CN101142184A - 用于阻塞性动脉疾病的磺酰胺迫位取代的双环化合物 - Google Patents

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CN101142184A CNA2005800426037A CN200580042603A CN101142184A CN 101142184 A CN101142184 A CN 101142184A CN A2005800426037 A CNA2005800426037 A CN A2005800426037A CN 200580042603 A CN200580042603 A CN 200580042603A CN 101142184 A CN101142184 A CN 101142184A
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Abstract

本发明公开了用于预防或治疗前列腺素介导的疾病或病症的酰基磺酰胺、迫位取代的、稠合的双环化合物。这些化合物具有结构式(I)。代表性的例子是式(II)。

Description

用于阻塞性动脉疾病的磺酰胺迫位取代的双环化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗和预防阻塞性血管疾病以及相关的前列腺素介导的疾病的迫位取代的双酰基磺酰胺属化合物。
背景技术
动脉粥样硬化是几种人类最致命的疾病，如心肌梗死和外周动脉阻塞性疾病(PAOD)的潜在病理学。PAOD表示肢体，尤其是到达下肢的大动脉和中动脉的动脉粥样硬化，包括大动脉和髂动脉的动脉粥样硬化。它通常与冠状动脉疾病和脑血管疾病共存。患有PAOD的人发生其它血管事件如心肌梗死或中风的危险增加[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG&Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，258：1257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55：135-138]。临床上重要的损伤可以使外周动脉逐步变窄，从而导致通常可通过休息缓解的行走疼痛(跛行)、缺血性溃疡、坏疽，并且有时导致截肢。药物治疗一般是无效的，但用人造移植物或静脉移植物绕过或取代所述损伤的手术可改善末梢血流，至少直到它们变得狭窄[Haustein，K.O.，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.，35：266(1997)]。最近，通过人遗传连锁研究发现，编码前列腺素E2受体亚型3(称为EP3)的PTGER3基因DNA变种可增加个体发展PAOD的危险(参见美国已公开申请2003/0157599)。因此，与EP3受体结合的前列腺素E2(PGE2)的拮抗剂可为PAOD提供有效的治疗或预防。
响应于各种细胞外刺激，通过环加氧酶和合酶的连续作用从游离的花生四烯酸中迅速产生前列腺素。前列腺素在密切接近其合成位置处发挥作用。到目前为止，已经克隆了八种前列腺素类(prostanoid)受体并描述了其特征。这些受体是成长中的G蛋白偶联受体类的成员。PGE2优先结合至EP1、EP2、EP3、和EP4受体；PGD2优先结合至DP和FP受体；PGF2α优先结合至FP和EP3受体；PGI2优先结合至IP受体；TXA2优先结合至TP受体。已经发现与EP3受体结合的PGE2在调节离子运输、GI道的平滑肌收缩、酸分泌、受精和着床(implantation)过程中的子宫收缩、发热产生(fever generation)和痛觉过敏方面具有关键作用。已经在许多器官如肾、胃肠道、子宫和脑中检测到EP3受体。在心血管系统中，EP3通过血管内皮和平滑肌表达，且至少四种EP3同工型在人血小板中表达[Paul，B.Z.，B.Ashby和S.B.Sheth，Distribution of prostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets andhuman umbilical artery smooth muscle cells.British Journal of Haematology，1998.102(5)：p.1204-11.]。
前列腺素类通过属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的特异性膜受体起作用，它们在血管动态平衡，包括血小板功能调节方面具有重要作用。在前列腺素类中，血栓烷A2(thomboxane A2，TxA2)是血小板聚集的有效刺激剂，而前列腺素(PG)I2抑制它们的活化。另一方面，据报道前列腺素E2(PGE2)对血小板响应具有双相作用：在低浓度时强化它们的聚集，在较高浓度时抑制它们的聚集。已经显示，主要通过EP3受体发挥PGE2对血小板聚集的刺激作用，EP3受体是由PGE2活化的四种受体亚型之一。
前列腺素在动脉血管壁中的局部合成可能在动脉粥样硬化中具有深远作用。尽管只有COX-1存在于健康血管壁中，但COX-1和COX-2两者都存在于动脉粥样硬化斑块中[Schonbeck，U.等，Augmented expression of cyclooxygenase-2 in humanatherosclerotic lesions.Am J Pathol，1999.155(4)：p.1281-91；Cipollone，F.等，Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase insymptomatic atherosclerotic plaques as a basis of PGE2-dependent plaque instability.Circulation，2001.104(8)：p.921-7]。它们的表达增加、连同前列腺素E合酶的表达增加可能引起上述PGE2的产生增加。在缺乏低密度脂蛋白受体(LDL-R)的遗传修饰小鼠中，用选择性COX-2抑制剂罗非考昔治疗，通过减少PGE2和其它前列腺素的产生，能够减少动脉粥样硬化斑块的形成[Burleigh ME，Babaev VR，Oates JA，HarrisRC，Gautam S，Riendeau D，Marnett LJ，Morrow JD，Fazio S，Linton MF.Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice.Circulation.2002 Apr 16；105(15)：1816-23]。
在动脉粥样硬化斑块内，已经显示血管平滑肌细胞表达EP3受体，PGE2刺激它们的增殖和迁移，这是动脉粥样硬化斑块形成的标志[Blindt R，Bosserhoff AK，vomDahl J，Hanrath P，Schror K，Hohlfeld T，Meyer-Kirchrath J.Activation of IP and EP(3)receptors alters cAMP-dependent cell migration.Eur J Pharmacol.2002 May 24；444(1-2)：31-7]。因此，似乎可能长期发炎的血管会产生足够数量的PGE2，以活化血管平滑肌细胞上的EP3受体(有利于动脉粥样硬化损伤形成)和血小板上的EP3受体(有助于血栓形成)。通过蛋白激酶C的引发(priming)，局部产生的PGE2(来自血小板本身、血管壁组分、和炎症细胞)会加强非最佳量的血栓形成组织因子导致的血小板聚集，而血栓形成组织因子本身可能不会引起聚集。通过对抗PGI2的效果并增强初级聚集剂(primary aggregating agent)如胶原的效果，由EP3受体的活化而触发的细胞内事件可能增强血小板聚集。因此，EP3受体的活化可能有助于动脉粥样硬化和在病理学状态如血管炎和PAOD中观察到的血栓形成的危险。
目前对PAOD的治疗或者关注心血管事件如心肌梗死和中风的危险增加，或者缓解跛行的症状。所有这些治疗都影响血小板功能。减少心血管事件危险的治疗包括低剂量的阿司匹林(足以减少血小板聚集，同时仍然允许血管壁产生PGI2)和血小板二磷酸腺苷受体抑制剂的抑制剂(氯吡格雷)。二磷酸腺苷与血小板二磷酸腺苷受体的结合导致血小板cAMP的下降结果导致血小板活化和聚集。缓解跛行症状的治疗包括血小板磷酸二酯酶3型抑制剂如西洛他唑，它的作用是增加cAMP的细胞内水平。血小板二磷酸腺苷受体或血小板磷酸二酯酶3型的抑制剂直接或间接发挥作用以增加cAMP在血小板中的含量，从而抑制血小板活化及其导致的伴随血栓形成的聚集。PGE2与EP3的结合可减少cAMP，从而期望与EP3受体结合的PGE2拮抗剂通过对抗诱导血小板活化和随后聚集所需的PGE2依赖性cAMP减少，或者通过对抗刺激迁移所需的PGE2依赖性血管平滑肌细胞cAMP减少，可能在PAOD中提供治疗益处。这种拮抗剂还能通过抑制或减少动脉粥样硬化斑块的形成来改善疾病。
此外，前列腺素还涉及许多疾病状态，包括：疼痛、与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、下腰疼和颈痛、骨痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、术后和牙科手术后疼痛、免疫和自身免疫疾病；细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或与嗜酸性粒细胞相关的病症；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失；骨质疏松症；佩吉特病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病症；和肾病。
尽管前列腺素类在健康个体中的循环水平极低[FitzGerald GA，Brash AR，Falardeau P&Oates JA.JCI 198168：12472-1275]，但PGE2的局部浓度可能在炎症状态下急剧增加。例如，在主动脉髂动脉(aortoiliac)阻塞性疾病中，体外显示PGE2的局部产生增加超过30倍[Reilly J，Miralles M，Wester W&Sicard G.Surgery，1999，126：624-628]。因此，似乎可能长期发炎的血管会产生足够数量的PGE2以活化血小板上的EP3受体。在这种环境中，由EP3受体的活化而触发的细胞内事件可能通过对抗PGI2的效果并增强初级聚集剂如ADP的效果，来增加血小板聚集。因此，EP3受体的活化可能有助于在病理状态如血管炎和动脉粥样硬化中观察到的血栓形成。外周动脉阻塞性疾病(PAOD)是动脉粥样硬化疾病，作为外周动脉、主要是股动脉腔阻塞的结果，主要影响老年人，它与血管事件如心肌梗死或中风的危险增加相关[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG&Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，258：1257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55：135-138]。几个临床研究已经显示，用前列腺素治疗可改善PAOD的症状[Reiter M，Bucek R，Stumpfien A&Minar E.Cochrane Database Syst.Rev.2004，1：CD000986；Bandiera G，Forletta M，DiPaola FM，Cirielli C.Int.Angiol.2003，22：58-63；Matsui K，Ikeda U，Murakami Y，Yoshioka T，Shimada K.Am.Heart J.2003，145：330-333]，这支持了PAOD与前列腺素类受体功能之间的关联。
在美国专利6,242,493和Juteau等人[BioOrg.Med.Chem.9，1977-1984(2001)]以及Gallant等人[BioOrg.Med.Chem.Let.12，2583-2586(2002)]的两篇文章中，描述了邻位取代的苯基酰基磺酰胺化合物及它们在治疗前列腺素介导的病症中的用途，这些文章的内容被纳入本文作为参考。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及式I的化合物，
Figure A20058004260300121
其中A和B代表一对稠合的5-、6-或7-元环。该稠合的A/B环系可包含0-4个选自氮、氧和硫的杂原子并且可另外被0-4个独立地选自以下组中的取代基取代：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰基烷基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。a和b代表的结点分别是基团Y和W的连接点，而且a和b在稠合的A/B环系上相互之间处于迫位关系。d和e代表的结点是稠合的A/B环系中环A和环B之间的稠合点。每个结点a、b、d和e可以是碳或氮。
W和Y是在链中包含0-8个原子的连接基。
M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基和经取代的C6-C20烷基。
在一个亚属(Ia)中，Q选自-N(SO2R1)-、-N(COR1)-、-N[PO(O-烷基)2]-、-NHNR10(SO2R1)，而且当W是-CF2-或-CH2CF2-时，Q可以额外是-NH-；R1选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、C3-C20烷基和氟烷基；以及R10选自烷基、芳基和杂芳基。在另一个亚属(Ib)中，Q是-O-，而该化合物是羧酸。以下的权利要求涉及亚属(Ia)。在题目为“用于阻塞性动脉疾病的羧酸迫位取代的双环化合物”的相关申请中的权利要求涉及亚属Ib，该申请是在本申请之后递交的。
具有治疗阻塞性动脉疾病以及相关的前列腺素介导的疾病的用途的其他相关化合物包括式Ic的化合物：
Figure A20058004260300131
其中
U选自-O-和-NH-；以及
R20-R25独立地选自氢、卤素和甲基。
在第二个方面中，本发明涉及包含药物学可接受的载体以及上述化合物或该化合物的酯、药物学可接受的盐或水合物的药物组合物。
在第三个方面中，本发明涉及治疗或预防前列腺素介导的疾病或病症的方法。该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物。所述疾病或病症可以为例如：与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、偏头痛、普通感冒、痛经、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、免疫和自身免疫疾病和疼痛(例如疼痛下腰和颈痛、骨痛、产后疼痛、头痛、牙痛、术后和牙科手术后疼痛)。渗透CNS的本发明EP3拮抗化合物尤其适用于疼痛控制。
本发明的化合物可抑制血小板聚集并增加区域血流，可用于治疗原发性血栓栓塞、血栓形成和阻塞性血管疾病。所述化合物能够有益地与其它血小板聚集抑制剂以及与胆固醇生物合成或摄取抑制剂联合使用。所述化合物还能够有益地与环加氧酶-2抑制剂联合使用，以治疗炎性病症。
还可以治疗其它疾病或病症，例如：细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或嗜酸性粒细胞相关的病症；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失、骨质疏松症或佩吉特病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病症和肾病。本发明的方法方面还包括用于促进骨形成、用于细胞保护和用于在动脉粥样硬化的治疗中减少斑块的方法。
在第四个方面中，本发明涉及用于筛选选择性前列腺素类受体、特别是EP3配体的方法。该筛选方法可以是活体外筛选。
具体实施方式
式Ia和Ic所代表的化合物属是所述EP3受体处的拮抗剂。因此，它们可以用于治疗和预防如上所述的前列腺素介导的病症、特别是诸如阻塞性血管疾病的病症。
本发明的组合物包括有效剂量、或药物学有效量或治疗有效量的上述化合物，并且还可以包括其它治疗剂，例如血小板聚集抑制剂(替罗非班、双嘧达莫、氯吡格雷、噻氯匹定等)；HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等)和环加氧酶抑制剂。可与本发明化合物联合使用的抗高血脂药的非限制性例子的其它列表可见美国专利6,498,156的5-6栏，该文献的内容被纳入本文作为参考。优选的环加氧酶-2抑制剂是对环加氧酶-2的选择性超过环加氧酶-1的那些抑制剂。优选的环加氧酶-2抑制剂包括：罗非考昔、美洛昔康、塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康和LAS-34475，但本发明不限于这些和其它已知的环加氧酶-2抑制剂。
本发明的方法对应组合物和制剂。所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明迫位取代的稠合A/B环化合物。本发明还涉及用于筛选选择性前列腺素类受体激动剂和拮抗剂的方法。前列腺素类受体包括：EP1、EP2、EP3、EP4、IP和FP受体。选择性EP3配体具有极大意义，所以所述方法包括使经标记的本发明化合物与克隆的人EP3受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
根据本发明的化合物属包括式Ia的化合物：
Figure A20058004260300151
Ia
其中
Q选自-N(SO2R1)-、-N(COR1)-和-N[PO(O-烷基)2]-，而且当W是-CF2-时，Q可以另外是-NH-。Q上的取代基的选择应使Q所连接的氢呈酸性。在一个亚属中，Q是-N[PO(O-烷基)2]。在另一个亚属中，Q是-N(COR1)-。在第三个亚属中，Q是-N(SO2R1)。R1选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基和CF3。在一个实施方案中，R1选自苯基、经取代的苯基、5-元环杂芳基、经取代的5-元环杂芳基和CF3。
A和B分别独立地代表5-、6-或7-元环。稠合的A/B环系包含0-4个选自氮、氧和硫的杂原子，而且这些环另外被0-4个取代基取代。合适的取代基包括卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、原酸酯、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。因为该稠合的A/B环系可包括氮或硫，所以取代基可包括氧化物，如N→O和S→O。
在一个亚属中，所述A/B环系是一对稠合的5-元环：
Figure A20058004260300161
此等5/5环系的例子是：
和
Figure A20058004260300163
在另一个亚属中，A/B环系是一对稠合的6-元环：
Figure A20058004260300164
此等6/6环系的例子是：
Figure A20058004260300171
和
Figure A20058004260300172
在另一个亚属中，所述A/B环系是稠合的5-和6-元环对：
Figure A20058004260300173
或
此等5/6环系的例子是吲哚、二氢吲哚、吲哚酮、靛红、苯并咪唑、苯并噁唑啉酮、苯并呋喃以及吲唑：
Figure A20058004260300175
Figure A20058004260300177
如前所述，该环系可以是取代的，例如：
Figure A20058004260300181
Figure A20058004260300183
Figure A20058004260300184
W和Y是在链中包含0-8个原子的连接基。它们优选选自C1-C8烷基，其中1或2个-CH2-可被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-替换。更优选的是，W和Y是两个原子的链，即、C1或C2烷基，其中1或2个-CH2-可被上述基团替换。在一个实施方案中，W选自-CH2CH2-、-OCH2-、-C(＝O)-、-CH2O-、-OCF2-、-OC(CH3)2-、-OCH(CH3)-、-CH＝CH-、-NHC(＝O)-和-NHCH2-；而Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、＝N-、-S-、-SO-、和-SO2-。左手的键代表与环A或B的连接点。
M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基和经取代的C6-C20烷基。在一个实施方案中，M选自芳基、经取代的芳基、杂环基和经取代的杂芳基，更优选是选自苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基、杂芳基和经取代的杂芳基。
在一个实施方案中，所述A/B环系是吲哚。在另一个实施方案中，Q是-N(SO2R1)-，而R1选自苯基、经取代的苯基、5-元环杂芳基、经取代的5-元环杂芳基和CF3。在又一个实施方案中，M选自经取代的苯基、萘基以及双环氮杂芳基。在另一个实施方案中，Y是-CH2-，而W是-CH＝CH-。
包括所有上述特征的亚属是以下式的二取代的吲哚化合物亚属：
Figure A20058004260300191
该亚属中优选的化合物是其中M为2，4-二氯苯基且R1为4，5-二氯噻吩-2-基者(实施例P067)。
Figure A20058004260300201
其中
U选自-O-和-NH-；以及
R20-R25独立地选自氢、卤素和甲基。
在一些实施方案中，U是O。在另一些实施方案中，U是O，而R22、R23、R24和R25为卤素。在具体的实施方案中，R22、R23、R24和R25都是氯。
在另一些实施方案中，U是-NH-。在一些实施方案中，U为-NH-，而R22和R23为卤素。
本发明的化合物可以作为盐出现。术语“药物学可接受的盐”指该盐的抗衡离子源自药物学可接受的无毒酸和碱。对于本发明的化合物，合适的药物学可接受的碱加成盐包括但不限于：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N，N-二烷基氨基酸衍生物(例如N，N-二甲基甘氨酸、哌啶-1-乙酸和吗啉-4-乙酸)、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。当所述化合物包含碱性残基时，本发明化合物的适宜的药物学可接受的碱加成盐包括无机酸和有机酸。例子包括：乙酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、溴化物、氯化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
定义
在整个说明书中，所述术语和取代基保留它们的定义。
“烷基”用于包括线性烃、支链烃、或环烃结构及其组合。“低级烷基”指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基和亚烷基是C20或以下者。“环烷基”是烷基的子集，包括3至8个碳原子的环烃基团。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、莰烷基、金刚烷基等。
“C1至C20烃”包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
“烷氧”或“烷氧基”指包含1至8个碳原子的基团，其为直链、支链、环状结构及其组合，它们通过氧与母体结构连接。例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”指包含一至四个碳的基团。
“氧杂烷基”指其中一个或多个碳(及它们相关的氢)被氧代替的烷基，其例子包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语“氧杂烷基”用于指本领域所理解的意义[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版，
Figure A20058004260300211
127(a)所限]，即它指化合物中的氧通过单键与其相邻的原子结合(形成醚键)。类似地，“硫杂烷基”和“氮杂烷基”指烷基残基中一个或多个碳分别被硫或氮代替。例子包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。术语“氧代”所指的取代基是双键键合的氧(羰基)。因此，例如，本发明的2-氧代喹啉是以下者：
Figure A20058004260300212
“酰基”指包含1至8个碳原子的基团，其为直链、支链、环状结构及其组合，所述结构为饱和、不饱和及芳族的，其通过羰基官能团与母体结构相连。酰基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要与母体的连接点保留在羰基上。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等。“低级酰基”指包含一至四个碳的基团。酰基烷基指其中酰基连接在烷基上而该烷基连接在母体结构上的基团。其例子是CH3C(＝O)CH2-。此等基团也可称为“氧代烷基”基团。
“芳基”和“杂芳基”指5-或6-元芳环或杂芳环，其中包含0-3个选自O、N、或S的杂原子；9-或10-元双环芳环或杂芳环，其中包含0-3个选自O、N、或S的杂原子；或13-或14-元三环芳环或杂芳环，其中包含0-3个选自O、N、或S的杂原子。芳族6-至14-元碳环包括例如：苯、萘、茚满、萘满、和芴，5-至10-元芳族杂环包括例如：咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“芳基烷基”指烷基与芳环相连，其例子为苄基、苯乙基等。
“取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基”等指其中各残基中最多三个H原子被下列基团代替的烷基、芳基、环烷基、或杂环基：卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称作烷氧基羰基)、酰胺基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基、或杂芳氧基。在下面的权利要求书中，提及取代基亚甲二氧基和亚乙二氧基。尽管亚甲二氧基与环上的邻碳连接，但亚乙二氧基能够或者与环上的邻碳连接，或者在相同的碳上连接，从而形成螺间二氧杂环戊烯(缩酮)，它与螺噻唑烷基类似。各种选择说明于化合物114、144和160中。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“前药”指在体内更有活性的化合物。体内的活化可能来自化学作用或通过酶的介导。GI道中的微生物区系也可能帮助体内活化。
在对所述变量的描述中，指出A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环，所述的稠合的A/B环系可以包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子。意思是这些环可以具有从完全饱和到芳族的各种不饱和度。芳环和部分不饱和环是优选的。
在对所述变种的描述中，指出所述的稠合环可以额外地用独立选自一系列可变定义的零至四个取代基取代。下列结构说明该语言的用意。在该例子中，所述的稠合环用三个取代基取代：-CH3、-OH和氧代：
Figure A20058004260300221
将认识到本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即所述化合物可以包含一个或多个如下原子，该原子包含的原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数。氢、碳、磷、氟、和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F、和36Cl。包含上述放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。氚即3H、和碳-14即14C放射性同位素是特别优选的，因为它们易于制备和可检测。通过本领域技术人员公知的方法，通常能够制备本发明式Ia和Ic的放射性标记化合物及其前药。从而，通过用易于获得的放射性标记试剂来代替非放射性标记试剂来实施实施例和合成路线中公开的程序，能够制备这些放射性标记的化合物。
在用于本文时、并且本领域技术人员将理解，提及“化合物”时用于包括该化合物的盐、溶剂化物、共晶体(co-crystal)和包合配合物。
术语“溶剂化物”指固体状态的式I化合物，其中合适溶剂的分子被掺入晶格中。用于治疗施用的合适溶剂在所施用的剂量下是生理可耐受的。用于治疗施用的合适溶剂的例子为乙醇和水。当水为溶剂时，溶剂化物被称为水合物。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中，然后通过冷却或使用反溶剂分离溶剂，来形成溶剂化物。典型地在环境条件下干燥或共沸溶剂化物。共晶体是两种或多种不同分子的组合，它们的排列产生独特的晶体形式，其物理特性不同于其纯组分的物理特性。药物共晶体近期变得相当有益，可用于改善如伊曲康唑[参见Remenar等，J.Am. Chem.Soc.125，8456-8457(2003)]和氟西汀的药物的溶解度、制剂和生物利用度。包合配合物描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995)卷1，176-177页。最常使用的包合配合物是与环糊精的包合配合物，如美国专利5,324,718和5,472,954所述的所有天然和合成、有或没有添加剂和聚合物的环糊精配合物被特别包括在权利要求书中。Remington以及‘718和954专利的内容被纳入本文作为参考。
术语“治疗或预防的方法”指改善、预防或减轻与脂质病症相关的症状和/或效果。本文所用的术语“预防”指预先施用药物以阻止或缓和急性事件。(本发明方法权利要求所涉及的)医学领域的普通技术人员意识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中，将它理解为指预防性施用药物以实质性降低症状的可能性或严重性，这正是本申请人主张的意义。用于本文时，涉及患者的“治疗”用于包括预防。在整个申请中，涉及各种参考文献。这些公开的内容被全部纳入本文以供参考，如同写入本文。
术语“哺乳动物”使用其词典意义。人包括在哺乳动物组中，人将是治疗方法的优选对象。
立体异构体
本文所述的化合物可以包含不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构体形式。可以根据绝对立体化学将各手性中心定义为(R)-或(S)-。本发明用于包括所有这些可能的异构体、以及它们的外消旋形式和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子(synthon)或手性试剂制备，或者可以使用常规技术拆分。当本文所述的化合物包含烯式双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意思是所述化合物包括E和Z两种几何异构体。类似地，还应该包括所有互变异构体形式。
本文所用的外消旋的、两可标记的(ambiscalemic)和标记的(scalemic)或对映异构体纯的化合物的图示来自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)：使用实断楔表示手性元素的绝对构型；波浪线和单细线表示否认所示的健可能产生的任何立体化学暗示；实断粗线是几何描述符，指示所示的相对构型，但表示外消旋性质；楔形轮廓和点状线或断线指不确定绝对构型的对映异构体纯化合物。因此，式II包括纯的对映异构体以及外消旋混合物和对映异构体的任意中间体混合物：
而式III是欲包括该结构之纯对映异构体：
Figure A20058004260300252
以及式IV代表纯的、单个、具体的(S)-对映异构体：
Figure A20058004260300261
本文出现的任何碳-碳双键构型仅出于方便而选择，除非另有说明，并非用于指示特定的构型。因此，任意显示为E的碳-碳双键可以是Z、E、或任意比例的两种构型的混合物。
涉及“保护”、“去保护”和“受保护”的官能团的术语学遍布本申请。本领域技术人员可充分理解这种术语学，它用于涉及用一系列试剂按顺序处理的过程的情况下。在该情况下，“保护基团”指所述基团用于在过程步骤中掩护官能团，否则该官能团就会反应，但在所述步骤中该反应是不合意的。保护基团能预防在该步骤中反应，但随后可以被除去以暴露最初的官能团。除去或“去保护”发生在所述官能团可能干扰的一个或者多个反应完成后。因此，当指明试剂顺序时，如在本发明的过程中，本领域普通技术人员能够方便地想到适合作为“保护基团”的那些基团。用于该目的的合适基团讨论于化学领域的标准课本中，例如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis[John Wiley&Sons，New York，1991]，该文献被纳入本文作为参考。特别注意标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including1，2-and 1，3-diols”(10-86页)的章节。
简写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家(即、本领域普通技术人员)利用的简写综合列表出现在各卷Journal of Organic Chemistry的第一期。典型地出现在标题为“Standard List of Abbreviations”的表格中的列表被纳入本文作为参考。
药物组合物
尽管可能将式Ia和Ic的化合物作为粗化学品施用，但优选它们作为药物组合物出现。本发明另一方面提供了药物组合物，其包括式Ia的化合物、或其药物学可接受的盐或溶剂化物，连同一种或多种其药物学载体，和任选的一种或多种其它治疗成分。本发明再一方面提供了药物组合物，其包括式Ic的化合物、或其药物学可接受的盐或溶剂化物，连同一种或多种其药物学载体，和任选的一种或多种其它治疗成分。在与其它制剂成分的相容性、对其接受者无害方面，所述载体必须是“可接受的”。
所述制剂包括适合口服、非胃肠道(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些制剂。最适合的途径可以取决于接受者的状况和病症。所述制剂可以方便地作为单位剂型出现，可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将式Ia和Ic化合物或其药物学可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与载体组合的步骤，该载体组成一种或多种辅助成分。通常，如下制备所述制剂：将所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀密切地混合，然后如果需要，将产物成型为所需的制剂。
适合口服施用的本发明制剂可以作为分别包含预定量活性成分的离散单元出现，例如胶囊、扁囊剂或片剂；作为散剂(包括微粉化和纳米颗粒散剂)或颗粒剂出现；作为在水性液体或非水液体中的溶液剂或悬浮剂出现；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂出现。所述活性成分也可以作为丸药、药糖剂或糊剂出现。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。可以如下制备压制片：将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压片。可以如下制备模制片：在合适的机器中，将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制模。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕，可以被配制用以提供所含活性成分的缓释、延迟释放或控释。
所述药物组合物可以包括“药物学可接受的惰性载体”，这个表述用于包括一种或多种惰性赋形剂，其中包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，可以通过标准水性或非水技术将所公开组合物的片剂剂量包衣。“药物学可接受的载体”还包括控释手段。
本发明的组合物还可以任选地包括其它治疗成分、抗粘结剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然，所有这些任选的成分必须与本发明的化合物相容，以保证制剂的稳定性。
成人的剂量范围通常为口服0.1μg至10g/天。片剂或以离散单元提供的其它存在形式可以方便地包含一定量的本发明化合物，该量在所述剂量下或作为多个剂量有效，例如，所述单元包含0.5mg至500mg、通常约5mg至200mg化合物。施用至患者的确切化合物量将是巡诊医师的责任。然而，所使用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切病症、及其严重性。施用频率将取决于个体化合物的药效学和剂型的配方，通过本领域公知的方法(例如控释或缓释片、肠溶衣等)可以优化它们。
通过施用分别独立配制和施用的两种或多种药物，或通过施用单一制剂中的两种或多种药物，能够实现联合治疗。其它组合也包括在联合治疗内。例如，可将两种药物配制到一起，与包括第三药物的独立制剂联合施用。尽管可能在联合治疗中同时施用两种或多种药物，但并不必须如此。
已合成了大约300个根据本发明的代表性化合物。它们的结构示于以下表1-2中。在这些表中，破折号代表直接键。因此，例如，其中X2和X6为直接键的化合物P159是咪唑并噻唑(即、一对稠合的5-元环)。饱和或不饱和是用氢数来表示；因此，化合物P264是六氢吲哚-2-酮：
Figure A20058004260300281
表1.
Figure A20058004260300291
表1中的化合物具有‘d’＝[C]以及U＝-NHSO2-；但在化合物P159中‘d’＝N而U＝-HNSO2-，而且在化合物P153中‘d’＝[C]且U＝NH2
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P001   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-Napth   N   C   C   2-噻吩
  P002   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   Ph   N   C   C   2-噻吩
  P003   CH2   -   CH2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-Napth   N   C   C   2-噻吩
  P004   C(＝O)   CH   CH   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-Napth   N   C   C   2-噻吩
  P005   CH   -   CH   CH   CH   CH   C(＝O)   CH＝CHC(＝O)   2-Napth   N   C   C   2-噻吩
  P006   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   (2-CF3)Ph   N   C   C   2-噻吩
  P007   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   (3-CF3)Ph   N   C   C   2-噻吩
  P008   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，5-(CH3)2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P009   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-(CH3)2]Ph   N   C   C 2-噻吩
  P010   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，6-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P011   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P012   CH   CH   CH   CH   CH   C(＝O)   OCH2   CH2C(＝O)   2-Napth   C   N   C   2-噻吩
  P015   CH   CH   CH   CH2   CH2   CH2   OCH2   CH2C(＝O)   2-Napth   C   N   C   2-噻吩
  P016   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-Napth   N   C   C   CF3
  P017   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   (4-OCH3)Ph   N   C   C   2-噻吩
  P018   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-Napth   N   C   C   2-噻吩
  P019   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   NC(＝O)C(＝O)   2-Napth   N   C   C   2-噻吩
  P020   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3，4-(CH3)2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P021   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [2，5-(CH3)2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P022   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   Ph   N   C   C   2-噻吩
  P023   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [4-CH3]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P024   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P025   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [4-Cl]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P026   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [4-OCF2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P027   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [4-OCF3]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P028   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3-OCF3]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P029   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3-CF3]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P030   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3-OCH3]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P031   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [2-CF3]Ph   N   C   C   2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P034   CH   -   CH   N   -   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   N   2-噻吩
  P035   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-OCH2O]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P036   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [(3，5-OCH3)2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P037   C(CH3)   -   N   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P038   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH2-OC(＝O)   2-萘基   N   C   C   [4-Me]Ph
  P039   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P040   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P041   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3，5-(OCH3)2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P042   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3，4-(＝N-O-N＝]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P043   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   (2-Ph)Ph   N   C   C   2-噻吩
  P045   CH2   -   CH2   CH   CH   CH   SO2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P046   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P047   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   [2-MeO-5-Br]Ph
  P048   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   CF3
  P049   C(＝O)   CH2   O   CH   CH   CH   CH2   NHCH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P050   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3，4-OCH2O-]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P051   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P052   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P053   C(＝O)   -   O   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [2，5-Me2]Ph   N   C   C   2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P054   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   3-吡啶基   N   C   C   2-噻吩
  P055   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-[3，5-Me2-4-OMe]吡啶基   N   C   C 2-噻吩
  P056   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P057   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P058   C(＝O)   -   CH(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P059   C(＝O)   -   CH(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P060   CH   -   CH   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P061   CH   -   CH   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P062   CH   -   C(CH2OH)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P063   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P064   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P065   C(＝O)   -   CH(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P066   C(＝O)   -   CH(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P067   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P068   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P069   CH   -   C(CH＝O)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
P070 CH   -   C(CH2OCH3) CH CH CH CH2 CH＝CHC(＝O) [2，4-Cl2]Ph N C C 2-噻吩
  P071   CH   -   NH   CH   CH   CH   C(＝O)   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P072   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P073   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P074   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P075   CH   -   NH   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P077   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P079   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
P083 C(＝O) -   C(OCH2CH2O) CH CH CH CH2 CH＝CHC(＝O) 2-萘基 N C C 2-噻吩
  P084   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   苯基   N   C   C   2-噻吩
P085 CH -   C[C(CH3)＝O] CH CH CH CH2 CH＝CHC(＝O) [2，4-Cl2]Ph N C C 2-噻吩
  P086   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2-Cl]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P087   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P088   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，5-F2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P089   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2-Cl-4，5-OCH2O-]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P090   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   苯基
P091 CH -   C[CH(CH3)2] CH CH CH CH2 CH2CH2C(＝O) [2，4-Cl2]Ph N C C 2-噻吩
P092 CH -   C[CH(CH3)2] CH CH CH CH2 CH2CH2C(＝O) [2，4-Cl2]Ph N C C 4，5-二氯-2-噻吩
P093 C(＝O) -   CH[CH(CH3)2] CH CH CH CH2 CH2CH2C(＝O) [2，4-Cl2]Ph N C C 2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P094   CH   -   NH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P095   CH   -   NH   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P096   C(＝O)   -   C(＝O)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
P097 C(＝O)   -   C(OCH2CH2O) CH CH CH CH2 CH2CH2C(＝O) 2-萘基 N C C 2-噻吩
  P098   CH   -   N(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P099   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-喹啉基   N   C   C   2-噻吩
  P100   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-吡啶基   N   C   C   2-噻吩
  P101   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-OCH2O-]Ph   N   C   C   2-噻吩
P102 CH - C(CH3) CH CH CH CH2 CH＝CHC(＝O)   [(2，3-OCH2OCH2)-5F]Ph N C C 2-噻吩
  P103   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P104   C(＝O)   -   C(OH)CF3   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P105   C(＝O)   -   NH   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P106   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P107   C(＝O)   -   CH(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P108   C(＝O)   -   C(OCH2CH2O)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P109   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   3-吡啶基   N   C   C   2-噻吩
  P110   C(＝O)   -   C(Br)CH3   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P111   C(＝O)   -   C(OH)CH3   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P112   C(＝O)   -   CHCH3   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2  X4   X5   X6  X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P113   C(＝O)   -  C(＝O)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P114   C(＝O)   -  C(OCH2CH2O)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P115   C(＝O)   -  C(＝O)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P116   N   -  NH   C(＝O)   -  N(CH3)   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P117   N   -  NH   C(＝O)   -  N(CH3)   CH2   CH2CH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P118   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P119   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-CF3]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P120   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
P121 CH - C(CH3) CH CH CH CH2 CH＝CHC(＝O)   {2-[5，6-(OCH3)2]-吡啶基} N C C 4，5-二氯-2-噻吩
  P122   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   苯基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P123   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2-Cl]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P124   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2.6-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P125   CH   -  C(CH3)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2-Ph]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P126   C(＝O)   -  C(NHCH2CH2S)   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P127   C(＝O)   -  CH2   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P128   C(＝O)   -  C(OH)CH2C(＝O)CH3   CH   CH  CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M  a   b   e   V
  P129   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P130   C(＝O)   -   CH(OH)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P131   C(＝O)   -   C(CH3)2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P132   C(＝O)   -   CF2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P133   C(＝O)   -   C(OH)CH3   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P134   C(＝O)   -   C(OH)CH2NO2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph  N   C   C 4，5-二氯-2-噻吩
  P135   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P136   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，5-F2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P137   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P138   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，5-Me2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P139   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-OCH2O-]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P140   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-OCF3]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P141   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，5-(OCH3)2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P142   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-OCH3]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P143   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-OCF3]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P144   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   4-四氢吡喃基  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P145   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-OCHF2]Ph  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P146   CH   -   C(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-喹啉基  N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P147   CH   -   N(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基  C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P148   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基  C(C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2  X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  H3)
  P149   CH   -  N   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P150   CH   -  NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P151   CH   -  NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P152   CH   -  N   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P154   C(＝O)   -  N(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P155   C(＝O)   -  NH   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
P156 C(＝O)   - N(CH3) CH CH CH CH2 CH2CH2C(＝O) 2-萘基   C(CH3) C C 4，5-二氯-2-噻吩
  P157   C(＝O)   -  NH   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   CF   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P158   C(＝O)   -  NH   CH   CH   CH   CH2   OCH2C(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P159   CH   -  N   S   CH   CH＝CH   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P160   C(＝O)   -  CF(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P161   C(＝O)   -  CF(CH3)   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P162   CH   -  NH   CH   CH   CH   CH2   OCH(CH3)C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P163   CH   -  NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   2-噻吩
  P164   CH   -  NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-喹啉基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P165   CH   -  NH   CH   CH   CH   S   OC H2C(＝O)   [2，4-(CH3)2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P166   CH   -  NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   2-噻吩
  P167   CH   -  NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [3，4-(OCH3)2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P168   CH   -  NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [2-Cl-4-F]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P169   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-喹啉基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P170   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [3，4-(OCH3)2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P171   CH   -   NH   CH   CH   CH   CH2   OC(CH3)2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P172   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2，4-(CH3)2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P173   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [4-Cl]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P174   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   5-氯-2-噻吩
  P175   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   苯基
  P176   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [(2，5-OCH3)2]Ph
  P177   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，5-Cl2]Ph
  P178   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P179   C(＝O)   -   CH2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P180   C(＝O)   -   CF2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P181   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-苯并xazole   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P182   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-苯并噻唑   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P183   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2-Cl]Ph
  P184   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3-Cl]Ph
  P185   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-OCH3]Ph
  P186   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，5-Cl2]Ph
  P187   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   5-氯-2-噻吩
  P188   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   苯基
  P190   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [4-Cl]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P191   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2-Cl]Ph
  P192   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3-Cl]Ph
  P193   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-OCH3]Ph
  P194   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [2，5-(OCH3)2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P195   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-(1-甲基苯并咪唑)   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P196   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-苯并噻唑   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P197   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [2，4-F2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P198   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   苯基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
P199 CH - NH CH CH CH S OCH2C(＝O) 2-萘基 C C C   4-[3，5-(CH3)2]异噁唑
  P200   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [4-OCH3]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P201   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-吡啶基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P202   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2，5-(OCH3)2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
P203 CH - NH CH CH CH SO2 OCH2C(＝O) 2-萘基 C C C   4-[3，5-(CH3)2]异噁唑
  P204   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P205   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P206   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2，4-F2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P207   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   苯基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P208   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [3-OMe]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P209   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [3，4-F2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P210   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [4-OMe]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P211   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-嘧啶基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P212   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [2-OMe]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P213   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [2-Cl]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P214   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，5-F2}Ph
  P215   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，4-F2}Ph
  P216   C(＝O)   -   CF2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P217   C(＝O)   -   CH2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P218   C(＝O)   -   CF2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   2-噻吩
  P219   C(＝O)   -   CH2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-C l2]Ph   N   C   C   2-噻吩
  P220   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-咪唑基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P221   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-吡啶基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P222   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2-OMe]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P223   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，5-F2}Ph
  P224   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，4-F2}Ph
  P225   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-F}Ph
  P226   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，4，5-F3}Ph
  P227   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   5-[1-甲基四唑基]   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P228   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   3-[1，2，4-三唑基]   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P229   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P230   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-[5-甲基-1，3，4-噻二   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
化合物号 X1 X2 X4 X5 X6 X8 Y -W(C＝O)- M a b e V
  唑基]
P231 CH - NH CH CH CH SO2 OCH2C(＝O)   2-[5-甲基-1，3，4-噻二唑基] C C C 4，5-二氯-2-噻吩
  P232   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2-Cl]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P233   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   [4-NHC(＝O)CH3]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P234   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2-Cl-4-F]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P235   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [4-NHC(＝O)CH3]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P236   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-F}Ph
  P237   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，4，5-F3}Ph
  P238   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P239   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   5-[1-甲基四唑基]   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P240   CH   -   NH   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   3-[1，2，4-三唑基]   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P241   C(＝O)   -   NH   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P242   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P243   CH   -   NH   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   CF3
  P244   C(＝O)   -   NH   CH   CH   CH   N   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P245   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   N   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P246   CH   -   O   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P247   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NHC(＝O)   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P248   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P249   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NSO2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P250   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   N   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P251   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NHSO2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P252   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P253   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P254   CH   -   O   CH   CH   CH   SO2   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P255   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NHC(＝O)   OCH2C(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P256   CH   -   O   CH   CH   CH   SO   OCH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P257   N   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NHC(＝O)   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P258   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NH   OCH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P259   CH   -   O   CH   CH   CH   S   OCH2C(＝O)   2-[1-乙基苯并咪唑]   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P260   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-OMe]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P262   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-F]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P263   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P264   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P265   C(＝O)   -   N(CH3)   CH   CH   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P266   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-Cl2}Ph
  P267   C(＝O)   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3}Ph
  P268   C(＝O)   -   NH   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P269   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C(CH3)   [4-OCF3]Ph
  P270   C＝O   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [2，4-F2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P271   C＝O   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P272   C＝O   -   N(CH3)   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P273   CH2   CH2   CH2   CH   CH   CH   C＝O   OCH2C(＝O)   OC(CH3)3   N   C   C   2-噻吩
  P274   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [4-F]Ph
  P275   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P276   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   2-噻吩
  P277   CH   -   N(CH3)   CH   CH   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P278   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P279   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   5-氯-2-噻吩
  P280   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-Cl2]Ph
  P281   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [3-Cl]Ph
  P282   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-F2]Ph
  P283   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，4-F2]Ph
  P284   CH   CH   -CH   N(CH3)   N   O   2-萘基   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P285   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-Cl]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P286   C＝O   -   NH   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [3，5-Cl2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P287   C＝O   -   NH   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P288   C＝O   -   NH   CH   CH   CH   NH   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   CH   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P290   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P291   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，3-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P292   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P293   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P294   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C(CH3)   [3，4-F2]Ph
  P295   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-F2]Ph
  P296   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，3-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P297   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，3-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，4-F2]Ph
  P298   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，3-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-F2]Ph
  P299   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，3-Cl2]Ph   N   C   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P300   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P301   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P302   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P303   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P304   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，4-F2]Ph
  P305   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-F2]Ph
  P306   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-MeO]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P307   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-MeO]Ph   N   C   C(CH3)   [3，5-F2]Ph
  P308   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-MeO]Ph   N   C   C(CH3)   [3，4-F2]Ph
  P309   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P310   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P311   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P312   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P313   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P314   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P315   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P316   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C   [3，5-F2]Ph
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P317   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C   [3，5-F2]Ph
  P318   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P319   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P320   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P321   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P322   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-F]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P323   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P324   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，4-F2]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P325   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，4-F2]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P326   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2，4-F2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P327   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CD2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P328   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3-Cl-4-F]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P329   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3-Cl-4-F]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P330   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3-Cl-4-F]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P331   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl-3-F]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P332   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl-3-F]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P333   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl-3-F]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P334   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P335   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P336   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   [3，5-F2]Ph
  P337   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl-2-F]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P338   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl-2-F]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P339   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [4-Cl-2-F]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P340   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2-Cl-4-F]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P341   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2-Cl-4-F]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P342   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [2-Cl-4-F]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P343   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P344   C＝O   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CO2Et)   [2，4，5-F3]Ph
  P345   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CO2Et)   4，5-二氯-2-噻吩
  P346   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C(CO2Et)   [3，4-F2]Ph
  P347   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P348   CH   -   C(CH3)   CH   N   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P349   CH   -   C(CD3)   CH   CF   CH   CD2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P350   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P351   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-F]Ph
  P352   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2-Cl]Ph
  P353   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3-Cl]Ph
  P354   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   C(＝O)-C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P355   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，4-Cl2]Ph
  P356   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，4-Cl2]Ph
  P357   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，5-Cl2]Ph
  P358   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，4-F2]Ph
  P359   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，5-F2]Ph
  P360   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，6-F2]Ph
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P361   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，5-F2]Ph
  P362   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P363   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [3-F]Ph
  P364   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2-F]Ph
  P365   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-Cl]Ph
  P366   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [4-OCH3]Ph
  P367   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-OCH3]Ph   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P368   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-OCH3]Ph   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P369   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   4-[3，5-(CH3)2]异噁唑   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P370   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   4-[3，5-(CH3)2]异噁唑   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P371   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3-OCH3]Ph   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P372   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   [3-OCH3]Ph   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P373   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，3，4，5，6-F5]Ph
  P374   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，5-(OCH3)2]Ph   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P375   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3，5-(OCH3)2]Ph   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P376   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   6-喹啉基   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P377   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   6-喹啉基   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P378   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   N   C   [2，4，5-F3]Ph
  P379   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   N   C   [3，4-F2]Ph
  P380   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   N   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P381   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   N   C   [3-Cl]Ph
  P382   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   N   C   [2，4，5-F3]Ph
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P383   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   N   C   [3，4-F2]Ph
  P384   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   N   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P385   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   C   N   C   [3-Cl]Ph
  P386   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   N   C   [2，4，5-F3]Ph
  P387   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   N   C   [3，4-F2]Ph
  P388   CH   CF   CH   C(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   [3，4-Cl2]Ph   C   N   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P389   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2-CN]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P390   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [3-CN]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P391   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [4-CN]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P393   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-喹喔啉基   C   C   C   [3，4-F2]Ph
  P394   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH＝CHC(＝O)   2-喹喔啉基   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P395   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P396   CH   -   C(CHO)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P397   CH   -   C(CH2OH)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P398   CH   -   C(CO2H)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   4，5-二氯-2-噻吩
  P399   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [3，4-F2]Ph
  P400   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [3-Cl]Ph
  P401   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [3-F]Ph
  P402   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
P403 CH - C(CH3) CH CF CH CH2 CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基 N C C [4-F]Ph
表1续
  化合物号   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   a   b   e   V
  P404   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [3，5-F2]Ph
  P405   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [4-Cl]Ph
  P406   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [3，4-Cl2]Ph
  P407   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [2，5-F2]Ph
  P408   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [3，5-Cl2]Ph
  P409   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [2-F]Ph
  P410   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2CH2C(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   CH   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P411   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2CH2C(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P412   CH   CH   CH   N(CH3)   -   CH   O   CH2CH2C(＝O)   2-萘基   C   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P413   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-咪唑并[1，2a]吡啶基   N   C   C   [2，4-F2]Ph
  P414   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2CH2C(＝O)   [3-OCH3]Ph   N   C   C(CH3)   [2，4，5-F3]Ph
  P415   C＝O   -   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2   CH2CH2C(＝O)   [3，4-F2]Ph   N   CH   C(CH3)   4，5-二氯-2-噻吩
  P416   C＝O   -   CH2   CH   CH   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N   C   C   [2，4，5-F3]Ph
  P417   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   C(＝O)   [2，4-Cl2]Ph   N   C   C   [3，4-F2]Ph
Figure A20058004260300501
表2.其中‘a’＝[N]，且‘b’＝‘e’＝‘d’＝[C]
  化合物号P(x)   X1   X2   X4   X5   X6   X8   Y   -W(C＝O)-   M   U   V
  P76   CH   -   C(CH3)   CH   CF   CH   CH2   CH＝CHC(＝O)   2-萘基   N(CH3)SO2   4，5-二氯-2-噻吩
  P44   CH   -   CH   CH   CH   CH   CH2   CH2-OC(＝O)   2-萘基   NH(P＝O)(OEt)2   -
根据Abramovitz et al.[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]中描述的方法测试了本发明的化合物与前列腺素类EP3受体的结合。图表1在柱2中显示了活性。IC50＜1μM的化合物标注+++；IC50 1-10μM的化合物标注++；而IC50＞10μM的化合物标注+。表1和2中的所有实施例都已被合成、表征并测试与EP3受体的结合。
还在体外测定了本发明化合物对血小板聚集的影响。在人血小板实验中，从禁食过夜的人捐献者体内抽取全血。用来自单一个体的血液进行每个实验。在啮齿动物血小板实验中，在异氟醚(Abbott)麻醉的情况下，从雌性小鼠或雄性大鼠的心脏收集全血。在大鼠和小鼠实验的情况下，对于每个实验，分别将来自两个或十个个体啮齿动物的血液合并。在所有情况下，将血液收集到3.8％柠檬酸钠试管(Greiner Bio-one)中。对于人，通过在25℃以100×g离心15分钟获得富含血小板的血浆(PRP)，对于大鼠为150×g，或者对于小鼠为80×g离心10分钟。通过将剩余的血液在25℃以2,400×g离心10分钟获得缺少血小板的血浆。在用Autocounter(Model 920 EO，Swelab)计数后，在必需时用0.9％NaCl等张溶液(Braun)将血小板稀释至所需的贮备浓度(200,000-300,000个血小板/μl)。
使用具有持续(constant)磁力搅拌的血小板聚集计(Model 490，Chronolog Cop.，Havertown，Pennsylvania，USA)，使用500μ1/池的体积，通过吸光度确定血小板聚集。在进行实验的过程中，通过温和的水平振荡来不停搅动血小板溶液。使用胶原(Sigma)和PGE2或硫前列酮(Cayman Chemicals)作为血小板聚集加速剂。将用于该测定的化合物溶解，保存在100％DMSO溶液中。在稀释后，测定中DMSO的最终浓度低于0.1％v/v。已经确定该浓度的DMSO不会在测定中抑制血小板的聚集。将加速剂和EP3受试化合物在等张溶液中稀释到所需浓度。使用S形非线性回归计算抑制50％血小板聚集所需的测试化合物浓度(IC50)。使用用于Windows的GraphPad Prism 3.02(GraphPadSoftware，San Diego California USA)计算测试化合物的IC50值。数据示于表3中。
表3：血小板聚集实验中测试化合物的EC50值
    测试化合物的IC50(nM)
    物种     激动剂    血清％   P67     P75     P253
    人     硫前列酮     50   9.21     14.1     15.88
    PGE2     50   5.15
    大鼠     硫前列酮     20   87.85     78.54
    PGE2     20   304.35
对于人，测试化合物相对于PGE2(940nM)或硫前列酮(100nM)以及胶原(0.125ug.mL)的作用，其产生90％聚集。
对于大鼠，测试化合物相对于PGE2(940nM)或硫前列酮(100nM)以及胶原(2.0ug.mL)的作用，其产生60％聚集。
还测试了本发明的化合物对于体内血小板聚集的作用。血小板活化的体内测试是花生四烯酸(前列腺素形成的前体)诱导的肺部血栓栓塞。前列腺素合成的抑制剂，即、COX-1抑制剂，如阿司匹林，在该实验中是保护性的。对于肺部血栓栓塞测定，给有知觉的雌性C57BL/6小鼠口服测试化合物，30分钟后通过尾静脉以30mg/kg体重的剂量注射花生四烯酸诱导血栓栓塞。在用花生四烯酸激发后一小时评价存活率，因为存活那么长时间的小鼠通常会完全恢复。通过小鼠的侧尾静脉注射花生四烯酸，该小鼠已经在加热灯下被暂时暖热(扩张尾静脉以利于注射)。使用0.5ml胰岛素注射器(来自Becton Dickinson)给药。将测试化合物和花生四烯酸两者的施用剂量体积调整至小鼠的重量(p.o.受试化合物和i.v.花生四烯酸溶液的剂量体积分别为10μL和5μL/g体重)。在血栓栓塞模型中，获得用受试化合物治疗小鼠(口服100mg/kg)的存活率。对于仅用花生四烯酸处理的小鼠，其存活率为每10只评估的小鼠存活1只，或者10％。用测试化合物(100mg/kg，口服)处理、然后用花生四烯酸处理，存活率示于以下表4中。
表4
  化合物号   小鼠存活数/受评估的小鼠的总数   存活率
  P67   15/22   68％
  P68   4/14   28％
  P75   20/43   46％
  P150   4/8   50％
通常，通过在通用反应合成路线例如下述合成路线中所示的方法，或者通过其改良方法，使用容易获得的原料、试剂和常规合成程序，可以制备本发明的化合物。在这些反应中，还可能使用其本身已知、但本文没有提及的变种。在适当取代的稠合A/B环化合物的情况下，原料是可商购获得的，或者可以通过本领域技术人员公知的方法获得。
图表1
Figure A20058004260300531
Figure A20058004260300541
Figure A20058004260300561
Figure A20058004260300571
化学合成
通常情况下，如合成路线1-17所示，式I的化合物可由经适当官能化的取代双环核心制得。具体而言，当结点“a”是氮原子时，可首先通过钯介导的Heck偶联反应对双环核心G1中作为结点“b”的碳原子进行官能化(其在合成路线1中是卤原子)，以提供碳连接的酯(G2)或酰胺(G4)。或者，‘结点b＝C’处的连接可如合成路线2所示通过杂原子(G6)进行官能化。分别如合成路线1和2所示，中间体G2和G6可接着在结点“a”(双环核心的氮原子)处进行官能化，以分别形成迫位取代的酯G3和G7。氮取代基的引入可在(G3或G7)之前或者在羧酸(G4或G8)官能化之后完成，以形成酰基酰胺/酰基磺酰胺G5和G9，它们包括在式I中。
合成路线1.
Figure A20058004260300581
合成路线2.
Figure A20058004260300582
如合成路线3和4所示，当为碳的结点“b”携带酯或腈官能团时，还原反应可形成相应的醇或胺G10。该醇或胺可随后进行烷基化、酰基化或者与异氰酸酯反应，以形成迫位取代的双环中间体G11，其接着转化为如G12所示的其中所述酰基磺酰基包含不同连接的式I化合物。或者，胺G10可与携带羧酸酯的环状(饱和或芳基/杂芳基)异氰酸酯反应，以形成更为刚性的环状连接基，如G14所示(合成路线4)，使双环核心与酰基磺酰胺官能团分开。按照类似的方式，如合成路线5所示，其中双环核心G1的碳直接携带氮的衍生物(如硝基/胺，G15/G16)形成相应的酰胺或脲，作为用于羧酸G18的间隔基。
Figure A20058004260300591
合成路线4.
Figure A20058004260300592
合成路线5.
Figure A20058004260300601
其中结点“a”和“b”都是碳的双环核心可由诸如G19的起始物制备。携带卤素的碳经由Buchwald化学通过钯介导的醚或胺的形成进行官能化，然后通过亲电反应引入酰基或甲酰基，由此可形成关键的迫位官能化的中间体G20。后一个反应具体适用于其中双环核心的环(b)是富电子的情况。酮或醛与Wittig试剂的反应形成所希望的烯烃连接的酯，如果需要，其接着进行还原以形成相应的饱和的连接基。或者，酮或醛可与合适的烯醇化物(或者甚至高烯醇化物)反应，以在连接基部分中形成另外的官能团(例如Y4＝OH)，形成G22。官能团Y4可进一步被衍生化或者被消除，以形成烯烃连接。另外，苄基醇G21可转化为卤化物(如Br)，并且该苄基卤化物可由此经过Heck偶联进行转化或者与ICH2CH2COOR反应[Higuchi K.等人，Org.Letters 2003 3704-3704]，形成产物G24。该醛/酮G20在与高烯醇化物反应时形成酯G22。G22或G24随后进行水解，分别形成酸G23和G26。
合成路线6.
Figure A20058004260300611
合成路线7和8中显示了高反应性/亲电双环核心的其他例子，向其中引入杂原子连接的官能团为两个碳连接的迫位官能团提供了入口。这些合成路线提供了引入包含不同连接基的片段的酰基部分的手段。这些化学方法可引入硫连接的芳基和杂芳基，并且允许调节硫的氧化态，并为G31和G36所代表的类似物提供了入口。另外，通过使用酮G37，可制备与G31/G36有关的化合物，它们为诸如苯并呋喃和苯并噻吩的核心G40提供了入口。
合成路线7.
Figure A20058004260300621
合成路线8
Figure A20058004260300622
合成路线9.
Figure A20058004260300631
如合成路线8中的G33至G34转化所示，硫醇化合物的高亲核性允许使用诸如G27的核心。为制备相应的氮杂(或氧杂)连接的芳基/杂芳基/烷基(R1)，可使用如G43所示的与靛红相关的反应性中间体，其是由合成路线10的G41衍生的。如合成路线10所示，中间体G43为各种氮杂连接的化合物提供了入口，而这些氮杂连接的化合物都是通过连接在所述双环核心上的碳衍生的。其他基于靛红的中间体(如合成路线11中所示)提供迫位取代的双环化合物；该途径为通过所述核心双环系的碳和氮原子连接的官能团提供了入口。另外，能够形成在远离R1和R2端部的迫位取代基的活性羰基的关键中间体G56，则允许应用如合成路线11中所示的各种化学方法。这些化学方法，如酮缩醇形成，除了羰基以及与DAST反应之外，为如G56至G60所示的携带各种官能团的类似物提供了入口。合成路线10和11中的类似物也为包含非芳香的一个或二个环的双环核心提供了入口。
合成路线10.
合成路线11.
Figure A20058004260300651
如上所示的合成途径基本上都使用经适当衍生化的双环核心，以形成式I的化合物。以下化学方法可引入作为双环核心之构建部分的迫位片段中的至少一个。合成路线12中所示的化学方法涉及三组分缩合反应，其中α，γ-二酮基酯(G62)在与醛和伯胺反应时形成单环产物G63。该产物G63在与例如肼(或单取得的肼)反应时形成所述迫位取代的双环核心(在此情况下为如G64所示的5-5环系)，其接着用于形成类似物G65。
合成路线12.
Figure A20058004260300661
涉及形成双环核心的其他化学方法的例子示于合成路线13和14中，其代表了苯并咪唑基核心的合成。为制备迫位取代的系统，在步骤G67-G68中区域特异性地引入基团R1，其在随后的闭环时形成所希望的迫位取得的衍生物G69。在合成路线14中，所希望的区域特异性的引入基团R1是通过O-＞N酰基迁移、然后将酰胺还原为仲胺来实现的。在此情况下，闭环也提供如G77所示的所希望的迫位取代基。
合成路线13.
Figure A20058004260300662
合成路线14.
Figure A20058004260300671
合成路线15中描绘了涉及形成具有所希望的迫位官能团的双环核心的化学方法的另一个例子。在此，环状设置的γ-酮基酸G82对胺进行热环合，形成所需的双环中间体G83。通过例如Heck反应进行溴化，形成所希望的迫位双环衍生物G85，其在酯脱保护时形成酸G87。该化学方法能够合成基本上非芳香性的环系而且还可用于形成双环环系，其中所述环(a)是5元的。环(a)是在环合反应期间产生的，而环(b)是通过合成初始步骤时使用所述环酮来控制的，并由此能够形成“5-N”双环系。除大小外，所述环酮中的取代基以及杂原子的存在也是可变的。该叔基(the tertiary group)的性质也是可变的，而且这可在环酮步骤时引入，能够对其区域化学进行显著的控制。位置X5/X6可以是杂原子和/或包含额外的取代基。
合成路线15.
Figure A20058004260300681
合成路线16显示了能够通过亲电反应引入(携带R2的)酰基片段的例子。这可制备G90和G91所代表的类似物。G90和G91中存在的苄基羰基可进一步进行衍生化，例如还原为醇或CH2，形成肟、亚胺或肼、酮缩醇等。该后一个阶段的还原反应能够使本领域技术人员(one tom)引入放射性标记的碳(14C)或氚(3H)，以提供用于各种体外和/或体内研究用的类似物。
合成路线16.
Figure A20058004260300682
通式结构G92的化合物(如以下所示)可市售得到或者可容易地由市售材料通过文献中描述的方法得到。可完成对G92中的Y(卤素/三氟甲磺酸根)的置换，以分别提供芳基醚、硫化物或苯胺化合物(G93)。在其中W为NH的G93中，N-衍生化产物G94可通过N-烷基化或丙烯酸酯(或丙酸酯)上的Michael加成反应来制备。酯G94随后如以上合成路线所述进行处理，得到化合物G95。但是，当G93代表其中W＝CH的双环杂环时，引入携带酯官能团的侧链可形成G97。从G93起始的衍生化可通过甲酰化(G96，X＝CHO)、然后进行Wittig反应或衍生化学方法来实施，以得到相应的酯G97。或者，G93可被卤化，以形成G96(X＝卤素)。用杂原子亲核剂(羟基、巯基或氨基-酯化合物)置换该卤素可形成醚、硫醚或anime衍生产物G97(其中Z7＝O、N或S)。这些化合物接着如上所述加工成所希望的酰基磺酰胺或者相关产物G98。G98可进一步被衍生化，以形成化合物G99。另外，衍生自G94和/或G97的羧酸可与其中Z3＝NH2-Z2-R2(当Z2＝NHSO2、NHCO或NHPO)的H2N-Z3偶联，分别形成酰基肼(RC(＝O)NHNHC(＝O)R)、酰基磺酰肼(RC(＝O)NHNHS(＝O)2R)、或酰基磷酰肼(RC(＝O)NHNHP(＝O)R1R2)。事实上，对于由上述合成路线1-16中描述的化学方法衍生的羧酸，也可进行此等转化。
合成路线17
Figure A20058004260300701
最后，数个经适当官能化的双环核心可市售得到或者它们的合成方法描述于已公开的文献中或本领域技术人员可推导得出。这些化合物中的数个例子作为具体实施例部分进行描述，而且它们中的一些总结如下。
对于其中一个结点是氮的双环体系，将吲哚衍生物用作方便获得和有用的核心。4-溴和4-羟基吲哚是市售的。通过Batcho-Leimgruber化学方法，能够从适当地取代的2-硝基甲苯制备7-取代吲哚，如7-CO2R、7-烷氧基、7-苄氧基等(Org Synthesis Co，Vol.7)。这种方法还提供了通过操纵官能团获得7-Me、7-CHO、7-CN、和7-OH吲哚的方法。或者，通过Bartoli化学方法，可以从2-卤代苯胺获得7-卤代吲哚(Bartoli，G.等，Tett.Letters，1989，30，2129-2132)。根据Snieckus方法，通过定向的邻位金属化实施吲哚的选择性官能化，也可以制备各种7-取代的吲哚[Snieckus V.等，Org Letters 2003，1899-1902]。这些不同的方法还提供了获得其它取代的吲哚衍生物的方法。通过还原，能够由市售8-羟基喹啉获得[6:6]基核心8-羟基四氢喹啉。可以将8-OH-1H-喹啉-2-酮、8-OH-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、2，6-二羟基苯胺或相关的杂环转化为5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-2，3-二酮、4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮双环衍生物。基于吲哚的1，7-二取代或3，4-二取代双环类似物的氧化能够提供相应的氧基-吲哚衍生物。使用文献程序可以将各种苯胺转化为靛红类似物，这些程序的例子描述于下面的具体实施例部分。一系列[5:5]双环核心(例如咪唑并噻唑和吡咯并吡唑酮)的合成描述于具体实施例中。按照与如咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶[Katritzky A.R.等，JOC2003，68，4935-37]、吡咯并嘧啶[Norman M.等，JMC 2000，43，4288-4312]的核心的文献合成法相似的方法，也能够获得各种[6:5]双环核心。然后可以将这些不同的双环核心衍生以提供式I的类似物。
总之，上述化学方法允许制备有效的前列腺素类拮抗剂/激动剂。所述化学方法允许操纵核心结构并引入最佳官能团，以提供所需的亲脂性-亲水性平衡；它允许引入具有所需拓扑学的氢键供体和受体；它允许调整所需的物理性质，以适合获得所需的药物学和ADME性质(例如膜渗透性、低血浆蛋白结合、所需的代谢曲线等)。调整物理性质的能力允许获得具有适当的口服生物利用的制剂，从而允许控制向哺乳动物施用的剂量大小和频率，以获得所需的药理学响应。调整代谢曲线的能力允许将药物-药物相互作用的可能最小化。因此，本发明的范围不仅提供了制备具有适当同工酶选择性的有效的前列腺素类拮抗剂的方法，以将其作为有用的研究工具，而且提供了有治疗价值的化合物。
实施例
以下非限制性的具体实施例仅是用于说明本发明。
实施例1.制备P001
吲哚-7-甲醛(I-1)：根据文献方法{Batcho B.和Leimgruber，K.，Org.Syn.Vol IIV，page 34-40)制备吲哚-7-甲酸乙酯。向7-吲哚甲酸甲酯(13g，74.2mmol)在250ml无水THF中的溶液内分批地添加LiAlH4(10.9g，0.288mol)，反应混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，添加水(12mL)、15％NaOH(12mL)和水(26mL)，由此淬灭过量的氢化物。通过Celite垫过滤除去固体，并真空蒸发滤液，得到(1H-吲哚-7-基)-甲醇(10.7g，98％).1HNMR(CDCl3).向该醇--(1H-吲哚-7-基)-甲醇(8.0g，54.3mmol)在400mL二氯甲烷中的溶液内添加经活化的氧化锰(IV)(85％，41.0g，0.40mol)，并在室温下搅拌72小时。向反应混合物中添加200mL二氯甲烷和400mL甲醇后，整个混合物通过硅胶垫进行过滤，以除去固体物质。滤液浓缩，得到粗产物，其在硅胶柱色谱上进行纯制，得到1H-吲哚-7-甲醛，I-1(6.55g，83％).1HNMR(CDCl3)。
3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯(I-2)：在0℃下向包含NaH(60％矿物油分散液，320mg，8mmol)在THF(20mL)中的悬浮液的圆底烧瓶(100mL)中添加三乙基磷酰基乙酸酯(1.5g，6.6mmol)。该所得的混合物升温至室温并搅拌2小时，然后冷却至0℃。在0℃下向该溶液中添加吲哚-7-甲醛I-1(450mg，3mmol)。所得的反应混合物升温至室温并搅拌2小时，接着加热至78℃并在78℃搅拌14小时。反应混合物冷却至5℃，然后用氯化铵水溶液(饱和的，15mL)淬灭，接着用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂。残留物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶20-1∶8)，以得到所希望的3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯I-2(450mg，68％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z(216.3，100％).1H NMR(CDCl3)，I3C NMR(CDCl3).
3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸(I-3)：在5℃下向包含NaOH(1.2g，30mmol)在EtOH(100mL)和H2O(30mL)中的溶液的圆底烧瓶(500mL)中添加3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯2(3.2g，15mmol)。所得的混合物升温至室温并搅拌10分钟，接着加热至78℃并搅拌4小时。反应混合物冷却至5℃，然后用盐酸(10％)酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(95/5，3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到粗产物，其由丙酮/EtOAc/己烷中重结晶并由此进行纯制，得到所希望的3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸I-3(2.4g，86％)，其为白色固体。MS(APCI-)m/z(186.2，100％).LCMS(APCI-)＞95％.
噻吩-2-磺酸((E)-3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)：在室温下向包含噻吩磺酰胺(1.05g，6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.56g，13mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，2.4g，13mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液的圆底烧瓶(500mL)中添加3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸I-3(1.2g，6mmol)。该所得的混合物在室温下搅拌72小时，接着冷却至5℃，然后用盐酸(10％)酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×100mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压除去溶剂，得到粗产物，其通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶10∶20-1∶20∶10)，以得到所希望的噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺I-4(1.2g，56％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z(331.1，100％).LCMS(ESI-)＞95％.
对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(A-1)进行N-烷基化的通用方法(A-1)：在0℃下向NaH(60％矿物油分散液，5mg，0.11mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液内添加噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺I-4(20mg，0.066mmol)。[例外是：当所用的Ar/R-CH2Br(Cl)是盐的形式时，如盐酸盐，则使用额外当量的NaH]。该所得的混合物升温至室温并搅拌2小时，然后冷却至0℃。在0℃下向该溶液中添加ArCH2Br(or Cl)(0.072mmol，1.1eq)，而所得的反应混合物升温至室温并搅拌16-48小时，反应混合物冷却至5℃，然后用盐酸(10％)酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，然后减压除去溶剂，得到粗产物，其通过快速色谱(硅胶，CH2Cl2；/EtOAc/己烷，＝1∶8-1∶2)、由乙醚中重结晶或研磨进行纯制，以得到所希望的N-烷基化的噻吩-2-磺酸(3[CH2R]-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺化合物。
实施例2.制备P002
使用通用方法(A-1)，用苄基溴对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P002：，MS(ESI-)m/z 421.2，(100％).LCMS(ESI-)＞80％.
实施例3.制备P006
使用通用方法(A-1)，用2-三氟甲基苄基溴对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P006MS(ESI-)m/z.＝489.4，(100％)，LCMS(ESI-)＞85％.
实施例4.制备P007
使用通用方法(A-1)，用对3-三氟甲基苄基溴噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P007。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)；5.75(2H，s)，6.47(d，J＝15Hz，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，4H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.00(m，1H)，8.23(d，J＝15Hz，1H).LC/MS(86％)ESI-计算值：.490.5m/z，实测值：489.4m/z(M-1).
实施例5.制备P008
使用通用方法(A-1)，用对2，5-二甲基苄基溴噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P008MS(ESI-)m/z.449.3，(100％)，LCMS(ESI-)＞70％.
实施例6.制备P009
使用通用方法(A-1)，用对3，4-二甲基苄基溴噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P009.MS(ESI-)m/z.＝449.4，(100％)，LCMS(ESI-)＞91％.
实施例7.制备P010
使用通用方法(A-1)，用对2，6-二氯苄基溴噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P010.MS(ESI-)m/z＝489.3，(100％)，LCMS(ESI-)＞70％.
实施例8.制备P011
使用通用方法(A-1)，用3，4-二氯苄基溴(50mg，0.33mmol)噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)(100mg，0.3mmol)对进行烷基化，得到粗产物(75mg，51％)，其通过由乙醚中重结晶来进一步纯制，得到53mg(＞90％)亮黄色固体的化合物P011。MS(ESI-)m/z＝489.4，(100％).LCMS(ESI-)＞90％.1H NMR(CDCl3)，
实施例9.制备P017
使用通用方法(A-1)，用4-甲氧基苄基溴对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P017。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)；6.62(d，J＝16Hz，1H)，7.01(d，J＝3.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.73(m，1H)，7.80(1H，br)，7.86-7.89(m，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H).LC/MS (65％)ESI-计算值：524.6m/z，实测值：523.5m/z(M-1).
实施例10.制备P035
使用通用方法(A-1)，用5-溴甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P035。MS(ESI-)m/z.＝465.3，(100％)，LCMS(ESI-)＞81％.
实施例11.制备P36
使用通用方法(A-1)，用3，5-二甲氧基-苄基溴对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P36。MS(ESI-)m/z＝481.2，(100％)，LCMS(ESI-)＞77％.
实施例12.制备P043
使用通用方法(A-1)，用(2-苯基)苄基溴对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P043。MS(ESI-)m/z＝497.6(100％)，LCMS(ESI-)＞85％.
实施例13.制备P054
使用通用方法(A-1)，用3-吡啶基甲基溴氢溴酸盐对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P054。MS(ESI-)m/z.＝，422.3，(100％)，LCMS(ESI-)＞95％.
实施例14.制备P055
使用通用方法(A-1)，用2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)吡啶基甲基溴氢溴酸盐对噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺(I-4)进行烷基化，以得到化合物P055。MS(ESI-)m/z＝480.3，(100％)，LCMS(ESI-)＞80％.
实施例15.制备P056
制备7-溴-3-甲基-1H-吲哚(I-5)：2-溴硝基苯根据文献方法(Dobbs A.J.Org Chem.2001，66，638-641)与烯丙基溴化镁反应，得到7-溴-3-甲基-1H-吲哚。
制备(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯(I-6)：在室温和氩气氛下向化合物I-5(300mg，1.42mmol)和丙烯酸甲酯(183mg，2.13mmol)在三乙胺(1ml)中的混合物内添加乙酸钯(II)(31mg，0.14mmol)和三-o-甲苯基膦(129mg，0.42mmol)。反应混合物在密封的压力试管内在100℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到250mg黄色固体的化合物I-6。1H-NMR(500MHz，CDCl3)MS(ESI-).214.5(M-1).
制备(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸(I-7)：在室温下向(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯(2，180mg，0.84mmol)在THF(5ml)和甲醇(4ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(4ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2N盐酸，由此将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到170mg的I-7。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
制备噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)丙烯酰基]-酰胺(I-8)：所述酸I-7(170mg，0.84mmol)、2-噻吩磺酰胺(163mg，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(207mg，1.7mmol)和EDCI(325mg，1.7mmol)在二氯甲烷(20ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到170mg的化合物I-8。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
对I-8进行N-烷基化的通用方法(A-2)：在室温下向酰基磺酰胺(I-8)在DMF中的溶液内添加2.8eq.的NaH(60％矿物油悬浮液)；[例外是：当所用的Ar/R-CH2Br(Cl)是盐的形式时，如盐酸盐，则使用额外等量的NaH]。添加相应的芳基卤化物，并且该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，然后用10％HCl进行酸化。有机相用水(3x)、盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。溶液过滤，真空浓缩，而残留物通过使用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱或重结晶进行纯制，得到标题化合物。
实施例16.制备P057
使用通用方法(A-2)，用2-(溴甲基)萘对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P057。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).MS(ESI-)：485.5(M-1)，LC-MS：97％纯.
实施例17.制备P084
使用通用方法(A-2)，用苄基溴对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P084。ESI M.S.给出(M-1)：435.4with91％1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例18.制备P086
使用通用方法(A-2)，用2-氯苯基氯对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P086。
实施例19.制备P087
使用通用方法(A-2)，用3，4-二氯苄基溴对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P087。ESI M.S.给出(M-1)：503.3，LCMS＝84％1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例20.制备P088
使用通用方法(A-2)，用3，5-二氟苄基溴对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P088。ESI M.S.给出(M-1)：471.4LCMS 84％1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例21.制备P089
使用通用方法(A-2)，用5-氯-6-氯甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P089。ESI-M.S.给出(M-1)：513.6，LCMS＝80％.1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例22.制备P099
使用通用方法(A-2)，用2-氯甲基喹啉对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P099。ESI M.S.给出(M-1)：486.5，LCMS＝92％
实施例23.制备P100
使用通用方法(A-2)，用2-吡啶基甲基溴氢溴酸盐对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P100。ESI M.S.给出(M-1)＝436.4，LCMS＝86％
实施例24.制备P101
使用通用方法(A-2)，用5-溴甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P101。ESIM.S.给出(M-1)：479.3，LCMS＝87％1H-NMR(500MHz，CDCl3
实施例25.制备P102
使用通用方法(A-2)，用5-溴甲基-7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂己烷对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P102。1H NMR(500MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，4.93(s，2H)，5.34(s，2H)，5.40(s，2H)，5.98(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.15(d，J＝15.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.12(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝15.0Hz，1H)，7.97(br s，1H).LC/MS＝85％纯度，MS(ESI-)计算值：(M-H)511.6；实测值：511.5.
实施例26.制备P103
使用通用方法(A-2)，用3，4-二氟苄基溴对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P103。ESI M.S(M-1)＝471.4，LCMS＝84％.1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例27.制备P109
使用通用方法(A-2)，用3-吡啶基甲基溴对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P109。ESI M.S(M-1)＝436.4，LCMS＝88％1H-NMR(500MHz，CDCl3)
制备4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)：在室温下向(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸(I-7)(1mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP，2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液内添加4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺(1.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌24-40小时。反应混合物用另外30ml的二氯甲烷稀释，然后用10％盐酸酸化至pH～1-2(pH试纸条)。有机层用饱和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶10∶20-1∶20∶10)，以得到所希望的产物I-9.1H-NMR(500MHz，CDCl3)ESI M.S.给出(M-1)：436.4with 88％.
实施例28.制备P118
使用通用方法(A-2)，用3，4-二氯苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P118。ESI MS(M-1)＝573.1，LCMS＝97％.1HNMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例29.制备P119
使用通用方法(A-2)，用3-三氟甲基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P119。ESI MS(M-1)＝573.0LCMS＝96％.1H-NMR(500MHz，CDCl3
实施例30.制备P120
使用通用方法(A-2)，用4-氟苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(1，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P120。ESI MS(M-1)＝523.1LCMS＝88％.1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例31.制备P121
使用通用方法(A-2)，用3，4-二甲氧基-2-吡啶基甲基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(1，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P121。ESI MS(M-1)＝568.3LCMS＝96％.1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例32.制备P122
使用通用方法(A-2)，用苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(1，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P122。ESI MS(M-1)＝505.0，LCMS＝91％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例33.制备P123
使用通用方法(A-2)，用2-氯苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(1，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P123。ESI MS(M-1)＝539.3，LCMS＝94％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例34.制备P124
使用通用方法(A-2)，用2，6-二氯苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P124。ESI MS(M-1)＝573.2，LCMS＝99％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例35.制备P125
使用通用方法(A-2)，用2-溴甲基-联苯基对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P125。ESI MS(M-1)＝579.5，LCMS＝88％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例36.制备P135
使用通用方法(A-2)，用3，4-二氟苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P135。ESI MS(M-1)＝541.2LCMS＝96％.1H-NMR(500MHz，CDCl3
实施例37.制备P136
使用通用方法(A-2)，用3，5-二氟苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P136。ESI MS(M-1)＝541.2LCMS＝96％.1H-NMR(500MHz，CDCl3)
实施例38.制备P137
使用通用方法(A-2)，用4-氯苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P137。ESI M.S.给出(M-1)：539.2，99％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例39.制备P138
使用通用方法(A-2)，用2，5-二甲基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P138。ESI MS(M-1)＝531.3，LCMS＝99％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例40.制备P139
使用通用方法(A-2)，用5-溴甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P139。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.27(s，3H)，5.40(s，2H)，5.93(s，2H)，6.33(d，J＝15.0Hz，1H)，6.42(d，J＝7.5Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s 1H)，8.17(d，J＝15.0Hz，1H)，12.6(br s，1H).LC/MS＝95％纯度，MS(ESI-)计算值：(M-H+2)549；实测值：549.
实施例41.制备P140
使用通用方法(A-2)，用3-三氟甲氧基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P140。ESI MS(M-1)＝587.3，LCMS＝98％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例42.制备P141
使用通用方法(A-2)，用3，5-二甲氧基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P141。ESI MS(M-1)＝563.3，LCMS＝93％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例43.制备P142
使用通用方法(A-2)，用3-甲氧基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P142。ESI MS(M-1)＝535.2，LCMS＝86％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例44.制备P143
使用通用方法(A-2)，用4-三氟甲氧基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P143。ESI MS(M-1)＝587.5，LCMS＝99％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例45.制备P144
使用通用方法(A-2)，用4-溴甲基-四氢吡喃对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P144。1H NMR(DMSO-d6)1.02(m，2H)，1.39(m，2H)，1.89(m，1H)，2.21(s，3H)，3.10(m，2H)，3.77(m，2H)，4.10(d，J＝5.6Hz，2H)，6.39(d，J＝12.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.4，6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.28(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.27(d，J＝12Hz，1H).LC/MS(96％)ESI-计算值：513.5m/z实测值：511.5m/z
实施例46.制备P145
使用通用方法(A-2)，用4-二氟甲氧基苄基溴对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P145。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.28(s，3H)，5.51(s，2H)，6.28(d，J＝15.0Hz，1H)，6.99(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝74Hz，1H)7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H，7.91(s，1H)，8.12(d，J＝15.0Hz).LC/MS＝95％纯度，MS(ESI-)计算值：(M-H)569；实测值：569.
实施例47.制备P146
使用通用方法(A-2)，用2-溴甲基-喹啉对4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-9)进行烷基化，以得到化合物P146。ESI MS(M-1)＝556.0，LCMS＝96％.1H NMR(DMSO-d6)确认结构。
实施例48.制备P072
(3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酸甲酯)，(I-10)：在室温下对(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯(I-6a)(190mg，0.88mmol)和Pd/C(5％，100mg)在甲醇(15ml)和EtOAc(5ml)中的混合物在40psi的氢压下进行氢化过夜。反应混合物通过celite垫进行过滤，然后该垫用EtOAc和甲醇洗涤。浓缩滤液得到170mg的产物I-10(3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酸甲酯)。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酸，(I-11)：在室温下向酯I-10(170mg，0.78mmol)在THF(8ml)和甲醇(8ml)中的溶液内添加2N氢氧化钠水溶液(3ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2N HCl水溶液使pH呈酸性。反应混合物用EtOAc(2×40ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用乙醚/己烷洗涤，得到75mg的3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酸(I-11)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙酰基]-酰胺，I-12：所述酸I-11(75mg，0.37mmol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(103mg，0.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(90mg，0.74mmol)和EDCI(141mg，0.74mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到60mg的酰基-磺酰胺I-12.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成化合物P072：在0℃下向磺酰胺I-12(35mg，0.084mmol)在DMF(3ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，15mg，0.37mmol。室温下搅拌20分钟后，添加2，4-二氯-苄基氯(47mg，0.24mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(12ml)稀释。反应混合物用稀释的HCl水溶液(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用醚/己烷洗涤，得到33mg的P072。MS(ESI-)＝575.2(M-1)，LCMS：86％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例49.制备P073
在0℃下向磺酰胺I-12(35mg，0.084mmol)在DMF(3ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，15mg，0.37mmol)。室温下搅拌20分钟后，添加2-(溴甲基)萘(53mg，0.24mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(12ml)稀释。反应混合物用稀释的HCI水溶液(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用醚/己烷洗涤，得到35mg的化合物P073。MS(ESI-)＝557.0(M-1)，LCMS：70％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例50.制备P078和P079
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，(I-13)：在0℃下向甲酯(I-6a)(730mg，3.4mmol)在DMF(15ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，272mg，6.8mmol)。室温下搅拌30分钟后，添加2，4-二氯苄基氯(1326mg，6.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(150ml)稀释。反应混合物用稀释的HCl水溶液(2×50ml)、水(4×100ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用己烷和EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到60mg的甲酯，I-13以及470mg的酯I-14(3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸2，4-二氯-苄基酯)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-15：在室温下向酯I-13(300mg，0.8mmol)在THF(6ml)和甲醇(6ml)中的溶液内添加2N NaOH水溶液(3ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2N盐酸使pH呈酸性。反应混合物用EtOAc(2×40ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到280mg的酸I-15。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P079：所述酸I-15(54mg，0.15mmol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(42mg，0.l8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)和EDCI(57mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸(2×10ml)、水(4×10ml)、和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到45mg的化合物P079。MS(ESI-)＝573.1(M-1)，LCMS：93％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例51.制备P090
酸I-15(54mg，0.15mmol)、苯磺酰胺(28mg，0.18mmol)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)和EDCI(57mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸(2×10ml)、水(4×10ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到40mg的化合物P090。MS(ESI-)＝499.3(M-1)，LCMS：92％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例52.制备P074
在室温下向包含P001(40mg，0.8mmol)在EtOH(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)内添加Pd/C(60mg)。烧瓶排空并充入H2(3x)，而所得的反应混合物在室温和氢气氛下搅拌72小时。过滤出催化剂，并用EtOH(3×10mL)。真空除去溶剂，得到的残留物用丙酮/EtOAc/己烷重结晶而进行纯制，以得到所希望的P074(25mg，60％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)＝473.4(M-1)，LCMS(ESI-)＞90％.1H-NMR(500MHz).
实施例53.制备P005
在0℃下向NaH(60％矿物油分散液，5mg，0.122mmol)在无水DMF(1ml)中的悬浮液内添加噻吩-2-磺酸(3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺I-8(20mg，0.061mmol)在DMF(1ml)中的溶液。该混合物在室温下搅拌0.5小时，冷却至0℃，然后添加2-萘甲酰基氯(13mg，0.067mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。添加饱和NH4Cl水溶液(1ml)，然后该混合物用乙醚/EtOAc 8∶2(2×15ml)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，该混合物过滤并除去溶剂，而粗产物通过柱色谱进行纯制，其中使用二氯甲烷、2％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，得到4.5mg化合物P005。
实施例54.制备P016
合成三氟-N-(3-1H-吲哚-7-基-丙酰基)-甲磺酰胺，I-17：在0℃下向NaH(60％矿物油分散液，360mg，9.0mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液内添加3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，1-7(560mg，3.0mmol)。所得的混合物升温至室温并搅拌2小时，然后重新冷却至0℃。在0℃下向该溶液内添加2-溴甲基萘(680mg，3.1mmol)，然后所得的反应混合物升温至室温并搅拌16小时，反应混合物冷却至5℃，并通过添加10％盐酸酸化至pH为1。该混合物用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×50mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；/EtOAc/己烷，＝1∶8-1∶2)，以得到所希望的丙烯酸，I-17(400mg，41％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z(326，100％)，LCMS(ESI-)＞95％.1H NMR(CDCl3)，13C NMR(CDCl3).
合成P016：在搅拌和室温下向三氟甲基磺酰胺(17mg，0.11mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，20mg，0.18mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，32mg，0.18mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液内添加中间体I-17(33mg，0.1mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌72小时，接着冷却至5℃，然后添加盐酸(10％)进行酸化，直至PH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-2∶1)，得到亮黄色固体的P016(26mg，56％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)；6.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.01(d，J＝3.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.30(m，3H)，7.43-7.48(m，2H)，7.70(m，1H)，7.78-7.81(m，3H)，8.45(d，J＝15Hz，1H).LC/MS(99％)ESI-计算值：.458.5m/z，实测值：457.4m/z(M-1).
实施例55.制备P003
在0℃下向噻吩-2-磺酸((E)-3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺I-8(20mg，0.062mmol)在冰乙酸(1ml)中的悬浮液内分批地添加硼氢化钠(95％，8mg，0.124mmol)。该混合物升温至室温并搅拌4小时。反应混合物浓缩，然后用水(1ml)淬灭。该混合物通过添加5％NaHCO3水溶液而被调节为pH＝5，然后用二氯甲烷萃取(2×5ml)。合并的有机层用水洗涤，并干燥(MgSO4)。溶液过滤并减压除去溶剂，得到产物I-18。其未进一步纯制即使用。向碳酸钾(17mg，0.123mmol)在无水DMF(1ml)中的悬浮液内添加indoline I-18(20mg，0.061mmol)、2-溴甲基萘(13.5mg，0.061mmol)和碘化钾(10mg，0.061mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。添加水(6ml)，然后该混合物用乙醚(2×10ml)萃取。合并的有机层用水(2ml)、盐水(2ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空浓缩。粗产物通过制备性色谱纯制，得到产物P003。
实施例56.制备-P045
在室温下向噻吩-2-磺酸((E)-3-1H-吲哚-7-基-丙烯酰基)-酰胺I-4(120mg，0.39mmol)在乙酸(冰乙酸，10mL)中的悬浮液内分批地添加硼氢化钠(95％，150mg，2.5mmol)。该所得的混合物加热并在70℃下搅拌4小时。反应混合物冷却至0℃，然后反应通过添加0℃的水(10mL)来淬灭。该混合物用HCl水溶液(10％)酸化至PH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(20∶1，3×30mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷，＝1∶5-1∶1)，以得到所希望的二氢吲哚I-18(80mg，65％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z＝335.2.在0℃下向二氢吲哚I-18(37mg，0.11mmol)在CH2Cl2(7mL)中的搅拌溶液内添加三乙胺(21mg，0.22mmol)，然后添加2-萘磺酰基氯(25mg，0.11mmol)。该所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌24小时。反应混合物冷却至0℃，然后用HCl水溶液(10％)酸化至PH＝1，接着用CH2Cl2/MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷，＝1∶5-1∶1)，以得到所希望的产物P045(12mg，21％)，其为亮黄色固体。MS(ESI-)m/z＝523.5，100％)，LCMS(ESI-)＞70％.1H NMR(500MHz，CD3OD)2.11(t，J＝8.0Hz，2H)，4.08(t，J＝8.0Hz，2H)，6.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)7.11(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.67(m，2H)，7.73(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝3.5，0.5Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.19(d，J＝16.0Hz，1H).
实施例57.制备P085
(E)-3-(3-乙酰基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，I-19：在0-5℃下向包含甲酯I-2a(645m g，3mmol)在DMA(5mL)中的溶液的预先干燥的圆底烧瓶(100mL)中滴加POCl3(330uL)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌20分钟，接着加热至40℃并在40℃下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，然后倾倒在冰-水悬浮液(50mL)中，接着添加氢氧化钠水溶液(0.5g在10mL水中)。该混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到所希望的I-19(450mg，58％产率)，其为黄色固体。MS(ESI-)＝256.3(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[3-乙酰基-1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-20：在室温下向包含I-19(400mg，1.6mmol)、KI(300mg)和CsCO3(600mg)在DMF(40mL)中的悬浮液的RBF(250mL)内添加2，4-二氯-苄基氯(350mg，1.8mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌72小时。该混合物冷却至0℃，然后添加NH4Cl水溶液(饱和的，10mL)，接着用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶8-1∶2)，得到I-20(480mg，74％产率)，其为黄色固体。MS(ESI+)＝416.7(M).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[3-乙酰基-1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-21：在5℃下向包含NaOH(300mg，7.5mmol)在EtOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加I-20(300mg，0.7mmol)。所得的反应混合物加热至50℃并在50℃搅拌5小时。反应混合物冷却至0℃，然后用HCl水溶液(10％)酸化至pH＝1，接着添加水(100mL)，然后用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后真空除去溶剂，得到的粗产物用丙酮/EtOAc/Hex重结晶而进行纯制，得到酸I-21(260mg，90％产率)，其为黄色固体。MS(ESI-)＝386.4(M-2).LCMS(ESI-)＞90％.1H-NMR(500MHz).
合成P085：在室温下向包含2-噻吩磺酰胺，(28mg，0.17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，23mg，0.3mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，40mg，0.4mmol)in c(5mL)的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加丙烯酸I-21(60mg，0.16mmol)。该所得的混合物在室温下搅拌72小时，然后冷却至0℃。添加MeOH(1mL)和水(5mL)后，反应混合物用HCl水溶液(10％)酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×5mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶1∶4，EtOAc)，以得到所希望的产物P085(35mg，40％产率)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.53(s，3H)，5.53(s，2H)，6.20(d，J＝15.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.16(t，J＝4.5Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.74(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.91-7.94(m，2H)，8.57(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H).LC/MS(78％)ESI-计算值：533.5m/z，实测值：535.1m/z(M).
实施例58.制备P091
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-异丙烯基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-22：在0℃下向包含Ph3PCH3Br(1300mg，0.6mmol)在THF(55mL)中经搅拌的溶液的预先干燥的RBF(250mL)中添加BuLi(2.0mL，1.6M in ether)。所得的反应混合物升温至室温接着加热至40℃并在40℃下搅拌2小时。该混合物冷却至0℃并在0℃下添加I-20(460mg，1.1mmol)。该混合物温热至室温接着加热至40℃并在40℃下搅拌3小时。冷却至0℃后，反应用NH4Cl水溶液(饱和的，5mL)淬灭，然后用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶8-1∶4)，得到所希望的I-22(380mg，85％产率))，其为亮黄色固体。MS(ESI+)：414.8(M).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-异丙基-1H-吲哚-7-基]-丙酸甲酯，I-23：在室温下向包含I-22(260mg，0.6mmol)在EtOH(55mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加Pd/C(30mg)。在抽真空并充入H2共3次后，所得的反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤出催化剂并用EtOAc(3×50mL)洗涤，滤液用水(3×50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，然后真空除去溶剂，得到I-23(240mg，95％产率)，其为米色固体。1H-NMR(500MHz).
3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-异丙基-1H-吲哚-7-基]-丙酸，I-24：在5℃下向包含NaOH(200mg，5mmol)在EtOH(30mL)和H2O(20mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加I-23(180mg，0.4mmol)。所得的反应混合物加热至50℃并在50℃下搅拌5小时。反应混合物冷却至0℃并用HCl水溶液(10％)酸化至pH＝1，接着添加水(100mL)并用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的粗产物通过用丙酮/EtOAc/Hex重结晶来纯制，以得到所希望的I-24(150mg，90％产率)，其为黄色固体。MS(ESI-)＝388.3(M-1).LCMS(ESI-)＞85％.1H-NMR(500MHz).
合成P091：在室温下向包含2-噻吩磺酰胺(28mg，0.16mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，30mg，0.3mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，40mg，0.4mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加丙酸I-24(60mg，0.15mmol)。该所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后冷却至0℃。添加MeOH(1mL)和水(5mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2，EtOAc/己烷＝1∶1，EtOAc)，以得到所希望的目标产物P091(40mg，40％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)m/z＝535.2，(M+)；LCMS(ESI-)＞95％.1H-NMR(500MHz).
实施例59.制备P092
在室温下向包含4，5-二氯噻吩磺酰胺(21mg，0.09mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，15mg，0.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，20mg，0.2mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加丙烯酸I-24(30mg，0.08mmol)。该所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后冷却至0℃。添加MeOH(1mL)和水(5mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2，EtOAc/己烷＝1∶1，EtOAc)，以得到所希望的目标产物P092(15mg，32％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)m/z＝603.2，(M-1)；LCMS(ESI-)＞95％.1H-NMR(500MHz).
实施例60.制备P093
在0℃下缓慢地向包含P091(3mg，0.05mmol)在DMSO-d6(1mL)中的经搅拌的溶液的管形瓶(10mL)中添加HCl(conc.3mL)。该所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌4小时，然后冷却至0℃，添加水(10mL)。过滤出所形成的固体，用水洗涤并空气干燥，然后真空干燥，得到氧基吲哚衍生物P093(1.5mg，48％产率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)；0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，2.48-2.52(m，2H)，2.68-2.71(m，2H)，5.15(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝3.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H).LC/MS(97％)ESI-计算值：551.5m/z，实测值：551.2m/z(M).
实施例61.制备P069
(E)-3-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸乙酯，I-23：在0-5℃下向包含I-2(2.6g，13mmol)在DMF(5.2mL)中的溶液的经预先干燥的圆底烧瓶(100mL)中滴加POCl3(1250uL)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌20分钟，接着加热至40℃并在40℃下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，并倾倒在冰-水悬浮液(50mL)中，然后添加NaOH水溶液(1.5g在20mL水中)。该混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机层用水洗涤(3×100mL)，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到所希望的I-23(2.0g，75％)，其为黄色固体。MS(ESI-)：242.2(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲酰基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯，I-24：室温下向包含I-23(480mg，2mmol)、KI(500mg)和CsCO3(1g)在DMF(40mL)中的搅拌悬浮液的RBF(250mL)中添加2，4-二氯-苄基氯(440mg，2.4mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌72小时。该混合物冷却至0℃，然后添加NH4Cl水溶液(饱和的，10mL)，接着用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶2)，得到所希望的I-24(400mg，50％)，其为黄色固体。MS(ESI+)：402.3(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲酰基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-25：在5℃下向包含NaOH(80mg，2mmol)在EtOH(5mL)和H2O(3mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加I-24(80mg，0.2mmol)。所得的反应混合物加热至50℃并在50℃搅拌4小时。反应混合物冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后添加水(20mL)，接着用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的粗产物通过用丙酮/EtOAc/Hex重结晶来纯制，以得到所希望的I-25(60mg，80％产率)，其为黄色固体。MS(ESI-)：372.1(M-2).1H-NMR(500MHz).
合成P069：在室温下向包含2-噻吩磺酰胺(9mg，0.05mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，20mg，0.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，25mg，0.3mmol)在c(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加丙烯酸I-25(9mg，0.03mmol)。该所得的混合物在室温下搅拌72小时，然后冷却至0℃。添加MeOH(1mL)和水(5mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×5mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶1∶4，EtOAc)，以得到所希望的目标产物P069(6.3mg，45％产率)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)；5.70(s，2H)，6.13(d，J＝15.0Hz，1H)，6.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.23(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.89-7.94(m，2H)，8.34(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，9.95(s，1H).LC/MS(71％)ESI-计算值：519.4m/z，实测值：517.4m/z(M-2).
实施例62.制备P062
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-羟基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯，I-26：在0℃下向包含I-24(100mg，0.25mmol)在EtOH(5mL)中的悬浮液的RBF(100mL)中添加NaBH4(100mg，过量)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌4小时。该混合物冷却至0℃，然后添加NH4Cl水溶液(饱和的，5mL)，接着用CH2Cl2(2×30mL)萃取，合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷(1∶4-1∶1梯度)，得到醇I-26(85mg，84％产率)，其为米色固体。MS(APCI+)：406.2(M+2).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-羟基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-27：在室温下向包含I-26(80mg，0.2mmol)在MeOH(15mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加NaOH水溶液(2N，0.5mL)。所得的反应混合物加热至80℃并在80℃搅拌48小时。反应混合物冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后添加水(20mL)并用二氯甲烷-MeOH(10∶1，3×20mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶1，EtOAc)，得到酸I-27(65mg，80％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)＝374.3(M-2).LCMS(ESI-)＞90％.1H-NMR(500MHz).
合成P062：在室温下向包含2-噻吩磺酰胺(35mg，0.15mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，45mg，0.5mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，60mg，0.6mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加丙烯酸I-27(25mg，0.07mmol)。所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后冷却至0℃。添加MeOH(1mL)和水(5mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2，EtOAc/己烷＝1∶1，EtOAc)，得到P062(16mg，35％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)m/z＝519.3，(M-2)；LCMS(ESI-)＞85％.1H-NMR(500MHz).
实施例63.制备P070
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲氧基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸乙酯，I-28：在0℃下向包含NaH(15mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液的RBF(25mL)中添加I-26(30mg，0.08mmol)。该所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌90分钟，然后冷却至0℃，并添加MeI(1mL)。该反应混合物升温至室温并在室温下搅拌72小时，然后冷却至0℃并添加NH4Cl水溶液(饱和的，1mL)，接着用EtOAc(2×5mL)萃取，合并的有机层用水(2×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶8)，得到I-28(17mg，50％产率)，其为米色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲氧基甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-29：在室温下向包含NaOH(50mg，1.2mmol)在MeOH(1mL)和水(2mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加酯I-28(17mg，0.04mmol)。所得的反应混合物加热至50℃并在50℃搅拌4小时，然后冷却至5℃，添加HCl水溶液(10％)酸化至pH＝1。用水(10mL)稀释后，该混合物用二氯甲烷-MeOH(I0∶1，3×5mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶1，EtOAc)，得到酸I-29(15mg，90％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)＝388.3(M-2).1H-NMR(500MHz).
合成P070：在室温下向包含2-噻吩磺酰胺(15mg，0.09mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，20mg，0.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，25mg，0，25mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)中添加丙烯酸I-29(10mg，0.025mmol)。所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后冷却至0℃。添加MeOH(1mL)和水(5mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2，EtOAc/己烷＝1∶1)，得到P070(1.5mg，10％产率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)；.3.39(s，3H)，4.67(s，2H)，5.70(s，2H)，6.16(d，J＝15.5Hz，1H)，6.36(d，J＝9.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.25(m，1H)，7.31(m，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84-7.87(m，2H)，7.91(d，J＝15.0Hz，1H).LC/MS(78％)ESI-计算值：535.5m/z，实测值：535.0m/z(M-1).
实施例64.制备P060
合成(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，I-30：在室温和氩气下向7-溴-5-氟-1H-吲哚[其是根据已知方法制备的(Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001)]，(400mg，1.87mmol)和丙烯酸甲酯(241mg，2.8mmol)在三乙胺(1.5ml)中的混合物内添加乙酸钯(II)(43mg，0.19mmol)和三-o-甲苯基膦(170mg，0.56mmol)。反应混合物在密封的压力试管中于100℃搅拌4小时，然后冷却至室温。反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用水(3×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到300mg的化合物I-30，其为黄色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)
合成(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，I-31：在室温下向化合物I-30(219mg，1mmol)在THF(5ml)和甲醇(4ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(4ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2N HCl水溶液，由此将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到180mg的酸I-31。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：204.2(M-1).
合成噻吩-2-磺酸[(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺，I-32：所述酸I-31(180mg，0.88mmol)、2-噻吩磺酰胺(172mg，1.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(215mg，1.77mmol)和EDCI(336mg，1.77mmol)在二氯甲烷(20ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到150mg的磺酰胺I-32。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
合成P060：在0℃下向I-32(45mg，0.13mmol)在DMF(2ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，16mg，0.4mmol)，并在室温下搅拌1小时，然后添加2-(溴甲基)萘(57mg，0.26mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜并用CH2Cl2(10ml)稀释。反应混合物用稀HCl水溶液(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到30mg的化合物P060。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：489.4(M-1)，LC-MS：80％
实施例65.制备P061
在0℃下向I-32(45mg，0.13mmol)在DMF(2ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，16mg，0.4mmol)，然后在室温下搅拌1小时，接着添加2，4-二氯苄基氯(51mg，0.26mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜并用CH2Cl2(10ml)稀释。反应混合物用稀HCl水溶液(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到55mg的化合物P061。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：509.3(M-1)，LC-MS：93％.
实施例66.制备P063
合成(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，I-33：在氩气和室温下向7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚[其类似于I-30根据Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001)的方法制备的]，(870mg，3.8mmol)和丙烯酸甲酯(819mg，9.5mmol)在三乙胺(4ml)中添加乙酸钯(II)(112mg，0.5mmol)和三-o-甲苯基膦(428mg，1.42mmol)。反应混合物在100℃于密封的压力试管中搅拌3小时，然后冷却至室温。反应混合物用CH2Cl2(70ml)稀释，用水(3×40ml)、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到690mg的化合物I-33固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，I-34：在室温下向化合物I-33(233mg，1mmol)在THF(5ml)和甲醇(5ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(3ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2N HCl水溶液，由此将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc(2×40ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到210mg的酸I-34。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成噻吩-2-磺酸[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺，I-35：所述酸I-34(100mg，0.46mmol)、2-噻吩磺酰胺(90mg，0.55mm0l)、4-二甲基氨基吡啶(112mg，0.92mmol)和EDCI(176mg，0.92mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀HCl水溶液和水洗涤。所得的固体过滤，并且固体用水、二氯甲烷洗涤，得到55mg的化合物4。残留的二氯甲烷母液在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到45mg的酰基磺酰胺I-35。得到总共100mg的化合物I-35。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
制备P063：在0℃下向化合物I-35(45mg，0.12mmol)在DMF(3ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，15mg，037mmol)，并在室温下搅拌1小时，然后添加2，4-二氯苄基氯(47mg，0.24mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜并用CH2Cl2(12ml)稀释。反应混合物用稀HCl水溶液(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到55mg的化合物P063。1H NMR(DMSO-d6)2.25(s，3H)，5.52(s，2H)，6.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝15.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.33(s，1H)，7.43(dd，J＝10，2.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.66(d，J＝15.0Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.01(d，J＝5.0Hz，1H)，12.4(bs，1H).LC/MS(94％)ESI-计算值：521.4m/z实测值：521.6m/z
实施例67.制备P065
向化合物P063(10mg，0.02mmol)在DMSO(1ml)中的溶液内滴加浓盐酸(3ml)。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用CH2Cl2稀释，用水(4×10ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到4mg的化合物P065。1H-NMR(500MHz，CDCl3)，MS(ESI-)：537.3(M-1)，LC-MS：77％.
实施例68.制备P064
在0℃下向化合物I-35(45mg，0.12mmol)在DMF(3ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，15mg，037mmol)，并在室温下搅拌1小时，然后添加2-(溴甲基)萘(53mg，0.24mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2(12ml)稀释。反应混合物用稀盐酸(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤/己烷，得到55mg的化合物P064。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：503.4(M-1)，LC-MS：95％.
实施例69.制备P066
向化合物P064(10mg，0.02mmol)在DMSO(1ml)中的溶液内滴加浓盐酸(3ml)。反应混合物在室温下搅拌5小时，接着用CH2Cl2稀释，并用水(4×10ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到4mg的化合物P066。1H NMR(CDCl3)1.61(d，J＝7.5Hz，3H)，3.62(q，J＝7.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，6.01(d，J＝15.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝10，2.0Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.13(m，1H)，7.29(dd，J＝8，2.0Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.69(m，3H)，7.76(m，2H)，7.91(m，1H)，8.01(d，J＝15.0Hz，1H).LC/MS(80％)ESI-计算值：519.6m/z实测值：519.4m/z.
实施例70.制备P067
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺，I-36：酸I-34(100mg，0.46mmol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(128mg，0.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(112mg，0.92mmol)和EDCI(176mg，0.92mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸和水洗涤。过滤所得的固体，并且固体用水、二氯甲烷洗涤，得到140mg的化合物I-36。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：433.1(M-1)LC-MS：97
合成P067：在0℃下向磺酰胺I-36(52mg，0.12mmol)在DMF(3ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，15mg，037mmol)，并在室温下搅拌1小时，接着添加2，4-二氯苄基氯(47mg，0.24mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2(12ml)稀释。反应混合物用稀盐酸(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到35mg的化合物P067。1H NMR(DMSO-d6)2.25(s，3H)，5.54(s，2H)，6.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(d，J＝15.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝10，2.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.38(m，2H)，7.45(m，1H)，7.74(d，J＝15.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，12.5(br s，1H).LC/MS(98％)ESI-计算值：591.3m/z实测值：591.1m/z
实施例71.制备P068
在0℃下向化合物I-36(52mg，0.12mmol)在DMF(3ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，15mg，037mmol)，并在室温下搅拌1小时，然后添加2-(溴甲基)萘(53mg，0.24mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2(12ml)稀释。反应混合物用稀盐酸(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到44mg的化合物P068。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：571.3(M-1)LC-MS：97％.
实施例72.制备P077
在室温下使化合物P064(25mg，0.05mmol)和Pd/C(5％，50mg)在甲醇(5ml)和THF(5ml)中的化合物在40psi的氢亚下过夜氢化。反应混合物用celite过滤并用甲醇洗涤。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到16mg的化合物P077固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：505.4(M-1)，LC-MS：86％.
实施例73.制备P076
向化合物P068(10mg，0.017mmol)和Cs2CO3(17mg，0.052mmol)在DMSO(1ml)中的混合物内添加碘甲烷(2滴)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，然后用稀盐酸(2×8ml)、水(4×8ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到5mg的化合物P076。1H NMR(DMSO-d6)2.33(s，3H)，3.18(s，3H)，5.57(s，2H)，6.89(d，15.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.13(m，1H)，7.31(m，1H)，7.41(m，2H)，7.50(m，2H)，7.67(m，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.27(d，J＝15.0Hz，1H).
实施例74.制备P058
向化合物P056(7mg，0.014mmol)在DMSO(1ml)中的溶液内滴加浓盐酸(3ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(10ml)稀释，用水洗涤(4×6ml)，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到6mg的化合物P058。1H-NMR(500MHz，CDCl3)MS(ESI-)：519.4(M-1)，LC-MS：76％.
实施例75.制备P059
向化合物P057(33mg，0.067mmol)在DMSO(5ml)中的溶液内滴加浓盐酸(2ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc(40ml)稀释，用水(3×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂，得到15mg的化合物P059。1H NMR(DMSO-d6)1.49(d，J＝7.5Hz，3H)，3.79(q，J＝7.5Hz，1H)，5.22(m，2H)，6.18(d，J＝15.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.46(m，3H)，7.66(m，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.97(d，J＝15.0Hz，1H)，8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，12.3(bs，1H).LC/MS(99％)ESI-计算值：501.6m/z实测值：501.4m/z
实施例76.制备P107
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸(I-37)：在室温下向化合物I-15(135mg，0.375mmol)在DMSO(3ml)中的溶液内缓慢添加40ml的AcOH/浓HCl(4∶1)混合物。反应混合物在室温下搅拌5小时，用EtOAc稀释，接着用水(4×200ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到105mg的化合物I-37。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P107：酸I-37(56mg，0.15mmol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(42mg，0.18mmol)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)和EDCI(57mg，0.3mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸(2×10ml)、水(4×l0ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷以及甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到40mg的化合物P107。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：589.0(M-1)，LC-MS：87％.
实施例77.制备P112
合成化合物(E)-3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸(I-39)：I-39的水解.在0℃下向酸I-7(300mg，1.5mmol)在DMF(15ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，180mg，4.5mmol)，并在室温下搅拌20分钟，然后在0℃下添加2-(溴甲基)萘(365mg，1.65mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并用CH2Cl2稀释(100ml)。反应混合物用稀盐酸(2×100ml)、水(4×l00ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用CH2Cl2洗涤，得到165mg的化合物I-39。产率：32％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(E)-3-(3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，(I-40)：在室温下向化合物I-39(102mg，0.3mmol)在DMSO(3ml)中的溶液内缓慢添加40ml的AcOH/浓HCl(4∶1)混合物。反应混合物在室温下搅拌4小时，用EtOAc稀释，并用水(4×200ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到80mg的化合物I-40。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P112：酸I-40(53mg，0.15mmol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(42mg，0.18mmol)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)和EDCI(57mg，0.3mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸(2×10ml)、水(4×10mml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到40mg的化合物P112。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：569.4(M-1)，LC-MS：82％.
实施例78.制备P110
在室温下向化合物P057(160mg，0.33mmol)在THF(15ml)和95％t-BuOH/H2O(30ml)中的混合物内添加NBS(125mg，0.7mmol)在95％t-BuOH/H2O(4ml)和THF(2ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌4小时，添加NBS(125mg，0.7mmol)并在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残留物溶解在EtOAc中，用水(3×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到135mg的化合物P110。MS(ESI-)：581.1(M-1)，LC-MS：82％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例79.制备P111
在室温下向化合物P057(58mg，0.1mmol)在THF(6ml)和水(3ml)中的的溶液内添加NaOH水溶液(2N，0.15ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到6mg的化合物P111。1H NMR(CDCl3)1.73(s，3H)，3.01(s，1H)，5.21(s，2H)，6.02(d，J＝15.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.27(m，1H)，7.43(m，3H)，7.71(m，5H)，7.91(m，1H)，8.00(d，J＝15.0Hz，1H)，8.39(s，1H).LC/MS(81％)ESI+计算值：517.6m/z实测值：517.4m/z
实施例80.制备P161
合成(E)-3-(3-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，(I-41)：向化合物I-39(160mg，0.47mmol)在乙腈(8ml)和水(3ml)中的混合物内添加Selectfiuor(500mg，1.41mmol)并在室温下搅拌过夜，该溶液用EtOAc稀释，接着用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到65mg的化合物I-41。1H-NMR(500MHz，CDCl3)，19F-NMR(400MHz，CDCl3).
合成P161：酸I-41(32mg，0.085mmol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(23mg，0.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(21mg，0.17mmol)和EDCI(33mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸(2×10ml)、水(4×10ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到12mg的化合物P161。MS(ESI-)：589.0(M-1)，LC-MS：91％.1H-NMR(500MHz，丙酮-d6).
实施例81.制备P160
酸I-41(32mg，0.085mmol)、2-噻吩磺酰胺(16mg，0.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(21mg，0.17mmol)和EDCI(33mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸(2×10ml)、水(4×10ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到20mg的化合物P160。1H NMR(CDCl3)1.90(d，J＝22Hz，3H)，5.20(d，J＝16Hz，1H)，5.33(d，J＝16Hz，1H)，6.02(d，J＝15.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.50(d，J＝7Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.75(m，2H)，7.87(s，1H)，7.92(m，1H)，8.00(d，J＝15.0Hz，1H).LC/MS(93％)ESI-计算值：519.6m/z实测值：519.3m/z
实施例82.制备P044
合成1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(I-41)：在0℃下向根据文献方法[BatchoB.和Leimgruber，K.，Org.Syn.Vol IIV，page 34-40]制备的1H-吲哚-7-羧酸甲酯(1g，5.7mmol)在DMF(10ml)中的溶液内添加NaH(60％在油中，275mg，6.9mmol)，并在室温下搅拌1小时，然后添加2-(溴甲基)萘(1.26g，5.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。除去DMF，并用EtOAc(25mL)稀释。反应混合物用水洗涤(2×15mL)，在硫酸钠上干燥，过滤并除去溶剂。该反应得到1.59g的化合物I-41。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
合成(1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲醇，(I-42)：在氮气氛下向LiAlH4(216mg，5.7mmol)在15ml无水THF中的冰冷悬浮液内滴加酯I-41(940mg，2.85mmol)在8mL无水THF中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温。TLC(25％EtOAc/己烷)表明没有起始物。混合物在0℃下通过缓慢添加1ml水、1ml NaOH1N、1.5ml水来淬灭。混合物在室温下搅拌10分钟。过滤悬浮液，而固体用THF和EtOAc洗涤数次。合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，得到800mg粗产物。用5％-15％EtOAc/己烷进行柱色谱纯制，得到450mg的醇I-42。1H NMR(500MHz，CDCl3).
合成P044：在0℃下向醇I-42(57.8mg，0.2mmol)在1ml无水二氯甲烷中的溶液内添加二乙氧基氧膦基异氰酸酯(34mg，0.191mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下再搅拌3小时。含水处理后，用CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2进行柱色谱纯制，得到79mg的化合物P044。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.21-1.24(t，J＝7.2Hz，6H)，4.01-4.10(m，4H)，5.23(s，2H)，5.73(s，2H)，6.67(d，J＝3.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.2(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(bs，1H)，7.42-7.45(m，3H)，7.65(m，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.8(d，J＝8.0Hz，2H)LC-MS(93％)：ESI-计算值：466m/z实测值：465.
实施例83.制备P108
Figure A20058004260301021
合成7-溴-1H-吲哚-2，3-二酮，I-45：在室温下向包含水合氯醛(12g，66mmol)在水(150mL)中的搅拌溶液的圆底烧瓶(500mL)内添加Na2SO4(14g 100mmol)以及2-溴苯胺(9g，50mmol)在2N盐酸(60mL)中的悬浮液。所得的反应混合物加热至回流30分钟，然后冷却至室温。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃下真空干燥，得到粗的N-(2-溴-苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺，(I-44)(9g)，其未纯制即直接用于下一步中。在50℃下向包含预先加热(至50℃)并搅拌的浓硫酸溶液(80mL)的RBF(500mL)内分批地添加中间体1-44。所得的反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌30分钟，接着冷却至室温，倾倒在600mL搅拌的冰-水溶液中。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃下真空干燥，得到所希望的I-45(5.2g，两步为44％)MS(ESI+)：227(M+1).1H-NMR：(500MHz，CDCl3)
合成I-46：向包含7-溴-吲哚-2，3-二酮I-45(5g，22mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(500mg，10mol.％)在无水苯(200mL)中的溶液的圆底烧瓶(500mL)内添加乙二醇(5g，82mmol，3.8eq.)。所得的反应混合物加热至回流23小时，同时共沸除去水(Dean-Stark气水分离器)。反应混合物冷却至室温，用10％NaHCO3水溶液(100mL)、接着水(100mL)洗涤。除去溶剂后，得到6g粗产物，其通过用CH2Cl2/EtOAc/Hex重结晶来纯制，以得到所希望的乙缩醛，I-46(5.4g，90％产率)，其为米色固体。MS(ESI+)：270(M+I).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成I-47：在室温下向包含I-46(5.4g，20mmol)、三-o-甲苯基膦(2.2，7mmol，0.3eq.)和乙酸钯(500mg，2mmol，0.1eq.)在三乙胺(20mL)中的溶液的试管内添加丙烯酸甲酯(5g，70mmol，3.5eq)。密封该试管，反应混合物在100℃下加热并搅拌6小时，接着冷却至室温，倾倒在600mL搅拌的冰-水溶液中，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，得到6g粗产物，其通过用CH2Cl2/EtOAc/Hex重结晶以及快速色谱(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)的组合来纯制，得到所希望的I-47(total 4.5g，81％)，其为米色固体。MS(APCI-)：274(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成I-48：向包含I-47(3g，11mmol)和K2CO3(10g，55mmol，5eq)在DMF(40mL)中的搅拌悬浮液的圆底烧瓶(250mL)内添加2，4-二氯-苄基氯(2.4g，12mmol，1.05eq)。所得的反应混合物加热至50℃，在50℃搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。该混合物倾倒在600mL搅拌的冰-水溶液中。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃下真空干燥，得到所希望的I-48(2.8g)，其为米色固体。用EtOAc(2×100mL)萃取并进行快速色谱纯制(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)后，由残留物得到另外1g的I-48。总产物I-48，3.8g，(80％).MS(APCI+)：434.3(M)，436.3(M+2).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-49：在5℃下向包含NaOH(500mg，12mmol)在MeOH(40mL)和H2O(40mL)中的溶液的圆底烧瓶(200mL)内添加I-48(450mg，10.3mmol)。所得的反应混合物升温至室温并搅拌10分钟，在50℃下加热并搅拌2小时，然后在75℃下2小时。反应混合物冷却至0℃，然后通过添加HCl水溶液(2N)酸化至pH＝1，接着水(150mL)。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×60mL)并在50℃下真空干燥，得到所希望的I-49(430mg，95％)，其为米色固体。MS(APCI-)：418.2(M-2).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成P108：在室温下向包含4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(243mg，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，350mg，3mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，450mg，3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液的圆底烧瓶(200mL)内添加丙烯酸I-49(420mg，1.0mmol)。该所得的混合物在室温下搅拌4天，然后冷却至0℃，接着通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，并继续用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×100mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶2-1∶0)，以得到所希望的目标产物P108(350mg，55％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)；4.36-4.38(m，2H)，4.48-4.51(m，2H)，5.05(s，2H)，6.17(d，J＝15.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.45(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝15.5Hz，1H)，7.63(s，1H).LC/MS(99.5％)ESI-计算值：634.3m/z，实测值：633.2m/z(M-1).
实施例84.制备P113
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-50：在室温下向I-48(2.1g，5mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌悬浮液内添加浓HCl(50mL)。所得的反应混合物加热至90℃，在90℃搅拌3小时，冷却至室温并倾倒在200mL搅拌的冰-水溶液中。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃下真空干燥，得到1.7g(83％)所希望的靛红衍生物，I-50，其为橙色固体。MS(APCI+)：390.3(M)，392.2(M+2).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-51：在5℃下向包含NaOH(1g，25mmol)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液的圆底烧瓶(500mL)内添加I-50(1.6g，15mmol)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌10分钟，接着加热至50℃并在50℃搅拌4小时。反应混合物冷却至5℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，随后添加水(250mL).。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×100mL)并在50℃下真空干燥，得到所希望的酸I-51(1.34g，85％)，其为橙色固体。MS(APCI-)：374.1(M-2)，376.2(M).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成P113：在室温下向包含4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(1.28g，5.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.5g，15mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.8g，15mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液的圆底烧瓶(250mL)内添加丙烯酸I-51(1.9g，5mmol)。所得的混合物在室温下搅拌72小时，接着冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1。添加150mL冰-水后，该混合物剧烈搅拌30分钟。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×150mL)并在50℃下真空干燥，得到所希望的产物P113(2.3g，77％)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；4.96(s，2H)，6.16(d，J＝15.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.33(m，3H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H).LC/MS(99％)ESI-计算值：590.3m/z，实测值：589.1m/z(M-1).
实施例85.制备P128
在0℃下向包含P113(50mg，0.09mmol)在丙酮(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加Et2NH(0.5mL)。所得的混合物在室温下搅拌72小时，然后冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(2N)而酸化至pH＝1。添加200mL冰-水后，所形成的固体过滤，用水洗涤(3×20mL)并在50℃真空干燥，得到所希望的产物P128(30mg，55％)，其为亮黄色固体。MS(ESI-)m/z(647，M-1).LCMS(ESI-)＞95％.HNMR.
实施例86.制备P134
在0℃下向包含P113(50mg，0.09mmol)在CH3NO2(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加Et2NH(0.5mL)。所得的混合物在室温下搅拌72小时，然后冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(2N)而酸化至pH＝1。添加200mL冰-水后，所形成的固体过滤，用水洗涤(3×20mL)并在50℃真空干燥，得到所希望的产物P134(30mg，55％)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)；5.08-5.20(m，2H)，5.25-5.32，(m，2H)，6.33(d，J＝15.0Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.28(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H).LC/MS(99％)ESI-计算值：651.3m/z，实测值：650.2m/z(M-1).
实施例87.制备P129
在0℃下向包含P113(50mg，0.09mmol)在EtOH(10mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加NaBH4(50mg)。所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃，用20mL冰-水淬灭，并通过添加HCl水溶液(2N)而酸化至pH＝1。该混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的混合物通过快速色谱进行分离(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)，得到6mg白色固体状的P129(10％)。MS(ESI-)m/z(559，M-1).LCMS(ESI-)＞95％.HNMR.
实施例88.制备P130
在-78℃下向包含P113(50mg，0.09mmol)在EtOH(10mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加NaBH4(50mg)。所得的混合物在-78℃下搅拌6小时，然后用20mL冰-水淬灭，并通过添加HCl水溶液(2N)而酸化至pH＝1。用100mL稀释后，该混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并真空除去溶剂，得到的混合物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)，得到20mg的P130(70％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)；5.02-5.14(m，2H)，5.23(s，1H)，6.33(d，J＝15.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.79(s，1H).LC/MS(96％)ESI-计算值：592.3m/z，实测值：591.0m/z(M-1).
实施例89.制备P133
在-78℃下向包含P113(50mg，0.09mmol)在THF(10mL)中的悬浮液的圆底烧瓶(50mL)内滴加MeMgBr(3N乙醚溶液，0.5mL)。所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌30分钟，接着冷却至0℃，用20mL冰-水淬灭，并通过添加HCl水溶液(2N)而酸化至pH＝1。用100mL水稀释后，该混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到的混合物通过快速色谱进行分离(硅胶，CH2Cl2；CH2Cl2/EtOAc/己烷，v/v/v＝1∶10∶20-1∶20∶10；EtOAc)，得到P133(20mg，40％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；1.51(s，3H)，4.99(d，J＝5.0Hz，2H)，6.13(d，J＝15.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝15.5Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.87(s，1H).LC/MS(95％)ESI-计算值：606.3m/z，实测值：605.3m/z(M-1).
实施例90.制备P132
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-52：在5℃下向包含I-50(200mg，0.5mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加二乙基氨基三氟化硫(DAST，0.5mL，过量)。所得的反应混合物升温至室温并搅拌3天，然后冷却至5℃。反应通过在0℃下添加MeOH(1mL)淬灭，并在0℃搅拌20分钟，接着在室温搅拌10分钟。将反应容器冷却至5℃，在5℃下添加水(10mL)，而所得的混合物升温至室温并在室温下搅拌30分钟，接着用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(2×20mL)，在Na2SO4上干燥并真空除去溶剂，得到粗的I-52(200mg，95％)，其为亮黄色固体，并直接用于下一步中。MS(APCI-)：(410.3，M-2).1H-NMR(400MHz，CDCl3)
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-53：在5℃下向包含NaOH(120mg，3mmol)在MeOH(7.5mL)和H2O(7.5mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)内添加I-52(120mg，0.3mmol)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时，接着加热至50℃并在50℃搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，随后添加水(50mL)并用二氯甲烷-MeOH(10∶1，5×30mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到粗产物，其通过用丙酮/EtOAc/Hex重结晶来纯制，以得到所希望的酸I-53(90mg，75％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)：(396.1，M-2；398.0，M).LCMS(ESI-)95％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)).
合成P132：在室温下向包含4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(60mg，0.26mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，60mg，0.6mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液的圆底烧瓶(100mL)内添加丙烯酸I-53(80mg，0.21mmol)。所得的混合物在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃。添加MeOH(5mL)和水(20mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，并在室温下搅拌30分钟。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×20mL)并在50℃下真空干燥，得到粗的19(80mg)，其通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶4-1∶2)，以得到所希望的目标产物P132(55mg，45％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；5.05(s，2H)，6.13(d，J＝15.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.41(d，J＝15.0Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H).LC/MS(99％)ESI-计算值：612.3m/z，实测值：611.0m/z(M-1).
实施例92.制备P216
在室温下向包含噻吩-2-磺酰胺(17mg，0.11mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，20mg，0.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，23mg，0.3mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加丙烯酸I-53(40mg，0.1mmol)。所得的混合物在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃。添加MeOH(2mL)和水(10mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶1∶4，EtOAc)，以得到所希望的酰基磺酰胺P216(15mg，25％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)；5.04(s，2H)，6.15(d，J＝15.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.33(t，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝4.0Hz，1H).LC/MS(92％)ESI-计算值：543.4m/z，实测值：541.4m/z(M-2).
实施例93.制备P127
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-54：在室温下向包含I-51(430mg，1.2mmol)的耐压烧瓶(350mL)中添加NH2NH2.H2O(20mL)。所得的混合物密封，加热至130℃并在130℃搅拌1小时，然后冷却至0℃。添加冰-水(300mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1并在室温下搅拌30分钟。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×50mL)并在50℃真空干燥，以得到所希望的羟基吲哚衍生物，I-54(300mg，73％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z＝360.1，(M-2)；1H-NMR(500MHz，丙酮-d6).
合成P127：在室温下向包含4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(130mg，0.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，150mg，1.5mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，180mg，1.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液的圆底烧瓶(100mL)内添加丙烯酸P-54(180mg，0.5mmol)。所得的混合物在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃。添加MeOH(5mL)和水(120mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，并在室温下搅拌30分钟。所形成的固体过滤，用水洗涤(3×50mL)并在50℃真空干燥，以得到所希望的产物P127(143mg，40％)，其为白色固体。MS(APCI-)m/z＝574.9(M-1)；LCMS(ESI-)＞95％.HPLC＞95％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例94.制备P219
在室温下向包含噻吩磺酰胺(17mg，0.11mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，20mg，0.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，23mg，0.3mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加丙烯酸I-54(26mg，0.1mmol)。所得的混合物在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃。添加MeOH(2mL)和水(10mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，所得的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶1∶4，EtOAc)，以得到所希望的产物P219(23mg，45％)，其为白色固体。MS(ESI-)m/z(505.2，M-2)；LCMS(ESI-)＞95％.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例95.制备P131
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-55：在室温下向包含I-54(100mg，0.3mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌悬浮液的耐压烧瓶(50mL)内添加浓HCl(0.5mL)。所得的反应混合物密封，加热至85℃，在85℃下搅拌5小时，冷却至0℃，用NH4Cl水溶液(饱和的，2mL)中和，用水(30mL)稀释，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到I-55(103mg，99％)，其为白色固体。MS(ESI-)：(374.2，M-2).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-56：在0℃下向包含I-55(45mg，0.12mmol)和K2CO3(45mg)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液的RBF(20mL)内添加甲基碘(0.5mL，过量)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌3天。该混合物倾倒在30mL搅拌的冰-水溶液中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到粗产物25，其通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2；EtOAc/己烷＝1∶5)，以得到所希望的产物I-56(35mg，75％)，其为白色固体。MS(APCI-)：(404.2，M).1H-NMR(500MHz，CDCl3).
(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-57：在5℃下向包含NaOH(25mg，0.6mmol)在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液的圆底烧瓶(50mL)中添加I-56(25mg，0.05mmol)。所得的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃并通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，接着添加水(10mL)，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有机层在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂，得到粗的I-57(20mg，80％产率)，其为米色固体。MS(ESI-)：(388，3，M-2).1H-NMR(500MHz，CDCl3)
合成P131：在室温下向包含4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(7mg，0.03mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，9mg，0.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，12mg，0.9mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液的圆底烧瓶(25mL)内添加丙烯酸I-57(10mg，0.0.025mmol)。所得的混合物在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃。添加MeOH(5mL)和水(20mL)后，反应混合物通过添加HCl水溶液(10％)而酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2/MeOH(9/1，3×10mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到的粗产物通过快速色谱进行纯制(硅胶，CH2Cl2/EtOAc/己烷＝1∶1∶4，EtOAc)，得到P131(6.5mg，45％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；.1.40(s，6H)，5.03(s，2H)，6.12(d，J＝15.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝15.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.86(s，1H).LC/MS(85％)ESI-计算值：604.4m/z，实测值：603.0m/z(M-1).
实施例96.制备P019
合成5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-58：2-氨基-3-硝基酚(1.54g，10mmol)、溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)、碳酸钾(1.54g，11mmol)和DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用水稀释(100mL)并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的EtOAc层用水洗涤(50mL×2)，干燥(盐水，硫酸钠)，浓缩并在高真空下干燥，得到5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-58(1.6g).
合成4-萘-2-基甲基-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-59：将氢化钠(94mg，3.0mmol)分批地添加至5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-58(388mg，2mmol)在DMF中的溶液你。30分钟后，在室温下添加2-溴甲基萘(442mg，2mmol)并搅拌20小时。反应混合物用水稀释(100mL)并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的EtOAc层用水洗涤(50mL×2)，干燥(盐水，硫酸钠)，浓缩并在高真空下干燥，得到4-萘-2-基甲基-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-59(653mg)。
合成5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-60：4-萘-2-基甲基-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-59(0.65g)在甲醇(30mL)和二氧六环(7.0mL)中的溶液在10％Pd-C存在以及45psi下氢化22小时。反应混合物过滤并滤液浓缩，得到5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-60(620mg)。
合成N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid甲酯，I-61：在室温下向5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-60(120mg，04mmol)和乙基乙醛酰基氯(52mg，0.4mmol)在THF(3.0mL)中的溶液内滴加三乙胺(0.1mL，1.0mmol)并搅拌18小时。反应混合物浓缩，而残留物在硅胶上用氯仿∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂进行纯制，得到N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid甲酯，I-61(102mg)。
合成N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid，I-62：向N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid甲酯，I-61(95mg，)在甲醇(2.0mL)中的悬浮液内添加1.0M NaOH(0.5mL)，接着添加THF(2.0mL)，得到澄清溶液。反应物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩以除去溶剂。残留物放入水(2.0mL)中，用1.0M HCl酸化，然后用EtOAc(5.0mL×4)萃取。合并的萃取液用水洗涤(5.0mL)，干燥(盐水，Na2SO4)并浓缩，得到N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid，I-62(69mg)。APCI m/z 375(M-H)+.
合成N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙酰胺，P019：在室温下使N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-oxalamic acid，I-62(52mg，0.14mmol)、噻吩磺酰胺(28mg，0.17mmol)、EDCI(33mg，0.17mmol)、DMAP(22mg，0.17mmol)在二氯甲烷中搅拌24小时。反应物用氯仿(10mL)稀释，然后用6.0M HCl(3.0mL×4)、水(3.0mL)洗涤。氯仿层浓缩，而残留物在硅胶上用氯仿∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂进行纯制，得到N-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙酰胺，P019(7.0mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.59(s，2H)，5.35(s，2H)，6.84(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.02(m，2H)，7.06(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.56(s，1H)，7.61(dd，J＝3.5，1.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.78(m，1H)，10.05(s，1H).MS(ESI-)计算值：(M+)521.6；实测值：520.7(M-1).
实施例97.制备P049
合成(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酸乙酯，I-63：使5-氨基-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，I-60(152mg，0.5mmol)、水合乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，370mg)、无水Na2SO4(520mg)在甲苯(4.0mL)中的混合物在110℃下加热4小时。反应混合物过滤。滤液浓缩，并将所得的残留物放入甲醇(4.0mL)中，然后在室温下添加硼氢化钠(40mg)。搅拌18小时后，蒸发甲醇。将水(10mL)添加至残留物中并用氯仿(10.0mL×2)萃取。合并的有机层干燥(盐水，Na2SO4)，浓缩干燥，得到(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酸乙酯，I-63(105mg)。
合成(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酸，I-64：使(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酸乙酯，I-63(105mg)、甲醇(3.0mL)、THF(2.0mL)和2.0M NaOH(0.5mL)的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发甲醇，将残留物放入水(3.0mL)中并用2.0M HCl酸化至pH1，产生白色固体沉淀。固体用氯仿(10mL×2)萃取，而合并的萃取液干燥(盐水，无水硫酸钠)，浓缩并在高真空下干燥，得到(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酸，I-64(102mg)。
合成P049：噻吩-2-磺酸[2-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酰基]-酰胺：使(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酸，I-64(102mg，0.281mmol)、噻吩-2-磺酰胺(46mg，0.281mmol)、EDCI(40mg，0.33mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol)在CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物用CH2Cl2(30.0mL)稀释并用6N HCl(5mL×3)、水(5mL)洗涤，干燥(盐水，Na2SO4)，并浓缩，而所得的残留物在硅胶上用氯仿∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂进行纯制，得到噻吩-2-磺酸[2-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氨基)-乙酰基]-酰胺，P049(16mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)3.76(s，2H)，4.48(s，2H)，5.39(s，2H)，5.52(br s，1H)，6.11(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，6.74(t，J＝8.5Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.44(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.79(m，1H)，7.90(d，J＝4.5Hz，1H)，12.45(br s，1H).LC/MS＝93.8％纯度，MS(ESI-)计算值：(M+)511.6；实测值：511.5(M-1).
实施例98.制备P018
合成(3-甲氧基羰基甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯，I-65：在室温下将溴乙酸甲酯(23g，150mmol)添加至2-硝基-苯-1，3-二醇(9.3g，60mmol)、K2CO3(24.8g，180mmol)在丙酮(250ml)和水(5ml)中的搅拌混合物内。反应混合物在室温下搅拌整个周末。真空除去溶剂并在EtOAc(200ml)和水(200ml)之间分配。过滤固体并用水、EtOAc和乙醚洗涤。干燥后，得到9.5g的化合物2，其为白色固体。水层用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用EtOAc洗涤，得到4g的化合物I-65。总共得到13.5g的化合物2。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-丙酸甲酯，I-66：化合物I-65(3.9g，13mmol)和1.4g的Pd/C(5％)在THF(300ml)和甲醇(100ml)中的混合物在室温下氢化2天。反应混合物用celite过滤，并且用EtOAc和甲醇洗涤。真空除去溶剂后，固体用醚洗涤，得到3.07g的化合物I-66，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成2-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-丙酸甲酯，I-67：化合物I-66(350mg，1.5mmol)、2-(溴甲基)萘(500mg，2.25mmol)、KI(374mg，2.25mmol)和K2CO3(310mg，2.25mmol)在DMF(8ml)和水(10滴)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并的有机相用水(4×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到300mg的化合物I-67.1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成2-(4-萘-2-基甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-丙酸，I-68：在室温下向化合物I-67(300mg，0.8mmo1)在EtOH(5ml)和THF(5ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，5ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×30ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物溶解在乙醚中并过滤出固体。除去乙醚后，得到140mg的化合物I-68。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P018：向酸I-68(140mg，0.38mmol)、2-噻吩磺酰胺(76mg，0.45mmol)、4-二甲基氨基吡啶(94mg，0.77mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物内添加EDCI(147mg，0.77mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用醚洗涤，得到135mg的化合物P018。MS(ESI-)：507.5(M-1)，LC-MS：83％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例99.制备P020
合成3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酸，I-69：在室温下向化合物I-66：(1.5g，6.3mmol)在EtOH(15ml)和THF(35ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，10ml)。反应混合物在室温下搅拌整个周末，然后通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。过滤所得的固体并用水、EtOAc和乙醚洗涤。干燥后，得到1.3g的化合物I-69，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70：向酸I-69(1.11g，5mmol)、2-噻吩磺酰胺(913mg，5.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.22g，10mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物内添加EDCI(1.91g，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用水稀释并通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。过滤所得的固体并用稀盐酸、水、CH2Cl2和乙醚洗涤。干燥后，得到1.6g的化合物I-70，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).MS(ESI-)：367.2(M-1)，LC-MS：96％.
用于对I-70进行N-烷基化的通用合成方法(A-3)：化合物I-70(50mg，0.136mmol)、取代的苄基溴(或氯)(0.27mmol)、KI(45mg，0.27mmol)和K2CO3(38mg，0.27mmol)在DMF(3ml)和水(3滴)中的混合物在室温下搅拌5天。该溶液用水稀释并通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。过滤所得的固体并用稀盐酸和水洗涤。固体溶解在CH2Cl2中并过滤除去不溶的固体。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到产物。
合成P020：使用通用方法(A-3)用3，4-二甲基苄基溴噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70对进行烷基化，以得到化合物P020。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：485.4(M-1)LC-MS：85％.
实施例100.制备P021
使用通用方法(A-3)用2，5-二甲基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P021。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：485.4(M-1)，LC-MS：95％
实施例101.制备P022
使用通用方法(A-3)用苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P022。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：457.4(M-1)，LC-MS：93％.
实施例102.制备P023
使用通用方法(A-3)用4-甲基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P023。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：471.4(M-1)，LC-MS：87％.
实施例103.制备P024
使用通用方法(A-3)用4-氟苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P024。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)MS(ESI-)：475.2(M-1)，LC-MS：87％.
实施例104.制备P025
使用通用方法(A-3)用4-氯苄基氯对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P025。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：491.3(M-1)，LC-MS：90％.
实施例105.制备P026
使用通用方法(A-3)用1-溴甲基-4-二氟甲氧基-苯对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P026。1H NMR(DMSO-d6)4.57(s，2H)，4.59(s，2H)，5.35(s，2H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝.5Hz，1H)，6.91(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.02(m，2H)，7.14(s，1H)，7.20(m，1H)，7.79(s，1H)，8.02(s，1H)，12.5(bs，1H).LC/MS(91％)ESI-计算值：523.5m/z实测值：523.4m/z
实施例106.制备P027
使用通用方法(A-3)用4-三氟甲氧基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P027。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：541.5(M-1)，LC-MS：90％.
实施例107.制备P028
使用通用方法(A-3)用3-三氟甲氧基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P028。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：542.9(M-1)，LC-MS：81％.
实施例108.制备P029
使用通用方法(A-3)用3-三氟甲基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P029。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：526.9(M-1)，LC-MS：83％.
实施例109.制备P030
使用通用方法(A-3)用3-甲氧基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P030。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：487.4(M-1)，LC-MS：83％
实施例110.制备P031
使用通用方法(A-3)用2-三氟甲基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P301。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：525.5(M-1)，LC-MS：90％.
实施例111.制备P032
使用通用方法(A-3)用4-甲基砜苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P032。1H NMR(DMSO-d6)3.15(s，3H)，4.53(s，2H)，4.65(s，2H)，5.40(s，2H)，6.46(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.5Hz，1H)，7.21(t，J＝4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(m，1H)，8.04(m，1H).LC/MS(98％)ESI-
计算值：535.6m/z实测值：535.3m/z
实施例112.制备P039
使用通用方法(A-3)用3，4-二氯苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P039。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：525.5(M-1)，LC-MS：90％.
实施例113.制备P040
使用通用方法(A-3)用2，4-二氯苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P040。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：525.4(M-1)，LC-MS：78％.
实施例114.制备P041
使用通用方法(A-3)用3，5-二甲氧基苄基溴对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P041。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：517.5(M-1)，LC-MS：94％.
实施例115.制备P042
使用通用方法(A-3)用5-溴甲基-苯并[1，2，5]噁二唑对噻吩-2-磺酸[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-70进行烷基化，以得到化合物P042。1H NMR(DMSO-d6)4.55(s，2H)，4.69(s，2H)，5.35(s，2H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝4.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.77(m，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝5.0Hz，1H)，2.5(bs，1H).LC/MS(92％)ESI-计算值：499.5m/z实测值：499.8m/z
实施例116.制备P004
合成(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基氧基)-乙酸甲酯，I-71：在室温下将溴乙酸甲酯(367mg，2.4mmol)添加至8-羟基-1H-喹啉-2-酮[其是根据文献方法(Wang，T.C.et al，Synthesis，1997，87-90)制备的]，(322mg，2mmol)，K2CO3(414mg，3mmol)在DMF(10ml)中的搅拌混合物内。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机相用水(3×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到250mg的化合物I-71。
合成(1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基氧基)-乙酸甲酯，I-72：化合物I-71(233mg，1mmol)、2-(溴甲基)萘(332mg，1.5mmol)、KI(250mg，1.5mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在DMF(8m1)和水(2滴)中的混合物在室温下搅拌整个周末，然后在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机相用水(4×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用2％甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，得到120mg的化合物I-72以及50mg O-烷基化的副产物(1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基氧基)-乙酸甲酯。对于化合物I-72：1H-NMR(500MHz，CDCl3)，13C-NMR(125MHz，CDCl3)
合成(1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基氧基)-乙酸，I-73：在室温下向化合物I-72(120mg，0.32mmol)在EtOH(8ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，5ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×10ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到100mg的化合物I-73。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
合成P004：向酸I-73(36mg，0.1mmol)、2-噻吩磺酰胺(20mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物内添加EDCI(38mg，0.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用醚洗涤，得到35mg的化合物P004。1H NMR(DMSO-d6)4.36(s，2H)，6.06(s，2H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.34(d，J＝7Hz，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.63-7.72(m，3H)，7.81(m，1H)，7.95(m，2H).LC/MS(90％)ESI-计算值：503.6m/z实测值：503.4m/z
实施例117.制备P012
合成8-(萘-2-基甲氧基)-1H-喹啉-2-酮，I-74：在室温下将2-(溴甲基)萘(530mg，2.4mmol)添加至8-(萘-2-基甲氧基)-1H-喹啉-2-酮(322mg，2mmol)、K2CO3(414mg，3mmol)在DMF(10ml)中的搅拌混合物内。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机相用水(3×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到470mg的化合物I-74。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成[8-(萘-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯，I-75：使化合物I-74(210mg，0.7mmol)、溴乙酸甲酯(230mg，1.5mmol)、KI(250mg，1.5mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在DMF(8ml)和水(2滴)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机相用水(4×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用己烷、己烷/二氯甲烷(1∶1)、二氯甲烷、1％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到160mg的化合物I-75以及30mg的O-烷基副产物[8-(萘-2-基甲氧基)-喹啉-2-基氧基]-乙酸甲酯。对于化合物I-75：1H-NMR(500MHz，CDCl3)；13C-NMR(125MHz，CDCl3).
合成[8-(萘-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-乙酸，I-76：在室温下向化合物I-75(30mg，0.08mmol)在THF(3ml)和MeOH(3ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，3ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×15ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到25mg的酸I-76。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P012：向酸I-76(25mg，0.07mmol)、2-噻吩磺酰胺(14mg，0.084mmol)、4-二甲基氨基吡啶(18mg，0.15mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物内添加EDCI(29mg，0.15mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用醚洗涤，得到30mg的化合物P-12。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：503.3(M-1)，LC-MS：91％.
实施例119.制备P015
合成8-(萘-2-基甲氧基)-喹啉，I-81：在室温下将2-(溴甲基)萘(663mg，3mmol)添加至8-羟基喹啉(435mg，3mmol)、K2CO3(621mg，4.5mmol)在丙酮(20ml)中的搅拌混合物内。反应混合物在室温下搅拌整个周末，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取(2×100ml)。合并的有机相用水(2×100ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到650mg的化合物I-81。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成8-(萘-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉，I-82：在室温下向化合物I-81(285mg，1mmol)在AcOH(15ml)中的溶液内添加NaCNBH3(252mg，4mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在60℃下1小时。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空除去溶剂。残留物在二氯甲烷和水之间分配，并通过添加NH4OH水溶液将pH调节为8-8。水相用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机相用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷和2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到200mg的化合物I-82。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成[8-(萘-2-基甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯，I-83：使化合物I-82(200mg，0.7mmol)、溴乙酸甲酯(153mg，1mmol)、KI(233mg，1.4mmol)和K2CO3(193mg，1.4mmol)在DMF(10ml)和水(0.2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机相用水(4×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到250mg粗的化合物I-83。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成[8-(萘-2-基甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸，I-84：在室温下向化合物I-83(250mg，0.7mmol)在THF(3ml)和EtOH(6ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，4ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加2N盐酸将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×15ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物用醚洗涤，得到120mg的化合物I-84。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成化合物P015：向酸I-84(25mg，0.07mmol)、2-噻吩磺酰胺(16mg，0.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)在二氯甲烷(6ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物内添加EDCI(38mg，0.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷以及2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到7mg的P015。1H NMR(DMSO-d6) 1.81(m，2H)，2.78(t，J＝6.5Hz，2H)，3.03(m，2H)，3.62(s，2H)，5.12(s，2H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.87(m，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，1H)，7.43(m，1H)，7.49(m，2H)，7.62(m，1H)，7.72(m，2H)，7.82(m，3H).LC/MS(97％)ESI-计算值：491.6m/z实测值：491.2m/z
实施例120.制备P046
合成2-氨基-苯-1，3-二醇，I-85：在室温下使2-硝基苯-1，3-二醇(3.1g，20mmol)和1g的Pd/C(5％)在甲醇(100ml)中的混合物在30psi的氢压下氢化2天。反应混合物用celite过滤，并用乙醇、水和甲醇洗涤该celite。真空除去溶剂后，得到2.6g白色固体的化合物I-85。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯-1，3-二醇，I-86：使化合物I-85(250mg，2mmol)和2-萘基甲醛(343mg，2.2mmol)在甲醇(20ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-10℃。在-10至0℃向反应混合物中缓慢添加NaBH4(304mg，8mmol)。在0℃搅拌30分钟并在室温下2小时后，反应混合物冷却至0℃并用水淬灭。反应混合物调节为pH～4并用EtOAc(2×100ml)萃取。将氯化钠添加至水层，并用二氯甲烷萃取。由水/CH2Cl2中形成固体。过滤固体并用水和CH2Cl2洗涤，得到140mg的化合物I-86.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成4-羟基-3-萘-2-基甲基-3H-苯并噁唑-2-酮，I-87：化合物I-86(140mg，0.46mmol)、三乙胺(46mg，0.46mmol)和1，1’-羰基二咪唑(80mg，0.5mmol)在THF(20ml)中的混合物回流过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到140mg的化合物I-87，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6).
合成(3-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸叔丁基酯，I-88：使化合物I-87(140mg，0.48mmol)、溴乙酸叔丁酯(136mg，0.7mmol)和K2CO3(95mg，0.7mmol)在丙酮(10ml)和DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到160mg的化合物I-88。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(3-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸，I-89：在室温下向化合物I-88(150mg，0.37mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液内添加TFA(10ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到130mg的化合物I-89。MS(ESI)：348.2(M-1)，LC-MS：99％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成化合物P046：酸I-89(35mg，0.1mmol)、2-噻吩磺酰胺(20mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用醚洗涤，得到30mg的化合物P046。MS(ESI-)：493.4(M-1)，LC-MS：81％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例121.制备P047
酸I-89(35mg，0.1mmol)、2-甲氧基-5-溴-苯基磺酰胺(32mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到24mg的化合物P047。MS(ESI-)：597.2(M-1)，LC-MS：94％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例122.制备P048
酸I-89(35mg，0.1mmol)、三氟甲基磺酰胺(18mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到30mg的化合物P048，其为DMAP盐。MS(ESI-)：479.3(M-1)，LC-MS：96％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例123.制备P050
合成4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，I-90：2-氨基-苯-1，3-二醇(2.03g，16.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(2.63g，16.2mmol)在THF(200ml)中的混合物回流过夜。真空除去THF后，将残留物溶解在EtOAc中，并用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用醚洗涤，得到1.9g的化合物I-90。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成碳酸叔丁基酯2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯，I-91：向化合物I-90(1g，6.6mmol)在THF(20ml)、水(8ml)和NaOH水溶液(2N，13ml)中的溶液内添加二叔丁基二碳酸酯(3.16g，14.5mmol)在THF(15ml)中的溶液。室温搅拌过夜后，反应混合物用水和EtOAc稀释，并用冰冷却，然后通过添加HCl水溶液(2N)而将pH调节为约2-3。水层用EtOAc萃取(2×100ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到2.3g的化合物I-91。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，I-92：使化合物I-91(251mg，1mmol)、3，4-亚甲二氧基苄基氯(255mg，1.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和KI(249mg，1.5mmol)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将中间体O-BOC化合物(碳酸3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯叔丁基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，接着在室温下添加TFA(3ml)。反应混合物在室温下搅拌15分钟并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到100mg的化合物I-92。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸叔丁基酯，I-93：化合物I-92(100mg，0.35mmol)、溴乙酸叔丁酯(136mg，0.7mmol)和K2CO3(95mg，0.7mmol)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在之间分配EtOAc和水。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到100mg的化合物I-93。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基)-乙酸，I-94：在室温下向化合物I-93(100mg，0.25mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到80mg的化合物I-94。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：342.2(M-1)，LC-MS：＞90％.
合成P050：酸I-94(35mg，0.1mmol)、2-噻吩磺酰胺(20mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到35mg的P050。MS(ESI-)：487.4(M-1)，LC-MS：87％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例124.制备P051
合成3-(3，4-二氯-苄基)-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，I-95：使化合物I-91(251mg，1mmol)、3，4-二氯苄基氯(292mg，1.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和KI(249mg，1.5mmol)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将该O-BOC产物(碳酸叔丁基酯3-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后在室温下添加TFA(3ml)。反应混合物在室温下搅拌15分钟并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到80mg的化合物I-95。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成[3-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯，I-96：使化合物I-95(80mg，0.26mmol)、溴乙酸叔丁酯(136mg，0.7mmol)和K2CO3(95mg，0.7mmol)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到90mg的化合物I-96。1H-NMR(500MHz，CDCl3)
合成[3-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸，I-97：20.在室温下向化合物I-96(90mg，0.21mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到70mg的酸I-97.MS(ESI-)：367.9(M-1)，LC-MS：＞90％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P051：酸I-97(37mg，0.1mmol)、2-噻吩磺酰胺(20mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到32mg的化合物P051。MS(ESI-)：511.4(M-1)，LC-MS：89％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例125.制备P052
合成3-(2，4-二氯-苄基)-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，I-98：使化合物I-91(251mg，1mmol)、2，4-二氯苄基氯(292mg，1.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和KI(249mg，1.5mmol)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将该O-BOC衍生物(碳酸叔丁基酯3-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，接着在室温下添加TFA(3ml)。反应混合物在室温下搅拌15分钟并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到110mg的化合物I-98。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成3-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯，I-99：使化合物I-98(80mg，0.26mmol)、溴乙酸叔丁酯(136mg，0.7mmol)和K2CO3(95mg，0.7mmol)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到140mg的化合物I-99。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成3-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸，I-100：在室温下向化合物I-99(90mg，0.33mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到105mg的化合物I-100。MS(ESI-)：366.2(M-1)，LC-MS：＞90％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P052：使酸I-100(37mg，0.1mmol)、2-噻吩磺酰胺(20mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO (0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到34mg的化合物P052。MS(ESI-)：511.4(M-1)，LC-MS：89％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
实施例126.制备P053
合成3-(2，5-二甲基-苄基)-4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮，I-101：化合物I-91(251mg，1mmol)、2，5-二甲基苄基氯(233mg，1.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和KI(249mg，1.5mmol)在丙酮(10ml)和水(5滴)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，将该O-BOC衍生物(碳酸叔丁基酯3-(2，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基酯)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后在室温下添加TFA(3ml)。反应混合物在室温下搅拌15分钟并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到110mg的化合物I-101。
合成3-(2，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯，I-102：化合物I-101(110mg，0.4mmol)、溴乙酸叔丁酯(136mg，0.7mmol)和K2CO3(95mg，0.7mmol)在丙酮(8ml)和DMSO(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到150mg的化合物I-102。1H-NMR(500MHz，CDCl3).
合成[3-(2，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-4-基氧基]-乙酸，I-103：在室温下向化合物I-102(150mg，0.39mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内添加TFA(8ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时并真空除去溶剂。残留物用醚洗涤，得到120mg的化合物I-103。MS(ESI-)：326.4(M-1)，LC-MS：＞90％，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P053：酸I-103(33mg，0.1mmol)、2-噻吩磺酰胺(20mg，0.12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到37mg的化合物P053。1H NMR(DMSO-d6)2.11(s，3H)，2.24(s，3H)，4.58(s，2H)，5.13(s，2H)，6.69(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，7.18(m，1H)，7.73(m，1H)，8.01(m，1H)，12.5(bs，1H).LC/MS(88％)ESI-计算值：471.5m/z实测值：471.4m/z
实施例127.制备P083
Figure A20058004260301271
合成I-104：在50℃下加热I-47(0.7g，2.54mmol，1当量)、2-溴甲基萘(0.59g，2.67mmol，1.05当量)和K2CO3(1.76g，12.72mmol，5当量)在DMF(10mL)中的混合物1小时。过滤悬浮液，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到产物I-104，0.89g(84％)，其为黄色固体。MS(ESI+)：416(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成I-105：在45℃下搅拌酯I-104(600mg，1.44mmol，1当量)、LiOHH2O(70mg，1.66mmol，1.15当量)在THF/MeOH/H2O(3∶1∶1，22mL)中的混合物5小时。反应物真空浓缩，然后向残留物中添加NH4Cl(10mL)。沉淀物用CH2Cl2提取。溶液用饱和NH4Cl、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，然后真空浓缩。残留物用乙醚(8mL)研磨，得到酸I-105[362mg(62％)]，其为白色固体。MS(ESI-)：400(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P083：向酸I-105(71mg，0.177mmol，1当量)在2mL二氯甲烷中的溶液内添加DMAP(43mg，0.354mmol，2当量)、2-噻吩磺酰胺(37mg，0.225mmol)和EDCI(82mg，0.425mmol)。该混合物在室温下搅拌16小时，然后用NH4Cl(6mL)淬灭。该混合物用EtOAc(6mL)萃取。萃取液用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。真空除去溶剂，残留物用乙醚(2mL)萃取，得到86mg(86％)的磺酰胺P083，其为米色固体。LC-MS(ESI-)：545(M-1)(81％).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
实施例128.制备P097
将磺酰胺P083(57mg，0.104mmol)溶解在EtOH-THF(24mL，5∶1)中，并用氢使该溶液饱和。将充有氢气的气球于所述装置连接，并且反应混合物在室温下搅拌20小时，接着在60℃搅拌22小时。所得的溶液由Whatman 0.45μm过滤器中过滤。真空除去溶剂。残留物用乙醚(2×2mL)研磨，得到44mg(67％)的磺酰胺P097，其为米色固体。LC-MS(ESI-)：547(M-1)(95％).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
实施例129.制备P096
合成(E)-3-(1-萘-2-基甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，I-106：使I-105(48mg，0.12mmol)在浓HCl和i-PrOH(1∶1，4mL)的混合物中的溶液在100℃下加热30分钟，反应混合物冷却至室温，过滤并用水洗涤，得到靛红衍生物I-106，28mg(66％)，其为亮橙色固体，不溶于乙醚、EtOAc或CH2C12中。MS(ESI-)356(M-1).
合成P096：向I-106(21mg，0.059mmol，1当量)在0.5mL二氯甲烷中的混合物内添加DMAP(19mg，0.157mmol，2.6当量)、2-噻吩磺酰胺(13mg，0.078mmol，1.3当量)、和EDCI(30mg，0.157mmol，2.6当量)。该混合物在室温下搅拌16小时，接着用10％HCl淬灭，然后用EtOAc-CH2Cl2萃取。萃取液用水、盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。真空除去溶剂。残留物溶解在CH2Cl2(2mL)中并过滤。在SiO2(5g)上用EtOAc/Hex(1∶1)进行色谱纯制，得到10mg(33％)的磺酰胺P096，其为米色固体。LC-MS(ESI-)：501(M-1)(98％).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
实施例130.制备P126
将靛红类似物P113(64mg，0.108mmol，1当量)、2-巯基亚乙基胺(8.3mg，0.108mmol，1当量)在AcOH(1mL)中的溶液加热至100℃共20分钟。添加另外一部分的2-巯基亚乙基胺(4.3mg，0.056mmol，0.5当量)，并再加热10分钟。反应混合物蒸发，所得的油状物用THF-乙醚1∶3研磨，过滤溶液，得到噻唑烷衍生物P126(28.3mg，40％)，其为红色固体。1H NMR(DMSO-d6)3.5-3.7(m，3H)，3.99(dd，J＝11，8.0Hz，1H)，4.93(d，J＝18.0Hz，1H)，5.01(d，J＝18.0Hz，1H)，6.03(d，J＝15.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(t，J＝4.0Hz，1H)，7.19(d，J＝15.0Hz，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.36(s，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H).LC-MS(99％)：ESI-计算值：547m/z实测值：547
实施例131.制备P037
合成2-苄氧基-6-硝基-苯基胺，I-107：2-氨基-3-硝基-苯酚(1.54g，0.01mol)、苄基溴(1.71g，0.01mol)和K2CO3(1.54g，0.011mol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温搅拌。20小时后，反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用2N NaOH(20mL×3)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到2-苄氧基-6-硝基-苯基胺，I-107(2.01g)。
合成N-(2-苄氧基-6-硝基-苯基)乙酰胺，I-108：在室温下向2-苄氧基-6-硝基-苯基胺(I-107，1.52g，0.0062mol)在乙酸酐(1.27g，0.0125mol)中的溶液内添加4滴浓H2SO4并搅拌1分钟，然后将反应烧瓶浸没在保持90℃的油浴中。2分钟后，固化的反应混合物放入水(20mL)中，然后过滤固体。固体进一步用水(20mL×2)洗涤并在高真空下干燥，得到N-(2-苄氧基-6-硝基-苯基)乙酰胺，I-108(1.59g)。
合成N-(2-苄氧基-6-硝基-苯基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺，I-109：于室温下向N-(2-苄氧基-6-硝基-苯基)乙酰胺(0.576g，2.0mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液内分小排地在10分钟的时间内添加NaH在矿物油中的60％分散液(160mg，4.0mmol)。将2-(溴甲基)萘(442mg，2.0mmol)添加至反应混合物中并在室温搅拌1.5小时。高真空下除去DMF，并将残留物放入CH2Cl2(60mL)中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得的暗棕色油状糖浆用40mL的乙醚/己烷(1∶1)研磨并搅拌1小时，得到的固体沉淀物过滤并干燥，得到N-(2-苄氧基-6-硝基-苯基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺，I-109(478mg)。
合成7-苄氧基-2-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑，I-110：将Fe(470mg)分批地添加至N-(2-苄氧基-6-硝基-苯基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺(517mg)在MeOH(15mL)和浓HCl(1.5mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物加热至回流17小时，然后过滤除去固体。滤液浓缩，而所得的残留物放入水(5mL)中，并用6N NaOH将pH调节为14，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并的萃取液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得的残留物在硅胶上纯制，其中用氯仿/甲醇(97∶3v/v)洗脱，得到7-苄氧基-2-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑，I-110(212mg)。
合成2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑-4-醇，I-111：在10％Pd-C存在下于45psi使7-苄氧基-2-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑(211mg)在甲醇(12mL)和乙酸(1.0mL)中氢化20小时。反应混合物通过celite垫过滤。滤液浓缩，得到2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑-4-醇，I-111(211mg)。
合成2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸，I-112：2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑-4-醇(200mg)、溴乙酸甲酯(162mg)、碳酸钾(530mg)和丙酮(20mL)的混合物加热至回流36小时。反应混合物过滤。所得的滤液浓缩，并将所得的残留物放入甲醇(1.0mL)、THF(10mL)和2N NaOH(1.0mL)中，然后在室温下搅拌48小时。反应混合物浓缩，而残留物放入水(5.0mL)中并用1.0N HCl酸化至pH-1。其用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，而合并的有机相干燥(盐水，硫酸钠)，浓缩并干燥，得到2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸，I-112(77mg)。
合成噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酰基]酰胺，P037：2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸(77mg，2.2mmol)、噻吩-2-磺酰胺(36mg，2.2.mmol)、EDCI(47mg，0.25mmol)，DMAP(30mg，2.5mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物浓缩，而残留物在硅胶上用氯仿∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂进行纯制，得到噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酰基]酰胺，P037(5.2mg)。1H NMR(500MHz，CD3OD)2.47(s，3H)，4.50(s，2H)，5.86(s，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz.1H)，6.91(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，8.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.32(s，1H)，7.36(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.51(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(m，1H).LC/MS＝95.7％纯度，MS(ESI-)计算值：(M+)491.5；实测值：490.5(M-1).
实施例132.制备P149
合成2，4-二氯-苯甲酸2-氨基-3-硝基-苯基酯，I-113：向装配有磁搅拌棒和隔膜的500mL圆底单口烧瓶中添加2-氨基-3-硝基酚(4.25g，27.6mmol)、无水CH2Cl2(140mL)、4-(二甲基氨基)吡啶(3.37g，27.6mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(5.78g，3.87mL，27.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC分析表明起始物完全消耗。反应混合物用CH2Cl2稀释(300mL)，并且该混合物用H2O(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到8.91g(98.7％)的黄橙色固体。1H NMR分析表明该材料I-113的纯度足以用于下一步的反应中。1H NMR(500MHz，CDCl3).
合成2，4-二氯-N-(2-羟基-6-硝基-苯基)-苯甲酰胺，I-114：向包含I-113(8.91g，27.2mmol)的500mL圆底单口烧瓶中添加磁搅拌棒和无水THF(300mL)，并将该反应容器放置在氮气氛下。小心地将氢化钠(1.08g，44.9mmol，60％在油中的分散液)在2分钟的时间内分批地添加至经搅拌的反应混合物中。再过2分钟后，(相当快速地)产生H2气体，并观察到略微的放热。该混合物在室温下搅拌1小时。TLC分析表明此时反应完全。该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物小心地通过缓慢滴加然后分小排地添加水(50ml)来淬灭。该混合物倾倒在EtOAc(1L)和水(200mL)中。水层用1N HCl酸化至pH～1，然后萃取。分离各层，而水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到I-114(9.36g)，其为棕褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3).
合成N-(2-氨基-6-羟基-苯基)-2，4-二氯-苯甲酰胺I-115：向250mL氢化容器中添加Raney镍(700mg)的含水浆液，其小心地用EtOH(60mL)稀释。添加固体形式的化合物I-114(700mg，2.14mmol)。该容器的侧壁用EtOH(10mL)淋洗，然后该混合物在Parr振摇器中于50psi的H2气体和室温下氢化过夜。反应混合物通过Celite垫过滤，并用EtOH(400mL)洗涤该垫。滤液浓缩，得到定量产率的暗棕色固体，I-115。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).
合成3-氨基-2-(2，4-二氯-苄基氨基)-苯酚，I-116：向装配有磁搅拌棒、回流冷凝器并放置在氮气氛中的250mL圆底单口烧瓶中添加化合物I-115(635mg，2.14mmol)。添加无水THF(31mL)，然后滴加1M BH3在THF(8.6mL，8.6mmol)中的溶液。反应混合物回流加热过夜。经冷却的反应混合物通过滴加甲醇(50mL)而小心地淬灭。所得的混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物重新溶解在甲醇(50mL)中并重新浓缩。残留物重新溶解在甲醇中以及重新浓缩再重复2次，得到定量产率的棕色油状物，I-116。1HNMR(500MHz，DMSO-d6).
合成3-(2，4-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-4-醇，I-117：向包含磁搅拌棒的20mL管形瓶中添加化合物I-116(980mg，3.46mmol)和无水EtOH(8mL)。向该搅拌的悬浮液中添加原甲酸三乙酯(0.634mL，3.81mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(33mg，0.173mmol)。该管形瓶盖帽密封并放置在75C的油浴中1小时。此时从所述管形瓶上撤掉所述帽，并将油浴温度升高至95-100℃，蒸发除去溶剂。在高真空下除去最后痕量的溶剂。残留物用1∶1己烷/丙酮研磨2次(每次6ml)，而所得的暗棕色固体过滤并干燥，得到I-117，570mg(56％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成[3-(2，4-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙酸甲酯，I-118：向包含磁搅拌棒和化合物I-117(60mg，0.204mmol)的5mL管形瓶中添加无水DMF(0.8mL)、无水碳酸钾(34mg，0.246mmol)和溴乙酸甲酯(24μL，0.246mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩，得到的残留物溶解在1∶1己烷/丙酮(1mL)中，然后在快速硅胶硅胶(6g)上通过柱色谱进行纯制，其中用4∶1己烷/丙酮、然后7∶3己烷/丙酮作为洗脱剂，得到I-118，40mg(54％)的半固体。1H NMR(500MHz，CDCl3).
合成[3-(2，4-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙酸，I-119：向包含化合物I-118(32mg，0.088mmol)的50mL圆底单口烧瓶中添加无水乙醇(0.5mL)、水(0.5mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.025mL，0.093mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。该混合物浓缩，得到固体。该固体溶解在水(3mL)中，并通过添加1N HCl(0.25mL)而调节为酸性。该溶液的pH通过石蕊试纸测试为2-3。所得的沉淀物过滤并干燥。含水滤液用EtOAc萃取(3×1mL)，而有机萃取液浓缩，得到固体。该固体与经分离的沉淀物合并，得到28mg(91％)，I-119，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，LC/MS＝96％，ESI/-349.2.
合成P149：向包含磁搅拌棒和化合物I-119(21mg，0.060mmol)的3mL管形瓶中添加无水CH2Cl2(2mL)，然后添加DMAP(14.7mg，0.120mmol)，其使该溶液呈均相。添加4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(15.5mg，0.66mmol)，接着添加EDCI(23mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应物4小时，接着用CH2Cl2和水(分别为5mL)稀释。水层通过添加1NHCl而被调节为酸性，直至达到pH为2-3(石蕊试纸)。分离各层，而水层用CH2Cl2(5mL)萃取。合并的有机层浓缩并真空干燥。所得的固体用热的CH2Cl2(3mL)研磨，然后过滤经冷却的溶液并干燥，得到26mg(71％)的P149，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.59(s，2H)，5.91(s，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.98(s，1H).LC/MS＝97.8％纯度，MS(ESI+)计算值：(M+H)564.4；实测值：564.4.
实施例133.制备P152
合成萘-2-羧酸2-氨基-3-硝基-苯基酯，I-120：按照类似于合成化合物I-113的方法，由2-氨基-3-硝基酚合成化合物I-119(99％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)
合成萘-2-羧酸(2-羟基-6-硝基-苯基)-酰胺，I-121：按照类似于由化合物I-113合成化合物I-114的方法，由化合物I-120合成化合物I-121(定量产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3).
合成萘-2-羧酸(2-氨基-6-羟基-苯基)-酰胺，I-122：向装配有磁搅拌棒、冷凝器以及N2入口/出口适配器的50mL圆底单口烧瓶中添加化合物I-121(100.7mg，0.327mmol)和无水乙醇(5mL)。反应混合物放置在70℃的油浴和氮气氛中。添加二水合氯化锡(II)(738mg，3.27mmol)，接着滴加6N HCl(2.18mL，13.1mmol)。在70℃加热1小时后，将反应混合物冷却至室温，用水和EtOAc(分别为50mL)稀释，并通过小心添加饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性(pH～8)。溶液过滤以除去沉淀的锡盐，并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到I-122，81mg(89％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，MS；AP-277.0.
合成3-氨基-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯酚，I-123：按照类似于由化合物I-115合成化合物I-116的方法，由化合物I-121合成化合物I-122(定量产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-醇，I-124：按照类似于由化合物I-116合成化合物I-117的方法，由化合物I-123合成化合物I-124(35％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸甲酯，I-125：按照类似于由化合物I-117合成化合物I-118的方法，由化合物I-124合成化合物I-125(55％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成(3-萘-2-基甲基-3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙酸，I-126：按照类似于由化合物I-118合成化合物I-119的方法，由化合物I-125合成化合物I-126(55％)。LC/MS＝95.7％，ESI/-331.1，1H NMR(500MHz，DMSO-d6).
合成P152：按照类似于由化合物I-119合成化合物P149的方法，由化合物I-126合成化合物P 152(52％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.65(s，2H)，6.00(s，2H)，6.86(m，1H)，7.31(m，2H)，7.54-7.44(m，3H)，7.60(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，8.09(s，1H)，9.36(br s，1H).LC/MS＝96％纯度，MS(ESI+)计算值：(M+H)546.5；实测值：546.7.
实施例134.制备P253
合成六氢2-羟基吲哚衍生物的通用方法：
合成2-甲基-2-烯丙基环己酮，I-127：在5℃和氮气氛下向氢化钠(1eq.；60％矿物油分散液)在二甲氧基乙二醇中的溶液内滴加2-甲基环己酮。该溶液温热至室温，然后将其加热至80℃共1.5小时。该溶液冷却至室温，并接着冷却至5℃。滴加烯丙基溴(1eq.)，反应混合物接着加热至80℃共1.5小时。反应物冷却至室温，然后滴加水(～14eq.)。水层用乙醚萃取2次，并在硫酸钠上干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶色谱纯制，其中使用2.5％乙醚在己烷中的溶液洗脱，得到化合物I-127，产率为5％。1HNMR(CDCl3)确认结构。
合成(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128：在氮气下向1-甲基-1-烯丙基环己酮，I-127在H2O/AcN/CCl4中的两相溶液中添加NaIO4(20eq)、然后RuCl3·H2O。在室温下搅拌反应物过夜。滴加2-丙醇(～88eq)，使反应混合物变黑。该混合物用水和乙醚稀释，通过Celite垫过滤，并且该垫用乙醚洗涤。水层用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到化合物I-128，其为定量产率。1HNMR(CDCl3)确认结构。
制备六氢-吲哚-2-酮化合物，I-129x的通用方法(A-4)：(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128(1eq)、以及合适的芳基胺(1eq)在m-二甲苯中的溶液在145℃下加热回流3小时。反应物真空浓缩，而残留物为粗产物或者通过硅胶色谱进行纯制，其中使用己烷在二氯甲烷中的溶液(10-20％)作为洗脱剂，得到所希望的产物，I-129x。产物结构通过1HNMR证实。
对六氢-吲哚-2-酮化合物，I-129x进行溴化反应的通用方法(A-5)：在0℃下向合适的六氢-吲哚-2-酮，I-129x在二氯甲烷中的溶液内滴加溴(1eq)。该反应混合物搅拌至溴颜色消失，然后再搅拌5分钟。一次性添加三乙胺(3eq)，然后该反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应物用水洗涤(3x)，并在硫酸镁上干燥。二氯甲烷溶液过滤并真空浓缩。残留物以粗产物的形式直接用于下一步中或者通过硅胶色谱纯制，其中使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到合适的烯丙基溴，I-130x。产物结构通过1H NMR证实。
I-130x进行Heck偶联以形成丙烯酸酯I-131x的通用方法(A-6)：在装配有回流冷凝器、以及氮气入口/出口的圆底烧瓶中放入合适的7-溴-六氢-吲哚-2-酮和三乙胺(10eq)在DMF中的溶液。向该溶液中顺序地添加丙烯酸甲酯(1.1eq)、乙酸钯(II)(0.1eq)、和三-o-甲苯基膦(0.3eq)。反应物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温。该反应混合物通过Celite过滤，并用二氯甲烷洗涤，然后用二氯甲烷和水稀释，并分离各层。有机相用水(2x)、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。有机相过滤并真空浓缩。残留物以粗产物的形式直接用于下一步中或者通过硅胶色谱纯制，其中使用15％己烷在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，得到丙烯酸酯I-131x。产物结构通过1H NMR证实。
使甲酯化合物水解形成所希望的丙烯酸产物I-132x的通用方法(A-7)：向合适的甲酯，I-131x在THF/MeOH(2∶1)中的溶液内添加NaOH水溶液(3eq)，然后反应物在室温下搅拌24-72小时。该混合物用2份乙醚洗涤，用乙酸乙酯洗涤，然后用1N HCl将pH调节至2-3。有机层分离，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，得到相应的酸化合物I-132-x。产物结构通过1H NMR证实。
对1-132x进行偶联得到酰基磺酰胺化合物的通用方法(A-8)：向合适的酸I-132x、合适的磺酰胺(1.2eq)以及DMAP(2.4eq)在CH2Cl2中的溶液内添加EDCI(2eq)。反应混合物室温下搅拌过夜。反应物用1N HCl水溶液、水以及盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空浓缩。残留物在硅胶上用甲醇(0-3％)在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂进行色谱纯制，或者用二氯甲烷/己烷研磨而进行纯制，得到所希望的酰基磺酰胺产物。产物结构通过1H NMR证实，而纯度通过ESI LC/MS证实。
合成P253：合成3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129A：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129A。与1H-NMR一致。
合成7-溴-3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130A：按照通用方法A-5，将3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129A转化为I-130A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，I-131A：按照通用方法A-6，将7-溴-3a-甲基-1-萘-2-基甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130A转化为I-131A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，I-132A：按照通用方法A-7，将(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯，I-131A转化为I-132A。与1H-NMR一致；LCMS(M-1＝362.6)
合成P253：按照通用方法A-8，(E)-3-(3a-甲基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基)-丙烯酸，将I-132A转化为P253。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝575.2)
实施例135.制备P269
在氮气保护下向包含I-132A在吡啶(1eq.)和二氯甲烷中的溶液的圆底烧瓶中添加氰脲酰氟(8eq.)。所得的混合物加热至回流2小时。反应混合物用冷的(0℃)水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。溶液过滤并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷中，并向其中添加4-二甲基氨基吡啶(1.4eq.)、以及4-三氟甲氧基苯磺酰胺(1.7eq.)，然后所得的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl、水、和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。溶液过滤并浓缩，而残留物通过硅胶色谱纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到的残留物溶解在乙酸中，并用水沉淀，然后过滤，得到P269。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝583.5)
实施例136.制备P262
合成1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129B：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129B。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130B：按照通用方法A-5，将1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129B转化为I-130B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131B：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130B转化为I-131B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132B：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131B转化为I-132B。与1H-NMR一致；LCMS(M-1＝330.6).
合成P262：按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132B转化为P262。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝541.5)。
实施例137.制备P263
合成1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129C：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129C。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130C：按照通用方法A-5，将1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129C转化为I-130C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131C：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130C转化为I-131C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132C：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131C转化为I-132C。与1H-NMR一致；LCMS(M-1＝330.5)。
合成P263：按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132C转化为P263。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝543.3)
实施例138.制备P294
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132C转化为P294。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝503.7).
实施例139.制备P295
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132C转化为P295。1H NMR(CDCl3)1.18(s，3H)，1.84(m，3H)，2.18(m，3H)，2.44(s，2H)，4.74(d，J＝16.4Hz，1H)，5.26(d，J＝16.0Hz，1H)，5.52(d，J＝14.8Hz，1H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.18(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.62(m，2H)，7.77(d，J＝15.2Hz，1H).LC/MS(98％)ESI-计算值：504.5m/z实测值：503.7m/z
实施例140.制备P300
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(4-氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132C转化为P300。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝521.8).
实施例141.制备P264
合成1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129D：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129D。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130D：按照通用方法A-5，将1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129D转化为I-130D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131D：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130D转化为I-131D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132D：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131D转化为I-132D。与1H-NMR一致；LCMS(M-1＝348.5).
合成P264：按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132D转化为P264。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝561.3).
实施例142.制备P266
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132D转化为P266。与1H-NMR一致；LC-MS(M+1＝557.0).
实施例143.制备P267
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132D转化为P267。与1H-NMR一致；LC-MS(M+1＝541.9).
实施例144.制备P304
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132D转化为P304.1H NMR(CDCl3)1.19(s，3H)，1.57(m，1H)，1.87(m，3H)，2.19(d，J＝6.8Hz，2H)，2.44(d，J＝1.2Hz，2H)，4.75(d，J＝16.4Hz，1H)，5.17(d，J＝16.0Hz，1H)，5.53(d，J＝14.8Hz，1H)，7.04(m，3H)，7.35(ddd，J＝16.8，9.2，7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝14.8Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.93(ddd，J＝9.2，7.2，2.4Hz，1H).LC/MS(95％)ESI-计算值：522.5m/z实测值：521.6m/z
实施例145.制备P305
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132D转化为P305。与1H-NMR一致。
实施例146.制备P274
合成1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129E：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129E。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130E：按照通用方法A-5，将1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129E转化为I-130E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131E：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130E转化为I-131E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131E转化为I-132E。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝380.3).
合成P274.按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P274。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝536.4).
实施例147.制备P275
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P275。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝573.3).
实施例148.制备P276
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P276.1H NMR(DMSO-d6)1.20(s，3H)，1.61(m，1H)，1.80(m，3H)，2.11(m，1H)，2.19(m，1H)，2.34(d，J＝16.0Hz，1H)，2.65(d，J＝16.4Hz，1H)，4.75(d，J＝17.6Hz，1H)，4.91(d，J＝17.6Hz，1H)，5.73(d，J＝14.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝14.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝4.0，2.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，12.0(s，1H).LC/MS(93％)ESI-计算值：525.5m/z实测值：525.5m/z
实施例149.制备P278
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P278.
实施例150.制备P279
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P279.1H NMR(CDCl3)1.26(s，3H)，1.59(m，1H)，1.81(m，2H)，1.89(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，2.18(m，1H)，2.29(m，1H)，2.45(s，2H)，4.99(d，J＝4Hz，2H)，5.67(d，J＝14.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.0，0.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝14.8，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝4.0Hz，1H).LC/MS(96％)ESI-计算值：559.9m/z实测值：559.3m/z
实施例151.制备P280
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P280。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝587.1).
实施例152.制备P281
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P281。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝553.3).
实施例153.制备P282
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P282。1H NMR(400MHz，CDCL3)1.26(s，3H)，1.61(m，2H)，1.89(m，2H)，2.18(m，2H)，2.46(s，2H)，4.95(m，2H)，5.58(d，J＝15.2Hz，1H)，6.92(m，1H)，7.06(m，1H)，7.10(m，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，1H)，7.58(m，2H).LC/MS＝99％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)555；实测值：555.
实施例154.制备P283
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132E转化为P283。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝555.3).
实施例155.制备P285
合成1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129F：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129F。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130F：按照通用方法A-5，将1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129F转化为I-130F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131F：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130F转化为I-131F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132F：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131F转化为I-132F。与1H-NMR一致；LC-MS
合成P285：按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3-氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132F转化为P285。1H NMR(DMSO-d6)1.24(s，1H)，1.7(m，5H)，2.14(m，2H)，2.32(m，1H)，2.56(m，1H)，4.73(d，J＝16.4，1H)，5.12(d，J＝41.6，1H)，5.65(d，J＝14.8，1H)，7.16(m，1H)，7.29(m，3H).7.57(d，J＝15.5，1H)，7.65(s，1H).LC/MS(96％)ESI-Calcd：559.91实测值：559.3m/z
实施例156.制备P296
合成1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129G：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129G。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130G：按照通用方法A-5，将1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129G转化为I-130G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131G：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130G转化为I-131G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132G：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131G转化为I-132G。与1H-NMR一致；LC-MS合成P296：按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132G转化为P296。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝573.3).
实施例157.制备P297
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132G转化为P297。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝553.4)
实施例158.制备P298
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132G转化为P298。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝553.4).
实施例159.制备P299
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(2，3-二氯-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132G转化为P299。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝593.3)
实施例160.制备P306
合成1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129H：按照通用方法A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-128转化为I-129H。与1H-NMR一致。
合成7-溴-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130H：按照通用方法A-5，将1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-129H转化为I-130H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131H：按照通用方法A-6，将7-溴-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-130H转化为I-131H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132H：按照通用方法A-7，将(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-131H转化为I-132H。与1H-NMR一致。
合成P306：按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132H转化为P306。与1H-NMR一致。
实施例161.制备P307
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132H转化为P307。1H NMR(400MHz，CDCL3)1.23(s，3H)，1.59(m，2H)，1.87(m，2H)，2.16(m，2H)，2.45(s，2H)，3.77(s，3H)，4.75(d，J＝16.4Hz，1H)，5.24(d，J＝16.4Hz，1H)，5.52(d，J＝15.2Hz，1H)，6.79(m，3H)，7.07(m，1H)，7.23(m，1H)，7.58(m，2H)，7.71(d，J＝15.2Hz，1H).LC/MS＝96％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)516；实测值：515.
实施例162.制备P308
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132H转化为P308。与1H-NMR一致。
实施例163.制备P260
按照通用方法A-8，将(E)-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-132H转化为P260。与1H-NMR一致；LC-MS(M-1＝553.4).
实施例164.制备P151
合成(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸甲酯，I-138：在室温下向4-羟基-吲哚(1.33g，10mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol)在丙酮(50ml)中的混合物内添加溴乙酸甲酯(1.84g，12mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤除去固体。真空除去溶剂后，残留物溶解在EtOAc中并用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用醚洗涤/己烷，得到2.02g of I-138。与1H-NMR一致。
合成(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸，I-139：在室温下向I-138(410mg，2mmol)在THF(6ml)和甲醇(6ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，3ml)。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后添加2N HCl水溶液而将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×30ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到370mg的I-139。与1H-NMR一致。
使I-139与磺酰胺化合物偶联的通用方法(A-9)：酸I-139(250mg，1.3mmol)、合适的磺酰胺(1.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(317mg，2.6mmol)和EDCI(497mg，2.6mmol)在二氯甲烷(20ml)和DMSO(8ml)中的混合物于室温下搅拌整个周末。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc作为洗脱剂，得到化合物I-140x。
制备硫化物的通用方法(A-10)：在室温下向化合物140x(0.12mmol)以及合适的硫醇(0.18mmol)在乙醇(5ml)和水(2ml)中的混合物内添加0.25ml的碘-碘化钾(1N，在乙醇/H2O，1∶1中)并搅拌整个周末。该溶液用EtOAc稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，固体用CH2Cl2/己烷(1∶1)洗涤，得到所希望的硫化物。
制备砜的通用方法(A-11)：在室温下向硫化物[根据通用方法(A-10)制备](0.07mmol)在甲醇(2ml)和乙醇(2ml)中的混合物内添加OXONE(44mg，0.07mmol in0.5ml of水)并搅拌6小时。反应混合物用EtOAc稀释，用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用二氯甲烷、EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到目标产物--砜化合物。
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-140A：按照通用方法A-9，使I-139与磺酰胺4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物I-140A。与1H-NMR一致。
合成P151：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P151。与1H-NMR一致。
实施例165.制备P150
按照通用方法A-11，将硫化物P151氧化为砜P150。与1H-NMR一致。
实施例166.制备P164
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与喹啉-2-硫醇反应，以得到化合物P164。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)4.26(s，2H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(m，3H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.66(m，2H)，7.81(m，2H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，11.74(s，1H).LC/MS＝95％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)564；实测值：562.
实施例167.制备P169
按照通用方法A-11，将硫化物P164氧化为砜P169。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.31(s，2H)，6.34(s，2H)，7.07(m，2H)，7.49(s，1H)，7.71(m，1H)，7.80(m，1H)，7.90(m，1H)，8.04(m，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，8.60(s，1H)，12.21(s，1H).LC/MS＝95％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)596；实测值：594.
实施例168.制备P165
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与2，4-二甲基-苯硫酚反应，以得到化合物P165。与1H-NMR一致。
实施例169.制备P172
按照通用方法A-11，将硫化物P165氧化为砜P172。与1H-NMR一致。
实施例170.制备P167
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与3，4-二甲氧基-苯硫酚反应，以得到化合物P167。与1H-NMR一致。
实施例171.制备P170
按照通用方法A-11，将硫化物P167氧化为砜P170。与1H-NMR一致。
实施例172.制备P168
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与2-氯-4-氟-苯硫酚反应，以得到化合物P168。与1H-NMR一致。
实施例173.制备P234
按照通用方法A-11，将硫化物P168氧化为砜P234。与1H-NMR一致。
实施例174.制备P173
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与4-氯-苯硫酚反应，以得到化合物P173。与1H-NMR一致。
实施例175.制备P190
按照通用方法A-11，将硫化物P173氧化为砜P190。与1H-NMR一致。
实施例176.制备P178
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与3，4-二氯-苯硫酚反应，以得到化合物P178。与1H-NMR一致。
实施例177.制备P204
按照通用方法A-11，将硫化物P178氧化为砜P204。与1H-NMR一致。
实施例178.制备P181
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与苯并噁唑-2-硫醇反应，以得到化合物P181。与1H-NMR一致。
实施例179.制备P182
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与苯并噻唑-2-硫醇反应，以得到化合物P182。与1H-NMR一致。
实施例180.制备P196
按照通用方法A-11，将硫化物P182氧化为砜P196。1H NMR(DMSO-d6)4.54(s，2H)，6.51(d，J＝7.0，1H)，7.14(m，J＝7.52H)，7.58(m，J＝6.0，3H)，7.96(m，J＝3.5，1H)，8.35(d，J＝5.0，1H)，12.58LC/MS(80％)ESI-Calcd：602.52实测值：602.0m/z
实施例181.制备P194
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与2，5-二甲氧基-苯硫酚反应，以得到化合物P194。与1H-NMR一致。
实施例182.制备P202
按照通用方法A-11，将硫化物P194氧化为砜P202.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)3.60(s，3H)，3.69(s，3H)，4.67(s，2H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J＝3.0Hz，1H)，12.19(s，1H).LC/MS＝97％纯度，MS(ESI-)计算值：(M+)605.5；实测值：605.2.
实施例183.制备P195
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与1-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇反应，以得到化合物P195。与1H-NMR一致。
实施例184.制备197
按照通用方法A-10，使磺酰胺1-140A与反应2，4-二氟-苯硫酚，以得到化合物P197。与1H-NMR一致。
实施例185.制备P206
按照通用方法A-11，将硫化物P197氧化为砜P206。与1H-NMR一致。
实施例186.制备P198
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应苯硫酚，以得到化合物P198。与1H-NMR一致。
实施例187.制备P207
按照通用方法A-11，将硫化物P198氧化为砜P207。与1H-NMR一致。
实施例188.制备P200
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应4-甲氧基-苯硫酚，以得到化合物P200。与1H-NMR一致。
实施例189.制备P210
按照通用方法A-11，将硫化物P200氧化为砜P210。与1H-NMR一致。
实施例190.制备P201
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应吡啶-2-硫醇，以得到化合物P201。与1H-NMR一致。
实施例191.制备P221
按照通用方法A-11，将硫化物P201氧化为砜P221。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)4.58(s，2H)，6.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.13(m，1H)，7.54(m，1H)，7.82(s，1H)，8.0(m，1H)，8.13(m，1H)，8.17(m，1H)，8.52，(m，1H)，12.35(s，1H).LC/MS＝96％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)546；实测值：544.
实施例192.制备P205
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应2，4-二氯-苯硫酚，以得到化合物P205。与1H-NMR一致。
实施例193.制备P238
按照通用方法A-11，将硫化物P205氧化为砜P238。与1H-NMR一致。
实施例194.制备P208
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应3-甲氧基-苯硫酚，以得到化合物P208。与1H-NMR一致。
实施例195.制备P209
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应3，4-二氟-苯硫酚，以得到化合物P209。与1H-NMR一致。
实施例196.制备P211
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与嘧啶-2-硫醇反应，以得到化合物P211。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)4.45(s，2H)，6.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.54(s，1H)，7.84(s，1H)，8.46(s，2H)，11.59(s，1H).LC/MS＝95％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)515；实测值：513.
实施例197.制备P212
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应2-甲氧基-苯硫酚，以得到化合物P212。与1H-NMR一致。
实施例198.制备P222
按照通用方法A-11，将硫化物P212氧化为砜P222。与1H-NMR一致。
实施例199.制备P213
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应2-氯-苯硫酚1，以得到化合物P213。与1H-NMR一致。
实施例200.制备P232
按照通用方法A-11，将硫化物P213氧化为砜P232。与1H-NMR一致。
实施例201.制备P233
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与N-(4-巯基-苯基)-乙酰胺反应，以得到化合物P233。与1H-NMR一致。
实施例202.制备P235
按照通用方法A-11，将硫化物P233氧化为砜P235。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，4.72(s，2H)，6.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，10.25(s，1H)，12.24(s，1H).LC/MS＝90％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)602；实测值：600.
实施例203.制备P220
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与1H-咪唑-2-硫醇反应，以得到化合物P220。与1H-NMR一致。
实施例204.制备P227
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与1-甲基-1H-四唑-5-硫醇反应，以得到化合物P227。与1H-NMR一致。
实施例205.制备P239
按照通用方法A-11，将硫化物P227氧化为砜P239。1H NMR(DMSO-d6)4.26(s，3H)，4.58(s，2H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，7.17(m，2H)，7.80(s，1H)，8.45(s，1H)，12.74(s，1H)LC/MS(89％)ESI-Calcd：551.41实测值：549.2m/z
实施例206.制备P228
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与反应4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，以得到化合物P228.1H NMR(DMSO-d6)4.65(s，2H)，6.34(d，J＝8.0)，6.97(t，J＝8.0，1H)，7.05(d，J＝3.0，1H)，7.58(d，J＝3.0，1H)，7.81(s，1H)，8.25(s，1H)，11.60(s，1H).LC/MS(94％)ESI+计算值：504.40实测值：506.1m/z.
实施例207.制备P240
按照通用方法A-11，将硫化物P228氧化为砜P240。与1H-NMR一致。
实施例208.制备P230
按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140A与5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇反应，以得到化合物P230。与1H-NMR一致。
实施例209.制备P231
按照通用方法A-11，将硫化物P230氧化为砜P231。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.71(s，3H)，4.67(s，2H)，6.53(m，1H)，7.16(m，2H)，7.83(s，1H)，8.35(d，J＝3.5Hz，1H)，12.62(s，1H).LC/MS＝96％纯度，MS(ESI-)计算值：(M/Z)567；实测值：567.
合成噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-140B：按照通用方法A-9，使I-139与噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物I-140B。与1H-NMR一致。
合成P166：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140B与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P166。与1H-NMR一致。
实施例211.制备P163
按照通用方法A-11，将硫化物P166氧化为砜P163。与1H-NMR一致。
实施例212.制备P174
合成5-氯-噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-140C：按照通用方法A-9，使I-139与5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物I-140C。与1H-NMR一致。
合成P174：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140C与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P174。与1H-NMR一致。
实施例213.制备P187
按照通用方法A-11，将硫化物P174氧化为砜P187。与1H-NMR一致。
实施例214.制备P175
合成N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140D：按照通用方法A-9，使I-139与苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140D。与1H-NMR一致。
合成P175：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140D与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P175。与1H-NMR一致。
实施例215.制备P188
按照通用方法A-11，将硫化物P175氧化为砜P188。与1H-NMR一致。
实施例216.制备P176
合成N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，I-140E：按照通用方法A-9，使I-139与2，5-二甲氧基-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140E。与1H-NMR一致。
合成P176：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140E与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P176。与1H-NMR一致。
实施例217.制备P189
按照通用方法A-11，将硫化物P176氧化为砜P189。1H NMR(DMSO-d6)3.75(s，3H)，3.84(s，3H)，4.71(s，2H)，6.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，1H)，7.59(t，J＝7.0Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(m，2H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝3.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，12.05(s，1H)，12.29(s，1H).LC/MS(95％)ESI-计算值：579.6m/z实测值：579.5m/z
实施例218.制备P177
合成3，5-二氯-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140F：按照通用方法A-9，使I-139与3，5-二氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140F。与1H-NMR一致。合成P177：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140F与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P177。与1H-NMR一致。
实施例219.制备P186
按照通用方法A-11，将硫化物P177氧化为砜P186。与1H-NMR一致。
实施例220.制备P183
合成2-氯-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140G：按照通用方法A-9，使I-139与磺酰胺2-氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140G。与1H-NMR一致。
合成P183：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140G与反应萘-2-硫醇，以得到化合物P183。与1H-NMR一致。
实施例221.制备P191
按照通用方法A-11，将硫化物P183氧化为砜P191。与1H-NMR一致。
实施例222.制备P184
合成3-氯N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]苯磺酰胺，I-140H：按照通用方法A-9，使I-139与3-氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140H。与1H-NMR一致。
合成P184：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140H与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P184。与1H-NMR一致。
实施例223.制备P192
按照通用方法A-11，将硫化物P184氧化为砜P192。与1H-NMR一致。
实施例224.制备P185
合成N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，I-140I：按照通用方法A-9，使I-139与反应4-甲氧基-苯磺酰胺，以得到化合物I-140I。与1H-NMR一致。
合成P185：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140I与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P185。与1H-NMR一致。
实施例225.制备P193
按照通用方法A-11，将硫化物P185氧化为砜P193。与1H-NMR一致。
实施例226制备P199
合成3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-140J：按照通用方法A-9，使I-139与3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸酰胺反应，以得到化合物I-140J。与1H-NMR一致。
合成P199：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140J与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P199。与1H-NMR一致。
实施例227.制备P203
按照通用方法A-11，将硫化物P199氧化为砜P203。与1H-NMR一致
实施例228.制备P214
合成3，5-二氟-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140K：按照通用方法A-9，使I-139与磺酰胺3，5-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140K。与1H-NMR一致。
合成P214：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140K与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P214。与1H-NMR一致。
实施例229.制备P223
按照通用方法A-11，将硫化物P214氧化为砜P223。与1H-NMR一致。
实施例230.制备P215
合成3，4-二氟-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140L：按照通用方法A-9，使I-139与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140L。与1H-NMR一致。
合成P215：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140L与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P215。与1H-NMR一致。
实施例231.制备P224
按照通用方法A-11，将硫化物P215氧化为砜P224。与1H-NMR一致。
实施例232.制备P225
合成4-氟-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140M：按照通用方法A-9，使I-139与4-氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140M。与1H-NMR一致。
合成P225：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140M与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P225。与1H-NMR一致。
实施例233.制备P236
按照通用方法A-11，将硫化物P225氧化为砜P236。与1H-NMR一致。
实施例234.制备P226
合成2，4，5-三氟-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-苯磺酰胺，I-140N：按照通用方法A-9，使I-139与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物I-140N。与1H-NMR一致。
合成P226：按照通用方法A-10，使磺酰胺I-140N与萘-2-硫醇反应，以得到化合物P226。与1H-NMR一致。
实施例235.制备P237
按照通用方法A-11，将硫化物P226氧化为砜P237。与1H-NMR一致。
实施例236.制备P243
合成[3-(萘-2-基硫烷基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙酸甲酯，I-141：在室温下向I-138(102mg，0.5mmol)和萘-2-硫醇(160mg，1mmol)在乙醇(10ml)和水(5ml)中的混合物内添加1ml的碘-碘化钾(1N，在乙醇/H2O，1∶1中)并搅拌整个周末。将水(～5ml)添加至反应混合物中并在室温下搅拌30分钟。固体过滤并用水、水/乙醇(1∶1)、CH2Cl2/己烷(5ml/5ml)洗涤，得到50mg的化合物I-141。与1H-NMR一致。
合成[3-(萘-2-基硫烷基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙酸，I-142：在室温下向I-141(50mg，13mmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(2N，1.5ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加2N HCl水溶液而将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×20ml)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到35mg的化合物I-142。与1H-NMR一致。
合成P243：酸I-142(35mg，0.1mmol)、三氟甲基磺酰胺(30mg，0.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMSO(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到23mg的化合物P243。MS(ESI-)：479.2(M-1)，LC-MS：94％纯，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)RP-HPLC：92％纯。
实施例237.制备P277
合成4-溴-1-甲基-1H-吲哚，I-133：向NaH(60％在油中，600mg，15mmol)在DMF(20ml)中的溶液内添加4-溴吲哚(1.96g，10mmol)，并在室温下搅拌10分钟，然后在-10℃下添加碘甲烷(6.7g，50mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时并用CH2Cl2稀释(200ml)。反应混合物用水(3×200ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到3g粗的I-133。未进一步纯制，就将I-133直接用于下一步的反应中。与1H-NMR一致。
使4-溴吲哚与苯酚偶联的通用方法(A-12)：在105℃下使I-133(420mg，2mmol)、CuI(38mg，0.2mmol，0.1eq.)、N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(84mg，0.6mmol，0.3eq.)、苯酚(3mmol，1.5eq)和Cs2CO3(1.3g，4mmol，2e.q.)在二氧六环(4ml)中的混合物在氩气氛中搅拌3天。反应混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到I-134。
合成1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚，I-134A：按照通用方法A-12，使I-133与萘-2-醇反应，以得到化合物I-134A。与1H-NMR一致。
合成1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-甲醛，I-135A.将吲哚转化为3-甲醛吲哚的通用方法(A-13)：在室温下向I-134(1.6mmol)在DMF(8ml)中的溶液内滴加POCl3(1.8mmol，1.1e.q.)。反应混合物在50℃搅拌1小时，然后倾倒在冰-水中。添加NaOH水溶液(2N)，由此将所得混合物的pH调节为8-9，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc萃取(2×40ml)。有机相用水(3×50ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到固体状的I-135。
按照通用方法A-13，将I-134A转化为甲醛I-135A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136A.将3-甲醛吲哚转化为3-丙烯酸乙酯吲哚的通用方法(A-14)：向NaH(60％在油中，100mg，2.5mmol，2.5eq.)在THF(20ml)中的溶液内添加三乙基膦酰基乙酸酯(493mg，2.2mmol，2.2e.q.)，并在室温下搅拌10分钟，然后在-10℃下添加I-135(1mmol)在THF(10ml)中的溶液。反应混合物在60℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，并用NH4Cl水溶液、水(2×100ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到粗产物I-136。未进一步纯制，就将I-136直接用于下一步反应中。
按照通用方法A-14，将I-135A转化为丙烯酸乙酯I-136A。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137A.将3-丙烯酸乙酯水解为3-丙烯酸的通用方法(A-7A)：粗的I-136(1mmol)在THF(10ml)、MeOH(10ml)和NaOH水溶液(2N，10ml)中的混合物在50℃搅拌3小时。除去THF和MeOH后，反应混合物用水稀释(～20ml)，添加HCl水溶液(2N)而将pH调节为酸性，然后用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，用乙醚洗涤残留物，得到I-137.
按照通用方法A-7A，将I-136A水解为丙烯酸I-137A。与1H-NMR一致。
使酸与芳基磺酰胺偶联的通用方法(A-8A)：酸I-137(0.16mmol)、磺酰胺(0.20mmol，1.2e.q.)、4-二甲基氨基吡啶(41mg，0.33mmol，2e.q.)和EDCI(63mg，0.33mmol，2e.q.)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用稀盐酸、水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到产物。
合成P277：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137A与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P277。与1H-NMR一致。
实施例238.制备P343
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137A与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P343.1H NMR(DMSO-d6)3.89(s，3H)，，6.43(d，J＝15.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.98(m，5H)，7.97(d，J＝15.0Hz，1H)，12.6(s，1H).HPLC(97％)MSESI-计算值：535.5m/z实测值：535.7m/z.
实施例239.制备P334
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137A与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P334.1H NMR(DMSO-d6)3.89(s，3H)，6.39(d，J＝15.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.6-7.8(m，3H)，7.89-7.97(m，4H)，7.96(d，J＝15.0Hz，1H)，12.2(s，1H).HPLC(99％)MS ESI-计算值：517.5m/z实测值：517.7m/z.
实施例240.制备P290
合成4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134B：按照通用方法A-12，使I-133与3，4-二氯-苯酚反应，以得到化合物I-134B。与1H-NMR一致。
合成4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135B：按照通用方法A-13，将I-134B转化为甲醛I-135B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136B：按照通用方法A-14，将I-135B转化为丙烯酸乙酯I-136B。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137B：按照通用方法A-7A，使I-136B水解为丙烯酸I-137B。与1H-NMR一致。
合成P290：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137B与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P290。与1H-NMR一致。
实施例241.制备P292
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137B与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P292。与1H-NMR一致。
实施例242.制备P293
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137B与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P293。与1H-NMR一致。
实施例243.制备P291
合成4-(2，3-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134C：按照通用方法A-12，使I-133与2，3-二氯-苯酚反应，以得到化合物I-134C。与1H-NMR一致。
合成4-(2，3-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135C：按照通用方法A-13，将I-134C转化为甲醛I-135C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136C：按照通用方法A-14，将I-135C转化为丙烯酸乙酯I-136C。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137C：按照通用方法A-7A，使I-136C水解为丙烯酸I-137C。与1H-NMR一致。
合成P291：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137C与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P291。与1H-NMR一致。
实施例244.制备P303
合成4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134D：按照通用方法A-12，使I-133与2，4-二氯-苯酚反应，以得到化合物I-134D。与1H-NMR一致。
合成4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135D：按照通用方法A-13，将I-134D转化为甲醛I-135D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136D：按照通用方法A-14，将I-135D转化为丙烯酸乙酯I-136D。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137D：按照通用方法A-7A，使I-136D水解为丙烯酸I-137D。与1H-NMR一致。
合成P303：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137D与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P303。与1H-NMR一致。
实施例245.制备P301
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137D与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P301。与1H-NMR一致。
实施例246.制备P302
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137D与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P302。与1H-NMR一致。
实施例247.制备P311
合成4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134E：按照通用方法A-12，使I-133与4-氯-苯酚反应，以得到化合物I-134E。与1H-NMR一致。
合成4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135E：按照通用方法A-13，将I-134E转化为甲醛I-135E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136E：按照通用方法A-14，将I-135E转化为丙烯酸乙酯I-136E。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137E：按照通用方法A-7A，使I-136E水解为丙烯酸I-137E。与1H-NMR一致。
合成P311：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137E与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P311.1H NMR(DMSO-d6)3.87(s，3H)，6.36(d，J＝15.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7Hz，2H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.39(d，J＝7Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.94(d，J＝15.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，12.5(bs，1H).HPLC(97％)MS ESI-计算值：541.8m/z实测值：541.4m/z
实施例248.制备P309
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137E与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P309。与1H-NMR一致。
实施例249.制备P310
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137E与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P310。与1H-NMR一致。
实施例250.制备P320
合成4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134F：按照通用方法A-12，使I-133与反应3，4-二氟-苯酚，以得到化合物I-134F。与1H-NMR一致。
合成4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135F：按照通用方法A-13，将I-134F转化为甲醛I-135F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136F：按照通用方法A-14，将I-135F转化为丙烯酸乙酯I-136F。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137F：按照通用方法A-7A，使I-136F水解为丙烯酸I-137F。与1H-NMR一致。
合成P320：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-37F与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P320。与1H-NMR一致。
实施例251.制备P318
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137F与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P318。与1H-NMR一致。
实施例252.制备P319
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137F与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P319。与1H-NMR一致。
实施例253.制备P326
合成4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134G：按照通用方法A-12，使I-133与2，4-二氟-苯酚反应，以得到化合物I-134G。与1H-NMR一致。
合成4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135G：按照通用方法A-13，将I-134G转化为甲醛I-135G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136G：按照通用方法A-14，将I-135G转化为丙烯酸乙酯I-136G。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137G：按照通用方法A-7A，使I-136G水解为丙烯酸I-137G。与1H-NMR一致。
合成P326：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137G与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P326。与1H-NMR一致。
实施例254.制备P324
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137G与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P324。与1H-NMR一致。
实施例255.制备P325
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137G与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P325。1HNMR(DMSO-d6)6.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(d，J＝15.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝15.2Hz，1H)，7.88(s，1H)LC/MS(96％)(ESI-)计算值：594.34m/z实测值：593.3m/z.
实施例256.制备P330
合成4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134H：按照通用方法A-12，使I-133与3-氯-4-氟-苯酚反应，以得到化合物I-134H。与1H-NMR一致。
合成4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135H：按照通用方法A-13，将I-134H转化为甲醛I-135H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136H：按照通用方法A-14，将I-135H转化为丙烯酸乙酯I-136H。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137H：按照通用方法A-7A，使I-136H水解为丙烯酸I-137H。与1H-NMR一致。
合成P330：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137H与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P330。与1H-NMR一致。
实施例257.制备P328
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137H与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P328。与1H-NMR一致。
实施例258.制备P329
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137H与反应3，4-二氟-苯磺酰胺，以得到化合物P329。与1H-NMR一致。
实施例259.制备P333
合成4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134I：按照通用方法A-12，使I-133与4-氯-3-氟-苯酚反应，以得到化合物I-134I。与1H-NMR一致。
合成4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135I：按照通用方法A-13，将I-134I转化为甲醛I-135I。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136I：按照通用方法A-14，将I-135I转化为丙烯酸乙酯I-136I。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137I：按照通用方法A-7A，使I-136I水解为丙烯酸I-137I。与1H-NMR一致。
合成P333：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137I与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P333。与1H-NMR一致。
实施例260.制备P331
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137I与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P331.1H NMR(DMSO-d6)3.88(s，3H)，6.38(d，J＝15.0Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，7.09(dd，J＝10and 3Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝9Hz，1H)，7.80(d，J＝15.0Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.98(m，2H)，12.6(s，1H).HPLC(93％)MS ESI-计算值：537.9m/z实测值：537.4m/z
实施例261.制备P332
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137I与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P332。与1H-NMR一致。
实施例262.制备P339
合成4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134J：按照通用方法A-12，使I-133与4-氯-2-氟-苯酚反应，以得到化合物I-134J。与1H-NMR一致。
合成4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135J：按照通用方法A-13，将I-134J转化为甲醛I-135J。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136J：按照通用方法A-14，将I-135J转化为丙烯酸乙酯I-136J。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137J：按照通用方法A-7A，使I-136J水解为丙烯酸I-137J。与1H-NMR一致。
合成P339：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137J与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P339。1H NMR(DMSO-d6)3.87(s，3H)，6.40(d，J＝15.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.32(m，2H)，7.65(dd，J＝10and 2Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.02(s，1H)，8.04(d，J＝15.0Hz，1H)，12.5(bs，1H).HPLC(89％)MS
ESI-计算值：558.8m/z实测值：559.1m/z
实施例263.制备P337
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137J与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P337。与1H-NMR一致。
实施例264.制备P338
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137J与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P338。与1H-NMR一致。
实施例265.制备P342
合成4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134K：按照通用方法A-12，使I-133与2-氯-4-氟-苯酚反应，以得到化合物I-134K。与1H-NMR一致。
合成4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135K：按照通用方法A-13，将I-134K转化为甲醛I-135K。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136K：按照通用方法A-14，将I-135K转化为丙烯酸乙酯I-136K。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137K：按照通用方法A-7A，使I-136K水解为丙烯酸I-137K。与1H-NMR一致。
合成P342：按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137K与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P342.1H NMR(DMSO-d6)3.87(s，3H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝15.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.30(m，3H)，7.64(dd，J＝8and 2Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.01(s，1H)，8.11(d，J＝15.0Hz，1H)，12.5(bs，1H).HPLC(86％)MS ESI-计算值：558.8m/z实测值：559.1m/z
实施例266.制备P340
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137K与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P340。与1H-NMR一致。
实施例267.制备P341
按照通用方法A-8A，使丙烯酸I-137K与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P341。与1H-NMR一致。
实施例268.制备P034
合成5-氨基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，I-141：在回流温度下搅拌水合肼(17.5ml，0.355moles)在60ml无水乙醇中的溶液并向其中滴加溴乙醛二乙缩醛(20g，0.101moles)。混合物回流过夜。经冷却的反应混合物真空浓缩，添加与3g NaCl混合的25ml 35％NaOH溶液，并用乙醚(2X 100ml)萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥并真空浓缩，得到12.3g的油状物(I-138)，其未经纯制即用于下一步反应中。向I-138(2，-二乙氧基-乙基)-肼，12.3g，0.0831moles)在25ml无水乙醇中的溶液内添加乙基乙氧基亚甲基氰基乙酸酯(14g，0.0831moles)在75ml无水乙醇中的溶液。混合物在室温下搅拌3天。除去溶剂，得到油状的残留物(5-氨基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，I-141)，其未经纯制即用于下一步反应中。
合成1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸乙酯，I-142：向粗的I-141(2g，在10m1无水乙醇中)中添加20％硫酸水溶液(12ml)，该混合物回流1小时。反应混合物冷却，除去溶剂，然后将该混合物倾倒在冰中并用碳酸氢钠调节pH＝8。过滤除去不溶的材料，而滤液用二氯甲烷萃取(2X 60ml)。合并的有机层在MgSO4上干燥。过滤该混合物并蒸发溶剂，得到1.2g的残留物。该残留物通过柱色谱进行纯制，其中使用CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到280mg产物I-142。1H NMR
合成1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸，I-143：在0℃下向NaH(60％矿物油分散液，65mg，1.6mmol)在5ml DMF中的悬浮液内添加化合物I-142(240mg，1.34mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，然后添加2-溴甲基萘。该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中添加饱和NH4Cl溶液(10ml)，由此将反应淬灭，然后该溶液用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂后得到300mg粗产物。用5％-20％乙酸乙酯/己烷进行柱色谱纯制，得到208mg的化合物I-143。1H NMR
合成(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-甲醇，I-144：使化合物I-143(100mg，0.313mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中溶液搅拌并冷却至-70℃，并向其中滴加DIBAL(1M CH2Cl2溶液，0.94ml，3eq.)。反应混合物在室温下搅拌4小时。混合物用MeOH、接着50％饱和的酒石酸钾钠溶液淬灭，接着温热至室温。该混合物用CH2Cl2(2X20ml)萃取，而合并的有机层用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。除去溶剂后，得到70mg粗的醇I-144，其未经纯制即用于下一步反应中。
合成1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲醛，I-145：将经活化的MnO2(110mg，1.26mmol)添加至上述醇(70mg，0.25mmol)在10ml无水二氯甲烷中的悬浮液内。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明存在一些未反应的醇，并使该反应再进行1天。处理后，该混合物通过柱色谱使用CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2进行纯制，得到70mg的化合物I-145。
合成3-(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-丙烯酸乙酯，I-146：在0℃下向NaH(60％矿物油分散液，21mg，0.525mmol)在无水THF(3mL)中的悬浮液内添加三乙基磷酰基乙酸酯(92μl，0.462mmol)。反应混合物温热至室温。室温下1小时后，该混合物冷却至0℃，然后添加化合物I-145(60mg，0.21mmol)在2ml无水THF中的溶液。混合物温热至室温并搅拌1小时，然后将其加热至70℃并在该温度下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，除去溶剂，并添加10ml的CH2Cl2，然后混合物用1mlNH4Cl饱和溶液淬灭。有机层用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。除去溶剂，得到70mg粗的化合物I-146，1H NMR，其未经纯制即用于水解中。
合成3-(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-丙烯酸，I-147：向化合物I-146(70mg，0.2mmol)在MeOH/THF(2mL/1mL)中的溶液内添加1ml的1N NaOH溶液。反应混合物在室温下搅拌3天。除去溶剂，将1ml的10％盐酸溶液添加至残留物中，而混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。合并的有机层用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。除去溶剂，得到50mg粗酸。短的硅胶柱用于纯制化合物I-147(25mg)。
合成3-(1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-丙烯酸，P034：向酸I-147(18.6mg，0.0586mmol)在无水二氯甲烷(1.5mL)中的悬浮液内添加DMAP(14.3mg，0.117mmol)、2-噻吩磺酰基酰胺(9.6mg，0.0586mmol)和EDCI(22.5mg，0.117mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。该混合物通过添加10％盐酸溶液(1mL)而被淬灭，然后该混合物用EtOAc萃取。有机层在MgSO4上干燥，并且在除去溶剂后得到10mg粗残留物，其通过柱色谱使用CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl进行纯制，得到5mg的化合物P034。1H NMR(500MHz，CDCl3)5.4(s，2H)，5.98(d，J＝14.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.05(t，1H)，7.30(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.5-7.53(m，3H)，7.62(m，1H)，7.68(bs，1H)，7.70(m，1H)，7.76(d，J＝14.5Hz，1H)，7.82-7.85(m，2H)，7.89(s，1H).LC-MS(92％)：APCI-计算值：462m/z实测值：461(M-1).
实施例269.制备P013
合成1-萘-2-基甲基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸，I-148：向化合物I-145(24mg，0.075mmol)在1，4-二氧六环(1mL)中的溶液内添加1M LiOH溶液(0.4ml)。反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌至起始物消失(约5小时)。除去溶剂，并将残留物放入EtOAc(10mL)中。添加10％盐酸至pH＝3。过滤该悬浮液，并用乙醚研磨固体，得到20mg的酸I-148。LCMS(95％).
合成P013：向酸I-148(20mg，0.068mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液内添加DMAP(17mg，0.137mmol)。该悬浮液变为均相溶液。向该溶液中添加噻吩-5-磺酰基酰胺(11mg，0.068mmol)，然后添加EDCI(26mg，0.137mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将残留物溶解在EtOAc(5mL)中，然后用10％盐酸溶液(1mL)洗涤。有机层用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂后得到20mg粗产物。用二氯甲烷-3％甲醇/二氯甲烷进行柱色谱纯制，得到10mg的化合物P013。
实施例270.制备P033
在0℃下向p-甲苯磺酰基异氰酸酯(27mg，0.135mmol)在无水THF(1mL)中的溶液内添加醇I-144(25mg，0.09mmol)在THF(1mL)中的溶液。该混合物在20℃下搅拌3小时。除去溶剂，而残留物通过柱色谱使用CH2Cl2和3％MeOH/CH2Cl2进行纯制，得到5mg的P033。1H NMR(500MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，3.96(d，6.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，6.78(d，J＝3.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，5H)，7.49-7.51(m，2H)，7.66-7.68(m，3H)，7.80-7.84(m，3H).LC-MS(95％)：APCI-计算值：430m/z实测值：429(M-1).
实施例271.制备P116
5-(2，4-二氯-苯基)-2，4-二氧代-戊酸甲酯，I-149：将25wt.％甲醇钠甲醇溶液(11mL，48mol，2当量)逐渐(在4分钟内)添加至2，4-二氯苯基丙酮(4.88g，24mmol，1当量)和草酸二甲酯(4.8g，40mmol，1.7当量)在甲醇(55mL)中的溶液内。反应混合物室温下搅拌过夜。添加10％盐酸溶液，分离沉淀出的油状物，用水洗涤。该油状物通过添加己烷来结晶。沉淀物过滤并由MTBE(12mL)中重结晶，得到0.78g(11％)的I-149。MS(AP-)：288(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
(E)-3-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰基]-4-羟基-1-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基}-丙烯酸乙酯，I-150：将40％甲基胺水溶液(28mg，0.363mmol，1.1当量)添加至丙酮酸酯I-149(96mg，0.33mmol，1当量)和(E)-4-羟基丁烯酸乙酯(45mg，0.35mmol，1.05当量)在AcOH-二氧六环，1∶1(0.4mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜。添加乙醚，并过滤所得的混合物。母液真空浓缩，得到油状的粗的吡咯二酮I-150(117mg，87％)。LC-MS(ESI-)：397(M-1)(87％).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
(E)-3-[3-(2，4-二氯-苄基)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-丙烯酸乙酯，I-151：一次性地将水合肼(18mg，0.35mmol，1.2当量)添加至吡咯二酮1-150(117mg，0.294mmol，1当量)在AcOH(1.2mL)中的溶液内，并将反应混合物在80℃下加热2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到残留物(120mg)。该残留物在SiO2(5g)上用EtOAc作为洗脱剂进行色谱纯制，得到黄色油状的吡唑吡咯二酮1-151(20mg，17％)。MS(ESI-)：392(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
(E)-3-[3-(2，4-二氯-苄基)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-丙烯酸，I-152：将LiOHH2O(6.2mg，0.146mmol，1.2当量)添加至吡唑吡咯二酮I-151(48mg，0.122mmol，1当量)在MeOH-水-THF，1∶1∶1(1.2mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl饱和水溶液(4mL)，然后反应混合物用CH2Cl2萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到油状的酸I-152(18.5mg，42％)。MS(ESI+)：367(M+1).
合成P116：向酸I-152(18.5mg，0.0505mmol，1当量)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物内添加DMAP(12.4mg，0.01010mmol，2当量)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(11.7mg，0.0505mmol，1当量)、和EDCI(19.4mg，0.1010mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌3天，然后用10％HCl水溶液淬灭。该混合物接着用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。真空除去溶剂，而残留物在SiO2(1g)上用MeOH-EtOAc，19∶1进行色谱纯制，得到2mg(7％)油状的磺酰胺P116。LC-MS(ESI-)：579(M-1)(86％).1H-NMR(500MHz，DMSO)证实结构。
实施例272.制备P117
3-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰基]-4-羟基-1-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基}-丙酸，I-153：将2.0M的甲基胺在THF中的溶液(0.2mL，0.4mmol，1.1当量)添加至丙酮酸酯I-149(100mg，0.35mmol，1当量)和15％琥珀半醛水溶液(250mg，2.42mmol，7当量)在AcOH(0.5mL)中的溶液内。反应混合物在80℃搅拌30分钟，然后添加另外一批甲基胺(0.1mL，0.2mmol，0.55当量)，反应混合物在80℃搅拌30分钟。反应混合物浓缩，残留物溶解在EtOAc中，该溶液用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的吡咯二酮I-153(147mg，114％)。用MTBE-己烷1∶1研磨，由此将该油状物转化为米黄色固体(104mg，81％)。MS(ESI-)：371(M-1).1H-NMR(500MHz，DMSO)证实结构。
3-[3-(2，4-二氯-苄基)-5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-丙酸，I-154：将水合肼(23mg，0.46mmol，3.4当量)一次性添加至吡咯二酮I-153(50mg，0.134mmol，1当量)在AcOH(0.5mL)中的溶液内，并将反应混合物在80℃加热2.5小时。反应混合物用水稀释然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，接着在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到油状的粗产物(60mg)。其用乙醚研磨，得到吡唑吡咯二酮I-154(40mg，80％)，其为黄色固体。MS(AP-)：366(M-1).1H-NMR(500MHz，DMSO)证实结构。
合成P117：向吡唑吡咯二酮I-154(30mg，0.0815mmol，1当量)在二氯甲烷(0.8mL)中的混合物内添加DMAP(20mg，0.163mmol，2当量)、2-噻吩磺酰胺(19mg，0.0815mmol，1当量)、和EDCI(31mg，0.163mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌3小时，然后用10％HCl水溶液淬灭。该混合物接着用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，接着在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到6.5mg(14％)的磺酰胺P117，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)1.4-2.0(m，4H)，2.77(s，3H)，4.08(s，2H)，4.26(s，1H)，7.37(s，2H)，7.49(s，1H)，7.81(s，1H)，12.4(bs，1H)，13.3(bs，1H).LC-MS(89％)：ESI-计算值：580m/z实测值：580.
实施例273.制备P344
1-烯丙基-2-氧代-环己烷羧酸乙酯，I-155：向1L装配有冷凝器、磁搅拌棒并处于氮气氛中的圆底烧瓶内添加2-氧代-环己烷羧酸乙酯(19.0g，112mmol)、烯丙基溴(14.2g，117mmol)、THF(223mL)和叔丁醇钾(13.2g，117mmol)。该混合物在油浴(67℃)中回流并反应18小时。将反应物冷却，并通过旋转蒸发除去溶剂。添加1M HCl水溶液，直至该混合物有糊状物转变为混浊的溶液。该混合物用CH2Cl2(3×250mL)萃取。合并的萃取液用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，制得21.8g(93％)淡黄色油状的I-155。1H NMR分析表明该物质的纯度足以用于下一步反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)
1-羧基甲基-2-氧代-环己烷羧酸乙酯，I-156：向装配有顶部搅拌器好两个松的帽的2L三口圆底烧瓶中添加化合物I-155(21.8g，104mmol)。在室温下向装配有搅拌棒的1LErlenmeyer烧瓶中添加高碘酸钠(182g，850mmol)、高锰酸钾(3.28g，20.7mmol)、碳酸钾(10.9g，78.8mmol)和水(430mL)。该氧化混合物搅拌5分钟，然后一次性地添加至包含烯烃I-155的烧瓶中。该混合物在室温下搅拌24小时。在该反应期后，将另外的高锰酸钾(0.820g，5.19mmol)添加至反应混合物中。该烧瓶中的物质再搅拌2.5小时。缓慢添加亚硫酸氢钠水溶液，由此使反应淬灭，直至该混合物由暗棕色混合物转变为澄清的黄色溶液。该含水混合物用CH2Cl2(3×250mL)萃取。合并的萃取液用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，制得18.6g(79％)淡黄色油状的I-156。1H NMR分析表明该物质的纯度足以用于下一步反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)
1-(2，4-二氯-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-吲哚-3a-羧酸乙酯，I-157：向装配有冷凝器和搅拌棒的250mL圆底烧瓶中放入化合物I-156(5.00g，21.9mmol)、m-二甲苯(45mL)和2，4-二氯苄基胺(2.95mL，21.9mmol)。混合物在油浴(138℃)中回流并反应6小时。将反应物冷却至室温。蒸发除去溶剂，得到7.92g(98％)的化合物I-157，其为红橙色油状物。1H NMR分析表明该物质的纯度足以用于下一步反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)
7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-吲哚-3a-羧酸乙酯，I-158：向装配有搅拌棒和帽的40mL管形瓶中放入溶解在CH2Cl2(16mL)中的化合物I-157(600mg，1.63mmol)。该溶液在冰浴中冷却至0℃，然后添加溴(416μL，8.15mmol)。该混合物搅拌2小时，并逐渐温热至室温，然后添加三乙胺(750μL，5.38mmol)。该混合物再搅拌45分钟，然后反应用水(15mL)淬灭。搅拌30分钟后，有机部分萃取并用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到的棕色油状物通过硅胶柱色谱纯制。所用的溶剂系统由20％EtOAc/Hex构成。纯制后，分离出431mg的化合物I-158，其为棕褐色固体(59％)。1HNMR分析表明该物质的纯度足以用于下一步反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3).
7-((E)-2-羧基-乙烯基)-1-(2，4-二氯-苄基)-2-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-吲哚-3a-羧酸乙酯I-159：向装配有搅拌棒和帽的18mL管形瓶中放入化合物I-158(431mg，0.964mmol)、无水DMF(4.8mL)和三乙胺(1.34mL，9.64mmol)。该混合物搅拌并同时用氮气脱气10分钟。脱气后，添加丙烯酸叔丁酯(423μL，2.89mmol)、乙酸钯(21.6mg，0.0964mmol)和三(o-甲苯基)膦(88.0mg，0.289mmol)。添加完成之后，该混合物再用氮气脱气3分钟，然后该管形瓶用帽密封。管形瓶在油浴中加热至100℃共22小时。反应物冷却并通过celite过滤。该混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，然后用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。有机部分用MgSO4干燥并减压浓缩，制得的叔丁基酯产物为棕色油状物。该粗产物溶解在CH2Cl2(4.4mL)中并冷却至0℃。向该溶液中添加三氟乙酸(440μL，5.9eq)，然后该混合物在室温下搅拌。搅拌4.5小时后，引入另外部分的三氟乙酸(440μL，5.9eq)，并且该混合物搅拌20分钟。通过氮蒸气除去溶剂，然后将该材料溶解在乙醚中，并用碳酸氢钠水溶液(4×30mL)洗涤。在第二次用碳酸氢钠水溶液洗涤的过程中，添加少部分的3M NaOH(20mL)，以使各层更好地分离。水层合并并用3MHCl水溶液酸化至pH 1。水层用CH2Cl2(3×100mL)萃取。有机部分合并，干燥(MgSO4)并通过旋转蒸发进行浓缩，得到182mg的I-159，其为淡黄色固体(43％产率，由I-158至I-159)。1H NMR分析表明该物质的纯度足以用于下一步反应中。1HNMR(400MHz，CDCl3)LC/MS纯度＝81.0％
合成P344：在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中放入酸I-159(50.0mg，0.114mmol)、CH2Cl2(2.4mL)、2，4，5-三氟苯基磺酰胺(28.9mg，0.137mmol)、DMAP(33.5mg，0.274mmol)和EDCI(54.6mg，0.285mmol)。该混合物在室温下搅拌18小时。该混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，而且有机部分用1M HCl水溶液(30mL)、水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机部分干燥(MgSO4)并通过旋转蒸发进行浓缩，得到亮黄色固体。干燥后，反应物形成40.2mg的P344，其为淡黄色固体(56％).1H NMR(400MHz，CDCl3)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.53-1.68(m，2H)，1.92(m，1H)，2.20-2.26(m，2H)，2.54(m，1H)，2.78(AB q，J＝16.8Hz，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.95(AB q，J＝17.2，17.6Hz，2H)，5.68(d，J＝15.2Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.94(m，1H).LC/MS(95％)，MS(ESI-)计算值：630.5m/z，实测值：631.3m/z
实施例274.制备P345
合成P345：按照合成P344时所述的方法，酸I-159(50.0mg，0.114mmol)、CH2Cl2(2.4mL)、4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(31.8mg，0.137mmol)、DMAP(33.5mg，0.274mmol)、和EDCI(54.6mg，0.285mmol)形成49.0mg的P345，其为淡黄色固体(66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，1.53-1.65(m，2H)，1.92(m，1H)，2.20-2.29(m，2H)，2.54(m，1H)，2.79(AB q，J＝16.8Hz，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.99(ABq，J＝17.2，17.6Hz，2H)，5.65(d，J＝15.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(s，1H)。未观察到磺酰胺质子。LC/MS(95％)，MS(ESI-)计算值：651.4m/z，实测值：651.4m/z
实施例275.制备P346
合成P346：按照合成P344时所述的方法，酸I-159(35.0mg，0.0799mmol)、CH2Cl2(1.7mL)、3，4-二氟苯基磺酰胺(18.5mg，0.0959mmol)、DMAP(23.5mg，0.192mmol)、和EDCI(38.3mg，0.200mmol)形成30.8mg的P346，其为淡黄色固体(63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)LC/MS纯度＝86.5％.
实施例276.制备P075
乙酸1H-吲哚-4-基酯，I-160：在室温下缓慢地(在7分钟的时间内)将乙酸酐(16.75mL，169mmol，1.5当量)添加至4-羟基吲哚(15g，113mmol，1当量)在吡啶(113mL)中的溶液(温度由25升高至32℃)。再搅拌5分钟后，反应混合物用冰-水冷却，然后添加10％HCl水溶液(340mL)，接着EtOAc(565mL)。分离有机溶液，而水层用EtOAc萃取(100mL)。合并的有机层用10％HCl水溶液(2×50mL)、水(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤，并在MgSO4上干燥。过滤并蒸发溶剂，得到19.3g(98％)的I-160，其为亮棕色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。1H NMR(500MHz，CDCl3)2.39ppm(s，3H)，6.43ppm(br.s，1H)，6.86(d，1H，J＝16.0Hz)，7.14(m，2H)，7.24(m，1H)，8.20(br.s，1H)
乙酸3-(萘-2-羰基)-1H-吲哚-4-基酯，I-161：在室温下通过注射器缓慢地(在10分钟的时间内)将甲基溴化镁(26mL，78mmol，1.05当量，3.0M乙醚溶液)添加至乙酸酯I-160(13g，74mmol，1当量)在无水CH2Cl2(260mL)中的溶液内。在室温搅拌5分钟后，在室温下通过注射器在5分钟内添加氯化锌(223mL，3.0当量，1.0M乙醚溶液)。在室温下搅拌10分钟后，在3分钟的时间内添加2-萘甲酰基氯(14.85g，1.05当量)在无水CH2Cl2(87mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时，然后倾倒在NH4Cl饱和水溶液(866mL)中，并且该混合物用CH2Cl2(200mL)稀释。水层用CH2Cl2(100mL)萃取。合并的有机层用水(500mL×2)、盐水(500mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到24.4g(100％)棕色固体。将MTBE(100mL)添加至该固体中，加热至回流，冷却至30-40℃并过滤。残留物在过滤器上用MTBE(50mL，25mL，5mL×2)、然后用(5mL×2)洗涤，得到16.0g(65％)的I-161，其为亮棕色固体。MS(ESI-)：329.1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。1H-NMR(500MHz，CDCl3)2.41(s，3H)，6.89(d，1H)，7.03(dd，1H，J＝16.5Hz)，7.09(m，2H)，7.52(t，J＝15.0Hz，1H)，7.56(t，1H，J＝15.0Hz)，7.79(m，3H)，7.88(d，1H，J＝16.0Hz)，8.12(br.s，1H)，9.35(br.s，1H)
3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-醇，I-162：在0℃和氮气氛下缓慢地将BH3THF(1M THF溶液，120mL，120mmol，3.3当量)添加至I-161(12.0g，36.4mmol，1当量)的溶液中。反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物通过缓慢添加甲醇(120mL)来淬灭，蒸发，然后与MeOH(3×120mL)共同蒸发。残留物通过硅胶色谱(150g，CH2Cl2)进行纯制，得到I-162(6.2g，62％).MS(ESI-)：271(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸甲酯，I-163：缓慢地将溴乙酸甲酯(3.10g，1.9mL，20.3mmol，1.05当量)在DMF(20mL)中的溶液添加至I-162(5.29g，19.4mmol，1当量)和K2CO3(3.21g，23.2mmol，1.2当量)在DMF(51mL)中的混合物内。反应混合物在室温下搅拌过夜(17h)。添加水-盐水(5∶1，180mL)，然后所得的溶液用EtOAc(180mL，140mL，70mL)萃取。有机层用盐水(2×210mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到7.8g固体。该残留物用醚(20ml)洗涤并过滤，得到5.0g(75％)的I-163，其为米色固体。MS(ESI+)：346(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸，I-164：将2N NaOH溶液(9.5mL，19mmol，2当量)添加至I-163(3.3g，9.55mmol，1当量)在THF-MeOH，2∶1(132mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应物浓缩至～20mL，然后添加10％HCl水溶液(10mL)，接着添加水(50mL)。该混合物用EtOAc(250ml)萃取，而有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到I-164(2.95g，92％)，其为米色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO)证实结构。
合成P075：向I-164(2.87g，8.65mmol，1当量)在二氯甲烷(80mL)中的溶液内添加DMAP(2.11g，17.30mmol，2当量)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(2.11mg，9.08mmol，1.05当量)、和EDCI(3.22g，17.30mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌16小时，然后用10％HCl水溶液(5mL)、接着EtOAc(100mL)淬灭。水层用EtOAc萃取(2×50mL)。合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液(100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到残留物(3.31g，63％)。该残留物用MeOH(12mL)研磨，加热至回流，然后冷却至0℃并过滤，得到2.97g(71％)半粗产物的磺酰胺4。HPLC：96.2％.：ESI-计算值：544m/z实测值：544.1H NMR(DMSO-d6)证实结构。1H NMR(DMSO-d6)4.32(s，2H)，4.68(s，2H)，6.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(d，J＝3.5Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.46(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79-7.81(m，2H)，7.89(s，1H)，10.9(br s，1H).
实施例277.制备P162
2-(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-丙酸甲酯，I-165：吲哚I-162(125mg，0.46mmol，1当量)、溴丙酸甲酯(80mg，0.48mmol，1.05当量)、和K2CO3(76mg，0.55mmol，1.2当量)在DMF(1.7mL)中的混合物在50℃下搅拌并加热16小时。添加水-盐水5∶1，该悬浮液用EtOAc萃取，有机层用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到绿色油状的酯I-165(150mg，91％)。MS(AP+)：360(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
2-(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-丙酸，I-166：将2N NaOH(0.44mL，0.88mmol，2.1当量)溶液滴加至酯I-165(150mg，0.42mmol，1当量)在THF-MeOH(2∶1，6mL)中的溶液内。反应混合物在室温搅拌2小时。反应物真空浓缩，然后向残留物内添加10％HCl水溶液(4mL)，接着添加水(6mL)。沉淀物用EtOAc萃取(6mL，4mL)。溶液用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到油状的酸I-166(149mg)。MS(ESI-)：344(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P162：向酸I-166(134mg，0.39mmol，1当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液内添加DMAP(95mg，0.77mmol，2当量)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(94mg，0.41mmol，1.05当量)和EDCI(148mg，0.77mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌2小时，然后用10％HCl水溶液(1mL)、接着用水(4mL)淬灭。水层用EtOAc(4mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。所得的残留物在SiO2(5g)上用CH2Cl2进行色谱纯制，得到磺酰胺P162(101mg，47％)，其为绿色固体。LC-MS(ESI-)：558(M-1)(99％).1H-NMR(500MHz，DMSO)证实结构。
实施例278.制备P171
2-甲基-2-(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-丙酸甲酯，I-167：在75℃下搅拌并加热吲哚I-162(300mg，1.1mmol，1当量)、溴异丁酸甲酯(609mg，3.29mmol，3当量)、K2CO3(607mg，4.39mmol，4当量)、和MgSO4(132mg，1.1当量)在DMF(13.3mL)中的溶液24小时。反应混合物过滤并浓缩，得到～0.4g。在SiO2(20g)上用EtOAc/Hex，1∶4进行色谱纯制，得到油状的I-167(96mg，23％)。Rf＝0.31(EtOAc/Hex，1∶3)1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
2-甲基-2-(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚4-基氧基)-丙酸，I-168：将2N NaOH(0.53mL，1.06mmol，4.1当量)溶液滴加至酯I-167(96mg，0.26mmol，1当量)在THF-MeOH(2∶1，3mL)中的溶液内。反应混合物在75℃下搅拌1.5小时。反应物真空浓缩，然后将10％HCl(0.5mL)添加至残留物中。混合物用EtOAc(6mL)萃取。该溶液用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到油状的酸I-168(92mg，100％)。Rf＝0.61(MeOH/CH2Cl2，1∶7).MS(ESI+)：358(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P171：向所述酸I-168(88mg，0.24mmol，1当量)在4mL二氯甲烷中的溶液内添加DMAP(60mg，0.49mmol，2当量)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(60mg，0.26mmol，1.05当量)和EDCI(94mg，0.49mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌3天，然后用10％HCl(1mL)、接着用水(4mL)淬灭。水层用EtOAc(4mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，接着在MgSO4上干燥。该溶液浓缩，而残留物用乙醚萃取，得到磺酰胺P171(120mg，87％)，其为黄色固体。Rf＝0.56(MeOH/CH2Cl2，1∶7).1H NMR(CDCl3)1.34(s，6H)，4.42(s，2H)，5.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.57(bs，1H)，7.70-7.83(m，2H)，7.79(d，8.5Hz，1H)，8.09(bs，1H)，8.51(bs，1H).LC-MS(99％)：ESI-计算值：572m/z实测值：572
实施例279.制备P259
3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-苯并呋喃-4-醇，I-169：将2.0M HCl在乙醚中的溶液(3.75mL，7.5mmol，5当量)添加至4-羟基苯并呋喃(225mg，1.5mmol，1当量)和1-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(Aldrich，246mg，1.5mmol，1当量)在乙醇(3.75mL)中经预先加热(40℃)的悬浮液内。溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩至～0.5mL。添加EtOAc/二氯甲烷(8mL，1∶1)，用水(8ml×2)、盐水(6mL)洗涤，在MgSO4上干燥，然后浓缩。添加乙醚(4mL)并过滤固体，而母液浓缩，得到277mg红色油状的粗产物。该产物用MTBE(甲基叔丁基醚)研磨，然后过滤，得到260mg。该油状物在SiO2(10g)上用3∶7二氯甲烷/Hex、1∶1二氯甲烷/Hex、100％二氯甲烷进行色谱纯制，得到黄色油状的硫化物I-169(52mg，11％)。Rf0.28(二氯甲烷).MS(AP-)：309(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
[3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-苯并呋喃-4-基氧基]-乙酸甲酯，I-170：将溴乙酸甲酯(27mg，0.173mmol，1.2当量)在丙酮(0.2mL)中的溶液添加至硫化物I-169(45mg，0.1445mmol，1当量)和K2CO3(30mg，0.217mmol，1.5当量)在丙酮(0.2mL)中的悬浮液内。反应混合物密封在4mL管形瓶中并在50℃下加热5小时。添加水、接着EtOAc，并且乳液用10％HCl淬灭至pH＝2。分离有机层，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到50mg橙色油状物，其在放置时部分结晶。该材料用MTBE、然后用MTBE/Hex，1∶1研磨，得到酯I-170(36mg，65％)，其为橙色固体。Rf0.49(二氯甲烷).MS(ESI-)：381(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
[3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-苯并呋喃-4-基氧基]-乙酸，I-171：将2N NaOH(0.1mL，0.21mmol，2.5当量)溶液滴加至I-170(32mg，0.084mmol，1当量)在THF-MeOH(1∶1，0.5mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应物真空浓缩，添加水、接着添加EtOAc。悬浮液用10％HCl淬灭。有机层用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到酸I-171(27mg，88％)，其为米色固体。Rf＝0.37(MeOH/二氯甲烷，1∶4).MS(ESI-)：367(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P259：向所述酸I-171(24mg，0.065mmol，1当量)在0.5mL二氯甲烷中的溶液内添加DMAP(16mg，0.130mmol，2当量)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(15mg，0.065mmol，1.05当量)、和EDCI(25mg，0.130mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后用10％HCl、接着用水淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。该溶液浓缩，而固体残留物用MTBE/己烷，1∶1、接着用乙醚萃取。溶液浓缩，得到24.5mg黄色油状物。该油在SiO2上(用EtOAc/Hex，1∶3，2∶3)进行色谱纯制，得到黄色油状的磺酰胺P259(10mg，26％)。Rf＝0.28(EtOAc)1H NMR(CDCl3)1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.71(dd，J＝6.4，1.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.6，0.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝11.6，0.4Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.73(m，1H)，8.20(d，J＝4.8Hz，2H).LC-MS(94％)：ESI-计算值：581m/z实测值：581.
实施例280.制备P153
将化合物I-162(0.50g，0.0018mol)溶解在DMF(8mL)中。添加碳酸钾(1.00g，0.0072mol)，并且该混合物搅拌15分钟。添加溴二氟乙酸乙酯(2.5mL，0.087mol)，并且所得的混合物在70℃搅拌过夜，浓缩，然后在CH2Cl2和水之间分配。CH2Cl2层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，然后在硅胶(EtOAc/己烷梯度)上色谱纯制，得到富含二氟-(3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸乙酯的部分(约30％，HNMR，LC-MS)，其原样用于下一步反应中。该具有实际含量(约30mg)的二氟酯用7M NH3/MeOH(2mL)在室温下于封闭的管形瓶中处理过夜。RP-色谱纯制(C18硅胶；MeCN/水梯度)，得到化合物P153，5.8mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)4.29(s，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.27(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.72(s，1H)，7.76-7.86(m，3H)，8.24(bs，1H)，8.48(bs，1H)，11.15(bs，1H).LC/MS(86.3％)ESI-计算值：M＝366.4实测值：365.3m/z
实施例281.制备P159
合成5-溴-4-氧代-戊酸乙酯，I-171：在室温和氮气流下于半小时的时间内将溴(22g，7.2ml，138.8mmol)添加至乙酰丙酸乙酯(20g，138.8mmol)在250ml EtOH中的溶液内。添加完成后，反应混合物在室温下再搅拌半小时，然后回流1.5小时。1H NMR样品分析表明SM∶单溴∶二溴的比例为1∶2.5∶0.5。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物放入乙醚中，用碳酸氢钠饱和溶液(3×50ml)、水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，得到20.3g暗棕色油状的I-171。其未纯制即用于下一步中。1H NMR
合成乙基2-氨基-4-噻唑基-3-丙酸酯，I-172：粗的溴化物I-171(8g，35.8mmol)在50ml乙醇中的溶液添加至硫脲(2.85g，37.59mmol)在20ml乙醇中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流4小时。除去溶剂，残留物放入100ml EtOAc中，用水、NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，得到油状粗产物。该粗产物通过柱色谱用二氯甲烷-5％MeOH/二氯甲烷进行纯制，得到3.75g产物I-172。1HNMR，MS
合成3-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基-丙酸乙酯，I-173：溴乙醛二乙缩醛(8g，40.31mmol)在60ml 3N HCl水溶液中回流1小时。该溶液冷却至室温并用乙醚萃取(3×30ml)。合并的有机层在MgSO4上干燥，然后滴加至3.75g乙基2-氨基-4噻唑基-3-丙酸酯，I-172在100ml EtOH中的正在回流的溶液内。收集蒸馏的乙醚。乙醚收集完成后，反应混合物回流8小时。除去溶剂，而残留物用NaHCO3饱和溶液洗涤。混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机层用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，得到3g粗产物。用20％-50％EtOAc/己烷进行柱色谱纯制，得到1g纯产物I-173。1H NMR
3-(5-甲酰基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-丙酸乙酯，I-174：在0℃-5℃下将POCl3(0.085ml，0.892mmol)滴加至0.1ml DMF的搅拌溶液中，由此制备Vilsmeier试剂。混合物在0℃搅拌1/2小时，然后滴加在2ml CHCl3中的咪唑并噻唑I-173(100mg，0.446mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后回流24小时。混合物冷却至室温并用水淬灭，搅拌1/2小时，然后用二氯甲烷萃取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩，得到30mg产物I-174。1H NMR.
3-[5-((E)-2-萘-2-基-乙烯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-丙酸乙酯，I-175：向NaH，60％矿物油分散液(10mg，0.25mmol)在3ml无水THF中的混合物内添加(2-萘基)甲基三苯基溴化鏻(80mg，0.158mmol)。混合物加热至60℃共1小时，然后添加在2ml THF中的醛I-174(40mg，0.158mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。有机层在MgSO4上干燥，浓缩，而粗产物通过柱色谱用20％-50％EtOAc/己烷进行纯制，得到30mg纯产物I-175。1H NMR.
3-[5-((E)-2-萘-2-基-乙烯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-丙酸，I-176：向乙酯，I-175(30mg，0.079mmol)在THF：MeOH(1.5ml/0.5ml)混合物中的溶液内添加0.16ml ofLiOH，1N。混合物在40℃搅拌2小时。TLC(5％MeOH/CH2Cl2)表明反应完全。反应混合物真空浓缩，并向该残留物中添加10％HCl溶液至pH＝5-6。该混合物用CH2Cl2(2×5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到20mg粗产物I-176。1H NMR(500MHz，CD3OD)证实结构，LCMS(ESI-)：348(M-1)，90％.
合成P159：向酸I-176(10mg，0.028mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的悬浮液内顺序地添加2，3-二氯噻吩-5-磺酰胺(7mg，0.028mmol)、DMAP(7mg，0.057mmol)和EDCI(11mg，0.057mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用10％HCl酸化至pH＝5-6，并用EtOAc(2×5ml)萃取。有机层用水洗涤，在MgSO4上干燥并真空浓缩，得到20mg粗产物。用CH2Cl2进行柱色谱纯制，得到7mg纯产物P153。1H NMR(500MHz，CDCl3)证实结构，LCMS(ESI-)：562(M-1)，60％.
实施例282.制备P244
合成4-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(I-177)以及6-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(I-178)(2a)：在剧烈搅拌下向水合氯醛(50.0g，0.247mol)在水(237mL)中的溶液内顺序地添加Na2SO4(69.0g，0.486mol)、在37％HCl(25ml，0.302mol)和水(632ml)的混合物中的3-溴苯胺(40.0g，0.233mol)。添加完成后，所得的反应混合物加热至回流10分钟，然后冷却至室温。形成的沉淀物过滤收集，用水洗涤(3×100ml)并真空干燥，得到粗的异亚硝基乙酰苯胺。该产物分批地添加至经快速搅拌的浓H2SO4(790ml)中，其添加速率应使反应温度保持在50-70℃之间。反应混合物加热至80℃for 20分钟然后冷却至室温。经冷却的混合物倾倒在碎冰(约3200g)中。该混合物放置1小时。橙色沉淀物过滤收集，用水洗涤并干燥，得到I-177和I-178的混合物(40g，83％)。MS(ESI+)：227(M+1).1H-NMR(DMSO-d6).
合成酮缩乙二醇I-179：向I-177和I-178的混合物(25.0g，0.111mol)中添加在苯(500ml)中的乙二醇(27.5g，0.442mol)和p-甲苯磺酸一水合物(2.5g，11.3mmol)，加热至回流，同时用Dean-Stark气水分离器除去所产生的水。反应混合物冷却至室温，用10％碳酸氢钠水溶液、接着用水洗涤。浓缩后，得到的粗产物(25g)通过在EtOAc/Hex中重结晶来纯制，得到4-溴isotin-3-酮缩乙二醇，I-179(8.2g，27％产率)，其为米色固体。MS(ESI+)：270(M+1).1H-NMR(DMSO-d6).
合成醛缩乙二醇I-180(N-H衍生物)：使I-179(5.4g，20mmol)、三-o-甲苯基膦(2.2g，7mmol)和乙酸钯(0.5g，2mmol)在三乙胺(20ml)和丙烯酸甲酯(5g，70mmol)中的混合物在密封的试管中加热至100℃并在100℃搅拌6小时，然后冷却。反应混合物倾倒在600ml搅拌的冰-水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机层用水、盐水(100ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂后，粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到I-180(总共4.5g，81％)，其为米色固体。1H-NMR(DMSO-d6).
合成醛缩乙二醇I-181(N-CH3衍生物)：酮缩乙二醇I-180(3g，11mmol)、甲基碘(g，mmol)和K2CO3(10g，55mmol)在DMF(40ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物在搅拌下倾倒在600mL冰-水溶液中。该产物通过用乙酸乙酯萃取来分离，然后粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到N-甲基化合物I-181，其为米色固体(2.8g，80％)。1H-NMR(DMSO-d6).
水解为I-182(N-H衍生物)：向酯I-180(2.0g，5.58mmol)在MeOH(20ml)中的溶液内添加NaOH水溶液(0.45g，11.2mmol)，然后在室温下搅拌16小时。除去甲醇后，含水残留物冷却至-5℃并用10％HCl酸化至pH～2。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到I-182(1.8g，86％)。1H-NMR(DMSO-d6).
水解为I-183(N-CH3衍生物)：类似于化合物I-182的制备，由I-181制备化合物I-183，产率为95％。1H-NMR(DMSO-d6).
(E)-3-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酸，I-184：在室温下向I-182(2.1g，5mmol)在MeOH(50ml)中的搅拌悬浮液内添加浓HCl(50ml)。所得的反应混合物在50℃下加热3小时，冷却至室温并倾倒在200ml搅拌的冰-水溶液中。所形成的沉淀物过滤收集，用水洗涤并干燥，得到I-184的混合物，其为橙色固体(1.6g，90％)。1H-NMR(DMSO-d6).
(E)-3-(1-甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酸，I-185：类似于化合物I-184的制备，由I-183制备化合物I-185，产率为90％。1H-NMR(DMSO-d6).
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰基]-酰胺，I-186：在室温下向酸I-184(1.4g，6.06mmol)在CH2Cl2(28ml)中的混合物内顺序地添加4-二甲基氨基吡啶(1.48g，12.11mmol)、3，4-二氯噻吩磺酰胺(1.56g，6.67mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.32g，12.11mmol)并搅拌20小时。除去溶剂后，残留物溶解在乙酸(1g/1ml)中，并用水(10ml)稀释。所形成的沉淀物过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到化合物I-186(2.1g，78％)。1H-NMR(DMSO-d6).
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(1-甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰基]-酰胺，I-187：类似于化合物I-186的制备，由I-185制备化合物I-187，产率为79％。1H-NMR(DMSO-d6).
用于制备“3-氨基羟基吲哚”类似物的通用方法。
通用方法A-15：I-187(1eq)、苯胺(1.2eq)和p-TsA一水合物(0.05eq)在MeOH中的混合物在65℃加热6小时，然后冷却至室温。真空浓缩后，残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到所述亚胺。在室温下向该亚胺(1eq)在冰乙酸中的溶液内添加硼氢化钠(3eq)，然后继续搅拌2小时。所得的反应物用水淬灭。该混合物在室温下搅拌30分钟。沉淀物过滤收集，用水洗涤并干燥，得到3-氨基-2-羟基吲哚衍生物。
通用方法A-16：I-187(1eq)、苯胺(1.2eq)和p-TsA一水合物(0.05eq)在甲苯中的混合物加热至回流16小时，然后冷却至室温。反应物用二氯甲烷稀释。向该混合物中分批地添加Na(CN)BH3。在室温下搅拌2小时后，反应用水淬灭。所形成的沉淀物过滤收集，用水洗涤并干燥，得到3-氨基-2-羟基吲哚衍生物。
合成P244：使用方法A-15，使I-186与2-萘基胺反应，得到P244，产率为76％。1HNMR(DMSO-d6)6.78(d，J＝16.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.37(d，J＝29.0Hz，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.80-7.90(m，5H)，8.66(d，J＝16.0Hz，1H)，11.00(s，1H)LC/MS(78％)(ESI-)计算值：556.46m/z实测值：556.0m/z.
实施例283.制备P241
使用方法A-16，使I-186与2-萘基胺反应，得到P241，产率为82％。1HNMR(DMSO-d6)5.40(s，1H)，6.54(d，J＝16Hz，1H)，6.96(dd，J＝20.5，8.0Hz，2H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)，7.61(dd，J＝26.5，8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.94(d，J＝16.5Hz，1H)，10.74(s，1H)LC/MS(82％)(ESI-)计算值：558.46m/z实测值：558.0m/z.
实施例284.制备P245
使用方法A-15，使I-186与2-萘基胺反应，得到P245，产率为71％；LC/MS 94％.1HNMR(DMSO-d6)3.17(s，3H)，6.77(d，J＝16Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝29.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.80-7.90(m，5H)，8.68(d，J＝16.0Hz，1H)，11.03(s，1H)LC/MS(71％)(ESI-)计算值：570.48m/z实测值：568.5m/z
实施例285.制备P242
使用方法A-16，使I-187与2-萘基胺反应，得到P242，产率为94％。1H-NMR(DMSO-d6).
实施例286.制备P252
使用方法A-16，使I-187与2，4-二氯苯胺反应，得到P252，产率为99％。1HNMR(DMSO-d6)3.18(s，3H)，5.52(d，J＝8.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.51(d，J＝15.6Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，2H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝16Hz，1H)，7.88(s，1H)LC/MS(99％)(APCI-)计算值：589m/z实测值：588m/z.
实施例287.制备P268
使用方法A-16，使I-186与2，4-二氯苯胺反应，得到P268，产率为99％。1H-NMR(DMSO-d6).
实施例288.制备P270
使用方法A-16，使I-186与3，4-二氟苯胺反应，得到P270，产率为99％。1HNMR(DMSO-d6)3.15(s，3H)，5.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，6.71(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.07(q，J＝9.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝16Hz，1H)，7.87(s，1H)LC/MS(95％)(ESI-)计算值：558.41m/z实测值：557m/z
实施例289.制备P247
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-氨基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰基]-酰胺，I-188：在～5℃下向靛红衍生物I-187(350mg，0.8mmol)在MeOH(8mL)中的溶液内添加NH4OH(1mL)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用50mL水稀释。所形成的沉淀物过滤收集，空气中干燥，然后悬浮在冰乙酸(8mL)中。在室温下向该混合物内添加硼氢化钠(150mg)，然后继续搅拌2小时。所得的反应物用水淬灭。该混合物在室温下搅拌30分钟。沉淀物过滤收集，用水洗涤并干燥，得到氨基衍生物I-188(300mg，85％).1H-NMR；MS.
合成P247：在0℃下向胺I-188(45mg 0.1mmol)和DMAP(45mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液内添加萘-2-羰基氯(21mg，0.12mmol))。反应混合物在室温下搅拌24小时。除去溶剂后，残留物溶解在乙酸(3mL)中，并用冰-水(50mL)稀释。所形成的沉淀物过滤收集，用水洗涤并干燥，得到的粗产物(60mg)在硅胶上进行色谱纯制，得到P247(25mg，40％)，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；3.20(s，3H)，6.40(s，1H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.0Hz，1H)，7.67(t，J＝7.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.63(s，1H).LC/MS(97％)ESI-计算值：600.5m/z，实测值：599.3m/z(M-1).
实施例290.制备P265
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-氨基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-丙烯酰基]-酰胺：将I-188(0.110g，0.25mmol)溶解在氯仿(3mL)中。添加冰乙酸(0.043mL，0.75mmol)，接着添加亚硝酸异戊酯(0.34mL，0.2525mmol).该混合物在60℃下搅拌30分钟，然后在1小时的时间内冷却至室温，之后在氮气下浓缩，通过滗析(不是丢弃)用水洗涤3次，然后在氮气下干燥，得到重氮盐，其原样用于下一步至。IR(净)表明在2100cm-1处有强吸收。
将2-萘酚(0.0540g，0.375mmol)溶解在3mL无水甲苯中。添加四乙酸二铑(II)(0.0055g，0.0125mmol)，然后该混合物在氮气下加热至65℃，在此温度点上添加4-[(E)-3-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-3-氧代-丙烯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-重氮化物(假设为0.250mmol)在1mL无水甲苯中的溶液。所得的混合物在65℃下再搅拌30分钟，之后在1小时的时间中冷却至室温，浓缩，然后在硅胶(梯度MeOH/CH2Cl2)上进行色谱纯制。部分81包含4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{(E)-3-[1-甲基-3-(萘-2-基氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙烯酰基}-酰胺P265，6.5mg。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)3.30(s，3H)，5.75(s，1H)，6.23(d，J＝16.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝16.0Hz，1H)，6.9-7.8(m，9H)，8.05(d，J＝16.0Hz，1H)，10.44(s，1H).LC/MS(87.3％)ESI-计算值：M＝573.5实测值：573.3m/z
实施例291.制备P284
合成2-氟-6-(萘-2-基氧基)-苄腈，I-189：向包含磁搅拌棒的20mL管形瓶中添加氢化钠(103.7mg，4.32mmol，60％矿物油分散液)，然后添加无水DMF(2mL)，导致气体生成。向该经搅拌的反应混合物中分批在5分钟的时间内添加2-萘酚固体(623mg，4.32mmol)。该混合物在室温下搅拌3分钟，然后一次性添加在无水DMF中的2，6-二氟苄腈(601mg，4.32mmol)。反应混合物在油浴中于100℃加热总共2小时，然后冷却至室温。反应混合物用水稀释(15mL)，并且所得的混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤(3×20mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到棕色固体的I-189(1.216g)，其纯度(包含2-萘酚)足以用于随后的步骤中。1H NMR.
合成1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲唑-3-基胺，I-190：向包含2-氟-6-(萘-2-基氧基)-苄腈(966mg，3.67mmol)和磁搅拌棒的20mL管形瓶中添加无水N，N-二甲基乙酰胺，然后该混合物搅拌至溶解完全。添加甲基肼(390uL，7.34mmol)，将该管形瓶盖帽，反应混合物放置在120℃的油浴中，并在该温度下搅拌过夜。反应混合物在130℃下再加热3小时。经冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机相用水洗涤(3×15mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到1.03g的棕褐色固体。该残留物在硅胶(120g)上通过快速色谱进行纯制，其中用CH2Cl2、然后用9∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到770mg灰白色固体的I-190。该材料的纯度被认为足以用于随后的反应中。1H NMR，MS.
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺，P284：向装配有磁搅拌棒的5mL管形瓶中添加I-190(37mg，0.13mmol)、无水CH2Cl2(1mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(17.2mg，0.141mmol)和4，5-二氯噻吩-2-磺酰氯。反应混合物在室温下搅拌36小时，而所得的固体过滤并用CH2Cl2洗涤，干燥后得到18.5mg的P284，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)4.16(s，3H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.87(brd，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.95(m，3H).MS(ESI+)计算值：(M+H)504.4；实测值：504.4
实施例292.制备P056
使用通用方法(A-2)，用2，4-二氯苄基溴对噻吩-2-磺酸[(E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-酰胺(I-8)进行烷基化，以得到化合物P056.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6).MS(ESI-)：505.1(M-1)，LC-MS：96％纯.
实施例293.制备P347
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137B与4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺反应，以得到化合物P347。与1H-NMR一致。
实施例294.制备P350
合成7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-191：在-10℃下将NaH(60％在油中，526mg，13.15mmol，1.5当量)添加至7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚[其类似于I-30根据Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001)的方法制备]，(2g，8.77mmol，1当量)在DMF(30mL)中的溶液内。反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。在-10℃下于2.5分钟的时间内逐渐添加2，4-二氯苄基氯(2.06g，10.52mmol，1.2当量)在DMF(10mL)中的溶液。反应混合物升温至室温并搅拌1小时。反应混合物倾倒在10％HCl/水/乙醚(1∶1∶2，40mL)混合物的搅拌溶液中，而水层用乙醚(2×10mL)萃取。合并的有机层用水(3×75mL)、盐水(75mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体的粗产物。将乙醚(4mL)添加至粗产物中，冷却至-78℃并过滤，得到I-191(2.49g，73％)，其为米色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-192：在7分钟的时间内将BuLi(1.6M己烷溶液，0.97mL，1.55mmol，1.5当量)在-78℃和Ar气氛下缓慢添加至I-191(400mg，1.03mmol，1当量)在乙醚(7mL)中的溶液内。反应混合物在-78℃再搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢添加氯甲酸乙酯(0.2mL，2.07mmol，2当量)，使其温热至室温并在室温下搅拌30分钟。反应混合物通过10％HCl水溶液(5mL)来淬灭。有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的I-192mg，98％)。MS(Ap+)：380，382(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸，I-193：将2N NaOH水溶液(2.5mL，5mmol，5当量)添加至酯I-192(381mg，1mmol，1当量)在MeOH/THF(1∶1，4mL)中的溶液内。反应混合物搅拌并加热至75℃共1小时。反应混合物浓缩，冷却至-70℃，通过添加10％HCl水溶液(6mL)来淬灭，然后用EtOAc(4mL)萃取。有机层用水(2×4mL)、盐水(4mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。所得的材料用己烷(2×2mL)研磨，然后干燥，得到I-193(262mg，74％)，其为米色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P350：在室温下将4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(23.2mg，0.1mmol，1当量)添加至I-193(35mg，0.1mmol，1当量)和DMAP(24.5mg，0.2mmol，2当量)在无水CH2Cl2(0.5mL)中的溶液内，然后添加EDCI(38mg，0.2mmol，2当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下放置2天。反应混合物温热至室温，添加10％HCl水溶液(1mL)进行淬灭，然后用EtOAc(1mL)萃取。有机层用水-盐水1∶1(3×1mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到亮棕色固体的粗产物(51mg)。该粗产物用己烷(2×1mL)、然后用己烷-MeOH，30∶1(1mL)研磨，得到P350(45mg，79％)，其为米色固体。LC-MS(95％)：ESI-计算值：564m/z实测值：564.1H NMR(DMSO-d6)2.24(d，J＝0.8Hz，3H)，5.39(s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.64(s，1H)，7.95(brs，1H).
实施例295.制备P417
类似于制备P350的制备过程，在室温下将3，4-二氟苯磺酰胺(19.3mg，0.1mmol，1当量)添加至I-193(35mg，0.1mmol，1当量)和DMAP(24.5mg，0.2mmol，2当量)在无水CH2CL2(Aldrich，0.5mL)中的溶液内，然后添加EDCI(38mg，0.2mmol，2当量)，得到米色固体的P417(42mg，79％)。LC-MS(98％)：ESI-计算值：526m/z实测值：526.1H NMR(DMSO-d6)2.22(d，J＝1.2Hz，3H)，5.22(s，2H)，5.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.29(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.76-7.81(m，1H).
实施例296.制备P354
合成[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-氧代-乙酸乙酯，I-194：在7分钟的时间内将n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，0.31mL，0.78mmol，1.5当量)于-78℃和氩气下缓慢添加至溴化物I-191(200mg，0.517mmol，1当量)在无水Et2O(4mL)中的溶液内。反应混合物在-78℃搅拌20分钟。在-78℃下于2分钟的时间内缓慢添加草酸乙酯(0.146mL，1.034mmol，2.0当量)，然后反应混合物在水-冰浴中温热至0℃。反应混合物温热至室温，添加10％HCL(aq.)(3mL)来淬灭，并用乙醚(3mL)萃取。有机层用水(2×6mL)、盐水(6mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到橙色油状的I-194(215mg，100％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-氧代-乙酸，I-195：在0℃下于2分钟的时间内缓慢地将2N NaOH水溶液(0.29mL，0.58mmol，1.1当量)添加至I-194(215mg，0.53mmol，1当量)在THF-MeOH，1∶1(4mL)中的溶液内。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。一次性添加2N NaOH水溶液(0.24mL，0.48mmol，0.9当量)，并且反应混合物搅拌15分钟。反应混合物浓缩，添加10％HCl(aq.)(1mL)，然后用乙醚(2mL)萃取。有机层用水(3×2mL)、盐水(2mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到I-195(141mg，95％)，其为黄色固体。LC-MS(98％)：ESI-计算值：380.2m/z实测值：380.2.1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P354：类似于制备P350的制备过程，在室温下将2，4，5-三氟苯磺酰胺(22mg，0.11mmol，1当量)添加至I-195(40mg，0.11mmol，1当量)和DMAP(26mg，0.2mmol，2当量)在无水CH2Cl2(0.6mL)中的溶液内，然后添加EDCI(40mg，0.2mmol，2当量)，得到黄色固体的粗产物。该粗产物用MTBE(2mL)研磨，沸腾1分钟，溶液过滤并用MTBE(2×0.5mL)、己烷(2mL)在室温下洗涤，得到P354(28mg，46％)，其为黄色固体。LC-MS(100％)：AP-计算值：572m/z实测值：572.1H NMR(DMSO-d6)2.27(d，J＝0.8Hz，3H)，5.57(s，2H)，6.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.35(s，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H).
实施例297.制备P351
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与4-氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P351。与1H-NMR一致。
实施例298.制备P352
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2-氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物P352。与1H-NMR一致。
实施例299.制备P353
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与3-氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物P353。与1H-NMR一致。
实施例300.制备P355
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与3，4-二氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物P355。与1H-NMR一致。
实施例301.制备P356
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2，4-二氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物P356。与1H-NMR一致。
实施例302.制备P357
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与3，5-二氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物P357。与1H-NMR一致。
实施例303.制备P358
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P358。与1H-NMR一致。
实施例304.制备P359
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2，5-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P359。与1H-NMR一致。
实施例305.制备P360
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2，6-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P360。与1H-NMR一致。
实施例306.制备P361
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与3，5-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P361。与1H-NMR一致。
实施例307.制备P363
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与3-氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P363。与1H-NMR一致。
实施例308.制备P364
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2-氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P364。与1H-NMR一致。
实施例309.制备P365
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与4-氯-苯磺酰胺反应，以得到化合物P365。与1H-NMR一致。
实施例310.制备P366
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与4-甲氧基-苯磺酰胺反应，以得到化合物P366。与1H-NMR一致。
实施例311.制备P373
按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137A与2，3，4，5，6-五氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P373。与1H-NMR一致。
实施例312.制备P367
合成2，4，5-三氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-196：室温下在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中放入酸I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2CL2(4mL)、2，4，5-三氟苯磺酰胺(346mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)。该管形瓶用帽密封，然后在室温下反应17小时。管形瓶中的内容物转移至分离漏斗中，并用CH2Cl2稀释(20mL)。在该漏斗中添加水(20mL)和1M HCl(20mL)，并移出有机部分。水层用EtOAc萃取(2×20mL)。合并有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩，制得棕色油状物。该粗产物用冰冷的CH2CL2(2mL)研磨，形成不溶的固体。通过抽滤来收集该固体，并用冰冷的CH2CL2(4mL)洗涤，制得135mg黄色固体状的I-196(24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(87％)
对酰基磺酰胺化合物进行烷基化的通用方法(A-17)：在室温下向酰基磺酰胺在THF中的溶液内添加3当量的叔丁醇钾。添加相应的芳基卤，然后该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，并用10％HCl稀释。有机相用水(3x)、盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。溶液过滤并浓缩，而残留物通过用二氯甲烷在40℃研磨或者用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶色谱来纯制。
合成P367：按照通用方法(A-17)，酰基磺酰胺I-196用3-甲氧基苄基溴进行烷基化，得到P367(30％)。LC/MS(95％)ESI-计算值：532.5m/z实测值：531.5m/z 1HNMR(DMSO-d6)
实施例313.制备P368
合成3，4-二氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-197：根据I-196中描述的方法，使I-34与3，4-二氟苯磺酰胺反应，得到I-197。过滤后，分离得到223mg黄色固体状的I-197(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(99％)
按照通用方法(A-17)，酰基磺酰胺I-197用3-甲氧基苄基溴进行烷基化，得到P368(19％)。LC/MS(97％)ESI-计算值：514.5m/z实测值：513.7m/z.1H NMR(DMSO-d6)
实施例314.制备P369
按照通用方法(A-17)，酰基磺酰胺I-197用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑进行烷基化，得到P369(31％)。LC/MS(92％)ESI-计算值：503.5m/z实测值：502.4m/z 1HNMR(DMSO-d6)
实施例315.制备P370
按照通用方法(A-17)，酰基磺酰胺I-196用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑进行烷基化，得到P370(18％)。LC/MS(96％)ESI-计算值：521.5m/z实测值：520.6m/z1H NMR(DMSO-d6)1.68(s，3H)，1.75(s，3H)，2.21(s，3H)，5.29(s，2H)，6.40(d，J＝15.6Hz，2H)，7.09(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.93(ddd，J＝10.0，10.0，6.0Hz，1H)，8.02(d，J＝14.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，12.8(s，1H)
实施例316.制备P374
按照通用方法(A-17)，酰基磺酰胺I-197用3，5-二甲氧基苄基溴进行烷基化，得到P374(20％)。LC/MS(97％)ESI-计算值：544.6m/z实测值：543.6m/z 1H NMR(DMSO-d6)
实施例317.制备P375
按照通用方法(A-17)，酰基磺酰胺I-196用3，5-二甲氧基苄基溴进行烷基化，得到P375(37％)。LC/MS(98％)ESI-计算值：562.5m/z实测值：561.5m/z 1HNMR(DMSO-d6)
实施例318.制备P378
合成(5-氟-3-甲基-7-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚(I-198A).通用方法A-18：在装配有搅拌棒的40mL管形瓶中于室温下放入7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚[其是类似于I-30根据Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001)的方法制备的]，(1.10g，4.78mmol)、无水二氧六环(9.5ml)、2-萘酚(1.03g，7.17mmol)、CuI(91.0mg，0.478mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(200mg，1.43mmol)和Cs2CO3(3.12g，9.56mmol)。该混合物用氩气脱气15分钟，用帽密封，然后放置在100℃的油浴中65小时。反应用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。有机部分合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，制得暗棕色油状物，其通过硅胶柱色谱纯制，其中使用5％EtOAc/己烷的溶剂系统作为洗脱剂，制得791mg黄色固体状的I-198A(57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)
合成3-[5-氟-3-甲基-7-(萘-2-基氧基)-吲哚-1-基]-丙酸(1-200A)：通用方法A-19：在装配有搅拌棒的18mL管形瓶中于室温下放入化合物Ib-1(500mg，1.72mmol)、丙烯酸甲酯(3.10mL，34.4mmol)和DBU(257uL，1.72mmol)。该管形瓶用N2清洗1分钟，用帽密封，并在室温下反应18小时。反应用1M HCl水溶液(8mL)淬灭并搅拌10分钟。转移至分离漏斗后，添加额外的1M HCl水溶液(50mL)，接着用CH2Cl2(2×100mL)萃取。有机部分合并，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，制得749mg黄色油状的I-199A。在装配有搅拌棒的40mL管形瓶中于室温下放入粗化合物1b-2(600mg，1.59mmol)、THF(7.40mL)、MeOH(3.70mL)和50％NaOH水溶液(3.34mL，1.67mmol)。10分钟后，反应用饱和NaHCO3溶液(75mL)淬灭，然后用Et2O(100mL)萃取。Et2O层用饱和NaHCO3溶液(2×75mL)洗涤。水层合并，用3M HCl酸化至pH 1，接着用CH2Cl2(3×80mL)萃取。有机部分合并，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，制得338mg橙色油状的I-200A(54％产率，由1-198A至I-200A)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
合成P378：2，4，5-三氟-N-{3-[5-氟-3-甲基-7-(萘-2-基氧基)-吲哚-1-基]-丙酰基}-苯磺酰胺--通用方法A-20.在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中放入I-200A(65.0mg，0.179mmol)、CH2Cl2(1.2mL)、2，4，5-三氟苯基磺酰胺(45.4mg，0.215mmol)、DMAP(52.5mg，0.430mmol)和EDCI(85.9mg，0.448mmol)。该混合物在室温下搅拌18小时。反应用1M HCl水溶液(3mL)淬灭并搅拌10分钟。转移至分离漏斗后，添加额外的1M HCl水溶液(30mL)，然后用CH2Cl2(2×30mL)萃取。有机部分合并，用水(35mL)、盐水(35mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，制得78.3mg白色固体的P378(79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)LC/MS纯度(92％)
实施例319.制备P380
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200A(65.0mg，0.179mmol)与4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(49.9mg，0.215mmol)、DMAP(52.5mg，0.430mmol)、和EDCI(85.9mg，0.448mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用20％EtOAc/己烷，1％AcOH溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到64.5mg白色固体的P380(63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.16(s，3H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H)，6.54(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.80(br s，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H).HPLC纯度(99％)，MS(ESI-)计算值：576.5m/z，实测值：577.1m/z
实施例320.制备P379
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200A(65.0mg，0.179mmol)与3，4-二氟苯基磺酰胺(49.9mg，0.215mmol)、DMAP(52.5mg，0.430mmol)、和EDCI(85.9mg，0.448mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到48.3mg白色固体的P379(50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，HPLC纯度(97％).
实施例321.制备P381
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200A(65.0mg，0.179mmol)与3-氯苯基磺酰胺(49.9mg，0.215mmol)、DMAP(52.5mg，0.430mmol)、和EDCI(85.9mg，0.448mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到86.7mg白色固体的P381(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)HPLC纯度(95％)，MS：理论值(537.0)，实测值：(535.3)
实施例322.制备P382
合成7-(2，4-二氯-苯氧基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-198B：按照通用方法A-18，使7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚(1.60g，7.02mmol)与2，4-二氯苯酚(1.72g，10.5mmol)、CuI(134mg，0.702mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(293mg，2.10mmol)、和Cs2CO3(4.57g，14.0mmol)在无水二氧六环(14mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用5％EtOAc/己烷的溶剂系统，得到746mg黄色油状的I-198B(34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
合成3-[7-(2，4-二氯-苯氧基)-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基]-丙酸(I-200B)：按照通用方法A-19，使I-198B(690mg，2.22mmol)与丙烯酸甲酯(4.00mL，44.4mmol)、和DBU(348μL，2.33mmol)反应。浓缩后，分离得到882mg橙色油状的I-199B。粗产物I-199B(880mg，2.22mmol)用THF(10.3mL)、MeOH(5.17mL)和50％NaOH水溶液(4.66mL，2.33mmol)进行皂化。第一次处理得到320mg的I-200B，其为白色固体。减少乙醚层的体积，用1M HCl水溶液(35mL)洗涤，然后用CH2Cl2(2×60mL)萃取。有机部分合并，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩后，分离得到279mg亮橙色固体的I-200B。两部分的化合物I-200B通过1H NMR鉴定是相同的，然后合并，得到599mg的I-200B(70％，由I-198B至I-200B)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
合成P382：按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200B(70.0mg，0.183mmol)与2，4，5-三氟苯基磺酰胺(46.5mg，0.220mmol)、DMAP(53.6mg，0.439mmol)、和EDCI(87.8mg，0.458mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到73.0mg黄色油状的P382(70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)HPLC纯度(85％)
实施例323.制备P384
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200B(70.0mg，0.183mmol)与4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(51.1mg，0.220mmol)、DMAP(53.6mg，0.439mmol)、和EDCI(87.8mg，0.458mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到84.8mg棕褐色固体的P384(78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)HPLC纯度(94％)
实施例324.制备P383
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200B(70.0mg，0.183mmol)与3，4-二氟苯基磺酰胺(42.5mg，0.220mmol)、DMAP(53.6mg，0.439mmol)和EDCI(87.8mg，0.458mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到66.5mg白色固体的P383(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.13(s，3H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，6.38(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.07(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.67-7.78(m，3H)，7.87(m，1H)，12.25(br s，1H)HPLC纯度(88％)，MS(ESI-)计算值：556.4m/z，实测值：555.1m/z.
实施例325.制备P385
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200B(70.0mg，0.183mmol)与3-氯苯基磺酰胺(42.2mg，0.220mmol)、DMAP(53.6mg，0.439mmol)和EDCI(87.8mg，0.458mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到72.2mg白色固体的P385(71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)HPLC纯度(90％)
实施例326.制备P386
合成7-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚(1-198C)：按照通用方法A-18，使7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚(727mg，3.19mmol)与3，4-二氯苯酚(779mg，4.78mmol)、CuI(60.8mg，0.319mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(134mg，0.957mmol)、和Cs2CO3(2.07g，6.38mmol)在无水二氧六环(6.4mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用5％EtOAc/己烷的溶剂系统，得到506mg黄色油状的I-198C(34％).1H NMR(400MHz，CDCl3).
合成3-[7-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基]-丙酸(I-200C)：按照通用方法A-19，使I-198C(450mg，1.45mmol)与丙烯酸甲酯(2.61mL，29.0mmol)、和DBU(227μL，1.52mmol)反应。浓缩后，分离得到584mg橙色油状的I-199C。粗产物I-199C(580mg，1.46mmol)用THF(6.80mL)、MeOH(3.40mL)和50％NaOH水溶液(3.07mL，1.53mmol)进行皂化。减少醚层的体积，用1M HCl水溶液(35mL)洗涤，然后用CH2Cl2(2×60mL)萃取。有机部分合并，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩后，分离得到240mg黄色油状的I-200C(43％产率，由I-198C至I-200C)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
合成P386：按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200C(65.0mg，0.170mmol)与2，4，5-三氟苯基磺酰胺(43.1mg，0.204mmol)、DMAP(49.8mg，0.408mmol)、和EDCI(81.5mg，0.425mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到80.6mg绿色固体的P386(82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)HPLC纯度(93％)
实施例27.制备P388
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200C(75.0mg，0.196mmol)与4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(54.5mg，0.235mmol)、DMAP(57.4mg，0.470mmol)、和EDCI(93.9mg，0.490mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用20％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到93.0mg绿色固体的P388(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)HPLC纯度(93％).
实施例328.制备P387
按照类似于制备P378时描述的方法，使化合物I-200C(65.0mg，0.170mmol)与3，4-二氟苯基磺酰胺(39.4mg，0.204mmol)、DMAP(49.8mg，0.408mmol)、和EDCI(81.5mg，0.425mmol)在无水CH2Cl2(1.2mL)中反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯制，其中使用30％EtOAc/己烷，1％AcOH的溶剂系统。浓缩并共沸甲苯(3×75mL)后，分离得到62.7mg绿色固体的P387(66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.13(s，3H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，4.27(t，J＝6.8Hz，2H)，6.58(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，6.95(br s，1H)，7.00(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.86(m，1H)，12.24(br s，1H).HPLC纯度(95％)，MS(ESI-)计算值：556.4m/z，实测值：556.9m/z
实施例329.制备P389
在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中于室温下放入I-36(250mg，0.576mmol)和无水THF(2.8mL)。该黄色溶液用冰浴冷却至0℃，然后缓慢地分批添加NaH(60％)(69.2mg，1.73mmol)。该溶液由黄色变为亮红色。该混合物温热至室温，然后重新冷却至0℃，此时添加2-(溴甲基)苄腈(192mg，0.981mmol)。管形瓶中的内容物反应18小时。反应小心地用水(1mL)和1M HCl水溶液(3mL)淬灭，然后搅拌10分钟。该材料转移至分离漏斗后，添加水(15mL)和1M HCl水溶液(15mL)，然后用EtOAc萃取(3×40mL)。有机部分合并，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，制得黄色固体。该粗产物用冰冷的CH2CL2(30mL)研磨，然后抽滤收集该固体，接着用额外的冰冷的CH2CL2(2×30mL)洗涤。过滤后，分离得到193mg的P389，其为淡黄色固体(61％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)HPLC纯度(95％)
实施例330.制备P390
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{(E)-3-[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰基}-酰胺.按照类似于制备P389时描述的方法，用NaH(60％)(69.2mg，1.73mmol)和3-(溴甲基)苄腈(192mg，0.981mmol)在无水THF(2.8mL)中使化合物I-36(250mg，0.576mmol)烷基化。过滤后，分离得到186mg石灰绿固体的P390(59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.26(s，3H)，5.59(s，2H)，6.32(d，J＝15.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.94(d，J＝15.6Hz，1H).HPLC纯度(87％)，MS(ESI-)计算值：547.5m/z，实测值：546.2m/z.
实施例331.制备P391
按照类似于制备P389时描述的方法，用NaH(60％)(69.2mg，1.73mmol)和4-(溴甲基)苄腈(192mg，0.981mmol)在无水THF(2.8mL)中使化合物I-36(250mg，0.576mmol)烷基化。过滤后，分离得到90.8mg石灰绿固体的P391(29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)HPLC纯度(95％)
实施例332.制备P396
向P067(4.0g，6.75mmol)在THF(32mL)中的溶液内添加水(1.6mL)。一次性添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.6g，20.3mmol)，然后所得溶液在室温下搅拌过夜。该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后添加乙醇(60mL)。所得的混合物加热至回流1小时，然后自然冷却至室温过夜。所得的悬浮液过滤，并用乙醇洗涤，直至洗涤液无色。所得的固体与乙腈回流以除去残留的P067，然后冷却至室温过夜。所得的固体用回流的乙醇处理，冷却至室温，过滤并在55℃下真空干燥过夜，得到1.72g的P396(42％)。MS ESI-计算值：606.3m/z实测值：605.1m/z.1H NMR(DMSO-d6)
实施例333.制备P397
向P396(1.3g，2.16mmol)在THF(66mL)中的溶液内添加水(0.52mL)，然后该溶液冷却至0-5℃。在5分钟的时间内一次性添加硼氢化钠(409mg，10.8mmol)，接着该混合物搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用半饱和的氯化铵水溶液(2×80mL)、水(2×40mL)、以及盐水(50mL)洗涤。该溶液真空浓缩，而所得的固体用EtOAc研磨，过滤并真空干燥。所得的固体用乙醚研磨2次，然后真空干燥，得到1.07g(82％)的P397。1H NMR(DMSO-d6).
实施例334.制备P398
在5分钟的时间内，向P396(300mg，0.495mmol)和2-甲基-2-丁烯(495uL，0.99mmol)在THF(15mL)中的溶液内添加亚氯酸钠(246mg，2.72mmol)和磷酸二氢钠(416mg，3.46mmol)在水(3.6mL)中的溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，然后添加额外的亚氯酸钠(246mg，2.72mmol)和磷酸二氢钠(416mg，3.46mmol)在水(3.6mL)中的溶液，并且反应物在室温下再搅拌2小时。分离各层，而有机相用1N盐酸(15mL)、水(2×15mL)、以及盐水(15mL)洗涤。所得的溶液真空浓缩，并且所得的固体用二氯甲烷在40℃处理2小时，然后使其自然冷却至室温过夜。所得的悬浮液过滤，而固体用二氯甲烷洗涤，然后在35℃下真空干燥，得到151mg的P398(50％)。1HNMR(DMSO-d6)LC/MS(93％)ESI-计算值：622.3m/z实测值：621.3m/z
实施例335.制备P402
合成P402：在装配有搅拌棒的8mL管形瓶内在室温下放入化合物I-196(100mg，0.243mmol)和无水DMF(500μL)。该黄色溶液在冰浴中冷却至0℃，然后添加NaH(60％)(29.2mg，0.729mmol)。红色混合物温热室温并重新冷却至0℃，此时添加2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(48.7mg，0.292mmol)。该混合物温热室温，然后使其反应17小时。反应用水(2mL)和1M HCl(4mL)淬灭。所得的固体通过抽滤收集，用冰冷的CH2Cl2(4mL)洗涤2次，然后在70℃的高真空炉中干燥5小时。干燥后，分离得到14.3mg棕褐色固体的P402(11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(74％)
实施例336.制备P395
按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-36(250mg，0.576mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(115mg，0.692mmol)和NaH(60％)(138mg，3.46mmol)在无水DMF(2.8mL)中反应。干燥后，分离得到233mg棕褐色固体的P395(72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.22(s，3H)，5.49(s，2H)，6.24(d，J＝15.6Hz，1H)，6.87(m，1H)，7.04(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.36(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝15.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.43(d，J＝6.8Hz，1H).HPLC纯度(89％)，MS(ESI-)计算值：562.5m/z，实测值：563.1m/z
实施例337.制备P399
按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-197(100mg，0.254mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(50.8mg，0.305mmol)和NaH(60％)(30.5mg，0.762mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到16.2mg棕褐色固体的P399(12％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(94％)
实施例338.制备P400
合成3-氯-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-201：按照制备I-196的方法，I-201是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、3-氯苯磺酰胺(314mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到286mg黄色固体的I-201(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(98％)
合成P400：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-201(100mg，0.255mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(51.0mg，0.306mmol)和NaH(60％)(30.7mg，0.765mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到83.0mg黄色固体的P400(62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，5.73(s，2H)，6.40(d，J＝15.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.38(s，1H)，7.46(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.68-7.74(m，3H)，7.80(s，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.89-7.94(m，2H)，8.10(d，J＝15.2Hz，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H).LC/MS(95％)，MS(ESI-)计算值：522.0m/z，实测值：521.5m/z
实施例339.制备P401
合成3-氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-202：按照制备I-196的方法，I-202是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、3-氟苯磺酰胺(287mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到212mg黄色固体的I-202(41％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(97％)
合成P401：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-202(100mg，0.266mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(53.1mg，0.319mmol)和NaH(60％)(32.0mg，0.798mmol)在无水DMF(500μL)反应。干燥后，分离得到74.9mg棕褐色固体的P401(55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(97％)
实施例340.制备P413
合成2，4-二氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-203：按照制备I-196的方法，I-203是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、2，4-二氟苯磺酰胺(317mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到297mg黄色固体的I-203(55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(97％)
合成P413：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-203(100mg，0.254mmol))与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(50.8mg，0.305mmol)和NaH(60％)(30.5mg，0.762mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到103mg棕褐色固体的P413(77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(99％)
实施例341.制备P403
合成4-氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-204：按照制备I-196的方法，I-204是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、4-氟苯磺酰胺(287mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到273mg黄色固体的I-204(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(96％)
合成P403：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-204(100mg，0.266mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(53.1mg，0.319mmol)和NaH(60％)(32.0mg，0.798mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到90.9mg棕褐色固体的P403(67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(95％)
实施例342.制备P404
合成3，5-二氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-205：按照制备I-196的方法，I-205是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、3，5-二氟苯磺酰胺(317mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到278mg黄色固体的I-205(51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(98％)
合成P404：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-205(100mg，0.254mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(50.8mg，0.305mmol)和NaH(60％)(30.5mg，0.762mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到90.2mg棕褐色固体的P404(68％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，5.77(s，2H)，6.44(d，J＝15.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.8，10.4Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.40(s，1H)，7.47(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.62-7.65(m，2H)，7.72-7.80(m，3H)，7.86(s，1H)，8.07(d，J＝14.8Hz，1H)，8.66(d，J＝6.8Hz，1H).LC/MS(95％)，MS(ESI-)计算值：523.5m/z，实测值：523.6m/z.
实施例343.制备P405
合成4-氯-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-206：按照制备I-196的方法，I-206是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、4-氯苯磺酰胺(314mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到213mg黄色固体的I-20640％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(98％)
合成P405：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-206(100mg，0.255mmol))与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(51.0mg，0.306mmol)和NaH(60％)(30.7mg，0.765mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到110mg棕褐色固体的P405(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(96％)
实施例344.制备P406
3，4-二氯-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-207：按照制备I-196的方法，I-207是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、3，4-二氯苯磺酰胺(371mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到321mg黄色固体的I-207(55％).1H NMR(400MHz，DMS O-d6)LC/MS(99％)
合成P406：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-207(100mg，0.234mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(46.8mg，0.281mmol)和NaH(60％)(28.0mg，0.702mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到95.1mg黄色固体的P406(73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(95％)
实施例345.制备P407
合成2，5-二氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-208：按照制备I-196的方法，I-208是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、2，5-二氟苯磺酰胺(317mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到284mg黄色固体的I-208(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(99％)
合成P407：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-208(100mg，0.254mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(50.8mg，0.305mmol)和NaH(60％)(30.5mg，0.762mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到106mg黄色固体的P407(80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(97％).
实施例346.制备P408
合成3，5-二氯-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-209：按照制备I-196的方法，I-209是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、3，5-二氯苯磺酰胺(371mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到215mg黄色固体的I-209(37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(98％).
合成P408：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-209(100mg，0.234mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(46.8mg，0.281mmol)和NaH(60％)(28.0mg，0.702mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到117mg棕褐色固体的P408(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(96％)
实施例347.制备P409
合成2-氟-N-[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-丙烯酰基]-苯磺酰胺，I-210：按照制备I-196的方法，I-210是由I-34(300mg，1.37mmol)、无水CH2Cl2(4mL)、2-氟苯磺酰胺(287mg，1.64mmol)、DMAP(200mg，1.64mmol)和EDCI(314mg，1.64mmol)合成的。过滤后，分离得到275mg黄色固体的I-210(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(99％)
合成P409：按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-210(100mg，0.266mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(53.1mg，0.319mmol)和NaH(60％)(32.0mg，0.798mmol)在无水DMF(500μL)中反应。干燥后，分离得到98.1mg棕褐色固体的P409(73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)LC/MS(98％).
实施例348.制备P395
按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-36(250mg，0.576mmol)与2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(115mg，0.692mmol)和NaH(60％)(138mg，3.46mmol)在无水DMF(2.8mL)中反应。干燥后，分离得到233mg棕褐色固体的P395(72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.22(s，3H)，5.49(s，2H)，6.24(d，J＝15.6Hz，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.04(dd，J＝2.8，10.8Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.36(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝15.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.43(d，J＝6.8Hz，1H).HPLC纯度(89％)，MS(ESI-)计算值：562.5m/z，实测值：563.1m/z
用于水解的通用方法(A-21)：向化合物I-131D在乙醇中的溶液内添加10％Pd/C(0.1g/g化合物1)。所得的混合物脱气，然后气氛用氢气置换3次。该混合物在大气压和氢气中搅拌5天。反应混合物通过celite过滤，并且滤饼用乙醇洗涤，而滤液浓缩。该粗反应混合物通过硅胶色谱用二氯甲烷作为洗脱剂进行纯制，然后用EtOAc/己烷梯度作为洗脱剂进行硅胶色谱纯制，得到化合物I-211和I-212.I-211：3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-八氢-吲哚-7-基]-丙酸甲酯，MS ESI+计算值：365.4m/z实测值：366.0m/z 1H NMR(CDCl3)。I-212：3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙酸甲酯.MS ESI+计算值：363.4m/z实测值：364m/z 1H NMR(CDCl3)
用于水解甲酯化合物的通用方法(A-22)：向合适的甲酯在THF/MeOH(2∶1)中的溶液内添加NaOH水溶液(3eq)，然后反应物在室温下搅拌24-72小时。该混合物浓缩以除去有机物，用水稀释，然后用2份二氯甲烷洗涤。pH用1N HCl调节为2-3(石蕊试纸)，然后用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，得到所希望的化合物。
用于形成酰基磺酰胺的通用方法(A-23)：向合适的起始酸、合适的磺酰胺(1.05eq)和DMAP(2.4eq)在CH2Cl2中的溶液内添加EDCI(2.5eq)。反应混合物在室温下搅拌1-5天。反应物用1N HCl水溶液、水、和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。残留物通过在硅胶上用甲醇在二氯甲烷中的梯度溶液(0-5％)作为洗脱剂进行纯制，或者通过用二氯甲烷/己烷研磨来纯制，得到标题化合物。
实施例349.制备P410
合成3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-八氢-吲哚-7-基]-丙酸I-213：按照通用方法(A-22)，将化合物I-211转化为I-213，定量产率。LC/MS(100％)APCI-计算值：351.4m/z 实测值：350.2m/z 1H NMR(CDCl3)
合成P410：按照通用方法A-23，使化合物I-213与2，4，5-三氟苯磺酰胺偶联，得到P410，产率为46％。LC/MS(84％)ESI-计算值：544.5m/z实测值：543.5m/z.1HNMR(CDCl3)
实施例350.制备P411
合成3-[1-(3，4-二氟-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-丙酸，I-214：按照通用方法(A-22)，将化合物I-212转化为I-214，产率为61％。LC/MS(98％)ESI+计算值：349.4m/z实测值：350.9m/z 1H NMR(CDCl3)
合成P411：按照通用方法A-23，使化合物I-214与2，4，5-三氟苯磺酰胺偶联，得到P411，产率为81％。LC/MS(81％)ESI-计算值：542.5m/z实测值：542.3m/z 1HNMR(CDCl3)
实施例351制备P415
按照通用方法A-23，使化合物I-213与4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺偶联，得到P415，产率为70％。LC/MS(93％)ESI-计算值：563.5m/z实测值：563.4m/z 1HNMR(CDCl3)
实施例352制备P414
按照通用方法A-21，使P306进行氢化反应，得到P414，产率为40％。LC/MS(98.9％)ESI-计算值：537.5m/z实测值：537.5m/z 1HNMR(CDCl3)
实施例353.制备P412
合成3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，I-215：按照通用方法A-21，使I-137A进行氢化反应，得到I-215，产率为40％。1HNMR(CDCl3)
合成P412：按照通用方法A-23，使化合物I-215与2，4，5-三氟苯磺酰胺偶联，得到P412，产率为46％。LC/MS(90％)ESI-计算值：538.4m/z实测值：537.8m/z 1HNMR(CDCl3)
实施例354.制备P362
按照通用方法A-23，使化合物I-215与3，4，-二氟苯磺酰胺偶联，得到P362，产率为54％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，MS(ESI-)：519.6(M-1)，RP-HPLC：94％
实施例355.制备P257
合成4-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-基胺，I-216：向装配有磁搅拌棒的330mL压力容器内添加2-氟-6-碘苄腈(4.5g，18.2mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(45mL)和甲基肼(1.2mL23.7mmol)。该容器用氮气冲洗，密封并在87℃下加热过夜，然后在120℃下5小时。反应混合物冷却，用EtOAc(300mL)稀释，并用水洗涤。水层萃取，而合并的EtOAc萃取液用水(3×150mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为棕色固体。该固体用EtOAc/己烷s(1∶1，10mL)研磨，过滤，用EtOAc/己烷s(1∶1)洗涤，然后干燥，得到4.04g(81％)米色固体的I-216。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
合成萘-2-羧酸(4-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺，I-217：向I-216(470mg，1.71mmol)在无水THF(7mL)中的溶液内添加三乙胺(477uL，346mg，3.42mmol)，接着这些经搅拌的反应混合物在氮气氛下冷却至0℃。一次性向该搅拌下的溶液中添加2-萘甲酰基氯(326mg，1.71mmol)，然后反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应混合物过滤，而所得的固体用THF和CH2Cl2洗涤。固体与乙醇(15mL)一起搅拌，过滤，所得的固体用乙醇洗涤并干燥，得到476mg(65％)的I-217，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
合成(E)-3-{1-甲基-3-[(萘-2-羰基)-氨基]-1H-吲唑-4-基}-丙烯酸甲酯，I-218：向装配有磁搅拌棒的压力管中添加I-217(200mg，0.468mmol)、三乙胺(10mL)、乙酸钯(II)(10.5mg，0.047mmol)和三-o-甲苯基膦(43mg，0.14mmol)。该溶液通过向该溶液中吹入氮气而进行脱气30分钟。添加丙烯酸甲酯(956mg，1mL，36mmol)，该溶液再脱气5分钟，然后密封该管，在75℃下加热30分钟，然后在100℃下加热6小时。反应混合物冷却至室温，添加无水DMF(20mL)以及额外的乙酸钯(II)(11mg，0.049mmol)。该溶液再进行脱气，密封，在105℃的油浴中加热6小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。水层用EtOAc萃取，而合并的有机萃取液用水(3x)、盐水洗涤并干燥(Na2S04)。溶液过滤并浓缩，得到210mg的I-218，其纯度足以用于下一步的反应中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
合成(E)-3-{1-甲基-3-[(萘-2-羰基)-氨基]-1H-吲唑-4-基}-丙烯酸，I-219：向装配有磁搅拌的25mL圆底单口烧瓶中添加I-218(210mg，0.468mmol)、甲醇和THf(分别为5mL)。向该搅拌下的溶液中添加2M NaOH水溶液(0.85mL，1.70mmol)。2小时后，添加额外部分的2M NaOH水溶液(0.54mL，1.08mmol)，并且反应混合物在40℃加热过夜。经冷却的反应混合物用1M HCl水溶液酸化，然后用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂所得的残留物通过柱色谱进行纯制，其中使用2∶2∶1 CH2Cl2/THF/己烷、然后6∶6∶1 CH2Cl2/THF/甲醇作为洗脱剂，得到95mg的I-219。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
合成P257：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-219与4，5-二氯-噻吩-2-磺酸酰胺反应，以得到化合物P257。1H NMR(DMSO-d6)4.06(s，3H)，6.61(d，J＝20.0)，7.47(m，2H)，7.56(s，1H)，7.66(m，2H)，7.72(m，1H)，8.01(m，3H)，8.16(m，1H)，8.67(s，1H)，10.74(s，1H)LC/MS(96％)ESI+计算值：585.49实测值：585.4m/z
实施例356.制备P246
合成1，3-双-三甲基硅烷基氧基-2-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯，I-220：将1MLiHMDS(52mL，51.8mmol，3.15当量)在THF中的溶液逐渐地添加至2，6-二氢乙酰苯(2.5g，16.4mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液内，并且反应混合物在室温下搅拌15分钟。一次性添加氯三甲基硅烷(7.3mL，57.4mmol，3.5当量)(放热)，然后反应混合物搅拌5分钟。反应混合物浓缩至约11g。添加无水CH2Cl2(50mL)，沉淀物过滤，用CH2Cl2洗涤，并且母液浓缩，得到棕色液体的I-220(6.04g，100％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成4-羟基-苯并呋喃-3-酮，I-221：将N-溴琥珀酰亚胺(3.2g，18.02mmol，1.1当量)在乙腈(22mL)中的溶液逐渐添加至I-220(6.04g，16.4mmol，1当量)在乙腈(72mL)中的溶液内，并且反应混合物搅拌20分钟。粗混合物浓缩，用CH2Cl2稀释(50mL)。该CH2Cl2溶液顺序地用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、1N NaOH水溶液(20ml×2)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并浓缩。添加MeOH(34mL)和水(12mL)。缓慢地添加浓HCl(2mL)，该溶液搅拌15分钟，接着添加水(50mL)，然后该混合物真空浓缩。添加水(50mL)，并且该混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到黄色固体(3.21g)。添加丙酮(80mL)，然后在室温下添加K2CO3(4.8g)。该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后过滤并浓缩。添加CH2CL2，然后10％HCl。有机层用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到粗的I-221(2.0g，84％粗产率)，其为橙色固体。添加MTBE(6mL)，悬浮液冷却至0℃并过滤，得到纯的橙色固体的I-221(1.24g，50％)。MS(AP+)：151(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成3-(萘-2-基硫烷基)-苯并呋喃-4-醇，I-222：将HCl溶液(2.0M醚溶液，3.75mL，5当量)添加至I-221(225mg，1.5mmol，1当量)和2-萘硫酚(240mg，1.5mmol，1当量)在EtOH(3.75mL)中的预先在40℃下加热的溶液内，并在室温下搅拌23小时。反应混合物真空浓缩。残留物溶解在EtOAc中，并且该溶液用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到470mg，其为黄色固体。固体用己烷(4mL)在室温下研磨，然后用己烷(2mL)在回流下研磨，接着过滤，得到黄色固体的I-222(291mg，66％)。
合成[3-(萘-2-基硫烷基)-苯并呋喃-4-基氧基]-乙酸甲酯，I-123：向溴乙酸甲酯(156mg，1.02mmol，1.2当量)在丙酮(1mL)中的溶液内添加I-222(249mg，0.85mmpol，1当量)和K2CO3(176mg，1.275mmol，1.5当量)在丙酮(2mL)中的悬浮液。反应混合物密封在20mL管形瓶中，并在70°-80℃下加热3小时。添加水(8mL)、接着EtOAc(4mL)，并且该混合物用10％HCl酸化至pH＝5。有机层分离，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到红色油状的I-223(310mg，100％)，其在放置时结晶。MS(ESI+)：366(M+1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成[3-(萘-2-基硫烷基)-苯并呋喃-4-基氧基]-乙酸，I-224：将2N NaOH水溶液(1.05mL，2.09mmol，2.5当量)滴加至I-223(305mg，0.834mmol，1当量)在THF-MeOH(1∶1，5mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应物真空浓缩，添加水、接着EtOAc。该混合物用10％HCl进行酸化。有机层用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到油状的I-224(293mg，100％)。MS(ESI-)：349(M-1).1H-NMR(500MHz，CDCl3)证实结构。
合成P246：向I-224(22mg，0.063mmol，1当量)在0.5mL二氯甲烷中的溶液内添加DMAP(15mg，0.126mmol，2当量)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(31mg，0.132mmol，2.1当量)和EDCI(24mg，0.126mmol，2当量)。该混合物在室温下搅拌3小时，然后用10％HCl、接着用水淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。该溶液浓缩，而残留物在硅胶上用EtOAc/Hex，3∶7、接着1∶1进行色谱纯制，得到黄色油状的P246(13mg，37％)。LC-MS(ESI-)：563(M-1)(92％).1H NMR(CDCl3)4.53(s，2H)，6.55(m，1H)，7.33(bs，2H)，7.35(dd，J＝11.0，2.0Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(bd，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.85(bs，1H)，10.10(s，1H).LC-MS(99％)：ESI-计算值：563m/z实测值：563
实施例357.制备P256
在室温下将Oxone(131mg，0.21mmol，3当量)在水(0.7mL)中的溶液缓慢添加至P246(40mg，0.071mmol，1当量)在二氧六环/MeOH(1∶1，2mL)中的搅拌溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(5mL)，沉淀物过滤，用水(2×1.5mL)和乙醇(2mL)洗涤并干燥，得到P256(32mg，78％)，其为白色固体。LC-MS(98％)：ESI-计算值：579m/z实测值：579.1H-NMR(CDCl3)4.48(d，J＝14.8Hz，1H)，4.52(d，J＝14.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.73(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88-7.93(m，4H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，12.70(br s，1H)
实施例358.制备P254
合成P254：在室温下缓慢地将过乙酸(0.45mL，32％，2.13mmol)添加至P246(40mg，0.071mmol，1当量)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液内。反应物在室温下搅拌3天。反应通过添加水/CH2Cl2(分别4mL)来淬灭。有机层分离并用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，得到油状的P254(32mg，76％)，其结晶为白色固体。LC-MS(92％)：ESI-计算值：595m/z实测值：595.1H-NMR(CDCl3)4.67(s，2H)，6.94(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.72(s，1H)，7.88-7.94(m，3H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.62(d，J＝0.8Hz，1H)，12.70(br s，1H).
实施例359.制备317
按照类似于制备P402时描述的方法，使化合物I-205(78mg，0.15mmol)与3，4-二氟苄基溴(37mg，0.18mmol)和NaH(60％)(13mg，0.33mmol)在无水DMF(2mL)中反应。干燥后，分离得到57mg黄色固体的P317(73％)。1H NMR(CDCl3)2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，5.34(s，2H)，6.11(d，J＝15.2Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.81(m，1H)，6.95(s，1H)，6.97(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.12(m，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.64-7.70(m，2H)，8.09(dd，J＝15.6，1.2Hz，1H)，8.23(bs，1H).LC-MS(95％)：ESI-计算值：520.5m/z实测值：520.5.
实施例360.制备P321
按照类似于制备P068时描述的方法，用NaH(60％)(8.5mg，0.36mmol)和3，4-二氟苄基溴(50mg，0.24mmol)在无水DMF(2.8mL)中使化合物I-36(70mg，0.16mmol)烷基化。过滤并柱色谱纯制后，分离得到50mg黄色固体的P321(55％)。1HNMR(DMSO-d6)5.51(s，2H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，6.66(m，1H)，6.99(m，1H)，7.04(dd，J＝10，2.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.23(m，1H)，7.43(dd，J＝12，2.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.98(d，J＝11.6Hz，1H)，LC/MS(92％)(ESI-)计算值：558m/z实测值：557m/z
实施例361.制备P258
合成4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，I-225：将4-甲氧基靛红(根据以下文献中的方法制备的：Hewawasam，P.and Meanwell，N.A.Tet.Lett.1994，35，7303-7306，1.5g，8.47mmol)溶解在丙酮(30mL)中，然后添加碳酸钾(2.9g，21.2mmol)和碘甲烷(1.3mL，3.0g，21.2mmol)。所得的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，并用丙酮洗涤固体，得到1.5g的残留物。该残留物在乙醇(13mL)和33％KOH水溶液下(5mL)中于70℃加热1.5小时。该混合物浓缩并用稀盐酸酸化。所得的红色固体过滤并干燥，得到0.8g的I-225。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
合成4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，I-226：将化合物I-225(0.446g，0.0023mol)溶解在无水CH2Cl2(20mL)中，然后在氮气下冷却至0℃。滴加1M BBr3在CH2Cl2(9.2mL，0.0092mol)中的溶液。所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，放入THF/EtOAc(2∶1)中，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到I-226(0.300g)。MS(ESI-)＝176.3(M-1).LC/MS(ESI-)91.3％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6).
合成(1-甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸甲酯，I-227：将I-226(0.300g，0.0017mol)溶解在EtCOMe(10mL)中。添加碳酸钾(0.2573g，0.00186mol)和溴乙酸甲酯(0.21mL，0.0022mol)。该混合物在室温下搅拌3天，然后浓缩。残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，然后有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到I-227(0.300g)。MS(ESI+)＝250.2(M+1).LC/MS(ESI+)92.8％.
合成(1-甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸，I-228：将I-227(0.300g，0.0012mol)溶解在THF(10mL)中。添加1M LiOH水溶液(2.4mL，0.0024mol)，然后该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，残留物用2M HCl水溶液、接着用水研磨，然后干燥，得到I-228(0.280g)。MS(ESI+)＝236.2(M+1).LC/MS(ESI+)86.4％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6).
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[2-(1-甲基-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酰基]-酰胺，I-229：将I-228(0.280g，0.0012mol)溶解在THF(2mL)中。添加CH2Cl2(1mL)、EDCI(0.4601g，0.0024mol)、DMAP(0.2928g，0.0024mol)、和2，3-二氯噻吩-5-磺酰胺(0.3062g，0.00132mol)后，该混合物在室温下搅拌2天，浓缩，溶解在THF/EtOAc(2∶1)中，然后用2M HCl水溶液分配。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，然后用乙醚/EtOAc(2∶1)研磨，得到I-229(0.140g).MS(ESI-)＝447.2(M-1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6).
合成P258：将I-229(0.100g，0.223mmol)溶解在甲醇(2mL)中。添加3，4-二氯苯胺(0.043g，0.267mmol)，然后添加p-甲苯磺酸水合物(0.002g，0.010mmol)。所得的混合物在封闭的管形瓶中于80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，浓缩，重新溶解在乙酸(1mL)中，并添加硼氢化钠(0.100g，1.591mmol)。该混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，用水洗涤，并在硅胶上进行色谱纯制(MeOH/CH2CL20.5％-20％梯度)，得到P258(9mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)3.07(s，3H)，3.50-3.70(m，1H)，4.05-4.40(m，2H)，4.98(d，J＝7.0Hz，1H)，5.75(s，1H)，6.46(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.73(m，1H)，7.18(dd，J＝8.5，8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.34(s，1H).LC/MS(90.2％)ESI+计算值：M＝595.3实测值：596.1m/z
实施例362.制备P249
使用方法A-15并用2-萘基磺酰胺替代苯胺，将I-186转化为P249，产率为70％；1HNMR(DMSO-d6)3.15(s，3H)，6.81(d，J＝16Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.68(m，3H)，7.81(s，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.04(m，2H)，8.13(t，J＝9.2Hz，2H)，8.22(d，J＝16.0Hz，1H)，8.43(m，1H)
实施例363.制备P251
使用方法A-16并用2-萘基磺酰胺替代苯胺，将I-186转化为P242，产率为80％。1HNMR(DMSO-d6)3.09(s，3H)，6.66(d，J＝16Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.81(s，1H)，7.87-7.93(m，2H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(t，J＝9.2Hz，2H)，8.43(d，J＝1.6Hz，1H).
实施例364.制备P323
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸甲酯，I-230：向I-191(320mg，0.826mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液内添加乙酸钯(II)(4.6mg，0.0206mmol)、三-o-甲苯基膦(25.2mg，0.0824mmol)、和三乙胺(0.574mL，4.12mmol)。该混合物通过向该溶液中吹入氮气楼进行脱气20分钟。添加丙烯酸甲酯(370uL，4.12mmol)，该溶液再进行脱气5分钟，管形瓶盖帽并放置在100℃的油浴中。40小时后，反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水(分别为4ml)稀释并萃取。水层萃取(2×4mL)，而合并的有机萃取液用水(3×10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。该溶液过滤并浓缩以得到337mg的I-230，其纯度足以用于下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)
合成(E)-3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酸，I-231：在装配有搅拌棒的18mL管形瓶中在室温下放入酯I-XXX(337mg，0.859mmol)、THF(4mL)、MeOH(2mL)和15％NaOH水溶液(1.28mL，4.81mmol)。该混合物在室温搅拌24小时。反应混合物浓缩，用Et2O(3×20mL)洗涤，用1M HCl酸化至pH 1，然后用CH2Cl2(2×35mL)萃取。有机部分合并，干燥(MgSO4)并浓缩，制得259mg石灰绿固体的酸I-XXX(80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
合成P323：在装配有搅拌棒的8mL管形瓶中于室温下放入I-231(41mg，0.108mmol)、2，4，5-三氟苯磺酰胺(23.2mg，0.110mmol)、DMAP(31.6mg，0.259mmol)、无水CH2CL2(2mL)、和EDCI(51.8mg，0.270mmol)。管形瓶用帽密封并使其在室温下反应22小时。管形瓶的内容物用1M HCl(5mL)、水(3×5mL)、然后盐水(5mL)洗涤。有机部分干燥(MgSO4)并浓缩，制得石灰绿固体的P323。该粗产物溶解在沸腾的Et2O(1mL)中，然后添加己烷(1mL)。所得的固体通过抽滤来收集，制得23.9mg石灰绿固体的P323(39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.29(s，3H)，5.37(s，2H)，6.18(d，J＝15.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.82(dd，J＝2.8，10.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.31(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝14.8Hz，1H)，7.98-8.04(m，1H).LC/MS(96％)MS(ESI-)计算值：570.4m/z，实测值：569.4m/z
实施例365.制备P371
合成4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚，I-134L：按照通用方法A-12，使I-133与3-甲氧基-苯酚反应，以得到化合物I-134L。与1H-NMR一致。
合成4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，I-135L：按照通用方法A-13，将I-134L转化为甲醛I-135L。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136L：按照通用方法A-14，将I-135L转化为丙烯酸乙酯I-136L。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137L：按照通用方法A-7，使I-136L水解为丙烯酸I-137L。与1H-NMR一致。
合成P371：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137L与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P371。与1H-NMR一致。
实施例366.制备P372
合成P372：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137L与2，3，4，5，6-五氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P372。与1H-NMR一致。
实施例367.制备P376
合成6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-喹啉，I-134M：按照通用方法A-12，使I-133与6-羟基喹啉反应，以得到化合物I-134M。与1H-NMR一致。
合成1-甲基-4-(喹啉-6-基氧基)-1H-吲哚-3-甲醛，I-135M：按照通用方法A-13，将I-134M转化为甲醛I-135M。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(喹啉-6-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136M：按照通用方法A-14，将I-135M转化为丙烯酸乙酯I-136M。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(喹啉-6-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137M：按照通用方法A-7，将I-136M水解为丙烯酸I-137M。与1H-NMR一致。
合成P376：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137M与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P376。与1H-NMR一致。
实施例367.制备P377
合成P377：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137M与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P377。与1H-NMR一致。
实施例368.制备P393
合成2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-喹喔啉，I-134N：按照通用方法A-12，使I-133与6-羟基喹啉反应，以得到化合物I-134N。与1H-NMR一致。
合成1-甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-1H-吲哚-3-甲醛，I-135N：按照通用方法A-13，将I-134N转化为甲醛I-135N。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸乙酯，I-136N：按照通用方法A-14，将I-135N转化为丙烯酸乙酯I-136N。与1H-NMR一致。
合成(E)-3-[1-甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸，I-137N：按照通用方法A-7，使I-136N水解为丙烯酸I-137N。与1H-NMR一致。
合成P393：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137N与3，4-二氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P393。与1H-NMR一致。
实施例369.制备P394
合成P372：按照通用方法A-8，使丙烯酸I-137N与2，4，5-三氟-苯磺酰胺反应，以得到化合物P394。与1H-NMR一致。
实施例371.制备P349
合成a，a-二-[2H]-2，4-二氯苄基醇，I-238：在0℃和氮气下向2，4-二氯苯甲酸甲酯(2.0g，9.75mmol)在乙醚(20mL)中的溶液内添加LiAlD4(0.41g，9.75mmol)。在0℃搅拌1小时后，反应用水-NaOH(15％水溶液)-水(1∶1∶3)淬灭。所得的固体过滤，而滤液真空浓缩。粗产物在硅胶柱色谱上进行纯制，得到I-238(1.2g，69％)。1H NMR(CDCl3)
合成a，a-二-[2H]-2，4-二氯苄基溴，I-239：在0℃和氮气下向I-238(0.6g，3.35mmol)和三苯基膦(0.97g，3.69mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液内添加N-溴琥珀酰亚胺(0.66g，3.69mmol)。反应混合物在0℃搅拌10分钟并在室温下搅拌30分钟。除去溶剂后，残留物用10％乙醚在己烷中的溶液洗涤，通过硅胶垫过滤，得到I-239(0.62g，77％)。1H NMR(CDCl3)
合成I-240：在剧烈搅拌下向水合氯醛(11.3g，68.4mmol)在水(143mL)中的溶液内添加在37％HCl(1.2mL，57.9mmol)和水(54mL)的混合物中的Na2SO4(15.7g，0.486mol)、2-溴-4-氟苯胺(10.0g，52.6mmol)。添加完成后，所得的反应混合物加热至回流10分钟，然后冷却至室温。所形成的沉淀物过滤收集，用水洗涤(3×100mL)并真空干燥，得到粗的异亚硝基乙酰苯胺。该产物分批地添加至快速搅拌的浓H2SO4(178mL)中，其速率应使反应温度保持在50-70℃之间。反应混合物加热至80℃共20分钟，然后冷却至室温。经冷却的混合物倾倒在碎冰(约3200g)中。该混合物放置1小时。所得的固体过滤，而水层用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。真空浓缩后，残留物用20％乙醚在己烷中的溶液研磨，得到I-240(2g，17％)。1H NMR(DMSO-d6)；MS(APCI-)：243(M-1).
合成I-241：在室温下在3小时的时间内向Mg(0.44g-原子)在无水乙醚(4mL)中的混合物内添加在无水乙醚(100mL)中的CD3I。反应混合物再搅拌30分钟。在-78℃下于30分钟的时间内向I-240(1.65g，6.76mmol)在无水THF(85mL)中的溶液内添加如上制得的CD3MgI，并搅拌1小时。温热至-10℃后，反应用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后真空浓缩。残留物在硅胶柱色谱上进行纯制，得到I-241(1.5g，84％)。1H-NMR(DMSO-d6)；MS(APCI-)：262(M-1).
合成I-242：在0℃下向I-241(1.2g，4.61mmol)在THF(60mL)中的溶液内添加BH3(1M THF溶液，11mL，11mmoL)，然后在室温下搅拌5小时。该反应通过添加1N HCl水溶液来淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，得到I-242(1g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)
合成I-243：使I-242(1.0g，4.33mmol)和丙烯酸甲酯(0.75g，8.66mmol)在三乙胺(6mL)、乙酸钯(II)(97mg，0.43mmol)和三-o-甲苯基膦(0.26g，0.866mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃搅拌4小时，然后冷却至室温。反应混合物用CH2Cl2(70mL)稀释，用水(3×40mL)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，得到I-243(0.9g，90％).1H-NMR(CDCl3)；MS(APCI-)：235(M-1).
合成I-244：在室温下向I-243(1.0g，4.23mmol)在THF(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液内添加1N NaOH水溶液(0.51g，12.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2N HCl水溶液而将pH调节为酸性。反应混合物用EtOAc萃取(2×40mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到I-244(0.9g，96％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
合成I-245：I-244(0.9g，4.1mmol)、3，4-二氯-2-噻吩磺酰胺(1.0g，4.45mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.99g，8.1mmol)和EDCI(1.55g，8.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用稀盐酸和水洗涤。粗产物在硅胶柱色谱上进行纯制，得到I-245(1.6g，88％).
合成P349：在0℃下向I-245(0.8g，1.83mmol)在DMF(30mL)中的混合物内添加NaH(60％矿物油分散液，97mg，4.03mmol)。室温下搅拌1小时后，添加I-239(0.43g，2.2mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜并用CH2Cl2(12ml)稀释。反应混合物用稀盐酸、水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶柱色谱上进行纯制，得到P349(0.34g，34％)。1H&13C-NMR(DMSO-d6)；HPLC：99％纯。分析：计算值C23H15Cl4FN2O3S2：C，46.64；H，2.55；N，4.73；Cl，23.94；S，10.83.实测值：C，46.31；H，2.63；N，4.70；Cl，23.78；S，10.72

Claims (41)

1.以下式的化合物：
Figure A2005800426030002C1
其中
A和B代表一对稠合的5-、6-或7-元环，该稠合的A/B环系包含0-4个选自氮、氧和硫的杂原子而且所述环额外被0-4个独立地选自以下组中的取代基取代：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、原酸酯、酰基、酰基烷基、酰胺基、低级烷基亚砜、低级烷基砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基；
a和b分别代表基团Y和W的连接点，而且a和b在所述的稠合的A/B环系上相互处于迫位关系；
d和e代表所述稠合的A/B环系中环A和环B之间的稠合点；
W和Y是在链中包含0-8个原子的连接基；
M选自芳基、经取代的芳基、杂环基、经取代的杂环基、C6-C20烷基以及经取代的C6-C20烷基；
Q选自-N(SO2R1)-、-N(COR1)-、-N(CO2R1)-、-N[PO(O-烷基)2]-、-NHNR10(SO2R1)，而且当W是-CF2-或-CH2CF2-时，Q可额外是-NH-；
R1选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、C3-C20烷基和氟代烷基；和R10选自烷基、芳基和杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W和Y独立地选自C1-C8烷基，该烷基中的一个或二个-CH2-可被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-替换。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W和Y是链中包含1个原子或2个原子的连接基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中
W选自-CH2CH2-、-OCH2-、-C(＝O)-、-CH2O-、-OCF2-、-OC(CH3)2-、-OCH(CH3)-、-CH＝CH-、-NHC(＝O)-和-NHCH2-；
Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、＝N-、-NH-、＝NSO2-、-NHSO2、-NHC(＝O)-、-S-、-SO-和-SO2-；以及
左侧键表示与环A或B的连接点。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中Q是-N[PO(O-烷基)2]-。
6.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中Q是-N(COR1)-、-N(CO2R1)-。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1选自苯基、经取代的苯基、5-元环杂芳基、经取代的5-元环杂芳基、CF2CF3和CF3。
8.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中Q是-N(SO2R1)-。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1选自苯基、经取代的苯基、5-元环杂芳基、经取代的5-元环杂芳基和CF3。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是氟苯基。
11.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中M选自芳基、经取代的芳基、杂环基和经取代的杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中M选自苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基、杂芳基和经取代的杂芳基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中M是氟苯基。
14.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中所述A/B环系是一对稠合的5-元环：
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述A/B环系选白
Figure A2005800426030004C2
16.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中所述A/B环系是一对稠合的6-元环：
Figure A2005800426030004C3
17.如权利要求16所述的化合物，其中所述A/B环系选自：
Figure A2005800426030004C4
和
Figure A2005800426030005C1
18.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中所述A/B环系是稠合的5-和6-元环对：
Figure A2005800426030005C2
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述A/B环系选自吲哚、二氢吲哚、吲哚酮、四氢吲哚酮、全氢吲哚酮、靛红、苯并咪唑、苯并噁唑啉酮、苯并呋喃和吲唑。
20.如权利要求4所述的化合物，其中所述A/B环系是吲哚或吲哚酮。
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述A/B环系是吲哚。
22.如权利要求21所述的化合物，其中Q是-N(SO2R1)-，而R1选自苯基、经取代的苯基、5-元环杂芳基、经取代的5-元环杂芳基、氟苯基和CF3。
23.如权利要求22所述的化合物，其中M选自经取代的苯基、萘基和双环氮杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1和M中至少一个是氟苯基。
25.如权利要求23所述的化合物，其中Y是-CH2-，而W是-CH＝CH-。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述A/B环系是以下式的二取代的吲哚：
27.如权利要求26所述的化合物，其中M是2，4-二氯苯基，而R1是4，5-二氯噻吩-2-基。
28.以下式的化合物：
其中
U选自-O-和-NH-；以及
R20-R25独立地选自氢、卤素和甲基。
29.如权利要求1-4或20-28之一所述的化合物或该化合物的酯、药学可接受的盐或水合物在制备用于治疗和/或预防性治疗前列腺素介导的疾病或病症的药物中的应用。
30.如权利要求29所述的应用，其中所述疾病或病症选自：
疼痛、与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、下背部好颈部疼痛、骨骼痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、手术以及牙齿处理后的疼痛、免疫和自身免疫疾病；
细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；
糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；
前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或嗜酸性粒细胞相关的病症；
阿尔茨海默病；
青光眼；
骨丢失；
骨质疏松症；
佩吉特病；
消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；
选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病症；
肾病；
血栓形成、心肌梗死、中风；以及
阻塞性血管疾病。
31.如权利要求29所述的应用，其中所述疾病是阻塞性血管疾病。
32.如权利要求1-4或20-28之一所述的化合物或该化合物的酯、药学可接受的盐或水合物在制备用于在动脉粥样硬化治疗中减少斑块的药物中的应用。
33.如权利要求1-4或20-28之一所述的化合物或该化合物的酯、药学可接受的盐或水合物在制备用于促进骨形成或用于细胞保护的药物中的应用。
34.如权利要求1-4或20-28之一所述的化合物或该化合物的酯、药学可接受的盐或水合物在制备用于治疗或预防疼痛、炎症、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风或血管阻塞性病症的药物中的应用。
35.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体以及如权利要求1-4或20-28之一所述的化合物或该化合物的酯、药学可接受的盐或水合物。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其包含选自血小板聚集抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药和环加氧酶抑制剂的额外治疗剂。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述血小板聚集抑制剂选自：替罗非班、双嘧达莫、氯吡格雷和噻氯匹定。
38.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀。
39.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述环加氧酶抑制剂选自：罗非考昔、美洛昔康、塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康和LAS-34475。
40.一种用于体外筛选选择性前列腺素类受体配体的方法，其包括使经标记的如权利要求1-4或20-28之一的化合物与前列腺素类受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
41.如权利要求40所述的方法，其用于体外筛选选择性EP3配体，该方法包括使所述经标记的化合物与克隆的人EP3受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
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