KR102139708B1 - Tlr7 작용제 및 hbv 캡시드 조립 억제제를 사용하는 병용 치료 - Google Patents

Tlr7 작용제 및 hbv 캡시드 조립 억제제를 사용하는 병용 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 만성 B형 간염 환자를 치료하기 위한 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제의 투여를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.

Description

TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 사용하는 병용 치료{COMBINED TREATMENT WITH A TLR7 AGONIST AND AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR}
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 만성 B형 간염 환자를 치료하기 위해 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 투여하는 것을 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)의 만성 감염은 세계적으로 2억 4천만 명의 사람이 만성 감염된 세계적으로 심각한 공중 보건 문제이다. HBV는 바이러스 중 헤파드나바이러스과에 속한다. 간세포 진입 후, HBV의 바이러스 게놈은 핵 내로 전달되고, 이때 ??유결합 폐환형 DNA(cccDNA)가 부분적으로 이중 나선인 바이러스 게놈의 DNA 수선을 통해 형성된다. cccDNA는 바이러스 RNA의 전사 주형으로서 역할한다. 바이러스 예비-게놈(pre-genomic) RNA는 다른 2개의 바이러스 성분인 캡시드 단백질 및 중합효소와 상호작용하여 DNA 복제가 일어나는 캡시드 입자를 형성한다. HBV는 240 카피의 캡시드(또는 중심부(core)) 단백질을 갖는 정20면체 중심부를 갖는다. 캡시드 단백질의 우세한 생물학적 기능은 예비-게놈 RNA를 캡시드로 감싸고, 세포질 내 미숙한 캡시드 입자를 형성하는 구조적 단백질로서 작용한다는 것이다. 상기 단계는 바이러스 DNA 복제의 전제조건이다. 전체 길이에 가까운 환형 DNA가 바이러스 예비-게놈 RNA의 역전사를 통해 형성될 때, 미숙한 캡시드는 성숙한 캡시드가 된다. 캡시드에 싸인 게놈의 대부분의 카피는 효율적으로 비리온 조립 및 분비를 위해 세포 지질 및 바이러스 외피 단백질(envelope protein)(S, M 및 L)과 회합된다. 그러나, 감염성 비리온의 수를 크게 압도하는 비-감염성 입자 또한 생성된다. 이러한 텅 빈 외피 입자는 아바이러스 입자(SVP)로서 지칭된다. S, M 및 L 외피 단백질은 3개의 상이한 개시 코돈을 함유하는 단일 ORF(개방 해독틀)로부터 발현된다. 단백질 3개 모두는 226개의 아미노산 서열의 S-도메인을 상기 단백질들의 C 말단에서 공유한다. S 도메인은 HBsAg 에피토프를 함유한다(문헌[Lambert, C. & R. Prange. Virol J, 2007, 4, 45] 참고).
몇몇의 HBV 바이러스 단백질은 초기 숙주의 세포 반응에, 바이러스 인식 신호 체계 및 후속의 인터페론(IFN) 항바이러스 활성을 간섭함으로써 대항할 수 있음이 수많은 관찰에서 나타났다. 이 중에서도, 텅 빈 HBV 아바이러스 입자의 과분비는 만성 감염 환자(CHB)에서 관찰되는 면역 관용 상태의 유지 보수에 개입할 수 있다. HBsAg 및 기타 바이러스 항원에 대한 지속적인 노출은 HBV-특이성 T-세포의 결손 또는 진행성 기능 장애를 야기할 수 있다(문헌[Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671], [Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433], [Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93] 참고). 더욱이, HBsAg는 면역 세포, 예컨대 단핵구, 수지상 세포(DC) 및 자연 살해(NK) 세포의 기능을 직접적인 상호작용으로써 제압한다고 보고된 바 있다(문헌[Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9], [Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324], [Shi et al. J Viral Hepat . 2012, 19, e26-33], [Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295] 참고).
HBsAg 정량화는 만성 B형 간염 예후 및 치료 반응에 대한 바이오마커이다. HBsAg 감손 및 혈청전환은 임상적 치유의 목표이지만 만성 감염 환자에서는 드물게 관찰된다. 현재의 요법, 예컨대 HBV의 DNA 합성을 저해하는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체는 HBsAg 수준에 직접적인 영향을 주지 않는다. 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체는, 심지어 장기적인 요법으로도, 자연적으로 관찰되는 것에서 보다 매우 낮은 HBsAg의 제거율을 나타낸다(문헌[Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9], [Marcellin et al. N. Engl . J. Med ., 2004, 351, 1206-17], [Buster et al. Hepatology , 2007, 46, 388-94] 참고).
톨-유사 수용체(TLR)는 광범위한 보존 병원체-연관 분자 패턴(PAMP)을 검출한다. TLR은 병원체 침입 및 후속적인 내재성 면역 반응 개시를 인지하는 중요한 역할을 한다. 인체에는 TRL 패밀리 중 10개의 공지된 구성원이 존재하고, 이는 세포외 류신-풍부 도메인 및 보존 톨/인터루킨(IL)-1 수용체(TIR) 도메인을 함유하는 세포질 꼬리(tail)를 특징으로 하는 타입 I 막통과 단백질이다. 상기 패밀리 중에서, TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 엔도솜 내에 위치한다. TLR7은 특이성 작은 분자 리간드(즉, TLR7 작용제) 또는 이의 네이티브 리간드(native ligand)(즉, 단일-가닥 RNA, ssRNA)에 결합함으로써 활성화될 수 있다. ssRNA의 TLR7에 대한 결합 후, 이의 이량체화된 형태의 수용체는, 일차 골수성 분화 반응 유전자 88(MyD88)을 비롯하여 상기 수용체의 세포질 도메인에서 접속기 단백질(adapter protein)의 후속 동원(recruitment)을 초래하는 구조 변화를 겪는 것으로 여겨진다. MyD88 경로를 통한 수용체 신호전달 연쇄반응(cascade)의 개시 후, 세포질 전사 인자, 예컨대 인터페론 조절 인자 7(IRF-7) 및 핵 인자 카파 B(NF-κB)가 활성화된다. 이어서, 이러한 전사 인자는 핵으로 자리옮김하고, 다양한 유전자, 예컨대 IFN-α 및 기타 항바이러스 시토카인 유전자의 전사를 개시한다. TLR7은 형질세포형 세포(plasmacytoid cell) 상에서, 및 또한 B-세포 상에서 우세하게 발현된다.
면역 세포의 변화된 반응성은 만성 바이러스 감염 동안 감소된 내재성 면역 반응의 원인이 될 수 있다. 따라서, TLR7의 작용제-유도된 활성화는 만성 바이러스 감염의 치료에 대한 새로운 접근법을 제시할 수 있다(문헌[D. J Connolly and L. AJ O'Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518], [P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333]).
경구용 TLR7 작용제를 사용하는 치료는 보다 나은 관용성으로 보다 큰 효능을 제공하는 유망한 해법을 제시한다. PEG화된 IFN-α(PEG-IFN-α)는 현재 만성 HBV 치료에 사용되고 있으며, 잠재적으로 항바이러스 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체를 사용하는 평생 치료에 대한 대안이다. 만성 HBV 환자의 하위집합에서, PEG-IFN-α 요법은 한정된 기간의 요법 이후에 바이러스에 대한 지속적인 면역학적 제어를 유도할 수 있다. 그러나, 인터페론 요법을 사용한 혈청전환을 성취하는 HBV 환자의 백분율은 낮고(HBe-Ag-양성 환자에 대하여 27 % 이하임), 치료는 전형적으로 불량하게 관용된다. 추가적으로, 기능적 치유(HBsAg 감손 및 혈청전환으로서 정의됨)는 또한 PEG-IFN-α 및 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 치료 모두에서 매우 드물다. 이러한 제한이 주어지기 때문에, 만성 HBV에 대한 기능적 치유를 다루고 유도하도록 향상된 요법 선택이 절실히 필요하다. 경구용의 작은 분자 TLR7 작용제를 사용한 치료는 보다 큰 효능 및 관용성을 제공하는 잠재성을 갖는 유망한 접근법이다(문헌[T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849] 참고).
HBV 캡시드 단백질은 HBV 복제에서 필수적인 역할을 한다. 화합물명 베이(Bay) 41-4109, 베이 38-7690 및 베이 39-5493을 비롯한 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 또는 HAP는 조직 배양-기반 선별검사에서 발견되었다(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893] 참고). 이러한 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성제로서 작용하고, 중심부 단백질의 분해를 초래하는 이상 캡시드 형성을 유도할 수 있다. HAP 유사체는 또한, 짐작컨대 각각의 하위단위간 결합의 전이적 절단인 캡시드 '호흡(breathing)' 동안 유리된 이량체와 HAP가 상호작용함으로써 중심부 단백질을 예비조립된 캡시드로부터 비캡시드(noncapsid) 중합체로 재구성한다. 베이 41-4109는 HBV 감염된 유전자이식 마우스 또는 인간화된 마우스 모델에 투여된 바 있으며, HBV DNA 감소를 통한 생체내 효능을 시사하였다(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096] 참고). 분자 '쐐기(wedge)'로서 작용하는 작은 분자인 비스-ANS 또한 일반적인 캡시드 단백질의 기하 및 캡시드 형성에 간섭한다는 사실이 밝혀졌다(문헌[Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854] 참고).
현재, HBV 감염의 임상적 치유의 표준은 HBsAg의 감손 및/또는 혈청전환이다. EPG-IFN-α 및 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드는 HBV 환자에게 이용가능하나, 치료가 적용된 환자의 대다수(약 90 % 이상)는 이러한 목표를 성취하는 데에 실패하였고, 이는 주로 현재의 요법이, 대부분의 만성 감염 환자에서 HBV 감염의 해졀의 징후인 HBsAg에 대한 항체(항-HBs)의 중립화가 나타나는 것을 이끌어낼 수 없다는 데에 기인한다. 따라서, HBsAg 감손 및/또는 혈청전환을 유도하고 항-HBs의 생성을 촉진함에 향상된 성공률을 갖는 치료에 대한 의학적 필요가 분명히 존재한다.
본 발명은 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원의 "TLR7 작용제"는 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물 또는 국제 특허출원공개 제2006/066080호에 개시된 화합물 중 임의의 하나이고, 특히 본원의 "TLR7 작용제"는 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트; [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 본원의 "HBV 캡시드 조립 억제제"는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 국제 특허출원공개 제2014/037480호, 국제 특허출원공개 제2014/184328호 또는 국제 특허출원공개 제2015/132276호에 개시된 임의의 화합물 중 하나이고, 특히 본원의 "HBV 캡시드 조립 억제제"는 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.
도 1은 AAV-HBV 감염 마우스 모델에서 마우스 혈청으로부터의 HBV DNA 및 HBsAg 수준을 도시한 것이다. 결과는 부형제(마름모 표시), 100 ㎎/㎏의 화합물 1 단독(동그라미 표시), 12 ㎎/㎏의 화합물 2 단독(세모 표시), 또는 화합물 1 및 화합물 2의 병용(네모 표시)으로 치료받은 마우스에 대하여 HBV DNA 및 HBsAg의 지속된 수준으로써 도 1에 제시된다. 치료 후 HBV DNA 및 HBsAg의 상대적인 감소는 기준선으로서의 부형제 군 내의 HBV DNA 및 HBsAg의 수준으로 표준화함으로써 계산되었다. HBsAg를 감소시키는 상승적 항바이러스 효과가 병용 요법으로 치료받은 마우스에서 관찰되었고, 보다 중요하게는 HBV DNA 및 HBsAg의 감소는 병용 요법 후 2주의 치료 중단(off-treatment) 기간 동안 지속되었다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 2는 화합물 2A-2a의 X-선 결정 구조를 도시한 것이다.
도 3은 화합물 3J의 X-선 결정 구조를 도시한 것이다.
도 4는 부형제, 화합물 1 단독(100 ㎎/㎏), 화합물 4 단독(20 ㎎/㎏), 또는 화합물 1 및 화합물 4의 병용 치료를 받은 AAV-HBV 감염 마우스에서 HBV DNA 및 HBsAg를 도시한 것이다. 치료는 마우스가 AAV-HBV로 4주 동안 감염된 후에 시작되었다. 마우스는 6 주 동안 치료받았고, 또 다른 6주의 치료 중단 기간 동안 모니터링되었다. 마우스 혈청 중 HBV DNA 및 HBsAg는 각각 RT-qPCR 및 HBsAg CLIA에 의해 지시되는 시점 상에서 측정되었다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현된다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 5는 부형제, 화합물 3 단독(30 ㎎/㎏), 화합물 4 단독(20 ㎎/㎏), 또는 화합물 3 및 화합물 4의 병용 치료를 받은 AAV-HBV 감염 마우스에서 HBV DNA 및 HBsAg를 도시한 것이다. 치료는 마우스가 AAV-HBV로 4주 동안 감염된 후에 시작되었다. 마우스는 6 주 동안 치료받았고, 또 다른 6주의 치료 중단 기간 동안 모니터링되었다. 마우스 혈청 중 HBV DNA 및 HBsAg는 각각 RT-qPCR 및 HBsAg CLIA에 의해 지시되는 시점 상에서 측정되었다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현된다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 6은 부형제, 화합물 1 단독(100 ㎎/㎏), 화합물 5 단독(12 ㎎/㎏), 또는 화합물 1 및 화합물 5의 병용 치료를 받은 AAV-HBV 감염 마우스에서 HBV DNA 및 HBsAg를 도시한 것이다. 치료는 마우스가 AAV-HBV로 4주 동안 감염된 후에 시작되었다. 마우스는 6 주 동안 치료받았고, 또 다른 6주의 치료 중단 기간 동안 모니터링되었다. 마우스 혈청 중 HBV DNA 및 HBsAg는 각각 RT-qPCR 및 HBsAg CLIA에 의해 지시되는 시점 상에서 측정되었다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현된다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 7은 도 4, 5 및 6에 기술된 단독 또는 병용 치료를 받은 각각의 마우스의 혈청에서 항-HBs 항체(HBsAg에 대한 항체)의 수준을 도시한 것이다. 혈청 샘플은 치료를 중단한 후 24일째에 수집되었고, 항-HBs는 항-HBs CLIA로써 측정되었다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 8은 부형제, 화합물 8 단독(300 ㎎/㎏), 화합물 4 단독(20 ㎎/㎏), 또는 화합물 8 및 화합물 4의 병용 치료를 받은 AAV-HBV 감염 마우스에서 HBV DNA 및 HBsAg를 도시한 것이다. 치료는 마우스가 AAV-HBV로 38일 이상 동안 감염된 후에 시작되었다. 마우스는 6 주 동안 치료받았고, 또 다른 6주의 치료 중단 기간 동안 모니터링되었다. 마우스 혈청 중 HBV DNA 및 HBsAg는 각각 RT-qPCR 및 HBsAg CLIA에 의해 지시되는 시점 상에서 측정되었다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현된다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 9는 부형제, 화합물 8 단독(300 ㎎/㎏), 화합물 10 단독(20 ㎎/㎏), 또는 화합물 8 및 화합물 10의 병용 치료를 받은 AAV-HBV 감염 마우스에서 HBV DNA 및 HBsAg를 도시한 것이다. 치료는 마우스가 AAV-HBV로 38일 이상 동안 감염된 후에 시작되었다. 마우스는 6 주 동안 치료받았고, 또 다른 6주의 치료 중단 기간 동안 모니터링되었다. 마우스 혈청 중 HBV DNA 및 HBsAg는 각각 RT-qPCR 및 HBsAg CLIA에 의해 지시되는 시점 상에서 측정되었다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현된다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 10은 부형제, 화합물 1 단독(100 ㎎/㎏), 화합물 10 단독(20 ㎎/㎏), 또는 화합물 1 및 화합물 10의 병용 치료를 받은 AAV-HBV 감염 마우스에서 HBV DNA 및 HBsAg를 도시한 것이다. 치료는 마우스가 AAV-HBV로 38일 이상 동안 감염된 후에 시작되었다. 마우스는 6 주 동안 치료받았고, 또 다른 6주의 치료 중단 기간 동안 모니터링되었다. 마우스 혈청 중 HBV DNA 및 HBsAg는 각각 RT-qPCR 및 HBsAg CLIA에 의해 지시되는 시점 상에서 측정되었다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현된다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
도 11은 도 8, 9 및 10에 기술된 단독 또는 병용 치료를 받은 각각의 마우스의 혈청에서 항-HBs 항체(HBsAg에 대한 항체)의 수준을 도시한 것이다. 혈청 샘플은 치료를 중단한 후 31일째에 수집되었고, 항-HBs는 항-HBs CLIA로써 측정되었다. LLQ는 정량화의 하한값을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명에 관한 당분야의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
분원에 사용된 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정한 양태에서, C1- 6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 특별한 양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. C1 - 6알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐은" 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1- 6알콕시"는 C1- 6알킬이 상기 정의된 바와 같은 C1- 6알킬-O의 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시 및 3차-부톡시 등을 지칭한다. 특히 "C1- 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 보다 특히 메톡시이다.
본원에 사용된 용어 "C3- 7사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 특히, "C3- 7사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본원에 사용된 용어 "C2- 6알켄일"은 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 기, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 알릴 및 부텐일 등을 지칭한다. 특히 "C2- 6알켄일" 기는 알릴이다.
본원에 사용된 용어 "C2- 6알킨일"은 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킨일 기, 예를 들어 에틴일, 1-프로핀일, 프로파르길 및 부틴일 등을 지칭한다. 특히 "C2- 6알킨일" 기는 에틴일, 1-프로핀일 및 프로파르길이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로환형" 고리 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일환 또는 이환 고리를 지칭한다. 특히, 특히 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 단일환 헤테로사이클릴 고리의 예는 비제한적으로, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 다이아제판일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오피란일 및 티오모르폴린일을 포함한다. 이환 헤테로사이클릴은 이환 융합된 고리 또는 이환 가교된 고리일 수 있다. 이환 헤테로사이클릴의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 다이플루오로아자바이사이클로[3.2.1]옥틸이다. 단일환 및 이환 헤테로사이클릴은 추가적으로 할로겐, C1- 6알킬, 시아노, 카복시, 카복시C1 -6알킬로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로환형 아미노"는 헤테로환형 고리 상에 질소 원자를 갖는 아미노 기를 지칭하고, 이때 "헤테로환형" 고리는 상기 정의된 것과 같다.
본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖되 서로 거울상이 아닌 분자의 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 녹는점, 끓는점, 분광적 특성, 활성 및 반응성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물(prodrug)"은, 예컨대 투여 후 피험자(subject)에 의해 생물학적 유체 또는 효소를 통해서, 목적되는 약리학적 효과를 생성하기 위하여 화합물의 약리학적으로 활성인 형태로 생체 내에서 대사되는 화합물의 형태 또는 유도체를 지칭한다. 전구약물은, 예컨대 문헌[Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558]에 기술되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산; 또는 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실 및 설폰 유형으로부터 선택되는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 살리실산인 유기산을 사용하여 형성되는 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기염기 또는 무기염기에 의해 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 허용되는 무기염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 치환된 아민, 예를 들어 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지를 포함한다.
하나 또는 몇몇의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학 활성의 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염은 라세믹 혼합물로부터 광학 활성 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 또는 캄포르설폰산을 사용한 반응에 의해 형성된다.
본원에 사용된 "콤보(combo)"는 병용을 지칭한다.
본원에 사용된 "RT-PCR"은 역전사 중합 효소 연쇄 반응을 지칭한다.
본원에 사용된 "CLIA"는 화학발광 면역분석을 지칭한다.
본원에 사용된 "AAV"는 아데노-연관 바이러스를 지칭한다.
본원에 사용된 "AAV-HBV"는 AAV 캡시드에 패키징된 1.3 카피의 HBV 게놈을 보유하는 재조합 바이러스를 지칭한다. 만성 HBV 감염 마우스 모델은 AAV-HBV를 마우스에 꼬리를 통해 정맥 주사를 함으로써 생성될 수 있다. 이러한 마우스 모델에서, 활성 HBV 복제는 지속적으로 HBV 바이러스 마커(HBV DNA, HBsAg, HBeAg 등)를 야기한다.
본원에 사용된 "HBsAg"는 B형 간염 표면 항원을 지칭한다.
본원에 사용된 "HBeAg"는 B형 간염 e 항원을 지칭한다.
본원에 사용된 "항-HBs"는 HBsAg에 대한 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "HBV 특이성 프라이머"는 HBV DNA 영역의 특이적 증폭에 대한 시작점 및 종결점으로서 역할을 하는 한 쌍의 단일가닥 핵산을 지칭한다.
본원에 사용된 "TLR7"은 임의의 기원의 종(예컨대, 인간, 뮤린(murine), 우드척(woodchuck) 등)의 톨-유사 수용체 7을 지칭한다.
본원에 사용된 "TLR7 작용제"는 TLR7의 작용제로서 작용하는 화합물을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, TLR7 작용제는 임의의 이성질체(예컨대, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체), 염, 용매화물 및 다형체 등을 비롯한 임의의 약제학적으로 허용되는 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특정 화합물에 대한 TLR 작용제는 임의의 적합한 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물의 TLR 작용성을 검출하기 위한 분석은, 예를 들어 2002년 12월 11일 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/432,650호에 기술되어 있고, 그러한 분석에 적합한 재조합 세포주는, 예를 들어 2002년 12월 11일 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/432,651호에 기술되어 있다.
본 발명은 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, "TLR7 작용제"는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 I]
Figure 112019070724813-pat00001
상기 식에서,
R1은 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬카보닐-O-, C1- 6알킬-S-, 아지도, 시아노, C2- 6알켄일, C1- 6알킬설포닐-NH-,(C1- 6알킬)2N-, C1- 6알킬카보닐-NH- 또는 헤테로환형 아미노이고;
R2는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C3- 7사이클로알킬, C2- 6알킨일, C2- 6알켄일, 벤질 또는 티오페닐이고;
R3은 수소 또는 C1- 6알킬카보닐이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, "TLR7 작용제"는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112019070724813-pat00002
상기 식에서,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C2- 6알켄일 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, C3- 7사이클로알킬C2 - 6알킨일, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일 및 2-티오페닐로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1- 6알킬카보닐이다.
보다 특히는, 본 발명에 따른 TLR7 작용제는 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트; [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온; [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체 이성질체이다. 또 하나의 양태에서, "TLR7 작용제"는 또한 국제 특허출원공개 제2006/066080호에 개시된 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다. 투여 후, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 국제 특허출원공개 제2006/066080호에 개시된 화합물은 이의 TLR7 작용제에 유용한 활성 형태로 대사된다.
본원에 사용된 "B형 간염 바이러스" 또는 "HBV"는 약 3,200 염기쌍의 작은 이중나선 DNA 게놈 및 간 세포에 대한 지향성을 갖는 헤파드나바이러스과의 한 구성원을 지칭한다. "HBV"는 임의의 다양한 포유류(예컨대, 인간 및 비-인간 영장류 등) 및 조류(오리 등) 숙주를 감염시키는 B형 간염 바이러스를 포함한다. HBV는 임의의 공지된 HBV 유전자형, 예컨대 혈청형 A, B, C, D, E, F 및 G; 임의의 HBV 혈청형 또는 HBV 아형; 임의의 HBV 단리물; HBV 변이체, 예컨대 HBeAg-음성 변이체, 약물-내성 HBV 변이체(예컨대, 라미부딘(lamivudine)-내성 변이체; 에이드포비르(adefovir)-내성 돌연변이체; 테노포비르(tenofovir)-내성 돌연변이체; 엔테카비르(entecavir)-내성 돌연변이체 등) 등을 포함한다.
본원에 사용된 "HBV 캡시드 조립 억제제"는 (예컨대, 성숙 동안의) 정상적인 HBV 캡시드 조립 및/또는 (예컨대, 감염 동안의) 정상적인 캡시드 분해를 억제하고/거나 방해하고/거나 가속하고/거나 저해하고/거나 지연하고/거나 감소시키고/거나 변형시키고/거나 캡시드 안정성을 교란함으로써 이상(abberant) 캡시드 형태 및 기능을 유도하는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 하나의 양태에서, HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112019070724813-pat00003
상기 식에서,
R9는 C1- 6알킬이고;
R10은 할로겐 또는 C1 - 6알킬로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐이고;
R11은 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R12는 단일환형, 이환형 융합된 또는 이환형 가교된 헤테로사이클릴이다.
보다 특히, 본 발명에 따른 HBV 캡시드 조립 억제제는 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산(국제 특허출원공개 제2014/184328호에 개시됨);(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복시산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 또 하나의 양태에서, "HBV 캡시드 조립 억제제"는 보다 특히는 국제 특허출원공개 제2015/132276호, 국제 특허출원공개 제2014/184328호 및 국제 특허출원공개 제2014/037480호에 개시된 화합물 중 임의의 하나이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 포함하고, 이때 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제는 독립적으로 하기 표 1로부터 선택된다:(화합물 2 및 4는 국제 특허출원공개 제2015/132276호에 개시되고, 화합물 5 및 6은 국제 특허출원공개 제2014/184328호에 개시되고; 화합물 7, 8 및 9는 국제 특허출원공개 제2006/066080호에 개시되고; 화합물 10은 국제 특허출원공개 제2014/037480호에 개시됨).
[표 1]
TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 목록
Figure 112019070724813-pat00004
Figure 112019070724813-pat00005
보다 특히는, 본 발명은 하기 조합 중 임의의 하나로부터 선택되는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화합물 1 및 화합물 2; 화합물 1 및 화합물 4;
화합물 1 및 화합물 5; 화합물 1 및 화합물 6;
화합물 1 및 화합물 10; 화합물 3 및 화합물 2;
화합물 3 및 화합물 4; 화합물 3 및 화합물 5;
화합물 3 및 화합물 6; 화합물 3 및 화합물 10;
화합물 7 및 화합물 2; 화합물 7 및 화합물 4;
화합물 7 및 화합물 5; 화합물 7 및 화합물 6;
화합물 7 및 화합물 10; 화합물 8 및 화합물 2;
화합물 8 및 화합물 4; 화합물 8 및 화합물 5;
화합물 8 및 화합물 6; 화합물 8 및 화합물 10;
화합물 9 및 화합물 2; 화합물 9 및 화합물 4;
화합물 9 및 화합물 5; 화합물 9 및 화합물 6;
화합물 9 및 화합물 10; 화합물 11 및 화합물 2;
화합물 11 및 화합물 4; 화합물 11 및 화합물 5;
화합물 11 및 화합물 6; 및 화합물 11 및 화합물 10.
상기 언급된 조합의 화합물 1 내지 11은 이의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 대체될 수 있고, 이는 본 발명의 또 다른 양상이다.
상기 언급된 조합의 화합물 1은 이의 상응하는 단일, 이중 또는 삼중 전구약물에 의해 대체될 수 있고, 그 예는 하기와 같다:
Figure 112019070724813-pat00006
, 및
이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
본 발명의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제로 이루어진다. 보다 특히는, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하기로 이루어진다:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(S)-[(2S,5R)-25-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 또는
5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제로 이루어지고, 가장 특히는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하기로 이루어진다:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트 및 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 또는
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 다른 TLR7 작용제 또는 HBV 캡시드 조립 억제제는 또한 작은 분자 또는 큰 분자를 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 다른 TLR7 억제제의 예는 비제한적으로 이모퀴모드(Imoquimod), 레지퀴모드(Resiquimod), PF-4878691, SM-276001, ANA975, ANA773 및 GS9620을 포함한다. 다른 HBV 캡시드 조립 억제제는 비제한적으로 베이 41-4109, 베이 38-7690, 베이 39-5493, GLS4, AT-61 및 AT-130을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 비제한적으로 라미부딘, 에이드포비르, 테노포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르를 포함하는 하나 이상의 기타 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있다.
TLR7 작용제 및/또는 HBV 캡시드 조립 억제제의 전형적인 투여량은 제조자에 의해 권장되는 범위일 수 있고, 동물 모델에서 시험관 내 반응으로써 지시되는 경우에는 약 0.1배 이하의 농도 또는 양으로 감소될 수 있다. 따라서, 실제 투여량은 주치의의 판단, 환자의 상태, 및 적절한 동물 모델의 시험관 내 반응성에 기반하는 요법의 효과에 의존한다.
본 발명의 또 하나의 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 상기 약제에 사용됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 병용-투여됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적에 따라, "병용-투여"는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 2개의 활성 제제로서 개별적으로 또는 함께 투여함을 지칭하고, 이때 2 개의 활성 제제는 병용 요법의 이득을 얻도록 설계된 적절한 투여법의 일부로서 투여된다. 따라서, 2개의 활성 제제는 동일한 약제학적 조성물 또는 개별적인 약제학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 2개의 활성 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
TLR7 억제제 및 HBV 갭시드 조립 억제제는 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키(troche), 하드 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트(paste), 로션, 연고, 엘릭서(elixir) 및 시럽 등의 형태로 다양한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 투여량 형태의 투여는 단일 또는 다중 투여로 수행될 수 있다. 담체는 충전제의 고체 희석제, 무균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 이러한 투여량 형태의 투여는 비제한적으로 경구 투여, 비경구 투여 또는 수의학적 투여를 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 피험자에게 동일한 경로 또는 상이한 경로를 통해 투여되도록 의도됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 피험자에게 경구 또는 비경구 투여로써 투여되도록 의도됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 피험자에게 동시에 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 임의의 방법에서, 제제의 동시 투여는 개별적으로 또는 순차적으로 제제를 동시에, 또는 정해진 병용으로서 함께 투여함으로써 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 임의의 방법에서, 제제의 개별적 또는 순차적인 투여는 임의의 순서일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것으로서, TLR7 작용제가 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체임을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 특히, TLR7 작용제는 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트; [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온; [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, HBV 캡시드 조립 억제제가 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체임을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 특히, HBV 캡시드 조립 억제제는
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, 약제가 추가적으로 비제한적으로 라미부딘, 에이드포비르, 테노포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르를 포함하는 하나 이상의 항바이러스제를 포함함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법으로서, 약제에 사용되는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하기와 같은 방법에 관한 것이다:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 또는
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산.
본 발명의 또 하나의 양태는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 포함하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 추가적으로 무균 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법으로서 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제의 병용 치료의 용도를 안내하는 인쇄된 지침서를 포함하는 패키지 부록을 추가로 포함할 수 있는 상기 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 TLR7 작용제가 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트; [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온; [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체이고/거나 HBV 캡시드 조립 억제제가 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 상기 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 용기 내에 사용되는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하기와 같은 상기 키트에 관한 것이다:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 또는
5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온 및 (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산.
본 발명의 또 하나의 양태는 제1 효과량의 TLR7 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 제2 양의 HBV 캡시드 조립 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 피험자에게 투여함을 포함하는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, TLR7 작용제는 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트; [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(2'-O-아세틸-3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온; 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-3H,6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온; [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이고/거나 HBV 캡시드 조립 억제제는 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 항바이러스 약제로서, 특히 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 항바이러스 약제로서, 특히 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 상기 언급된 약제학적 조성물의 제조를 위한 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제의 용도에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 고려되어야 한다.
실시예 1
[(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트(화합물 1)
Figure 112019070724813-pat00007
화합물 1을 하기 반응식 1을 통해 제조하였다:
[반응식 1]
Figure 112019070724813-pat00008
.
[(2R)-2-[( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 - 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔 -5-일]-2-하이드록시-에틸] 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00009
무수 피리딘(1000 ㎖) 중 (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]에탄-1,2-다이올(화합물 1A, 100 g, 490 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(139 g, 735 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물(100 ㎖)로 ??칭(quenching)하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 1:10 내지 1:3으로 용리함)로 정제하여 [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]-2-하이드록시-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(화합물 1B, 130 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
화합물 1B: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.82(d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.78(d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.75(t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20-4.12(m, 2H), 4.03-3.97(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.39(d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.08-2.15(m, 1H), 1.75-1.80(m, 1H), 1.51(s, 3 H), 1.33(s, 3H).
( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 -5-[(2R)- 옥시란 -2-일]- 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔의 제조
Figure 112019070724813-pat00010
무수 THF(1500 ㎖) 중 [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]-2-하이드록시-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(화합물 1B, 100 g, 280 mmol)의 용액에 -70 ℃에서 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(340 ㎖, 340 mmol, THF 중 1 M)를 N2 대기 하에 첨가하였다. -70 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 부었다. 유기 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 1:3으로 용리함)로 정제하여 (3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화합물 1C, 40.5 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
화합물 1C: 1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.87(d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77(t, J = 4.00, 1H), 4.20-4.28(m, 1H), 3.14-3.20(m, 1H), 2.83-2.88(m, 1H), 2.63(dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09(dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79(m, 1H), 1.52(s, 3H), 1.34(s, 3H).
(1R)-1-[( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 - 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔 -5-일]프로판-1-올의 제조
Figure 112019070724813-pat00011
N2 대기 하에 무수 THF(2000 ㎖) 중 CuI(19.3 g, 107 mmmol)의 현탁액에 메틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 3 M, 537 ㎖, 1.61 mol)를 -70 ℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후 (3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화합물 1C, 100 g, 537 mmol, 무수 THF 200 ㎖ 중에 용해됨)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. -70 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 1:3으로 용리함)로써 정제하여 (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올(화합물 1D, 82 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
화합물 1D: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83(d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81-4.73(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 3.91-3.82(m, 1H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.93-1.89(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.49-1.39(m, 2H), 1.34(s, 3H), 1.02(t, J = 7.53 Hz, 3H).
[(1S)-1-[( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 - 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔 -5-일]프로필] 4- 니트로벤조에이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00012
THF(1200 ㎖) 중 (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올(화합물 1D, 50 g, 245 mmol), 트라이페닐포스핀(195 g, 743 mmol), 4-니트로벤조산((124 g, 743 mmol)의 교반된 용액에 다이에틸 아조다이카복실레이트(130 g, 743 mmol)를 0 ℃에서 N2 대기 하에 적가하였다. 18 ℃에서 10시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 ??칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 1:3으로 용리함)로써 정제하여 [(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로필] 4-니트로벤조에이트(화합물 1E, 61 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1E: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.34-8.22(m, 4 H), 5.85(d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.23-5.17(m, 1H), 4.76(t, J = 4.27 Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 1H), 2.12(dd, J = 13.30, 4.52 Hz, 1H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.71-1.62(m, 1H), 1.55(s, 3 H), 1.34(s, 3 H), 1.01(t, J = 7.40 Hz, 3 H).
(1S)-1-[( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 - 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔 -5-일]프로판-1-올의 제조
Figure 112019070724813-pat00013
메탄올(1200 ㎖) 중 [(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로필] 4-니트로벤조에이트(화합물 1E, 100 g, 285 mmol)의 용액에 K2CO3(78.7 g, 570 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 1:8로 용리함)로써 정제하여 (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올(화합물 1F, 54.7 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1F: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.81(d, J = 3.64 Hz, 1H), 4.75(t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.18-4.11(m, 1H), 3.49-3.40(m, 1H), 2.07-2.00(m, 2H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.59-1.47(m, 5H), 1.32(s, 3H), 1.01(t, J = 7.40 Hz, 3H).
[(1S)-1-[( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 - 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔 -5-일]프로필] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00014
무수 DCM(150 ㎖) 중 (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올(화합물 1F, 13.5 g, 67 mmol), TEA(81 g, 804 mmol), DMAP(1.6 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 무수 아세트산(62 g, 603 mmol)을 첨가하였다. 22 ℃에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 포화된 NaHCO3 용액으로 ??칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 1:8로 용리함)로써 정제하여 [(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로필] 아세테이트(화합물 1G, 13 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 1G: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83(d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.92(dt, J = 7.97, 5.18 Hz, 1H), 4.74(t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 2.12(s, 3H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.74-1.56(m, 3H), 1.53(s, 3H), 1.34(s, 3H), 0.95(t, J = 7.40 Hz, 3H).
[( 3R,5S )-2- 아세톡시 -5-[(1S)-1- 아세톡시프로필 ] 테트라하이드로퓨란 -3-일] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00015
무수 DCM(100 ㎖) 중 [(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로필] 아세테이트(화합물 1G, 4.8 g, 20 mmol), 아세트산(12.2 g, 200 mmol) 및 무수 아세트산(10.2 g, 100 mmol)의 용액에 농축된 H2SO4(0.5 ㎖)를 0 ℃에서 첨가하였다. 22 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 포화된 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 ??칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 분리하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에터 중 EtOAc 1:8로 용리함)으로써 정제하여 [(3R,5S)-2-아세톡시-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 1H, 2.3 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 1H: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.12(s, 1H), 5.19(d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.83-4.91(m, 1H), 4.34-4.44(m, 1H), 2.09-2.19(m, 9H), 1.51-1.74(m, 4H), 0.94(t, J = 7.40 Hz, 3H).
[( 2R,3R,5S )-5-[(1S)-1- 아세톡시프로필 ]-2-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00016
자일렌(160 ㎖) 중 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(3.5 g, 20.8 mmol)의 현탁액에 BSA(21.2 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 아르곤 하에 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 일부의 자일렌 및 나머지 BSA를 증발시킨 후, [(3R,5S)-2-아세톡시-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 1H, 3.0 g, 10.4 mmol) 및 TMSOTf(2.6 g, 11.6 mmol)를 0 ℃에서 순차적으로 첨가하였다. 65 ℃에서 2시간 동안 교반하며 가열한 후, 반응 생성물을 물(30 ㎖)로 ??칭하고, EA(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에터 중 EtOAc 1:10 내지 1:1로 용리함)으로써 정제하여 [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 1I, 2.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1I: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15(s, 1 H), 6.04(d, J = 1.51 Hz, 1 H), 5.80(d, J = 7.03 Hz, 1 H), 5.27(br. s., 2 H), 4.98-5.04(m, 1 H), 4.32- 4.39(m, 1 H), 2.63-2.77(m, 1 H), 2.13(s, 3 H), 2.09(s, 3 H), 2.00 - 2.07(m, 1 H), 1.61-1.75(m, 2 H), 0.94(t, J = 7.40 Hz, 3 H).
[(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00017
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 1I, 3.2 g, 8.0 mmol) 및 K2CO3(2.2 g, 16.0 mmol)을 무수 에탄올(85 ㎖) 중에서 실온에서 현탁하였다. 메탄올(85 ㎖)을 N2 대기 하에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다(TLC로 모니터링함). 반응 후, 혼합물을 포화된 NH4Cl에 붓고 EA(150 ㎖)로 4회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM 중 MeOH 1:100 내지 1:70으로 용리함)으로써 정제하여 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트(화합물 1, 1.64 g)를 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 1: 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm: 8.19(s, 1 H), 6.02-6.05(m, 1 H), 4.94-5.00(m, 2 H), 4.33-4.40(m, 1 H), 2.58-2.68(m, 1 H), 2.03(s, 3 H), 1.86-1.96(m, 1 H), 1.56-1.77(m, 2 H), 0.93(t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS 관측치 (ESI-) [(M+H)+]: 355.0.
실시예 2
3-[( 8aS )-7-[[(4R)-4-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-5- 에톡시카보닐 -2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure 112019070724813-pat00018
화합물 2를 하기 반응식 2를 통해 제조하였다:
[반응식 2]
Figure 112019070724813-pat00019
1,2-다이클로로에탄(5 ㎖) 중 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A, 0.073 g, 0.16 mmol) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 2B, 조질(crude), 0.25 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.078 ㎖, 0.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 화합물 2A가 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석한 후 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 분취-HPCL로 정제하여 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 2, 12 ㎎)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) ppm 7.92-8.02(m, 1H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.21-7.36(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.19-6.28(m, 1H), 3.99-4.14(m, 3H), 3.81-3.96(m, 3H), 3.47-3.56(m, 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.27-3.32(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.07-3.14(m, 1H), 2.79-2.96(m, 2H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 1.20(d, J = 2.76 Hz, 6H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 619(M+H)+, 측정치 619(M+H)+.
에틸 (4R)-6-( 브로모메틸 )-4-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A)의 제조:
[반응식 3]
Figure 112019070724813-pat00020
.
티아졸-2- 카복스아미딘 하이드로클로라이드(화합물 2A-1)의 제조:
무수 MeOH(5 ㎖) 중 티아졸-2-카보니트릴(1.5 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올(10 ㎖) 중 나트륨 메톡사이드(0.74 g, 14 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드(1.5 g, 28 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용해되지 않은 물질을 여과로써 제거하고, 여과물을 농축하여 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(화합물 2A-1, 2.1 g)를 회색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 곧바로 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 128(M+H)+, 측정치 128(M+H)+.
에틸 4-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-6- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로피리미딘 -5-카복실레이트(화합물 2A- 2)의 제조:
트라이플루오로에탄올(30 ㎖) 중 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(1.3 g, 10 mmol), 에틸 아세토아세테이트(1.3 g, 10 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로벤즈알데히드(1.6 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(2.0 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터: 1/4 내지 1/2)로써 정제하여 에틸 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A-2, 2.8 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 계산치 (M+H)+ 380, 측정치 (M+H)+ 380.
에틸 (4R)-4-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-6- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로피리미딘 -5-카복실레이트(화합물 2A-2a)의 제조
85 % 초임계 CO2/15 % EtOH의 혼합 용매로 SFC(SFC-멀티그람(Multigram); IC: 5 x 250 ㎜, 5 μ) 상에서 100 ㎖/분의 속도로 용리하는 라세믹 화합물 2A-2의 키랄 분리로써 에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A-2a, 빠른 용리) 및 에틸 (4S)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A-2b, 느린 용리)의 2개의 거울상이성질체를 수득하였다. 목적 (-)-거울상이성질체 화합물 2A-2a의 절대배열(([α]D 20 -46.6(c 0.28, MeOH))을 X-선 회절 실험으로써 측정하였다(도 2).
에틸 (4R)-6-( 브로모메틸 )-4-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A)의 제조:
CCl4(5 ㎖) 중 에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A-2a, 0.37 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 NBS(0.20 g, 1.1 mmol)를 여러번에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A, 0.35 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 계산치 459(M+H)+, 측정치 459(M+H)+.
3-[( 8aS )-3-옥소-1,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 2B)의 제조:
[반응식 4]
Figure 112019070724813-pat00021
O1- 벤질 O4-3차-부틸(2S)-2-( 하이드록시메틸 )피페라진-1,4- 다이카복실레이트(화합물 2B-1)의 제조:
포화된 NaHCO3(45 ㎖) 및 EtOAc(45 ㎖) 중 3차-부틸(3S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(CAS 번호: 314741-40-7, 비팜(Bepharm); 이의 합성에 대하여는 문헌[Gao H., Renslo A. R. J. Org . Chem. 2007, 72, 8591-8592)] 참조)(6 g, 27.8 mmol)의 교반된 용액에 벤질 클로로포르메이트(7.1 g, 41.7 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(60 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(35 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOH = 10:1 내지 1:1)로써 정제하여 O1-벤질 O4-3차-부틸(2S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B-1, 6.7 g)를 수득하였다. MS: 계산치 351(M+H)+, 측정치 351(M+H)+.
O1- 벤질 O4-3차-부틸(2S)-2- 포르밀피페라진 -1,4- 다이카복실레이트(화합물 2B-2)의 제조:
무수 다이클로로메탄(80 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(3.64 g, 28.6 mmol)의 교반된 용액에 다이메틸 설폭사이드(4.47 g, 57.3 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 10분 후, 다이클로로메탄(20 ㎖) 중 O1-벤질 O4-3차-부틸(2S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B-1, 6.7 g, 19.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, N,N-다이이소프로필에틸아민(14.78 g, 114.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 30분에 걸쳐 서서히 가온한 후 다이클로로메탄(80 ㎖)으로 희석하고, 5 % 수성 시트르산(10 ㎖) 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물 O1-벤질 O4-3차-부틸(2S)-2-포르밀피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B-2, 7.0 g)를 수득하였다. MS: 계산치 349(M+H)+, 측정치 349(M+H)+.
O1- 벤질 O4-3차-부틸(2R)-2-[[(3- 에톡시 -2,2- 다이메틸 -3-옥소-프로필)아미노]메틸]피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B- 3)의 제조:
무수 DCM(100 ㎖) 중 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드 염(3.4 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.6 g, 27.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, O1-벤질 O4-3차-부틸(2S)-2-포르밀피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B-2, crude, 7.0 g, 20 mmol)를 첨가한 후, NaBH(OAc)3 (6.3 g, 29.8 mmol) 및 AcOH(1.5 ㎖)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물 O1-벤질 O4-3차-부틸(2R)-2-[[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)아미노]메틸]피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B-3, 7.3 g)를 수득하였다. MS: 계산치 478(M+H)+, 측정치 478(M+H)+.
3차-부틸(3R)-3-[[(3- 에톡시 -2,2- 다이메틸 -3-옥소-프로필)아미노] 메틸 ]피페라진-1-카복실레이트(화합물 2B- 4)의 제조:
EtOH(100 ㎖) 중 O1-벤질 O4-3차-부틸(2R)-2-[[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)아미노]메틸]피페라진-1,4-다이카복실레이트(화합물 2B-3, 조질, 3.3 g, 6.9 mmol)의 용액에 10 % Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 수소 대기(50 Psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 3차-부틸(3R)-3-[[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)아미노]메틸]피페라진-1-카복실레이트(화합물 2B-4, 1.8 g)를 수득하였다. MS: 계산치 344(M+H)+, 측정치 344(M+H)+.
3차-부틸( 8aR )-2-(3- 에톡시 -2,2- 다이메틸 -3-옥소-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진e-7-카복실레이트(화합물 2B- 5)의 제조:
무수 다이클로로메탄(60 ㎖) 중 3차-부틸(3R)-3-[[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)아미노]메틸]피페라진-1-카복실레이트(화합물 2B-4, 1.8 g, 5.2 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.4 g, 26.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 트라이포스진(783 ㎎, 2.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 내지 15 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(60 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 5:1 내지 1:1)로써 정제하여 3차-부틸(8aR)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진e-7-카복실레이트(화합물 2B-5, 1.3 g)를 수득하였다. MS: 계산치 370(M+H)+, 측정치 370(M+H)+.
3-[( 8aS )-3-옥소-1,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 2B)의 제조:
THF(3 ㎖) 중 3차-부틸(8aR)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진e-7-카복실레이트(화합물 2B-5, 94 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 H2O(1 ㎖) 중 LiOH·H2O(84 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1 N HCl로 0 ℃에서 pH 3 내지 4까지 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 톨루엔으로 공비적으로 건조시켜 조질의 산을 수득하였고, 이를 다이클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 2B)를 수득하였고, 이를 곧바로 사용하였다. MS: 계산치 242 (M+H)+, 측정치 242 (M+H)+.
실시예 3
[(S)-[( 2S,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-1,3- 옥사티올란 -2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트(화합물 3)
Figure 112019070724813-pat00022
화합물 3을 하기 반응식 5를 통해 제조하였다:
[반응식 5]
Figure 112019070724813-pat00023
.
5- 하이드록시 -1,3- 옥사티올란 -2- 카복실산의 제조
Figure 112019070724813-pat00024
메틸 3차-부틸 에터(500 ㎖) 및 사이클로헥산(150 ㎖) 중 1,4-다이티안-2,5-다이올(화합물 3A, 150 g, 0.98 mol)의 교반된 용액에 글리옥실산(180 g, 1.96 mol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트 1:7 내지 100 % 에틸 아세테이트로 용리함)로써 정제하여 조질 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실산(화합물 3B, 220 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 곧바로 사용하였다.
트랜스-5- 아세톡시 -1,3- 옥사티올란 -2- 카복실산의 제조
Figure 112019070724813-pat00025
HOAc(1.5 L) 중 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실산(화합물 3B, 220 g, 1.5 mol)의 용액에 황산(1 ㎖) 및 무수 아세트산(50 g, 0.5 mol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트 1:10 내지 1:7로 용리함)로써 정제하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실산(화합물 3C 트랜스, 10 g)(합성에 관하여는 또한 문헌[J. Org . Chem . 1995, 60, 2621-2623]를 참조)을 수득하였다.
화합물 3C 트랜스: 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 13.26(br, 1 H), 6.66(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.66(s, 1 H), 3.30-3.37(m, 1 H), 3.19-3.25(m, 1 H), 2.04(s, 3 H).
[( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸 - 사이클로헥실 ]( 2S,5S )-5- 아세톡시 -1,3- 옥사티올란 -2-카복실레이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00026
DCM(50 ㎖) 중 다이사이클로헥실카보다이이미드(12 g, 57 mmol)의 용액을 DCM(100 ㎖) 중 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실산(화합물 3C 트랜스, 10 g, 52 mmol), L-(-)-멘톨(8.9 g, 57 mmol) 및 DMAP(0.6 g, 5.2 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올(2 ㎖) 및 빙초산(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 재차 10분 동안 교반한 후 헥산(250 ㎖)으로 희석하고, 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다(참고 문헌[J. Org. Chem. 1995, 60, 2621-2623]). 조질 생성물을 헥산(250 ㎖) 중에 재-용해시키고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로써 정제하여 85 %의 부분입체이성질체 과량을 갖는 [(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실](2S,5S)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화합물 3D, 3.2 g)를 무색 오일로서 수득하였다. 화합물 3D의 부분입체이성질체 과량값을, 키랄 컬럼(키랄팩(CHIRALPAK) IA-3 ODH(4.6 mm x 250 mm, 5 ㎛))을 사용하여 HPLC(아질런트(Agilent) 1250 HPLC) 분석에 의해 수득하였다. 키랄 분석의 이동 상은 MeOH 중 아세토니트릴 20:80이었다.
화합물 3D: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.63(s, 1 H), 4.76(dt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.44(dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.17(d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.11(s, 3 H), 2.00(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.85(dt, J = 6.9, 2.5 Hz, 1 H), 1.69(d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.55-1.26(m, 3 H), 1.11-1.00(m, 2 H), 0.91(dd, J = 6.8, 9.8 Hz, 6 H), 0.76(d, J = 7.0 Hz, 3 H).
[( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸 - 사이클로헥실 ]( 2S,5R )-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00027
DCE(250 ㎖) 중 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(6.0 g, 36 mmol) 및 BSA(24.0 g, 118 mmol)의 현탁액을 85 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 상기 혼합물에 DCE(10 ㎖) 중 [(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실](2S,5S)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화합물 3D, 9.0 g, 27 mmol)의 용액을 첨가한 후 TMSI(14 g, 70 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 용액으로써 ??칭한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 오일로서 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 메탄올 1:100 내지 1:50으로 용리함)로써 7.7 g의 2개의 이성질체의 혼합물을 수득하였고, 상기 이성질체의 혼합물을 분취 HPLC로써 추가로 정제하고 분리하여 목적 베타 이성질체 [(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실](2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화합물 3E, 2.8 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 3E의 배열을 노에시(NOESY)로써 측정하였다.
화합물 3E: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.17(s, 1 H), 6.44(m, 1 H), 5.51(s, 1 H), 5.12(bs, 2 H), 4.78(m, 1 H), 4.47(m, 1 H), 3.16(m, 1 H), 2.00(m, 1 H), 1.79(m, 1 H), 1.62(m, 2 H), 1.38(m, 2 H), 0.98(m, 2 H), 0.9 - 0.72(m, 10 H). MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+]: 439.
( 2S,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-N- 메톡시 -N- 메틸 -1,3-옥사티올란-2-카복스아미드의 제조
Figure 112019070724813-pat00028
80 % 수성 TFA(20 ㎖) 중 [(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실](2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화합물 3E, 3.0 g, 7.5 mmol)의 용액을 50 ℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축하여 조질의 산을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 THF(40 ㎖) 중에 재-용해시켰다. 상기 혼합물에 N-메톡시메틸아민 하이드로클로라이드(2.1 g, 22 mmol), DIPEA(14.5 g, 112 mmol) 및 HATU(8.36 g, 22 mol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 속성(flash) 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 메탄올 1:100 내지 1:50으로 용리함)로써 정제하여 (2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-N-메톡시-N-메틸-1,3-옥사티올란-2-카복스아미드(화합물 3F, 2.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3F: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.16(s, 1 H), 6.42(m, 1 H), 5.83(s, 1 H), 5.14(bs, 2 H), 4.46(t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.23(s, 3 H), 3.15(m ,1 H). MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+]: 344.
( 2S,5R )-N- 메톡시 -5-[5-[[(4- 메톡시페닐 )- 다이페닐 - 메틸 ]아미노]-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일]-N-메틸-1,3-옥사티올란-2-카복스아미드의 제조
Figure 112019070724813-pat00029
DCM(30 ㎖) 중(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-N-메톡시-N-메틸-1,3-옥사티올란-2-카복스아미드(화합물 3F, 2.1 g, 6.1 mmol)의 용액에 콜리딘(collidine)(1.45 g, 12 mmol), AgNO3(2.04 g, 12 mmol) 및 MMTrCl(3.8 g, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 속성 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트 1:100 내지 2:1로 용리함)로써 정제하여 (2S,5R)-N-메톡시-5-[5-[[(4-메톡시페닐)-다이페닐-메틸]아미노]-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-메틸-1,3-옥사티올란-2-카복스아미드(화합물 3G, 3.6 g)를 황색 고체로서 수득하였다. (ESI+) [(M+H)+]: 616.
3-[( 2S,5R )-2-[ 사이클로프로필(하이드록시)메틸 ]-1,3- 옥사티올란 -5-일]-5-[[(4-메톡시페닐)-다이페닐-메틸]아미노티아졸[4,5d]피리미딘-2-온의 제조
Figure 112019070724813-pat00030
THF(40 ㎖) 중 (2S,5R)-N-메톡시-5-[5-[[(4-메톡시페닐)-다이페닐-메틸]아미노]-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-메틸-1,3-옥사티올란-2-카복스아미드(화합물 3G, 3 g, 5 mmol)의 용액에 그리냐르 시약, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(0.5 M, 25 ㎖)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 용액으로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 MeOH(50 ㎖)에 재-용해시켰다. 상기 혼합물에 NaBH4(2.0 g, 540 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화된 NH4Cl 용액으로 ??칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 속성 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트 1:100 내지 1:1로 용리함)로써 정제하여 3-[(2S,5R)-2-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3-옥사티올란-5-일]-5-[[(4-메톡시페닐)-다이페닐-메틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(화합물 3H, 1.8 g)을 황색 고체로서 수득하였다. (ESI+) [(M+H)+]: 599.
[ 사이클로프로필 -[( 2S,5R )-5-[5-[[(4- 메톡시페닐 )- 다이페닐 - 메틸 ]아미노]-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,3-옥사티올란-2-일]메틸] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00031
DCM(10 ㎖) 중 3-[(2S,5R)-2-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3-옥사티올란-5-일]-5-[[(4-메톡시 페닐)-다이페닐-메틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(화합물 3H, 1.2 g, 2 mmol)의 용액에 TEA((800 ㎎, 8 mmol), DMAP(30 ㎎, 0.2 mmol) 및 Ac2O(400 ㎎, 4 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 생성물을 물로 ??칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 조질 생성물 [사이클로프로필-[(2S,5R)-5-[5-[[(4-메톡시페닐)-다이페닐-메틸]아미노]-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,3-옥사티올란-2-일]메틸] 아세테이트(화합물 3I, 1.3 g)를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 곧바로 사용하였다. (ESI+) [(M+H)+]: 641.
[(S)-[( 2S,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-1,3- 옥사티올란 -2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00032
90 % HCOOH 수용액(25 ㎖) 중 [사이클로프로필-[(2S,5R)-5-[5-[[(4-메톡시페닐)-다이페닐-메틸]아미노]-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,3-옥사티올란-2-일]메틸] 아세테이트 (화합물 3I, 1.3 g, 2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취 HPCL로써 추가로 정제하고 분리하여 [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트(화합물 3, 114 ㎎)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3: 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) d ppm: 8.20(s, 1 H), 6.34(m, 1 H), 5.34(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.54(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.18(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.31(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.02(s, 3 H), 1.13(m ,1 H), 0.65-0.42(m, 4 H). MS 관측치 (ESI+) [(M+Na)+]: 391.
5-아미노-3- [(2S,5R)-2-[(S) - 사이클로프로필(하이드록시)메틸 ]-1,3- 옥사티올란 -5-일]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조
Figure 112019070724813-pat00033
메탄올(5 ㎖) 중 [(S)-[(2S,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1,3-옥사티올란-2-일]-사이클로프로필-메틸] 아세테이트(화합물 3, 500 ㎎, 1.36 mmol)의 용액에 K2CO3(94 ㎎, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HOAc로 pH 7까지 ??칭한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로써 정제하고 분리하여 5-아미노-3-[(2S,5R)-2-[(S)-사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3-옥사티올란-5-일]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(화합물 3J, 45 ㎎)을 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 3J: 절대 구조를 1H NMR 및 단일 결정 X-선 구조 분석으로써 도 3에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) d ppm: 8.25(s, 1 H), 6.39(dd, J = 9.16, 5.65 Hz, 1 H), 5.24(d, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.06(dd, J = 10.29, 9.29 Hz, 1 H), 3.13-3.30(m, 2 H), 0.37-1.04(m, 5 H). MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+]: 327.0.
실시예 4
3-[( 8aS )-7-[[(4S)-5- 에톡시카보닐 -4-(3- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 4)
Figure 112019070724813-pat00034
화합물 4를 하기 반응식 6을 통해 제조하였다:
[반응식 6]
Figure 112019070724813-pat00035
.
(4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 2A) 대신에 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 4A)를 사용하여 화합물 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물 4를 연황색 고체(132 ㎎)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.23(m, 2H), 6.95(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 4.02-4.17(m, 3H), 3.79-4.00(m, 3H), 3.36-3.57(m, 2H), 3.26-3.33(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.11(dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78-2.99(m, 2H), 2.53(d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.39(dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 1.21(d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.15 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 599(M+H)+, 측정치 599(M+H)+.
에틸(4S)-6-( 브로모메틸 )-4-(3- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 4A)의 제조:
2-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 대신에 2-메틸-3-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 화합물 2A와 유사하게 화합물 4A를 제조하였다. 화합물 4A의 광학 회전: [α]D 20 -21.0(c 0.10, MeOH)
실시예 5
5-아미노-3-[( 2R,3R,5S )-3- 하이드록시 -5-[(1S)-1- 하이드록시프로필 ] 테트라하이드로퓨란 -2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온(화합물 11)
Figure 112019070724813-pat00036
화합물 11을 하기 반응식 7을 통해 제조하였다.
[반응식 7]
Figure 112019070724813-pat00037
[( 2R,3R,5S )-5-[(1S)-1- 아세톡시프로필 ]-2-(5-아미노-2,7- 다이옥소 -6H- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트의 제조
Figure 112019070724813-pat00038
아세토니트릴(140 ㎖) 중 5-아미노-3,6-다이하이드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온(5.37 g, 29.1 mmol) 및 [(3R,5S)-2-아세톡시-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 1H, 2.8 g, 9.7 mmol)의 현탁액에 BSA(21.4 ㎖, 87.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 1.5시간 동안 아르곤 하에 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 이어서, 상기 용액에 TMSOTf(9.8 g, 43.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 65 ℃에서 재차 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(200 ㎖) 중에 용해시키고 포화된 NaHCO3 용액(50 ㎖)으로 추출하였다. 침전물을 유기 층으로부터 제거하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물 [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 11A, 2.3 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI-) [(M+H)+]: 413.1.
5-아미노-3-[( 2R,3R,5S )-3- 하이드록시 -5-[(1S)-1- 하이드록시프로필 ] 테트라하이드로퓨란 -2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온의 제조
Figure 112019070724813-pat00039
메탄올(100 ㎖) 중 [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일] 아세테이트(화합물 11A, 2.3 g, 5.58 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(1.5 g, 27.9 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(TLC로 모니터링함). 반응이 완결된 후, 반응 생성물을 포화된 수성 NH4Cl(50 ㎖)로 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 대부분의 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(100 ㎖)로 10회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH = 20/1 내지 10/1로 용리함)으로써 정제하여 5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온(화합물 11, 360 ㎎)을 백색 고체로서 수득하고, 550 ㎎의 조질 생성물을 수득하였다.
화합물 11: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(br s, 1H), 6.95(br s, 2H), 5.72(d, J=2.26 Hz, 1H), 5.42(d, J=4.52 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 4.53(d, J=6.02 Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.25-3.32(m, 1H), 2.25-2.48(m, 1H), 1.66-1.74(m, 1H), 1.35-1.46(m, 1H), 1.19-1.31(m, 1H), 0.88(t, J=7.28 Hz, 3H).
실시예 6
HEK293 - 블루 (Blue)- hTLR -7 세포 분석
안정한 HEK293-블루-hTLR-7 세포주를 인비보젠(카탈로그 번호: hkb-htlr7, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)으로부터 구입하였다. NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR7의 자극을 연구하기 위해 상기 세포주를 설계하였다. SEAP(분비된 배아 알칼리성 포스파타아제)의 리포터 유전자를 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 두었다. TLR7 리간드로 HEK-블루 hTLR7 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1의 활성화를 통해 SEAP를 유도하였다. 따라서, 리포터 발현을 인간 TLR7을 20시간 동안 자극하여 NF-κB 프로모터에 의해 조절하였다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성을 퀀티-블루(QUANTI-Blue: 상표명) 키트(카탈로그 번호: rep-qb1, 인비보젠, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 640 ㎚의 파장에서 알칼리성 포스파타아제의 존재 하에 자색 또는 청색으로 변하는 검출 매질에서 측정하였다.
HEK293-블루-hTLR7 세포를 250,000 내지 450,000 세포/㎖의 밀도에서 180 ㎕의 부피로 96-웰 플레이트에서 4.5 g/L 글루코스, 50 U/㎖ 페니실린, 50 ㎎/㎖ 스트렙토마이신, 100 ㎎/㎖ 노르모신(Normocin), 2 mM L-글루타민, 10 %(v/v) 열-불활성화된 소 태아 혈청을 함유하는 둘벡코 변형 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle's medium)(DMEM)에서 24시간 동안 항온처리하였다. 이어서, HEK293-블루-hTLR-7 세포를 최종 DMSO가 1 %로 존재하도록 연쇄 희석으로 20 ㎕ 시험 화합물을 첨가하여 37 ℃에서 CO2 항온기에서 20시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 각각의 웰로부터의 20 ㎕의 상청액을 180 ㎕ 콴티-블루 기질 용액으로 37 ℃에서 2시간 동안 항온처리하였고, 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 ㎚에서 흡광도를 판독하였다. TLR7 활성화가 다운스트림 NF-κB 활성화를 일으키는 신호전달 경로를 광범위하게 수용하였고, 따라서 유사한 리포터 분석을 또한 TLR7 작용제 평가를 위해 광범위하게 사용하였다(참고 문헌[Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci], [Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196-200(2002)]).
화합물 11의 HEK293-hTLR-7 분석에서 TLR7 작용 활성은 72 ㎛였다.
실시예 6
TLR7 작용제(화합물 1) 및 HBV 캡시드 조립 억제제(화합물 2)의 병용은 AAV -HBV 마우스 모델에서 HBV DNA 및 HBsAg를 강력히 감소시켰다.
동물 모델
특이적 병원체가 부재하는 4주된 수컷 C57BL/6 마우스를 중국 과학 기술원의 상하이 실험 동물 센터(SLAC)로부터 구입하고 동물 사육 시설의 개별적으로 환기되는 케이지에서 제어되는 온도 및 빛 조건 하에 동물 실험 윤리 위원회의 지침에 따라 사육하였다. AAV/HBV 바이러스를 베이징 파이브플러스 분자 의학 연구소(Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute)(중국 베이징 소재)로부터 구입하였다. 이 재조합 바이러스는 1.3 카피의 HBV 게놈을 보유하고, 상기 게놈은 AAV 혈청형 8(AAV8) 캡시드 내에 패키징되었다. C57BL/6 마우스에 염 완충액에 희석된 200 ㎕의 재조합 바이러스를 꼬리 정맥 주사를 통해 주사하였다. 마우스를 채혈하여 주사 후 7일 및 14일에 혈청 내 HBV 표면 항원(HBsAg), HBV e 항원(HBeAg), HBs 항체(HBsAb) 및 HBV 게놈 DNA를 모니터링한 후 HBV 바이오마커에 따라 무작위로 군을 나누었다.
HBV 바이오마커의 측정
혈청 HBsAg 및 HBeAg를 CLIA 키트(오토바이오 다이그노스틱스 컴퍼니 리미티드(Autobio Diagnostics Co,. Ltd))를 제조자의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. HBsAg 및 HBeAg에 대한 검출의 하한값은 각각 0.1 ng/㎖ 및 0.25 NCU/㎖(국가 임상 단위/㎖)였다. (HBsAg의) 100배 또는(HBeAg의) 500배 혈청 희석액을 사용하여 표준 곡선의 선형 범위 내에서 값을 얻었다. 혈청 HBV DNA를 마그나 퓨어(MagNA Pure) 96 DNA 및 바이럴 엔에이 스몰 볼륨 키트(Viral NA Small Volume Kit)(로슈)를 제조자의 지침에 따라 사용하여 추출하였다. DNA 샘플을 뉴클레오티드 2969 내지 3096으로부터의 128 염기쌍 HBV 게놈 영역의 특이적 증폭 및 검출을 위한 HBV-특이적 프라이머 및 프로브 세트를 사용하여 실시간 정량 PCR(qPCR)로써 분석하였다. 프라이머 및 프로브의 서열은 하기와 같다:
정방향 프라이머: AAGAAAAACCCCGCCTGTAA;
역방향 프라이머: CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC;
HBV-프로브: 5'TARMA-CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC-BHQ2-3'.
혈청 내 항-HBs를 치료 종료 후 24일에 항-HBs CLIA 키트(오토바이오 다이그노스틱스 컴퍼니 리미티드, 중국 정저우 소재)를 제조자의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. 혈청 샘플을 3배 희석하고, 50 ㎕의 희석된 샘플을 분석에 사용하였다.
실험 설계 및 결과
10 ㎎/㎖의 화합물 1 및 1.2 ㎎/㎖의 화합물 2를 물 중 2 % 클루셀 엘에프(Klucel LF), 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤을 갖는 포접 착물로서 제형화하였다. 모든 마우스에 총 6주 동안 경구 투여한 후 2주 동안 치료를 중단하였다. 하나의 단일 치료 대조군 실험에서, 화합물 1 군의 5 마리의 마우스를 100 ㎎/㎏의 화합물 1로 격일(QOD)로 치료하였다. 부형제 군을 등가 부피의 경구-QD 부형제 플라시보(물 중 2 % 클루셀 엘에프, 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤)로 치료하였다. 병용 요법 실험에서, 화합물 2 군의 5 마리의 마우스를 12 ㎎/㎏의 화합물 2로 매일(QD) 경구 투여하였다. 콤보 군에 100 ㎎/㎏의 화합물 1 QOD 및 12㎎/㎏의 화합물 2 QD를 투여하였다. 부형제 군을 등가 부피의 경구-QD 부형제 플라시보(물 중 2 % 클루셀 엘에프, 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤)로 치료하였다.
HBV DNA 및 HBsAg 모두 높은 수준의 발현을 갖는 마우스 모델을 C57BL/6 마우스에 복제가능한 HBV 게놈(AAV-HBV)을 보유하는 재조합 아데노-연관 바이러스(AAV)를 주사하여 생성하였다. 감염 후 3주차에, 지속적인 HBV 바이러스 마커, 예컨대, HBV 게놈 DNA, HBsAg 및 HBeAg를 감염된 마우스의 혈청에서 검출하였다. 장기-지속성의 HBV 바이러스혈증 및 완전히 적격인(competent) 면역체계를 통해, AAV-HBV 모델을 사용하여 TLR7 작용제의 전구약물이고 전환 후 활성 형태가 강력한 내재성 면역 반응을 유도하는 화합물 1, 및 HBV 캡시드 조립을 억제하는 작은 분자인 화합물 2의 단일 및 병용 효과를 조사하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 6주의 치료 후, 화합물 1은 2-로그(log) 초과의 감소를 HBV DNA에서, 및 1-log 초과의 감소를 HBsAg에서 유도하였다. 화합물 2 단독은 HBV DNA를 3-log 초과만큼, 및 LLQ(정량화의 하한값) 미만의 수준까지 감소시키고 HBsAg 수준을 적당히 감소시켰다. 화합물 1 및 화합물 2의 병용은 지속가능한 감소를 HBV DNA 및 HBsAg에서 LLQ 미만의 수준으로 심지어 2주의 치료 중단 기간의 종료에서도 야기하였다. 상기 결과는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제의 병용 치료를 사용하는 신규 요법의 상승적인 항바이러스 효과에 대한 증거를 제공한다.
실시예 7
TLR7 작용제(화합물 1 및 3) 및 HBV 캡시드 조립 억제제(화합물 4 및 5)의 병용은 AAV - HBV 마우스 모델에서 HBV DNA 및 HBsAg를 강력히 감소시켰다.
또 하나의 독립적인 실험에서, 추가적으로 TLR7 작용제 및 캡시드 억제제의 병용 및 상응하는 단일 화합물 치료를 실시예 5에 기술된 동일한 AAV-HBV 마우스 모델 및 HBV 바이오마커의 측정법을 사용하여 시험하였다(표 2에 요약됨).
[표 2]
화합물 1, 3, 4 및 5에 대한 AAV-HBV 마우스 모델에서의 병용 실험 설계
Figure 112019070724813-pat00040
이 실험에서, 8 마리의 마우스를 각각의 군에 배정하였고, 제1 투여량을 동물에게 AAV-HBV 감염 후 28일에 투여하였다. 시험된 병용은 화합물 1 및 화합물 4, 화합물 3 및 화합물 4, 및 화합물 1 및 화합물 5를 포함하였다. 모든 화합물을 물 중 2 % 클루셀 엘에프, 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤을 갖는 포접 착물로서 제형화하였고, 2 % 클루셀 엘에프, 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤을 함유하는 등가 부피의 플라시보를 부형제 군에 사용하였다. 구체적으로는, 화합물 1 및 화합물 4의 병용에 대해서 10 ㎎/㎖의 화합물 1 및 2 ㎎/㎖의 화합물 4를 제형화하였다. 화합물 1 군에 100 ㎎/㎏ QOD로 경구 투여하고, 화합물 4 군에는 20 ㎎/㎏ QD로 경구 투여하였다. 상응하는 콤보 군에는 100 ㎎/㎏ QOD의 화합물 1 및 20 ㎎/㎏ QD의 화합물 4를 투여하였다. 화합물 3 및 화합물 4의 병용에 대해서 3 ㎎/㎖의 화합물 3 및 2 ㎎/㎖의 화합물 4를 제형화하였다. 화합물 3 군에 30 ㎎/㎏ QOD로 경구 투여하고, 화합물 4 군에는 20 ㎎/㎏ QD로 경구 투여하였다. 상응하는 콤보 군에는 30 ㎎/㎏ QOD의 화합물 3 및 20 ㎎/㎏ QD의 화합물 4를 투여하였다. 화합물 1 및 화합물 5의 병용에 대해서 10 ㎎/㎖의 화합물 1 및 1.2 ㎎/㎖의 화합물 5를 제형화하였다. 화합물 1 군에 100 ㎎/㎏ QOD로 경구 투여하고, 화합물 5 군에는 12 ㎎/㎏ QD로 경구 투여하였다. 상응하는 콤보 군에는 100 ㎎/㎏ QOD의 화합물 1 및 12 ㎎/㎏ QD의 화합물 5를 투여하였다. 제1회 투여 후, 마우스를 주 2회마다 악하(submandibular) 채혈(75 ㎕ 혈액량/마우스)하여 실험이 종료될 때까지 혈청을 수집하였다. 수집된 혈액을 37 ℃에서 30분 이상 응고시킨 후 13,200 x g, 4 ℃에서 3분 동안 원심분리하여 마우스 혈청을 수득하였다. 이 혈청 샘플을 HBV 바이오마커에 대하여 분석하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 20 ㎎/㎏의 화합물 4의 단일 치료는 HBV DNA를 억제하고 HBsAg를 6주의 치료 종료 시에 2-log까지 감소시켰다. 화합물 1(TLR7 작용제) 및 화합물 4(HBV 캡시드 억제제)의 병용은 특히 HBsAg를 제어하는 월등한 항바이러스 효과를 명백히 입증하였다. 병용 요법을 받는 모든 동물에서, HBsAg는 LLQ에 근접하거나 미만인 수준으로 치료 4주 내에 떨어졌고, 치료 종료 시 3.5-log 초과의 HBsAg 감소는 치료 중단 기간 동안 6주 이상 지속될 수 있었다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 치료 중단 기간 동안 8 마리 중 6 마리의 마우스가 검출가능한 수준의 항-HBs를 발달시켰음을 발견하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 또 하나의 TLR7 작용제 화합물 3은 또한 HBV DNA 및 HBsAg 모두를 감소시켰다. 화합물 3 및 캡시드 억제제 화합물 4의 병용은 HBV DNA(4-log 초과)에서, 및 HBsAg(2.7-log)에서 추가적인 감소를 나타냈다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 3 및 화합물 4의 병용 요법을 받은 8 마리 중 3 마리의 마우스가 6주의 치료 중단 기간 동안 검출가능한 수준의 항-HBs를 발달시켰다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 5는 HBV DNA 및 HBsAg 모두 감소시키는 또 하나의 캡시드 억제제이다. 화합물 5 및 TLR7 작용제 화합물 1의 병용은 HBsAg를 LLQ 미만으로 치료 후 4주 내에 추가로 억제하였고, 바이러스의 감소는 실험 전반에 걸쳐 심지어 치료를 6주 동안 제거한 후에도 지속되었다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 5의 병용 요법을 받은 8 마리 중 4 마리의 마우스는 6주의 치료 중단 기간 동안 검출가능한 수준의 항-HBs를 발달시켰다.
실시예 8
TLR7 작용제(화합물 1 및 8) 및 HBV 캡시드 조립 억제제(화합물 4 및 10)의 병용은 AAV - HBV 마우스 모델에서 HBV DNA 및 HBsAg를 강력히 감소시켰다.
또 하나의 독립적인 실험에서, 추가적인 TLR7 작용제 및 캡시드 억제제의 병용, 및 상응하는 단일 화합물 치료를 실시예 5에 기술된 동일한 AAV-HBV 마우스 모델 및 HBV 바이오마커의 측정법을 사용하여 시험하였다(표 3에 요약됨).
[표 3]
화합물 1, 4, 8 및 10에 대한 AAV-HBV 마우스 모델 내에서의 병용 실험 설계
Figure 112019070724813-pat00041
이 구체적인 실험에서, 7 마리의 마우스를 각각의 군에 배정하였고, 제1회 투여량을 동물에게 AAV-HBV 감염 후 38일 이후에 투여하였다. 시험된 병용은 화합물 8 및 화합물 4, 화합물 8 및 화합물 10, 및 화합물 1 및 화합물 10을 포함하였다. 모든 화합물을 물 중 2 % 클루셀 엘에프, 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤을 갖는 포접 착물로서 제형화하였고, 2 % 클루셀 엘에프, 0.1 % 폴리소르베이트 80 및 0.1 % 파라벤을 함유하는 등가 부피의 플라시보를 부형제 군에 사용하였다. 구체적으로는, 화합물 8 및 화합물 4의 병용에 대하여 30 ㎎/㎖의 화합물 8 및 2 ㎎/㎖의 화합물 4를 제형화하였다. 화합물 8 군에 300 ㎎/㎏ QOD로 경구 투여하고, 화합물 4 군에는 20 ㎎/㎏ QD로 경구 투여하였다. 이어서, 30 ㎎/㎏ QOD의 화합물 8 및 20 ㎎/㎏ QD의 화합물 4를 상응하는 콤보군에 투여하였다. 화합물 8 및 화합물 10의 병용에 대하여 30 ㎎/㎖의 화합물 8 및 2 ㎎/㎖의 화합물 10을 제형화하였다. 화합물 8 군에 300 ㎎/㎏ QOD로 경구 투여하고, 화합물 10 군에는 20 ㎎/㎏ QD로 경구 투여하였다. 이어서, 300 ㎎/㎏ QOD의 화합물 8 및 20 ㎎/㎏ QD의 화합물 10을 상응하는 콤보 군에 투여하였다. 화합물 1 및 화합물 10의 병용에 대하여 10 ㎎/㎖의 화합물 1 및 2 ㎎/㎖의 화합물 10을 제형화하였다. 화합물 1 군에 100 ㎎/㎏ QOD로 경구 투여하고, 화합물 10 군에는 20 ㎎/㎏ QD로 경구 투여하였다. 이어서, 100 ㎎/㎏ QOD의 화합물 1 및 20 ㎎/㎏ QD의 화합물 10을 상응하는 콤보 군에 투여하였다. 제1회 투여 후, 마우스를 주 2회마다 악하 채혈(75 ㎕ 혈액량/마우스)하여 실험이 종료될 때까지 혈청을 수집하였다. 수집된 혈액을 37 ℃에서 30분 이상 응고시킨 후 13,200 x g, 4 ℃에서 3분 동안 원심분리하여 마우스 혈청을 수득하였다. 이 혈청 샘플을 HBV 바이오마커에 대하여 분석하였다.
도 8에서의 결과는 TLR7 작용제 화합물 8 단독은 치료 종료 시에 HBV DNA 및 HBsAg를 각각 약 2-log 및 1.5-log만큼 감소시켰고, 화합물 8 및 캡시드 조립 억제제 화합물 4의 병용은 HBsAg를 LLQ 미만의 수준으로 추가로 감소시킴을 보여 주었다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 6주의 치료 중단 기간 동안, 콤보 군은 지속적인 HBsAg 감소, 최소 HBV DNA 재결합 및 높은 수준의 항-HBs를 입증하였고, 이는 부형제 및 단일 치료 군에서 관찰되지 않았다. 도 9, 10 및 11에 나타낸 바와 같이, 이러한 병용 치료의 이득은 또한 화합물 8 및 화합물 10, 및 화합물 1 및 화합물 10의 콤보 군에서 일관되게 관찰되었다.
요약하면, 상기 결과는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 억제제의 병용이 HBV DNA 및 HBsAg를 크게 감소시키거나 심지어 제거하는 효과적 치료임을 처음으로 증명하였다. 병용 치료 후, 바이러스 억제는 치료가 없는 6주 동안만큼 지속되는 것으로 나타났다. 대부분의 만성 HBV 감염 환자에서, 현재 가능한 요법은 HBsAg 혈청전환을 드물게 성취하고, 이는 이러한 요법의 대부분이 항-HBs(HBsAg에 대한 항체)를 유발할 수 없다는 사실에서 기인한다. 본 발명자들의 병용 실험에서, 항-HBs가 6주의 치료 중단 기단 동안에 검출가능함을 발견한 것은 획기적이고, 이는 도 7 및 11에 나타낸 바와 같이 병용 요법을 받는 마우스에서 가장 명백하였다. 따라서, TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 억제제의 병용 요법은 항-HBs의 발달을 촉진하는 또 하나의 주요 이점을 제공한다. 지속적인 HBsAg 감손 및/또는 항-HBs 혈청전환은 만성 B형 간염에 대한 이상적인 치료의 종결점이기에, 본 발명의 병용 치료는 만성 HBV 감염의 임상적 치유를 성취하는 새로운 방도를 제시한다.
SEQUENCE LISTING <110> F. HOFFMANN-LA ROCHE AG <120> COMBINED TREATMENT WITH A TLR7 AGONIST AND AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR <130> P32687PCT <140> PCT/EP2016/055484 <141> 2016-03-15 <150> PCT/CN2015/074269 <151> 2015-03-16 <150> PCT/CN2015/074854 <151> 2015-03-23 <150> PCT/CN2015/084480 <151> 2015-07-20 <150> PCT/CN2016/074012 <151> 2016-02-18 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1 aagaaaaacc ccgcctgtaa 20 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 2 cctgttctga ctactgcctc tcc 23 <210> 3 <211> 27 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 3 cctgatgtga tgttctccat gttcagc 27

Claims (19)

  1. TLR7 작용제 및 HBV 캡시드(capsid) 조립 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물로서,
    TLR7 작용제가 하기 구조식 1의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트, 하기 구조식 2의 5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로부터 선택되고;
    HBV 캡시드 조립 억제제가 하기 구조식 3의 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산, 하기 구조식 4의 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    [구조식 1]
    Figure 112019070724813-pat00042

    [구조식 2]
    Figure 112019070724813-pat00043

    [구조식 3]
    Figure 112019070724813-pat00044

    [구조식 4]
    Figure 112019070724813-pat00045
    .
  2. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 중의
    하기 구조식 1의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트, 및 하기 구조식 3의 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산으로 이루어지는 약제학적 조성물:
    [구조식 1]
    Figure 112019070724813-pat00046

    [구조식 3]
    Figure 112019070724813-pat00047
    .
  3. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 중의
    하기 구조식 1의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트, 및 하기 구조식 4의 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산으로 이루어지는, 약제학적 조성물:
    [구조식 1]
    Figure 112019070724813-pat00048

    [구조식 4]
    Figure 112019070724813-pat00049
    .
  4. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 중의
    하기 구조식 2의 5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온, 및
    하기 구조식 3의 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
    으로 이루어지는, 약제학적 조성물:
    [구조식 2]
    Figure 112019070724813-pat00050

    [구조식 3]
    Figure 112019070724813-pat00051
    .
  5. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 중의
    하기 구조식 2의 5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온, 및
    하기 구조식 4의 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산으로 이루어지는, 약제학적 조성물:
    [구조식 2]
    Figure 112019070724813-pat00052

    [구조식 4]
    Figure 112019070724813-pat00053
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 하나 이상의 기타 항바이러스제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    기타 항바이러스제가 라미부딘(lamivudine), 에이드포비르(adefovir), 테노포비르(tenofovir), 텔비부딘(telbivudine) 및 엔테카비르(entecavir)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 하기 구조식 1의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 하기 구조식 2의 5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온으로부터 선택된 TLR7 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체; 및 하기 구조식 3의 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 하기 구조식 4의 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산으로부터 선택되는 HBV 캡시드 조립 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가
    약제에 사용되는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법:
    [구조식 1]
    Figure 112019070724813-pat00054

    [구조식 2]
    Figure 112019070724813-pat00055

    [구조식 3]
    Figure 112019070724813-pat00056

    [구조식 4]
    Figure 112019070724813-pat00057
    .
  9. 제8항에 있어서,
    TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 병용투여되는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 동일한 경로 또는 상이한 경로를 통해 피험자에게 투여되도록 의도되는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 피험자에게 경구 또는 비경구 투여되도록 의도되는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    투여가 동시적 또는 순차적인, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    약제가 하나 이상의 기타 항바이러스제를 추가로 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    기타 항바이러스제가 라미부딘, 에이드포비르, 테노포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르로부터 선택되는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법.
  15. TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제를 포함하는 용기를 포함하는 키트로서,
    TLR7 작용제가 하기 구조식 1의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트, 하기 구조식 2의 5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로부터 선택되고;
    HBV 캡시드 조립 억제제가 하기 구조식 3의 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산, 하기 구조식 4의 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로부터 선택되는, 키트:
    [구조식 1]
    Figure 112019070724813-pat00058

    [구조식 2]
    Figure 112019070724813-pat00059

    [구조식 3]
    Figure 112019070724813-pat00060

    [구조식 4]
    Figure 112019070724813-pat00061
  16. 제15항에 있어서,
    용기 내에 사용되는 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제가 약제학적으로 허용되는 담체 중의
    [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 또는
    5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산인,
    키트.
  17. 제15항에 있어서,
    무균 희석제를 추가로 포함하는 키트.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법으로서 TLR7 작용제 및 HBV 캡시드 조립 억제제의 병용 치료의 용도를 안내하는 인쇄된 지침서를 포함하는 패키지 부록을 추가로 포함하는 키트.
  19. [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필] 아세테이트 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 또는
    5-아미노-3-[(2R,3R,5S)-3-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시프로필]테트라하이드로퓨란-2-일]-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 및 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의
    B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조합물.
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