74 (1H,s),5.01 (1H,s),3.86 (2H,t,J=7.5 Hz),3.70 (2H,t,J=7.5 Hz),2.65 (3H,d,J=4.5 Hz)。
工程2
化合物11(18.4 mg、0.102 mmol)のジオキサン懸濁液(600 μL)に、ブロモベンゼン(13 μL、0.122 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.8 mg、0.015 mmol)、炭酸セシウム(99 mg、0.305 mmol)と酢酸パラジウム(II)(2.3 mg、10.2 μmol)を加え、窒素気流下、100℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相HPLCにより分取精製して化合物I−50(13.2 mg、51%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.27 min、[M+H]+=258
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (1H,s),7.37 (2H,t,J=7.3 Hz),7.01 (2H,d,J=8.1 Hz),6.93 (1H,t,J=7.3 Hz),6.85 (1H,br s),5.73 (1H,s),4.30 (2H,t,J=7.7 Hz),4.16 (2H,t,J=7.7 Hz),2.68 (3H,d,J=4.3 Hz)。
化合物11(18.4 mg、0.102 mmol)のジオキサン懸濁液(600 μL)に、ブロモベンゼン(13 μL、0.122 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.8 mg、0.015 mmol)、炭酸セシウム(99 mg、0.305 mmol)と酢酸パラジウム(II)(2.3 mg、10.2 μmol)を加え、窒素気流下、100℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相HPLCにより分取精製して化合物I−50(13.2 mg、51%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.27 min、[M+H]+=258
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (1H,s),7.37 (2H,t,J=7.3 Hz),7.01 (2H,d,J=8.1 Hz),6.93 (1H,t,J=7.3 Hz),6.85 (1H,br s),5.73 (1H,s),4.30 (2H,t,J=7.7 Hz),4.16 (2H,t,J=7.7 Hz),2.68 (3H,d,J=4.3 Hz)。
(実施例1−7 化合物I−53の合成)
化合物11(16.8 mg、0.093 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(500 μL)に、ベンジルブロミド(14 μL、0.121 mmol)と炭酸カリウム(19.2 mg、0.139 mmol)を加え、窒素気流下、室温で2時間半撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相HPLCにより分取精製して化合物I−53(9.0 mg、36%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.06 min、[M+H]+=272
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H,br s),7.36-7.32 (5H,m),7.07 (1H,br s),4.74 (1H,s),4.19 (2H,s),3.96 (2H,t,J=7.3 Hz),3.57 (2H,t,J=7.3 Hz),2.88 (3H,d,J=3.3 Hz)。
LC/MS(メソッドD):1.06 min、[M+H]+=272
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H,br s),7.36-7.32 (5H,m),7.07 (1H,br s),4.74 (1H,s),4.19 (2H,s),3.96 (2H,t,J=7.3 Hz),3.57 (2H,t,J=7.3 Hz),2.88 (3H,d,J=3.3 Hz)。
(実施例1−8 化合物I−6の合成)
Synthetic Communications,29(2),311−341(1999)に記載の方法で合成された化合物12(32.0 mg、0.160 mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液(500 μL)に、安息香酸(23.4 mg、0.191 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(79.0 mg、0.207 mmol)とN−メチルモルホリン(46 μL、0.415 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相HPLCにより分取精製して化合物I−6(20.9 mg、49%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.25 min、[M+H]+=269
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H,s),7.78 (2H,d,J=7.3 Hz),7.66 (1H,t,J=7.5 Hz),7.56 (2H,t,J=7.5 Hz),7.25 (2H,s),6.41 (1H,s),2.15 (3H,s)。
LC/MS(メソッドA):1.25 min、[M+H]+=269
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H,s),7.78 (2H,d,J=7.3 Hz),7.66 (1H,t,J=7.5 Hz),7.56 (2H,t,J=7.5 Hz),7.25 (2H,s),6.41 (1H,s),2.15 (3H,s)。
(実施例1−9 化合物I−7の合成)
Synthetic Communications,29(2),311−341(1999)に記載の方法で合成された化合物12(110.0 mg、0.548 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(1.5 mL)に、トリエチルアミン(99 μL、0.713 mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(37 μL、0.303 mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(6.7 mg、0.055 mmol)を加え、窒素気流下、40℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→1:5)により精製して化合物I−7(78.5 mg、54%)を得た。
LC/MS(メソッドA):1.39 min、[M+H]+=265
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H,br s),7.16 (2H,s),6.55 (1H,br s),2.17 (3H,s),1.65 (9H,s)。
LC/MS(メソッドA):1.39 min、[M+H]+=265
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H,br s),7.16 (2H,s),6.55 (1H,br s),2.17 (3H,s),1.65 (9H,s)。
(実施例2−1 化合物I−158、I−55、I−60およびI−56の合成)
工程1
参考例1の工程1で得た粗生成物2(3.74 g)のジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に、2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチルブロミドB(5.01 g、22.3 mmol)と炭酸カリウム(3.65 g、26.4 mmol)を加え、窒素気流下、0℃で1時間半撹拌した。反応液に水(40 mL)を加え析出した固体を集め、水で洗浄して粗生成物13(11.1 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.52 min、[M+H]+=328。
参考例1の工程1で得た粗生成物2(3.74 g)のジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に、2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチルブロミドB(5.01 g、22.3 mmol)と炭酸カリウム(3.65 g、26.4 mmol)を加え、窒素気流下、0℃で1時間半撹拌した。反応液に水(40 mL)を加え析出した固体を集め、水で洗浄して粗生成物13(11.1 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.52 min、[M+H]+=328。
工程2
工程1で得た粗生成物13(11.1 g)の塩化メチレン:メタノール溶液(1:1 100 mL)に、水酸化カリウム(2.0mol/L、メタノール溶液)(10.2 mL、20.3 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で8時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム(2.0mol/L、メタノール溶液)(2.03 mL、4.06 mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物14(6.17 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.14 min、[M+H]+=314。
工程1で得た粗生成物13(11.1 g)の塩化メチレン:メタノール溶液(1:1 100 mL)に、水酸化カリウム(2.0mol/L、メタノール溶液)(10.2 mL、20.3 mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温で8時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム(2.0mol/L、メタノール溶液)(2.03 mL、4.06 mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物14(6.17 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.14 min、[M+H]+=314。
工程3
工程2で得た粗生成物14(6.37 g)のテトラヒドロフラン懸濁液(80 mL)に、窒素気流下、N,N’−カルボニルジイミダゾール(4.29 g、26.4 mmol)を加え45℃で30分攪拌した。反応液に0℃で2mol/Lテトラヒドロほう酸ナトリウム水溶液(40 mL、80.0 mmol)を加え室温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→1:4)により精製して化合物15(3.51 g、58%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.10 min、[M+H]+=300
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.75 (1H,s),5.03 (1H,br s),4.70 (2H,s),4.36 (2H,t,J=6.2 Hz),3.91 (3H,s),3.61 (2H,dd, J=12.3, 6.2 Hz),3.57 (1H,br s),1.38 (9H,s)。
工程2で得た粗生成物14(6.37 g)のテトラヒドロフラン懸濁液(80 mL)に、窒素気流下、N,N’−カルボニルジイミダゾール(4.29 g、26.4 mmol)を加え45℃で30分攪拌した。反応液に0℃で2mol/Lテトラヒドロほう酸ナトリウム水溶液(40 mL、80.0 mmol)を加え室温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→1:4)により精製して化合物15(3.51 g、58%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.10 min、[M+H]+=300
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.75 (1H,s),5.03 (1H,br s),4.70 (2H,s),4.36 (2H,t,J=6.2 Hz),3.91 (3H,s),3.61 (2H,dd, J=12.3, 6.2 Hz),3.57 (1H,br s),1.38 (9H,s)。
工程4
化合物15(3.46 g、11.56 mmol)の塩化メチレン溶液(50 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(2.40 mL、17.34 mmol)、塩化メタンスルホニル(1.08 mL、13.87 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物16(3.70 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.57 min、[M+H]+=318。
化合物15(3.46 g、11.56 mmol)の塩化メチレン溶液(50 mL)に、窒素気流下、0℃でトリエチルアミン(2.40 mL、17.34 mmol)、塩化メタンスルホニル(1.08 mL、13.87 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物16(3.70 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.57 min、[M+H]+=318。
工程5
工程4で得た粗生成物16(3.67 g)のジメチルホルムアミド溶液(50 mL)に、窒素気流下、0℃で60%水素化ナトリウム(555 mg、13.87 mmol)を加え室温で1時間半攪拌した。反応液に0℃で60%水素化ナトリウム(231 mg、5.78 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)により精製して化合物17(2.10 g、65%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.46 min、[M+H]+=282
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.62 (1H,s),4.68 (2H,s),4.25 (2H,t,J=4.5 Hz),3.92-3.90 (5H,m),1.50 (9H,s)。
工程4で得た粗生成物16(3.67 g)のジメチルホルムアミド溶液(50 mL)に、窒素気流下、0℃で60%水素化ナトリウム(555 mg、13.87 mmol)を加え室温で1時間半攪拌した。反応液に0℃で60%水素化ナトリウム(231 mg、5.78 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)により精製して化合物17(2.10 g、65%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.46 min、[M+H]+=282
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.62 (1H,s),4.68 (2H,s),4.25 (2H,t,J=4.5 Hz),3.92-3.90 (5H,m),1.50 (9H,s)。
工程6
化合物17(2.10 g、7.47 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 30 mL)に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.47 mL、14.9 mmol)を加え、室温で、1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物18(2.02 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.21 min、[M+H]+=268
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (1H,br s),6.58 (1H,s),4.61 (2H,s),4.16 (2H,t,J=5.5 Hz),3.82 (2H,t,J=5.5 Hz),1.44 (9H,s)。
化合物17(2.10 g、7.47 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 30 mL)に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.47 mL、14.9 mmol)を加え、室温で、1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物18(2.02 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.21 min、[M+H]+=268
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (1H,br s),6.58 (1H,s),4.61 (2H,s),4.16 (2H,t,J=5.5 Hz),3.82 (2H,t,J=5.5 Hz),1.44 (9H,s)。
工程7
化合物18(1.93 g、7.22 mmol)のトルエン懸濁液(30 mL)に、窒素気流下、ベンジルアルコール(0.90 mL、8.67 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.87 mL、8.67 mmol)とトリエチルアミン(1.30 mL、9.39 mmol)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄して化合物I−158(1.70 g、63%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.89 min、[M+H]+=373
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (1H,s),7.39-7.32 (5H,m),6.17 (1H,s),5.12 (2H,s),4.54 (2H,s),3.93 (2H,t,J=5.0 Hz),3.78 (2H,t,J=5.0 Hz),1.43 (9H,s)。
化合物18(1.93 g、7.22 mmol)のトルエン懸濁液(30 mL)に、窒素気流下、ベンジルアルコール(0.90 mL、8.67 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.87 mL、8.67 mmol)とトリエチルアミン(1.30 mL、9.39 mmol)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄して化合物I−158(1.70 g、63%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.89 min、[M+H]+=373
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (1H,s),7.39-7.32 (5H,m),6.17 (1H,s),5.12 (2H,s),4.54 (2H,s),3.93 (2H,t,J=5.0 Hz),3.78 (2H,t,J=5.0 Hz),1.43 (9H,s)。
工程8
化合物I−158(508.7 mg、1.366 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 7.0 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、100 mg)を加え、水素気流下、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物I−55(1.52 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.92 min、[M+H]+=239
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.41 (1H,s),4.53 (2H,s),3.95 (2H,t,J=5.3 Hz),3.84 (2H,t,J=5.3 Hz),1.48 (9H,s)。
化合物I−158(508.7 mg、1.366 mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール溶液(1:1 7.0 mL)に、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水、100 mg)を加え、水素気流下、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物I−55(1.52 g、100%)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.92 min、[M+H]+=239
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.41 (1H,s),4.53 (2H,s),3.95 (2H,t,J=5.3 Hz),3.84 (2H,t,J=5.3 Hz),1.48 (9H,s)。
工程9
化合物I−55(278.2 mg、1.168 mmol)のアセトニトリル溶液(4.0 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(306 μL、1.751 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(241.0 g、1.401 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン(204 μL、1.168 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(161.0 g、0.934 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン(102 μL、0.584 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(100.0 g、0.584 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム)により精製して化合物I−60(331.8 mg、96%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.20 min、[M+H]+=296
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H,br s),7.23 (1H,br s),5.60 (1H,s),4.57 (2H,s),4.02 (2H,t,J=5.2 Hz),3.87 (2H,t,J=5.2 Hz),2.91 (3H,d,J=4.3 Hz),1.49 (9H,s)。
化合物I−55(278.2 mg、1.168 mmol)のアセトニトリル溶液(4.0 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(306 μL、1.751 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(241.0 g、1.401 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン(204 μL、1.168 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(161.0 g、0.934 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン(102 μL、0.584 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(100.0 g、0.584 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム)により精製して化合物I−60(331.8 mg、96%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.20 min、[M+H]+=296
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H,br s),7.23 (1H,br s),5.60 (1H,s),4.57 (2H,s),4.02 (2H,t,J=5.2 Hz),3.87 (2H,t,J=5.2 Hz),2.91 (3H,d,J=4.3 Hz),1.49 (9H,s)。
工程10
化合物I−60(295.6 mg、1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(3.0 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(2.50 mL、10.0 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物19(271.9 mg)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.20 min、[M+H]+=196。
化合物I−60(295.6 mg、1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(3.0 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(2.50 mL、10.0 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物19(271.9 mg)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.20 min、[M+H]+=196。
工程11
工程10で得た粗生成物19(25.0 mg)のジメチルホルムアミド溶液(500 μL)に、安息香酸(15.8 mg、0.129 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(53.3 mg、0.140 mmol)とトリエチルアミン(39 μL、0.281 mmol)を加え、窒素気流下、室温で4時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相HPLCにより分取精製して化合物I−56(20.2 mg、64%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.71 min、[M+H]+=363
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.44 (7H,m),5.58 (1H,br s),4.75 (2H,br s),4.10-4.02 (4H,m),2.91 (3H,d,J=4.5 Hz)。
工程10で得た粗生成物19(25.0 mg)のジメチルホルムアミド溶液(500 μL)に、安息香酸(15.8 mg、0.129 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(53.3 mg、0.140 mmol)とトリエチルアミン(39 μL、0.281 mmol)を加え、窒素気流下、室温で4時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相HPLCにより分取精製して化合物I−56(20.2 mg、64%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.71 min、[M+H]+=363
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.44 (7H,m),5.58 (1H,br s),4.75 (2H,br s),4.10-4.02 (4H,m),2.91 (3H,d,J=4.5 Hz)。
(実施例2−2 化合物I−58の合成)
工程1
実施例2−1の工程10で得た粗生成物19(39.7 mg)のクロロホルム懸濁液(400 μL)に、0℃でトリエチルアミン(71 μL、0.514 mmol)を加え、室温で15分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→96:4)により精製して化合物20(19.8 mg、61%)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.18 min、[M+H]+=196
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (1H,s),6.77 (1H,br s),5.75 (1H,s),3.79-3.77 (4H,m),3.05 (2H,t,J=5.2 Hz),2.65 (3H,d,J=4.5 Hz),2.54 (1H,s)。
実施例2−1の工程10で得た粗生成物19(39.7 mg)のクロロホルム懸濁液(400 μL)に、0℃でトリエチルアミン(71 μL、0.514 mmol)を加え、室温で15分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→96:4)により精製して化合物20(19.8 mg、61%)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.18 min、[M+H]+=196
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (1H,s),6.77 (1H,br s),5.75 (1H,s),3.79-3.77 (4H,m),3.05 (2H,t,J=5.2 Hz),2.65 (3H,d,J=4.5 Hz),2.54 (1H,s)。
工程2
化合物20(19.2 mg、0.098 mmol)のジオキサン懸濁液(500 μL)に、ブロモベンゼン(12 μL、0.118 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.5 mg、0.015 mmol)、炭酸セシウム(96 mg、0.295 mmol)と酢酸パラジウム(II)(2.2 mg、9.83 μmol)を加え、窒素気流下、100℃で9時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→96:4)により精製して化合物I−58(10.7 mg、40%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.24 min、[M+H]+=272
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H,br s),7.43 (1H,s),7.31 (2H,t,J=7.1 Hz),6.98-6.92 (3H,m),5.65 (1H,s),4.35 (2H,s),4.13 (2H,t,J=5.2 Hz),3.72 (2H,t,J=5.2 Hz),2.91 (3H,d,J=3.8 Hz)。
化合物20(19.2 mg、0.098 mmol)のジオキサン懸濁液(500 μL)に、ブロモベンゼン(12 μL、0.118 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.5 mg、0.015 mmol)、炭酸セシウム(96 mg、0.295 mmol)と酢酸パラジウム(II)(2.2 mg、9.83 μmol)を加え、窒素気流下、100℃で9時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→96:4)により精製して化合物I−58(10.7 mg、40%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.24 min、[M+H]+=272
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H,br s),7.43 (1H,s),7.31 (2H,t,J=7.1 Hz),6.98-6.92 (3H,m),5.65 (1H,s),4.35 (2H,s),4.13 (2H,t,J=5.2 Hz),3.72 (2H,t,J=5.2 Hz),2.91 (3H,d,J=3.8 Hz)。
(実施例2−3 化合物I−63の合成)
実施例2−1の工程10で得た粗生成物19(25.0 mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(500 μL)に、トリエチルアミン(18 μL、0.133 mmol)とフェニルイソシアネート(13 μL、0.116 mmol)を加え、窒素気流下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)により精製して化合物I−63(15.7 mg、56%)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.95 min、[M+H]+=315
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (1H,s),8.73 (1H,s),7.46 (2H,d,J=7.8 Hz),7.25 (2H,t,J=7. Hz),6.96 (1H,t,J=7.2 Hz),6.64 (1H,br s),5.96 (1H,s),4.66 (2H,s),3.98 (2H,d,J=4.8 Hz),3.93 (2H,d,J=4.8 Hz),2.66 (3H,d,J=4.3 Hz)。
LC/MS(メソッドD):0.95 min、[M+H]+=315
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (1H,s),8.73 (1H,s),7.46 (2H,d,J=7.8 Hz),7.25 (2H,t,J=7. Hz),6.96 (1H,t,J=7.2 Hz),6.64 (1H,br s),5.96 (1H,s),4.66 (2H,s),3.98 (2H,d,J=4.8 Hz),3.93 (2H,d,J=4.8 Hz),2.66 (3H,d,J=4.3 Hz)。
(実施例3−1 化合物I−66および化合物I−77の合成)
工程1
Heterocycles,63(7),1555(2004)に記載の方法で合成された化合物21(97.0 mg、0.380 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(199 μL、1.140 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(131.0 mg、0.706 mmol)を加え、窒素気流下、80℃で2時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)により精製して化合物I−66(110.2 mg、93%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.36 min、[M+H]+=313
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.34 (1H,s),6.41 (1H,br s),4.42 (2H,s),3.61 (2H,t,J=5.3 Hz),2.67 (3H,d,J=4.5 Hz),2.56 (2H,t,J=5.3 Hz),1.42 (9H,s)。
Heterocycles,63(7),1555(2004)に記載の方法で合成された化合物21(97.0 mg、0.380 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(199 μL、1.140 mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル メチルカルバメートC(131.0 mg、0.706 mmol)を加え、窒素気流下、80℃で2時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)により精製して化合物I−66(110.2 mg、93%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.36 min、[M+H]+=313
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.34 (1H,s),6.41 (1H,br s),4.42 (2H,s),3.61 (2H,t,J=5.3 Hz),2.67 (3H,d,J=4.5 Hz),2.56 (2H,t,J=5.3 Hz),1.42 (9H,s)。
工程2
化合物I−66(105.0 mg、0.336 mmol)の塩化メチレン溶液(2.0 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(840 μL、3.36 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物22(91.1 mg)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.18 min、[M+H]+=213。
化合物I−66(105.0 mg、0.336 mmol)の塩化メチレン溶液(2.0 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(840 μL、3.36 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物22(91.1 mg)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.18 min、[M+H]+=213。
工程3
工程2で得た粗生成物22(20.0 mg)のジメチルホルムアミド溶液(500 μL)に、安息香酸(11.8 mg、0.096 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(39.7 mg、0.105 mmol)とトリエチルアミン(29 μL、0.209 mmol)を加え、窒素気流下、室温で4時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相HPLCにより分取精製して化合物I−77(22.2 mg、87%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.04 min、[M+H]+=317
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.44 (7H,m),4.81 (1.2H,br s),4.54 (0.8H,br s),4.07 (0.8H,br s),3.71 (1.2H,br s),2.92 (3H,d,J=2.5 Hz),2.85-2.77 (2H,m)。
工程2で得た粗生成物22(20.0 mg)のジメチルホルムアミド溶液(500 μL)に、安息香酸(11.8 mg、0.096 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(39.7 mg、0.105 mmol)とトリエチルアミン(29 μL、0.209 mmol)を加え、窒素気流下、室温で4時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相HPLCにより分取精製して化合物I−77(22.2 mg、87%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.04 min、[M+H]+=317
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.44 (7H,m),4.81 (1.2H,br s),4.54 (0.8H,br s),4.07 (0.8H,br s),3.71 (1.2H,br s),2.92 (3H,d,J=2.5 Hz),2.85-2.77 (2H,m)。
(実施例3−2 化合物I−106の合成)
実施例3−1の工程2で得た粗生成物22(23.6 mg)のアセトニトリル懸濁液(400 μL)に、ジイソプロピルエチルアミン(50 μL、0.285 mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(14.1 g、0.095 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて水で洗浄して化合物I−106(22.5 mg、73%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.09 min、[M+H]+=325
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H,s),8.39 (1H,s),7.09 (1H,s),6.42 (1H,s),4.74 (2H,s),4.01 (2H,s),2.68-2.66 (5H,m)。
LC/MS(メソッドD):1.09 min、[M+H]+=325
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H,s),8.39 (1H,s),7.09 (1H,s),6.42 (1H,s),4.74 (2H,s),4.01 (2H,s),2.68-2.66 (5H,m)。
(実施例3−3 化合物I−116の合成)
工程1
Heterocycles,63(7),1555(2004)に記載の方法で合成された化合物21(2.01 g、7.87 mmol)のピリジン懸濁液(10 mL)に、無水酢酸(967 μL、10.2 mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液に無水酢酸(372 μL、3.94 mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:3)により精製して化合物23(2.02 g、86%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.43 min、[M+H]+=298
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.81 (1H,br s),4.57 (2H,s),3.74 (2H,s),2.73 (2H,s),2.24 (3H,s),1.49 (9H,s)。
Heterocycles,63(7),1555(2004)に記載の方法で合成された化合物21(2.01 g、7.87 mmol)のピリジン懸濁液(10 mL)に、無水酢酸(967 μL、10.2 mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液に無水酢酸(372 μL、3.94 mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:3)により精製して化合物23(2.02 g、86%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.43 min、[M+H]+=298
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.81 (1H,br s),4.57 (2H,s),3.74 (2H,s),2.73 (2H,s),2.24 (3H,s),1.49 (9H,s)。
工程2
化合物23(1.91 g、6.42 mmol)の塩化メチレン溶液(10 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(8.03 mL、32.1 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。析出した固体を集めて粗生成物24(1.95 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.23 min、[M+H]+=198。
化合物23(1.91 g、6.42 mmol)の塩化メチレン溶液(10 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(8.03 mL、32.1 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。析出した固体を集めて粗生成物24(1.95 g)を得た。
LC/MS(メソッドD):0.23 min、[M+H]+=198。
工程3
工程2で得た粗生成物24(42.3 mg)のアセトニトリル懸濁液(1.0 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(95 μL、0.543 mmol)、メチル−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシレート(37.5 g、0.181 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて、水で洗浄して化合物I−116(45.6 mg、69%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.25 min、[M+H]+=368
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.03 (1H,s),7.45 (1H,br s),4.84 (2H,br s),4.05 (2H,br s),3.88 (3H,s),2.76 (2H,s),2.13 (3H,s)。
工程2で得た粗生成物24(42.3 mg)のアセトニトリル懸濁液(1.0 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(95 μL、0.543 mmol)、メチル−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシレート(37.5 g、0.181 mmol)を加え、窒素気流下、60℃で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて、水で洗浄して化合物I−116(45.6 mg、69%)を得た。
LC/MS(メソッドD):1.25 min、[M+H]+=368
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.03 (1H,s),7.45 (1H,br s),4.84 (2H,br s),4.05 (2H,br s),3.88 (3H,s),2.76 (2H,s),2.13 (3H,s)。
(実施例4−1 化合物I−415の合成)
化合物I−411(16.1 mg、29 μmol)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(0.8 mL)を加え、室温にて20分攪拌した。室温にて一晩静置後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物I−415(15.4 mg、99%)を得た。
LC−MS(メソッドC):1.33 min、[M+]=495.1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.12 (1H,s),9.06 (1H,s),8.06 (1 H,s),7.86 (1H,d, J=8.08 Hz),7.80 (1H,s),7.00 (1H,d, J=8.08 Hz),6.88 (1H,s),6.44 (1H,s),4.48-4.39 (2H,m),4.38-4.28 (2H,m),3.97-3.48 (4H,m),3.04-2.97 (5H,m)。
LC−MS(メソッドC):1.33 min、[M+]=495.1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.12 (1H,s),9.06 (1H,s),8.06 (1 H,s),7.86 (1H,d, J=8.08 Hz),7.80 (1H,s),7.00 (1H,d, J=8.08 Hz),6.88 (1H,s),6.44 (1H,s),4.48-4.39 (2H,m),4.38-4.28 (2H,m),3.97-3.48 (4H,m),3.04-2.97 (5H,m)。
(実施例4−2 化合物I−555の合成)
化合物I−167(293 mg、0.672mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.17 mL)を加えた後、室温にて30分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に対し、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(4.20 mL)を加えた。溶液をジクロロメタンにて希釈し、析出した固体をろ過した。ジクロロメタンで洗浄し、化合物I−555(236 mg、84%)を得た。
LC−MS(メソッドD):1.26 min、[M+]=380、382
1H‐NMR (DMSO‐d6) δ: 9.32 (1H,s),7.61-7.52 (2H,m),7.37 (1H,s),7.16-6.56 (1H,m),5.87 (1H,s),4.46-4.38 (2H,m),4.24-4.16 (2H,m),2.68 (3H,s)。
LC−MS(メソッドD):1.26 min、[M+]=380、382
1H‐NMR (DMSO‐d6) δ: 9.32 (1H,s),7.61-7.52 (2H,m),7.37 (1H,s),7.16-6.56 (1H,m),5.87 (1H,s),4.46-4.38 (2H,m),4.24-4.16 (2H,m),2.68 (3H,s)。
(実施例5 化合物I−262の合成)
化合物I−143(790 mg、1.70 mmol)の塩化メチレン溶液(15 mL)に、塩酸(4mol/L、ジオキサン溶液)(8.5 mL、34.0 mmol)を加えた。反応液を室温で1時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し化合物I−262(830 mg)を得た。
LC−MS(メソッドD):1.13 min、[M+]=409
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.22 (1H, br s),6.50 (3H, br s),5.99 (1H,s),5.76 (1H,s),4.74 (2H,s),3.97 (2H, br s),3.87 (6H,s),3.33 (2H, br s),2.69 (2H, br s),2.44 (2H, br s)。
LC−MS(メソッドD):1.13 min、[M+]=409
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.22 (1H, br s),6.50 (3H, br s),5.99 (1H,s),5.76 (1H,s),4.74 (2H,s),3.97 (2H, br s),3.87 (6H,s),3.33 (2H, br s),2.69 (2H, br s),2.44 (2H, br s)。
(実施例6 化合物I−471の合成)
工程1
化合物25(5 g、27 mmol)のピリジン溶液(50 mL)に、窒素気流下、硫黄(1.73 g、54 mmol)とシアナミド(2.27 g、54 mmol)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→33:67)により精製して化合物26(2.2 g、34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.44 (1.0H,d, J=3.53 Hz),4.75 (2.0H,s),1.63 (9.0H,s)。
化合物25(5 g、27 mmol)のピリジン溶液(50 mL)に、窒素気流下、硫黄(1.73 g、54 mmol)とシアナミド(2.27 g、54 mmol)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→33:67)により精製して化合物26(2.2 g、34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.44 (1.0H,d, J=3.53 Hz),4.75 (2.0H,s),1.63 (9.0H,s)。
工程2
化合物26(2 g、8.36 mmol)のジクロロメタン溶液(30 mL)に、窒素気流下、0℃でピリジン(1.01 mL、12.54 mmol)と無水酢酸(0.95 mL、10.03 mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)により精製して化合物27(1.49 g、63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41 (1.0H,d, J=3.53 Hz),6.64 (1.0H,d, J=3.53 Hz),2.15 (3.0H,s),1.60 (9.0H,s)。
化合物26(2 g、8.36 mmol)のジクロロメタン溶液(30 mL)に、窒素気流下、0℃でピリジン(1.01 mL、12.54 mmol)と無水酢酸(0.95 mL、10.03 mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)により精製して化合物27(1.49 g、63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41 (1.0H,d, J=3.53 Hz),6.64 (1.0H,d, J=3.53 Hz),2.15 (3.0H,s),1.60 (9.0H,s)。
工程3
化合物27(500 mg、1.78 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)に、窒素気流下、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加え室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンを加え、析出した固体をろ過し粗製物28(452 mg、86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.82 (1.0H, br s),11.06 (1.0H, br s),6.97 (1.0H, t, J=2.60 Hz),6.28 (1.0H,dd, J=2.60, 1.60 Hz),2.11 (3.0H,s)。
化合物27(500 mg、1.78 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)に、窒素気流下、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加え室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンを加え、析出した固体をろ過し粗製物28(452 mg、86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.82 (1.0H, br s),11.06 (1.0H, br s),6.97 (1.0H, t, J=2.60 Hz),6.28 (1.0H,dd, J=2.60, 1.60 Hz),2.11 (3.0H,s)。
工程4
工程3で得た粗製物28(300 mg、1.02 mmol)のN−メチルピペリドン溶液(3 mL)に、窒素気流下、1−クロロ−3−フルオロベンゼン(266 μL、2.48 mmol)とt−ブトキシナトリウム(525 mg、5.46 mmol)を加え120℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0→33:67)により精製して化合物I−471(22 mg、7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.77 (1.0H,s),7.53 (1.0H, q, J=1.29 Hz),7.42-7.45 (2.0H,m),7.28 (1.0H,d, J=3.27 Hz),6.63 (1.0H,d, J=3.27 Hz),2.36 (3.0H,s)。
工程3で得た粗製物28(300 mg、1.02 mmol)のN−メチルピペリドン溶液(3 mL)に、窒素気流下、1−クロロ−3−フルオロベンゼン(266 μL、2.48 mmol)とt−ブトキシナトリウム(525 mg、5.46 mmol)を加え120℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0→33:67)により精製して化合物I−471(22 mg、7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.77 (1.0H,s),7.53 (1.0H, q, J=1.29 Hz),7.42-7.45 (2.0H,m),7.28 (1.0H,d, J=3.27 Hz),6.63 (1.0H,d, J=3.27 Hz),2.36 (3.0H,s)。
(実施例7 化合物I−3、I−9〜10、I−12〜49、I−54、I−57、I−59、I−61〜62、I−64〜65、I−67〜76、I−78〜105、I−107〜115、I−117〜153、I−159〜261、263〜414、416〜470、472〜554の合成)
上記の化合物についても、以上の実施例と同様に、合成した。以下にその同定データを示す。
上記の化合物についても、以上の実施例と同様に、合成した。以下にその同定データを示す。
(結果)
以下の表に、化合物番号I−1〜554についての物性値(保持時間、質量スペクトル、測定条件)を示す。
以下の表に、化合物番号I−1〜554についての物性値(保持時間、質量スペクトル、測定条件)を示す。
(実施例8 生物学的活性:PI3Kγ阻害活性の測定)
次に、上記実施例にて合成した各化合物について、PI3Kγ阻害活性の測定を行った。
次に、上記実施例にて合成した各化合物について、PI3Kγ阻害活性の測定を行った。
(方法)
化合物のPI3Kγ阻害活性はPI3−キナーゼ HTRFTM アッセイ(Millipore)を用いて以下の手順で評価した。
化合物のPI3Kγ阻害活性はPI3−キナーゼ HTRFTM アッセイ(Millipore)を用いて以下の手順で評価した。
試験プレートの各ウェルに10%DMSOを含む化合物溶液5μL(化合物濃度として200μmol/Lまたは40μmol/L)、基質溶液5μL(40μmol/L ホスファチジルイノシトール(4,5)−ビスホスフェート、20mmol/L MgCl2、10mmol/L DTT)と酵素溶液5μL(80μg/mL PI−3キナーゼ γ、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)を加え10分間静置した。
その後、反応溶液(40μmol/L ATP、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)を5μL添加し、30分間室温にて反応させた後に、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール(3,4,5)−トリホスフェートを含む溶液5μLを加え反応を終了させた。
ユーロピウムで標識した抗GST抗体、GST−タグ化PHドメイン、アロフィコシアニン(Allophycocyanin)で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬5μLを加え18時間後にHTRF(励起波長330nm、測定波長620nm、665nm)を測定した。
測定波長665nmで得られた蛍光量を620nmで得られた蛍光量で除した値をHTRF比とした。化合物非存在下のHTRF比を100%活性、PI−3キナーゼγ非存在下のHTRF比を0%活性として抑制率を算出し、50μmol/Lまたは10μmol/Lでの化合物のPI3Kγ阻害活性とした。
(結果)
結果を以下の表に示す。
結果を以下の表に示す。
(実施例9 生物学的活性: AKTリン酸化阻害活性の測定)
次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。
次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。
(方法)
(1)化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
(2)ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液(Hank's balanced salt solution=HBSS)で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
(3)細胞懸濁液30μLと、0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。
(4)30μLの細胞溶解液(20mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150mmol/L NaCl、1mmol/L Na2EDTA、1 mmol/L EGTA、1% Triton、2.5mmol/L ピロリン酸ナトリウム、1mmol/L β-グリセロホスフェート、1mmol/L Na3VO4、1μg/ml ロイペプチン、50nmol/L APMSF)を加えて細胞を溶解させた。
(5)細胞溶解液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
(6)抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、0.05% Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水(Phosphate Buffered Saline)/で4回洗浄した。
(7)抗AKT1抗体(クローン2H10、マウス由来)を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、HRP標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。
(8)37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100μLのTMB(3,3',5,5"-テトラメチルベンジジン)を加えて室温にて30分間反応させた。
(9)100 μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
(10)陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を0%活性として抑制率を算出した。各化合物は1μmol/Lで測定した。
(1)化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
(2)ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液(Hank's balanced salt solution=HBSS)で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
(3)細胞懸濁液30μLと、0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。
(4)30μLの細胞溶解液(20mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150mmol/L NaCl、1mmol/L Na2EDTA、1 mmol/L EGTA、1% Triton、2.5mmol/L ピロリン酸ナトリウム、1mmol/L β-グリセロホスフェート、1mmol/L Na3VO4、1μg/ml ロイペプチン、50nmol/L APMSF)を加えて細胞を溶解させた。
(5)細胞溶解液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
(6)抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、0.05% Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水(Phosphate Buffered Saline)/で4回洗浄した。
(7)抗AKT1抗体(クローン2H10、マウス由来)を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、HRP標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。
(8)37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100μLのTMB(3,3',5,5"-テトラメチルベンジジン)を加えて室温にて30分間反応させた。
(9)100 μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
(10)陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を0%活性として抑制率を算出した。各化合物は1μmol/Lで測定した。
(結果)
化合物No.I−177:>99.5%
化合物No.I−190:>99.5%
化合物No.I−198:97.3%
化合物No.I−202:>99.5%
化合物No.I−214:>99.5%
化合物No.I−265:>99.5%
化合物No.I−266:>99.5%
化合物No.I−284:>99.5%
化合物No.I−287:>99.5%
化合物No.I−308:98.4%
化合物No.I−309:92%
化合物No.I−310:>99.5%
化合物No.I−318:>99.5%
化合物No.I−331:93%
化合物No.I−332:96%
化合物No.I−341:97.8%
化合物No.I−347:80.6%
化合物No.I−348:>99.5%
化合物No.I−358:95.9%
化合物No.I−378:>99.5%。
化合物No.I−177:>99.5%
化合物No.I−190:>99.5%
化合物No.I−198:97.3%
化合物No.I−202:>99.5%
化合物No.I−214:>99.5%
化合物No.I−265:>99.5%
化合物No.I−266:>99.5%
化合物No.I−284:>99.5%
化合物No.I−287:>99.5%
化合物No.I−308:98.4%
化合物No.I−309:92%
化合物No.I−310:>99.5%
化合物No.I−318:>99.5%
化合物No.I−331:93%
化合物No.I−332:96%
化合物No.I−341:97.8%
化合物No.I−347:80.6%
化合物No.I−348:>99.5%
化合物No.I−358:95.9%
化合物No.I−378:>99.5%。
(実施例10:PI3Kγ阻害活性(Ki値)の測定)
化合物のPI3Kγ阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。
化合物のPI3Kγ阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。
10%DMSO、200μmol/Lを含む化合物溶液5μLを10%DMSO、化合物200、64、20、6.4、2、0.64、0.20μmol/L(必要に応じてより低濃度まで希釈する)を含む化合物溶液5μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05μmol/L(必要に応じてより低濃度)の化合物存在下での抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC50値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の反応溶液(40μmol/L ATP、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)中のATP濃度を80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μmol/Lに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式によって算出した。
Ki = IC50値/(1+10(試験ATP濃度)/Km(μM))
(結果)
化合物No.I−202:0.049μM
化合物No.I−208:0.022μM
化合物No.I−262:0.047μM
化合物No.I−265:0.042μM
化合物No.I−266:0.036μM
化合物No.I−277:0.036μM
化合物No.I−279:0.029μM
化合物No.I−284:0.040μM
化合物No.I−292:0.043μM
化合物No.I−303:0.045μM
化合物No.I−310:0.043μM
化合物No.I−318:0.045μM
化合物No.I−375:0.023μM
化合物No.I−380:0.032μM
化合物No.I−398:0.049μM
化合物No.I−415:0.034μM。
化合物No.I−202:0.049μM
化合物No.I−208:0.022μM
化合物No.I−262:0.047μM
化合物No.I−265:0.042μM
化合物No.I−266:0.036μM
化合物No.I−277:0.036μM
化合物No.I−279:0.029μM
化合物No.I−284:0.040μM
化合物No.I−292:0.043μM
化合物No.I−303:0.045μM
化合物No.I−310:0.043μM
化合物No.I−318:0.045μM
化合物No.I−375:0.023μM
化合物No.I−380:0.032μM
化合物No.I−398:0.049μM
化合物No.I−415:0.034μM。
(実施例11:PI3Kα阻害活性の測定)
化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。
化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。
上記、実施例8に準じて、酵素溶液(80μg/mL PI-3キナーゼ γ、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)の80μg/mL PI-3キナーゼ γを0.8μg/mL PI-3キナーゼ αに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kα阻害活性とした。
(実施例12:PI3Kα阻害活性(Ki値)の測定)
化合物のα阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。
化合物のα阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。
上記、実施例10に準じて、酵素溶液(80μg/mL PI-3キナーゼ γ、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)の80μg/mL PI-3キナーゼ γを0.8μg/mL PI-3キナーゼ αに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性(Ki値)と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。
(実施例13:PI3Kβ阻害活性の測定)
化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。
化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。
上記、実施例8に準じて、酵素溶液(80μg/mL PI-3キナーゼ γ、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)の80μg/mL PI-3キナーゼ γを60μg/mL PI-3キナーゼ β に変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kβ阻害活性とした。
(実施例14:PI3Kβ阻害活性(Ki値)の測定)
化合物のβ阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。
化合物のβ阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。
上記、実施例10に準じて、酵素溶液(80μg/mL PI-3キナーゼ γ、10mmol/L MgCl2、5mmol/L DTT)の80μg/mL PI-3キナーゼ γを60μg/mL PI-3キナーゼ β に変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性(Ki値)と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。
(実施例15:PI3KγとPI3Kαの選択性の算出方法)
化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
(実施例16:PI3KγとPI3Kβの選択性の算出方法)
化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
以下に示す実施例17〜22に従って、本発明の化合物を評価した。
(実施例17:CYP3A4蛍光MBI試験)
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7−BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25℃(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL,反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);被検薬物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7−HFCの蛍光値を測定した(Ex=420nm、Em=535nm)。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。IC50値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(−)とした。
(結果)
化合物No.I−187:(−)
化合物No.I−190:(−)
化合物No.I−208:(−)
化合物No.I−217:(−)
化合物No.I−242:(−)
化合物No.I−262:(−)
化合物No.I−276:(−)
化合物No.I−279:(−)
化合物No.I−330:(−)
化合物No.I−356:(−)
化合物No.I−397:(−)
化合物No.I−409:(−)。
化合物No.I−187:(−)
化合物No.I−190:(−)
化合物No.I−208:(−)
化合物No.I−217:(−)
化合物No.I−242:(−)
化合物No.I−262:(−)
化合物No.I−276:(−)
化合物No.I−279:(−)
化合物No.I−330:(−)
化合物No.I−356:(−)
化合物No.I−397:(−)
化合物No.I−409:(−)。
(実施例18:CYP阻害試験)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mgタンパク質/mL;被検薬物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’−水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
(結果)
化合物No.I−89:5種 >20μM
化合物No.I−118:5種 >20μM
化合物No.I−142:5種 >20μM
化合物No.I−185:5種 >20μM
化合物No.I−187:5種 >20μM
化合物No.I−200:5種 >20μM
化合物No.I−208:5種 >20μM
化合物No.I−217:5種 >20μM
化合物No.I−234:5種 >20μM
化合物No.I−276:5種 >20μM
化合物No.I−279:5種 >20μM
化合物No.I−330:5種 >20μM
化合物No.I−340:5種 >20μM
化合物No.I−347:5種 >20μM
化合物No.I−356:5種 >20μM
化合物No.I−358:5種 >20μM
化合物No.I−397:5種 >20μM
化合物No.I−402:5種 >20μM
化合物No.I−407:5種 >20μM
化合物No.I−409:5種 >20μM
化合物No.I−432:5種 >20μM。
化合物No.I−89:5種 >20μM
化合物No.I−118:5種 >20μM
化合物No.I−142:5種 >20μM
化合物No.I−185:5種 >20μM
化合物No.I−187:5種 >20μM
化合物No.I−200:5種 >20μM
化合物No.I−208:5種 >20μM
化合物No.I−217:5種 >20μM
化合物No.I−234:5種 >20μM
化合物No.I−276:5種 >20μM
化合物No.I−279:5種 >20μM
化合物No.I−330:5種 >20μM
化合物No.I−340:5種 >20μM
化合物No.I−347:5種 >20μM
化合物No.I−356:5種 >20μM
化合物No.I−358:5種 >20μM
化合物No.I−397:5種 >20μM
化合物No.I−402:5種 >20μM
化合物No.I−407:5種 >20μM
化合物No.I−409:5種 >20μM
化合物No.I−432:5種 >20μM。
(実施例19:FAT試験)
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
(結果)
化合物No.I−89:(−)
化合物No.I−142:(−)
化合物No.I−181:(−)
化合物No.I−203:(−)
化合物No.I−266:(−)
化合物No.I−327:(−)
化合物No.I−358:(−)
化合物No.I−403:(−)。
化合物No.I−89:(−)
化合物No.I−142:(−)
化合物No.I−181:(−)
化合物No.I−203:(−)
化合物No.I−266:(−)
化合物No.I−327:(−)
化合物No.I−358:(−)
化合物No.I−403:(−)。
(実施例20:溶解性試験)
化合物の溶解度は、1% DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液 118mL、水を加えて1000mLとした)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。ろ液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
化合物の溶解度は、1% DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液 118mL、水を加えて1000mLとした)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。ろ液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
(結果)
化合物No.I−61:>50μM
化合物No.I−118:>50μM
化合物No.I−142:>50μM
化合物No.I−177:>50μM
化合物No.I−185:>50μM
化合物No.I−187:>50μM
化合物No.I−198:>50μM
化合物No.I−200:>50μM
化合物No.I−208:>50μM
化合物No.I−217:>50μM
化合物No.I−230:>50μM
化合物No.I−262:>50μM
化合物No.I−276:>50μM
化合物No.I−287:>50μM
化合物No.I−309:>50μM
化合物No.I−318:>50μM
化合物No.I−319:>50μM
化合物No.I−330:>50μM
化合物No.I−340:>50μM
化合物No.I−341:>50μM
化合物No.I−347:>50μM
化合物No.I−348:>50μM
化合物No.I−356:>50μM
化合物No.I−358:>50μM
化合物No.I−378:>50μM
化合物No.I−397:>50μM。
化合物No.I−61:>50μM
化合物No.I−118:>50μM
化合物No.I−142:>50μM
化合物No.I−177:>50μM
化合物No.I−185:>50μM
化合物No.I−187:>50μM
化合物No.I−198:>50μM
化合物No.I−200:>50μM
化合物No.I−208:>50μM
化合物No.I−217:>50μM
化合物No.I−230:>50μM
化合物No.I−262:>50μM
化合物No.I−276:>50μM
化合物No.I−287:>50μM
化合物No.I−309:>50μM
化合物No.I−318:>50μM
化合物No.I−319:>50μM
化合物No.I−330:>50μM
化合物No.I−340:>50μM
化合物No.I−341:>50μM
化合物No.I−347:>50μM
化合物No.I−348:>50μM
化合物No.I−356:>50μM
化合物No.I−358:>50μM
化合物No.I−378:>50μM
化合物No.I−397:>50μM。
(実施例21:代謝安定性試験)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、30分間反応後の試験化合物の残存率を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
(結果)
化合物No.I−89:93.6%
化合物No.I−118:98.3%
化合物No.I−142:97.5%
化合物No.I−185:>99.9%
化合物No.I−187:98.9%
化合物No.I−190:90.5%
化合物No.I−200:98.6%
化合物No.I−208:87.2%
化合物No.I−214:98.9%
化合物No.I−217:>99.9%
化合物No.I−230:87.9%
化合物No.I−234:98.3%
化合物No.I−242:>99.9%
化合物No.I−262:92.8%
化合物No.I−276:90.1%
化合物No.I−279:99.7%
化合物No.I−287:94.9%
化合物No.I−303:87.3%
化合物No.I−308:92.2%
化合物No.I−309:93.1%
化合物No.I−330:99%
化合物No.I−332:87.2%
化合物No.I−340:98.3%
化合物No.I−347:92%
化合物No.I−348:94.5%
化合物No.I−358:88.4%
化合物No.I−397:96.7%
化合物No.I−407:92.9%
化合物No.I−409:92.2%
化合物No.I−432:>99.9%。
化合物No.I−89:93.6%
化合物No.I−118:98.3%
化合物No.I−142:97.5%
化合物No.I−185:>99.9%
化合物No.I−187:98.9%
化合物No.I−190:90.5%
化合物No.I−200:98.6%
化合物No.I−208:87.2%
化合物No.I−214:98.9%
化合物No.I−217:>99.9%
化合物No.I−230:87.9%
化合物No.I−234:98.3%
化合物No.I−242:>99.9%
化合物No.I−262:92.8%
化合物No.I−276:90.1%
化合物No.I−279:99.7%
化合物No.I−287:94.9%
化合物No.I−303:87.3%
化合物No.I−308:92.2%
化合物No.I−309:93.1%
化合物No.I−330:99%
化合物No.I−332:87.2%
化合物No.I−340:98.3%
化合物No.I−347:92%
化合物No.I−348:94.5%
化合物No.I−358:88.4%
化合物No.I−397:96.7%
化合物No.I−407:92.9%
化合物No.I−409:92.2%
化合物No.I−432:>99.9%。
(実施例22:hERG試験)
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+50mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver. 1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
(結果)
化合物No.I−89:<0.5%
化合物No.I−118:8.4%
化合物No.I−160:−0.4%
化合物No.I−185:8.3%
化合物No.I−200:7.3%
化合物No.I−208:2.7%
化合物No.I−230:9.1%
化合物No.I−262:1.6%
化合物No.I−279:5%
化合物No.I−347:6%。
化合物No.I−89:<0.5%
化合物No.I−118:8.4%
化合物No.I−160:−0.4%
化合物No.I−185:8.3%
化合物No.I−200:7.3%
化合物No.I−208:2.7%
化合物No.I−230:9.1%
化合物No.I−262:1.6%
化合物No.I−279:5%
化合物No.I−347:6%。
(結果と考察)
本発明の化合物は上記の通り、優れたPI3K阻害作用、特にPI3Kγ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、PI3Kαおよびγ阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
本発明の化合物は上記の通り、優れたPI3K阻害作用、特にPI3Kγ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、PI3Kαおよびγ阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
(実施例23 製剤例1 錠剤)
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物 100mg
乳 糖 60mg
馬鈴薯でんぷん 30mg
ポリビニルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
タール色素 微量。
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物 100mg
乳 糖 60mg
馬鈴薯でんぷん 30mg
ポリビニルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
タール色素 微量。
(実施例24 製剤例2 散剤)
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物 150mg
乳 糖 280mg。
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物 150mg
乳 糖 280mg。
(実施例25 製剤例3 シロップ剤)
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物 100mg
精製白糖 40 g
p−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg
チョコフレーバー 0.1cc
これに水を加えて全量100ccとする。
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物 100mg
精製白糖 40 g
p−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg
チョコフレーバー 0.1cc
これに水を加えて全量100ccとする。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本出願は、日本で出願された特願2008−221935を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明は、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
Claims (22)
- 式(I):
(式中、
Vは−(CR4R5)m−または−CR6=CR7−であり、
Wは単結合、−(CR8R9)n−または−C(=O)−であり、
Xは単結合、−C(=O)−、−(CR10R11)p−、−(CR12R13)p−C(=O)−、−SO2−または−SO−であり、
式(G):
で示される基は、
で示される基であり、
RAは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式:−SO−RCで示される基、式:−SO2RCで示される基または式:−SRCで示される基であり、
RBは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
RCは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
R3は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14で示される基または式:−C(=O)−NR15R16で示される基であり、または、
R2とR3は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
R4〜R13は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R14は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R15およびR16は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは
R15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
m、n、pは各々独立して1〜3の整数である。
ただし、Xが単結合である場合は、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、式(G)で示される基が、式(G1)で示される基である場合は、
(i)R3は式:−C(=O)−R14(ここで、R14は上記と同義である。)で示される基であり、Xは単結合であり、R1は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または、
(ii)R3は式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は上記と同義で示される基である。)
)で示される基である化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 式(G)で示される基が式(G1)または式(G2)で示される基であり、
R3が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式:−C(=O)−R14(ここで、R14は請求項1と同義)で示される基または式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は請求項1と同義)で示される基である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 式(G)で示される基が式(G1)で示される基である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(G)で示される基が式(G2)で示される基である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- RAが水素である、請求項4記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Vが−(CR4R5)m−(ここで、R4、R5およびmは請求項1と同義)であり、Wが−(CR8R9)n−(ここで、R8、R9およびnは請求項1と同義)である、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Vが−CR6=CR7−(ここで、R6およびR7は請求項1と同義)であり、Wが単結合である、請求項4記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Vが−(CR4R5)m−(ここで、R4、R5およびmは請求項1と同義)であり、Wが単結合または−(CR8R9)n−(ここで、R8、R9およびnは請求項1と同義)である、請求項4記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R4、R5、R8およびR9が各々水素であり、mが2であり、nが1である、請求項6または8記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R6およびR7が各々水素である、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Xが単結合または−C(=O)−である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R2が水素である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3が式:−C(=O)−NR15R16(ここで、R15およびR16は請求項1と同義)で示される基である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R15およびR16が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはR15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する、請求項14記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3が式:−C(=O)−R14(ここで、R14は請求項1と同義)で示される基である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R14が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルである、請求項16記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤である請求項18記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および/または予防方法。
- 炎症治療薬および/または予防薬の製造のための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 炎症の治療および/または予防のための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506337A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して活性を有する6,7-ジヒドロ-4h-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンインドール-2-カルボキサミド |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2398810A1 (en) | 2009-02-17 | 2011-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrothiazolopyridine inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
AR076332A1 (es) * | 2009-04-21 | 2011-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados heterociclicos de 5-alquinil-piridinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion del cancer, procesos inflamatorios, autoinmunes, y/o infecciones. |
US20120071475A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity |
CA2845578C (en) * | 2011-08-25 | 2016-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine pde10 inhibitors |
CN103923085B (zh) * | 2013-02-25 | 2016-08-24 | 苏州云轩医药科技有限公司 | 具有刺猬通路拮抗剂活性的吡啶杂环化合物及其用途 |
EP2991994B1 (en) * | 2013-05-01 | 2018-08-15 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
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MX2018010894A (es) * | 2016-03-10 | 2018-11-09 | Astrazeneca Ab | Nuevos inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa gamma. |
WO2017198744A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases |
EP3484886B1 (en) * | 2016-07-14 | 2020-03-04 | Hoffmann-La Roche AG | 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
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MX2020004839A (es) | 2017-11-02 | 2020-10-16 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas indol-2-carboxamidas sustituidas con amino-tiazol, de alta actividad, activas contra el virus de la hepatitis b (vhb). |
AR116948A1 (es) * | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
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JP2022081701A (ja) * | 2019-01-24 | 2022-06-01 | 第一三共株式会社 | アミノ酸化合物 |
JP2022078358A (ja) * | 2019-01-24 | 2022-05-25 | 第一三共株式会社 | エステル化合物 |
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CA3169697A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Dominic Reynolds | Thiophenyl derivatives useful for modulating nucleic acid splicing |
WO2024030863A1 (en) * | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Pi3k-alpha inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024032409A1 (zh) * | 2022-08-09 | 2024-02-15 | 成都百裕制药股份有限公司 | 哌嗪类化合物在联合放疗治疗肿瘤中的用途 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BG17786A3 (ja) * | 1970-08-14 | 1973-12-25 | ||
JPS474875U (ja) * | 1971-02-10 | 1972-09-13 | ||
BE795257A (fr) * | 1972-02-10 | 1973-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux oxazols |
US4289524A (en) * | 1979-10-01 | 1981-09-15 | Velsicol Chemical Coporation | Herbicidal 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)tetrahydro-1,3,5-oxadiazin-4-ones |
US5245023A (en) | 1987-06-29 | 1993-09-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for producing novel polyester biopolymers |
US5424431A (en) | 1990-10-24 | 1995-06-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
JP3112137B2 (ja) | 1993-07-13 | 2000-11-27 | 富士電機株式会社 | 高周波電磁誘導加熱器 |
US5504103A (en) | 1993-08-25 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof |
DE4427838A1 (de) | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7620832B2 (en) | 2000-09-20 | 2009-11-17 | Mips Technologies, Inc. | Method and apparatus for masking a microprocessor execution signature |
US20060052382A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
KR101115486B1 (ko) | 2003-08-08 | 2012-02-27 | 엘지전자 주식회사 | 컴퓨터 시스템의 부팅 제어 장치 및 방법 |
EP1659123A1 (en) * | 2003-08-29 | 2006-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic pyrazole derivative |
KR100677344B1 (ko) | 2004-07-29 | 2007-02-02 | 엘지전자 주식회사 | 권리객체 처리를 위한 메시지 및 이를 이용한 권리객체 처리 방법 및 시스템 |
WO2006040279A1 (de) * | 2004-10-07 | 2006-04-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pi3-kinasen |
DE602005017423D1 (de) | 2004-12-17 | 2009-12-10 | Lilly Co Eli | Thiazolopyridinon-derivate als mch-rezeptorantagonisten |
JP2007115933A (ja) | 2005-10-21 | 2007-05-10 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 光半導体モジュールおよびその組立方法 |
JP2007115929A (ja) | 2005-10-21 | 2007-05-10 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 半導体レーザ装置 |
JP5289673B2 (ja) | 2005-10-21 | 2013-09-11 | 中国電力株式会社 | 超電導接合素子および超電導接合回路 |
JP2007115931A (ja) | 2005-10-21 | 2007-05-10 | Taiyo Yuden Co Ltd | バリスタ |
US7623492B2 (en) | 2005-11-18 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Method, apparatus and computer program product providing packet filter synchronization |
US20070259855A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-11-08 | Udo Maier | Thiazolyl-dihydro-indazole |
US20070238746A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Trixi Brandl | Thiazolyl-dihydro-chinazoline |
US7517995B2 (en) * | 2006-04-06 | 2009-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole |
US20070238718A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Matthias Grauert | Thiazolyl-dihydro-indazole |
US7691868B2 (en) * | 2006-04-06 | 2010-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thiazolyl-dihydro-quinazoline |
CL2007003874A1 (es) * | 2007-01-03 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio |
JP2008221935A (ja) | 2007-03-09 | 2008-09-25 | Toyota Motor Corp | 車両およびその制御方法 |
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2009
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Cited By (1)
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JP2022506337A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して活性を有する6,7-ジヒドロ-4h-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンインドール-2-カルボキサミド |
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