JP2022506337A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド Download PDF

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Abstract

本発明は、概して、新規抗ウイルス薬に関する。詳細には、本発明は、B型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によりコードされたタンパク質を阻害またはＨＢＶ複製サイクルの機能を妨げることができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製の阻害方法、ＨＢＶ感染症の治療または予防方法、ならびに該化合物の製造方法および該化合物の製造のための中間体に関する。

Description

本発明は、概して、新規抗ウイルス薬に関する。詳細には、本発明は、B型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によりコードされたタンパク質を阻害またはＨＢＶ複製サイクルの機能を妨げることができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製の阻害方法、ＨＢＶ感染症の治療または予防方法、ならびに該化合物の製造方法に関する。
慢性ＨＢＶ感染症は、世界人口の５％を超える世界の重大な健康問題である（世界的に３５０百万人を超え、米国で１．２５百万人）。予防ＨＢＶワクチンの利用にもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染症の負荷は、最善でない治療の選択肢および発展途上世界の大部分における新しい感染症の持続率のせいで未だ対処されていない重大な世界的医療問題であり続けている。現在の治療は治癒を提供せず、２種類の薬剤（インターフェロンαおよびウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）のみに限定され；薬剤耐性、低有効性、および耐容性問題はその効果を限定する。
ＨＢＶの低治癒率は、少なくとも部分的に、ウイルス産生の完全抑制が単一抗ウイルス薬で達成するのが困難である事実、ならびに感染肝細胞の核内の共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在および持続に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的抑制は、肝疾患進行を遅延し、肝細胞がん（ＨＣＣ）の予防を助ける。
ＨＢＶ感染患者のための現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベルまたは検出できないレベルまで低下させること、ならびに硬変症およびＨＣＣの発症を極めて低減または予防することを対象とする。
ＨＢＶは、ヘパドナウイルスファミリー（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））のエンベロープ、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。ＨＢＶカプシドタンパク質（ＨＢＶ－ＣＰ）は、ＨＢＶ複製において必要不可欠な役割を果たす。ＨＢＶ－ＣＰの主な生物機能は、プレゲノムＲＮＡをカプシド形成し、細胞質においてカプシドタンパク質二量体の多数の複製物から自然に自己会合する未成熟カプシド粒子を形成する構造タンパク質として働くことである。
ＨＢＶ－ＣＰは、そのＣ末端リン酸化部位の示差的リン酸化により、ウイルスＤＮＡ合成を調節する。ＨＢＶ－ＣＰは、ＨＢＶ－ＣＰのＣ末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核内移行シグナルによって、ウイルス弛緩型環状ゲノムの核移行を促進する可能性がある。
核内では、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分として、ＨＢＶ－ＣＰは、ｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能性における構造的および規則的役割を果たすことができる。ＨＢＶ－ＣＰは、小胞体（ＥＲ）におけるウイルスの大きいエンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞からのインタクトなウイルス粒子の遊離を引き起こす。
ＨＢＶ－ＣＰ関連抗ＨＢＶ化合物は報告されている。例えば、ＡＴ－６１およびＡＴ－１３０と名付けられた化合物を含むフェニルプロペンアミド誘導体（Ｆｅｌｄ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００７，７６，１６８）、ならびにＶａｌｅａｎｔ（国際公開第２００６／０３３９９５号）からのチアゾリジン－４－オンの分類は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）パッケージングを阻害することが分かった。
Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧは、ＨＢＶ治療のための一連の３－置換テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを開示した（国際公開第２０１６／１１３２７３号、国際公開第２０１７／１９８７４４号、国際公開第２０１８／０１１１６２号、国際公開第２０１８／０１１１６０号、国際公開第２０１８／０１１１６３号）。
ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）は、組織培養ベーススクリーニングにおいて発見された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００２，５４，６９）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリックアクチベーターとして働き、ＨＢＶ－ＣＰの分解をもたらす異常カプシド形成を誘発することができる（国際公開第９９／５４３２６号、国際公開第００／５８３０２号、国際公開第０１／４５７１２号、国際公開第０１／６８４０号）。さらなるＨＡＰ類似体が記載されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９（１６），７６５１－７６６６）。
Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ ＲｏｃｈｅからのＨＡＰのサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１４／１８４３２８号、国際公開第２０１５／１３２２７６号、および国際公開第２０１６／１４６５９８号）。Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａからの同様なサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／１４４０９３号）。さらなるＨＡＰも、ＨＢＶに対する活性を有し（国際公開第２０１３／１０２６５５号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５（３）ｐｐ．１０４２－１０５６）、Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの同様なサブクラスは同様な活性を示す（国際公開第２０１７／０１１５５２号）。Ｍｅｄｓｈｉｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからのさらなるサブクラスは、同様な活性を示す（国際公開第２０１７／０７６２８６号）。さらなるサブクラス（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ）は、同様な活性を示す（国際公開第２０１３／１０２６５５号）。
ピリダゾン類およびトリアジノン類のサブクラス（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）も、ＨＢＶに対する活性を示し（国際公開第２０１６／０２３８７７号）、テトラヒドロピリドピリジン類のサブクラスもＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／１７７６５５号）。Ｒｏｃｈｅからの三環式４－ピリドン－３－カルボン酸誘導体のサブクラスも同様な抗ＨＢＶ活性を示す（国際公開第２０１７／０１３０４６号）。
Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｉｎｃ．の一部門）からのスルファモイル－アリールアミドのサブクラスもＨＢＶに対して活性を示す（国際公開第２０１３／００６３９４号、国際公開第２０１３／０９６７４４号、国際公開第２０１４／１６５１２８号、国際公開第２０１４／１８４３６５号、国際公開第２０１５／１０９１３０号、国際公開第２０１６／０８９９９０号、国際公開第２０１６／１０９６６３号、国際公開第２０１６／１０９６８４号、国際公開第２０１６／１０９６８９号、国際公開第２０１７／０５９０５９号）。チオエーテル－アリールアミドの同様なサブクラス（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／０８９９９０号）。加えて、アリール－アゼパンのサブクラス（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／０７３７７４号）。Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのアリールアミドの同様なサブクラスは、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１７／０１５４５１号）。
Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａからのスルファモイル誘導体も、ＨＢＶに対する活性を有することが分かった（国際公開第２０１４／０３３１６７号、国際公開第２０１４／０３３１７０号、国際公開第２０１７／００１６５５号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１８，６１（１４）６２４７－６２６０）。
Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａからのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体のサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を有することが分かった（国際公開第２０１５／０１１２８１号）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様なサブクラス（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）も記載されている（国際公開第２０１８／０３９５３１号）。
Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのスルファモイル－およびオキサリル－ヘテロビアリールのサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／１６１２６８号、国際公開第２０１６／１８３２６６号、国際公開第２０１７／０１５４５１号、国際公開第２０１７／１３６４０３号および米国特許出願公開第２０１７／０２５３６０９号）。
Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのアニリン－ピリミジン類のサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／０５７９４５号、国際公開第２０１５／１７２１２８号）。Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの融合三環類のサブクラス（ジベンゾ－チアゼピノン類、ジベンゾ－ジアゼピノン類、ジベンゾ－オキサゼピノン類）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／１３８８９５号、国際公開第２０１７／０４８９５０号）。
一連の環式スルファミドは、Ａｓｓｅｍｂｌｙ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによりＨＢＶ－ＣＰ機能のモジュレーターとして記載されている（国際公開第２０１８／１６０８７８号）。
Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａは、ＨＢＶ治療のための一連のベンゾアミド類を開示した（国際公開第２０１８／０５２９６７号、国際公開第２０１８／１７２８５２号）。
小分子ビスＡＮＳは、分子「楔」として働き、正常なカプシドタンパク質の幾可学的形状およびカプシド形成を妨げることも分かった（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，４８４８）。
ＨＢＶ直接作用抗ウイルス薬が出会う問題は、有害性、変異原性、選択性の欠如、有効性不良、バイオアベイラビリティ不良、低溶解性および合成の難しさである。したがって、これらのデメリットの少なくとも１つを克服または作用強度の増強もしくは安全性ウインドウの増大などさらなる利点を有し得るＨＢＶの治療、寛解または予防のためのさらなる阻害薬に対する必要性がある。
単剤療法または他のＨＢＶ治療もしくは補助治療との組合せのいずれかとして、ＨＢＶ感染患者へのかかる治療薬の投与は、著しいウイルス負荷低減、予後改善、疾病進行減少および／または血清変換率増強をもたらすだろう。
それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療または予防のために有用な化合物、およびそれらの調製において有用な中間体が本明細書において提供される。本発明の主題は、式Ｉ：
Figure 2022506337000002
（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）の化合物である。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）の化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、およびｉ－Ｐｒ、最も好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から各位置について独立して選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ５はＨである）による化合物である。一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ５はメチルである）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、Ｒ６は好ましくはＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルおよびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、これらはＯＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ６－ヒドロキシアルキルおよびＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）による化合物である。
本発明の一実施形態は、対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法であって、個体に治療有効量の本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022506337000003
（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）の化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、およびｉ－Ｐｒ、最も好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から各位置について独立して選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ５はＨ、およびメチルを含む群から選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、Ｒ６は好ましくはＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルおよびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、これらはＯＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ６－ヒドロキシアルキルおよびＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式Ｉ（式中、Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）による化合物である。
本発明の一実施形態は、対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法であって、個体に治療有効量の本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022506337000004
（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ７はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から各位置について独立して選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＩ（式中、Ｒ５はＨおよびメチルを含む群から選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＩ（式中、Ｒ７はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
本発明の一実施形態は、対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、本発明による式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法であって、個体に治療有効量の本発明による式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022506337000005
（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から各位置について独立して選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ５はＨおよびメチルを含む群から選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
本発明の一実施形態は、対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、本発明による式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法であって、個体に治療有効量の本発明による式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022506337000006
（式中、
－ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
－ Ｒ５はＨまたはメチルであり、
－ Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－カルボキシアルキルはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
－ Ｒ９およびＲ１０は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から各位置について独立して選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＶ（式中、Ｒ５はＨおよびメチルを含む群から選択される）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＶ（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－カルボキシアルキルはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）による化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、式ＩＶ（式中、Ｒ９およびＲ１０は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）による化合物である。
本発明の一実施形態は、対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、本発明による式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、本発明による式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法であって、個体に治療有効量の本発明による式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
一部の実施形態では、本発明の化合物の用量は約１ｍｇ～約２５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物において使用される本発明の化合物の用量は約１００００ｍｇ未満、または約８０００ｍｇ未満、または約６０００ｍｇ未満、または約５０００ｍｇ未満、または約３０００ｍｇ未満、または約２０００ｍｇ未満、または約１０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載されるような第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療用の別の薬物）の用量は約１０００ｍｇ未満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満、または約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、およびこれらの任意および全ての全体的または部分的な増加である。全ての前述の用量は患者当たりの１日の用量を指す。
一般に、抗ウイルスに有効な１日当たりの量は約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ体重であることが想定される。要求される用量を１日の全体を通じて適切な間隔で２、３、４つまたはより多くの部分用量として投与することが適切なことがある。前記部分用量は、例えば単位投薬形態当たり約１～約５００ｍｇ、または約１～約３００ｍｇまたは約１～約１００ｍｇ、または約２～約５０ｍｇの活性成分を含有する、単位投薬形態として製剤化されてもよい。
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、塩、溶媒和物または水和物として存在してもよい。本発明はまた、したがって、塩、溶媒和物または水和物およびこれらの各々の混合物を包含する。
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、互変異性体または立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在してもよい。本発明はまた、したがって、互変異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらの各々の混合物を包含する。立体異性的に均一な構成要素は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から公知の方式で単離することができる。
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を下記に示す。これらの定義は、個別あるいはより大きな群の一部として特定の場合に別段に限定されない限り、本明細書およびクレームの全体を通して使用される用語に適用する。
特に定義されない限り、本明細書で使用される図部手の技術用語および科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解されるのと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法および細胞培養、分子遺伝学、有機化学およびペプチド化学における実験手順は、周知のものであり、当技術分野において通常に使用される。
本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の客語の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を表す。一例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれた）」などの他の形式の使用は限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「カプシドアセンブリモジュレーター（capsid assembly modulator）」は、正常カプシドの会合（例えば、成熟中）もしくは正常カプシドの脱会合（例えば、感染中）を破壊もしくは促進もしくは阻害もしくは妨害もしくは遅延もしくは低減もしくは変更またはカプシドの安定性を撹乱させて、それにより、異常なカプシドの形態もしくは異常なカプシドの機能を誘発する化合物を表す。１つの実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、カプシド会合または脱会合を促進し、それにより、異常なカプシド形態を誘発する。別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、主要カプシドアセンブリタンパク質（ＨＢＶ－ＣＰ）と相互作用（例えば、活性部位において結合、アロステリック部位において結合またはフォールディングを変更および／もしくは妨害など）し、それにより、カプシド会合もしくは脱会合を撹乱する。さらに別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、ＨＢＶ－ＣＰの構造または機能（例えば、ＨＢＶ－ＣＰが会合、脱会合、基質と結合、適切な高次構造へフォールドする能力またはウイルス感染を減弱するおよび／またはウイルスに対して致命的である同様の能力）の撹乱を引き起こす。
本明細書で使用されるとき、用語「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」は、ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状またはＨＢＶ感染症に罹る可能性を治癒（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和、解放、変更、治療、寛解、改善または影響する目的で、治療薬、すなわち、本発明の化合物（単独または別の医薬品と組み合わせて）を患者に適用または投与すること、または治療薬をＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状に罹患している、もしくはＨＢＶ感染症に罹る可能性がある患者由来の単離組織もしくはセルライン（例えば、診断または生体外適用のため）に治療薬を適用もしくは投与することと定義される。かかる治療は、薬理ゲノミクス分野から得られる知見に基づいて特別に目的に合わせたり、変更したりしてよい。
本明細書で使用されるとき、用語「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」は、何も起こらなかった場合、障害にも疾病にも罹らない、または障害もしくは疾病に既に罹っている場合、さらに障害にも疾病にも罹らないことを意味する。障害または疾病に関連する症状のいくつかまたは全てを予防する能力とも考えられる。
本明細書で使用されるとき、用語「患者」、「個体」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類を表す。非ヒト哺乳類としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、およびマウス哺乳類などの家畜およびペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療有効量」は、無毒であるが、所望の生物学的結果を得るのに充分な薬剤量を表す。この結果は、疾病の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物システムの他の所望の変更であってよい。いずれかの個体の症例における適切な治療用の量を、日常実験を使用して当業者によって決定してよい。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒性である担体または希釈剤などの物質を表し、すなわち、該物質を、望ましくない生物学的作用を引き起こさず、それに含まれる組成物の成分のいずれかと有害に相互作用しないで個体に投与することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が存在する酸または塩基部分がその塩形態へ転換することによって修飾される本開示の化合物の誘導体を表す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩を、従来の化学的方法による塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、水もしくは有機溶媒または２つの混合物；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような一般的に非水性の媒体が好ましい；中において、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学量論量とを反応させることによって、かかる塩を製造することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １７th ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５ ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見ることができ、これらの参考文献の各々はその全文を参照することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」または「医薬組成物」は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を表す。医薬組成物は、化合物の患者または対象への投与を容易にする。化合物投与の多くの技術が当該技術分野に存在し、静脈内、経口、エアロゾル、直腸、非経口、眼内、肺内および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、液体または固体フィラー、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、その目的機能を行うように本発明内で有用な化合物を患者内もしくは患者へ運搬または輸送することに関連する溶媒またはカプセル化物質などの、薬学的に許容される物質、組成物または担体を意味する。通常、１つの臓器または身体の部分から、別の臓器または身体の部分へ、かかる構築物を運搬または輸送する。各担体は、本発明内で使用される化合物を含む製剤の他の成分と混合可能であり、患者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体の役割をし得る物質のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽、ゼラチン、タルク；カカオ脂および坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギニン酸；発熱性物質除去水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸バッファーならびに医薬製剤に使用される他の無毒性適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、いずれかおよび全てのコーティング、抗菌および抗真菌薬ならびに吸収遅延剤ならびに本発明内で有用な化合物の活性に適合し、患者に対して生理的に許容可能である同様のものも挙げられる。補足活性化合物を組成物中に混合してもよい。「薬学的に許容される担体」としては、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに挙げることができる。本発明の実施において使用される医薬組成物中に含有させてよい他の追加成分は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）に記載されており、該参考文献は参照することにより本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換された）」は、原子または原子の基が別の基と結合した置換基として水素を置き換えていることを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、選択肢「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（から成る）」も包含する。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１～Ｃ６－アルキルは１～６個の炭素原子を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、直鎖および分岐鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。加えて、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ３～Ｃ５炭素環で置換されたＣ１～Ｃ３直鎖炭化水素も意味し得る。例としては、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルおよび（シクロペンチル）メチルが挙げられる。誤解を避けるために、２つのアルキル部分が基中に存在する場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つのＥまたはＺ立体化学のいずれかの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価基を意味する。二重結合は、別の基との結合点であってもよく、なくてもよい。アルケニル基（例えば、Ｃ２～Ｃ８－アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ－１－エン－２－イル、ブテニル、メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニルおよびオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。誤解を避けるために、２つのアルケニル部分が基中に存在する場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基または部分は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基または部分、例えば、２～４個の炭素原子を含むＣ２～Ｃ４アルキニル基または部分である。例示的アルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨまたは－ＣＨ2－Ｃ≡Ｃ、ならびに１－および２－ブチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニルおよび５－ヘキシニルが挙げられる。誤解を避けるために、２つのアルキニル部分が基中に存在する場合、２つのアルキニル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。誤解を避けるために、２つのハロ部分が基中に存在する場合、２つのハロ部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、通常、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ基またはＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ基は、それぞれ、酸素原子と結合している前記Ｃ１～Ｃ６－アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）基または前記Ｃ２～Ｃ６－アルケニル基（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）基である。
本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、特に明記されない限り、１つ以上の環（典型的には１つ、２つまたは３つの環）を含む炭素環式芳香族構造を意味し、かかる環はビフェニルのようにペンダント方式で結合してもよく、ナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ６－アリール）およびビフェニル（例えば、Ｃ１２－アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ６～Ｃ１２－アリール）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子（例えば、Ｃ６－アリール）を有する。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」および「複素環式芳香族」は、１つ以上の環（通常、１つ、２つまたは３つの環）を含む芳香族性を有する複素環を表す。ヘテロアリール置換基を炭素原子数によって定義してもよく、例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールはヘテロ原子数を含まないヘテロアリール基中に含まれる炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールは、さらに１～４個のヘテロ原子を含むだろう。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和している１つ以上の環を含んでよい。ヘテロアリールの非限定的例としては：
Figure 2022506337000007
 が挙げられる。
さらなるヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－および４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む），イミダゾリル、チアゾリル，オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－および５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、ｌ，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル，１，３，４－チアジアゾリルおよび１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。多環式ヘテロ環およびヘテロアリールの非限定的例としては、インドリル（３－、４－、５－、６－および７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル，テトラヒドロキノリル，イソキノリル（例えば、１－および５－イソキノリルを含む），１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル，シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－および５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル，フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、および７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－，および７－ベンゾチエニルを含む），ベンゾオキサゾリル，ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリルおよび５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（例えば、２－ベンゾイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、通常、１個以上の炭素原子が上記１個以上の前記ハロ原子で置換されている、それぞれ、前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケノキシ基である。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルを包含する。用語「ハロアルキル」としては、フルオロメチル、１－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。通常、１つ、２つまたは３つのヒドロキシル基で置換されている。好ましくは、１つのヒドロキシ基で置換されている。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－アミノアルキル基は、１つ以上のアミノ基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。通常、１つ、２つまたは３つのアミノ基で置換されている。好ましくは、１つのアミノ基で置換されている。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル基は、カルボキシル基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル基は、置換または非置換カルボキサミド基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル基は、一般式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2－ｃ－Ｐｒのアシルスルホンアミド基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式または多環式非芳香族基を表す。１つの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または部分飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。シクロアルキル基としては、３～１０環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、３～８環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、３～７環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）および３～６環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）が挙げられる。シクロアルキル基の例証的例としては、以下の部分：
Figure 2022506337000008
 が挙げられるが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルとしては、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチンおよびノルボルナンが挙げられる。用語シクロアルキルは、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、これらの両方は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を含む本明細書で定義されている非芳香族炭素環を表す。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、各々酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む１つ以上の環（通常、１つ、２つまたは３つの環）を含むヘテロ脂環式基を表す。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有する縮合二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有する架橋二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有するスピロ二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。ヘテロシクリル置換基を炭素原子数によって代わりに定義してもよく、例えば、Ｃ２～Ｃ８－ヘテロシクリルはヘテロ原子数を含まないヘテロシクリル基中に含まれる炭素原子数を示す。例えば、Ｃ２～Ｃ８－ヘテロシクリルは、さらに１～４個のヘテロ原子を含むだろう。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロアリール環と縮合している。１つの実施形態では、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。複素環式構造は、特に明記されない限り、安定構造を提供するいずれかのヘテロ原子または炭素原子と結合してよい。３員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジンが挙げられるが、これに限定されない。４員ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジンおよびβ－ラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。５員ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、オキサゾリジンおよびチアゾリジンジオンが挙げられるが、これらに限定されない。６員ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－アシルピペラジンおよびＮ－アセチルモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の他の非限定的例は、
Figure 2022506337000009
 である。
ヘテロ環の例としては、アジリジン、オキシラン，チイラン、アゼチジン、オキセタン，チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン，ジオキソラン、スルホラン、２，３－ジヒドロフラン、２，５－ジヒドロフラン，テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン，１，４－ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン，ピラン，２，３－ジヒドロピラン，テトラヒドロピラン，１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３－ジオキセパン、４，７－ジヒドロ－ｌ，３－ジオキセピン、およびヘキサメチレンオオキシドなどの単環式基が挙げられる。用語「Ｃ３～Ｃ7-ヘテロシクロアルキル」としては、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、およびアゼチジン－３－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環および芳香族性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環または複素環を表す。
本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アシル」は、特に明記されない限り、カルボニル基を介して結合しているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「カルバモイル」および「置換されたカルバモイル」は、特に明記されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよいアミノ基と結合しているカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、窒素置換基を連結して上記定義されているヘテロシクリル環を形成するだろう。
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシルエステル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＸ（式中、ＸはＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、およびアリールから成る群から選択される）の基を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、いったん投与されたならば、インビボで式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの活性代謝物に代謝される形態で投与される式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物の誘導体を表す。
プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において公知である。かかるプロドラッグの例については：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５） ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ． （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）； Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １ｌ３－１９１ （１９９１）； Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８， １－３８ （１９９２）； Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７， ２８５ （１９８８）； ａｎｄ Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，３２，６９２ （１９８４）参照。
プロドラッグの例としては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の切断可能なエステルが挙げられる。
カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物内において切断されて親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに適切な薬学的に許容されるエステルとしては、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチルエステル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ１～Ｃ６アシルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１～Ｃ６アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１－３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル、例えば、５－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ－もしくはジ－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）変種、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ－エチルアミノカルボニルメチルエステルが挙げられ、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基において生成してよい。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物内において切断されて親ヒドロキシ基を生成する薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシに適切な薬学的に許容されるエステルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アシルエステル、例えば、アセチルエステル；ならびにフェニル基がアミノメチルまたはＮ置換モノ－もしくはジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノメチルで置換されていてよいベンゾイルエステル、例えば、４－アミノメチルベンゾイルエステルおよび４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。
本発明の好ましいプロドラッグとしては、アセチルオキシおよびカルボネート誘導体が挙げられる。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のヒドロキシ基は、－Ｏ－ＣＯＲiまたは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲi（式中、Ｒiは非置換または置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである）としてプロドラッグ中に存在することができる。アルキル基上の置換基は、上記定義の通りである。好ましくは、Ｒi中のアルキル基は非置換であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、アミノ酸誘導体が挙げられる。適切なアミノ酸としては、これらのＣ（Ｏ）ＯＨ基を介して式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物と結合したα－アミノ酸が挙げられる。かかるプロドラッグは、インビボで切断して、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、好ましくは、かかるアミノ酸基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの位置に使用される。したがって、本発明のこの実施形態の例示的プロドラッグは、式－ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ2）Ｒii（式中、Ｒiiはアミノ酸側鎖である）の基を有する式Ｉの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。アミノ酸を官能化することもでき、例えば、アミノ基をアルキル化することができる。適切な官能化アミノ酸は、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンである。好ましくは、アミノ酸は、バリンである。
本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、ホスホロアミデート誘導体が挙げられる。ホスホロアミデートプロドラッグの様々な形態は、当技術分野において公知である。かかるプロドラッグの例については、Ｓｅｒｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍ．２０１３，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ｕｎｉｔ １５．５およびＭｅｈｅｌｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２００９，４ ｐｐ．１７７９－１７９１参照。適切なホスホロアミデートとしては、これらの－ＯＨ基を介して式Ｉの化合物と結合した（フェノキシ）－α－アミノ酸が挙げられる。かかるプロドラッグは、インビボで切断して、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、好ましくは、かかるホスホロアミデート基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの位置に使用される。したがって、本発明のこの実施形態の例示的プロドラッグは、式－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲiii）Ｒivの基を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物であって、前記式中、Ｒiiiはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒivは、式－ＮＨ－ＣＨ（Ｒv）Ｃ（Ｏ）ＯＲvi（式中、Ｒvはアミノ酸側鎖であり、Ｒviはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）の基である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。好ましくは、アミノ酸は、アラニンである。Ｒvは、好ましくはアルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。
本発明の主題は、本発明の化合物の製造方法である。したがって、本発明の主題は、式Ｖ
Figure 2022506337000010
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
の化合物と、式ＶＩ
Figure 2022506337000011
（上式中、Ｒ５およびＲ６は、上記定義の通りである）
の化合物との反応による、本発明に記載の式Ｉの化合物の製造方法である。
本発明をこれより以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は実例の目的のためにのみ提供され、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書において提供される教示の結果として明らかな全てのバリエーションを包含する。
要求される置換されたインドール－２－カルボン酸は多数のやり方で調製することができ、用いられる主な経路はスキーム１～４に概説される。当該技術分野における熟練した化学者にとって、これらの中間体の調製を達成する他の方法論もあることは明らかである。
置換されたインドール－２－カルボン酸は、ヘメツバーガー－クニッテル（Ｈｅｍｅｔｓｂｅｒｇｅｒ－Ｋｎｉｔｔｅｌ）反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１、１３（８）、２０１２～２０１４頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００７、７５００～７５０１頁、およびＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１０３（１）、１９４～２０４頁）を介して調製することができる（スキーム１）。
Figure 2022506337000012
置換されたインドールはまた、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）法（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ． １７（１）：５５９～５６８頁）を使用して調製されてもよい（スキーム２）。
Figure 2022506337000013
置換されたインドールの調製のためのさらなる方法はパラジウム触媒アルキン環化反応（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９１、６６９０～６６９２頁）である（スキーム３）。
Figure 2022506337000014
追加的に、インドールは、スキーム４に示されるように（例えば、パラジウム触媒クロスカップリングまたは求核性置換反応を介して）他の好適に官能化（ハロゲン化）されたインドールから調製されてもよい。
Figure 2022506337000015
当該技術分野における熟練した化学者は、他の方法が好適に官能化されたインドール－２－カルボン酸およびその活性化エステルの合成のために利用可能であることを認める。
ＨＢＶコアタンパク質モジュレーターは多数のやり方で調製することができる。スキーム５～１１は、本出願の目的のためにそれらの調製のために用いられる主な経路を示す。当該技術分野における熟練した化学者にとって、これらの中間体および実施例の調製を達成する他の方法論もあることは明らかである。
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のスキーム５に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000016
スキーム５に記載の化合物１は工程１において還元的にアミノ化され（国際公開第２００９１４７１８８号パンフレット、国際公開第２０１４１５２７２５号パンフレット）、一般構造２を有する化合物が得られる。例えばＨＣｌを用いる、Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない窒素保護基の脱保護（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）はアミン３を与える。例えばＨＡＴＵを用いる、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いる工程３におけるアミドカップリングは式Ｉの化合物を結果としてもたらす。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム６に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000017
スキーム６に記載の化合物１は工程１においてアシル化され（Ｐ．Ｎ． Ｃｏｌｌｉｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２０１５、５８、５６８４～５６８８頁、ＷＯ２０１６０４６５３０）、一般構造６を有する化合物が得られる。工程２において、例えばＬｉＡｌＨ4を用いる還元（国際公開第２０１７０４０７５７号パンフレット）は、一般構造７の化合物を与える。例えばＨＣｌを用いる、Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない窒素保護基の脱保護（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）はアミン７を与える。例えばＨＡＴＵを用いる、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いる工程３におけるアミドカップリングは式ＩＩＩの化合物を結果としてもたらす。
好ましい実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下のスキーム７に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000018
スキーム７に記載の化合物１は工程１において還元的にアミノ化され（国際公開第２００９１４７１８８号パンフレット、国際公開第２０１４１５２７２５号パンフレット）、一般構造１０を有する化合物が得られる。例えばＨＣｌを用いる、Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない窒素保護基の脱保護（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）はアミン１１を与える。例えばＨＡＴＵを用いる、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いる工程３におけるアミドカップリングは式ＩＶの化合物を結果としてもたらす。
好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下のスキーム８に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000019
スキーム８に記載の化合物１は工程１においてスルホニル化され（Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｓｏｍａｒｒｉｂａｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２０１７、６０、２３０５～２３２５頁）、一般構造１３を有する化合物が得られる。例えばＨＣｌを用いる、Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない窒素保護基の脱保護（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）はアミン１４を与える。例えばＨＡＴＵを用いる、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いる工程３におけるアミドカップリングは式ＩＩの化合物を結果としてもたらす。
好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下のスキーム９に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000020
スキーム９に記載の化合物１６は工程１において、例えばＨＣｌを用いて、脱保護（Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない）され（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）、アミン１７を与える。１７は次に、例えばＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いてアミド化され、化合物１８を与える。例えばＨ2および炭素上のパラジウムを用いる、Ｃｂｚとして描かれるがこれに限定されない窒素保護基の脱保護（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）はアミン１９を与え、これを次にスルホニル化（Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｓｏｍａｒｒｉｂａｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２０１７、６０、２３０５～２３２５頁）して式ＩＩの化合物を得ることができる。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１０に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000021
スキーム１０に記載の化合物１６は工程１において、例えばＨＣｌを用いて、脱保護（Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない）され（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）、アミン１７を与える。１７は次に、例えばＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いてアミド化され、化合物１８を与える。例えばＨ2および炭素上のパラジウムを用いる、Ｃｂｚとして描かれるがこれに限定されない窒素保護基の脱保護（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）はアミン１９を与え、これを次にアシル化（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）して式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のスキーム１１に示されるように調製することができる。
Figure 2022506337000022
スキーム１１に記載の化合物２２（国際公開第２０１２／１７０７５２号パンフレット）は工程１においてアミノ化され（ＹａｎｇおよびＢｕｃｈｗａｌｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、１２５～１４６頁）、アミン２３を与える。２３は次に、例えばＨＣｌを用いて、文献（Ａ． Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、２００９、１０９、２４５５～２５０４頁）において公知の方法を用いて脱保護（Ｂｏｃとして描かれるがこれに限定されない）されてアミン２４を与え、これを次に、例えばＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ． Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１、１１１、６５５７～６６０２頁）において公知の方法を用いてアシル化して式Ｉの化合物を得ることができる。
以下の実施例は、本発明の一部の特有の化合物の調製および特性を示す。
以下の略語が使用される：
Ａ － ＤＮＡ核酸塩基アデニン
ＡＣＮ － アセトニトリル
Ａｒ － アルゴン
ＢＯＤＩＰＹ－ＦＬ － ４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－プロピオン酸（蛍光色素）
Ｂｏｃ － ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢｎＯＨ － ベンジルアルコール
ｎ－ＢｕＬｉ － ｎ－ブチルリチウム
ｔ－ＢｕＬｉ － ｔ－ブチルリチウム
Ｃ － ＤＮＡ核酸塩基シトシン
ＣＣ50 － 半数最大細胞傷害濃度
ＣＯ2 － 二酸化炭素
ＣｕＣＮ － シアン化銅（Ｉ）
ＤＣＥ － ジクロロエタン
ＤＣＭ － ジクロロメタン
デス－マーチンペルヨージナン － １，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン
ＤＩＰＥＡ － ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ － ジ－イソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ － ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ － デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ － デオキシリボ核酸
ＤＰＰＡ － ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ － ジチオトレイトール
ＥＣ50 － 半数最大有効濃度
ＥＤＣＩ － Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ － ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＥｔＯＨ － エタノール
ＦＬ－ － フルオレセインで標識（ｌａｂｌｅｄ）された５’末端
ＮＥｔ3 － トリエチルアミン
ＥＬＳ － 蒸発光散乱
ｇ － グラム
Ｇ － ＤＮＡ核酸塩基グアニン
ＨＢＶ － Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＡＴＵ － ２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ － 塩酸
ＨＥＰＥＳ － ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ － １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ － １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ50 － 半数最大阻害濃度
ＬＣ６４０－ － 蛍光色素ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）Ｒｅｄ ６４０での３’末端修飾
ＬＣ／ＭＳ － 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＡｌＨ4 － 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ － 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ － メタノール
ＭｅＣＮ － アセトニトリル
ＭｇＳＯ4 － 硫酸マグネシウム
ｍｇ － ミリグラム
ｍｉｎ － 分
ｍｏｌ － モル
ｍｍｏｌ － ミリモル
ｍＬ － ミリリットル
ＭＴＢＥ － メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ2 － 窒素
Ｎａ2ＣＯ3 － 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3 － 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4 － 硫酸ナトリウム
ＮｄｅＩ － 制限酵素はＣＡ＾ＴＡＴＧ部位を認識する
ＮＥｔ3 － トリエチルアミン
ＮａＨ － 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ － 水酸化ナトリウム
ＮＨ3 － アンモニア
ＮＨ4Ｃｌ － 塩化アンモニウム
ＮＭＲ － 核磁気共鳴
ＰＡＧＥ － ポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＰＣＲ － ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＰＣＲ － 定量ＰＣＲ
Ｐｄ／Ｃ － 炭素上のパラジウム
－ＰＨ － ３’末端リン酸修飾
ｐＴＳＡ － ４－トルエン－スルホン酸
Ｒｔ － 保持時間
ｒ．ｔ． － 室温
ｓａｔ． － 飽和水性溶液
ＳＤＳ － ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＩ － 選択性指数（＝ＣＣ50／ＥＣ50）
ＳＴＡＢ － トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｔ － ＤＮＡ核酸塩基チミン
ＴＢＡＦ － テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ － トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン
ＸｈｏＩ － 制限酵素はＣ＾ＴＣＧＡＧ部位を認識する
化合物の同定 － ＮＭＲ
多数の化合物について、プロトンについて４００ＭＨｚおよび炭素について１００ＭＨｚで作動する５ｍｍ逆三重共鳴プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計を使用してＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化溶媒はクロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ3）またはｄ６－ＤＭＳＯ（重水素化ＤＭＳＯ、ｄ６－ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部標準品として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比べたパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）として報告する。
化合物の同定 － ＨＰＬＣ／ＭＳ
多数の化合物について、以下の分析方法を使用してＬＣ－ＭＳスペクトルを記録した。
方法Ａ
カラム － Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量 － ０．８ｍＬ／分、２５℃
溶出液Ａ － ９５％のアセトニトリル＋水（ｐＨ９）中の５％の１０ｍＭ炭酸アンモニウム
溶出液Ｂ － 水（ｐＨ９）中の１０ｍＭ炭酸アンモニウム
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝３．５分 ９８％のＡ、ｔ＝６分 ９８％のＡ
方法Ｂ
カラム － Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量 － ０．８ｍＬ／分、３５℃
溶出液Ａ － アセトニトリル中の０．１％のギ酸
溶出液Ｂ － 水中の０．１％のギ酸
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝３．５分 ９８％のＡ、ｔ＝６分 ９８％のＡ
方法Ｃ
カラム － Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量 － １ｍＬ／分、３５℃
溶出液Ａ － アセトニトリル中の０．１％のギ酸
溶出液Ｂ － 水中の０．１％のギ酸
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝１．６分 ９８％のＡ、ｔ＝３分 ９８％のＡ
方法Ｄ
カラム － Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（５０×２．０ｍｍ、３．０ミクロン）
流量 － ０．８ｍＬ／分、３５℃
溶出液Ａ － ９５％のアセトニトリル＋水中の５％の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
溶出液Ｂ － 水（ｐＨ＝９．０）中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝３．５分 ９８％のＡ、ｔ＝６分 ９８％のＡ
方法Ｅ
カラム － Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（５０×２．０ｍｍ、３．０ミクロン）
流量 － ０．８ｍＬ／分、２５℃
溶出液Ａ － ９５％のアセトニトリル＋水中の５％の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
溶出液Ｂ － 水（ｐＨ９）中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝３．５分 ３０％のＡ、ｔ＝７分 ９８％のＡ、ｔ＝１０分 ９８％のＡ
方法Ｆ
カラム － Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＨＳＳ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５ミクロン）
流量 － １．０ｍＬ／分、２５℃
溶出液Ａ － アセトニトリル中の０．１％のＴＦＡ
溶出液Ｂ － 水中の０．１％のＴＦＡ
線形勾配 ｔ＝０分 ２％のＡ、ｔ＝１分 ２％のＡ、ｔ＝１５分 ６０％のＡ、ｔ＝２０分 ６０％のＡ
方法Ｇ
カラム － Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １．８μｍ ４．６×１５ｍｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ ８２１９７５－９３２）
流量 － ３ｍＬ／分
溶出液Ａ － アセトニトリル中の０．１％のギ酸
溶出液Ｂ － 水中の０．１％のギ酸
線形勾配 ｔ＝０分 ０％のＡ、ｔ＝１．８分 １００％のＡ
方法Ｈ
カラム － Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン）
流量 － ０．６ｍＬ／分
溶出液Ａ － アセトニトリル中の０．１％のギ酸
溶出液Ｂ － 水中の０．１％のギ酸
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝２．０分 ９８％のＡ、ｔ＝２．７分 ９８％のＡ
方法Ｊ
カラム － Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン）
流量 － ０．６ｍＬ／分
溶出液Ａ － １００％のアセトニトリル
溶出液Ｂ － 水（ｐＨ７．９）中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
線形勾配 ｔ＝０分 ５％のＡ、ｔ＝２．０分 ９８％のＡ、ｔ＝２．７分 ９８％のＡ
４－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000023
工程Ａ：エタノール（１００ｍＬ）中の化合物１・ＨＣｌ（１７．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７．１０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）、およびピルビン酸エチル（１０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥させて２０．０ｇ（７７．３ｍｍｏｌ、９０％）の化合物２をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
工程Ｂ：酢酸（１２５ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物２（２０．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、およびＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（５０．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）と混合し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して３．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、１６％）の化合物３を得た。
工程Ｃ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物３（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（３０ｍＬ）と混合し、不溶性材料を濾過により除去した。濾液を濃塩酸（５ｍＬ）で酸性化させた。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて２．４１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、９１％）の４－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２４分、ｍ／ｚ ２１２［Ｍ－Ｈ］-
７－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000024
工程Ｄ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２１．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物４（２６．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および化合物５（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄して３５．０ｇ（１５６ｍｍｏｌ、７２％）の化合物６を白色固体として得た。
工程Ｅ：キシレン（２５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物６（３５．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から（ｆｏｒｍ）再結晶化させて２１．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、６０％）の化合物７を得た。
工程Ｆ：エタノール（２００ｍＬ）中の化合物７（２１．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（４７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水性塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。結果としてもたらされた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて１８．０ｇ（９３．２ｍｍｏｌ、９２％）の７－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１２分、ｍ／ｚ １９２［Ｍ－Ｈ］-
６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000025
工程Ｇ：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物８（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、およびピルビン酸エチル（５．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥させて５．５０ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、６６％）の化合物９をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
工程Ｈ：酢酸（２５ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物９（５．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、およびＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１０．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（３０ｍＬ）と混合し、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．４６０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ、９％）の化合物１０を得た。
工程Ｉ：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１０（０．４５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）と混合し、不溶性材料を濾過により除去した。濾液を濃塩酸（１ｍＬ）で酸性化させた。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて０．３８ｇ（１．９３ｍｍｏｌ、９５％）の６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１０分、ｍ／ｚ １９６［Ｍ－Ｈ］-
４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000026
工程Ｊ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１１（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｕＣＮ（３．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、次の工程のために十分に純粋な２．５０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ、６３％）の化合物１２を得た。
工程Ｋ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物１２（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を１０％の水性塩酸でｐＨ６に酸性化させ、沈殿した固体を濾過により収集した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて１．２０ｇ（６．４５ｍｍｏｌ、５２％）の４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．００分、ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］+
４－シアノ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000027
工程Ｌ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１３（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｕＣＮ（２．８０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、次の工程のために十分に純粋な１．５０ｇ（６．８７ｍｍｏｌ、３７％）の化合物１４を得た。
工程Ｍ：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１４（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．４００ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）で希釈した。水性層を１０％の水性塩酸でｐＨ６．０に酸性化させ、沈殿物を濾過により収集した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて０．４００ｇ（１．９５ｍｍｏｌ、２８％）の４－シアノ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．０２分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ－Ｈ］-
４－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000028
工程Ｎ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１５（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ3（１．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で終夜撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて４．９０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、９０％）の化合物１６を白色固体として得た。
工程Ｏ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１６（４．８０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｕＣＮ（２．７０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、次の工程のために十分に純粋な１．４０ｇ（６．４２ｍｍｏｌ、３６％）の化合物１７を得た。
工程Ｐ：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１７（１．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３５０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水性層を１０％の水性塩酸でｐＨ６．０に酸性化させ、沈殿物を濾過により収集した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて０．５００ｇ（２．４５ｍｍｏｌ、３８％）の４－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１０分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ－Ｈ］-
４，５，６－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000029
工程Ｑ：－１０℃のメタノール（２００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物１８（１５．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）および化合物５（２６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌し、沈殿物を濾過により収集した。固体を水で洗浄し、乾燥させて１２．０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ、７２％）の化合物１９を白色固体として得た。
工程Ｒ：キシレン（２５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物１９（１２．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて７．００ｇ（３０．５ｍｍｏｌ、６５％）の化合物２０を得た。
工程Ｓ：エタノール（５０ｍＬ）中の化合物２０（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１８ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水性塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。結果としてもたらされた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて５．００ｇ（２３．２ｍｍｏｌ、７６％）の４，５，６－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ｄｍｓｏ）７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ）、１２．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１３．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000030
工程Ｔ：－１０℃のメタノール（２００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物２１（１５．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）および化合物５（２６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて１０．０ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、４２％）の化合物２２を白色固体として得た。
工程Ｕ：キシレン（２００ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物２２（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて６．００ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、６９％）の化合物２３を得た。
工程Ｖ：エタノール（４０ｍＬ）中の化合物２３（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水性塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。結果としてもたらされた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて４．１０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ、６２％）の４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１６分、ｍ／ｚ ２１４［Ｍ－Ｈ］-
４－シアノ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000031
工程Ｗ：－１０℃のメタノール（５００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（６５．０ｇ、１２０３ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（２００ｍＬ）中の化合物２４（６０．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）および化合物５（８５．０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて４５．０ｇ（１４３ｍｍｏｌ、４８％）の化合物２５を得た。
工程Ｘ：キシレン（２５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物２５（３５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて１１．０ｇ（３８．４ｍｍｏｌ、３５％）の化合物２６を得た。
工程Ｙ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２６（１１．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｕＣＮ（６．６０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、水（７０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、次の工程のために十分に純粋な２．４０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、２７％）の化合物２７を得た。
工程Ｚ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物２７（２．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を１０％の水性塩酸でｐＨ６に酸性化させ、沈殿物を濾過により収集した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて１．２０ｇ（５．８８ｍｍｏｌ、５７％）の４－シアノ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．０６分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000032
工程ＡＡ：乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物２８（７０．０ｇ、４６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃のＴＨＦ中のＢＨ3の１０Ｍ溶液（５３ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌのＢＨ3）で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した後に、メタノール（１５０ｍＬ）をそこに緩徐に加えた。結果としてもたらされた混合物を４５分間撹拌し、減圧下で蒸発させて、次の工程のために十分に純粋な５５．０ｇ（４０４ｍｍｏｌ、８７％）の化合物２９を得た。
工程ＡＢ：ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中の化合物２９（５５．０ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液にデス－マーチンペルヨージナン（１７７ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を小分けで加えた。室温で１時間の撹拌後に、反応混合物を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させて５１．０ｇの粗化合物３０を黄色固体として得た。
工程ＡＣ：－１０℃のメタノール（６００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１０７ｇ、１９８１ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（３００ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物３０（５１．０ｇ）および化合物５（１２６ｇ、９７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を４時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌し、沈殿物を濾過により収集した。固体を水で洗浄し、乾燥させて３５．０ｇ（１５１ｍｍｏｌ、２工程にわたり３７％）の化合物３１を得た。
工程ＡＤ：キシレン（５００ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物３１（３５．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて２１．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、６８％）の化合物３２を得た。
工程ＡＥ：エタノール（２００ｍＬ）中の化合物３２（２１．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（４７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水性塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて１９ｇ（１００ｍｍｏｌ、９７％）の４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２０分、ｍ／ｚ １８８［Ｍ－Ｈ］-
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ｄｍｓｏ） δ １．２５（ｔ，３Ｈ）、２．８８（ｑ，２Ｈ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、７．０８－７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ）、１１．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１２．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000033
工程ＡＦ：トルエン（６０．０ｍＬ）中の化合物３３（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７５４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（５．０２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１８９ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、および水（２．０ｍＬ）の脱気した懸濁液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物のアリコートを水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより反応の進行をモニターした。有機層を分析シリカゲルＴＬＣプレート上にスポットし、２５４ｎｍのＵＶ光を使用して可視化した。反応は極性スポットの形成と共に完了まで進行した。出発材料および生成物のＲf値はそれぞれ０．３および０．２であった。反応混合物を室温まで冷却させ、セライトのパッドを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用してフラッシュカラムにより粗生成物を精製し、石油エーテル中の１０％の酢酸エチルで抽出して１．１０ｇ（５．１１ｍｍｏｌ、６３％）の化合物３４を褐色液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％の酢酸エチル。
工程ＡＧ：エタノール（４０ｍＬ）中の化合物３４（１．１０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）および２Ｎ水性水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水性塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて１．０１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、９２％）の４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１７分、ｍ／ｚ ２００［Ｍ－Ｈ］-
４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000034
工程ＡＨ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３９．９ｇ、７３８ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１５０ｍＬ）中の化合物３６（２８．８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５２．１ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて２０．０ｇ（７８．２ｍｍｏｌ、４３％）の化合物３７を得た。
工程ＡＩ：キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物３７（１９．４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル（５０：５０）から再結晶化させて９．００ｇ（３９．５ｍｍｏｌ、５２％）の化合物３８を得た。
工程ＡＪ：エタノール（１００ｍＬ）中の化合物３８（８．９８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１８ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水性塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。結果としてもたらされた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて７．７５ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、９２％）の４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１５分、ｍ／ｚ ２１２［Ｍ－Ｈ］-
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ｄｍｓｏ）７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ）７．４２（１Ｈ，ｄｄ）、１２．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１３．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
５－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000035
工程ＡＫ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物３９（４５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて３５．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ、６０％）の化合物４０を白色固体として得た。
工程ＡＬ：キシレン（２５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物４０（３５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて２１．０ｇ（７７．２ｍｍｏｌ、５８％）の化合物４１を得た。
工程ＡＭ：窒素下のトルエン（５０ｍＬ）中の化合物４１（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２．５０ｇ（９．５０ｍｍｏｌ、６５％）の化合物４２を淡黄色固体として得た。
工程ＡＮ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物４２（２．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（１５ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中の５％のエーテルで粉砕し、乾燥させて１．８０ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、８４％）の化合物４３を白色固体として得た。
工程ＡＯ：エタノール（１３ｍＬ）中の化合物４３（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させ、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて１．６０ｇ（６．７４ｍｍｏｌ、９３％）の化合物４４を無色の油として得た。
工程ＡＰ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物４４（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．３０ｇ（５．８２ｍｍｏｌ、９２％）の５－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．００分、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000036
工程ＡＱ：窒素下の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４１（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）した溶液にトリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％の酢酸エチル）により精製して２．２０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、６８％）の化合物４５を黄色固体として得た。
工程ＡＲ：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物４５（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物を水素の雰囲気下室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、次に減圧下で濃縮して１．４５ｇ（６．５５ｍｍｏｌ、９６％）の化合物４６を得た。
工程ＡＳ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物４６（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に残留物を１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．２０ｇ（５．７９ｍｍｏｌ、９１％）の標的化合物４－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．３３分、ｍ／ｚ ２０６［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000037
工程ＡＴ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物４７（４５．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて３８．５ｇ（１２８ｍｍｏｌ、６３％）の化合物４８を白色固体として得た。
工程ＡＵ：キシレン（２５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物４８（３８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて１８．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、５３％）の化合物４９を得た。
工程ＡＶ：窒素下の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４９（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）した溶液にトリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％の酢酸エチル）により精製して２．００ｇ（９．１２ｍｍｏｌ、６２％）の化合物５０を黄色固体として得た。
工程ＡＷ：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５０（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物を水素の雰囲気下室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して１．４０ｇ（６．３３ｍｍｏｌ、９３％）の化合物５１を得た。
工程ＡＸ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物５１（１．１０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて０．９００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ、８７％）の標的化合物４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２９分、ｍ／ｚ ２０６［Ｍ－Ｈ］-
６－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000038
工程ＡＹ：窒素下のトルエン（５０ｍＬ）中の化合物４９（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２．１０ｇ（７．９８ｍｍｏｌ、５４％）の化合物５２を淡黄色固体として得た。
工程ＡＺ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物５２（２．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（１５ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をイソヘキサン中の５％のエーテルで粉砕し、乾燥させて１．７０ｇ（７．２３ｍｍｏｌ、９１％）の化合物５３を白色固体として得た。
工程ＢＡ：エタノール（１３ｍＬ）中の化合物５３（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して１．６０ｇ（６．７４ｍｍｏｌ、９３％）の化合物５４を無色の油として得た。
工程ＢＢ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物５４（１．４０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．１０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ、４８％）の標的化合物６－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．００分、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000039
工程ＢＣ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物５５（４５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて３３．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ、５０％）の化合物５６を白色固体として得た。
工程ＢＤ：キシレン（２５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物５６（３３．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて２１．５ｇ（７９．０ｍｍｏｌ、７２％）の化合物５７を得た。
工程ＢＥ：窒素下の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５７（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）した溶液にトリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物の合わせた生成物画分を濃縮し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して１．８０ｇ（８．２１ｍｍｏｌ、５６％）の化合物５８を黄色固体として得た。
工程ＢＦ：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５８（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物を水素の雰囲気下室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して１．２５ｇ（５．６５ｍｍｏｌ、８３％）の化合物５９を得た。
工程ＢＧ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物５９（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．２５ｇ（６．０３ｍｍｏｌ、９５％）の標的化合物４－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２７分、ｍ／ｚ ２０６［Ｍ－Ｈ］-
７－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000040
工程ＢＨ：窒素下のトルエン（５０ｍＬ）中の化合物５７（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２．７０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、７０％）の化合物６０を淡黄色固体として得た。
工程ＢＩ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物６０（２．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中の５％のエーテルで粉砕し、乾燥させて１．９０ｇ（８．０８ｍｍｏｌ、８６％）の化合物６１を白色固体として得た。
工程ＢＪ：エタノール（１３ｍＬ）中の化合物６１（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて１．５０ｇ（６．３２ｍｍｏｌ、８７％）の化合物６２を無色の油として得た。
工程ＢＫ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物６２（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．３５ｇ（６．０５ｍｍｏｌ、９６％）の標的化合物７－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．９０分、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ－Ｈ］-
４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000041
工程ＢＬ：ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中の化合物３３（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１．０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２．５０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、３８％）の化合物６３を得た。
工程ＢＭ：化合物６３（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）の混合物にＯｓＯ4（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（１３．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌した。アセトンを留去させ、残留水性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して１．５０ｇ（７．４０ｍｍｏｌ、６０％）の化合物６４を得た。
工程ＢＮ：ＴＨＦ／メタノール混合物（１００ｍＬ）中の化合物６４（１．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液にＮａＢＨ4（０．４９１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、次の工程のために十分に純粋な１．００ｇ（４．８７ｍｍｏｌ、６５％）の化合物６５を得た。
工程ＢＯ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物６５（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（９ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ4（９ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．２５０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、２７％）の標的化合物４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．９８分、ｍ／ｚ １９０［Ｍ－Ｈ］-
４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000042
工程ＢＰおよびＢＱ：アルゴン下のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３３（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびトリブチル－（１－エトキシビニル）スタナン（１．５８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣが反応の完了を明らかにするまで（約７日）反応混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をシリカゲルのプラグを通じて濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果としてもたらされた黒色油をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．５００ｇ（２．３０ｍｍｏｌ、５８％）の化合物６７を得た。
工程ＢＲ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６７（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（７ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４（７ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．９００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ、９６％）の化合物６８を得た。
工程ＢＳ：アルゴン下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６８（０．９００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液にヘキサン中のＭｅＭｇＣｌの１Ｎ溶液（１６ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＨＳＯ4で慎重にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．２５０ｇ（１．１４ｍｍｏｌ、２６％）の標的化合物４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．９９分、ｍ／ｚ ２０２［Ｍ－Ｈ］-
４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000043
工程ＢＳ：ＴＨＦ／メタノール混合物（５０ｍＬ）中の化合物６６（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液にＮａＢＨ4（０．３８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、次の工程のために十分に純粋な０．８００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ、７９％）の化合物６９を得た。
工程ＢＴ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物６９（０．８００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（６ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ4（６ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．３００ｇ（１．４６ｍｍｏｌ、４０％）の標的化合物４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．８２分、ｍ／ｚ ２０４［Ｍ－Ｈ］-
４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000044
工程ＢＵ：－１０℃のメタノール（１５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物７０（１５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（１２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を次に濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて７．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ、２３％）の化合物７１を白色固体として得た。
工程ＢＶ：キシレン（２００ｍＬ）中の先行する工程において得られた化合物７１（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて３．５０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、６９％）の化合物７２を得た。
工程ＢＷ：メタノール（１００ｍＬ）中の化合物７２（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水性ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に残留物を１０％の塩酸でｐＨ５～６に酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて２．７０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ、８３％）の標的化合物４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．３２分、ｍ／ｚ ２０２［Ｍ－Ｈ］-
４－エテニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000045
工程ＢＸ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６３（０．９００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（８ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ4（８ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．５００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ、５９％）の標的化合物４－エテニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１４分、ｍ／ｚ １８６［Ｍ－Ｈ］-
４－エチニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000046
工程ＢＹ：アルゴン下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３３（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ－アセチレン（０．６８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７６ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣが反応の完了を明らかにするまで（約５日）混合物を６０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．６００ｇ（２．１４ｍｍｏｌ、５６％）の化合物７３を得た。
工程ＢＺ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７３（０．８４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（７ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ4（７ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．４００ｇ（２．１７ｍｍｏｌ、７０％）の標的化合物４－エチニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１２分、ｍ／ｚ １８４［Ｍ－Ｈ］-
４－（１，１－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000047
工程ＣＡ：２－ブロモアセトフェノン（６３．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物にＭｏｒｐｈ－ＤＡＳＴ（１２１ｍＬ、９９２ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で２８日間撹拌した。反応混合物を次に飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１６．８ｇ（７６．０ｍｍｏｌ、１２％）の化合物７４を得た。
工程ＣＢ：Ａｒ下のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物７４（１６．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の冷却（－８５℃）した溶液にヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（３６．５ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を３０分にわたり加えた。結果としてもたらされた混合物を－８５℃で１時間撹拌した。（温度を－８０℃未満に維持して）ＤＭＦ（８．８０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を次に加え、反応物をさらに４５分間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、水（６００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して１２．５ｇ（７３．６ｍｍｏｌ、９７％）の化合物７５（次の工程のために十分に純粋）を得た。
工程ＣＣ：化合物７５（１２．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（５００ｍＬ）、およびアジド酢酸エチル（２８．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の冷却（－３０℃）した混合物に、（温度を－２５℃未満に維持して）Ａｒ下で小分けで新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液（Ｎａ（５．００ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を混合することにより調製した）を加えた。反応混合物を１５℃に温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２５００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて１０．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ、５１％）の化合物７６を得た。
工程ＣＤ：気体の発生が止まるまで（約２時間）キシレン（５００ｍＬ）中の化合物７６（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を還流させ、次に減圧下で濃縮した。得られた橙色油をヘキサン／酢酸エチル（５：１）で粉砕し、濾過により収集し、乾燥させて１．５３ｇ（６．０４ｍｍｏｌ、１７％）の化合物７７を得た。
工程ＣＥ：ＴＨＦ／水の９：１混合物（１００ｍＬ）中の化合物７７（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．５９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と混合した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．３４０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ、２４％）の４－（１，１－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１６分、ｍ／ｚ ２２４［Ｍ－Ｈ］-
４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000048
工程ＣＦ：Ａｒ下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の冷却（－７８℃）した溶液にヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２３ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を加えた。結果としてもたらされた混合物を３０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後に混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）中で１時間還流させた。溶媒を次に留去させて３．６０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、７４％）の化合物７８を得た。
工程ＣＧ：Ａｒ下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７８（１．５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の冷却（－７８℃）した溶液にヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を加えた。結果としてもたらされた混合物を２０分間撹拌した。ＣＯ2（２Ｌ）を次に混合物を通じて１０分間バブリングし、反応混合物を室温に温めた。揮発物を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃に冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）の１．７Ｍ溶液を加えた。混合物を－３０℃に温め、次に再び－７８℃に冷却した。ＣＯ2（２Ｌ）を溶液を通じて１０分間バブリングした。得られた溶液を緩徐に室温まで温め、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて１．２４ｇ（５．３１ｍｍｏｌ、６７％）の標的化合物４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．４７分、ｍ／ｚ ２３２［Ｍ－Ｈ］-
６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000049
工程ＣＨ：エタノール（２００ｍＬ）中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヒドラジン（８０．０ｇ、４９８ｍｍｏｌ）の溶液にピルビン酸エチル（５８．０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させ、次に減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により収集し、次に乾燥させて１２２ｇ（４７２ｍｍｏｌ、９５％）の化合物７９を得た。
工程ＣＩ：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物７９（１２２ｇ、４７２ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（８１．５ｇ、４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４８時間還流させ、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過により収集し、トルエンからの分別結晶化により精製して４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ、４％）の化合物８０を得た。
工程ＣＪ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物８０（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の還流溶液にＮａＯＨ（０．６６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物を温水（８０℃、５０ｍＬ）で粉砕し、溶液を濃塩酸で酸性化（ｐＨ２）させた。沈殿物を濾過により収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて３．１８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、９０％）の標的化合物６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２３分、ｍ／ｚ ２１２［Ｍ－Ｈ］-
４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000050
工程ＣＫ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌し、固体を濾過により収集した。固体を水で洗浄して化合物８１を白色固体（６２％の収率）として得た。
工程ＣＬ：キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物８１（１３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から（ｆｏｒｍ）再結晶化させて化合物８２（５８％の収率）を得た。
工程ＣＭ：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８２（１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）した溶液にトリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、結果としてもたらされた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％の酢酸エチル）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物８３を黄色固体（６０％の収率）として得た。
工程ＣＮ：化合物８３（１２．４ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）の混合物にＯｓＯ4（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（１３．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０時間撹拌した。アセトンを留去させ、水性溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物８４（３３％の収率）を得た。
工程ＣＯ：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物８４（１１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｏｒｐｈ－ＤＡＳＴ（４．１０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。アリコートのＮＭＲが反応の完了を明らかにするまで（２～５日）結果としてもたらされた混合物を撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０００ｍＬ）に滴下で加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物８５を黄色固体（４８％の収率）として得た。
工程ＣＰ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物８５（４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（８ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ4（８ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８７％）を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２２分、ｍ／ｚ ２２８［Ｍ－Ｈ］-
４－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000051
２－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒドから開始して、４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸について記載したように調製した（２．５％の全体収率）。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１３分、ｍ／ｚ ２２８［Ｍ－Ｈ］-
４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000052
４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸から開始して４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸について記載したように調製した（１１％の全体収率）。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１７分、ｍ／ｚ ２１０［Ｍ－Ｈ］-
４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000053
工程ＣＱ：窒素下の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．２Ｍ、１９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を４時間加熱して還流させた。反応混合物を次に冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、メタノール（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶媒を除去し、粗生成物を沈殿除去した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン）により精製して４．８８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ、４５％）の化合物８６を桃色油として得た。
工程ＣＲ：室温のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物８６（１１０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｏｒｐｈ－ＤＡＳＴ（４１ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）および数滴の水を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８日間撹拌し、７日毎にＭｏｒｐｈ－ＤＡＳＴの追加の部分（４１ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後に、混合物を冷飽和水性ＮａＨＣＯ3に慎重に滴下で加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して８７を無色の液体（３７％の収率）として得た。
工程ＣＳ：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物８７（２１．０ｍｍｏｌ）の冷却（－８０℃）した溶液にヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１０．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌのｎ－ＢｕＬｉ）を緩徐に加えた。混合物を１時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．６２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により精製して化合物８８（５２％の収率）を得た。
工程ＣＴ：－１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１００ｍＬ）中の化合物８８（２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。温度を５℃未満に維持して反応混合物を３時間撹拌し、次に氷冷水でクエンチした。結果としてもたらされた混合物を１０分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄して化合物８９を白色固体（６６％の収率）として得た。
工程ＣＵ：キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物８９（１２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから再結晶化させて化合物９０（７０％の収率）を得た。
工程ＣＶ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物９０（４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（８ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ4（８ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて標的化合物４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９５％の収率）を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２６分、ｍ／ｚ ２４２［Ｍ－Ｈ］-
４－（１，１－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製
Figure 2022506337000054
２－ブロモ－４－フルオロアセトフェノンから開始して４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸について記載したように調製した（３．６％の全体収率）。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２３分、ｍ／ｚ ２４２［Ｍ－Ｈ］-
ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートの調製
Figure 2022506337000055
工程Ａ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（３．６４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（４．２０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の加熱（５０℃）した混合物にＤＰＰＡ（３．５６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を次に９０℃で３時間撹拌した。次に溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗材料を得、それをＭＴＢＥで粉砕して２．６０ｇ（６．７３ｍｍｏｌ、５２％）のｔｅｒｔ－ブチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを得た。
工程Ｂ：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（２．６０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３５８ｍｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を水素雰囲気の雰囲気下４５℃で撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶液を減圧下で乾燥状態まで蒸発させて１．６８ｇ（６．６６ｍｍｏｌ、９９％）の標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．０７分、ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（オキソラン－３－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000056
 Ｒｔ（方法Ａ）２．７５分、ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０－５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２０－４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２
（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロヘキサン－１－オール
Figure 2022506337000057
 Ｒｔ（方法Ａ）２．７４分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７７－１１．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９９－４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．００（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．０４（ｍ，４Ｈ）。
実施例３
４－｛［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロヘキサン－１－オール
Figure 2022506337000058
工程１
４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（７１．９ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。チタン（ＩＶ）エトキシド（０．２６２ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を次に加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２．７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次に１００℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を冷却し、２ＭのＮＨ3（３ｍＬ）に注いだ。固体を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、水性画分をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、次にさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程２
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程１の生成物の冷却（０℃）した溶液に１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。室温での１５分後に、反応混合物を６０℃に温め、終夜撹拌した。混合物を冷却し、次に濃縮して４－（（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－オールジヒドロクロリドを得、それをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程３
（４－（（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－オールジヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１８１ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ））を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３１．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（７３．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に合わせ、１時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＤＭＳＯに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液をＤＭＳＯで洗浄して約２ｍＬの溶液を得た。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して４－｛［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロヘキサン－１－オールを白色固体（３１．４ｍｇ、４７％の収率）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）２．９３／２．９９分、ｍ／ｚ ４１４，１／４１６，１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０６（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、５．３８－５．３３（ｍ，２Ｈ）、５．０５－４．７８（ｍ，６Ｈ）、４．５１－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．０１－３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１４－２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｑ，Ｊ＝２４．０，１２．２Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例４
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アゼチジン－３－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2022506337000059
Ｒｔ（方法Ｂ）２．１６分、ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２－１１．６７（ｍ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．１２－４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000060
Ｒｔ（方法Ａ）２．７４分、ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．１５－４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２９－４．０８（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例６
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022506337000061
 Ｒｔ（方法Ａ）３．４分、ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１９－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０４－３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．３６（ｍ，１１Ｈ）。
実施例７
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022506337000062
Ｒｔ（方法Ａ）３．３１分、ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．２３－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．０７（ｍ，４Ｈ）、４．０４－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例８
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］メタンスルホンアミド
Figure 2022506337000063
Ｒｔ（方法Ａ）２．４４分、ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７４－１１．６４（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．１６－４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２９－４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000064
Ｒｔ（方法Ａ）２．９９分、ｍ／ｚ ３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２５－５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．７５－４．４３（ｍ，３Ｈ）、４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000065
Ｒｔ（方法Ａ）２．９２分、ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９－５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７９－４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１
Ｎ－［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000066
Ｒｔ（方法Ａ）３．１３分、ｍ／ｚ ４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７－５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000067
Ｒｔ（方法Ａ）３．００分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６－５．１３（ｍ，２Ｈ）、４．７４－４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000068
Ｒｔ（方法Ａ）３．２２分、ｍ／ｚ ４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５－５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１６－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アセトアミド
Figure 2022506337000069
Ｒｔ（方法Ａ）２．７２分、ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．３１－４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３３－４．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000070
Ｒｔ（方法Ａ）２．９８分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７８－１１．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５－４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000071
Ｒｔ（方法Ａ）２．７６分、ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．００（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２８－５．１１（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ
実施例１７
５－（４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000072
Ｒｔ（方法Ａ）３．１６分、ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２－５．２８（ｍ，２Ｈ）、５．１０－４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０７－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキサン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000073
Ｒｔ（方法Ａ）２．８４分、ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．２３－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９
Ｎ－［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000074
工程１
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液にＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３７９ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のオキソラン－３－カルボニルクロリド（２９６ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）の溶液を次に加えた。１時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加により反応物をクエンチした。層を分離させ（ｓｅｐｅｒａｔｅｄ）、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、ヘプタン中の５０％～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してｔｅｒｔ－ブチル２－（オキソラン－３－アミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを白色固体（６７２ｍｇ、８７％の収率）として得た。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで２回剥がし、次にさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程３
Ｎ，Ｎ－乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１７．４４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４４．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。別々のバイアル中、Ｎ－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（２４．３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に懸濁し、それにＴＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に反応混合物を合わせ、終夜撹拌した。数滴の水を次に加え、混合物を濾過し、次にクロマトグラフィーにより精製してＮ－［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミドを白色粉末（２５ｍｇ、６７％の収率）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）３．０１分、ｍ／ｚ ４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３６－４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３４－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ）
実施例２０
Ｎ－［５－（４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000075
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１９．０５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４４．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。別々のバイアル中、Ｎ－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（２４．３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に懸濁し、それにＴＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に反応混合物を合わせ、終夜撹拌した。数滴の水を加え、混合物を濾過し、次にクロマトグラフィーにより精製してＮ－［５－（４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミドを白色粉末（２１ｍｇ、５４％の収率）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）３．０５分、ｍ／ｚ ４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１６（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３３－４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
Ｎ－［５－（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000076
Ｒｔ（方法Ａ）３．１分、ｍ／ｚ ４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２７－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３４－４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３７－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
Ｎ－［５－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000077
Ｒｔ（方法Ａ）２．９分、ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．２９－４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３６－４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
Ｎ－［５－（４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000078
Ｒｔ（方法Ａ）３．１５分、ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．２６－４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３２－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４
Ｎ－［５－（４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000079
Ｒｔ（方法Ａ）３．０８分、ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．２４－４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５
３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000080
Ｒｔ（方法Ａ）３．１３分、ｍ／ｚ ４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４７－５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．９８－４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．２９－４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000081
Ｒｔ（方法Ａ）３．１分、ｍ／ｚ ４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．４２－５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．１４－４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２９－４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７
５－（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000082
Ｒｔ（方法Ａ）３．１９分、ｍ／ｚ ４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８
５－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000083
Ｒｔ（方法Ａ）３．０６分、ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４－５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．１７－４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２８－４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９
５－（４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000084
工程１
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）の溶液にボラン－ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５．１３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に０℃に再冷却した。ｐＨ８まで飽和（Ｓａｕｒａｔｅｄ）水性ＮａＨＣＯ3を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離させた。水性画分をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、０％～１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製してｔｅｒｔ－ブチル２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（２７９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（２７９ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１Ｈ撹拌し、次に減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで直接的に使用した。
工程３
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２５．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６０．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。別々のバイアル中、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド（３６．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に２つの反応混合物を合わせ、４８時間撹拌した。数滴の水を加え、溶液を濾過し、次にクロマトグラフィーにより精製して５－（４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンを白色固体（１８ｍｇ、３５％の収率）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）３．２３分、ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４－５．２９（ｍ，２Ｈ）、５．０９－４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２８－４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキソラン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000085
Ｒｔ（方法Ａ）２．８分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．１８－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000086
工程１：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中の２．４Ｍ溶液）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に水を注意深く加えることによりクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程２：工程１の生成物のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡを加えた。混合物を１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。過剰なＴＦＡを追加のＤＣＭ（２回）を用いた共蒸発により除去した。生成物をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程３：乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のインドール－２－カルボン酸（０．０２０３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０５７５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の工程２の生成物（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）、５６．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に数滴の水を加え、結果としてもたらされた溶液を逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製して所望の生成物（０．０２１０ｇ、５２％の収率）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）２．８９分、ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．００－４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000087
乾燥ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（０．０２４６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０５７５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に乾燥ＤＭＦ（０．６５０ｍｌ）中の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド（０．０２６６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に数滴の水を加え、結果としてもたらされた溶液を逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製して所望の生成物（０．０２１０ｇ、５２％の収率）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）２．８８分、ｍ／ｚ ３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、５．０８－４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．２４－４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３
５－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000088
乾燥ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（０．０２４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０５７５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に乾燥ＤＭＦ（０．６５０ｍｌ）中の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド（０．０２６６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に数滴の水を加え、結果としてもたらされた溶液を逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製して所望の生成物（０．０２１７ｇ、５４％の収率）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）２．８４分、ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、５．０５－４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000089
乾燥ＤＭＦ（０．６５ｍｌ）中のインドール－２－カルボン酸（０．０２０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に乾燥ＤＭＦ（０．６５０ｍｌ）中の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド（０．０２６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、懸濁液が溶液となるまで水を加え、混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製して所望の生成物（０．０２５ｇ、７０％の収率）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）２．６４分、ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．０８－４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５
Ｎ－［５－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000090
Ｒｔ（方法Ａ）２．７８分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２１－４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３１－３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．００－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例３６
Ｎ－［５－（４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000091
Ｒｔ（方法Ａ）２．８７分、ｍ／ｚ ４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．６３－９．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１６－４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．２４－４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例３７
Ｎ－［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000092
Ｒｔ（方法Ａ）２．８２分、ｍ／ｚ ４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．２３－４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２５－４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例３８
Ｎ－［５－（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000093
Ｒｔ（方法Ａ）２．９３分、ｍ／ｚ ４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１－１１．９１（ｍ，１Ｈ）、１０．１２－９．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１５－４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．２５－４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９９－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
実施例３９
Ｎ－［５－（４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000094
Ｒｔ（方法Ａ）２．９９分、ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１２－４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２６－４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０
Ｎ－［５－（４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2022506337000095
Ｒｔ（方法Ａ）２．９１分、ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０９－４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２６－４．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例４１
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2022506337000096
Ｒｔ（方法Ａ）２．７３分、ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９６－８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．６６－８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０８－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４２
１－アセチル－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000097
Ｒｔ（方法Ａ）２．６９分、ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．１１－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２６－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2022506337000098
Ｒｔ（方法Ｂ）３．２１分、ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３０－４．１５（ｍ，４Ｈ）。
実施例４４
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド
Figure 2022506337000099
工程１
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１．００９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩酸（１６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンジヒドロクロリドを白色固体として得、それをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程２
インドール－２－カルボン酸（４５９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を１０分間撹拌した。乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド（５９９ｍｇ）およびＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を次に加え、結果としてもたらされた反応混合物をＮ2下室温で１時間の撹拌で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。合わせた水性画分に固体ＮａＣｌを完全な飽和まで加え、加え、その後に水性相をＥｔＯＡｃ（１００および８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ；ＤＣＭ中の０．１～１０％のＭｅＯＨ）により精製して５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンをライトベージュ泡（６１５ｍｇ、８１％の収率）として得た。
工程３
ピリジン中の５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンの溶液（０．８ｍＬ、０．２１Ｍ溶液、０．１６８ｍｍｏｌ）に１－メチルシクロプロパン－１－スルホニルクロリド（５５μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果としてもたらされた溶液を室温で２日間撹拌した。混合物にＫＨＳＯ4溶液（０．５Ｍ、２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされた混合物を激しく１０分間撹拌した後に相分離器で有機相を分離させ、ＤＣＭですすいだ。有機相を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製してＮ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（５．６ｍｇ、８％の収率）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）２．８６分、ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３１－４．０５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．８１－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］エタン－１－スルホンアミド
Figure 2022506337000100
Ｒｔ（方法Ａ）２．５５分、ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022506337000101
Ｒｔ（方法Ａ）２．５分、ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．２６－４．０４（ｍ，４Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．３２－２．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例４７
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2022506337000102
Ｒｔ（方法Ａ）２．７８分、ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３１－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４８
－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022506337000103
Ｒｔ（方法Ａ）２．４分、ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022506337000104
Ｒｔ（方法Ａ）２．３５分、ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022506337000105
Ｒｔ（方法Ａ）２．３５分、ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2022506337000106
Ｒｔ（方法Ｂ）３．２３分、ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４４－３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１１－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．０２（ｍ，３Ｈ）。
実施例５２
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－スルホンアミド
Figure 2022506337000107
Ｒｔ（方法Ａ）２．８４分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．２９－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．００－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］オキサン－４－スルホンアミド
Figure 2022506337000108
Ｒｔ（方法Ｂ）２．８９分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．２８－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000109
Ｒｔ（方法Ａ）３．０７分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０５－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．２０（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．４８－０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．３７－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキサン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000110
Ｒｔ（方法Ａ）２．９１分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９－４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６
Ｎ－ベンジル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000111
Ｒｔ（方法Ｂ）３．３分、ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．０６－４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２４－４．１１（ｍ，４Ｈ）、４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000112
Ｒｔ（方法Ｂ）２．５１分、ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８４－６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．１６－４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．０２－３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８
メチル４－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022506337000113
Ｒｔ（方法Ｂ）３．０９分、ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１５－４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２８－４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０７－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．９１－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
３－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022506337000114
Ｒｔ（方法Ａ）２．９７分、ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１－４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．２４－４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．８０（ｓ，６Ｈ）。
実施例６０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（１－メトキシシクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000115
Ｒｔ（方法Ｂ）３．２１分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．０３－４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000116
Ｒｔ（方法Ｂ）２．５４分、ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000117
Ｒｔ（方法Ｂ）２．３９分、ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．１４－４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４６－４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．４９（ｍ，４Ｈ）。
実施例６３
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000118
Ｒｔ（方法Ｂ）２．９５分、ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メタンスルホニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000119
Ｒｔ（方法Ｂ）３．０９分、ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
Ｎ４－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022506337000120
Ｒｔ（方法Ｂ）２．８５分、ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、５．１５－４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．０７（ｍ，４Ｈ）、４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６
１－アセチル－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000121
Ｒｔ（方法Ｂ）３．１８分、ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
１－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３－メチル尿素
Figure 2022506337000122
Ｒｔ（方法Ａ）２．６９分、ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７４－６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．２５－４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３２－３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６８
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022506337000123
Ｒｔ（方法Ｂ）２．４分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．１６－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．１１（ｍ，４Ｈ）、４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９３－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例６９
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000124
Ｒｔ（方法Ａ）２．８１分、ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．２５－４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．９４－３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．４９－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2022506337000125
Ｒｔ（方法Ｂ）２．３１分、ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１７－４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７１
１－（｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 2022506337000126
Ｒｔ（方法Ｂ）３．１９分、ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．００－４．７３（ｍ，３Ｈ）、４．２４－４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２
３－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022506337000127
Ｒｔ（方法Ａ）２．７８分、ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１－４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５７－４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３
３，３－ジフルオロ－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000128
Ｒｔ（方法Ｂ）２．２８分、ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４９－６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２７－４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３９－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４
１－シクロプロピル－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000129
Ｒｔ（方法Ｂ）２．３１分、ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．２７－４．０９（ｍ，５Ｈ）、３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４５（ｍ，３Ｈ）、０．４３－０．３４（ｍ，２Ｈ）、０．３１－０．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（３－メチルオキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000130
Ｒｔ（方法Ａ）２．９２分、ｍ／ｚ ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．２５－４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０７－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７６
（１ｒ，３ｒ）－３－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロブタン－１－オール
Figure 2022506337000131
Ｒｔ（方法Ａ）２．６２分、ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロヘキサン－１－オール
Figure 2022506337000132
Ｒｔ（方法Ａ）２．７６分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．０８－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
実施例７８
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛［１－（プロパン－２－イルオキシ）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000133
Ｒｔ（方法Ａ）３．３７分、ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
［１－（｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロブチル］メタノール
Figure 2022506337000134
Ｒｔ（方法Ａ）２．９９分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（４－メトキシシクロヘキシル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000135
Ｒｔ（方法Ａ）３．０４分、ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000136
Ｒｔ（方法Ｂ）２．５１分、ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．２６－４．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８２
Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミドジヒドロクロリド
Figure 2022506337000137
Ｒｔ（方法Ｂ）２．２９分、ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２－１１．６４（ｍ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８４－８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．４８－８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．０９－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．０１（ｍ，５Ｈ）、３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例８３
３，３－ジフルオロ－１－（｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 2022506337000138
Ｒｔ（方法Ｂ）３分、ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１－４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８４
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000139
Ｒｔ（方法Ｂ）３．４分、ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．２３－４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０７（ｍ，４Ｈ）。
実施例８５
３－フルオロ－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミドトリヒドロクロリド
Figure 2022506337000140
Ｒｔ（方法Ｂ）２．２９＆２．３３分、ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６－１１．６３（ｍ，２Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）、９．５１－８．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．４７－６．４０（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝４６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６－４．７７（ｍ，４Ｈ）、４．４０－３．９９（ｍ，８Ｈ）、３．６７－３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０６－２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．２２－０．７４（ｍ，６Ｈ）。
実施例８６
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミドジヒドロクロリド
Figure 2022506337000141
Ｒｔ（方法Ｂ）２．２８分、ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．７９（ｓ，１Ｈ）、９．２９－８．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．２３－４．８８（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例８７
３，３－ジフルオロ－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000142
Ｒｔ（方法Ｂ）２．３１分、ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．３５－４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．２０－２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例８８
３－フルオロ－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000143
Ｒｔ（方法Ｂ）２．２１＆２．２６分、ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，２Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、６．４９－６．３９（ｍ，２Ｈ）、５．１３－４．８８（ｍ，５Ｈ）、４．８５－４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２９－４．０８（ｍ，８Ｈ）、３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．０６（ｍ，７Ｈ）、２．０２－１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例８９
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022506337000144
Ｒｔ（方法Ｂ）２．２４分、ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１０－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．８４－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．６６－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例９０
（１－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロブチル）メタノール
Figure 2022506337000145
Ｒｔ（方法Ｂ）２．７２分、ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．０３－４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．２８－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０９－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．１８－２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例９１
（１ｓ，３ｓ）－３－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロブタン－１－オール
Figure 2022506337000146
Ｒｔ（方法Ｂ）２．４９分、ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３６－５．２８（ｍ，２Ｈ）、５．０１－４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８２－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例９２
（１－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝シクロプロピル）メタノール
Figure 2022506337000147
Ｒｔ（方法Ｂ）２．５８分、ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１３－４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０－４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０９－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．５７－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例９３
１－（｛［５－（４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロブタン－１－オール
Figure 2022506337000148
Ｒｔ（方法Ａ）３．０８分、ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１９－５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８３（ｍ，３Ｈ）、４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９４
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（３－メトキシオキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022506337000149
Ｒｔ（方法Ｂ）２．７９分、ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１－４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８４－３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ）。
以下に記載されるように、本発明の選択された化合物をカプシドアセンブリーおよびＨＢＶ複製アッセイにおいてアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表１に示す。
生化学カプシドアセンブリアッセイ
アセンブリエフェクター活性のスクリーニングを、Ｚｌｏｔｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．（２００７）により公開された蛍光消光アッセイに基づいて行った。１５０位の固有のシステイン残基と融合されたＮ末端アセンブリドメインの１４９アミノ酸を含むＣ末端切断コアタンパク質は、ｐＥＴ発現システム（Ｍｅｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、独国ダルムシュタット）を用いてＥ．Ｃｏｌｉ内で発現された。コア二量体タンパク質の精製を、一連のサイズ排除クロマトグラフィー工程を用いて行った。要するに、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩを発現プラスミドｐＥＴ２１ｂにクローン化されたコアタンパク質のコード配列を発現する１Ｌ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｒｏｓｅｔｔａ２培養液からの細胞ペレットを、氷上で１時間、天然溶解バッファー（nativelysisbuffer）（Ｑｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ；Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）で処理した。遠心分離工程後、上澄み液を、氷上で２時間撹拌しながら、２３ｇ／ｍｌの固形硫酸アンモニウムで沈殿させた。さらに遠心分離後、得られたペレットをバッファーＡ（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；１００ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＭ ＤＴＴ）に溶解し、その後、バッファーＡ平衡ＣａｐｔｏＣｏｒｅ７００カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、独国フランクフルト）にロードした。会合ＨＢＶカプシドを含むカラムフロースルーをバッファーＮ（５０ｍＭ ＮａＨＣＯ3 ｐＨ９．６；５ｍＭ ＤＴＴ）に対して透析を行った後、尿素を２Ｍの最終濃度に添加して、氷上１．５時間、カプシドをコア二量体に解離した。次いで、タンパク質様液を、１Ｌ Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムにロードした。バッファーＮで溶離後、分画を含むコア二量体を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより同定し、その後、プールして、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５；５ｍＭ ＤＴＴに対して透析を行った。精製されたコア二量体の会合能力を向上するため、５Ｍ ＮａＣｌの添加と共に始まり、上記サイズ排除クロマトグラフィーを含む会合および脱会合の第二回目を行った。最後のクロマトグラフィー工程から、分画を含むコア二量体をプールし、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌの濃度の一定分量で－８０℃において貯蔵した。
標識化直前に、コアタンパク質を、２０ｍＭの最終濃度に新たに調製されたＤＴＴの添加によって還元した。氷上で４０分のインキュベーション後、保存用バッファーおよびＤＴＴをＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、独国フランクフルト）および５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を用いて除去あ。標識化のため、１．６ｍｇ／ｍｌコアタンパク質を、１ｍＭの最終濃度のＢＯＤＩＰＹ－ＦＬマレイミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、独国カールスルーエ）と共に４℃において暗所で一夜インキュベートした。標識化後、遊離染料を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラムを用いて、さらなる脱塩工程によって除去した。標識化コア二量体を、４℃において一定分量で貯蔵した。二量体状態では、標識化コアタンパク質の蛍光シグナルは高く、コア二量体が高分子カプシド構造へ会合する間に消光する。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５および１．０～２．０μＭ標識化コアタンパク質を用いて、１０μｌの総アッセイ体積でブラック３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、スクリーニングアッセイを行った。各スクリーニング化合物を、１００μＭ、３１．６μＭまたは１０μＭの最終濃度において始まる０．５ログ単位段階希釈を用いて８つの異なる濃度で添加した。いずれの場合も、マイクロタイタープレート全体にわたるＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。会合反応は、最大消光シグナルの約２５％まで会合過程を誘発する３００μＭの最終濃度までＮａＣｌを注入することによって開始した。反応開始６分後、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、独国オルテンベルク）を用いて、４７７ｎｍで励起して５２５ｎｍの発光の蛍光シグナルを測定した。１００％および０％会合として、２．５Ｍおよび０Ｍ ＮａＣｌを含むコントロールＨＥＰＥＳバッファーを使用した。三重反復で３回実験を行った。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いて、ＥＣ50値を非線形回帰分析によって算出した。
ＨｅｐＡＤ３８細胞の上澄み液からのＨＢＶ ＤＮＡの決定
高レベルのＨＢＶウイルス粒子を分泌することが記載されている（Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、１９９７）安定トランスフェクトされたセルラインＨｅｐＡＤ３８において、抗ＨＢＶ活性を分析した。要するに、ＨｅｐＡＤ３８細胞を、２００μｌ維持培地中、３７℃、５％ＣＯ2および９５％湿度において培養し、該維持培地は５０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、独国カールスルーエ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ、独国アイデンバッハ）、４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、独国ダルムシュタット）および０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンを補足したダルベッコ変法イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（Ｇｉｂｃｏ、独国カールスルーエ）、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ、独国アイデンバッハ）であった。細胞を１：５比で週１回継代培養したが、通常１０回より多くは継代しなかった。アッセイのため、維持培地において、テトラサイクリンなしで、６０，０００細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、試験化合物の半ログ段階希釈で治療した。辺縁効果を最小にするため、プレートの外側３６ウェルを使用しなかったが、アッセイ培地で充填した。各アッセイプレート上、ウイルスコントロール（未治療ＨｅｐＡＤ３８細胞）の６ウェルおよび細胞コントロール（０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンで治療されたＨｅｐＡＤ３８細胞）の６ウェルを、それぞれ、割り当てた。加えて、スクリーニング化合物の代わりにＢＡＹ４１－４１０９、エンテカビル、およびラミブジンなどの参照阻害剤を含む１つのプレートセットを、各実験において調製した。概して、三重反復で３回実験を行った。６日目、１００μｌのろ過された細胞培養上澄み液からのＨＢＶ ＤＮＡ（ＡｃｒｏＰｒｅｐ Ａｄｖａｎｃｅ ９６Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｌａｔｅ、０．４５μＭ Ｓｕｐｏｒメンブレン、ＰＡＬＬ ＧｍｂＨ、独国ドライアイヒ）を、製造者説明書に従ってＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ９６ ＤＮＡおよびＶｉｒａｌ ＮＡ小容量キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）を用いてＭａｇＮａ Ｐｕｒｅ ＬＣ装置で自動的に精製した。ＨＢＶ ＤＮＡの相対複製数から、ＥＣ50値を算出した。要するに、ＨＢＶ ＤＮＡを含む１００μｌの溶出物の５μｌを、１μＭアンチセンスプライマーｔｇｃａｇａｇｇｔｇａａｇｃｇａａｇｔｇｃａｃａ、０．５μＭセンスプライマーｇａｃｇｔｃｃｔｔｔｇｔｔｔａｃｇｔｃｃｃｇｔｃ、０．３μＭハイブリダイゼーションプローブａｃｇｇｇｇｃｇｃａｃｃｔｃｔｃｔｔｔａｃｇｃｇｇ－ＦＬおよび１２．５μｌの最終体積までのＬＣ６４０－ｃｔｃｃｃｃｇｔｃｔｇｔｇｃｃｔｔｃｔｃａｔｃｔｇｃ－ＰＨ（ＴＩＢＭｏｌＢｉｏｌ、独国ベルリン）と共にＰＣＲ ＬＣ４８０プローブマスターキット（Ｒｏｃｈｅ）に付した。下記のプロトコールを用いて、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ４８０レアルタイムシステム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）で、ＰＣＲを行った：９５℃で１分間のプレインキュベーション、増幅：４０サイクル×（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）、４０℃で１０秒間の冷却。ｐＣＨ－９／３０９１のＨＢＶプラスミドＤＮＡ（Ｎａｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｃｅｌｌ ６３：１３５７－１３６３）およびＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０ＳＷ１．５ソフトウェア（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）を用いて、既知標準品に対してウイルス負荷を定量化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いた非線形回帰分析を使用して、ＥＣ50値を算出した。
細胞生存率アッセイ
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率アッセイを使用して、ＨＢＶゲノムの発現を遮断する０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンの存在下、ＨｅｐＡＤ３８細胞において細胞毒性を評価した。アッセイ条件およびプレートレイアウトは抗ＨＢＶアッセイと同様であったが、他のコントロールを使用した。各アッセイプレートにおいて、未治療ＨｅｐＡＤ３８細胞を含む６ウェルを１００％生存率コントロールとして使用し、アッセイ培地のみを充填された６ウェルを０％生存率コントロールとして使用した。加えて、６０μＭ最終アッセイ濃度において始まるシクロヘキシミドのゲノム濃度系列を、各実験におけるポジティブコントロールとして使用した。６日のインキュベーション期間後、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ Ｐｒｅｓｔｏ細胞生存率試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、独国ドライアイヒ）を、アッセイプレートの各ウェルに１／１１希釈で添加した。３７℃で３０～４５分間のインキュベーション後、生細胞数に比例する蛍光シグナルを、それぞれ、励起フィルター５５０ｎｍおよび発光フィルター５９５ｎｍを有するＴｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて読み取った。未治療コントロール（１００％生存率）およびアッセイ培地（０％生存率）のパーセンテージにデータを正規化した後、非線形回帰分析およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いて、ＣＣ50値を算出した。平均ＥＣ50値およびＣＣ50値を使用して、各試験化合物の選択性指数（ＳＩ＝ＣＣ50／ＥＣ50）を算出した。
インビボ有効性モデル
抗ウイルス薬のＨＢＶ研究および前臨床試験は、ウイルスの狭い種および組織親和性、入手可能な感染症モデルの不足ならびにＨＢＶ感染症に完全に罹り易い唯一の動物であるチンパンジーの使用により課せられる制限によって限定される。代替の動物モデルは、ＨＢＶ関連ヘパドナウイルスの使用に基づき、様々な抗ウイルス化合物は、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）感染マーモットまたはアヒルB型肝炎ウイルス（ＤＨＢＶ）感染アヒルまたはウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭ－ＨＢＶ）感染ツパイア属において試験されてきた（Ｄａｎｄｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ３１，２７３－２７９の概要）。しかしながら、代替のウイルスの使用は、いくつかの制限を有する。例えば、最も遠い関連のＤＨＢＶ間の配列相同性があり、ＨＢＶはほんの約４０％でしかなく、これは、ＨＡＰファミリーのコアタンパク質アセンブリモディファイヤーがＤＨＢＶおよびＷＨＶに対して不活性と思われるが、ＨＢＶを効果的に抑制したからである。マウスはＨＢＶを許容しないが、主な努力は、ヒトＨＢＶに対してトランスジェニックマウス（ＨＢＶ ｔｇマウス）の生成、マウスのＨＢＶゲノムの水圧注入（ＨＤＩ）またはヒト化肝臓および／もしくはヒト化免疫系を有するマウスの生成などのＨＢＶ複製および感染症のマウスモデルの開発、ならびに免疫コンピテントマウスへのＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ａｄ－ＨＢＶ）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ－ＨＢＶ）に基づくウイルスベクターの静脈内注射に集中してきた（Ｄａｎｄｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ３１，２７３－２７９の概要）。完全ＨＢＶゲノムに対してトランスジェニックマウスを使用して、マウス肝細胞の感染性ＨＢＶウイルスを産生する能力を実証することができた（Ｇｕｉｄｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６９：６１５８－６１６９）。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫寛容であり、ＨＢＶ産生マウスにおいて肝損傷は観察されておらず、これらの試験は、ＨＢＶそれ自体は細胞傷害性ではない。ポリメラーゼ阻害薬およびコアタンパク質アセンブリモディファイヤーなどのいくつかの抗ＨＢＶ薬の有効性を試験するために、ＨＢＶトランスジェニックマウスを使用し（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４ ６９－７８；Ｊｕｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．，５９：１５５－１６１）、したがって、ＨＢＶトランスジェニックマウスは多くのタイプの前臨床抗ウイルスインビボ試験に充分適している。
Ｐａｕｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５に記載されているように、２９１６／２９１７位にフレームシフト変異（ＧＣ）を有するＰＬＯＳｏｎｅ，１０：ｅ０１４４３８３ ＨＢＶトランスジェニックマウス（Ｔｇ［ＨＢＶ１．３ ｆｓＸ－３’５’］）を使用して、インビボでのコアタンパク質アセンブリモディファイヤーの抗ウイルス活性を実証することができる。要するに、ＨＢＶトランスジェニックマウスを、実験前のｑＰＣＲによって血清中のＨＢＶ特異的ＤＮＡについてチェックした（セクション“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＢＶ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ ｏｆ ＨｅｐＡＤ３８ ｃｅｌｌｓ”参照）。各治療群は、血清ｍｌ当たり１０7～１０8ウイルス粒子の力価を有する約１０週齢の５匹の雄および５匹の雌動物から成った。化合物を、２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（０．５％メチルセルロース／９９．５％ＰＢＳ）または５０％ＰＥＧ４００などの適切な媒体中の懸濁液として製剤し、１０日間に１日１～３回、動物に経口投与した。媒体はネガティブコントロールとなるが、適切な媒体中の１μｇ／ｋｇエンテカビルはポジティブコントロールであった。イソフルラン気化器を使用して眼球後血液サンプリングによって血液を得た。最後の治療６時間後の末端心臓穿刺、血液または臓器を集めるため、マウスをイソフルランで麻酔し、その後、ＣＯ2暴露により屠殺した。眼球後（１００～１５０μｌ）および心臓穿刺（４００～５００μｌ）血液サンプルを、それぞれ、Ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ ３００ ＬＨまたはＭｉｃｒｏｖｅｔｔｅ ５００ ＬＨに集め、遠心分離（１０分、２０００ｇ、４℃）により血漿を分離した。肝組織を取り出し、液体Ｎ2に急速凍結した。全サンプルを、さらに使用するまで、－８０℃で貯蔵した。ウイルスＤＮＡを、５０μｌ血漿または２５ｍｇ肝組織から抽出し、製造者説明書に従って、ＤＮｅａｓｙ ９６ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）を使用して５０μｌのＡＥバッファー（血漿）またはＤＮｅａｓｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）を使用して３２０μｌ ＡＥバッファー（肝組織）に溶出した。溶出ウイルスＤＮＡを、製造者説明書に従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ Ｐｒｏｂｅｓ Ｍａｓｔｅｒ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ、独国マンハイム）を使用してｑＰＣＲに付して、ＨＢＶ複製数を決定した。使用されたＨＢＶ特異的プライマーとしては、フォワードプライマー５’－ＣＴＧ ＴＡＣ ＣＡＡ ＡＣＣ ＴＴＣ ＧＧＡ ＣＧＧ－３’、リバースプライマー５’－ＡＧＧ ＡＧＡ ＡＡＣ ＧＧＧ ＣＴＧ ＡＧＧ Ｃ－３’およびＦＡＭ標識化プローブＦＡＭ－ＣＣＡ ＴＣＡ ＴＣＣ ＴＧＧ ＧＣＴ ＴＴＣ ＧＧＡ ＡＡＡ ＴＴ－ＢＢＱであった。２０μｌの総体積を有する１つのＰＣＲ反応サンプルは、５μｌのＤＮＡ溶出物および１５μｌのマスター混合物（フォワードプライマーの０．３μＭ、リバースプライマーの０．３μＭ、ＦＡＭ標識化プローブの０．１５μＭを含む）を含んでいた。下記のプロトコールを用いて、Ｒｏｃｈｅ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ１４８０でｑＰＣＲを行った：９５℃で１分間プレインキュベーション、増幅：（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）×４５サイクル、４０℃で１０秒間冷却。上記のように、標準曲線を作成した。全サンプルを二重反復で試験した。アッセイの検出限界は、約５０ＨＢＶ ＤＮＡ複製物である（２５０～２．５×１０7複製物数の範囲の標準物を使用して）。ＨＢＶ ＤＮＡ複製物／１０μｌ血漿またはＨＢＶ ＤＮＡ複製物／１００ｎｇ総肝臓ＤＮＡ（ネガティブコントロールに正規化）として結果を表す。
複数の試験において、トランスジェニックマウスがインビボでの新規化学成分の抗ウイルス活性を証明する適切なモデルであるだけでなく、マウスのＨＢＶゲノムの水圧注入の使用ならびにＨＢＶ陽性患者血清で感染された免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用は、ＨＢＶを標的とする薬物をプロファイルするために使用することも多いことが分かった（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｈｅｐａｔ．Ｍｏｎ．１６：ｅ３４４２０；Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９：７６５１－７６６６；Ｌｕｔｇｅｈｅｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４０：２０７４－２０８３）。加えて、慢性ＨＢＶ感染症は、ＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４２：１４４７－１４５０）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターの低用量を接種することによって免疫コンピテントマウスにおいて首尾良く確証された（Ｄｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８７：５５５４－５５６３）。このモデルを使用して、新規抗ＨＢＶ薬剤のインビボ抗ウイルス活性を実証することができた。
Figure 2022506337000150
Figure 2022506337000151
Figure 2022506337000152
Figure 2022506337000153

Claims (11)

  1. 式Ｉ
    Figure 2022506337000154
     （式中、
    － Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
    － Ｒ５はＨまたはメチルであり、
    － Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ１～Ｃ６－アルコキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）の化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  2. Figure 2022506337000155
     （式中、
    － Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
    － Ｒ５はＨまたはメチルであり、
    － Ｒ６はＨ、Ｄ、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ2－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ2－アリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびアシルを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ１２およびＲ１３はＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ１２およびＲ１３は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  3. ＳＯ2－アリールがＳＯ2－Ｃ６－アリールであり、かつ／またはＳＯ2－ヘテロアリールがＳＯ2－Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリールであり、かつ／またはヘテロアリールがＣ１～Ｃ９－ヘテロアリールであり、かつヘテロアリール、ＳＯ2－ヘテロアリール、ＳＯ2－ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１～４つのヘテロ原子を環系中に有する、請求項１もしくは２のいずれかに記載の式Ｉの化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  4. 前記プロドラッグがエステル、カーボネート、アセチルオキシ誘導体、アミノ酸誘導体およびホスホロアミデート誘導体を含む群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  5. 式ＩＩ
    Figure 2022506337000156
     （式中、
    － Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
    － Ｒ５はＨまたはメチルであり、
    － Ｒ７はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）の化合物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＩＩの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＩＩの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  6. 式ＩＩＩ
    Figure 2022506337000157
     （式中、
    － Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
    － Ｒ５はＨまたはメチルであり、
    － Ｒ８はＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、これらはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい）の化合物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＩＩＩの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＩＩＩの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  7. 式ＩＶ
    Figure 2022506337000158
     （式中、
    － Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から各位置について独立して選択され、
    － Ｒ５はＨまたはメチルであり、
    － Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－カルボキシアルキルはＯＨ、ハロ、ＮＨ2、アシル、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく、
    － Ｒ９およびＲ１０は接続されてＣ３～Ｃ７シクロアルキル環、または１もしくは２つの窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有するＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい）の化合物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＩＶの化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＩＶの化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  8. 対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療において使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  9. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
  10. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物の溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、方法。
  11. 請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式Ｖ
    Figure 2022506337000159
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義される通りである）の化合物を式ＶＩ
    Figure 2022506337000160
     （式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１～４のいずれか１項において定義される通りである）の化合物と反応させることによる、方法。
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