JP6667547B2 - Tlr7作動薬およびhbvカプシド集合阻害剤を用いた併用処置 - Google Patents
Tlr7作動薬およびhbvカプシド集合阻害剤を用いた併用処置 Download PDFInfo
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Description
Bay41−4109、Bay38−7690およびBay39−5493と名付けられた化合物を含むヘテロアリールジヒドロピリミジン類またはHAPが、組織培養ベースのスクリーニングにおいて発見された(Deres K. et al. Science 2003, 893)。これらのHAP類似体は、合成アロステリック活性化剤として作用し、コアタンパク質の分解をもたらす異常なカプシド形成を誘導することができる。HAP類似体はまた、おそらくHAPのカプシドの‘呼吸’(個々のサブユニット間結合の一次的な切断)の間に解放された2量体との相互作用により、予め集合したカプシドから非カプシドポリマーへとコアタンパク質を再編成した。Bay41−4109が、HBVに感染したトランスジェニックマウスまたはヒト化マウスモデルに投与され、HBV DNAの低減によりインビボでの有効性を実証した(Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096)。小分子であるビス−ANSは、分子‘くさび’として作用し、正常なカプシドタンパク質幾何学およびカプシド形成に干渉することも、示されている(Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854)。
本明細書で用いられる際、用語“C1−6アルコキシ”は、C1−6アルキル−O−の基(ここで、“C1−6アルキル”は、上記で定義された通りである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、2−ブトキシ、tert−ブトキシ等を指す。特定の“C1−6アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、より詳細にはメトキシである。
本明細書で用いられる際、用語“ジアステレオマー”は、2個以上の鏡像異性の中心を有する立体異性体を指し、その分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、活性および反応性を有する。
本明細書で用いられる際、用語“薬学的に許容可能な塩類”は、生物学的に、または他の点で望ましくないということがない塩類を指す。薬学的に許容可能な塩類は、酸および塩基付加塩類の両方を含む。
本明細書で用いられる際、“RT−PCR”は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を指す。
本明細書で用いられる際、“CLIA”は、化学発光免疫アッセイを指す。
本明細書で用いられる際、“AAV−HBV”は、AAVカプシド中に包装された1.3コピーのHBVゲノムを担持する組み換えウイルスを指す。慢性(chronicle)HBV感染マウスモデルは、マウスにAAV−HBVを尾静脈注射により注射することにより確立されることができる。このマウスモデルにおいて、活発なHBVの複製が、結果として持続的なHBVウイルスマーカー(例えばHBV DNA、HBsAg、HBeAg等)をもたらす。
本明細書で用いられる際、“HBeAg”は、B型肝炎e抗原を指す。
本明細書で用いられる際、“抗HBs”は、HBsAgに対する抗体を指す。
本明細書で用いられる際、“TLR7”は、あらゆる由来の種(例えばヒト、マウス、ウッドチャック等)のToll様受容体7を指す。
本発明の一態様において、“TLR7作動薬”は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり:
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3は、水素もしくはC1−6アルキルカルボニルである。
R4およびR5は、水素、C2−6アルケニルおよびC1−6アルキルから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC2−6アルキニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび2−チオフェニルから独立して選択され;
R8は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである。
R9は、C1−6アルキルであり;
R10は、フェニルであり、それは、ハロゲンまたはC1−6アルキルにより1回または2回または3回置換されており;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり;
R12は、単環式、二環式縮合または二環式架橋ヘテロシクリルである。
化合物1および化合物2;化合物1および化合物4;
化合物1および化合物5;化合物1および化合物6;
化合物1および化合物10;化合物3および化合物2;
化合物3および化合物4;化合物3および化合物5;
化合物3および化合物6;化合物3および化合物10;
化合物7および化合物2;化合物7および化合物4;
化合物7および化合物5;化合物7および化合物6;
化合物7および化合物10;化合物8および化合物2;
化合物8および化合物4;化合物8および化合物5;
化合物8および化合物6;化合物8および化合物10;
化合物9および化合物2;化合物9および化合物4;
化合物9および化合物5;化合物9および化合物6;
化合物9および化合物10;化合物11および化合物2;
化合物11および化合物4;化合物11および化合物5;
化合物11および化合物6;ならびに化合物11および化合物10;
のいずれか1つから選択されるTLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー中のTLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤からなる。より詳細には、組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;または
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
からなる。
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;または
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
からなる。
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
もしくは(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;または
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
である方法に関する。
本発明のさらなる態様は、前記のキットであって、そのキットがさらに、B型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法としてのTLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤の併用処置の使用を指示する印刷された説明を含む添付文書を含むことができるキットに関する。
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;または
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
であるキットに関する。
[態様1]
TLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤を薬学的に許容可能なキャリヤー中に含む医薬組成物。
[態様2]
態様1に記載の医薬組成物であって、該TLR7作動薬が、式(I)の化合物:
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様3]
態様1に記載の医薬組成物であって、該TLR7作動薬が、
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテート;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;もしくは
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様4]
態様1に記載の医薬組成物であって、該TLR7作動薬が、式(II)の化合物:
R4およびR5は、水素、C2−6アルケニルおよびC1−6アルキルから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC2−6アルキニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび2−チオフェニルから独立して選択され;
R8は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様5]
態様1または4に記載の医薬組成物であって、該TLR7作動薬が、[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様6]
態様1に記載の医薬組成物であって、該TLR7作動薬が、5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンもしくは5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様7]
態様1に記載の医薬組成物であって、該HBVカプシド集合阻害剤が、式(III)の化合物:
R9は、C1−6アルキルであり;
R10は、ハロゲンまたはC1−6アルキルにより1回または2回または3回置換されているフェニルであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり;
R12は、単環式、二環式縮合または二環式架橋ヘテロシクリルである]
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様8]
態様1または7に記載の医薬組成物であって、該HBVカプシド集合阻害剤が、以下
:
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸、
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
もしくは(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
[態様9]
態様1に記載の医薬組成物であって、該組成物が、薬学的に許容可能なキャリヤー中のTLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤からなる医薬組成物。
[態様10]
態様1または9に記載の医薬組成物であって、該組成物が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸; 5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;または
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;からなる医薬組成物。
[態様11]
態様1、9または10に記載の医薬組成物であって、該組成物が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;または
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
からなる医薬組成物。
[態様12]
態様1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、該組成物がさらに1種類以上の他の抗ウイルス剤を含む医薬組成物。
[態様13]
態様1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記の他の抗ウイルス剤が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される医薬組成物。
[態様14]
B型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、TLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤が該医薬品中で用いられていることを特徴とする方法。
[態様15]
態様14に記載の方法であって、該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与される方法。
[態様16]
態様14または15に記載の方法であって、該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が同じ経路または異なる経路による対象への投与に関して意図されている方法。
[態様17]
態様14〜16のいずれか1項に記載の方法であって、該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が非経口または経口投与による対象への投与に関して意図されている方法。
[態様18]
態様14〜17のいずれか1項に記載の方法であって、該投与が同時または連続的である方法。
[態様19]
態様14〜18のいずれか1項に記載の方法であって、該TLR7作動薬が、式(I)もしは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
[態様20]
態様14〜19のいずれか1項に記載の方法であって、該TLR7作動薬が、以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテート;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテート;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;もしくは
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテート;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
[態様21]
態様14〜20のいずれか1項に記載の方法であって、該HBVカプシド集合阻害剤が、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
[態様22]
態様14〜21のいずれか1項に記載の方法であって、該HBVカプシド集合阻害剤が、以下:
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
もしくは(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
[態様23]
態様14〜22のいずれか1項に記載の方法であって、該医薬品がさらに1種類以上の他の抗ウイルス剤を含む方法。
[態様24]
態様14〜23のいずれか1項に記載の方法であって、前記の他の抗ウイルス剤が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される方法。
[態様25]
態様14〜23のいずれか1項に記載の方法であって、該医薬品中で用いられる該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;または
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
である方法。
[態様26]
TLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤を含む容器を含むキット。
[態様27]
態様26に記載のキットであって、さらに無菌の希釈剤を含むキット。
[態様28]
態様26または27に記載のキットであって、さらにB型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法としてのTLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤の併用処置の使用を指示する印刷された説明を含む添付文書を含むキット。
[態様29]
態様26〜28のいずれか1項に記載のキットであって、該TLR7作動薬が、以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテート;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテート;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;もしくは
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテート;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるキット。
[態様30]
態様26〜29のいずれか1項に記載のキットであって、該HBVカプシド・BR>W合阻害剤が、以下:
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
もしくは(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるキット。
[態様31]
態様26〜29のいずれか1項に記載のキットであって、該容器中で用いられる該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;または
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
であるキット。
[態様32]
B型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法であって、対象への有効な第1の量のTLR7作動薬、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;および第2の量のHBVカプシド集合阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー(逆もまた同様)の投与を含む方法。
[態様33]
態様32に記載の方法であって、該TLR7作動薬が、以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテート;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテート;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;もしくは
[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−アセトキシプロピル]−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イル] アセテート;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
[態様34]
態様32または33に記載の方法であって、該HBVカプシド集合阻害剤が、以下:
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
2−[(1S,3R,5R)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
もしくは(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
[態様35]
態様32〜34のいずれか1項に記載の方法であって、該方法において用いられる該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテートおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび2−[(1R,3S,5S)−8−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−6,6−ジフルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]酢酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;または
5−アミノ−3−(2’−O−アセチル−3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンおよび(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
である方法。
[態様36]
抗ウイルス医薬品としての、特にB型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品としての、態様1〜13に記載の医薬組成物の使用。
[態様37]
抗ウイルス医薬品、特にB型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品としての、態様1〜13に記載の医薬組成物の製造のための、TLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤の使用。
[態様38]
本明細書における前記の通りの発明。
実施例1
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテート(化合物1)
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸
チアゾール−2−カルボニトリル(1.5g、14mmol)の5mLの乾燥MeOH中における攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド(0.74g、14mmol)の10mLの乾燥メタノール中における溶液を滴加した。反応混合物を、出発物質の消失まで室温で攪拌した。次いで、塩化アンモニウム(1.5g、28mmol)を一度に添加し、反応混合物を一夜攪拌した。未溶解の物質を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、チアゾール−2−カルボキサミジン塩酸塩(化合物2A−1、2.1g)が灰色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。MS: 計算値128 (M+H)+, 測定値128 (M+H)+。
チアゾール−2−カルボキサミジン塩酸塩(1.3g、10mmol)、アセト酢酸エチル(1.3g、10mmol)および2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(1.6g、10mmol)のトリフルオロエタノール(30mL)中における攪拌溶液に、酢酸カリウム(2.0g、20mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させた。それが室温まで冷却された後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1/4〜1/2)により精製すると、エチル 4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(化合物2A−2、2.8g)が黄色固体として得られた。MS: 計算値(M+H)+ 380, 測定値(M+H)+ 380。
SFC(SFC−Multigram;IC:5×250mm、5μ)上で85%超臨界CO2/15% EtOHの混合溶媒を100mL/分の速度で用いて溶離するラセミ化合物2A−2のキラル分離は、エチル (4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(化合物2A−2a、より速い溶離)およびエチル (4S)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(化合物2A−2b、より遅い溶離)の2種類のエナンチオマーを与えた。所望の(−)−エナンチオマー化合物2A−2aの絶対配置([α]D 20-46.6 (c 0.28、MeOH))は、X線回折研究により決定された(図2)。
エチル (4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(化合物2A−2a、0.37g、1.0mmol)のCCl4(5mL)中における攪拌溶液に、NBS(0.20g、1.1mmol)を一部ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル (4R)−6−(ブロモメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(化合物2A、0.35g)が黄色固体として得られた。MS: 計算値459 (M+H)+、測定値459 (M+H)+。
tert−ブチル (3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(CAS番号:314741−40−7、Bepharm;その合成に関しては以下を参照:Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592)(6g、27.8mmol)の飽和NaHCO3(45mL)およびEtOAc(45mL)中における攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル(7.1g、41.7mmol)を0℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(35mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜1:1)により精製すると、O1−ベンジル O4−tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(化合物2B−1、6.7g)が得られた。MS:計算値351 (M+H)+, 測定値351 (M+H)+。
無水ジクロロメタン(80mL)中の塩化オキサリル(3.64g、28.6mmol)の−78℃における攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(4.47g、57.3mmol)を滴加した。10分後、O1−ベンジル O4−tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(化合物2B−1、6.7g、19.1mmol)のジクロロメタン(20mL)中における溶液を滴加した。混合物を−78℃で30分間攪拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.78g、114.6mmol)を添加し、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を30分間かけてゆっくりと0℃まで温めた後、それをジクロロメタン(80mL)で希釈し、5%水性クエン酸(10mL)、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。濾過後、混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物であるO1−ベンジル O4−tert−ブチル (2S)−2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(化合物2B−2、7.0g)が得られた。MS: 計算値349 (M+H)+, 測定値349 (M+H)+。
エチル 3−アミノ−2,2−ジメチル−プロパノエート 塩酸塩(3.4g、18.6mmol)の無水DCM(100mL)中における攪拌溶液に、DIPEA(2.6g、27.3mmol)を室温で添加した。次いで、0℃でO1−ベンジル O4−tert−ブチル (2S)−2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(化合物2B−2、粗製、7.0g、20mmol)を添加し、続いてNaBH(OAc)3(6.3g、29.8mmol)およびAcOH(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(100mL)を添加し、混合物をDCM(100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると、O1−ベンジル O4−tert−ブチル (2R)−2−[[(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(化合物2B−3、7.3g)の粗生成物が得られた。MS: 計算値478 (M+H)+, 測定値478 (M+H)+。
O1−ベンジル O4−tert−ブチル (2R)−2−[[(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(化合物2B−3、粗製、3.3g、6.9mmol)のEtOH(100mL)中における溶液に、炭素上10%パラジウム(1g)を添加した。次いで、混合物を50℃で水素雰囲気下(50Psi)において3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、tert−ブチル (3R)−3−[[(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物2B−4、1.8g)が得られた。MS: 計算値344 (M+H)+, 測定値344 (M+H)+。
tert−ブチル (3R)−3−[[(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物2B−4、1.8g、5.2mmol)の無水ジクロロメタン(60mL)中における溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.4g、26.2mmol)を0℃で添加した。次いで、トリホスゲン(783mg、2.6mmol)を0℃で添加し、混合物を10〜15℃で16時間攪拌した。水(50mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(60mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1〜1:1)により精製すると、tert−ブチル (8aR)−2−(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシレート(化合物2B−5、1.3g)が得られた。MS: 計算値370 (M+H)+, 測定値370 (M+H)+。
tert−ブチル (8aR)−2−(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシレート(化合物2B−5、94mg、0.25mmol)のTHF(3mL)中における攪拌溶液に、LiOH・H2O(84mg、2.0mmol)のH2O(1mL)中における溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した後、それを0℃において1N HClでPH3〜4まで酸性化した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、トルエンとの共沸により乾燥させると、粗製の酸が得られ、それをジクロロメタン(2mL)中で溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去すると、3−[(8aS)−3−オキソ−1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸(化合物2B)が得られ、それを直接用いた。MS: 計算値242 (M+H)+, 測定値242 (M+H)+。
[(S)−[(2S,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−オキサチオラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル] アセテート(化合物3)
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸(化合物4)
化合物4Aは、化合物2Aに類似して、2−メチル−3−フルオロベンズアルデヒドを2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いることにより調製された。化合物4Aの旋光度:[α]D 20 -21.0 (c 0.10, MeOH)。
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン(化合物11)
HEK293−Blue−hTLR−7細胞アッセイ:
安定なHEK293−Blue−hTLR−7細胞株を、InvivoGenから購入した(カタログ番号:hkb−htlr7、米国カリフォルニア州サンディエゴ)。これらの細胞は、NF−κBの活性化をモニターすることによりヒトTLR7の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子が、5個のNF−κBおよびAP−1結合部位に融合したIFN−β最小プロモーターの制御下に置かれた。SEAPは、HEK−Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することによりNF−κBおよびAP−1を活性化することにより誘導された。従って、レポーター発現は、20時間のヒトTLR7の刺激の際にNF−κBプロモーターにより制御された。細胞培養上清のSEAPレポーター活性が、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号:rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ)(640nmの波長で使用)、アルカリホスファターゼの存在下で紫または青に変わる検出培地を用いて決定された。
実施例6
TLR7作動薬(化合物1)およびHBVカプシド集合阻害剤(化合物2)の組み合わせは、AAV−HBVマウスモデルにおいてHBV DNAおよびHBsAgを強力に低減した
動物モデル
4週齢のオスのC57BL/6マウス(特定病原体除去)を、中国科学院の上海実験動物センター(SLAC)から購入し、動物飼育施設において、施設の動物飼育ガイドラインに従って、制御された温度および光条件下で個々に換気されたケージ中に収容した。AAV/HBVウイルスを、北京FivePlus分子医学研究所(Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute)(中国、北京)から購入した。この組み換えウイルスは、AAV血清型8(AAV8)カプシド中にパッケージングされた1.3コピーのHBVゲノムを有する。C57BL/6マウスに200μLの組み換えウイルス(生理食塩水中で希釈したもの)を尾静脈注射により注射した。マウスを注射後7日目および14日目に採血して血清中のHBV表面抗原(HBsAg)、HBVe抗原(HBeAg)、HBs抗体(HBsAb)およびHBVゲノムDNAをモニターし、次いでこれらのHBVバイオマーカーに従ってランダムにグループ分けした。
血清HBsAgおよびHBeAgを、CLIAキット(Autobio Diagnostics Co.,Ltd、中国、鄭州)を製造業者の指示に従って用いて測定した。HBsAgおよびHBeAgに関する検出の下限は、それぞれ0.1ng/mLおよび0.25NCU/mL(国家臨床単位/mL)であった。100倍(HBsAgに関して)または500倍(HBeAgに関して)の血清希釈を、標準曲線の線形範囲内の値を得るために用いた。血清HBV DNAを、MagNA Pure 96 DNA and Viral NA Small Volume Kit(Roche)を製造業者の指示に従って用いて抽出した。DNA試料を、ヌクレオチド2969〜3096からの128bpのHBVゲノム領域の特異的増幅および検出のためのHBV特異的プライマーおよびプローブセットを用いるリアルタイム定量PCR(qPCR)により分析した。プライマーおよびプローブの配列は、以下のように示される:
順方向プライマー:AAGAAAAACCCCGCCTGTAA;
逆方向プライマー:CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC;
HBV−プローブ:5’TARMA−CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC−BHQ2−3’
血清中の抗HBを、処置の終了後24日目に抗HB CLIAキット(Autobio Diagnostics Co.,Ltd、中国、鄭州)を製造業者の指示に従って用いて測定した。血清試料を3倍希釈し、50μLの希釈した試料をそのアッセイのために用いた。
10mg/mLの化合物1および1.2mg/mLの化合物2を、水中2% Klucel LF、0.1%ポリソルベート80、および0.1%パラベン類を用いて包接錯体として配合した。全てのマウスに、合計6週間の間経口投与し、続いて2週間の無処置期間が置かれた。1つの単独処置対照試験において、群化合物1の5匹のマウスを、100mg/kgの化合物1で一日おきに(QOD)処置した。ビヒクル群を、同等の量の経口QDビヒクルプラセボ(水中2% Klucel LF、0.1%ポリソルベート80、および0.1%パラベン類)で処置した。併用療法試験において、群化合物2の5匹のマウスに、1日1回(QD)12mg/mLを経口投与した。群Comboには、100mg/kgの化合物1をQODで+12mg/mLの化合物2をQDで与えた。ビヒクル群を、同等の量の経口QDビヒクルプラセボ(水中2% Klucel LF、0.1%ポリソルベート80、および0.1%パラベン類)で処置した。
TLR7作動薬(化合物1および3)およびHBVカプシド集合阻害剤(化合物4および5)の組み合わせは、AAV−HBVマウスモデルにおいてHBV DNAおよびHBsAgを強力に低減した
別の独立した研究において、TLR7作動薬+カプシド阻害剤のより多くの組み合わせならびに対応する単一の化合物での処置が、実施例5において記載されたものと同じAAV−HBVマウスモデルおよびHBVバイオマーカーの測定の方法を用いて試験された(表2において要約されている)。
TLR7作動薬(化合物1および8)およびHBVカプシド集合阻害剤(化合物4および10)の組み合わせは、AAV−HBVマウスモデルにおいてHBV DNAおよびHBsAgを強力に低減した。
Claims (18)
- TLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤を薬学的に許容可能なキャリヤー中に含む医薬組成物であって、
該TLR7作動薬が:
以下の構造
及び
以下の構造
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
から選択され、そして、
該HBVカプシド集合阻害剤が、
以下の構造
及び
以下の構造
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
から選択される、
前記医薬組成物。 - 薬学的に許容可能なキャリヤー中の、以下の構造
及び
以下の構造
からなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容可能なキャリヤー中の、以下の構造
及び
以下の構造
からなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容可能なキャリヤー中の、以下の構造
及び
以下の構造
からなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容可能なキャリヤー中の、以下の構造
及び
以下の構造
からなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 該組成物がさらに1種類以上の他の抗ウイルス剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記の他の抗ウイルス剤が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、
以下の構造
及び
以下の構造
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
から選択されるTLR7作動薬、並びに、
該HBVカプシド集合阻害剤が、
以下の構造
及び
以下の構造
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
から選択されるHBVカプシド集合阻害剤、が該医薬品中で用いられていることを特徴とする方法。 - 該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与される、請求項8に記載の方法。
- 該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が同じ経路または異なる経路による対象への投与に関して意図されている、請求項8または9に記載の方法。
- 該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が非経口または経口投与による対象への投与に関して意図されている、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 該投与が同時または連続的である、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 該医薬品がさらに、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される、1種類以上の他の抗ウイルス剤を含む、請求項8〜12のいずれか1項に記載の方法。
- TLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤を含む容器を含むキットであって、
該TLR7作動薬が:
以下の構造
及び
以下の構造
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
から選択され、そして、
該HBVカプシド集合阻害剤が、
以下の構造
及び
以下の構造
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
から選択される、
前記キット。 - 該容器中で用いられる該TLR7作動薬および該HBVカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下:
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートと、3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートと、3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンと、3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
あるいは、
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンと、3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
である、請求項14に記載のキット。 - さらに無菌の希釈剤を含む、請求項14に記載のキット。
- さらにB型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法としてのTLR7作動薬およびHBVカプシド集合阻害剤の併用処置の使用を指示する印刷された説明を含む添付文書を含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載のキット。
- B型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートと、3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] アセテートと、3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンと、3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
あるいは、
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンと、3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸;
あるいは、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、
の組み合わせ、
を含む前記医薬組成物。
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