KR20180083863A - Ep4 길항제 - Google Patents

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KR20180083863A
KR20180083863A KR1020187013843A KR20187013843A KR20180083863A KR 20180083863 A KR20180083863 A KR 20180083863A KR 1020187013843 A KR1020187013843 A KR 1020187013843A KR 20187013843 A KR20187013843 A KR 20187013843A KR 20180083863 A KR20180083863 A KR 20180083863A
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샤오지에 주
홍 두
마아르텐 포스테마
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재문 이
프랑크 팽
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Abstract

본 발명자들은 도 3에 제시된 화학식 I에 의해 주어진 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염뿐만 아니라 그의 제제 및 암을 치료하기 위한 이들 화합물 및 제제의 사용 방법을 제공한다.

Description

EP4 길항제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 10월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/242,734, 및 2015년 10월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/242,748을 우선권 주장한다. 이들 출원은 본원에 참조로 포함된다.
프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 염증의 주요 매개자이다. 급성으로, PGE2는 염증유발 면역 반응을 선호하지만; 종양 미세환경에서의 지속적인 수준은 축적을 촉진하고 종양 연관 대식세포 (TAM), Treg 세포, 및 골수 유래 억제 세포 (MDSC)를 포함하는 다수의 면역억제 세포의 활성을 증진시키고, 결과적으로 종양 면역 회피를 촉진한다 (Kaidi A, et al. Direct transcriptional up-regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia-inducible factor (HIF)-1 promotes colorectal tumor cell survival and enhances HIF-1 transcriptional activity during hypoxia. Cancer Res, 2006, 66:6683-6691; Nakanishi Y et al. COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in APCmin/+ mouse polyps. Carcinogenesis, 2011, 32:1333-1339; Mahic M et al. FOXP3+CD4+CD25+ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol, 2011, 177:246-254; Adams JL et al. Big opportunities for small molecules in immune-oncology. Nat Rev Drug Disc, 2015, dol:10.1038/nrd4596).
PGE2의 신호전달은 상이한 세포 계통에서의 상이한 신호 전달 경로에 커플링된 4개의 EP 수용체 (EP1, EP2, EP3 및 EP4)의 세트에 의해 매개된다. 축적된 증거는 EP4를 통해 상승된 cAMP 수준이 면역 세포에서 면역억제를 유도하는 1차 신호라는 것을 입증하였다 (Yokoyama U et al. The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. Pharmacol Rev, 2013, 65:1010-1052). 마우스에서의 EP4의 녹아웃은 APCmin 돌연변이의 배경에서 야생형 동물과 비교하여 지연된 종양발생을 나타냈고, 이는 숙주 면역 세포에서의 PGE2-EP4 신호전달의 종양-촉진 활성을 나타낸다 (Mutoh M et al. Involvment of prostaglandin E receptor subtype EP(4) in colon carcinogenesis. Cancer Res, 2002, 62:28-32). 일관되게, 선택적 EP4 수용체 길항제는 시험관내 암 세포 증식에 영향을 미치지 않으면서 다양한 전임상 종양 모델에서 종양 진행을 저속화시키는 것으로 밝혀졌다 (Yang et al. Host and direct anti-tumor effects of profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism. Cancer Res, 2006, 66:9665-9672; Mao Y et al. Inhibition of tumor-derived prostaglandin e2-blocks the induction of myeloid-derived suppressor cells and recovers natural killer cell activity. Clin Cancer Res, 2014, 20:4096-4106).
이들 결과는 PGE2/EP4 신호전달의 억제가 암 및 다른 만성 염증성 질환 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염에서 치료 가치를 가질 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, PGE2/EP4 신호전달을 억제할 수 있는 신규 화합물에 대한 필요가 존재한다.
신규 EP4 길항제가 본원에 기재된다. 본원에 기재된 EP4 길항제는 암 또는 만성 염증성 질환 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 포함하는 EP4 신호전달-관련 질환을 치료하기 위한 추가의 개발에 적용될 수 있다.
예로서 및 비제한적으로, 본원에 기재된 화합물은 종양 미세환경에서 골수 또는 림프 계통일 수 있는 숙주 면역억제 세포를 표적화하는 암 면역 요법에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 높은 수준의 골수성 침윤물을 보유하는 것을 포함하는 다양한 종양 유형을 갖는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 수준의 골수성 침윤물은, 예를 들어, 더 캔서 게놈 아틀라스(the Cancer Genome Atlas) (TCGA) 및 다른 공급원에 기초하여 확인될 수 있다. 이러한 종양 유형은 또한 단백질 또는 유전자 (예를 들어, mRNA) 발현 분석에 기초하여 확인될 수 있다.
종양 유형은 췌장 선암종, 신장 투명 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장암 (CRC), 간세포성 암종 (HCC), 장액성 상피 난소암, 자궁경부암, 이행 세포 방광암, 및 삼중-음성 유방암 (TNBC)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태는 화학식 (I)에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00001
여기서
R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH, 또는 페닐이고;
R2는 -H, -CH2OH, 또는 -CH3이고;
R3은 -H이거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00002
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필,
Figure pct00003
이고;
n은 0-1이고;
m은 1-2이고;
R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OH, -OCF3, -N(CH3)2, -CF2CH2OH,
Figure pct00004
이거나, 또는 R8 및 고리 A를 연결하는 결합은 이중 결합이고 R8은 CH2이고;
R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고;
R10은 -H, -CH3, -CH2F, -CH2OH, 또는 -CH2OCH2-페닐이고;
X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이고;
Figure pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
고리 A는 페닐 또는 시클로헥실이다.
한 실시양태는 화학식 (II)에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00006
여기서 R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, 또는 페닐이고;
R2는 -H, 또는 -CH3이고;
R3은 -H이거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00007
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필, 또는
Figure pct00008
이고;
m은 1-2이고;
n은 0-1이고;
R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, 또는 -OCF3이고;
R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고;
X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다. 추가 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 -H이다. 추가 실시양태에서 X1 및 X2는 둘 다 C이다. 일부 실시양태에서, R4는 -H이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R7은 -H이다. 일부 실시양태에서, R9는 -H이다. 추가 실시양태에서, R8은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R5는 -C(O)OH이다. 추가 실시양태에서, R4는 -F이다. 추가 실시양태에서, R8은 -Cl이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00009
는 단일 결합을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R10은 -H이다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 추가 실시양태에서, X1 및 X2는 둘 다 탄소이다.
일부 실시양태에서, R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, -C(O)NHCN,
Figure pct00010
이다. 일부 실시양태에서, m은 2이고, R8 및 R9는, 존재하는 경우에, 메타 위치 또는 파라 위치에 있다. 한 실시양태에서 화합물은 (S)-4-(1-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산이다. 또 다른 실시양태에서 화합물은 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산이다.
실시양태는 상기 보고된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공할 수 있다. 실시양태는 환자에게 본원에 보고된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 신세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 간세포성 암종, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다.
실시양태는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 보고된 화합물의 용도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서 암은 췌장암, 신세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 간세포성 암종, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 또는 유방암이다.
특정 실시양태는 하기 군으로부터 선택된 화합물을 제공할 수 있다:
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트;
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
메틸 (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트;
(S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산;
(S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산;
4-(1-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
4-((1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)메틸)벤조산;
(R)-4-(1-(6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-(6-메틸-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-N-(1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜린산;
(S)-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)니코틴산;
(S)-4-(1-(4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(4-(3-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-N-(1-(4-(시아노카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-((페닐술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-((메틸술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-((시클로프로필술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-(푸란-3-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4-시클로프로필페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-벤질-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-N-(1-(4-(((4-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-4-(1-(1-(4-아미노벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-N-(1-(4-(((4-아미노페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
(S)-4-(1-(1-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(2-플루오로에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
7-(((S)-1-(4-카르복시페닐)에틸)카르바모일)-1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 1-옥시드;
(S)-4-(1-(1-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-((4-(플루오로메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-((4-메틸렌시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((S)-3-(플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-히드록시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(2-히드록시-1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(4-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-N-(1-(4-((1-시아노시클로프로필)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
4-((S)-1-((S)-3-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(디플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(6-(히드록시메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산; 및
메틸 (S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤조일)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트.
도 1A 및 도 1B는 EP4에 대한 방사성리간드의 결합에서의 화합물 1의 억제를 나타낸다. 인간 (도 1A) 및 마우스 (도 1B) EP4-발현 세포 막 분획에 대한 3H-표지된 PGE2의 결합에서의 용량-의존성 억제. Ki 값이 표시되어 있다.
도 2A 및 도 2B는 각각 마우스 4T1 동계 종양에서의 화합물 1의 항종양 효과, 및 동물 체중에 대한 효과를 나타낸다. 도 2A는 종양 성장 곡선을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM을 나타낸다. 종양 성장의 통계적으로 유의한 억제는 종양 세포 주사 후 제27일에 25 및 150 mg/kg의 화합물 1을 사용한 처리 후에 관찰되었다. 도 2B는 동물 체중 곡선을 나타낸다. NS, 유의하지 않음; **, p < 0.01; ****, p < 0.0001, 일원 ANOVA.
도 3은 화학식 (I)을 나타낸다.
신규 EP4 길항제가 본원에 기재된다. 이들 화합물은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태는 화학식 (I)에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00011
여기서
R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH, 또는 페닐이고;
R2는 -H, -CH2OH, 또는 -CH3이고;
R3은 -H이거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00012
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필,
Figure pct00013
이고;
n은 0-1이고;
m은 1-2이고;
R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OH, -OCF3, -N(CH3)2, -CF2CH2OH, 또는
Figure pct00014
이거나, 또는 R8 및 고리 A를 연결하는 결합은 이중 결합이고 R8은 CH2이고;
R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고;
R10은 -H, -CH3, -CH2F, -CH2OH, 또는 -CH2OCH2-페닐이고;
X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이고;
Figure pct00015
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
고리 A는 페닐 또는 시클로헥실이다.
추가 실시양태에서 화학식 II에 제시된 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00016
전형적 실시양태에서 R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, 또는 페닐이고; R2는 -H, 또는 -CH3이고; R3은 -H이거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고; R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고; R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
또는
Figure pct00019
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필, 또는
Figure pct00020
이고;
m은 1-2이고; n은 0-1이고; R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -CF3, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, 또는 -OCF3이고; R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고; X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이다.
실시양태는 화학식 V에 제시된 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00021
전형적 실시양태에서 R1은 -CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 아릴, 아릴옥시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 카르보닐, 또는 페닐이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, -CH3, 또는 -CH3- zFz로부터 선택되고, 여기서 z는 1 내지 3이거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고; R4는 -H, 할로겐, -CF3, 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
또는
Figure pct00024
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필, 또는
Figure pct00025
이고;
m은 1-3이고; n은 0-5이고; R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
R8 및 R9는 독립적으로 -H, -CF3, 할로겐, 아미노, OCH3, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 적어도 1개의 플루오린 및 O 또는 N에 의해 임의로 대체되는 C1-C6 알킬의 적어도 1개의 탄소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; X1, X2, X3, X4, 및 X5는 C 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 0, 1, 또는 2개는 동시에 N이고; X6, X7, X8, X9, 및 X10은 C 또는 N이고, 여기서 X6, X7, X8, X9, 및 X10 중 0, 1, 또는 2개는 동시에 N이고; R10은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, p는 0-3이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다.
특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖고, 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C7)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, 또는 S)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3-8원 모노시클릭, 7-10원 융합된 비시클릭을 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클로알킬 기의 추가의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체한 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포닐, 포스피닐, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸(벤질))이다. "알킬아릴" 모이어티는 알킬로 치환된 아릴 (예를 들어, 메틸페닐)이다.
"알케닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐), 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐 또는 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체한 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포닐, 포스피닐, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐), 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐 또는 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체한 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포닐, 포스피닐, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의로 치환된 모이어티 (예컨대 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 1개 이상의 지정된 치환기를 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 알킬 기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐을 포함한다.
"아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 갖고 고리 구조 내에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 "공액", 또는 멀티시클릭 계를 포함하는, 방향족성을 갖는 기를 포함한다. 예는 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 고리 구조 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이고, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭된다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR'이며 여기서 R'는 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p이며, 여기서 p = 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하라는 것을 유의하여야 한다.
헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티시클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 비시클릭을 포함한다. 이러한 아릴 기의 비제한적 예는, 예를 들어, 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
멀티시클릭 방향족 고리의 경우에, 단지 1개의 고리만이 방향족일 필요가 있지만 (예를 들어, 2,3-디히드로인돌), 모든 고리가 방향족일 수 있다 (예를 들어, 퀴놀린).
시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 위치 (예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자 예컨대 N)에서 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포닐, 포스피닐, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 방향족성이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되어 멀티시클릭계 (예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)를 형성할 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시되는 경우에 (하기 예에 의해 치환기 R로 제시된 바와 같음), 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다.
Figure pct00026
임의의 가변기 (예를 들어, R1)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R1 모이어티로 치환된 것으로 제시된 경우에, 기는 최대 2개의 R1 모이어티로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬", 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 산소, 질소, 또는 황 원자가 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자를 대체한 알킬 기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 연결된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 기 예컨대 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포닐, 포스피닐, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"이성질현상"은 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 칭해진다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭해지고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 칭해진다. 동등량의 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 칭해진다.
"키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 칭해지는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)에 의해 특징화될 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 순서 규칙에 따라 등급화된다. (Calm et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Calm et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
본 명세서에서, 구조 화학식 내의 각 경우의 키랄 중심, 예컨대 여기서 제시된 비제한적 예는:
Figure pct00027
모든 가능한 입체이성질체를 도시하는 것으로 의도된다. 대조적으로, 파선 및 쐐기선으로 도시된 키랄 중심, 예컨대 여기서 제시된 비제한적 예는:
Figure pct00028
나타내어진 바와 같은 입체이성질체 (여기서 이 sp3 혼성화 탄소 키랄 중심에서, R3 및 R4는 종이의 평면 내에 있고, R1은 종이의 평면 위에 있고, R2는 종이의 평면 뒤에 있음)를 도시하는 것으로 의도된다.
"기하 이성질체"는 그의 존재가 이중 결합 또는 시클로알킬 링커 (예를 들어, 1,3-시클로부틸)에 대한 회전을 방해하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배위는 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 기가 분자 내의 이중 결합의 동일한 또는 반대 측 상에 있는 것을 나타내는 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 그의 명칭에서 구별된다.
본 명세서에서, 제시된 바와 같이 이중 결합에 인접한 파상선을 포함하는 구조 화학식 내에서:
Figure pct00029
또는 모두 직선 결합으로 도시된 각각의 경우는 기하 이성질체 둘 다를 도시하는 것으로 의도된다. 대조적으로, 파상선 없이 도시된 이러한 구조는 도시된 바와 같은 기하학적 배위를 갖는 화합물을 도시하는 것으로 의도된다.
"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 동반된 수소 원자의 정규 이동을 일으킨다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형상태가 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질현상으로 칭해진다.
본 명세서가 호변이성질체화하려는 경향이 있는 화합물을 도시하지만, 단지 1종의 호변이성질체만을 도시하는 경우에, 모든 호변이성질체가 도시된 화학 물질의 의미의 일부로서 포함되는 것으로 이해된다. 본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범주에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명칭이 어떠한 호변이성질체 형태도 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
가능한 호변이성질체현상의 다양한 유형 중, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질체현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성질체현상은 당 쇄 분자 내의 알데히드 기 (--CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기 (--OH) 중 1개와 반응하여 글루코스에 의해 나타내어진 바와 같은 시클릭 (고리-형상의) 형태를 제공하는 것의 결과로서 발생한다.
통상의 호변이성질체 쌍은: 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 핵염기 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신)에서의 아미드-이미드산 호변이성질체현상, 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다.
또한, 본 개시내용에 논의된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로픽 이성질체를 포함하며, 모든 아트로픽 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. "아트로픽 이성질체"는 2종의 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체이성질체의 한 유형이다. 아트로픽 이성질체는 그의 존재가 중심 결합에 대한 대형 기의 회전 방해에 의한 제한된 회전을 유발한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 발달의 결과로서, 선택된 경우에 2종의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 모두가 동일한 원소 조성을 갖는 화합물 (또는 그의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 결정질 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 그의 무수물 또는 수화물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물은 화합물 그 자체뿐만 아니라, 적용가능할 경우에, 그의 염 및 용매화물을 포함한다. 염은, 예를 들어, 음이온과 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상의 양으로 하전된 기 (예를 들어, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트, 및 아세테이트 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 음이온"은 제약상 허용되는 염을 형성하는 데 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온 및 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상의 음으로 하전된 기 (예를 들어, 카르복실레이트) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
추가적으로, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은, 수화 또는 비수화 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 형성에 의해 변형된 본원에 보고된 바와 같은 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 이탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성되는 염을 포괄한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같은 동일한 염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태로 고정 몰비의 용매 분자를 포획하고, 이에 따라 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우에, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물의 1개 이상의 분자와 물질의 1개의 분자의 조합에 의해 형성되며, 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
명명되거나 또는 도시된 화학물질은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 자연 발생 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 1H 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 12C 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 위한 방사성 추적자로서 제조될 수 있다. 이러한 PET 추적자는 방사성동위원소 예컨대 11C, 13N, 15O, 또는 바람직하게는 18F를 포함할 수 있다. 이러한 방사성동위원소는 화합물에 이미 존재하는 상응하는 비-방사성동위원소 C, N, O 또는 F 원자를 치환할 수 있거나, 또는 화합물의 수소 원자를 치환할 수 있다.
본 개시내용의 일부 화합물, 및 그의 이성질체, 염, 용매화물, 및 다형체는 다른 것보다 더 큰 생체내 또는 시험관내 활성을 나타낼 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한 일부 질환 또는 상태는 본 개시내용의 화합물, 및 그의 이성질체, 염, 용매화물, 및 다형체를 사용하여 다른 것보다 더 효과적으로 치료될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는"은 대상체에게 제약 조성물을 투여하여 질환의 증상을 호전시키거나, 감소시키거나 또는 경감시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 상태, 또는 장애를 퇴치하는 목적을 위한 대상체의 관리 및 치유를 기재하고 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관내 또는 동물 모델에서의 세포의 치료를 포함한다.
암을 치료하는 것은 종양의 크기의 감소를 일으킬 수 있다. 종양의 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소한다. 종양의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 부피의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소한다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양의 수의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 가시적인 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위로부터 떨어진 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 가시적인 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체" 또는 "대상체들"은 임의의 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트), 개, 영장류, 여우원숭이 또는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
암을 치료하는 것은 담체를 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 비치료된 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 담체를 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 일으킬 수 있다. 암을 치료하는 것은 비치료된 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 일으킬 수 있다. 암을 치료하는 것은 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과만큼; 보다 바람직하게는, 5% 초과만큼; 보다 바람직하게는, 10% 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 25% 초과만큼 감소한다. 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 성장률의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장률은 치료 전 수치에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 성장률은 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은, 예를 들어, 외과적으로 이를 제거하기 위한 시도 후 종양 재성장의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 보다 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만; 보다 바람직하게는, 20% 미만; 보다 바람직하게는, 30% 미만; 보다 바람직하게는, 40% 미만; 보다 바람직하게는, 50% 미만; 보다 더 바람직하게는, 50% 미만; 및 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어, 치료에 따른 이전 종양 수축 후 종양의 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양의 재발생 실패에 의해 나타난다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 세포 증식의 속도의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 속도는 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 세포 증식의 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 속도는, 예를 들어, 조직 샘플에서 단위 시간당 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 증식하는 세포의 비율의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식하는 세포의 비율은 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은, 예를 들어, 조직 샘플에서 분열하지 않는 세포의 수에 비해 분열하는 세포의 수를 정량화함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 대등할 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 세포 증식의 영역 또는 구역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 비정상적인 모양 또는 형태를 갖는 세포의 수 또는 비율의 감소를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적인 형태를 갖는 세포의 수는 치료 전 그의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 비정상적인 세포 모양 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 현미경검사에 의해, 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용함으로써 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 핵 다형성의 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "완화시키다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소하는 과정을 기재하는 것으로 의도된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 유도하지만, 제거는 요구되지 않는다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 기대된다. 예를 들어, 다수의 위치에서 발생할 수 있는 장애 예컨대 암의 징후 또는 증상은, 암의 중증도가 다수의 위치 중 적어도 하나 내로 감소하는 경우에 완화된다.
본원에 사용된 용어 "중증도"는 전암성, 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 형질전환하는 암의 잠재력을 기재하는 것으로 의도된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 중증도는, 예를 들어, TNM 시스템 (국제 암 연맹(International Union Against Cancer) (UICC) 및 미국 암 연합 위원회(American Joint Committee on Cancer) (AJCC)에 의해 수용됨)에 따라 또는 다른 기술분야에 인식된 방법에 의해 암 병기를 기재하는 것으로 의도된다. 암 병기는 인자 예컨대 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수, 및 림프절 침범 (림프절로의 암의 확산)에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 중증도는 기술분야에 인식된 방법 (국립 암 연구소(National Cancer Institute), www.cancer.gov 참조)에 의해 종양 등급을 기재하는 것으로 의도된다. 종양 등급은 얼마나 비정상적으로 그들이 현미경 하에 보이는지 및 얼마나 빠르게 종양이 성장 및 확산할 가능성이 있는지와 관련하여 암 세포를 분류하는 데 사용되는 시스템이다. 종양 등급을 결정하는 경우에 많은 인자가 고려되며, 이는 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함한다. 종양 등급을 결정하는 데 사용되는 특정한 인자는 암의 각각의 유형에 따라 달라진다. 중증도는 또한 얼마나 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포와 유사한지를 지칭하는 조직학적 등급 (또한 차등화로 칭해짐)을 기재한다 (국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조). 또한, 중증도는 종양 세포에서의 핵의 크기 및 형상 및 분열 중인 종양 세포의 백분율을 지칭하는 핵 등급을 기재한다 (국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조).
본원에 보고된 바와 같은 또 다른 측면에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하거나, 세포외 매트릭스를 분해하거나, 혈관화되거나, 병치된 조직에 대한 부착을 잃어버리거나, 또는 전이한 정도를 기재한다. 더욱이, 중증도는 원발성 종양이 전이한 위치의 수를 기재한다. 최종적으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 것의 곤란을 포함한다. 예를 들어, 수술불가능한 종양, 다수의 신체 계통에 대한 보다 큰 접근을 가진 암 (혈액 및 면역학적 종양), 및 전통적인 치료에 가장 내성인 것이 가장 중증으로 간주된다. 이러한 상황에서, 대상체의 기대 수명을 연장하고/거나 통증을 감소시키고, 암성 세포의 비율을 감소시키거나 또는 세포를 하나의 시스템에 제한하고, 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선시키는 것이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "증상"은 질환, 질병, 손상, 또는 신체에서 잘못된 어떤 것의 적응증으로서 정의된다. 증상은 증상을 겪는 개체에 의해 느껴지거나 또는 인지되지만, 비-건강 관리 전문가에 의해 용이하게 인지되지 않을 수 있다.
"제약 조성물"은 본 개시내용의 화합물을 대상체에의 투여에 적합한 형태로 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 내의 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이고 수반된 특정한 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 통상적인 변동을 줄 필요가 있다는 것을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 다양한 경로가 고려되며, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척수강내, 비강내 등을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는 데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고 생물학적으로도 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.
본원에 보고된 실시양태는 임의의 본원에 개시된 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공할 수 있다.
본원에 보고된 바와 같은 제약 조성물은 전형적으로 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
화합물 또는 제약 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 본원에 보고된 바와 같은 화합물은 종양 내로 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주사되거나 또는 경구로 섭취되거나 또는 패치를 사용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분하지만 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않을 정도로 높아야 한다. 질환 상태 (예를 들어, 암, 전암 등)의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 그 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 호전시키거나, 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치료될 질환 또는 상태는 암이다. 또 다른 측면에서, 치료될 질환 또는 상태는 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은, 예를 들어, 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서 이러한 정보는 인간에서의 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들어, ED50 (집단의 50%에서의 치료상 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 대한 치사적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비, LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 감수성, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 또는 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정한 제제의 반감기 및 클리어런스율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본원에 보고된 바와 같은 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)TM (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 시린지성이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 요구되는 양으로 적절한 용매 중에 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 혼입시키고, 필요에 따라, 이어서 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물이 경구로 적용되고 휘둘리고 뱉어지거나 또는 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제, 및/또는 아주반트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 가교된 및 카르복시메틸화 감자 전분인 프리모겔(Primojel)® 브랜드, 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향 향미제.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 기체 예컨대 이산화탄소를 함유하는 가압 용기 또는 분배기로부터의 에어로졸 스프레이, 또는 네뷸라이저의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙 염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔, 또는 크림으로 제제화된다.
활성 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 제약상 허용되는 담체를 사용하여, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 전형적으로 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본원에 보고된 바와 같은 투여 단위 형태에 대한 명시는 활성 화합물의 특유한 특징 및 달성되는 특정한 치료 효과에 의해 좌우되고 그에 따라 직접적으로 달라진다.
치료 용도에서, 본원에 보고된 실시양태에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서 작용제, 수용 환자의 연령, 체중, 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 저속화시키고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 1일에 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량은 1일에 약 1 mg/kg 내지 1일에 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 용량은 단일, 분할, 또는 연속 용량으로 (용량은 환자의 체중 (kg), 체표면적 (m2), 및 연령 (세)에 대해 조정될 수 있음), 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다. 제약 작용제의 유효량는 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 인지된 바와 같은 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 참조하여 측정될 수 있다. 종양의 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양의 재발생 실패에 의해 나타난다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
제약 조성물은 투여를 위한 지침서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어 제약 제제에 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위에서 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물에 존재할 것이다.
예로서 및 비제한적으로, 본원에 기재된 화합물은 종양 미세환경에서 골수 또는 림프 계통일 수 있는 숙주 면역억제 세포를 표적화하는 암 면역 요법에 사용될 수 있다. 1종 이상의 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA)에 기초한 높은 수준의 골수성 침윤물을 보유하는 종양 유형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 종양 유형은 췌장 선암종, 신장 투명 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장암 (CRC), 간세포성 암종 (HCC), 장액성 상피 난소암, 자궁경부암, 이행 세포 방광암, 및 삼중-음성 유방암 (TNBC)을 포함할 수 있다.
치료되어야 하는 암은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) TNM 분류 체계에 따라 병기결정될 수 있고, 여기서 종양 (T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d의 병기가 부여되고; 부위 림프절 (N)은 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c의 병기가 부여되고; 원격 전이 (M)는 MX, M0, 또는 M1의 병기가 부여될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 분류에 따라 I기, IIA기, IIB기, IIIA기, IIIB기, IIIC기, 또는 IV기로 병기결정될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 AJCC 분류에 따라 GX등급 (예를 들어, 등급이 평가될 수 없음), 1등급, 2등급, 3등급 또는 4등급으로 등급이 부여될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병리학적 분류 (pN)에 따라 병기결정될 수 있다.
치료되어야 하는 암은 직경이 약 2 센티미터 이하인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 약 3 센티미터 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 5 센티미터 초과인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 고분화, 중등도 분화, 불량 분화, 또는 미분화로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 유사분열 수 (예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성 (예를 들어, 세포에서의 변화)에 대해 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 괴사의 영역 (예를 들어, 사멸 또는 변성 세포의 영역)에 연관된 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 비정상적인 핵형을 갖는 것, 비정상적인 염색체 수를 갖는 것, 또는 모양이 비정상적인 1개 이상의 염색체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 이배체, 삼배체, 사배체인 것으로, 또는 변경된 배수체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 염색체 전위, 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복, 또는 염색체 일부의 결실, 중복 또는 증폭 영역을 갖는 것으로 분류될 수 있다.
화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비강으로, 경피로, 폐, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척수강내로 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 또는 저지하는 데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
예로서 및 비제한적으로, 본원에 기재된 화합물은 종양 미세환경에서 골수 또는 림프 계통일 수 있는 숙주 면역억제 세포를 표적화하는 암 면역 요법에 사용될 수 있다.
종양 유형은 췌장 선암종, 신장 투명 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장암 (CRC), 간세포성 암종 (HCC), 장액성 상피 난소암, 자궁경부암, 이행 세포 방광암, 및 삼중-음성 유방암 (TNBC)을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 I-LXV
일반사항:
마이크로웨이브 가열을 바이오타지 엠리스 리버레이터(Biotage Emrys Liberator) 또는 이니시에이터(Initiator) 마이크로웨이브를 사용하여 실시하였다. 칼럼 크로마토그래피를 바이오타지 SP4를 사용하여 수행하였다. 용매 제거를 뷔히(Buchii) 회전 증발기 또는 진백(Genevac) 원심 증발기를 사용하여 수행하였다. 정제용 LC/MS를 산성 이동상 조건 하에 워터스(Waters) 자동정제기 및 19 x 100mm 엑스테라(XTerra) 5 마이크로미터 MS C18 칼럼을 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼을 배리안(Varian) 400MHz 분광계를 사용하여 기록하였다.
용어 "불활성화"가 반응기 (예를 들어, 반응 용기, 플라스크, 유리 반응기 등)를 기재하는 데 사용된 경우에 이는 반응기 내의 공기가 본질적으로 수분-무함유 또는 건조, 불활성 기체 (예컨대 질소, 아르곤 등)로 대체된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적 방법 및 실험은 하기 제시된다. 특정 경우에, 특정한 화합물은 예로서 기재된다. 그러나, 각 경우에 본 발명의 일련의 화합물은 하기 기재된 반응식 및 실험에 따라 제조된 것으로 인지될 것이다.
일반적 실험 방법:
하기 약어가 실험 절차에 사용된다.
AcOH 아세트산
aq. 수성
tBuOK 칼륨 t-부톡시드
Cbz 벤질옥시카르보닐
CDCl3 중수소화 클로로포름
CH2Cl2 디클로로메탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
E 에틸 아세테이트
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염화수소
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H 헵탄
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
iPrOH 이소프로판올
K2CO3 탄산칼륨
MgSO4 황산마그네슘
MeI 메틸 아이오다이드
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
MS 3Å 3Å 분자체
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NaOH 수산화나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Pd(OH)2 팔라듐 이수산화물
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PTLC 정제용 박층 크로마토그래피
rt 실온
TBME tert-부틸메틸에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
NMR: 1H NMR 스펙트럼을 달리 언급되지 않는 한 CDCl3을 사용하여 취하고 배리안 기기를 사용하여 400 또는 500 MHz에서 기록하였다. 표시된 다중도는 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, quint=오중선, sxt=육중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, b= 넓은 신호이다. 질량: 워터스 액퀴티 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance) LC.
실시예 I
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)
트리에틸암모늄 (E)-3-시아노-1,1,1-트리플루오로-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔-2-올레이트 (203):
Figure pct00030
0℃에서 DCM (519 mL) 중 메틸 2-시아노아세테이트 (201) (35.5 mL, 404 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (202) (61.7 mL, 444 mmol)의 용액에 TEA (121 mL, 868 mmol)를 내부 반응 온도가 18℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고 적색의 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (70% E/H)는 Rf=0.1 및 0.2에서 2개의 강한 UV 활성 스폿을 나타냈다. 샘플을 희석하고 TLC 상에 스폿팅한 경우에, Rf=0.2에서 단지 1개의 스폿만이 존재한다. LCMS는 단지 음성 모드에서만 목적하는 [M-H]=194에 대해 나타났다. 반응물을 포화 NaHCO3 (400 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 분리된 수성 상을 TLC가 더 이상의 생성물을 나타내지 않을 때까지 6x150 mL DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 적색의 투명한 점착성 오일을 목적 생성물 (120 g, 100% 수율)로서 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 3.65 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 9H).
LCMS (ES) (M-H)=194.1.
메틸 5-아미노-1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (206):
Figure pct00031
0℃에서 1,4-디옥산 (200 mL) 중 2-히드라지닐에탄올 (205) (46.2 g, 608 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (47.3 mL, 729 mmol) (발열)에 이어 TFA (62.4 mL, 810 mmol)를 적가하였다. 냉각 조를 제거한 후, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 트리에틸암모늄 (E)-3-시아노-1,1,1-트리플루오로-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔-2-올레이트 (203) (120 g, 405 mmol)를 1,4-디옥산 (280 mL)으로 헹구면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 80℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. TLC (70% E/H)는 Rf=0.25에서 미량의 SM 및 Rf=0.45 및 0.7 (매우 부차적)에서 새로운 스폿을 주로 나타냈다. LCMS는 [M+H]=254의 목적 피크를 나타냈다. LCMS의 음성 모드는 출발 물질을 나타내지 않았다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 더 이상의 기포가 없고 pH~8까지 포화 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 이를 더 이상의 생성물이 TLC에 의해 검출되지 않을 때까지 5x150 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (20% - 50%에 이어서 50% 등용매)하여 목적 생성물을 담황색 고체 (12.2 g, 12% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=254.0.
메틸 5-아미노-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (207):
Figure pct00032
0℃에서 DCM (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 메틸 5-아미노-1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (206) (14.8 g, 58.5 mmol) 및 TEA (16.3 mL, 117 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.02 mL, 64.5 mmol)를 10분 동안 적가하고 15분 동안 교반하였다. TLC (50% E/H)는 출발 물질과 생성물 사이에서 Rf 차이를 나타내지 않았다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 이는 [M+H]=332 및 [M+H]=254의 출발 물질이 없는 피크를 나타냈다. 반응물을 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, 3x50 mL EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (20% - 50%에 이어서 50% 등용매)하여 목적 생성물 (18.1 g, 93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=332.0.
메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208):
Figure pct00033
DMF (103 mL) 중 메틸 5-아미노-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (207) (2.10 g, 6.33 mmol) 및 탄산칼륨 (2.63 g, 19.0 mmol)의 무수 현탁액을 교반하고 140℃로 가온하고 140℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 이는 단지 [M+H]=236 및 332 (M+H)의 미량의 SM 피크만을 나타냈다. TLC (70% E/H)는 Rf=0.4에서 새로운 스폿 및 Rf=0.42에서 미량의 출발 물질 스폿을 나타냈다 (거의 중첩되지만 공동-스폿은 차이를 나타냄). 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 150 mL 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, TLC가 생성물을 나타내지 않을 때까지 7x80 mL EtOA:에테르 (2:1)에 이어 3x50 mL 10% MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (10% - 30% E/H에 이어서 30% 등용매)하여 목적 생성물 (1.31 g, 88% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4.20 (bm, 2H), 4.07 (ddd, J = 9.0, 1.6, 0.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=236.1.
메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212):
Figure pct00034
메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 212를 트리에틸암모늄 (E)-3-시아노-1,1,1-트리플루오로-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔-2-올레이트 (203) 및 3-히드라지닐프로판-1-올 (209)로부터 제조하였다.
메틸 5-아미노-1-(3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (210):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 5.78 (bs, 2H), 4.14 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H).
메틸 5-아미노-1-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (211):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 5.71 (bs, 2H), 4.27 (dd, J = 5.2, 6.0 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (m, 2H).
메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212):
1H NMR (400 MHz): 6.07 (bs, 1H), 4.12 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (213):
Figure pct00035
DMF (15 mL) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) (580 mg, 2.47 mmol) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214) (554 mg, 2.85 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (1.02 g, 7.40 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 140℃에서 예열된 오일 조에 넣고 25분 동안 교반하고 반응을 완료하였으며, 이는 단지 [M+H]=394의 목적 피크만을 갖는 LCMS를 나타냈다. TLC (50% E/H)는 Rf=0.65에서 1개의 새로운 스폿을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하고, 3x50 mL로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10% - 20%에 이어서 20% 등용매)에 의해 정제한 후 목적 생성물을 백색 고체 (821 mg, 85% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.60-7.45 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=393.9.
6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215):
Figure pct00036
실온에서 메탄올 (4 mL) 및 THF (1 mL) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (213) (821 mg, 2.09 mmol)의 용액에 물 (6 mL) 중 수산화리튬 (500 mg, 20.9 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 교반하고 45℃에서 밤새 가열하고 TLC (30% E/H)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl (20.9 mL, 20.9 mmol)을 첨가하여 pH~5로 중화시키고, 3x30 mL EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 백색 고체 목적 생성물을 조 물질 (781 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.70-7.50 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=380.2.
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (217):
Figure pct00037
실온에서 DCM (10 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) (781 mg, 2.06 mmol), (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (216) (443 mg, 2.47 mmol) 및 HATU (1.18 g, 3.09 mmol)의 용액에 TEA (4.31 mL, 30.9 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 이는 단지 [M+H]=541의 목적 피크만을 나타냈다. TLC (50% E/H)는 Rf=0.45에서 새로운 주요 스폿을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (칼럼을 DCM 용액으로 로딩하고 헵탄, 10% - 20% E/H에 이어서 20% 등용매로 개재함)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (1.05 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (bs, 1H), 5.23 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 1.53 (J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.2.
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1):
Figure pct00038
실온에서 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 (S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (217) (950 mg, 1.76 mmol)의 용액에 수산화리튬 (808 mg, 33.7 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 단지 [M+H]=527의 목적 피크만을 나타냈다. TLC (50% E/H)는 Rf=0.50에서 SM이 없고 Rf=0.05에서 단지 1개의 새로운 스폿만이 존재한다는 것을 나타냈다. TLC (5% MeOH/EtOAc)는 Rf=0.75에서 단지 1개의 스폿만이 존재한다는 것을 나타냈다. 반응물을 1M 용액 HCl (33.7 mL, 33.7 mmol)을 첨가하여 중화시키고 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 더 이상의 생성물이 TLC에 의해 검출되지 않을 때까지 3x50 mL EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 유성 무색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc에 이어서 5% MeOH/EtOAc 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 유리질 고체 (925 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.30 (bm, 1H), 5.24 (dq, J =7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 1.54 (J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.2.
실시예 II
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (화합물 2) 및 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 3)
Figure pct00039
실시예 I에 기재된 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 2 및 3을 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (218)으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (219):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.62 (J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=394.
6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.66 (J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=380.
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (화합물 2):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 4H), 6.26 (bs, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 3):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (bs, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.
****************
실시예 I에 기재된 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 4-20을 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 상응하는 치환된 벤질 할라이드로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 III
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 4)
Figure pct00040
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (221):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.62 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=394.3.
6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (222):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=380.2.
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (223):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.17 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.4.
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 4):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.3.
실시예 IV
(S)-4-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 5)
Figure pct00041
메틸 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (224):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.77 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=462.2.
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (225):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=448.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (226):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (bd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.97 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=609.3.
(S)-4-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 5):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.84 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=595.3.
실시예 V
(S)-4-(1-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 6)
Figure pct00042
메틸 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (227):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.50 (bs, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=428.2.
1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (228):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.64 (bs, 1H), 7.58 (bs, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=414.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (229):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.23 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=577.2.
(S)-4-(1-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 6):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=561.2.
실시예 VI
(S)-4-(1-(1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 7)
Figure pct00043
메틸 1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (230):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=394.1.
1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (231):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.31 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=380.1.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (232):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.21 (bs, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.2.
(S)-4-(1-(1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 7):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (bs, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.2.
실시예 VII
(S)-4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 8)
Figure pct00044
메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (233):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=356.2.
1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (234):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 22.0, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=342.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (235):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (bs, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.46 (bs, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=503.4.
(S)-4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 8):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=489.3.
실시예 VIII
(S)-4-(1-(1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 9)
Figure pct00045
메틸 1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (236):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.18 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=356.2.
1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (237):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=342.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (238):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 6.18 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=503.4.
(S)-4-(1-(1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 9):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=489.3.
실시예 IX
(S)-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 10)
Figure pct00046
메틸 1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (239):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=410.3.
1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (240):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.41 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=395.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (241):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.16 (bs, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=556.4.
(S)-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 10):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=543.3.
실시예 X
(S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 11)
Figure pct00047
메틸 1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (242):
1H NMR (400 MHz,): δ ppm 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (bs, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=410.2.
1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (243):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=395.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (244):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (bd, J = 6.0 Hz, 2H), 6.20 (bs, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.76 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.2, Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=556.3.
(S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 11):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=543.3.
실시예 XI
(S)-4-(1-(1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 12)
Figure pct00048
메틸 1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (245):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.25 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=360.2.
1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (246):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=346.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (247):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=507.3.
(S)-4-(1-(1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 12):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=493.3.
실시예 XII
(S)-4-(1-(1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 13)
Figure pct00049
메틸 1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (248):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.38 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=394.1.
1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (249):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.45 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 2.0, 8.4, 22.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=380.1.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (250):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (bs, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.2.
(S)-4-(1-(1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 13):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.2.
실시예 XIII
(S)-4-(1-(1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 14)
Figure pct00050
메틸 1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (251):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.30 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.80 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=344.2.
1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (252):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=330.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (253):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (bd, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=491.4.
(S)-4-(1-(1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 14):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=477.3.
실시예 XIV
(S)-4-(1-(1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 15)
Figure pct00051
메틸 1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (254):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.10 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (bd, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.4, 8.4, 17.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=344.2.
1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (255):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.11 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (bd, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.8, 8.4, 16.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=326.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (256):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.19 (bd, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=491.4.
(S)-4-(1-(1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 15):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=477.3.
실시예 XV
(S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 16)
Figure pct00052
메틸 1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (257):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=344.2.
1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (258):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=330.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (259):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=491.4.
(S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 16):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=477.3.
실시예 XVI
(S)-4-(1-(1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 17)
Figure pct00053
메틸 1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (260):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=340.2.
1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (261):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=326.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (262):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.16 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.65 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=487.4.
(S)-4-(1-(1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 17):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=473.4.
실시예 XVII
(S)-4-(1-(1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 18)
Figure pct00054
메틸 1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (263):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=340.2.
1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (264):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.10 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=326.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (265):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.20 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=487.4.
(S)-4-(1-(1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 18):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=473.4.
실시예 XVIII
(S)-4-(1-(1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 19)
Figure pct00055
메틸 1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (266):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=340.2.
1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (267):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.17 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=326.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (268):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.13 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=487.4.
(S)-4-(1-(1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 19):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=473.4.
실시예 XIX
(S)-4-(1-(1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 20)
Figure pct00056
메틸 1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (269):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=354.3.
1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (270):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=340.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (271):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.34 (bt, J = 8.8 Hz, 4H), 6.17 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=501.4.
(S)-4-(1-(1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 20):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=487.3.
실시예 XX
(S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 21)
Figure pct00057
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 21을 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (272)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (273):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 1.5 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 5.17 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 1.52 (J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=559.2.
(S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 21):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 5.15 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.0, 1H), 4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.50 (J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=543.3.
실시예 XXI
(S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 22)
메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (275)
Figure pct00058
1,4-디옥산 중 4 M 염산 (2.5 mL, 10.0 mmol) 및 메탄올 (20 mL, 494 mmol) 중 (S)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조산 히드로클로라이드 (274) (500 mg, 2.28 mmol)의 용액을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 1시간 후 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 이는 [M-NH3+H]=181의 강한 피크 및 [M+H]=198의 작은 피크를 나타냈다. 혼합물을 분홍색빛 검-유사 잔류물로 농축시켰다. 이어서, 이를 EtOAc 중에 용해시키고 유리질 고체로 농축시켰다. 이것을 2회 반복하고 이는 목적 생성물을 분홍색빛 고체 (538 mg, 100% 수율)로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.93 (dd,, dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
LCMS (ES) (M+H)=198.0 및 (M-NH3+H)=181.0.
Figure pct00059
실시예 I에 기재된 바와 같은 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 22를 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (275)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (276):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.62 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=559.0.
(S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 22):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.36 (bd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz 1H), 7.43 (J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz 1H), 5.34 (dq, J = 7.4, 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.46 (J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=545.2.
실시예 XXII
(S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 23)
Figure pct00060
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 23을 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (275)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (277):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.64-7.56 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 8.6, 8.2,, 7.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 9.4, 9.0,, 8.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=558.9.
(S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 23):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 8.2, 7.1, 7.0 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=543.3.
실시예 XXIII
메틸 (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (화합물 24), 및 (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 25)
Figure pct00061
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 24 및 25를 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤조에이트 (278)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (화합물 24):
1H NMR (400 MHz,): δ ppm 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.64, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=559.
(S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 25):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.95 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=545.
실시예 XXIV
(S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산 (화합물 26)
(S)-메틸 2-(4-(1-아미노에틸)페닐)아세테이트 (284):
Figure pct00062
(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸(1-(4-브로모페닐)에틸)카르바메이트 (280): 아세토니트릴 (52.2 mL) 중 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)-숙신이미드 (1.69 g, 5.00 mmol) 및 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 (279) (1.00 g, 5.00 mmol)의 용액에 20℃에서 물 (18.0 mL) 및 중탄산나트륨 (1.01 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC (50% H/E)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 현탁 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다. (2.10 g, 99% 수율).
1H NMR (500 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (bs, 2H), 7.16 (bs, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.20 (bs, 1H), 1.46 (bs, 3H).
(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(4-알릴페닐)에틸)카르바메이트 (281): 톨루엔 (63.6 mL) 중 Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.50 mmol) 및 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(4-브로모페닐)에틸)카르바메이트 (280) (2.10 g, 4.97 mmol)의 혼합물에 20℃에서 알릴트리-n-부틸주석 (3.08 mL, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (50% H/E) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 NaHCO3 및 염수로 켄칭하고 EtAOc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (E/H 0% - 40%에 이어서 40% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.10 g, 58% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz): δ ppm 7.79 (J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (bs, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (bs, 2H), 7.25 (bs, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.03-5.95 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 2H), 5.06 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.44 (d, J = 6.5, 2H), 4.23 (t, J = 7.0, 1H), 3.41 (d, J = 7.0, 2H), 1.51 (bs, 3H).
(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(4-(2-옥소에틸)페닐)에틸)카르바메이트 (282): DCM (101 mL) 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(4-알릴페닐)에틸)카르바메이트 (281) (1.00 g, 2.61mmol)의 용액을 청색이 될 때까지 -78℃에서 O3을 통해 버블링하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀 (1.37 g, 5.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. TLC (33% E/H) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (E/H 0% - 40%에 이어서 40% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (950 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz): δ ppm 9.76 (t, J = 2.5, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (bs, 2H), 7.41 (t, J = 7.5, 2H), 7.31 (bs, 4H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (bs, 1H), 3.69 (d, J = 2.5, 2H), 1.49 (bs, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=386.
(S)-2-(4-(1-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)페닐) 아세트산 (283): THF (19.6 mL) 및 tert-부탄올 (98 mL) 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(4-(2-옥소에틸)페닐)에틸) 카르바메이트 (282) (1.10 g, 2.85 mmol)의 용액에 20℃에서 물 (47.6 mL) 중 과망가니즈산칼륨 (0.451 g, 2.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (EtOAc) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 Na2S2O3 및 염수로 희석하고 EtAOc로 추출하였다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (E/H 0% - 100%에 이어서 MeOH/DCM=1:9)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.14 g, 100% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES) (M+H)=402.
(S)-메틸 2-(4-(1-아미노에틸)페닐)아세테이트 (284): 메탄올 (40.3 mL) 및 톨루엔 (37.1 mL) 중 (S)-2-(4-(1-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)페닐)아세트산 (283) (1.00 g, 2.49 mmol)의 용액에 20℃에서 헥산 중 2.0 M 트리메틸실릴디아조메탄 (3.74 mL, 7.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (50% E/H) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (E/H 10% - 50%, 이어서 50% 등용매에 이어서 DCM/MeOH/Et3N=6:1:0.1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (420 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.08 (q = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (bs, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=194.
Figure pct00063
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 26을 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) 및 (S)-메틸 2-(4-(1-아미노에틸)페닐)아세테이트 (284)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세테이트 (285):
1H NMR (500 MHz): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.26 (bd, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.76 (dt, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=555.
(S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산 (화합물 26):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (bd, J = 5.5, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J =8.2 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.
실시예 XXV
(S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산 (화합물 27)
Figure pct00064
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 27을 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) 및 (S)-메틸 2-(4-(1-아미노에틸)페닐)아세테이트 (284)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세테이트 (286):
1H NMR (500 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.25 (bd, J = 5.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=555.
(S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산 (화합물 27):
1H NMR (500 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.25 (bd, J = 5.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.
실시예 XXVI
4-(1-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 28)
에틸 5-아미노-1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (289):
Figure pct00065
에탄올 (4 mL) 중 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (500 mg, 2.73 mmol) 및 2-히드록시에틸히드라진 (288) (0.24 mL, 3.51 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (483 mg, 83% 수율)로서 수득하였다. 이 고체를 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 5.33 (bs, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (290):
Figure pct00066
0℃에서 DCM (5 mL) 중 에틸 5-아미노-1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (289) (483 mg, 2.27 mmol) 및 TEA (0.51 mL, 3.66 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.71 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 분리된 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 목적 화합물을 연황색 고체 (358 mg, 54% 수율)로서 수득하였다. 이 고체를 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 5.30 (bs, 2H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
에틸 5-포름아미도-3-메틸-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (291):
Figure pct00067
아세트산 무수물 (0.21 mL, 2.18 mmol) 및 포름산 (0.10 mL, 2.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 차가운 혼합물을 에틸 5-아미노-3-메틸-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (290) (302 mg, 1.04 mmol)에 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 이어서 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 생성된 고체를 MTBE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체 (227 mg, 69% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.66 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
에틸 1-포르밀-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (292):
Figure pct00068
0℃에서 DMF (2 mL) 중 에틸 5-포름아미도-3-메틸-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (291) (227 mg, 0.71 mmol)의 용액에 NaH (28.4 mg, 0.71 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (E/H 10% - 80%)에 의해 정제하여 목적 화합물 (103 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 9.75 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (293):
Figure pct00069
0℃에서 메탄올 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 에틸 1-포르밀-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (292) (103 mg, 0.46 mmol)의 용액에 물 (0.082 mL) 중 12 M HCl 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 얼음/물에 붓고 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 약 5 mL로 농축시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체 (81 mg, 90% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 4.52 (bs, 1H), 4.22 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (295):
Figure pct00070
6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 295를 에틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (293)로부터 제조하였다.
에틸 6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (294):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (295):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 8.4, 8.4, Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00071
4-(1-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 28):
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 28을 6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (295) 및 메틸 4-(1-아미노시클로프로필)벤조에이트 히드로클로라이드 (296)로부터 제조하였다.
화합물 28:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (dd, J=8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J=8.8, 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (m, 4H).
실시예 XXVII
4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 29)
Figure pct00072
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 29를 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) 및 메틸 4-(1-아미노시클로프로필)벤조에이트 히드로클로라이드 (296)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (dd, J=8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 1.30 (ddd, J = 8.4, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4 Hz, 2H).
실시예 XXVIII
4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 30)
1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (301):
Figure pct00073
6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 301을 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (299)으로부터 제조하였다.
메틸 1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (300):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H).
1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (301):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H).
4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 30):
Figure pct00074
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 30을 1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (301) 및 메틸 4-(1-아미노시클로프로필)벤조에이트 히드로클로라이드 (296)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 1.30 (ddd, J = 8.4, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4 Hz, 2H).
실시예 XXIX
(S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 31)
Figure pct00075
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 31을 1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (301) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (216)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dq, J =7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 8.8, 8.0, 4.8 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J = 8.8, 8.4, 2.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 XXX
(S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 32)
1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (305):
Figure pct00076
6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 305를 에틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (293) 및 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (299)으로부터 제조하였다.
에틸 1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (304):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (305):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.8, 7.6Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
(S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 32):
Figure pct00077
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 32를 1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (305) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (216)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 XXXI
4-((1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)메틸)벤조산 (화합물 33)
Figure pct00078
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 33을 1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (305) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (307)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.98 (bt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 8.4, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 XXXII
(R)-4-(1-(6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 34)
(S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (309):
Figure pct00079
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올 (308) (100 mg, 0.53 mmol) 및 TEA (0.15 mL, xx mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.53 mL, xx mmol)를 적가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl, 10% NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축시켜 목적 생성물을 연갈색 오일 (125 mg)로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
(R)-6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (312):
Figure pct00080
에틸 (R)-6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (311): 실온에서 DMF (2 mL) 중 에틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (293) (77 mg, 0.39 mmol)의 용액에 NaH (20.4 mg, 0.51 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 mL DMF 중 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (309) (125 mg)의 용액을 적하 도입하였다. 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수 (x2)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 유성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (20% - 80% E/H)에 의해 정제하여 목적 화합물 백색 고체 (110 mg, 76% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J=7.6, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=7.2, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=9.2, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J=9.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(R)-6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (312): 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208)로부터의 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)의 제조와 유사한 절차에 따라, 그러나 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 1.5시간 동안 반응시켜 화합물 312를 제조하였다. 목적 화합물은 조 물질 (45 mg, 44% 수율)로서의 연분홍색 고체였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.40 (ddd, J=7.6, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
(R)-4-(1-(6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산 (화합물 34):
Figure pct00081
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 34를 (R)-6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (312) 및 메틸 4-(1-아미노시클로프로필)벤조에이트 히드로클로라이드 (296)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.49 (ddd, J=9.6, 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.28 (m, 4H).
실시예 XXXIII
4-((S)-1-(6-메틸-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 35)
Figure pct00082
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 35를 (R)-6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (312) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (216)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 8.0, 8.0, 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.50 (ddd, J=8.8, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 XXXIV
(S)-N-(1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 36)
Figure pct00083
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 36을 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) 및 (S)-1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에탄-1-아민 (315)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=551.
실시예 XXXV
(S)-N-(1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 37)
Figure pct00084
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 37을 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) 및 (S)-1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에탄-1-아민 (315)으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=551.
실시예 XXXVI
(S)-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜린산 (화합물 38)
Figure pct00085
메틸 (S)-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜리네이트 (317): DMF (1.07 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) (30 mg, 0.079 mmol) 및 메틸 (S)-5-(1-아미노에틸)피콜리네이트 히드로클로라이드 (316)의 용액에 실온에서 DIPEA (69.1 μL, 0.40 mmol) 및 HATU (40.6 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고 잔류물을 PTLC (E/H 65%)에 의해 정제하여 목적 화합물 (26.9 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]=542.3.
(S)-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜린산 (화합물 38): 메탄올 (822 μL) 중 (S)-메틸 5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜리네이트 (317) (22 mg, 0.041 mmol)에 실온에서 1 M LiOH (406 μL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl로 중화시키고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 PTLC (8% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 (18.2 mg, 85% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56=7.50 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 528.1.
실시예 XXXVII
(S)-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)니코틴산 (화합물 39)
Figure pct00086
실시예 XXXVI에 기재된 바와 같은 (S)-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜린산 (화합물 38)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 39를 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215) 및 메틸 (S)-6-(1-아미노에틸)니코티네이트 히드로클로라이드 (318)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)니코티네이트 (319):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 5H), 5.31 (dq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (dd, J=8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]=542.2.
(S)-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)니코틴산 (화합물 39):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 5H), 5.36 (dq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.62 (dd, J=8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 528.1.
실시예 XXXVIII
(S)-N-(1-(4-(푸란-3-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 40)
(S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (321)
Figure pct00087
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 321을 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) 및 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 (320)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.22 (bs, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 561/563.
(S)-N-(1-(4-(푸란-3-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 40)
Figure pct00088
푸란-3-일보론산 (1.3 당량)을 함유하는 반응 튜브에 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (321) (20 mg, 0.036 mmol)의 용액, 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)의 용액 및 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (4 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 버블링하여 탈기하고 밀봉하였다. 반응물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 PTLC (50% AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 화합물 40 (17.2 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.20 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 1.6 및 0.8 Hz, 1H), 6.26 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 7.2 및 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 549.3.
실시예 XXXIX
(S)-4-(1-(4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 41)
Figure pct00089
실시예 I에 앞서 기재된 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 41을 메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212) 및 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (323)를 조 물질로서 후속 단계인 4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (324)으로의 가수분해에 사용하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H).
메틸 (S)-4-(1-(4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (325):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=521.2.
(S)-4-(1-(4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 41):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=507.2.
***************
실시예 XXXIX에 상기 기재된 메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212) 및 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠으로부터의 (S)-4-(1-(4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 41)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 42 및 44-46을 메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212) 및 상응하는 치환된 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 XL
(S)-4-(1-(4-(3-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 42)
Figure pct00090
4-(3-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (327):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.2 - 7.45 (m, 4H, m), 4.70 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H).
메틸 (S)-4-(1-(4-(3-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (328):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=521.3.
(S)-4-(1-(4-(3-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 42):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=507.2.
실시예 XLI:
(S)-4-(1-(1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 43)
Figure pct00091
메틸 1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (329):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.39 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=360.2.
1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (330):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=346.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (331):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.17 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=507.3.
(S)-4-(1-(1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 43):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=493.3.
실시예 XLII
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 44)
Figure pct00092
2-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (335):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.11 (2H, dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 2H).
메틸 (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (336):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.00 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=555.3.
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 44):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.2.
실시예 XLIII
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 45)
Figure pct00093
메틸 2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (337):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H).
2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (338):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.4, 6.0 Hz, 2H), 2.11 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H).
메틸 (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (339):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=555.3.
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 45):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.2.
실시예 XLIV
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 46)
Figure pct00094
2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (341):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H).
메틸 (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (342):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.96 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=555.3.
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 46):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.2.
실시예 XLV
하기 실시예 XLVI-L에 사용되는 중간체
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (344):
Figure pct00095
마이크로웨이브 바이알 (50 mL)에 질소 분위기 하에 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) (2.13 mmol), 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (343) (1.4 당량) 및 28 mL의 건조 톨루엔을 채웠다. 이어서, Pd2(dba)3 (65 mg) 및 DPPF (225 mg)를 첨가하고, 이어서 소듐 tert-부톡시드 (300 mg, 1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개로 막고 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 344 (180 mg, 22% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H).
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (344)의 제조와 동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 상응하는 아릴 아이오다이드로부터 제조하였다.
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (346):
Figure pct00096
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.48 - 7.32 (m, 4H), 4.58 - 4.43 (m, 4H), 3.52 (s, 3H).
메틸 1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (348):
Figure pct00097
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.28 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.17 (m,1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 3.54 (s, 3H).
메틸 1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (350):
Figure pct00098
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m 4H), 3.52 (s, 3H).
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (344)의 제조와 동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212) 및 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (343)으로부터 제조하였다.
메틸 2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (351):
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.27 (m, 2H).
메틸 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (213)의 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로의 가수분해와 동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (352):
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.47 (m, 2H).
6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (353):
Figure pct00101
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.62 - 7.48 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H).
1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (354):
Figure pct00102
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 2H).
1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (355):
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.5 (m, 4H).
2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (356):
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H).
***********
실시예 I에 기재된 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조에 대한 절차에 따라, 화합물 47-51을 각각의 상응하는 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 XLVI
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 47)
Figure pct00105
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (357):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.38 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.2.
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 47):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=513.2.
실시예 XLVII
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 48)
Figure pct00106
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (358):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.07 (bs, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.2.
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 48):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=513.2.
실시예 XLVIII
(S)-4-(1-(1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 49)
Figure pct00107
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (359):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (bd, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.82 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=493.2.
(S)-4-(1-(1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 49):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=479.2.
실시예 XLIX
(S)-4-(1-(1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 50)
Figure pct00108
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (360):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=493.2.
(S)-4-(1-(1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 50):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=479.2.
실시예 L
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 51)
Figure pct00109
메틸 (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (361):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 4H), 5.87 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=541.3.
(S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 51):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=527.2.
실시예 LI
(S)-N-(1-(4-(시아노카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 52)
Figure pct00110
실온에서 DCM 중 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1) (22.0 mg, 0.042 mmol) 및 시안아미드 (3.5 mg, 0.084 mmol)의 용액에 DMAP (10.2 mg, 0.084 mmol)에 이어서 EDC (16.0 mg, 0.084 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 HPLC (0.1% 포름산, 80% - 100% CH3CN-H2O)에 의해 정제하여 무색 유리질 고체 (15.8 mg, 69% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=551.2.
실시예 LII
(S)-N-(1-(4-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 53)
Figure pct00111
실온에서 DCM 중 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1) (22.4 mg, 0.043 mmol) 및 3,4-디플루오로벤젠술폰아미드 (16.4 mg, 0.085 mmol)의 용액에 DMAP (10.4 mg, 0.085 mmol)에 이어서 EDC (16.3 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 정제용 TLC (1% AcOH-EtOAc)에 의해 정제하여 무색 유리질 고체 (24.4 mg, 82% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.37 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=702.2.
실시예 LIII
(S)-N-(1-(4-((페닐술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 54)
Figure pct00112
실시예 LII에 기재된 (S)-N-(1-(4-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 53)의 합성과 유사한 절차.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 16.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=682.6.
실시예 LIV
(S)-N-(1-(4-((메틸술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 55)
Figure pct00113
실시예 LII에 기재된 (S)-N-(1-(4-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 53)의 합성과 유사한 절차.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=605.2.
실시예 LV
(S)-N-(1-(4-((시클로프로필술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 56)
Figure pct00114
실온에서 DCM 중 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (22.6 mg, 0.043 mmol) 및 시클로프로판술폰아미드 (365) (10.4 mg, 0.086 mmol)의 용액에 DMAP (10.5 mg, 0.086 mmol)에 이어서 EDC (16.5 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTLC 상에 직접 로딩하고, 1% AcOH-EtOAc로 전개하고, 주요 밴드를 20% MeOH-DCM으로 추출하고 농축시켜 화합물 56을 무색 오일 (26.1 mg, 97% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 15.2, 21.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=630.3.
실시예 LVI
(S)-N-(1-(4-시클로프로필페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 57)
Figure pct00115
시클로프로필보론산 (1.3 당량)을 함유하는 반응 튜브에 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (321) (20 mg, 0.036 mmol)의 용액, 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)의 용액 및 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (4 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 버블링하여 탈기하고 밀봉하였다. 반응물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 PTLC (50% AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 화합물 57 (9.0 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 7.2 및 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.65 (m, 1H).
LCMS (ES) [M+H]= 523.3
실시예 LVII
(S)-N-(1-(3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 58)
Figure pct00116
DMF (4.3 mL, 55.1 mmol) 중 6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (220) (120 mg, 0.32 mmol) 및 (S)-4-(1-아미노에틸)-2-메틸벤조니트릴 (366) (60.8 mg, 0.38 mmol)에 실온에서 휘니그 염기 (276 μL, 1.6 mmol) 및 HATU (162 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 PTLC (50% AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-N-(1-(4-시아노-3-메틸페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (367) (134 mg, 81% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.13 (dt, J = 7.2 및 6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8 및 8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+Na]= 522.3.
DMF (0.9 mL) 중 (S)-N-(1-(4-시아노-3-메틸페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (367) (50 mg, 0.10 mmol), 아지드화나트륨 (59.2 mg, 0.91 mmol) 및 염화암모늄 (48.7 mg, 0.91 mmol)의 용액을 120℃에서 89시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 DMSO (2 x 0.5 mL)로 헹구었다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 58 (30 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 7.2 및 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+Na]= 565.3.
실시예 LVII
(S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 59)
Figure pct00117
메탄올 (3 mL, 74.2 mmol) 중 (E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (368) (100 mg, 0.51 mmol), 2-히드라지닐에탄올 (205) (46.3 mg, 0.61 mmol) 및 TEA (0.353 mL, 2.5 mmol)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 50% - 85%) 정제하여 에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (369) (62 mg, 54% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 5.5 및 5.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 228.3.
에틸 5-아미노-3-에틸-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (370):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 5.26 (bs, 1H), 4.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 306.1.
에틸 6-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (371):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (dt, J = 7.0 및 2.3 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 210.1.
에틸 6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (372):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 368.2.
6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (373): 물질을 조 물질로서 후속 단계 반응에 사용하였다.
LCMS (ES) [M+H]= 340.4.
메틸 (S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (374):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H),7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 501.1.
(S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 59):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (q, m, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 486.9.
실시예 LIX
(S)-4-(1-(6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 60)
Figure pct00118
에틸 (E)-2-시아노-3-메톡시-3-페닐아크릴레이트 (376):
실온에서 톨루엔 (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (E)-에틸 2-시아노-3-히드록시-3-페닐아크릴레이트 (375) (950 mg, 4.27 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (383) (0.276 mL, 0.552 mmol) (헥산 중 2 M 용액)을 첨가하였다. 반응 1시간 후, TLC (70% E/H) 및 LCMS 둘 다는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고 조 에틸 (E)-2-시아노-3-메톡시-3-페닐아크릴레이트 (376)를 후속 단계에 직접 사용하였다.
LCMS (ES) [M+H]= 232.1.
(E)-에틸 2-시아노-3-에톡시펜트-2-에노에이트 (368) 및 2-히드라지닐에탄올 (205)로부터의 (S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 59)의 제조와 동일한 절차에 따라 (실시예 LIX에서와 같음), 화합물 60을 에틸 (E)-2-시아노-3-메톡시-3-페닐아크릴레이트 및 2-히드라지닐에탄올로부터 제조하였다.
에틸 5-아미노-1-(2-히드록시에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (377):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.5 및 5.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 276.0.
에틸 5-아미노-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (378):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 5.5 및 5.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 5.5 및 5.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 354.4.
에틸 6-페닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (379):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.71 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.15 (m, 4H), 4.01 (dd, J = 8.1 및 7.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 258.1.
에틸 6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (380):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.56-7.30 (m, 5H), 4.92 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 8.4 및 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 416.0.
6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (381): 물질을 조 물질로서 후속 단계 반응에 사용하였다.
LCMS (ES) [M+H]= 388.1.
메틸 (S)-4-(1-(6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (382):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.2 및 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 8.6 및 7.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 549.2.
(S)-4-(1-(6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 60):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.6 및 7.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 8.6 및 7.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 7.7 Hz, 3H).
LCMS (ES) [M+H]= 535.0.
실시예 LX
(S)-4-(1-(4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 61)
Figure pct00119
실시예 I에 앞서 기재된 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 61을 메틸 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (212) 및 1-클로로-2-(클로로메틸)벤젠으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (화합물 383): 메틸 4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 조 물질로서 후속 단계인 4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (화합물 384)으로의 가수분해에 사용하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.45 (dd, J = 7.6 및 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2 및 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.2 및 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.6 및 1.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 6.4 및 6.0 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 5.6 및 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H).
LCMS (ES) [M+H]= 360.07.
메틸 (S)-4-(1-(4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (화합물 385):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=521.2.
(S)-4-(1-(4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 61):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=507.2.
실시예 LXI
(S)-4-(1-(1-(3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 62)
Figure pct00120
(S)-4-(1-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (5 mg, 8.26 μmol)을 DMSO (1 ml) 중에서 크립탄드 222 (9.33 mg, 0.025 mmol)와 혼합하였다. CsF (12.55 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 200℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 62 (3 mg, 63.4% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03-8.01 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 4H), 6.3 (br s, 1H), 5.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=573.
실시예 LXII
메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387)
Figure pct00121
메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) (0.79 g, 3.359 mmol)를 THF (3.95 ml), MeOH (3.95 ml) 및 물 (3.95 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.705 g, 16.797 mmol)을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 45℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N HCl (16.80 ml, 16.797 mmol)로 pH 4-5로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 (14.86 ml) 중 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (216) (0.723 g, 4.032 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 Et3N (1.873 ml, 13.44 mmol) 및 HATU (1.661 g, 4.368 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물 (7.43 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387)를 무색 오일 (1.4 g, 100% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=383.
Figure pct00122
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390): DMF (2 ml) 중 (S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) (238 mg, 0.52 mmol) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (389) (172 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 탄산세슘 (511 mg, 1.57 mmol)으로 처리하고 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (4 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (4 ml)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 ml)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트=10% - 40%)에 의해 정제하여 (S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390) (182 mg, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 6.28 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 1.56 (d, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=575.
(S)-4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 63): THF (1.3 ml), MeOH (1.3 ml) 및 물 (1.3 ml)의 혼합물 중 (S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390) (0.16 g, 0.28 mmol)의 용액을 LiOH (35 mg, 1.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (1.5 ml, 1.5 mmol)로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (8 ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (hep 중 에틸 아세테이트=10% - 70%)에 의해 정제하여 (S)-4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산, 화합물 63 (102 mg, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 6.32 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=561.
(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올
Figure pct00123
1,3-페닐렌디메탄올 (2.18 g, 15.778 mmol)을 DMF (21.80 ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 이미다졸 (2.148 g, 31.557 mmol)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.378 g, 15.778 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올 (393)을 무색 오일 (1.73 g, 43.4% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.23 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
((3-(브로모메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (395):
Figure pct00124
(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올 (393) (0.293 g, 1.161 mmol)을 DCM (6.0 ml) 중에 용해시키고 CBr4 (0.385 g, 1.161 mmol)와 혼합하였다. Ph3P (0.304 g, 1.161 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((3-(브로모메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (395)을 무색 오일 (319 mg, 87% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.37-7.26 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (396)
Figure pct00125
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 396을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 ((3-(브로모메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (395)으로부터 제조하였다 (208 mg, 64.5% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
LCMS (ES) (M+Na)=639.
실시예 LXIII
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (397)
Figure pct00126
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (396) (0.208 g, 0.337 mmol)를 THF (4.16 ml) 중에 용해시키고 TBAF (0.506 ml, 0.506 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 NH4Cl (5 ml)로 켄칭하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 397을 무색 오일 (154 mg, 91% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.0, 9.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=525.
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)
Figure pct00127
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (397) (10 mg, 0.02 mmol)를 t-아밀 알콜 (1 ml) 중에 용해시키고 3M NaOH 용액 (66.3 μl, 0.199 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl 용액 (259 μl, 0.259 mmol)을 첨가하여 pH <4로 만들었다. 반응 혼합물을 EtOAc 3 x 15 ml로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 64를 백색 고체 (8.4 mg, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=489.
실시예 LXIV
하기 실시예 LXV-LXVI에 사용되는 중간체
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (399) 및 디메틸 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조에이트 (400):
Figure pct00128
(S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) (0.048 g, 0.105 mmol) 및 1,3-비스(클로로메틸)벤젠 (398) (0.037 g, 0.211 mmol)을 DMF (0.8 ml) 중에서 혼합하고, 이 혼합물에 K2CO3 (0.044 g, 0.316 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 SM이 완전히 소모될 때까지 100℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 용액 (5 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 10 ml), 염수 (2 x 10 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (399)를 백색 고체 (37 mg, 67.4% 수율)로서, 및 디메틸 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조에이트 (400)를 백색 고체 (9.8 mg, 10.7% 수율)로서 수득하였다.
(S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (399)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=521.
디메틸 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조에이트 (400):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 4H), 4.10 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
LCMS (ES) (M+H)=867.
실시예 LXV
(S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 65):
Figure pct00129
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 65를 (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (399)로부터 제조하였다 (8.3 mg, 32.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=507.
실시예 LXVI
4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조산 (화합물 66):
Figure pct00130
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 66을 디메틸 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조에이트 (400)로부터 제조하였다 (7.9 mg, 42.5% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 3.63 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
LCMS (ES) (M+Na)=861.
실시예 LXVII
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (401)
Figure pct00131
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (399) (6 mg, 0.012 mmol)를 t-아밀 알콜 (300 μl) 중에 용해시키고 THF 중 1M TBAF 용액 (57.6 μl)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하고, 물 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 401을 백색 고체 (5.4 mg, 93% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.01-7.98 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 6H), 6.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=527.
(S)-4-(1-(1-(3-(플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 67)
Figure pct00132
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 67을 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (401)로부터 제조하였다 (54 mg, 79% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=491.
실시예 LXVIII
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (403) 및 (S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 68)
Figure pct00133
실시예 LXV에 기재된 (S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1,3-비스(클로로메틸)벤젠 (398)으로부터의 (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 65)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 403 및 68을 (S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 4-(브로모메틸)-1-아이오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (402)으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (403)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.02-7.93 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=667.
(S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 68)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=653.
실시예 LXIX
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405) 및 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 69)
Figure pct00134
실시예 LXV에 기재된 (S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1,3-비스(클로로메틸)벤젠 (398)으로부터의 (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 65)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 405 (265 mg, 85%) 및 69 (33 mg, 67%)를 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1-(브로모메틸)-3-아이오도벤젠 (404)으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.05 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=599.
(S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 69)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=585.
실시예 LXX
메틸 (S)-4-(1-(1-벤질-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (407) 및 (S)-4-(1-(1-벤질-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 70)
Figure pct00135
실시예 LXV에 기재된 (S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1,3-비스(클로로메틸)벤젠 (398)으로부터의 (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 65)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 407 (53 mg, 86%) 및 70 (36 mg, 84%)을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 (브로모메틸)벤젠 (406)으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 (S)-4-(1-(1-벤질-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (407)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=473.
(S)-4-(1-(1-벤질-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 70)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-6.97 (m, 5H), 6.30 (br s, 1H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=459.
실시예 LXXI
(S)-N-(1-(4-(((4-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 71)
Figure pct00136
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1) (100 mg, 0.19 mmol)을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고 4-니트로벤젠술폰아미드 (409) (77 mg, 0.38 mmol) 및 DMAP (46.4 mg, 0.38 mmol)와 혼합하였다. 이 혼합물에 EDC (72.8 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 ml)로 켄칭하고, DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 71을 백색 고체 (93 mg, 68.9% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.20-8.10 (m, 4H), 7.57-7.26 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (br s, 1H), 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=711.
실시예 LXXII
(S)-N-(1-(4-(((4-아미노페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 72)
Figure pct00137
(S)-N-(1-(4-(((4-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 71) (0.046 g, 0.065 mmol)를 MeOH (2.3 ml) 중에 용해시키고 N2 분위기 하에 Pd-C (6.89 mg, 6.473 μmol)와 혼합하였다. 플라스크를 H2로 플러싱하고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켜 화합물 72를 백색 고체 (41 mg, 93% 수율)로서 수득하였다.
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.36 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=681.
실시예 LXXIII
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-니트로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (411)
Figure pct00138
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 411을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (410)으로부터 제조하였다 (14 mg, 51.7% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=518.
(S)-4-(1-(1-(4-아미노벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 73)
Figure pct00139
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-니트로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (411) (7 mg, 0.014 mmol)를 MeOH (1.4 ml) 중에 용해시키고 N2 분위기 하에 Pd-C (1.440 mg, 1.353 μmol)와 혼합하였다. 플라스크를 H2로 플러싱하고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 H2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (3 x 1 ml)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고 t-아밀 알콜 (659 μl) 중에 재용해시키고, 3N NaOH 용액 (45.1 μl, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl (176 μl, 0.176 mmol)을 첨가하여 pH <4를 만들었다. 물질을 정제용 HPLC 정제에 적용하여 화합물 73을 담황색 오일 (3.5 mg, 54.7% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl33): δ ppm 7.95-7.85 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.98-6.84 (m. 2H), 6.60-6.24 (m, 3H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.62 (br s., 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=496.
실시예 LXXIV
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-((2-히드록시에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (412)
Figure pct00140
(S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 65) (0.2 g, 0.395 mmol)을 폴리에틸렌 글리콜 (1.0 ml) 및 톨루엔 (2.0 ml) 중에 용해시켰다. KOH (0.221 g, 3.946 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3N HCl (1.558 ml, 5.129 mmol)로 pH=4로 중화시키고 DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 조 생성물을 실온에서 MeOH (2 ml) 중에 용해시킨 다음, 톨루엔 (3 ml)과 혼합하였다. 이 혼합물에 황색이 지속될 때까지 트리메틸실릴디아조메탄 (0.986 ml, 1.972 mmol) (헥산 중 2M 용액)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 412를 담황색 오일 (146 mg, 67.7%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.58 (m, 4H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=569.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-((2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (413)
Figure pct00141
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-((2-히드록시에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (412) (0.125 g, 0.229 mmol)를 DCM (2.84 ml) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고, Et3N (0.080 ml, 0.572 mmol)을 첨가하고, 이어서 MsCl (0.027 ml, 0.343 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (1 ml)으로 켄칭하고, DCM (2 x 20 ml)으로 추출하고, 염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 413을 백색 발포체 (134 mg, 94% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=625.
(S)-4-(1-(1-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 74)
Figure pct00142
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-((2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (413) (37 mg, 0.059 mmol)을 t-아밀 알콜 (1.8 ml) 중에서 크립탄드 222 (44.6 mg, 0.118 mmol) 및 CsF (18.00 mg, 0.118 mmol)와 혼합하였다. 생성된 현탁액을 반응이 완료될 때까지 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 3N NaOH (197 μl, 0.592 mmol)와 혼합하고 90℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 4까지 1N HCl (889 μl, 0.889 mmol)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (3 x 10 ml)으로 추출하고, 염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 74를 무색 오일 (29.8 mg, 94% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=535.
실시예 LXXV
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (416)
Figure pct00143
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-히드록시에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (415)
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 (415)을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 2-(3-(브로모메틸)페녹시)에탄-1-올 (414)로부터 제조하였다 (128 mg, 92% 수율).
LCMS (ES) (M+H)=533.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (416)
(메틸 (S)-4-(1-(1-(3-((2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (413)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 416을 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-히드록시에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (415)로부터 제조하였다 (140 mg, 94% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-6.85 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.8, 6.0 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=611.
(S)-4-(1-(1-(3-(2-플루오로에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 75)
Figure pct00144
(S)-4-(1-(1-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 74)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 75를 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (416)로부터 제조하였다 (30 mg, 88% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 5.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 2 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=521.
실시예 LXXVI
1-(3-아이오도벤질)-7-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 1-옥시드 (417)
Figure pct00145
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405) (10 mg, 0.017 mmol)를 아세트산 (200 μl) 중에 용해시키고 과붕산나트륨 4수화물 (25.7 mg, 0.167 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 NaHCO3 용액 (pH 7)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (3 x 10 ml)으로 추출하고, 염수 (5 ml)로 세척하고, 유기 층을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 417을 담황색 오일 (6.5 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.8 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 5.00-4.83 (m, 2H), 4.74-4.58 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=615.
7-(((S)-1-(4-카르복시페닐)에틸)카르바모일)-1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 1-옥시드 (화합물 76)
Figure pct00146
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 76을 1-(3-아이오도벤질)-7-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 1-옥시드 (417)로부터 제조하였다 (4.5 mg, 70.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (br s, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=623.
실시예 LXXVII
벤질 3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (419)
Figure pct00147
3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (418) (0.5 g, 2.426 mmol)을 DMF (5.00 ml) 중에 용해시키고 벤질 브로마이드 (1.154 ml, 9.703 mmol) 및 탄산세슘 (7.90 g, 24.258 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl (10 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 유기 층을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 419를 백색 고체 (724 mg, 77% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.50-7.38 (m, 11H), 5.42 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
(3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (420)
Figure pct00148
벤질 3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (419) (0.72 g, 1.864 mmol)를 THF (14 ml) 중에 용해시키고 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소리튬 (0.932 ml, 3.727 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 NH4Cl (5 ml)을 적가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하고, NaHCO3 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 유기 층을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 420을 무색 오일 (524 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.45-7.34 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS (ES) (M+Na)=306.
1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (421)
Figure pct00149
(3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (420) (0.205 g, 0.726 mmol)을 DCM (4.10 ml) 중에 용해시키고 CBr4 (0.265 g, 0.799 mmol)와 혼합하였다. Ph3P (0.210 g, 0.799 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 칼럼 상에 직접 로딩하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 421을 무색 오일 (155 mg, 61.8% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.45-7.31 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (422)
Figure pct00150
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 422를 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (421)으로부터 제조하였다 (210 mg, 49.7% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99-7.97 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=647.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (423)
Figure pct00151
(S)-메틸 4-(1-(1-(3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (422) (0.21 g, 0.325 mmol)를 MeOH (21.00 ml) 중에 용해시키고 N2 분위기 하에 10% Pd/C (0.035 g, 0.032 mmol)와 혼합하였다. H2 기체 교환을 수행하고 생성된 현탁액을 H2 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (3 x 2 ml)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 423을 무색 오일 (155 mg, 86% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=557.
(S)-4-(1-(1-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 77)
Figure pct00152
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 77을 (S)-메틸 4-(1-(1-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (423)로부터 제조하였다 (11 mg, 81% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.76 (br s, 2H), 1.54 (br s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=543.
실시예 LXXVIII
메틸 (S)-4-(1-(1-((4-(브로모메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (425)
Figure pct00153
(S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 425를 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1,4-비스(브로모메틸)시클로헥산 (424)으로부터 제조하였다 (27.5 mg, 36.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 4H).
LCMS (ES) (M+H)=571/573.
(S)-4-(1-(1-((4-(플루오로메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 78) 및 (S)-4-(1-(1-((4-메틸렌시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 79)
Figure pct00154
메틸 (S)-4-(1-(1-((4-(브로모메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (425) (27 mg, 0.047 mmol)를 작은 바이알에서 t-아밀 알콜 (1.4 ml) 중에서 크립탄드 222 (89 mg, 0.236 mmol) 및 KF (13.73 mg, 0.236 mmol)와 혼합하였다. 생성된 현탁액을 SM이 완전히 소모될 때까지 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3N NaOH 용액 (162 μl, 0.486 mmol)을 첨가하고 혼합물을 에스테르가 완전히 가수분해될 때까지 120℃에서 5분 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 용액 (709 μl, 0.709 mmol)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하고, 염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시키고 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (S)-4-(1-(1-((4-(플루오로메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 78) (10.5 mg, 44.7% 수율) 및 (S)-4-(1-(1-((4-메틸렌시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 79) (1.1 mg, 4.9% 수율)을 수득하였다.
(S)-4-(1-(1-((4-(플루오로메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 78)
LCMS (ES) (M+H)=497.
(S)-4-(1-(1-((4-메틸렌시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 79)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=477.
실시예 LXXVIII
tert-부틸 (R)-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (429)
Figure pct00155
(R)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (428) (10 g, 60.901 mmol)을 2-프로판올 (750 ml) 중에 용해시키고 수산화암모늄 (750 ml, 19260.511 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 에폭시드 개환이 완료될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물 (~15 ml)을 DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 물질 (11.9 g)을 수득하였으며, 이를 DCM (220 ml) 중에서 Et3N (12.69 ml, 91.044 mmol)과 혼합하였다. Boc2O (18.32 ml, 78.905 mmol)를 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (15 ml)으로 켄칭하고, DCM (100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 429를 무색 오일 (13.3 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.29-7.20 (m, 5H), 5.12 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.42 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
LCMS (ES) (M+Na)=304.
(R)-1-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (430)
Figure pct00156
(R)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (429) (5 g, 17.772 mmol)를 DCM (100 ml) 중에서 Et3N (12.39 ml, 88.858 mmol) 및 DMAP (0.217 g, 1.777 mmol)와 혼합하고 0℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (3.56 g, 18.66 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 430을 백색 고체 (5.5 g, 71% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54-3.31 (m, 4H), 3.42 (s, 3 H), 1.42 (s, 9H).
LCMS (ES) (M+Na)=458.
1-(tert-부틸) 7-에틸 (S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (432)
Figure pct00157
(R)-1-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (430) (5.47 g, 12.553 mmol)를 DMF (68.0 ml) 중에서 에틸 3,5-디브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (431) (3.4 g, 11.412 mmol)와 혼합하였다. Cs2CO3 (4.46 g, 13.694 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 (R)-1-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (430)가 완전히 소모될 때까지 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실온으로 냉각시키고 짧은 목화 플롯을 통해 여과하고, DMF (3 x 1 ml)로 헹구었다. 여과물에 Cs2CO3 (4.46 g, 13.694 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 중간체가 목적 생성물로 완전히 전환될 때까지 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 432를 무색 오일 (1.9 g, 34.7% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.40-7.23 (m, 5H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=502/504.
에틸 (S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (433)
Figure pct00158
(S)-1-tert-부틸 7-에틸 3-((벤질옥시)메틸)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (432) (1.9 g, 3.955 mmol)를 DCM (9.50 ml) 중에 용해시킨 다음, TFA (6.09 ml, 79.109 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 ml)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 433을 무색 오일 (1.15 g, 76% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.34-7.23 (m, 5H), 4.69 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=380/382.
에틸 (S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (435)
Figure pct00159
(S)-에틸 3-((벤질옥시)메틸)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (433) (1.612 g, 4.239 mmol)를 DMF (16 ml) 중에서 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (434) (0.777 ml, 5.087 mmol)와 혼합하고 Cs2CO3 (4.14 g, 12.718 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 435를 무색 오일 (2.22 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.57-7.20 (m, 9H), 4.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 6.8, 14.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=538/540.
에틸 (S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (437)
Figure pct00160
(S)-에틸 3-((벤질옥시)메틸)-6-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (435) (2.22 g, 4.124 mmol)를 1,4-디옥산 (44.4 ml) 중에 용해시키고, NaI (1.545 g, 10.309 mmol), 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)시클로헥산 (0.130 ml, 0.825 mmol) 및 CuI (0.314 g, 1.649 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 브로마이드 기질이 아이오딘화되도록 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 아이오딘화 중간체 (436)를 수득하였으며, 이를 DMF (64.2 ml) 중에서 CuI (0.696 g, 3.656 mmol)와 혼합하였다. 2,6-루티딘 (0.085 ml, 0.731 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트 (0.931 ml, 7.312 mmol)를 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 아이오딘화 중간체 (436)가 완전히 소모될 때까지 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물질을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 437을 무색 오일 (705 mg, 35% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.58-7.18 (m, 9H), 5.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=528.
메틸 4-((S)-1-((S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (439)
Figure pct00161
(S)-에틸 3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (437) (0.705 g, 1.337 mmol)를 t-아밀 알콜 (3.53 ml) 및 MeOH (7.05 ml) 중에 용해시키고 3N NaOH 용액 (4.46 ml, 13.366 mmol)과 혼합하였다. 생성된 용액을 가수분해가 완료될 때까지 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH < 4까지 10% HCl (4.87 ml, 16.039 mmol)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 산 (438) (680 mg 정량적 수율)을 수득하였다. 산 (438)을 DMF (6.70 ml, 86.53 mmol) 중에서 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (216) (0.313 g, 1.744 mmol)와 혼합하고 Et3N (0.748 ml, 5.366 mmol) 및 HATU (0.765 g, 2.012 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 439를 백색 고체 (735 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.47-7.19 (m, 9H), 6.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=661.
4-((S)-1-((S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 80)
Figure pct00162
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 80을 메틸 4-((S)-1-((S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (439)로부터 제조하였다 (9.8 mg, 66.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.18 (m, 11H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=647.
실시예 LXXIX
Figure pct00163
메틸 4-((S)-1-((S)-3-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (440): 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 메틸 4-((S)-1-((S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (439) (16 mg, 24 μmol)의 용액을 5% Pd-C (5.2 mg, 1.2 μmol) (에보닉(Evonik) E107 MA/W, 64% 물)로 처리하고 수소 기체 (풍선) 하에 17시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd-C (10.4 mg, 2.4 μmol)를 첨가하고 수소 기체 하에 추가로 8시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 440 (14 mg, 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 1.52 (d, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=571.
메틸 4-((S)-1-((S)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (441): THF (1 mL) 중 메틸 4-((S)-1-((S)-3-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (440) (14 mg, 25 μmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 MsCl (13 μL, 172 μmol) 및 Et3N (68 μL, 491 μmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 물 (1.4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.4 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 화합물 441을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 6.28 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.90 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.49 (dd, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=9.6, 10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=649.
메틸 4-((S)-1-((S)-3-(플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (442): 상기 생성물 (441)을 t-아밀 알콜 (1 mL) 중에 용해시키고 THF 중 1M TBAF (74 μL, 74 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 30분 동안 및 80℃로 30분 동안 가열하였다. 추가의 THF 중 1M TBAF (49 μL, 49 μmol)를 첨가하고 80℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (1.4 mL)로 처리하고 MTBE (1.4 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 화합물 442를 메틸 (S)-4-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (443)와의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 6.28 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J=3.6, 10.4, 47.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.55 (ddd, J=2.8, 10.4, 47.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J=5.6, 9.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=573.
4-((S)-1-((S)-3-(플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 81) 및 (S)-4-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 82): 화합물 442 및 443을 포함하는 상기 혼합물을 THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, LiOH-H2O (5.1 mg, 122 μmol)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 LiOH-H2O (5.1 mg, 122 μmol)를 첨가하고 실온에서 추가로 22시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (245 μL, 245 μmol)로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2.8 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 81 (4.1 mg, 30%) 및 (S)-4-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 82) 및 (S)-4-(1-(3-메틸렌-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (444) (2.4 mg, 18%)의 2:1 혼합물을 수득하였다.
화합물 81:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J=3.6, 10.4, 47.2 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J=2.8, 10.4, 47.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.95 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=7.2, 10.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=559.
(S)-4-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 82) 및 (S)-4-(1-(3-메틸렌-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (444)의 혼합물:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 6.59 (d, J=1.6 Hz, 0.7H), 6.39 (m, 0.7H), 6.29 (m, 0.3H), 5.66 (d, J=14.4 Hz, 0.7H), 5.58 (d, J=14.4 Hz, 0.7H), 5.23 (m, 1.3H), 4.94 (d, J=14.4 Hz, 0.3H), 4.88 (d, J=14.4 Hz, 0.3H), 4.59 (m, 0.3H), 4.39 (m, 0.6H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 2.1H).
LCMS (ES) (M+H)=539.
실시예 LXXX
4-((S)-1-((S)-3-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 83)
Figure pct00164
(S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 83을 메틸 4-((S)-1-((S)-3-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (440)로부터 제조하였다 (13.3 mg, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 6H), 6.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=557.
실시예 LXXXI
(S)-4-(1-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 84)
Figure pct00165
앞서 기재된 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 84를 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (445)으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (446):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=412.
1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (447):
LCMS (ES) (M+H)=398.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (448):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.86 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=559.
(S)-4-(1-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 84):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.79 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=545.
실시예 LXXXII
(S)-4-(1-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 85)
Figure pct00166
앞서 기재된 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214)으로부터의 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 85를 메틸 6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (208) 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (449):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 8.2 및 9.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.2 및 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=472/474.
1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (450):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 8.2 및 9.0 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 8.2 및 9.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=458/460.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (451):
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1), 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.90 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 8.3 및 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (dd, J=8.3 및 8.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=619/621.
(S)-4-(1-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 85):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=605/607.
실시예 LXXXIII
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(벤질옥시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (452)
Figure pct00167
DMF (0.83 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) (82.0 mg, 0.214 mmol) 및 1-(벤질옥시)-4-(브로모메틸)-벤젠 (71.3 mg, 0.257 mmol)의 용액에 탄산세슘 (210 mg, 0.643 mmol)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 단지 [M+H]=579.3의 목적 피크만을 나타냈다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 백색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (10% - 70% E/H에 이어서 70% 등용매 E/H)에 의해 정제하여 화합물 452를 백색 고체 (86.6 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.25 (bm, 1H), 5.26 (dq, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 14.5, 14.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=579.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-히드록시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (453)
Figure pct00168
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(벤질옥시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (452) (800 mg, 1.38 mmol)를 EtOAc (18 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/탄소를 N2 하에 첨가하였다. 이어서, H2 기체를 15분 동안 퍼징하고 혼합물을 H2 분위기 하에 3.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 단지 [M+H]=489.3의 목적 피크만을 나타냈다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 용리하고 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 백색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (20% - 80% E/H에 이어서 80% 등용매 E/H)에 의해 정제하여 목적 생성물 (453)을 백색 고체 (500 mg, 74% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (bm, 1H), 5.23 (dq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=489.36.
(S)-4-(1-(1-(4-히드록시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 86)
Figure pct00169
상기 반응식에 제시된 반응물을 사용하여 (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 86을 메틸 (S)-4-(1-(1-(4-히드록시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (453)로부터 제조하였다 (22.0 mg, 60% 수율).
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (bm, 1H), 5.25 (dq, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.75 (app dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=475.3.
실시예 LXXXIV
메틸 (R)-4-(2-히드록시-1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (455)
Figure pct00170
상기 제시된 반응물을 사용하여 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (217)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 455를 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (215)으로부터 백색 고체 (57.0 mg, 86% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.39 (m, 6H), 6.86 (bm, 1H), 5.24-5.20 (bm, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=557.3.
(R)-4-(2-히드록시-1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 87)
Figure pct00171
상기 제시된 반응물을 사용하여 (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 87을 메틸 (R)-4-(2-히드록시-1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (455)로부터 백색 고체 (11.5 mg, 37% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 6H), 6.90 (bm, 1H), 5.26-5.22 (bm, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J = 26.8, 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=543.3.
실시예 LXXXV
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (456)
Figure pct00172
상기 제시된 반응물을 사용하여 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (217)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 456을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387)로부터 백색 고체 (103.0 mg, 76% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.0 (bm, 2H), 6.62 (bm, 2H), 6.26 (bm, 1H), 5.28 (dq, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=516.1.
(S)-4-(1-(1-(4-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 88)
Figure pct00173
상기 제시된 반응물을 사용하여 (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, (화합물 88)을 메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (456)로부터 백색 고체 (15.0 mg, 38% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.65 (bd, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (bm, 1H), 5.29 (dq, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.76 (app dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=502.7.
실시예 LXXXVI
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (457)
Figure pct00174
상기 제시된 반응물을 사용하여 (S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 457을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387)로부터 백색 고체 (103.0 mg, 76% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 3H), 6.23 (bm, 1H), 5.25 (dq, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+2H)=517.6.
(S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 89)
Figure pct00175
상기 제시된 반응물을 사용하여 (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 89를 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (457)로부터 백색 고체 (20.0 mg, 56% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (bm, 3H), 6.25 (bm, 1H), 5.26 (dq, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+2H)=503.4.
실시예 LXXXVII
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (458)
Figure pct00176
상기 제시된 반응물을 사용하여 (S)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (390)의 제조와 동일한 절차에 따라, 화합물 458을 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387)로부터 백색 고체 (20.5 mg, 84% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 3H), 6.25 (bm, 1H), 5.23 (dq, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+2H)=585.6.
(S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 90)
Figure pct00177
상기 제시된 반응물을 사용하여 (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 64)의 제조와 동일한 절차에 따라, (화합물 90)을 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (458)로부터 백색 고체 (30.0 mg, 58% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.84-6.82 (m, 3H), 6.28 (bm, 1H), 5.24 (dq, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+2H)=571.4.
실시예 LXXXVIII
하기 실시예 LXXXIX-XCII에 사용되는 중간체
1-tert-부틸 7-에틸 6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트
Figure pct00178
실온에서 DMF (150 mL) 중 에틸 3,5-디브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (431) (10.0g, 33.6 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (9.78g, 43.6mmol)의 용액에 Cs2CO3 (13.1g, 40.3mmol, 분말)으로 80℃에서 1.5시간 동안 처리하고; 실온으로 냉각시킨 후, 무기 염을 N2 분위기 하에 모래 (아세토니트릴로 미리 세척됨) 상에서 여과하였다. 케이크를 건조 DMF (5mL)로 헹구었다. 이어서, 여과물을 Cs2CO3 (13.1g, 40.3 mmol)으로 처리하고, 120℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 물 (200mL)로 희석하였다. 상을 분리한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL), 포화 수성 염화암모늄 (200 mL) 및 염수 (200mL)로 연속적으로 세척하였다. 상을 분리한 후, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 유성 무색 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (n-헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체 (8.6g, 71% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물 (459)을 고체로서 고체화시켰다 (정치).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.33 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 8.9, 7.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 359.99
에틸 6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (460)
Figure pct00179
DCM (32 mL) 중 1-(tert-부틸) 7-에틸 6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (459) (1.60 g, 4.44 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 (6.40 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 농축시켰다. 고체 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (80 mL)과 혼합하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (80 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 농축시켜 목적 생성물 (460) (1.12 g, 97%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES) (M+H)=260.2.
에틸 6-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (461)
Figure pct00180
DMF (11 mL) 중 에틸 6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (460) (1.11 g, 4.27 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.78 mL, 5.12 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 탄산세슘 (4.17 g, 12.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 오일 조에서 100℃에서 가열하였다. 1시간 후, 추가의 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.10 mL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)과 MTBE/EtOAc (25 mL/35 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 MTBE/EtOAc (25 mL/15 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 18% NaCl 수용액 (30 mL)으로 세척하였다. 세척된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% - 30% 헵탄 중 EtOAc에 이어서 30% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (461)을 백색 고체 (1.46 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
LCMS (ES) (M+H)=418.2.
에틸 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (462)
Figure pct00181
톨루엔 (36.5 mL) 중 에틸 6-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (461) (1.46 g, 3.49 mmol)의 용액을 함유하는 반응 플라스크를 진공 하에 배기시키고 질소로 재충전하였다 (2회). 주위 온도에서, Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.21 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (1.22 ml, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃ 오일 조에서 교반하였다. 17시간 동안 교반한 후, 추가의 Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.21 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (1.22 ml, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 추가로 17시간 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 반응 부피를 농축시켜 대략 3 mL로 감소시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% - 30% 헵탄 중 EtOAc에 이어서 30% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (462)을 백색 고체 (891 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 18, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=366.3.
1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산
Figure pct00182
주위 온도에서 메탄올 (5.3 mL) 및 THF (5.3 mL) 중 에틸 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실레이트 (462) (880 mg, 2.41 mmol)의 용액에 물 (5.3 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (505 mg, 12.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 오일 조에서 교반하였다. 3시간 후, 물 (2.5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (250 mg, 6.0 mmol)의 추가의 용액을 첨가하였다. 17시간 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 1N HCl (25 mL)로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 조 목적 생성물 (463)을 백색 고체 (815 mg, 99% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.2 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 18, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H)=339.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (465)
Figure pct00183
DCM (12 mL) 중 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (463) (412 mg, 1.22 mmol) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (216) (443 mg, 2.47 mmol)의 현탁액에 TEA (0.68 mL, 4.87 mmol) 및 HATU (604 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 물 (4 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10% NaCl 수용액 (70 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 70% EtOAc/헵탄에 이어서 70% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (465)을 백색 고체 (495 mg, 81% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.37 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 18, 12 Hz, 1H), 5.96 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 18, 1.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 500.3.
메틸 (S)-4-(1-(6-포르밀-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (466)
Figure pct00184
THF (3.8 mL) 및 물 (3.8 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (465) (250 mg, 0.50 mmol)의 용액에 주위 온도에서 4 wt% 사산화오스뮴 수용액 (48 μL, 7.52 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 과아이오딘산나트륨 (215 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 조 목적 생성물 (466)을 암색 오일 (251 mg, 99% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.85 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.09 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 501.3.
메틸 (S)-4-(1-(6-(히드록시메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (467)
Figure pct00185
MeOH (2.5 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-포르밀-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (466) (83 mg, 0.17 mmol)의 용액에 -5℃에서 수소화붕소나트륨 (12.6 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었고 (TLC에 의해 모니터링됨) 반응물을 6 wt% 시트르산 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 18 wt% NaCl 수용액 (20 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 70% EtOAc/헵탄에 이어서 70% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (467)을 오일 (81 mg, 97% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.22 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.25 (dq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 503.2.
실시예 LXXXIX
메틸 (S)-4-(1-(6-(플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (468)
Figure pct00186
톨루엔 (0.6 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-(히드록시메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (467) (17 mg, 0.034 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 2-피리딘술포닐 플루오라이드 (PyFluor) (7.1 mg, 0.044 mmol) 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (MTBD) (7.29 μL, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었고 (LCMS에 의해 모니터링됨) 반응물을 MeOH (0.3 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 물 (15 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% - 30% EtOAc/헵탄, 30% 등용매, 30% - 70% EtOAc/헵탄에 이어서 70% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (468) (8.6 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.01-7.97 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 16, 11 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 16, 11 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 505.3.
(S)-4-(1-(6-(플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 91)
Figure pct00187
주위 온도에서 메탄올 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-(플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (468) (8.6 mg, 0.017 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (7.2 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 오일 조에서 교반하였다. 2시간 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 1N HCl (0.26 mL)로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 물 (15 mL)과 CH2Cl2 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 80% EtOAc/헵탄, 80% 등용매, 2% MeOH/EtOAc 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (화합물 91) (3.5 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 491.3.
실시예 XC
(S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 92)
Figure pct00188
주위 온도에서 메탄올 (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (465) (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (21.1 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 1N HCl (0.7 mL)로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 물 (5 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 100% EtOAc/헵탄, 100% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (화합물 92) (32 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 18, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 485.3.
실시예 XCI
(S)-4-(1-(6-(히드록시메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 93)
Figure pct00189
주위 온도에서 메탄올 (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-(히드록시메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (467) (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (21.1 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 1N HCl (0.7 mL)로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 물 (5 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 100% EtOAc/헵탄, 100% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (화합물 93) (35 mg, 72% 수율)을 백색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.63 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 489.3.
실시예 XCII
메틸 (S)-4-(1-(6-(디플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (469)
Figure pct00190
CH2Cl2 (1.7 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-포르밀-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (466) (83 mg, 0.17 mmol)의 용액에 주위 온도에서 CH2Cl2 중 1 M DAST 용액 (0.37 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 중 추가의 DAST 용액 (0.37 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, LCMS는 대략 60% 전환을 나타냈다. CH2Cl2 중 추가의 DAST 용액 (0.37 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 40℃ 오일 조에 넣었다. 40℃에서 7시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 중 추가의 DAST 용액 (0.37 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 추가로 16시간 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 반응물을 포화 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 5 wt% NaHCO3 수용액 (20 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% - 30% EtOAc/헵탄, 30% 등용매, 30% - 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (469) (57 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00-7.97 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 523.3.
(S)-4-(1-(6-(디플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 94)
Figure pct00191
주위 온도에서 메탄올 (1.6 mL) 및 THF (1.6 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(6-(디플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (469) (56 mg, 0.11 mmol)의 용액에 물 (1.6 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (22.5 mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 1N HCl (0.7 mL)로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 물 (5 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 66% EtOAc/헵탄, 66% 등용매, 66% - 80%)에 의해 정제하여 목적 생성물 (화합물 94) (53 mg, 96% 수율)을 백색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 6H), 6.76 (m, 1H), 6.62 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.99 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 509.3
실시예 XCIII
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (471)
Figure pct00192
DMSO (6.0 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405) (200 mg, 0.33 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (470) (0.22 mL, 1.67 mmol)의 용액에 주위 온도에서 Cu/Sn 합금 (106 mg)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 90℃ 오일 조에 넣었다. 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 반응물을 반포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고 세척된 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% - 30% EtOAc/헵탄, 30% 등용매, 30% - 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (471) (144 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 4H), 6.29 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 595.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (472)
Figure pct00193
MeOH (6.6 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (471) (110 mg, 0.19 mmol)의 용액에 -5℃에서 3 동등 부분으로 수소화붕소나트륨 (56 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 수소화붕소나트륨 (30 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었고 (LCMS에 의해 모니터링됨) 반응물을 6 wt% 시트르산 수용액 (6 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 50% EtOAc/헵탄에 이어서 50% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (472)을 오일 (95 mg, 93% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 6H), 6.24 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 553.3.
(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 95)
Figure pct00194
주위 온도에서 메탄올 (0.70 mL) 및 THF (0.70 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (472) (23 mg, 0.042 mmol)의 용액에 물 (0.70 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (8.7 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 1N HCl (0.7 mL)로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 물 (5 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 100% EtOAc/헵탄, 100% EtOAc 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (화합물 95) (9.8 mg, 44% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 6H), 6.28 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.89 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 539.3.
실시예 XCIV
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-옥소프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (475)
Figure pct00195
반응 플라스크에 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405) (60 mg, 0.10 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (474) (31 mg, 0.11 mmol), 중탄산나트륨 (21 mg, 0.25 mmol), 및 톨루엔 (2.4 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 재충전하였다 (2회). 알릴 알콜 (11 μL, 0.15 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (2.3 mg, 10μmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 80℃ 오일 조에 넣었다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 반응 부피를 농축시켜 대략 1 mL로 감소시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 50% EtOAc/헵탄, 50% 등용매 EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (475) (52 mg, 98% 수율)을 수득하였으며, 이는 부산물 (~10%)로 오염되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 529.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-히드록시프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (476)
Figure pct00196
MeOH (2.0 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-옥소프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (475) (49 mg, 0.093 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (5.3 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었고 (TLC에 의해 모니터링됨) 반응물을 10 wt% 시트르산 수용액 (0.6 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 물 (15 mL)과 EtOAc (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 70% EtOAc/헵탄에 이어서 70% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (476)을 백색 고체 (31 mg, 아이오도 화합물로부터 63% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 531.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (477)
Figure pct00197
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-히드록시프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (476) (37 mg, 0.070 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (0.03 mL, 0.21 mmol)에 이어서 CH2Cl2 (0.19 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (8.2 μL, 0.105 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었고 (LCMS에 의해 모니터링됨) 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (1.0 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 5wt% NaHCO3 수용액 (15 mL)과 CH2Cl2 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 70% EtOAc/헵탄에 이어서 70% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (477)을 백색 고체 (29 mg, 68% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 609.1.
(S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 96)
Figure pct00198
t-아밀 알콜 (0.8 mL) 중 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (477) (8 mg, 0.013 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 TBAF 수화물 (18 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 110-120℃ 오일 조에 넣었다. 그 온도에서 10-15분 동안 교반한 후, 가열 조 온도를 90℃로 조정하였다. 3 M NaOH 수용액 (48 μL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 15 내지 20분 동안 가열한 후, 가열 조를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1 M HCl 수용액 (0.2 mL, 0.20 mmol)을 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭한 혼합물을 물 (5 mL)과 CH2Cl2 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% - 80% EtOAc/헵탄, 80% 등용매, 0% - 5% MeOH/EtOAc, 5% 등용매)에 의해 정제하여 목적 생성물 (화합물 96)을 백색 고체 (4.5 mg, 66% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 6.0, 6.0, 47 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 519.1.
실시예 XCV
(S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 97)
Figure pct00199
실시예 XCIV에 기재된 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405)로부터의 (S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 96)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 97을, 실시예 LXIX에 기재된 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405)의 제조와 유사한 절차에 따라 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1-(브로모메틸)-4-아이오도벤젠 (479)으로부터 제조된 메틸 (S)-4-(1-(1-(4-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (480)로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (480):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=599.4.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(3-옥소프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (481):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.81 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=529.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(3-히드록시프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (482):
LCMS (ES) (M+H) = 531.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (483):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=609.1.
(S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 97):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.26 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 6.0, 6.0, 47 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 519.1.
실시예 XCVI
(S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 98)
Figure pct00200
실시예 XCIV에 기재된 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405)로부터의 (S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 96)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 98을 메틸 (S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (403)로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(3-옥소프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (484):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=597.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (485):
LCMS (ES) (M+H) = 599.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (486):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=677.2.
(S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 98):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 6.0, 6.0, 48 Hz, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 587.3.
실시예 XCVI
(S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 99)
Figure pct00201
실시예 XCIV에 기재된 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405)로부터의 (S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 96)의 제조와 유사한 절차에 따라, 화합물 99를, 실시예 LXIX에 기재된 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (405)의 제조와 유사한 절차에 따라 메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) 및 1-(브로모메틸)-3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (487)으로부터 제조된 메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (488)로부터 유사하게 제조하였다.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (488):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=677.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-옥소프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (489):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.31 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=597.2.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-히드록시프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (490):
LCMS (ES) (M+H) = 599.3.
메틸 (S)-4-(1-(1-(3-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (491):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00-7.96 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 5H), 6.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H)=677.3.
(S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 99):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 6.0, 6.0, 48 Hz, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 587.2.
실시예 XCVII
1-tert-부틸 7-에틸 6-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (493)
Figure pct00202
DMSO (20 mL) 중 Cu 분말 (0.88 g, 13.88 mmol)의 불균질 용액을 실온에서 탈기하고 (진공-N2 퍼징, 3회), 80℃에서 30분 동안 숙성시켰다. 이어서, 1-tert-부틸 7-에틸 6-브로모-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (459) (1.0 g, 2.78 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (470) (1.5 mL, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 탈기한 후, 생성된 반응물을 이 온도에서 6시간 동안 숙성시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 - 28% 수산화암모늄 (25 mL)의 4:1 (vol/vol) 혼합물로 희석한 후, 상을 분리하였다. 수성 층을 역추출한 후, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 바이오타지 크로마토그래피 (n-헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (493)을 오일 (1.2 g, 86% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.5~4.4 (m, 2H), 4.4~4.1 (m, 6H), 1.5 (br s, 9H), 1.4~1.2 (m, 6H).
LCMS (ES) (M+H) = 404.15.
1-tert-부틸 7-에틸 6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (494)
Figure pct00203
10:1 THF-MeOH의 용액 (5 mL-0.5 mL) 중 1-tert-부틸 7-에틸 6-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (493) (0.2 g, 0.59 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (75 mg, 1.98 mmol, 과립)를 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 숙성시켰다. 이 때, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (2 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고 잔류물을 바이오타지 (칼럼을 DCM 용액으로 로딩하고 10% - 50% E/H로 용리함)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물 (494)을 오일 (160 mg, 89% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.50~4.40 (m, 2H), 4.35~4.25 (d, 4H), 4.2~4.10 (m, 3H), 1.50(br s. 9H), 1.4~1.3 (m, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 362.12.
1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (495)
Figure pct00204
MeOH-THF-H2O (1:1:1, 각각 2 mL) 중 1-tert-부틸 7-에틸 6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디카르복실레이트 (494) (0.2 g, 1.24 mmol)의 교반 용액에 LiOH (53 mg, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 13시간 동안 숙성시킨 후, 반응물을 40℃로 가온하고 추가로 6시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 4로 조정하였다. 상을 분리한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x 15 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 아세토니트릴 (2x) 상에서 공비 건조시켰다. 조 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (조 물질로서 175 mg, 순도 조정 없이 95% 수율).
공비 건조된 1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (495) (170 mg, 0.51 mmol)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고 5℃에서 TBSCl (200mg, 1.31 mmol) 및 이미다졸 (107 mg, 1.57 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 15시간 동안 숙성시켰다. 반응의 종료 시, 반응물을 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, 반응 생성물 (495)을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 합한 유기 층을 증발시켜 조 생성물 (200 mg)을 수득하였다. 생성된 조 비스-TBS 에스테르 에테르를 THF (6 mL) 중에 재용해시키고, NaOH (0.63 mL, 0.63 mmol)로 처리하였다. 실온에서 8시간 동안 숙성시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, pH를 1N HCl을 첨가하여 4로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (2x 20 mL)로 추출 후처리하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플러그 상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 용리하여 생성물 (495) (200 mg, 80% 총 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.55~4.45 (m, 2H), 4.354.20 (m, 4H), 1.55 (br s, 9H), 0.85 (br s, 9H), 0.0 (s, 6H).
LCMS (ES) (M+H) = 448.22.
메틸 (S)-4-(1-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1-디플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (496)
Figure pct00205
DMF (5 mL) 중 교반된 1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(1,1-디플루오로-2-((2-(트리메틸실릴)프로판-2-일)옥시)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (495) (350 mg, 0.78 mmol)에 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (216) (250 mg, 1.39 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (300 mg, 1.56 mmol), TEA (0.27 mL, 1.95 mmol), 및 촉매량의 DMAP (19 mg, 0.16 mmol)로 처리하였다.
실온에서 14시간 숙성시킨 후, 반응물을 수성 염화암모늄 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리한 후, 유기 층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1-디플루오로에틸)-7-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-카르복실레이트 (492) (400 mg)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (1.5 mL)로 처리한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 16시간 숙성시킨 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 추출한 후, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 실리카 겔 패드의 작은 플러그 상에서 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하여 아미노 알콜을 수득하였다. 생성된 TBS 탈보호된 알콜을 DMF (6 mL) 중 TBSCl (300 mg, 0.91 mmol), 이미다졸 (150 mg, 2.2 mmol)을 사용하여 이전에 기재된 조건에 적용하였다. 반응의 종료 시, 포화 수성 염화암모늄 (15 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였다. 추출 후처리한 후, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지 상에서 정제하여 목적 생성물 (496)을 오일 (260 mg, 65% 총 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10-7.90 (m, 2H), 7.40-7.0 (m, 3H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.94-2.76 (m,1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 0.90 (br s, 9H). 0.10 (br s, 6H).
LCMS (ES) (M+H) = 509.33.
(S)-4-(1-(6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 100)
Figure pct00206
DMF (3 mL) 중 (S)-메틸 4-(1-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1-디플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (496) (110 mg, 0.222 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (214) (43 mg, 0.238 mmol) 및 탄산세슘 (106 mg, 0.324 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 숙성시킨 후, 생성된 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켰다 (조 물질, 150 mg). 조 에스테르의 부분 (20 mg, 0.039 mmol)을 THF (2 mL) 중 수성 1N NaOH (0.4 mL, 0.4 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 숙성시킨 후 반응물을 1N HCl로 pH 4로 pH 조정하고, 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 목적 생성물 (화합물 100) (0.4 mg, 3% 수율, 100% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.89 (br s, 2H), 7.52-7.06 (m, 6H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.12 (br s,1H), 4.91 (m, 1H), 4.70-4.68 (br s, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.54-3.52 (m, 1H). 2.95-2.93 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H).
LCMS (ES) (M+H) = 529.2.
실시예 XCVIII
(S)-N-(1-(4-((1-시아노시클로프로필)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (화합물 101)
Figure pct00207
아세토니트릴 (3 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 (화합물 1) (25 mg, 0.047 mmol), 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (12.9 mg, 0.11 mmol) 및 4-에틸모르폴린 (20 uL, 0.166 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (85 uL, 0.142 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 숙성시켰다. 이 때, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 목적 생성물 (화합물 101) (10 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 4H), 5.55 (br s,1H), 6.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J =13.1, 7.1 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.10 (dd, J =8.5, 7.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 2H), 1.54-1.41 (m, 5H), 1.23 (m, J = 7.2 Hz, 2H).
LCMS (ES) (M+H) = 591.21.
실시예 XCIX
메틸 (S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤조일)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (화합물 105)
Figure pct00208
(S)-메틸 4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (387) (30 mg, 0.078 mmol)를 THF (0.6 ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Et3N (32.8 μl, 0.235 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-플루오로벤조일 클로라이드 (14.05 μl, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 NaHCO3 용액 (5 ml)으로 켄칭하고, DCM (30 ml)으로 추출하고, 염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 105를 무색 오일 (35.2 mg, 89% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56-4.50 m, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (ES) (M+Na)=527.
실시예 C
Figure pct00209
(S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 1) 또는 (S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산 (화합물 59)의 제조와 유사한 절차에 따라, 일반 화합물 구조 F는 적합하게 치환된 (R8 및 R9) 방향족 또는 벤질계 할라이드 및 적합하게 치환된 (R4 및 R5) (헤테로)방향족 산 유도체 또는 (헤테로)방향족 산 전구체 또는 (헤테로)방향족 테트라졸 (여기서 n=0-1임)을 사용하여 적합한 화합물 A 및 B로부터 제조될 수 있다. "(헤테로)방향족"이 방향족 고리 내의 1개 이상의 헤테로원자 치환을 임의로 갖는 방향족 기를 나타낸다는 것을 유의할 것이다.
일부 실시양태에서, 치환기는 선택될 수 있으며, 여기서 R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, 또는 페닐이고; R2는 -H, 또는 -CH3이고; R3은 -H이거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고; R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고; R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00210
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필,
또는
Figure pct00211
이고;
m은 1-2이고; n은 0-1이고; R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고; R8은 -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, 또는 -OCF3이고; R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고; X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이다.
실시예 CI
Figure pct00212
화합물 F의 제조와 유사한 절차에 따라, 일반 화학 구조 I는 적합하게 치환된 (R8 및 R9) 헤테로방향족, 방향족, 벤질계 또는 헤테로벤질계 할라이드 및 적합하게 치환된 (R4 및 R5) 헤테로방향족 산 유도체, 방향족 산 유도체, 헤테로방향족 산 전구체, 방향족 산 전구체, 방향족 테트라졸, 또는 헤테로방향족 테트라졸 (여기서 n=0-2임)을 사용하여 적합한 화합물 A 및 B로부터 제조될 수 있다. 실시예 CIII의 반응식에서, "(헤테로)Ar"이 아릴 기, 또는, 임의로, 헤테로아릴 기를 나타낸다는 것을 유의할 것이다.
전형적 실시양태에서 R1은 -CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 아릴, 아릴옥시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 카르보닐, 또는 페닐이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, -CH3, 또는 -CH3- zFz로부터 선택되고, 여기서 z는 1 내지 3이거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고; R4는 -H, 할로겐, -CF3, 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
Figure pct00213
또는
Figure pct00214
이고;
여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필, 또는
Figure pct00215
이고;
m은 1-3; n은 0-5이고; R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
R8 및 R9는 독립적으로 -H, -CF3, 할로겐, 아미노, OCH3, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 적어도 1개의 플루오린 및 O 또는 N에 의해 임의로 대체되는 C1-C6 알킬의 적어도 1개의 탄소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; (헤테로)Ar1 및 (헤테로)Ar2는 아릴 또는, 임의로, 헤테로아릴이고; R10은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, p는 0-3이다.
실시예 CII
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 실험에 사용된 시약, 세포 및 동물은 하기와 같다.
PGE2 및 [3H]-표지된 PGE2를 각각 케이만 케미칼(Cayman Chemical) (미시간주 앤 아버) 및 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) (매사추세츠주 월섬)로부터 구입하였다. 마우스 유방 4T1 세포 (CRL-2539)를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션(American Tissue Culture Collection)으로부터 입수하였다. SE302 세포주는 활성화될 경우 태반-유사 알칼리성 포스파타제 (PLAP)의 분비를 유도하는 cAMP 반응 요소 (CRE) 프로모터를 함유하는 HEK293 세포의 클론이다. HEK293 세포는 PGE2 및 EP4 효능제에 반응하여 내인성 EP4를 발현하고 PLAP의 유도를 나타내지만, EP1, 2 또는 3 효능제에는 그렇지 않다 (Chen Q, Muramoto K, Masaaki N, Ding Y, Yang H, Mackey M, Li W, Inoue Y, Ackermann K, Shrota H, Matsumoto I, Spyvee M, Schiller S, Sumida T, Gusovsky F, and Lamphier M. A novel antagonist of the prostaglandin E2 EP4 receptor inhibits Th1 differentiation and Th17 expansion and is orally active in arthritis models. British J Pharmacol, 2010, 160: 292-310). 7-8주령의 BalB/C 암컷 마우스를 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory) (메인주 바 하버)로부터 구입하였다. 마우스를 특정한 병원체-무함유 조건 하에 유지시켰다.
CRE-PLAP 리포터 검정에 의한 EP4 길항작용: SE302 세포를 10% FBS (티슈 컬쳐 바이올로지칼스(Tissue Culture Biologicals)) 플러스 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM/F12 (50:50) (미디어테크(MediaTech))에 유지시켰다. 검정에 사용하는 경우에, 세포를 무혈청 검정 배지 (0.1% BSA 플러스 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM/F12)에서 96-웰 플레이트에 2x104개 세포/100 μL/웰로 플레이팅하고 4-6시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 3 ng/mL의 PGE2로 밤새 자극하고, 새로운 96-웰 흑색 플레이트에서 15 μL의 배양물 상청액을 75 μL의 루미-포스(Lumi-phos) (루미겐, 인크.(Lumigen, Inc.)) 및 0.1 mol/L 카르보네이트-비카르보네이트 완충제 pH11 중 8 mmol/L MgSO4를 함유하는 60 μL의 검정 완충제와 혼합함으로써 PLAP 활성을 측정하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액에서의 PLAP 활성을 반영하는 발광의 강도를 엔비전(Envision) 2101 다중표지 판독기를 사용하여 정량화하였다. PGE2의 존재 하에 DMSO 처리된 샘플로부터 수득된 값을 대조군의 100%로서 정의한 반면에, PGE2의 부재 하에 DMSO 처리된 샘플로부터 수득된 값을 대조군의 0%로서 정의하였다. 화합물 처리된 샘플에 대한 대조군의 %를 하기와 같이 계산하였다: (실제 판독치 - 대조군의 0%)/(대조군의 100% - 대조군의 0%) x 100. 각각의 개별 실험에 대한 IC50 값을 대조군 값의 %로 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6.02 (캘리포니아주 레이크 포레스트)를 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 방법에 따라 검정하였고, 단일 검정 값 또는 다중 검정 평균값일 수 있는 IC50 값은 표 1에 요약되어 있다. "ABS"가 표시된 화합물은 절대 입체화학을 나타낸다.
표 1
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
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Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
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Figure pct00233
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Figure pct00237
Figure pct00238
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Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 CV
경쟁적 방사성리간드 EP4 수용체 결합 검정: 제조업체의 지침에 따라, Chem-1 세포를 사용하는 밀리포어(Millipore)로부터의 케미스크린(ChemiScreen) 재조합 인간 EP4 수용체 막 제제 및 U2OS 클론을 사용하는 젠스크립트(Genscript)로부터의 마우스 EP4 수용체 막 제제를 사용하여 검정을 수행하였다. 인간 EP4 결합의 경우, 인간 EP4 cDNA를 과다발현하는 10 μg Chem-1 세포막을 비결합 96-웰 플레이트에서 결합 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.2% BSA) 중 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하의 12 nM [3H]-PGE2 및 5 μmol/L 비표지된 PGE2 또는 0.1% DMSO와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 마우스 EP4 결합의 경우, 60 μg의 U2OS 막을 동일한 조건 하에 사용하였다. 여과 전에, GF/C 96-웰 필터 플레이트를 0.33% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 코팅한 다음, 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% BSA로 세척하였다. 결합 반응물을 필터 플레이트로 옮기고, 검정 세척 완충제 (50 mM HEPES, pH7.4, 500 mM NaCl, 0.1% BSA)로 3회 세척하였다. 플레이트를 건조시키고 방사능을 계수하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어를 사용하여 처리하고, IC50 및 Ki 값을 동일한 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
EP4 수용체에 대한 화합물 1의 경쟁적 결합: 화합물 1을 시험관내에서 인간 또는 마우스 EP4-과다발현 세포 막 분획에 대한 방사성표지된 PGE2의 결합에서의 그의 억제 활성에 대해 추가로 평가하였다. 도 1A 및 도 1B에 제시된 바와 같이, 시험 화합물은 용량-의존성 방식으로 인간 또는 마우스 EP4 둘 다에 대한 방사성-표지된 PGE2의 결합을 억제하였다. 인간 및 마우스 EP4에 대한 억제의 Ki 값은 각각 4.2 nM 및 26.3 nM이었다.
실시예 CVI
생체내 항종양 약리학: 4T1 세포를 37℃ 및 5% CO2 분위기에서 10% FBS로 보충된 RPMI 1640 배지에서 유지시켰다. 표준 트립신처리 방법을 사용하여 세포를 탈착시키고, NC-200 자동화 세포 계수기를 사용하여 세포 수를 정량화하고 생존율 정보를 수득하였다. 화합물 1을 4℃에서 15분 동안 초음파처리하여 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC) 중에 완전히 현탁시킨 후 동물에게 경구 투여하였다 (p.o.). BALB/c 마우스에게 살아있는 1 x 105개 4T1 세포를 피하로 (s.c.) 주사하였다. 마우스는 5일 내에 대략 36 mm3의 종양을 발생시켰다. 4T1 종양-보유 마우스를 무작위화하고 각각 10마리의 5개의 군으로 맵핑하였다: 군 A는 비히클 (0.5% MC)을 받았고; 군 B는 0.1 mg/kg의 화합물 1을 받았고; 군 C는 1 mg/kg의 화합물 1을 받았고, 군 D는 25 mg/kg의 화합물 1을 받았고; 군 E는 150 mg/kg의 화합물 1을 받았다. 모든 처리는 연속 21일 동안 매일 p.o. 제공되었다. 종양 부피 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 연구를 종양 세포 주사 27일 후에 종료하였다. 종양 부피를 평균 ± SEM으로 표현하였다. 제27일에 처리된 마우스 군 사이의 종양 부피 차이를 일원 ANOVA에 이어 터키 검정에 의해 분석하였다. P ≤ 0.05 값이 유의한 것으로 간주되었다.
생체내 항종양 활성: 상기 기재된 바와 같이, 화합물 1을 마우스 유방 4T1 동계 종양 모델을 사용하여 종양 성장에서의 그의 활성에 대해 검사하였다. 화합물의 매일 경구 투여는 일반적으로 0.1 mg/kg - 150 mg/kg의 범위에서 용량-의존성 방식으로 종양 성장을 억제하였다 (도 2A). 시험된 보다 낮은 용량 둘 다에서 (0.1 및 1.0 mg/kg), 일부 억제가 관찰되었지만, 통계적 유의성이 없다. 다른 한편으로는, 유의한 및 대등한 항종양 활성이 25 및 150 mg/kg에서의 용량에 대해 검출되었고, 이는 최적의 효과적인 용량이 실험 설정에서 25 mg/kg에 의해 도달되었다는 것을 나타낸다. 시험된 용량 중 어떠한 것도 동물 체중 및 전반적 동물 행동으로부터 판단된 육안 독성을 나타내지 않았고 (도 2B), 이는 시험된 동물 종에서의 탁월한 내약성을 나타낸다.
본원에 인용된 모든 공개 및 특허 문헌은, 각각의 이러한 공개 또는 문헌이 구체적이고 개별적으로 표시되어 본원에 참조로 포함되는 것과 같이, 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 본문 및 참조로 포함된 하나 이상의 문헌의 본문이 상충하는 경우에, 본 개시내용이 우선한다. 공개 및 특허 문헌의 인용은 임의의 것을 관련 선행 기술로 인정하는 것으로 의도되지 않고, 그의 내용 또는 시기로서 어떠한 승인도 구성하지 않는다. 본원에 기재된 실시양태는 여기서 기재된 설명에 의해 기재되어 있으므로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 실시양태가 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 본원에 제공된 설명 및 실시예가 예시의 목적이고 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

Claims (34)

  1. 화학식 (I)에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00253

    여기서
    R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH, 또는 페닐이고;
    R2는 -H, -CH2OH, 또는 -CH3이고;
    R3은 -H이거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
    R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
    Figure pct00254

    또는
    Figure pct00255
    이고;
    여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필,
    Figure pct00256
    이고;
    n은 0-1이고;
    m은 1-2이고;
    R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
    R8은 -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OCF3 , -OH, -N(CH3)2, -CF2CH2OH, 또는
    Figure pct00257
    이거나, 또는 R8 및 고리 A를 연결하는 결합은 이중 결합이고 R8은 CH2이고;
    R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고;
    R10은 -H, -CH3, -CH2F, -CH2OH, 또는 -CH2OCH2-페닐이고;
    X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이고;
    Figure pct00258
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    고리 A는 페닐 또는 시클로헥실이다
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)에 의해 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00259

    여기서
    R1은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, 또는 페닐이고;
    R2는 -H, 또는 -CH3이고;
    R3은 -H이거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
    R4는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, 시클로프로필, -C(O)NHCN,
    Figure pct00260
    이고;
    여기서 R6은 페닐, -CH3, 시클로프로필, 또는
    Figure pct00261
    이고;
    m은 1-2이고;
    n은 0-1이고;
    R7은 -H, -CH3이거나, 또는 n이 0인 경우에 부재하고;
    R8은 -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, 또는 -OCF3이고;
    R9는 -H, -Cl, 또는 -CF3이고;
    X1 및 X2는 둘 다 C이거나, 또는 1개는 C이고 다른 것은 N이다.
  3. 제1항에 있어서, R10은 -H인 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    Figure pct00262
    는 단일 결합을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐인 화합물.
  6. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 탄소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CF3인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸이고 R3은 -H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 C인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -H인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -CF3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(O)OH인 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -F인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -Cl인 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, -C(O)NHCN,
    Figure pct00263
    인 화합물.
  20. 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고, R8 및 R9는, 존재하는 경우에, 메타 위치 또는 파라 위치에 있는 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    (S)-4-(1-(1-(3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(히드록시메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(클로로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-페닐렌비스(메틸렌))비스(6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1,7-디일-7-카르보닐))비스(아잔디일))비스(에탄-1,1-디일))디벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-벤질-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-N-(1-(4-(((4-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-4-(1-(1-(4-아미노벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-N-(1-(4-(((4-아미노페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-4-(1-(1-(3-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(2-플루오로에톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-((4-(플루오로메틸)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-((4-메틸렌시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(3-플루오로프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-(3-플루오로프로필)-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    4-((S)-1-((S)-3-(플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-히드록시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (R)-4-(2-히드록시-1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-N-(1-(4-((1-시아노시클로프로필)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    4-((S)-1-((S)-3-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    4-((S)-1-((S)-3-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(디플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-비닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(히드록시메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산; 및
    (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제2항에 있어서,
    (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    메틸 (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트;
    (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3,5-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3,4-디클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(2-메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-에틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-3-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    메틸 (S)-2-플루오로-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트;
    (S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산;
    (S)-2-(4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)페닐)아세트산;
    4-(1-(6-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
    4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
    4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    4-((1-(4-클로로벤질)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    (R)-4-(1-(6-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산;
    4-((S)-1-(6-메틸-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-N-(1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)피콜린산;
    (S)-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)니코틴산;
    (S)-4-(1-(4-(4-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(4-(3-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(4-(2-클로로벤질)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(4-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-N-(1-(4-(시아노카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-((페닐술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-((메틸술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-((시클로프로필술포닐)카르바모일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-(푸란-3-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4-시클로프로필페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드;
    (S)-4-(1-(6-에틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    (S)-4-(1-(1-(2-클로로벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산; 및
    (S)-4-(1-(6-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00264
  24. 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00265
  25. 화합물 메틸 (S)-4-(1-(1-(2-플루오로벤조일)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 화합물 7-(((S)-1-(4-카르복시페닐)에틸)카르바모일)-1-(3-아이오도벤질)-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 1-옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  28. 환자에게 제27항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 신세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 간세포성 암종, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 또는 유방암인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암이 삼중-음성 유방암인 방법.
  31. 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 신세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 간세포성 암종, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 또는 유방암인 용도.
  33. 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 신세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 간세포성 암종, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 또는 유방암인 용도.
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