WO2006132295A1 - アルドステロン受容体調節剤 - Google Patents

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WO2006132295A1
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Seiji Katayama
Hitoshi Suda
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical product that also has a compound ability to act on aldosterone receptor MR.
  • the present invention relates to non-steroidal compounds and compositions that are modulators having high binding affinity for MR (ie, antagonists, agonists and partial agonists). About.
  • Nuclear receptors are transcriptional regulators that use low molecular weight biologically active substances such as steroid hormones as ligands, and form a gene superfamily.
  • steroid hormones include mineralocorticoid receptor (MR), darcocorticoid receptor (GR), androgen receptor (AR), progesterone receptor (PR) and estrogen receptor (ER). It plays an important role in the regulation of physiological functions through the regulation of the expression of various genes.
  • Aldosterone is a physiological ligand for MR, and MR is also called an aldosterone receptor. Aldosterone is responsible for regulating electrolyte excretion in the kidney via MR, while excessive MR activation is associated with hypertension, stroke, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, vascular restenosis, renal fibrosis, myocardial infarction, diabetes It is associated with various diseases such as infectious diseases, renal diseases, edema, primary aldosteronism, and inflammation.
  • a compound that binds to MR and modulates its function exhibits various physiological actions related to the above diseases, for example, a compound that antagonizes aldosterone in MR and suppresses excessive activation of MR (antagonists and partial compounds).
  • MR MR
  • Antagonists and partial compounds MR
  • a prophylactic agent for the above diseases and is useful as a therapeutic agent.
  • Patent Document 1 discloses an indole derivative as a non-steroidal MR / GR regulator.
  • Patent Document 2 discloses benzodiazepine derivatives and the like as HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • Patent Document 1 International Publication No. 04Z67529 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2003-534230
  • the subject of the present invention is hypertension, stroke, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, vascular restenosis, renal fibrosis, myocardial infarction, diabetic complications, renal disease, edema, primary aldosteronism, inflammation, etc.
  • non-steroidal drugs that are modulators (ie antagonists, agonists and partial agonists) with high affinity for the aldosterone receptor MR, which show the preventive or therapeutic effects of various diseases .
  • the present inventors have found that the compounds shown below have high binding affinity and antagost, agonist or partial agonist activity for the aldosterone receptor MR.
  • the invention has been completed.
  • the present invention provides:
  • A represents one of the following formulas (A-1), (A-2) or (A-3)!).
  • R la and R lb are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a formula: OR lla , a formula: C (0) R lla , Formula: C (S) R lla , Formula: C (0) OR lla , Formula: NR 12a R 13a , Formula: C (0) NR 12a R 13a , Formula: C (S) NR 12a R 13a , Formula: C (0) C (0) OR lla , Formula: C (0) C (0) (0) OH, C (0) C (0) NR 12a R 13a , Formula: SO NR 12a R 13a , Or represents the formula: SO R lla .
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group or a substituted group.
  • a cycloalkyl group that may be substituted, an aryl group that may be substituted, a heteroaryl group that may be substituted, a substituted, aralkyl group, or a substituted heteroaryl alkyl group Or any two of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 together, together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted cycloalkane ring, or an optionally saturated Represents a heterocycle.
  • Z 3 and Z 4 each independently represent a nitrogen atom or CR 6 .
  • R 6 , R 14 and R 14a are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, a substituted Optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxy group, Alkylsilyloxy group, formula: NR 12b R 13b , formula: NR 12b C (0) R l lb , formula: OR llb , formula: C (0) R llb , formula: C (S) R llb , formula: C (0) OR llb , Formula: C (0) NR 12b R 13b , Formula: C (S) NR 12b R 13 Formula: C (S) NR 12b R 13 Formula: C (S) NR 12b R 13 Formula: C (0) C
  • R 12b R 13b formula: SR llb , formula: SOR llb or formula: SO R l lb , or R "and R 14a are
  • the carbon atom to which they are attached represents an optionally substituted cycloalkane ring or substituted, which represents a saturated heterocycle.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 7 , or CR 9 .
  • R 7 , R 7a and R 7b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, or a substituted Further alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted hetero Arylalkyl group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, formula: NR 12 13e , formula: OR llc , formula: C (0) R lle , formula: C (0) OR lle , formula: C (0) NR 12e R 13e , expression: C (0) C (0) OR lle , expression: C (O) C (0) OH, formula: C (0) C (0) NR 12e R 13e , formula: SO NR 12c R 13 or formula: SO R lle
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, or an optionally substituted alkyl.
  • a nitro group, a carboxy group, a formula: C (0) OR lld , or a formula: C (0) NR 12d R 13d , or R 8 and R 9 are taken together and the carbon atom to which they are attached And a substituted, cycloalkane ring or substituted, a saturated heterocycle.
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 7a .
  • R lla , R llb , R llc and R lld are each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted hete.
  • a roaryl group, substituted, saturated heterocyclic group or substituted, represents an aralkyl group.
  • R 12a , R 13a , R 12b , R 13b , R 12e , R 13e , R 12d and R 13d are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, A force representing an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group, or one of a combination of R 12a and R 13a , R 12b and R 13b , R 12e and R 13e, and R 12d and R 13d Multiples independently represent a saturated heterocyclic group that may be substituted, together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • L represents a single bond, the formula: L 1 L 2 — L 3 or the formula: L 4 L 5 — L 6
  • L 1 and L 3 each independently represents a single bond, an optionally substituted alkylene group, an optionally substituted alkylene group, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted cyclohexane group.
  • An alkane ring or a substituted one represents a saturated hetero ring.
  • L 2 is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, formula: S (0), formula: SO, formula: NR la , formula: C (R 14 R 14a
  • NR la SO NR lb formula: C ⁇ NR C ⁇ 2 ; ⁇ formula: SO NR la SO, formula: C ⁇ NR SO, MA
  • L 4 and L 6 are each independently an expression: NI ⁇ C ⁇ 1 ) expression: CX ⁇ NR 13 expression: NR la SO
  • L 5 represents the formula: C (R 14 R 14a ).
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • B represents an aryl group that may be substituted, a heteroaryl group that may be substituted, a cycloalkyl group that may be substituted, or a saturated heterocyclic group that may be substituted.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof hypertension, stroke, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, vascular restenosis, renal fibrosis, myocardial infarction, Preventive or therapeutic agent for diabetic complications, kidney disease, edema, primary aldosteronism or inflammation,
  • A represents one of the following formulas (A-1), (A-2) or (A-3)!).
  • R la and R lb are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkyl.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group or a substituted group.
  • a cycloalkyl group that may be substituted, an aryl group that may be substituted, a heteroaryl group that may be substituted, a substituted, aralkyl group, or a substituted heteroaryl alkyl group Or any two of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 together, together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted cycloalkane ring, or an optionally saturated Represents a heterocycle.
  • Z 3 and Z 4 each independently represent a nitrogen atom or CR 6 .
  • R 6 , R 14 and R 14a are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, a substituted Optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxy group, Alkylsilyloxy group, formula: NR 12b R 13b , formula: NR 12b C (0) R l lb , formula: OR llb , formula: C (0) R llb , formula: C (S) R llb , formula: C (0) OR llb , Formula: C (0) NR 12b R 13b , Formula: C (S) NR 12b R 13 Formula: C (S) NR 12b R 13 Formula: C (S) NR 12b R 13 Formula: C (0) C
  • R 12b R 13b formula: SR llb , formula: SOR llb or formula: SO R l lb representing force, or R 14 and R 14a are
  • the carbon atom to which they are attached represents an optionally substituted cycloalkane ring or substituted, which represents a saturated heterocycle.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 7 , or CR 9 .
  • R 7 , R 7a and R 7b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, or a substituted Further alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted hetero Arylalkyl group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, formula: NR 12 13e , formula: OR llc , Expression: C (0) R lle , Expression: C (0) OR lle , Expression: C (0) NR 12e R 13e , Expression: C (0) C (0) OR lle , Expression: C (O) C ( 0) OH, Formula: C (0) C (0) NR 12e R 13e , Formula: SO NR 12c R 13 or Formula: SO R lle
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, or an optionally substituted alkyl.
  • a nitro group, a carboxy group, a formula: C (0) OR lld , or a formula: C (0) NR 12d R 13d , or R 8 and R 9 are taken together and the carbon atom to which they are attached And a substituted, cycloalkane ring or substituted, a saturated heterocycle.
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 7a .
  • R lla , R llb , R llc and R lld are each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted hete.
  • a roaryl group, substituted, saturated heterocyclic group or substituted, represents an aralkyl group.
  • R 12a , R 13a , R 12b , R 13b , R 12e , R 13e , R 12d and R 13d are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, A force representing an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group, or one of a combination of R 12a and R 13a , R 12b and R 13b , R 12c and R 13c, and R 12d and R 13d Multiple forces Each independently represents a saturated heterocyclic group which may be substituted, together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • L represents a single bond, the formula: L 1 L 2 — L 3 or the formula: L 4 L 5 — L 6
  • L 1 and L 3 each independently represents a single bond, an optionally substituted alkylene group, an optionally substituted alkylene group, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted cyclohexane group.
  • An alkane ring or a substituted one represents a saturated hetero ring.
  • L 2 is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, formula: S (0), formula: SO, formula: NR la , formula: C (R 14 R 14a
  • NR la SO NR lb formula: C ⁇ NR C ⁇ 2 ; ⁇ formula: SO NR la SO, formula: C ⁇ NR SO, MA
  • L 4 and L 6 are each independently represented by the formula: NR ⁇ C ⁇ formula: X ⁇ NR 1 ⁇ formula: NR la SO
  • L 5 represents the formula: C (R 14 R 14a ).
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • B represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted saturated heterocyclic group.
  • L represents a single bond, or represents a formula: L 1 L 2 — L 3 , and L 1 and L 3 are Represents a single bond, and L 2 represents the formula: C (R 14 R 14a ) SO, the formula: X SO or the formula: NR la SO (R la , R 14 , R
  • L represents the formula: L 1 L 2 — L 3 ; L 1 and L 3 represent a single bond; L 2 represents the formula: C (R 14 R 14a ) SO (R 14 and R 14a are [2] is the same as described above), the compound according to [2] or
  • R 14 and R 14a forces each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, formula: C (0) R llb , formula: C (0) C (0) OR llb, or formula: C (0)
  • the compound according to (4) which represents C (0) OH Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 14 and R 14a forces each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group or a compound thereof according to [4] Prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • L represents the formula: L 1 L 2 — L 3 ; L 1 and L 3 represent a single bond; L 2 represents the formula: X SO
  • X 1 represents an oxygen atom, the compound according to [2] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • L represents the formula: -1 ⁇ -—, L 1 and L 3 represent a single bond, and L 2 represents the formula: NR la SO (R la has the same meaning as described in [2]) [2]
  • R la is a hydrogen atom, substituted, alkyl group, formula: C (0) R lla , formula: C (0) C (0) 0 R lla or formula: C (0) C (0 )
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 forces each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, or a compound according to any one of [2] to [12] or a compound thereof Prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • each R 6 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkyl group.
  • R °, R 6 and R 6d each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted saturated heterocycle.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y, L, B, R llb , R 12b and R 13b are as defined in [2]. . ]
  • R 6 , R 6e and R 6d each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted saturated heterocycle.
  • R ⁇ R 2, R 3, R 4, R 5, X, Y, L, B, R llb, R 12b and R 13b is a [2], wherein a synonym
  • L represents a single bond or the formula: L 1 L 2 — L 3 ;
  • L 1 and L 3 each independently represents a single bond or an alkylene group which may be substituted;
  • L 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a formula: S (0), a formula: SO, a formula: NR la , Expression: OSO, or expression:
  • NR la SO is represented (R la is as defined in [2]), according to any one of [21] to [22]
  • L 1 and L 3 represent a single bond
  • L 2 represents the formula: O—SO— or the formula: NR la —SO ⁇
  • L 1 represents an alkylene group which may be substituted
  • L 2 represents a sulfur atom
  • Formula: S (0) or Formula: SO
  • L 3 represents a single bond, [21] to [22 If the compound according to any one of
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or a cyano group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 forces each independently represents a hydrogen atom or a substituted or alkyl group, the compound according to any one of [21] to [29] or Their prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 forces each independently represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group, or a compound or prodrug thereof according to any one of [21] to [29], Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 6 , R 6 ′, R 6e and R 6d are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted saturated heterocyclic group, a substituted Optionally substituted aryl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxy group, trialkylsilyloxy group, formula: NR 16b R 16e , formula : C (0) OR lba or a group represented by the formula: Ra—Rb—Rc (Ra represents a single bond or an oxygen atom, Rb represents an optionally substituted C1-C4 alkylene group, Rc Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, a cyano group, a nitro
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of [2] to [35] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be collectively referred to as “the compound of the present invention” as necessary.
  • the compound of the present invention has high binding affinity and antagonist, agonist or partial agonist activity for the aldosterone receptor MR. Therefore, new hypertension, stroke, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, vascular restenosis, renal fibrosis, myocardial infarction, diabetic complications, renal disease, edema, primary aldosteronism, inflammation, etc. It has become possible to provide therapeutic and preventive agents for cardiovascular diseases including
  • FIG. 1 In Fig. 1, A represents an aldosterone non-administered group. B shows an aldosterone + solvent (0.5% methylcellulose) administration group. C represents an aldosterone + compound 19 (10 mgZkg body weight) oral administration group. D represents an aldosterone + compound 19 (30 mgZkg body weight) oral administration group. E shows the aldosterone + spironolatatatone (3 mgZkg body weight) oral administration group.
  • the number of substituents is one or more as long as substitution is possible.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1 ethylpropyl, hexyl, heptyl, octyl
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as nonyl or decyl Is mentioned.
  • the alkyl group includes a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferred is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkenyl group examples include bur, 1-probe, 2-probe, 1-methyl 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, or 1-methyl-1-butenyl. And a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond.
  • Preferred alkenyl groups include linear or branched alkenyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group has at least one triple bond such as, for example, etul, 1-propiel, 2-probule, 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl or 1-methyl-2-butynyl.
  • Examples thereof include straight-chain or branched alkyl groups having 2 to 6 carbon atoms.
  • Preferred! / ⁇ alkyl groups include linear or branched alkynyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the ⁇ cycloalkyl group '' include 3 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctatur.
  • Preferred! / ⁇ cycloalkyl groups include saturated or unsaturated cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. More preferred is a saturated cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • saturated hetero ring group for example, a monocyclic 5- to 8-membered saturated hetero ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • Specific examples include pyrrolidyl, tetrahydrofuran, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrobiranyl, and perhydroazepinel.
  • alkylene group examples include linear or branched alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene or propylene.
  • anokelekylene group examples include beylene, 1-probelene, 2-probelene, 1 Examples thereof include straight-chain or branched alkene groups having 2 to 4 carbon atoms, such as —methyl—1-propylene or 1-butylene.
  • alkylene group examples include a straight chain having 2 to 4 carbon atoms such as ethylene, 1-propylene, 2-propylene, 1-methyl-2-propylene or 1-butylene. And a branched alkylene group.
  • alkoxy group is, for example, a carbon atom such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, oxyoxy, noroxy, or decyloxy.
  • Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 10.
  • Preferred examples of U and alkoxy groups include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is used.
  • R 15 and R 15a are each independently, for example, a C to C alkyl group, a C to C alkyl,
  • Halogen atom c-C alkoxy group, amino group, C-C alkylamino group or C-
  • R 15 and R 15a may be substituted with a C dialkylamino group or the like.
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, NHR 15 , and —NR 15 R 15a .
  • Examples of the substituent in the substituted cycloalkyl group include C to C alkyl groups in addition to the above.
  • trialkylsilyloxy group examples include C to C trialkylsilyl groups such as trimethylsilyloxy, triethylsilyloxyl, or t-butyldimethylsilyloxy group. And an oxy group.
  • aryl group examples include aryl groups having 10 or less carbon atoms such as phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl group for example, a monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • 9 to 10-membered aromatic heterocyclic groups such as pyridyl (nitrogen atom may be oxidized), chael, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, virazyl, pyrimidyl.
  • heteroaryl groups include monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group power of nitrogen, sulfur and oxygen nuclear power. More preferred are chaels, pyridyl, furyl and pyrrolyl.
  • substituents in the "substituted aryl group” and the “substituted heteroaryl group” include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, and a C-C alkyl group (the alkyl group includes
  • alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with, for example, a halogen atom),-
  • substituents include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyan, C to C
  • alkyl group (the alkyl group may be substituted with, for example, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group), C to C alkoxy group (the alkoxy group is, for example, a halogen atom
  • C (0) OR 15 a carboxy group, an amino group, NHR 15 , —NR 15 R 15a or a strong rubamoyl group.
  • the substituent in the substituted aryl group includes methylenedioxy or ethylenedioxy. Also included are alkylenedioxy groups such as
  • the "aralkyl group” includes, for example, an aralkyl group in which the above-mentioned aryl group is substituted with the above linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred examples of the aralkyl group include aralkyl groups having 7 carbon atoms and 12 forces such as benzyl and 2-phenylethyl.
  • aralkyloxy group examples include an aralkyloxy group in which the above-mentioned aryl group is substituted on the above linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferable aralkyloxy groups include, for example, aralkyloxy groups having 7 to 12 carbon atoms such as benzyloxy or 2-phenylethyloxy.
  • heteroaryl alkyl group examples include a heteroaryl group in which the above-described heteroaryl group is substituted with the above linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferable heteroaryl groups include, for example, pyridylmethyl.
  • substituent of the alkyl moiety of the “substituted aralkyl group” and the “substituted heteroarylalkyl group” include those exemplified as the substituent in the “substituted alkyl group”.
  • the "cycloalkane ring” includes, for example, 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, or cyclootaten.
  • cyclopropane cyclobutane
  • cyclopentane cyclohexane
  • cycloheptane cyclooctane
  • cyclobutene cyclopentene
  • cyclohexene cycloheptene
  • Examples of the substituent of the “substituted cycloalkane ring” include those exemplified as the substituent in the “substituted cycloalkyl group”.
  • the "saturated heterocycle” includes, for example, a monocyclic 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms, which are also selected from the group forces of nitrogen atom, sulfur atom and oxygen nuclear power.
  • Two hydrogen atoms bonded to the same or different ring carbon atoms and Z or nitrogen atoms In particular, pyrrolidine, imidazoline, tetrahydrofuran, diquinol, piperidine, piperazine, hexahydropyrimidine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, dioxane, thiadiazinane or perhydroazepi
  • pyrrolidine imidazoline, tetrahydrofuran, diquinol, piperidine, piperazine, hexahydropyrimidine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, dioxane, thiadiazinane or perhydroazepi
  • substituent of the “substituted saturated heterocyclic group” and the “substituted saturated heterocyclic group” include a nitrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a c-c alkyl group (the alkyl group is, for example,
  • C (0) OR 15 carboxy group, amino group, NHR 15 , NR 15 R 15a , strong rubamoyl group, oxo group or thixo group.
  • the compound of the present invention is exemplified, but the compound of the present invention is not limited to these.
  • the compound represented by the formula (1) can be synthesized by combining known compound strength and known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method. In the following reactions, when the raw material compound has a reactive group such as an amino group or a hydroxyl group as a substituent in addition to the reactive point, even if the specific use of a protecting group is not specified below, The reaction can be suitably carried out by protecting these as necessary and deprotecting them after completion of the reaction or after carrying out a series of reactions.
  • the compound represented by the formula (110) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • X ′ represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR la
  • A, B, R la , L and L 3 are as defined above, and LG is a leaving group (for example, a chlorine atom, a bromine atom) Or a halogen atom such as an iodine atom).
  • Compound (110) can be produced by reacting compound (101) or a salt thereof with compound (102) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base, optionally in the presence of a catalyst, in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. It can be performed by reacting.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine and 2,4,6 collidine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride.
  • Examples of the catalyst include 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Examples of the inert solvent include acetonitrile, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, pyridine, and toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane.
  • an aprotic polar solvent such as N, N dimethylformamide, N methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the formula (110a) or a salt thereof can also be produced, for example, by the following method.
  • Compound (101b) or a salt thereof is reacted with a boration agent such as triisopropyl borate in the presence of a base such as n-ptyllithium in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • a boration agent such as triisopropyl borate in the presence of a base such as n-ptyllithium in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction can be carried out by reacting at a temperature ranging from about -78 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound (101b) or a salt thereof is reacted with the compound (102a) or a salt thereof in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine or an auxiliary agent such as copper acetate ( ⁇ ).
  • a base such as triethylamine or an auxiliary agent such as copper acetate ( ⁇ ).
  • ⁇ copper acetate
  • the reaction can be carried out by reacting at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the formula (112) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • R la ′ represents a group capable of having a leaving group out of R la .
  • LG ′ represents a leaving group ( For example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a sulfo-oxy group such as tosyloxy, mesyloxy, or trifluoromethanesulfoxy-).
  • the reaction can be carried out in the presence of a phase transfer catalyst in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • a phase transfer catalyst in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the base include an organic base such as triethylamine or pyridine, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride, or a metal alkoxide such as sodium methoxide or potassium tert butoxide.
  • phase transfer catalyst examples include tetrabutyl ammonium or tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate.
  • the inert solvent examples include acetonitrile, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane.
  • examples thereof include a solvent, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, a non-proton polar solvent such as N, N dimethylformamide, N methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • the compounds represented by the formula (1) the compounds represented by the formula (210) and the formula (211) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • LG ′ is a leaving group (for example, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, or trifluoromethanesulfo-loxy, etc.
  • M represents an alkali metal (for example, sodium, potassium, etc.)
  • R 14 ′ and R 14a ′ have a leaving group LG ′ out of R 14 and R 14a.
  • R 14b represents a group consisting of two or more atoms capable of having two leaving groups LG ′ at both ends.
  • Intermediate (202) can be produced by formylating compound (201) or a salt thereof. You can.
  • the reaction is carried out with a halogen-metal exchange reaction with an organometallic reagent, followed by treatment with a formyl donor reagent, and optionally in the presence of a chelating reagent in a suitable inert solvent.
  • the reaction can be carried out for 10 minutes to 48 hours at a temperature in the range up to the boiling point of the solvent.
  • organometallic reagent examples include organolithium reagents such as n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium.
  • Examples of formyl donor reagents include N, N-dimethylformamide, N-formylpiperidine, N-formylmorpholine, N-methoxy-N-methylformamide, N-methyl-N-phenylformamide, formamide, and ethyl formate. It is done.
  • chelating agents include N, N, ⁇ ′, ⁇ ′-tetramethylethylenediamine.
  • inert solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as jetyl ether and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof.
  • the same process was performed at about 20 ° C or higher in a suitable inert solvent in the presence of a carbon monoxide atmosphere, in the presence of a transition metal catalyst and a reducing agent, and optionally in the presence of a base or a ligand.
  • the reaction can also be carried out at a temperature in the range up to the boiling point of the solvent for 10 minutes to 48 hours.
  • transition metal catalyst examples include palladium acetate ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II), and the like.
  • Examples of the ligand include 1,1-bis (diphenylphosphino) phenol (dppf) and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp).
  • Examples of the base include triethylamine, tributylamine, tribenzylamine and the like.
  • Examples of the reducing agent include triethyl silane, trioctyl silane, polymethylhydrosiloxane (PMHS), tri-n-butyltin hydride, sodium formate, and the like.
  • examples of the inert solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxy.
  • Ether solvents such as sun, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, or aprotic polar solvents such as N, N dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide or dimethyl sulfoxide or these Or a mixed solvent thereof.
  • the intermediate (203) can be produced by reducing the compound (202) or a salt thereof to an alcohol.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride or lithium borohydride.
  • inert solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, and mixed solvents thereof.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, and mixed solvents thereof.
  • Step 3 Introduction of desorption soot
  • Intermediate (204) can be produced by converting the alcohol group of compound (203) or a salt thereof into a leaving group.
  • the reaction can be carried out by reacting in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours in the presence of a halogen reagent. .
  • halogenating reagent examples include chlorothionyl or a combination of N bromosuccinimide and triphenylphosphine.
  • inert solvent examples include acetonitrile, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane.
  • Solvent or aprotic polar solvent such as N, N dimethylformamide, N methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • the halogenation in the same step can be replaced by alkyl or arylsulfoxylation.
  • the reaction is carried out in the presence of a suitable sulfonyloxylating agent and a base in the presence of a base.
  • the reaction can be carried out for 10 minutes to 48 hours at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used in the organic solvent.
  • sulfo-oxylating agent examples include methanesulfuric chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2,4,6-collidine or 2,6-lutidine, potassium carbonate, cesium carbonate, acetic acid.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2,4,6-collidine or 2,6-lutidine, potassium carbonate, cesium carbonate, acetic acid.
  • Inorganic bases such as cesium, sodium hydroxide or sodium hydride can be mentioned.
  • the same solvents as those described above can be used.
  • Compound (210) or a salt thereof can be produced by reacting compound (204) or a salt thereof with compound (205) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base, optionally in the presence of a phase transfer catalyst, in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 minutes. This can be done by reacting for a period of time.
  • Compound (210a) or a salt thereof can be produced by reacting compound (204) or a salt thereof with compound (205a) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent, optionally in the presence of a base, and optionally in the presence of a phase transfer catalyst, for 10 minutes to 48 minutes. This can be done by reacting for hours.
  • Compound (210a) or a salt thereof can be produced by reacting compound (210a) or a salt thereof with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • the reaction can be carried out by reacting in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base, the phase transfer catalyst and the inert solvent include those described above (Production Method 2).
  • Step 5 Introduction of replacement paddle
  • Compound (211) is obtained by reacting compound (210) or a salt thereof with compound (206) or a salt thereof, and compound (207) or a salt thereof sequentially or independently. Can be manufactured.
  • R 14 or R 14a is a hydrogen atom, only one of compound (206) or compound (207) is used.
  • compound (206a) or a salt thereof is used, and R 14 and R 14a are joined together with an adjacent carbon atom to be substituted with a cycloalkane ring.
  • R 14 and R 14a are joined together with an adjacent carbon atom to be substituted with a cycloalkane ring.
  • the reaction is carried out in the presence of a base and optionally in the presence of a chelating agent in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -100 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. You can do it more than anything.
  • Examples of the base include organic lithium reagents such as lithium diisopropylamide, and inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate.
  • Examples of the chelating agent include those described above (Production Method 3 Step 1).
  • the inert solvent for example, acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, or N, N dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or Examples thereof include aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof.
  • Compound (211a) or a salt thereof can be produced by reacting compound (210) or a salt thereof with a fluorinating agent such as N fluorobenzenesulfonimide in the presence of a base.
  • the reaction can be carried out by reacting in an inert solvent such as tetrahydrofuran at a temperature ranging from ⁇ 78 ° C. to room temperature for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the formula (310) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • alkaline earth metal eg, magnesium, zinc, etc.
  • Compound (310) can be produced by coupling reaction of compound (201a) or a salt thereof with organometallic compound (301). The reaction is carried out at a temperature ranging from about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent, optionally in the presence of a transition metal catalyst and optionally in the presence of a ligand, base, additive, etc. It can be carried out by reacting for 10 minutes to 48 hours.
  • transition metal catalysts include palladium acetate (11), palladium chloride (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (11), tris (dibenzylideneacetone). ) Dipalladium (0), or [1,1'-bis (diphenylphosphino) fecene] dichloropalladium (II).
  • ligand examples include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tritert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylarsine, 1,1'-bis. (Diphenylphosphino) Hue mouth sen (dppf) and the like.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • Examples of the additive include inorganic salts such as lithium chloride, cesium fluoride, copper iodide (1), and copper (I) bromide.
  • Examples of the inert solvent include water, acetonitrile, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran or 1, 4 Ether solvents such as dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, aprotic polar solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, or mixed solvents thereof It is done.
  • the compound (310) can also be produced by converting the compound (201a) or a salt thereof to the organometallic compound (302) and then performing a coupling reaction with the compound (303) in the same manner as described above.
  • a halogen metal exchange reaction is carried out with an organometallic reagent under the same conditions as described above (Production Method 3, Step 1). Then, after treatment with boric acid trialkyl ester, it can be synthesized by hydrolysis with dilute hydrochloric acid or the like.
  • trialkyl borate examples include trimethyl borate, triethyl borate, tributyl borate or triisopropyl borate.
  • a 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane derivative is particularly useful for the coupling reaction.
  • This derivative is composed of, for example, a substrate and 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane or bis (pinacolato) diborane in the presence of a transition metal catalyst, and optionally a ligand, a base, etc.
  • the reaction can be carried out for 10 minutes to 48 hours at a temperature ranging from about 20 ° C to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent.
  • transition metal catalyst examples include palladium acetate (11), [1,1′-bis (diphenylphosphino) phenolate] dichloropalladium (11), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II) and the like. It is done.
  • Examples of the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenol (dppf).
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and inorganic bases such as potassium acetate.
  • inert solvent examples include ether solvents such as 1,4 dioxane, or N, N —Aprotic polar solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or mixed solvents thereof.
  • compound (302) is an organotin derivative
  • a halogen-metal exchange reaction is performed with an organometallic reagent under the same conditions as described above (Production Method 3, Step 1), followed by a coupling reaction with the organotin reagent. It can be synthesized.
  • organotin reagent examples include tri-n-butyltin chloride or trimethyltin chloride.
  • the synthesis of the organotin derivative is carried out by using a substrate and an organotin reagent in the presence of a transition metal catalyst, optionally in the presence of a ligand, a base, etc. It can also be carried out by reacting at a temperature in the range up to the boiling point for 10 minutes to 48 hours.
  • organotin reagent examples include hexer n-butylditine or hexamethylditine.
  • transition metal catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II).
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and inorganic bases such as potassium acetate.
  • inert solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the compound represented by the formula (1) the compound represented by the formula (410), the formula (411) and the formula (412) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method. it can.
  • the compound (410) can be produced by coupling the compound (101) or a salt thereof with the compound (401).
  • the reaction is carried out in the presence of a base as necessary and, optionally, a catalyst and a phase transfer catalyst.
  • the reaction can be carried out in the presence of a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base, catalyst, phase transfer catalyst, and inert solvent include those described above (Production Method 1, Production Method 2).
  • the reaction is carried out in the presence of a transition metal catalyst or in some cases.
  • the reaction can be carried out in the presence of a ligand, base, additive, etc. in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. I'll do it.
  • transition metal catalyst examples include palladium acetate ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (11), bis (trio-tolylphosphine) palladium chloride. (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or [1,1′-bis (diphenylphosphino) fecene] dichloropalladium (II).
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, trio-tolylphosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) -2'-methylbiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino 2 '— (N, N dimethylamino) biphenyl.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium tert butoxide, sodium methoxide, sodium-2-propoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydride and the like. Inorganic bases and the like.
  • additives examples include inorganic salts such as copper (I) iodide or copper.
  • inert solvent examples include water, alcohol solvents such as ethanol, 1-butanol or 2-propanol, ether solvents such as 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, toluene, xylene and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents, aprotic polar solvents such as N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone, or mixed solvents thereof can be used.
  • the reaction can be carried out by reacting the substrate with an oxidizing agent in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, m-peroxybenzoic acid, and tert butyl hydroperoxide.
  • inert solvent examples include water, organic acid solvents such as acetic acid and trifluoroacetic acid, alcohol solvents such as ethanol, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof. Is mentioned.
  • M ′′ represents a metal or the like (eg, magnesium bromide, lithium, etc.) that forms a nucleophilic organometallic compound.
  • R 14 '" represents a hydrogen atom or R 14 ".
  • R llb ' represents a group capable of having a leaving group LG' among the above R llb .
  • Compound (510) can be produced by subjecting compound (202) or a salt thereof to an addition reaction using compound (501) as a nucleophile.
  • the reaction can be carried out at a temperature from 78 ° C. to the boiling point of the solvent in an ether solvent such as tetrahydrofuran and ethyl ether.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran and ethyl ether.
  • M is a Grignard reagent such as MgBr. Etc.
  • the compound (511) can be produced by acidifying the compound (510) by a conventional method such as Swern acid.
  • the reaction can be carried out, for example, by reacting a substrate with oxalyl dichloride and dimethyl sulfoxide,,, in a halogen-based solvent such as dichloromethane at a temperature of 78 ° C., followed by treatment with triethylamine.
  • compound (512) can be produced by addition reaction of compound (511) with compound (502) as a nucleophile in the same manner as described above (production process of formula (510)).
  • the compound (510) is reacted with a sulfurizing agent such as Lawesson reagent, for example, in an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. (513).
  • a sulfurizing agent such as Lawesson reagent
  • the compound (510) can be led to the compound (514) by imidation by dehydration condensation with the compound (503) having a primary amino group.
  • the reaction is carried out, for example, in an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, optionally in the presence of a dehydrating agent such as magnesium sulfate or molecular sieves, or under reflux dehydration using a Dean's Stark apparatus, from room temperature to the solvent boiling point. It can carry out by making it react at the temperature in.
  • the compound (512a) of formula (510) or formula (512) can be converted to a leaving group by converting its hydroxyl group to a leaving group in the same manner as described above (Production method 3, step 3). it can.
  • compound (515) can be produced by addition reaction of compound (504) with compound (505) as a nucleophile in the same manner as described above (production process of formula (510)).
  • R 14 represents the formula: NR 12b R 13b
  • the reaction is in a free form as in formula (505a) 10 minutes to 48 hours at temperatures ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent, optionally in the presence of a base and optionally in the presence of a phase transfer catalyst. It can be performed by reacting.
  • Examples of the base, the phase transfer catalyst, and the inert solvent include those described above in (Production Method 2).
  • Compound (512a) is compound (506), in the presence of a base, and optionally in the presence of a phase transfer catalyst.
  • Compound (516) can be produced by reacting in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. salt Examples of the group, the phase transfer catalyst and the inert solvent include those described above (Production Method 2).
  • the compound represented by the formula (1) the compound represented by the formula (610), the formula (611) and the formula (612) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method. it can.
  • A, B, X ′, R la , ⁇ L 3 , X 1 , X 2 and LG are as defined above.
  • X ′′ represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 7b .
  • Compound (610) can be produced by subjecting compound (101) or a salt thereof to a condensation reaction with compound (601).
  • the reaction is carried out in the presence of a base, optionally in the presence of a catalyst, optionally in a suitable inert solvent, at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. It can be performed by reacting.
  • a base optionally in the presence of a catalyst, optionally in a suitable inert solvent, at a temperature ranging from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. It can be performed by reacting.
  • Examples of the base, catalyst and inert solvent include those described above (Production Method 1).
  • compound (610) wherein X 1 is an oxygen atom can also be produced by subjecting compound (101) or a salt thereof to a condensation reaction with carboxylic acid (601a).
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent, optionally in the presence of a condensing agent and optionally a condensing aid, base or catalyst for 10 minutes to Let it react for 48 hours And can be done.
  • condensing agent examples include ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), ⁇ , ⁇ '-dipropylpropyldiimide (DIC), 1- (3 dimethylaminopropyl) 3 ethylcarbodiimide (EDC, WSC), (Benzotriazole 1-yloxy) tripyrrolidinophospho-umhexaphosphate (PyBOP) and the like.
  • condensation aid examples include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy 7-azabenzotriazole (HOAt) and the like.
  • Examples of the base, catalyst, and inert solvent include those described above (Production Method 1).
  • Compound (611) is produced by subjecting compound (101) or a salt thereof to a condensation reaction with compound (602). be able to. The reaction can be carried out in the same manner as in the aforementioned formula (610). Further, the compound (101) or a salt thereof is added to the compound (602) which is an isocyanate or isothiocyanate. Thus, the composite (612) can be produced.
  • the reaction can be carried out by reacting in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • inert solvent examples include water, acetonitrile, basic solvents such as triethylamine and pyridine, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and jetyl ether.
  • basic solvents such as triethylamine and pyridine
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • jetyl ether jetyl ether.
  • Tetrahydrofuran or ether solvent such as 1,4 dioxane
  • alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol
  • aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the formula (710) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • LG"' is a leaving group (for example, a chlorine atom or a bromine atom). Represents a halogen atom, an imidazole group, a methylthio group, or an aryloxy group such as phenyl.
  • X "' represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR lb.
  • Compound (101) or a salt thereof is condensed to compound (701) to give intermediate (702), and intermediate (702) is condensed with compound (703) to give compound (703) 710) can be manufactured.
  • Each reaction can be carried out in the same manner as described above (Production Method 7).
  • the compound (701) include commercially available reagents such as phosgene and its equivalent triphosgene, N, N, -carbodiimidazole (CDI), thiophosgene, N, N, -thiocarbodidiimidazole (TCDI). ), Diphenyl cyanocarbonamidate, dimethylcyanodithioiminocarbonate and the like.
  • the compound represented by the formula (701a) of the compound (701) can be produced by sequentially reacting the compound (704) or a salt thereof with carbon dioxide and a methyl reagent.
  • Monkey The reaction can be mixed directly in disulfur carbon or in a suitable inert solvent, if necessary in the presence of a base and optionally in the presence of a phase transfer catalyst, from about o ° c to the solvent used.
  • the reaction can be carried out at a temperature in the range up to the boiling point of 10 minutes to 48 hours.
  • the methyl reagent include methyl iodide and methyl chloride.
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • phase transfer catalyst examples include salt benzyltriethyl ammonium.
  • inert solvent examples include water, alcohol solvents such as acetone and methanol, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof.
  • the compound represented by the formula (810) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • Compound (801), which is an intermediate, is derived to intermediate (802) by subjecting compound (101) or a salt thereof to a condensation reaction with black mouth sulfuric acid, and further intermediate (802) is treated with phosphorus pentachloride. It can also be manufactured by processing.
  • the condensation reaction can be carried out in the same manner as described above (Production Method 1).
  • the reaction with phosphorus pentachloride is, for example, a reaction in an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene at a temperature ranging from about 0 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. It can be carried out.
  • the compounds represented by the formula (1) the compounds represented by the formula (910) and the formula (911) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • B ′ represents an aryl group that may be substituted or a heteroaryl group that may be substituted.
  • the compound (910) can be produced by coupling the compound (202) or a salt thereof with the compound (901).
  • the reaction can be carried out in the presence of a base in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base include piperidine, sodium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), or 2, 8, 9-trimethyl mono 1-phospha 2,5,8,9—Tetraazabicyclo [3. 3. 3] Organic bases such as unkadecane (Verkade superbase), sodium hydride, potassium carbonate, hydroxy-potassium hydroxide or hydroxy-sodium hydroxide And machine bases.
  • inert solvent examples include water, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, and mixed solvents thereof. Can be mentioned.
  • the compound (911) can be produced by reducing the double bond part of the compound (910) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out, for example, in the presence of sodium borohydride as a reducing agent, for example, at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in an alcohol solvent such as methanol or ethanol for 10 minutes to 48 hours. Can be performed.
  • the compounds represented by the formula (1) the compounds represented by the formula (1010) and the formula (1011) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • R 14 ′ is an appropriate component of R 14 in which the compound in the formula exists stably and does not interfere with the reaction. Represents a group.
  • the compound (1010) can be produced by a coupling reaction with a reagent produced by a reaction) or a reagent produced by a combination of a dialkylphosphonate and a base (Horner-Emmons reaction).
  • the reaction can be carried out by reacting in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the base examples include an organic base such as sodium amide, an organic lithium reagent such as n-butyl lithium, phenyllithium, or lithium diisopropylamide, an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium hydride, or sodium methoxy.
  • Organic base such as sodium amide
  • organic lithium reagent such as n-butyl lithium, phenyllithium, or lithium diisopropylamide
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium hydride, or sodium methoxy.
  • Metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide or potassium tert butoxide.
  • inert solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, and non-protons such as N, N dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • non-protons such as N, N dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • Polar solvent or a mixed solvent thereof thereof.
  • the compound (1010) can also be produced by coupling the compound (201) or a salt thereof with the olefinic compound (1002) by a Heck reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of a transition metal catalyst and optionally in the presence of a ligand, base, additive, etc., at a temperature ranging from about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent.
  • the reaction can be performed from 10 minutes to 48 hours.
  • transition metal catalyst examples include palladium acetate ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like.
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tritolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, and the like.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • an inorganic salt such as lithium chloride
  • a phase transfer catalyst such as tetratetramyl ammonium bromide, tetraptyl ammonium bromide and the like can be mentioned.
  • inert solvent examples include water, acetonitrile, ether solvents such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or aprotic such as N, N-dimethylformamide.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • aprotic such as N, N-dimethylformamide.
  • Polar solvent or a mixed solvent thereof examples of the inert solvent.
  • Compound (1011) can be produced by hydrogenating the double bond of compound (1010) or a salt thereof.
  • the hydrogenation reaction is carried out in a suitable inert solvent under a hydrogen atmosphere of 1 to 5 atm, or optionally using ammonium formate instead of hydrogen, in the presence of a metal catalyst, and optionally in the presence of an acid.
  • the reaction can be carried out for about 10 minutes to 48 hours at a temperature ranging from about 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • metal catalyst examples include palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, rhodium-carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, and organic acids such as formic acid and acetic acid.
  • examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, and ethers such as tetrahydrofuran. Solvent, ester solvent such as ethyl acetate, aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • the compounds represented by the formula (1) the compounds represented by the formula (1110) and the formula (1111) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • R 14 ' and R la " are each of R 14 and R la in the formula Represents a suitable group in which the compound exists stably and does not interfere with the reaction.
  • Compound (1110) can be produced by coupling reaction of compound (202) or a salt thereof by reductive amination with compound (1101).
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent and optionally in the presence of an additive in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 0 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 0 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride, and the like.
  • Examples of the additive include mineral acids such as hydrochloric acid, organic acids such as acetic acid, organic acid salts such as sodium acetate, and dehydrating agents such as magnesium sulfate and molecular sieves.
  • Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane or dichloromethane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, Or a mixed solvent thereof or the like.
  • Compound (111 1) can be produced by reacting compound (1110) or a salt thereof with compound (103). The reaction can be carried out in the same manner as described above (Production Method 2). Alternatively, the compound (202) or a salt thereof may be reductively aminated in the same manner as described above with the compound (1101a) in which the substituent R la ′′ is introduced on the nitrogen atom of the compound (1101). Compound (1111) can be produced.
  • L 2 is represented by the formula: SO
  • L is a single bond
  • L 2 is an oxygen atom, sulfur atom, formula: S (0), formula: SO
  • Formula: 2
  • L 2 is represented by the formula: SO X 1 , formula:
  • Each compound represented by NR la can be synthesized.
  • L 2 is represented by the formula: CX ⁇ NR ⁇ CX ⁇ formula: SO NR la SO, formula: C (
  • L 4 L 5 — L 6 can also be synthesized by appropriately combining the methods described in Production Methods 1 to 12 and known methods. .
  • Suitable protecting groups for the group represented by X 1 !! for example X 1 When is an oxygen atom, for example, it represents a methyl group, a tert-propyldimethylsilyl group, etc.
  • P 1 and P 2 represent an appropriate protecting group for a primary amino group, such as a dibenzyl group.
  • the compound represented by the formula (1201a) can be derived into a compound corresponding to the intermediate (201a) of the aforementioned production method 4 by bromination or iodination.
  • Bromination or iodination can be carried out by a commonly used general method.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent in the presence of a halogenated reagent and optionally in the presence of an additive.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • halogenating agent examples include N-bromosuccinimide, bromine, N-iodosuccinimide, iodine, iodine monochloride and the like.
  • Examples of the additive include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, silver sulfate (1), silver trifluoroacetate (I), sodium nitrate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • Examples of the inert solvent include water, sulfuric acid, acetic acid, acetonitrile, alcohol solvents such as ethanol, halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, and dichloromethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, Or a mixed solvent thereof or the like.
  • the compound represented by formula (1201b) is deprotected by a commonly used general method (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis), and each of the above-mentioned intermediates (101) is represented by formula (1210). It can be induced
  • X 1 is an oxygen atom
  • the compound (1210) is synthesized by converting the hydroxyl group to, for example, a trifluoromethanesulfoxy group by the method described above (Production Method 3, Step 3). To the object (201a).
  • Compound (201a) is prepared by the same method as that described in the above (Production Method 3) via compound (1211) and the compound represented by formula (1212) among the above intermediate (101) and the above intermediate ( 2 01) can be derived into a compound represented by the formula (1214).
  • Compound (1212) can be derived from the intermediate (101) into the compound represented by the formula (1213) by converting the hydroxyl group to a thiol group.
  • Conversion to a thiol group can be performed by a commonly used general method (see, for example, omprehensive Organic Transformations, R. and Larock (1989)).
  • compound (1212) is converted to compound (1214), and compound (1214) is converted into acetonitrile or acetotril in the presence of a sulfur-containing nucleophilic reagent such as thioacetic acid and optionally a base such as cesium carbonate.
  • the reaction may be carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, followed by further treatment, such as alkaline hydrolysis with sodium hydroxide or reduction with lithium aluminum hydride. .
  • a sulfur-containing nucleophilic reagent can be directly introduced into the compound (1212) by Mitsunobu reaction.
  • Mitsunobu reaction is carried out in the presence of compound (1212) and a sulfur-containing nucleophilic reagent such as thioacetic acid, for example, jet azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DI AD) and triphenylphosphine.
  • the reaction can be performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • compound (1212) can be directly used, for example, under the same conditions as described above (Production Method 6)
  • the compound (1213) can also be obtained by treatment with a sulfurizing agent such as a wesson reagent.
  • Conversion to an amino group can be carried out by a commonly used general method (see, for example, the above-mentioned Comprehensive Organic Transformations).
  • the compound (1212) is converted to the compound (1214), and the compound (1214) is converted into a nitrogen-containing nucleophilic reagent such as potassium phthalimido or sodium azide, and an N, N dimethylformamide or the like.
  • the reaction may be carried out in an active solvent, and further, for example, treatment such as dephtalization (in the case of phthalimide) using methylamine or hydrazine, or reduction by a normal hydrogenation reaction (in the case of azide) may be performed.
  • a nitrogen-containing nucleophilic reagent such as phthalimide can be directly introduced into the compound (1212) by Mitsunobu reaction.
  • the Mitsunobu reaction can be performed under the same conditions as described above.
  • the compound (1201a) can be derived into an intermediate (1202) by nitration, and further, by reducing the nitro group of the intermediate (1202), the intermediate (101) can be represented by the formula (1216). Can be derived into the compounds represented.
  • the nitration reaction is carried out, for example, by using a compound (1201a) and a nitration reagent such as nitric acid or fuming nitric acid in sulfuric acid or a mixed solvent of acetic anhydride and acetic acid to about the boiling point of the solvent used.
  • a nitration reagent such as nitric acid or fuming nitric acid in sulfuric acid or a mixed solvent of acetic anhydride and acetic acid to about the boiling point of the solvent used.
  • the reaction can be carried out at a temperature in the range from 10 minutes to 48 hours.
  • the reduction reaction of the nitro group can be performed, for example, by a normal hydrogenation reaction using the same conditions as described above (Production Method 11).
  • the compound represented by the formula (1201c) can be deprotected by a commonly used general method (see, for example, the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis), and can be derived into the compound (1216).
  • RR 2 R 3 R 4 R 5 R 7 R 8 R 9 LG "'and X are as defined above.
  • P 3 represents a protecting group for an amine such as 2-trobenzenesulfol.
  • R 2G represents an alkyl group such as t-butyl.
  • Compound (1310) can be produced by condensation cyclization of compound (1301) or a salt thereof with compound (1302).
  • Compound (1302) is the same as Compound (701) in the above (Production Method 8) when X is an oxygen atom, a sulfur atom and NR 7 , and is, for example, a commercially available reagent such as phosgene or its equivalent. And certain triphosgenes, N, N carbodiimidazole (CDI), thiophosgene, N, N'-thiocarbodiimidazole (TCDI), diphenyl cyanocarbo-midate or dimethyl cyanodithioiminocarbonate, etc. As described above (Manufacturing Method 8) A compound represented by the formula (70 la) is also included in the same manner.
  • the condensed cyclization reaction can be performed, for example, under the same conditions as the condensation reaction described above (Production Methods 7 and 8).
  • compound (1301) or a salt thereof and triphosgene are reacted in an inert solvent such as tetrahydrofuran at a temperature ranging from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • compound (1310a) by treating compound (1310a) with a sulfurizing agent such as Lawesson reagent, among compounds represented by formula (1310), compound (1310b) wherein X is a sulfur atom is obtained. Can do.
  • a sulfurizing agent such as Lawesson reagent
  • reaction can be performed, for example, under the same conditions as described above (Production Method 6).
  • compound (1310a) or a salt thereof is contained in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon solvent such as monochlorobenzene or toluene or an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • the compound (1310b) can be produced by reacting at a temperature ranging from about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound (1310c) in which X is NR 7 can be obtained from, for example, literature (for example, Stajer, et al. Tetra hedron 46 (19), 6859-6868 (1990), Fisera, et al. Monatsh. Chem. 125 (8 -9), 909-919 (1994), Palko, et al. J. Heterocycl. Chem. 41 (1), 69-75 (2004)).
  • literature for example, Stajer, et al. Tetra hedron 46 (19), 6859-6868 (1990), Fisera, et al. Monatsh. Chem. 125 (8 -9), 909-919 (1994), Palko, et al. J. Heterocycl. Chem. 41 (1), 69-75 (2004)).
  • an isothiocyanate compound (1303) to give an intermediate (1304) that is a thiourea. It can also be produced by treatment with a base.
  • the compound (1310c) can be obtained in the same manner as that reported in the literature (for example, see Wrobel, et al. J. Med. Chem. 3 2 (11), 2493-2500 (1989)).
  • Compound (1310c) synthesized by the above method may give its tautomer in addition to the structure shown in the figure.
  • a compound (1310) having an X force SCR 8 R 9 can be produced by heating and refluxing ketene S, S dimethylacetal in an inert solvent such as toluene or ethanol.
  • Compound (1311) is produced by reacting compound (1301) with NHP 3 —COOR 2G in the presence of a condensing agent such as triphenylphosphine-jetylazodicarboxylate in an inert solvent such as tetrahydrofuran. can do.
  • a condensing agent such as triphenylphosphine-jetylazodicarboxylate
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • Compound (1311) can be produced by reacting compound (1311) in the presence of a base such as thiophenol and potassium carbonate.
  • Compound (1313) can be produced by reacting compound (1312) with a base such as t-butoxy potassium in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • the compounds represented by the formula (1410), the formula (1410a) and the formula (1411) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • pentasulfation is performed in pyridine. For example, a method using two phosphorus.
  • the compound (1410) can also be produced by the following method.
  • Compound (1400) can be prepared from, for example, an alcohol solvent such as 2-propanol or tert-butyl alcohol.
  • a base such as an aqueous potassium hydroxide solution in an inert solvent such as Compound (1401) can be produced by reacting at a temperature in the range up to the boiling point of the solvent for 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (1401) for example, in an inert solvent such as carbon tetrachloride and tetrahydrofuran, in the presence of an aqueous hydrochloric acid solution, with a reagent such as thiophosgene, and at a temperature ranging from 0 ° C.
  • an inert solvent such as carbon tetrachloride and tetrahydrofuran
  • a reagent such as thiophosgene
  • Examples of the method for producing the compound represented by the formula (1411) from the compound represented by the formula (1401) include the same method as the production method 14 described above.
  • R lc is the leaving group of R 1 above. Represents a group capable of having LG ′.
  • R ′′ is represented by the formula: R ld CH
  • R 2 represents a group that is contained in the R 1 and can have a reactive formyl group.
  • the R le represents a group other than a hydrogen atom in R 1 .
  • X a represents a sulfur atom or NR 7 .
  • the compound (1310d) in which R 1 is a hydrogen atom introduces a substituent onto the 1-position nitrogen atom, so that R le is a hydrogen atom.
  • Various derivatives (1310e) represented by various groups other than atoms can be produced.
  • Compound (1310d) can be produced by cyclizing compound (1301a) or its salt strength in the same manner as in the above (Production Method 14).
  • This compound (1310d) and compound (1401) can be produced by, Rle is an alkyl group that may be substituted, an aryl group that may be substituted, a substituted group, etc.
  • the compound represented by the formula (1310f) may be by-produced.
  • the compound (1301b) in which a substituent is introduced into the amino group of the compound (1301a) is first synthesized, and then the compound (1301b) is cyclized in the same manner as described above (Production Method 14). Therefore, various derivatives (1310e) can be produced.
  • the introduction of a substituent into this amino group can be achieved by reacting the compound (1301a) with the compound (1401) as described above, or, for example, under the same conditions as described above (Production Method 12) with the aldehyde compound (1402). You can do reductive amino.
  • a derivative in which R le is a hydroxyl group for example, a compound in which the amino group portion of the compound (1301a) is replaced with a -tro group (for example, in the formula (1705) or formula (1802) described later)
  • a -tro group for example, in the formula (1705) or formula (1802) described later
  • literature eg Kumar, et al. Nucleosides, Nucleot ides Nucleic Acids 21 (6-7), 463-467 (2002), Ren, et al. Synth. Commun. 27 (9), 154 7-1552 (1997), Ren, et al. Synth. Commun.
  • R le is represented by the formula: OR lla .
  • literature for example, Santos, et al. Synth. Commun. 25 (22), 3509-3518 (1995), Kuksa, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (11) , 1265—1267 (2000), Famulok, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 28, 337 (1989), Santos, et al. Tetrahedron Lett. 34 (23), 3793-3796 (1993), Etc.) and can be produced by further alkylating the hydroxylamino group.
  • the compounds represented by (1301c) to (1301h) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • R, R, LG ′ and M ′′ are as described above.
  • R a is a lower alkyl group which can be easily introduced by esterification of a carboxylic acid and easily removed by hydrolysis or reduction of the ester, for example Represents methyl, ethyl, benzyl, etc.
  • R 2 ′ and R 3 ′ represent a group capable of forming an organometallic compound with M ′′ among the above and R 3.
  • R 4 ′ and R 5 ′ Represents a group capable of having a leaving group LG ′ among R 4 and R 5.
  • Intermediate (1502) is produced by esterifying compound (1501) or a salt thereof.
  • the reaction can be carried out by a commonly used general method (for example, see the Hij Comprehensive Organic Transformations etc.).
  • the compound (1501) was used in an alcohol solvent corresponding to the desired ester, such as methanol or ethanol, in the presence of a suitable catalyst such as, for example, sulfuric acid or sodium chloride, at about 0 ° C.
  • the reaction can be carried out at a temperature in the range up to the boiling point of the solvent for 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (1301c) can be produced by reducing the ester group and -tro group of intermediate (1502) simultaneously or sequentially.
  • the reaction can be carried out by a commonly used general method (for example, see the description of Comprehensive Organic Transformations etc.).
  • the ester group is preferably reacted by using lithium borohydride as a reducing agent in the presence of trimethylporate in a solvent such as diethyl ether at a temperature ranging from about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction was carried out at a temperature of about -60 ° C in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as potassium tert-butoxide and sodium hydride, and optionally in the presence of a catalyst such as 18-crown-16.
  • the reaction can be carried out at a temperature in the range up to the boiling point of the solvent for 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (1301d) can be produced by reducing compound (1504) in the same manner as in the case of compound (1301c) described above. Further, the compound (1504) is further reacted with the compound (1505) in the same manner as the synthesis of the above compound (1504) to synthesize a compound (1506), which is synthesized with the above compound (1301c).
  • the compound (1301e) can be produced by reduction in the same manner as in.
  • the compound (1301f) represents a compound represented by the formulas (1301c) to (1301e).
  • Compound (130 If) or a salt thereof can be derived into compound (1507) by introducing an appropriate protecting group into the primary amino group.
  • the protecting group those capable of withstanding the subsequent oxidation reaction and metal reagent reaction are desirable, for example, preferably a dibenzyl group, a 2,5 dimethylpyrrole group and the like.
  • a protecting group can be carried out by a commonly used general method (for example, see Protective Groups in Organic Synthesis described above).
  • a dibenzyl group for example, in the presence of a benzylation reagent such as benzyl bromide and a base such as diisopropylethylamine, and in the presence of an additive such as tetraptylammonium iodide, The reaction can be performed from 10 minutes to 48 hours at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent used in an inert solvent.
  • a range from about 20 ° C to the boiling point of the solvent used in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of hexane 2,5 dione and iodine as a catalyst can be performed at a temperature of 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (1507) can be derived into aldehyde compound (1508) by a commonly used acid-acid reaction (see, for example, the above-mentioned Comprehensive Organic Transformations etc.). Preferable examples include the Swern oxidation described in (Production Method 6) and the method using dimethyl sulfoxide and a triacid-sulfur trioxide'pyridine complex.
  • Compound (1508) is compound (1509) As a nucleophilic reagent, for example, it can be derived into a compound (1510) by carrying out a Grignard reaction under the same conditions as described above (Production Method 6).
  • Compound (1510) can be derived into compound (1301 g) by deprotection.
  • the deprotection of the protecting group can be performed by a commonly used general method (for example, see Protective Groups in Organic Synthesis described above).
  • Site for deprotection of dibenzyl group For example, it can be carried out by hydrogenation reaction, more specifically, for example, in a hydrogen atmosphere of 1 to 5 atm, or in some cases using ammonium formate instead of hydrogen, and sodium hydroxide hydroxide carbon In the presence of a metal catalyst such as ethyl acetate, methanol, ethanol, etc., or a mixture of these solvents at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. Can be performed.
  • a metal catalyst such as ethyl acetate, methanol, ethanol, etc., or a mixture of these solvents at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. Can be performed.
  • deprotection of 2,5-dimethylmethylol group for example, it can be carried out by heating to reflux for 1 to 96 hours in a mixed solvent of ethanol and water in the presence of hydroxylammonium chloride and triethylamine. it can.
  • the compound (1510) is oxidized to the compound (1511) by the above-described (Production Method 6) Swern oxidation or the like to obtain the compound (1511).
  • the compound (1512) and the compound (1510) Compound (1513) is synthesized by reacting in the same manner as in the synthesis, and this compound (1301h) can be produced by deprotecting in the same manner as in the case of compound (1301g) described above.
  • the compound represented by the formula (1502) and the formula (1504), which is an intermediate in the production method 16, or a salt thereof can also be produced, for example, by the following method.
  • the same production method is used for the compounds represented by formula (130 li) and formula (130 lj) or salts thereof.
  • the intermediate force of can also be produced by the following method.
  • LG a is a leaving group (for example, a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom, .
  • Orometansuruho - Ruokishi represents a Suruhoniruokishi like groups), such as R 4b has the formula: a group represented by R 4b OCH
  • R 4b represents a group that is contained in R 4 and can have a leaving group LG ′, or a suitable protecting group for a hydroxyl group.
  • R 4b ' has the formula: R 4b' group represented by CH is included in the R 4
  • Compound (1601) is attached with malonic acid diester (1602) such as dimethyl malonate.
  • the intermediate (1603) can be synthesized by addition reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate in an inert solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof at about 0 ° C to
  • the reaction can be performed from 10 minutes to 48 hours at a temperature in the range up to the boiling point of the solvent.
  • Compound (1502) can be produced by subjecting compound (1603) to a decarboxylation reaction.
  • a decarboxylation reaction for example, in the case of a cation group, the reaction is carried out at a temperature of about 100 ° C. to 120 ° C. in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of an inorganic salt such as sodium chloride or lithium chloride and water. It can be performed by reacting for 1 hour to 64 hours.
  • Compound (1603) and compound (1503) can be derived to intermediate (1604) by reacting in the same manner as described above (Production Method 16), and intermediate (1604) can be decarboxylated as described above.
  • a composite (1504) can be produced.
  • compound (1605) can be synthesized by reducing two ester groups of compound (1603).
  • the reaction can be performed, for example, by reduction with lithium borohydride in the presence of trimethylporate as described above (Production Method 16).
  • Reduction can also be performed by a method using diisobutylaluminum hydride as a reducing agent.
  • Compound (1605) can be derived to compound (1607) by reacting with 1 equivalent of compound (1606).
  • R 4b is an alkyl group or the like
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide at a temperature of about 0 ° C. to The reaction can be carried out for 10 minutes to 48 hours at a temperature in the range up to the boiling point of.
  • Compound (1301i) can be produced from compound (1607) by the same method as in the above (Production Process 16) via reduction of the nitro group and the like.
  • Compound (1301j) can be produced by a method similar to method 16).
  • the introduction and deprotection of the protecting group R 4b can be carried out by a commonly used general method (for example, see the above-mentioned Protective Group in Organic Synthesis).
  • the compound represented by formula (1301g ') and formula (1301) or a salt thereof is, for example, It can also be produced by the following method.
  • R 2 ′′ represents a group capable of forming a compound represented by the formula (1701) of R 2 .
  • Intermediate (1702) can be synthesized by subjecting compound (1601) to an addition reaction with ⁇ -ketoester (1701) such as acetoacetate acetate.
  • ⁇ -ketoester (1701) such as acetoacetate acetate.
  • the reaction is as described above (Production Method 17, Compound ( It can be carried out under the same conditions as in the synthesis of 1603).
  • Compound (1703a) can be produced by subjecting compound (1702) to a decarboxylation reaction.
  • the reaction is carried out, for example, when Ra is ethyl or methyl, for example, in the presence of 1N to 13N hydrochloric acid in an acetic acid solvent at a temperature in the range of about 20 ° C. to heating under reflux for 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction can be performed from the top.
  • Compound (1702) and compound (1503) can be derived into intermediate (1704) by reacting in the same manner as described above (Production Method 16), and intermediate (1704) can be decarboxylated as described above.
  • the composite (1703b) can be manufactured.
  • compound (1703c) can be produced by further reacting compound (1703b) with compound (1505) in the same manner as described above (Production Method 16).
  • Compound (1703) represents a compound represented by Formula (1703a) to (1703c).
  • Compound (1703) can be derived to compound (1705) by reducing its carbonyl group.
  • the reaction can be carried out by a commonly used general method (for example, see the above-mentioned Comprehensive Organic Transformations etc.).
  • sodium borohydride is used as a reducing agent, and the reaction is performed in a solvent such as methanol at a temperature of about 0 ° C.
  • the compound (1301 g ′) can be produced by reducing the nitro group of the compound (1705), for example, by a conventional hydrogenation reaction using the same conditions as described above (Production Method 11).
  • the compound (1703) can be derived into the compound (1706) by acetalizing the carbonyl group with, for example, ethylene glycol.
  • the acetalization reaction is a force that can be performed by a commonly used general method (for example, see Protective Groups in Organic Synthesis described above). For example, in the presence of p-toluenesulfonic acid, heating under reflux in a toluene solvent. It can be carried out by reacting for from min to 48 hours.
  • Compound (1706) can be derived into Compound (1707) by reducing its nitro group, for example, by a normal hydrogenation reaction using the same conditions as described above (Production Method 11).
  • the compound (1708) can be derived by introducing a protective group similar to that described above (Production Method 16, Synthesis of Compound (1507)) into the amino group.
  • Compound (1709) can be synthesized by deacetalizing compound (1708). Easeltal The reaction can be carried out by commonly used general methods (for example, see Protective Groups in Organic Synthesis described above). For example, mixing acetone and water in the presence of pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS). The reaction can be carried out in a solvent by heating under reflux for 30 minutes to 48 hours.
  • PPTS pyridinium p-toluenesulfonate
  • Compound (1301h ′) can be produced from compound (1709) via the addition reaction of nucleophile (1512) and deprotection of the amino group by the same method as in the above (Production Process 16). .
  • a compound represented by formula (1301f) or a salt thereof, which is contained in the compounds represented by formula (1301) and formula (1301a) in the above production methods 14 to 15 and is also an intermediate in production method 16 Can also be produced, for example, by the following method.
  • Compound (1801) can be obtained from, for example, literature (for example, Bhushan, et al. Tetrahedron Lett. 44 (47), 8585-8588 (2003), Mundla, et al. Tetrahedron Lett. 41 (339), 6319-6321 (See 2000) and the like)
  • Intermediate (1802) can be synthesized by hydroxymethylation at the benzyl position in the same manner as reported in (2000) et al.). More specifically, for example, the compound (1801) and paraformaldehyde are mixed with methanol in the presence of a base such as benzyl trimethyl ammonium (Trit on B) or potassium hydroxide. Alternatively, the reaction can be performed by reacting in an inert solvent such as N, N-dimethylacetamide at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylacetamide
  • Compound (1301f) can be produced by reducing the nitro group of intermediate (1802) by, for example, a conventional hydrogenation reaction using the same conditions as described above (Production Method 11).
  • R 7a has the formula: R 7a'. Represented by CH And R 7a contains a reactive formyl group
  • the compound (1901) represented by the formulas (1507), (1510), and (1513) in the production method 16 described above or a salt thereof is represented by, for example, the above-mentioned (Production method 13, compound (1213) Synthesis)
  • Compound (1902) can be derived by converting to a thiol group by a similar method.
  • Compound (1902) was deprotected in the same manner as described above (Production Method 16),
  • the compound (1910) can be derived by the same method as described above (Production Method 14 and Production Method 15).
  • the compound (1901) or a salt thereof is derived into the compound (1903) by converting the hydroxyl group into a leaving group by, for example, the same method as described above (Production Method 3, Step 3). You can.
  • Compound (1903) can be synthesized, for example, by reacting compound (1905) with compound (1904) by the same method as described above (Production method 6, synthesis of compound (515)).
  • Compound (1903) is converted into a primary amino group by the same method as described above (Production method 13, synthesis of compound (1215)), for example (Production method 6, synthesis of compound (515)).
  • the compound (1905a) can be synthesized by reacting with the compound (1904a) by the same technique or by reacting with the compound (1904b) by the same technique as described above (Production method 12, reductive amination). .
  • Compound (1905) or Compound (1905a) is subjected to deprotection similar to that described above (Production Method 16), and then produced, for example, by the same method as described above (Production Method 14 and Production Method 15). be able to.
  • LG b represents LG a or LG ".
  • Z 1 ', Z 4 represents at least one nitrogen atom.
  • the compound represented by the formula (2001) or a salt thereof can be derived into the compound (2002) by the same method as described above (Production Method 18). Further, the compound (2010) can be produced by the same method as described above (Production Method 14, Production Method 15, and Production Method 20).
  • the compound represented by the formula (2003) or a salt thereof can be converted into the compound (2004) by introducing the same protecting group as described above (Production Method 16, Synthesis of Compound (1507)) into the amino group. Can be guided.
  • the compound (2001) was used, for example, formylation by the same method as described above (Production Method 3, Step 1), and using the same conditions as described above (Production Method 11, hydrogenation reaction).
  • the compound (2004) can also be synthesized by reduction and appropriate conversion in the same manner as described above (Production method 16, synthesis of compound (1507)).
  • Compound (2004) can be prepared, for example, from a suitable triphenyl phospho-um salt such as salt (methoxymethyl) triphenyl phospho- um, triphenyl phospho-bromide bromide and the like (Preparation Method 11, Witti g reaction) By reacting under the same conditions, compound (2005) can be derived.
  • Compound (2005) can be derived into compound (2006) by treatment under acidic conditions. Specifically, for example, in the presence of an acid such as formic acid or hydrochloric acid, in a solvent such as dichloromethane, N, N-dimethylacetamide, water, or a mixed solvent thereof, about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction can be carried out at a temperature in the range of 10 minutes to 48 hours. Alternatively, it may be similarly treated with sodium chloride and chlorotrimethylsilane in a acetonitrile solvent.
  • a suitable triphenyl phospho-um salt such as salt (methoxymethyl) tripheny
  • Compound (2006) represents a compound contained in intermediate (1508) in production method 16 described above.
  • compound (2002) may be derived into compound (2002) by the same method as in the above (production method 16). it can. Furthermore, the compound (2002) force The compound (2010) can be produced by the same method as described above (Production method 14, Production method 15 and Production method 20).
  • the compounds represented by the formulas (101) and (201) and the compounds (1201a) to (1201c) described in the production method 13 are the production methods 14 It can be synthesized by appropriately combining ⁇ 21.
  • the compounds represented by formula (1) the compounds represented by formula (2101), formula (2102) and formula (2103) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • a derivative can be synthesized from the compound represented by the formula (2102).
  • the compound represented by the formula (2103) is produced by reacting the compound (2102) with formaldehyde in the presence of a reducing agent such as cyanoporhydride in an inert solvent such as methanol or acetic acid. Can do.
  • the compound represented by the formula (2104) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • R 6x is a substituent which can be introduced by this production method, for example, an aryl group which may be substituted, a heteroaryl group which may be substituted, And represents an aralkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or cyan.
  • the compound represented by the formula (2104) can be produced by reacting the compound represented by the formula (2103) with a reagent and a catalyst in an inert solvent, if necessary, in the presence of an auxiliary agent. it can.
  • inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, N-methylpyrrolidinone, and mixed solvents thereof.
  • auxiliary agent examples include lithium chloride and triethylamine.
  • catalyst examples include tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (tritert-butylphosphine) palladium, copper monoxide, and the like.
  • the reagent examples include bis (diphenylphosphino) phenolic palladium chloride when R 6x is a phenol.
  • R 6x when R 6x is bulle, vinyltributyltin can be used.
  • R 6x when R 6x is thiazolyl, 2-tributyl sta- thiazole and the like can be mentioned.
  • R 6x in the case where R 6x is benzyl, benzylzintabromide and the like can be mentioned.
  • examples include cyanide zinc.
  • the compound represented by the formula (2106) or a salt thereof can also be produced, for example, by the following method.
  • Compound (1401a) can be produced, for example, by the same method as in Production Method 14-2.
  • the compound represented by the formula (2105) is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran in
  • the compound represented by the formula (2106) can be produced by reacting with triphosgene or the like in the presence of a base such as hydrogen.
  • the compound represented by the formula (2201), formula (2203), formula (2205) and formula (2206) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • Compound (2200) is boron tribromide in an inert solvent such as dichloromethane.
  • the compound (2201) By reacting with the compound (2201), the compound (2201) can be produced.
  • Compound (2203) can be produced by reacting compound (2202) with H—NR 12b R 13b in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the compound represented by the formula (2205) is, for example, the compound represented by the formula (2204) in a mixed solvent of trifluoroacetic acid and concentrated sulfuric acid, or an inert solvent such as acetonitrile or tetrahydrofuran, or a mixture thereof. It can be produced by reacting with N-promosuccinimide in a solvent. Togashi.
  • the compound represented by the formula (2205) is reacted with methaneboronic acid in an inert solvent such as 1,4-dioxane in the presence of a catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium and a base such as potassium carbonate.
  • a catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • a base such as potassium carbonate.
  • the compound represented by the formula (2207) is prepared in the presence of a catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium and a base such as potassium carbonate in an inert solvent such as 1,2-dimethoxyethane. , 4, 6-tribylcyclotriboroxan 'pyridine complex and the like, a compound represented by the formula (2208) can be produced.
  • a catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • a base such as potassium carbonate
  • an inert solvent such as 1,2-dimethoxyethane. , 4, 6-tribylcyclotriboroxan 'pyridine complex and the like
  • the compound represented by the formula (2208) can be produced by using, for example, the same method as the production method 14 and the production method 13 for the compound represented by the formula (2208).
  • Compound (102) has, for example, L as a single bond, B as an aryl group, or a heteroaryl group.
  • aryl or heteroaryl sulfonolide derivative is used, or an aryl or heteroaryl sulfonic acid derivative, aryl or heteroaryl thiol derivative or the like is synthesized by appropriate functional group conversion.
  • the functional group transformation can be carried out by a commonly used general method (for example, see the above-mentioned Comprehensive Organic Transformations etc.).
  • Compound (102) can be synthesized by reacting an aryl or heteroaryl derivative with sulfuric acid. The reaction can be carried out by directly mixing the two or, if appropriate, in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about -20 ° C to 140 ° C for 10 minutes to 168 hours. it can.
  • inert solvent examples include halogen-hydrocarbon solvents such as black mouth form, trifluoroacetic acid, salt, or a mixed solvent thereof.
  • Compound (205) includes, for example, L as a single bond, B as an aryl group, or a heteroaryl group.
  • aryl or heteroarylsulfinic acid derivative or a salt thereof is used, or an aryl or heteroarylsulfol halide derivative, an aryl or a heteroarylsulfonic acid derivative, an aryl or a heteroarylthiol derivative, etc. It can be synthesized by functional group conversion.
  • the functional group conversion can be performed by a commonly used general method (for example, see the above-mentioned Comprehensive Organic Transformations etc.).
  • another compound of the formula (1) may be obtained by appropriately converting a functional group.
  • the functional group transformation is not limited to the general methods usually used (for example, see the above-mentioned Comprehensive Organic Transformations etc.).
  • a halogen group or a trifluoromethanesulfoxy group induced by a hydroxyl group is, for example, an alkenyl group by a coupling reaction using the same transition metal catalyst as described above (Production Method 4, Production Method 5, and Production Method 11).
  • Alkyl group, aryl group, heteroary It can be converted into another group such as a diol group, a cyano group, an amino group.
  • Suitable and pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (e.g. acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, Citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate or toluenesulfonate) and inorganic acid salts (eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, Acid addition salts such as nitrates or phosphates), salts with amino acids such as arginine, aspartic acid or glutamic acid, alkali metal salts such as sodium or potassium salts and alkaline earth metal salts such as calcium salts Metal salts, such as magnesium salts), ammonium salts, or organic base salts (e.g., trimethylamine salts, In addition to ethylamine salt, pyridine salt, picolin salt, dicyclohexylamine salt, N, N′
  • the target compound can be obtained by deprotection after protecting and reacting.
  • an ordinary protecting group as described in the literature for example, the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis etc.
  • the protecting group for amine for example, ethoxy Examples thereof include carbol, tert-butoxycarbol, acetyl and benzyl
  • examples of the protective group for the hydroxyl group include trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl, acetyl and benzyl.
  • the introduction and removal of the protecting group can be performed by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis) or a method analogous thereto.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. can do.
  • intermediates are particularly purified. It can be used for the next reaction.
  • the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof including these. .
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound (1) of the present invention When a pharmaceutically acceptable salt of the compound (1) of the present invention was obtained, and when the compound (1) is obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt, it can be purified as it is, or it can be free. When it is obtained in the form, it may be dissolved or suspended in a suitable organic solvent, and an acid or base may be added to form a salt by a conventional method.
  • the compound (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be present in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also included in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention may include one or more stereoisomers based on the asymmetric carbon atom, and such isomers and mixtures thereof are all included in the scope of the present invention.
  • the scope of the present invention includes a prodrug of the compound (1) of the present invention.
  • the prodrug refers to a derivative that is obtained by acid hydrolysis or enzymatic degradation in vivo to give the compound of the formula (1).
  • the compound of the formula (1) has a hydroxyl group, an amino group, or a carboxy group, these groups can be modified according to a conventional method to produce a prodrug.
  • a compound in which the carboxy group is an alkoxycarbonyl group, a compound in which the alkylthiocarbonyl group is formed, or a compound in which an alkylaminocarbonyl group is formed can be mentioned.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is replaced with an alkanoyl group to form an alkanoylamino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbo group, to form an alkoxycarbolumino group
  • examples thereof include compounds having an alkanoyloxymethylamino group or compounds having a hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the alkanoyl group to form an alkanoyloxy group, a compound in which a phosphate ester is formed, or an alkanoyloxy
  • Examples include compounds that have become a methyloxy group.
  • alkyl moiety of the group used for these prodrugs examples include the above alkyl groups.
  • the alkyl group may be substituted with, for example, an alkoxy group.
  • Preferable examples include the following.
  • alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2- An alkoxy carbo yl substituted by an alkoxy group such as methoxy ethoxy methoxy carbonyl or bival oxy methoxy carbo ol may be mentioned.
  • the compound of the present invention has a high binding affinity for the aldosterone receptor MR, and has a pharmacological action as an aldosterone receptor modulator such as antagonistic activity or partial agonistic activity. Therefore, circulatory organs such as hypertension, stroke, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, arterial stiffness, vascular restenosis, renal fibrosis, myocardial infarction, diabetic complications, kidney disease, edema, primary aldosteronism, inflammation, etc. It is useful for the treatment or prevention of system diseases.
  • the compounds of the invention may be administered orally, including topical, enteral, intravenous, intramuscular, inhalation, nasal, intraarticular, intrathecal, transtracheal or ocular administration. It can be used in the form of pharmaceutical preparations as a mixture with pharmaceutically acceptable carriers such as solid or liquid organic or inorganic excipients suitable for parenteral administration and external use.
  • pharmaceutical preparations include capsules, tablets, pellets, sugar-coated tablets, powders, granules, suppositories, ointments, creams, lotions, inhalants, injections, poultices, gels, tapes.
  • Solids such as eye drops, solutions, syrups, aerosols, suspensions, emulsions, semi-solids or liquids.
  • These preparations can be produced by usual methods. If desired, auxiliaries, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers, and other conventional additives can be added to these preparations.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the age and condition of the patient, but the average single dose of compound (1) is about 0.1 mg, lmg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1, OOOmg.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, stroke, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, vascular restenosis, renal fibrosis, myocardial infarction, diabetic complications, kidney disease, edema, primary aldosteronism, inflammation It is effective against this.
  • an amount of 0.1 mgZ individuals to about 1, OOOmgZ individuals per day, preferably about 1 mgZ individuals or about lOOmgZ individuals per day can be administered.
  • Acetonylacetone (94 L, 0.80 mmol) and iodine (17 mg, 0.067 mmo 1) are added to a solution of the compound synthesized in Reference Example 5 (lOlmg, 0.668 mmol) in tetrahydrofuran (3.3 mL), and 20-25 ° Stir at C for 4.5 hours. Further, acetonylacetone (31 L, 0.27 mmol) and iodine (17 mg, 0.067 mmol) were added, stirred at 20-25 ° C for 2 hours, diluted with ethyl acetate, 5% Sodium thiosulfate water was added and extracted with ethyl acetate.

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Description

明 細 書
アルドステロン受容体調節剤
技術分野
[0001] 本発明は、アルドステロン受容体 MRに作用する化合物力もなる医薬品に関する。
より具体的には、本発明は MRに対して高い結合親和性を有する調節剤 (すなわち アンタゴ-スト、ァゴ-ストおよび部分ァゴ-スト)である非ステロイドィ匕合物および組 成物に関する。
背景技術
[0002] 核内受容体は、ステロイドホルモンをはじめとした低分子生理活性物質をリガンドと する転写制御因子であり遺伝子スーパーファミリーを形成している。ステロイドホルモ ンをリガンドとした受容体として、ミネラルコルチコイド受容体 (MR)、ダルココルチコィ ド受容体 (GR)、アンドロゲン受容体 (AR)、プロゲステロン受容体 (PR)ならびにエス トロゲン受容体 (ER)が知られており、各種遺伝子の発現調節を介して生理機能の調 節に重要な役割を果たして 、る。
アルドステロンは MRの生理的なリガンドであり、 MRはアルドステロン受容体とも呼 ばれる。アルドステロンは MRを介して腎臓における電解質の排泄調節を担う一方、 過剰な MRの活性化は高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管 再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン 症、炎症などの各種疾患に関連する。従って、 MRに結合してその機能を調節する 化合物は上記疾患に関連した種々の生理作用を示し、例えば、 MRにおいてアルド ステロンと拮抗し、 MRの過剰な活性化を抑制する化合物（アンタゴニストおよび部分 ァゴ-スト）は上記疾患の予防剤ある 、は治療剤として有用である。
これまでにアルドステロン受容体 MRアンタゴ-ストとして、スピロノラタトンおよびェ プレレノンといったステロイド化合物が医薬品として実用化されている。特許文献 1で は非ステロイド型の MR/GR調節剤としてインドール誘導体が開示されて ヽる。特許 文献 2には HIV逆転写酵素阻害剤として、ベンゾジァゼピン誘導体等が開示されて いる。 特許文献 1：国際公開第 04Z67529号パンフレット
特許文献 2：特表 2003 - 534230号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再 狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症 、炎症などの各種疾患の予防あるいは治療効果を示す、アルドステロン受容体 MR に対して高い親和性を有する調節剤（すなわちアンタゴニスト、ァゴニストおよび部分 ァゴ-スト)である非ステロイド型の薬物を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示すィ匕合物がアルドステロン受容体 MR に対して、高い結合親和性とアンタゴ-スト、ァゴニストまたは部分ァゴニスト活性を 有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
[0005] すなわち、本発明は：
〔1〕 式 (1)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは下記式 (A- 1)、 (A- 2)または (A— 3)の!、ずれかの基を表す。
[0007] [化 2]
Figure imgf000004_0002
(A-1) (A-2) (A-3)
Rlaおよび Rlbは、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基、式: ORlla、式: C(0)Rlla、式: C(S)Rlla、式: C(0)ORlla、式: NR12aR13a、式: C(0)NR12aR13a、式： C(S)NR12aR13a、式： C(0)C(0)ORlla、式： C(0)C(0)OH、 C(0)C(0)NR12aR13a、式 ： SO NR12aR13a、または式： SO Rllaを表す。
2 2
R2、 R3、 R4および R5は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシ クロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもょ 、ァラルキル基、もしくは置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基 を表すか、または R2、 R3、 R4および R5のうち任意の二つが一緒になつて、それらが結 合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよ い飽和へテロ環を表す。
Z3および Z4は、各々独立して、窒素原子または CR6を表す。
R6、 R14および R14aは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ リール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキ シ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rl lb、式: ORllb、 式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C(S)NR12bR 13 式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO N
2
R12bR13b、式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rl lbを表すか、または R"と R14aは、
2
一緒になつて、それらが結合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン 環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR7、または CR 9を表す。
R7、 R7aおよび R7bは、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよ ぃァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置 換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよい ヘテロァリールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、式: NR12 13e、式: ORllc、 式: C(0)Rlle、式: C(0)ORlle、式: C(0)NR12eR13e、式: C(0)C(0)ORlle、式: C(O) C(0)OH、式： C(0)C(0)NR12eR13e、式： SO NR12cR13 または式： SO Rlleを表す
2 2
R8および R9は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアル ケニル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されて もよいへテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロァリ ールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、式: C(0)ORlld、または式: C(0 )NR12dR13dを表すか、または R8と R9は、一緒になつて、それらが結合する炭素原子と 共に、置換されてもょ 、シクロアルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表 す。
Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR7aを表す。
Rlla、 Rllb、 Rllcおよび Rlldは、各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換 されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテ ロアリール基、置換されてもょ 、飽和へテロ環基または置換されてもょ 、ァラルキル 基を表す。
R12a、 R13a、 R12b、 R13b、 R12e、 R13e、 R12dおよび R13dは、各々独立して、水素原子、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい ァリール基、または置換されてもよいァラルキル基を表す力、または R12aと R13a、 R12b と R13b、 R12eと R13eおよび R12dと R13dの組合せのうち 1または複数が、それらが結合す る窒素原子と共に、各々独立して、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
Lは単結合、式： L1 L2— L3 または式： L4 L5— L6 を表す。
L1および L3は、各々独立して、単結合、置換されてもよいアルキレン基、置換され てもよぃァルケ-レン基、置換されてもよいアルキ-レン基、置換されてもよいシクロ アルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
L2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、式: S(0)、式: SO、式: NRla、式: C(R14R14a
2
)、式：。 1)、式： C = NR7b、式: X SO、式： SO X1、式： NRlaSO、式： SO NRla、
2 2 2 2 式: C(R14R14a)SO、式: SO C(R14R14a)、式: じ 2)、式:じ 2) 、式: ΝΙ^^ίΧ1)
2 2
、式: CiX^NR^式 A C ^NI^b)、式: C ^NR^X1 式: NRlaC ( = NR7b)、式 ： C ( = NR7b) NRla、 j^rX'cCX^X3,式: Χ^(Χ2)ΝΚΐ3、式： NRlaC(X2)X3、式： NRla C(X2)NRlb、式: X1C ( = NR7b)X3、式: X1C ( = NR7b) NRla、式： NRlaC ( = NR7b)X 3、式： NRlaC ( = NR7b) NRlb、式: X^O X2、式: X^O NRla、式： NRlaSO X2、式
2 2 2
： NRlaSO NRlb、式： C^^NR C^2;^式： SO NRlaSO、式： C^^NR SO、ま
2 2 2 2 たは式： SO NRlaC(X2)を表す。
2
L4および L6は、各々独立して、式: NI^C^1) 式: C X^NR13 式: NRlaSOまた
2 は式： SO NRlaを表す。
2
L5は、式: C(R14R14a)を表す。
X1、 X2および X3は、各々独立して、酸素原子または硫黄原子を表す。
Bは置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されて もよぃシクロアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。 ] で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含 有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線 維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症または炎 症の予防または治療剤、
〔2〕 式（la)
[0008] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[式中、 Aは下記式 (A- 1)、 (A- 2)または (A— 3)の!、ずれかの基を表す。
[0009] [化 4]
Figure imgf000007_0002
(A-1) (A-2) (A-3) Rlaおよび Rlbは、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基、式: ORlla、式： C(0)Rlla、式: C(S)Rlla、式: C(0)ORlla、式: NR12aR13a、式: C(0)NR12aR13a、式： C(S)NR12aR13a、式： C(0)C(0)ORlla、式： C(0)C(0)OH、 C(0)C(0)NR12aR13a、式 ： SO NR12aR13a、または式： SO Rllaを表す。
2 2
R2、 R3、 R4および R5は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシ クロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもょ 、ァラルキル基、もしくは置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基 を表すか、または R2、 R3、 R4および R5のうち任意の二つが一緒になつて、それらが結 合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよ い飽和へテロ環を表す。
Z3および Z4は、各々独立して、窒素原子または CR6を表す。
R6、 R14および R14aは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ リール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキ シ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rl lb、式: ORllb、 式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C(S)NR12bR 13 式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO N
2
R12bR13b、式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rl lbを表す力、または R14と R14aは、
2
一緒になつて、それらが結合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン 環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR7、または CR 9を表す。
R7、 R7aおよび R7bは、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよ ぃァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置 換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよい ヘテロァリールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、式: NR12 13e、式: ORllc、 式: C(0)Rlle、式: C(0)ORlle、式: C(0)NR12eR13e、式: C(0)C(0)ORlle、式: C(O) C(0)OH、式： C(0)C(0)NR12eR13e、式： SO NR12cR13 または式： SO Rlleを表す
2 2
R8および R9は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアル ケニル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されて もよいへテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロァリ ールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、式: C(0)ORlld、または式: C(0 )NR12dR13dを表すか、または R8と R9は、一緒になつて、それらが結合する炭素原子と 共に、置換されてもょ 、シクロアルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表 す。
Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR7aを表す。
Rlla、 Rllb、 Rllcおよび Rlldは、各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換 されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテ ロアリール基、置換されてもょ 、飽和へテロ環基または置換されてもょ 、ァラルキル 基を表す。
R12a、 R13a、 R12b、 R13b、 R12e、 R13e、 R12dおよび R13dは、各々独立して、水素原子、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい ァリール基、または置換されてもよいァラルキル基を表す力、または R12aと R13a、 R12b と R13b、 R12cと R13cおよび R12dと R13dの組合せのうち 1または複数力 それらが結合す る窒素原子と共に、各々独立して、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
Lは単結合、式： L1 L2— L3 または式： L4 L5— L6 を表す。
L1および L3は、各々独立して、単結合、置換されてもよいアルキレン基、置換され てもよぃァルケ-レン基、置換されてもよいアルキ-レン基、置換されてもよいシクロ アルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
L2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、式: S(0)、式: SO、式: NRla、式: C(R14R14a
2
)、式：。 1)、式： C = NR7b、式: X SO、式： SO X1、式： NRlaSO、式： SO NRla、
2 2 2 2 式: C(R14R14a)SO、式: SO C(R14R14a)、式: じ 2)、式:じ 2) 、式: ΝΙ^^ίΧ1) 、式: X NR^式: C ^NI^b)、式: C ^NR^ X1 式: NRlaC ( = NR7b)、式 ： C ( = NR7b) NRla、 j^ r X'cCX^X3,式: Χ^(Χ2)ΝΚΐ3、式： NRlaC(X2)X3、式： NRla C(X2)NRlb、式: X1C ( = NR7b) X3、式: X1C ( = NR7b) NRla、式： NRlaC ( = NR7b) X 3、式： NRlaC ( = NR7b) NRlb、式: X^O X2、式: X^O NRla、式： NRlaSO X2、式
2 2 2
： NRlaSO NRlb、式： C^^NR C^2;^式： SO NRlaSO、式： C^^NR SO、ま
2 2 2 2 たは式： SO NRlaC(X2)を表す。
2
L4および L6は、各々独立して、式: NR^C^ 式： X^NR1^式: NRlaSOまた
2 は式： SO NRlaを表す。
2
L5は、式: C(R14R14a)を表す。
X1、 X2および X3は、各々独立して、酸素原子または硫黄原子を表す。
Bは置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されて もよ 、シクロアルキル基、または置換されてもょ 、飽和へテロ環基を表す。
ただし、
Figure imgf000010_0001
R2および R3が水素原子の時、
(i) Bが飽和へテロ環基の時、 Lは、単結合、式： C(0)、式: NHC(0)、または式： SO
2 ではない。
(ii) R4および R5のいずれも水素原子ではなぐかつ Lが式: NHSOの時、 Bはフエ-
2
ノレではない。
(iii) Lが単結合の時、 Bはへテロァリール基ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 〔3〕 Lが単結合を表すか、または式： L1 L2— L3 を表し、 L1および L3が単結合 を表し、 L2が式: C(R14R14a)SO、式: X SOまたは式: NRlaSOを表す (Rla、 R14、 R
2 2 2
14aおよび X1は〔2〕記載と同義である）、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩、
〔4〕 Lが式： L1 L2— L3 を表し、 L1および L3が単結合を表し、 L2が式: C(R14R 14a)SOを表す (R14および R14aは〔2〕記載と同義である）、〔2〕記載の化合物もしくは
2
そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔5〕 R14および R14a力 各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、式： C(0)Rllb、式: C(0)C(0)ORllbまたは式: C(0)C(0)OHを表す、〔4〕記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 〔6〕 R14および R14a力 各々独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基 を表す、〔4〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容され る塩、
〔7〕 Lが式： L1 L2— L3 を表し、 L1および L3が単結合を表し、 L2が式: X SO
2 を表し、 X1が酸素原子を表す、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩、
〔8〕 Lが式：ー1^ー ー —を表し、 L1および L3が単結合を表し、 L2が式: NRlaS Oを表す (Rlaは〔2〕記載と同義である）、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ
2
、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔9〕 Rlaが水素原子、置換されてもょ 、アルキル基、式： C(0)Rlla、式： C(0)C(0)0 Rllaまたは式: C(0)C(0)OHを表す、〔8〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩、
〔10〕 Rlaが水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す、〔8〕記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔11〕 Xが酸素原子または硫黄原子を表す、〔2〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔12〕 Yが酸素原子を表す、〔2〕〜〔11〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔13〕 R2、 R3、 R4および R5力 各々独立して、水素原子または置換されてもよいァ ルキル基を表す、〔2〕〜〔12〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
〔14〕 Aが式 (A— 1)を表す、〔2〕〜〔13〕のいずれかに記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔15〕 Aが式 (A— 1)を表し、 Z Z3および Z4が各々独立して CR6を表す、〔14〕記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 〔16〕 R6が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または置換されてもよ V、アルキル基を表す、〔 15〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩、
〔17〕 Aが式 (A— 2)を表す、〔2〕〜〔13〕のいずれかに記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔18〕 Aが式 (A— 2)を表し、 Z2、Z3および Z4が各々独立して CR6を表す、〔17〕記 載の化合物もしく
〔19〕 R6が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または置換されてもよ いアルキル基を表す、〔18〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩、
〔20〕 Bが置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を 表す、〔2〕〜〔19〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩、
〔21〕 式（lb)
[化 5]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R°、 R6および R6dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環 基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよ ぃァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カル ボキシ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: OR1 lb、式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C^^R1 2bR13\式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO
2
NR12bR13\式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rllbを表す。
2
R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 L、 B、 Rllb、 R12bおよび R13bは、〔2〕記載と同義である 。 ]
で表される、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩、
[22] 式（lc)
[化 6]
Figure imgf000013_0001
(lc)
[式中、 R6、 R6eおよび R6dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環 基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよ ぃァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カル ボキシ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: OR1 lb、式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C^^R1 2bR13\式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO
2
NR12bR13\式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rllbを表す。
2
R\ R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 L、 B、 Rllb、 R12bおよび R13bは、〔2〕記載と同義である
。 ]
で表される、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩、
〔23〕 Lが、単結合または式： L1 L2— L3 を表し；
L1および L3が、各々独立して、単結合または置換されてもよいアルキレン基を表し； L2が、酸素原子、硫黄原子、式： S(0)、式： SO、式: NRla、式: OSO、または式：
2 2
NRlaSOを表す (Rlaは〔2〕記載と同義である）、〔21〕〜〔22〕のいずれかに記載の
2
化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 〔24〕 L力 式： L1 L2— L3 を表し;
L1および L3が単結合を表し、 L2が、式： O— SO―、または式： NRla— SO -
2 2 を表すか (Rlaは〔2〕記載と同義である）；
または、 L1が置換されてもよいアルキレン基を表し、 L2が硫黄原子、式: S(0)、また は式: SOを表し、 L3が単結合を表す、〔21〕〜〔22〕のいずれかに記載の化合物もし
2
くはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔25〕 Rlaが、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す、〔24〕記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔26〕 Xが、酸素原子、硫黄原子または NR7を表し；
R7が、水素原子、置換されてもよいアルキル基、またはシァノ基を表す、〔21〕〜〔2 5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩、
[27] Xが酸素原子または硫黄原子を表す、〔21〕〜〔25〕のいずれかに記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔28〕 Y力 酸素原子または NR7aを表す、〔21〕〜〔27〕のいずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔29〕 Yが酸素原子を表す、〔21〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔30〕 R2、 R3、 R4および R5力 各々独立して、水素原子または置換されてもょ 、ァ ルキル基を表す、〔21〕〜〔29〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔31〕 R2、 R3、 R4および R5力 各々独立して、水素原子または C1〜C4アルキル基 を表す、〔21〕〜〔29〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩、
〔32〕 R6、 R6'、 R6eおよび R6dが、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアル ケ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ 基、ニトロ基、水酸基、カルボキシ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR16bR16e、式 ： C(0)ORlba、または式: Ra— Rb— Rcで表される基である（Raは単結合または酸素 原子を表し、 Rbは置換されてもよい C1〜C4アルキレン基を表し、 Rcは水素原子、 ハロゲン原子、シクロアルキル基、飽和へテロ環基、置換されてもよいァリール基、置 換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシ基、式: O R16a、式: O— C (0)R16a、式: NR16bR16c、または式: C(0)OR16aを表し、 R16aは Cl〜 C4アルキル基を表し、 R16bおよび R16eは、各々独立して、水素原子または C1〜C4 アルキル基を表す）、〔21〕〜〔31〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔33〕 Bが置換されてもよいへテロアリール基を表す、〔21〕〜〔32〕のいずれかに記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 〔34〕 R4および R5のいずれか、または両方が水素原子であり、 Bが置換されてもよい ァリール基を表す、〔21〕〜〔32〕の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔35〕 R1が水素原子である、〔2〕〜〔34〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔36〕 〔2〕〜〔35〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔37〕 〔2〕〜〔35〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不 全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患 、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療剤、
〔38〕 治療を必要とする患者に、〔2〕〜〔35〕のいずれかに記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる 、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、 心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予 防または治療方法、または
〔39〕 高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維 症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症 の予防または治療剤製造のための、〔2〕〜〔35〕のいずれかに記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用に関する。
[0012] 以下、式（1)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許 容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
発明の効果
[0013] 本発明化合物はアルドステロン受容体 MRに対して、高い結合親和性とアンタゴ- スト、ァゴニストまたは部分ァゴニスト活性を有することが判明した。従って、本発明に より新たな高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線 維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症など を含む循環器系疾患の治療および予防剤の提供が可能となった。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]図 1において、 Aはアルドステロン非投与群を示す。 Bはアルドステロン +溶媒（ 0. 5%メチルセルロース）投与群を示す。 Cはアルドステロン +化合物 19 (10mgZk g体重)経口投与群を示す。 Dはアルドステロン +化合物 19 (30mgZkg体重)経口 投与群を示す。 Eはアルドステロン +スピロノラタトン（3mgZkg体重)経口投与群を 示す。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の 一部分である場合にも該当する。
なお、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1また は複数である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子など が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィ ソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブ チル、 3—メチルブチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニ ルまたはデシルなどの炭素原子数 1から 10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基 が挙げられる。好まし 、アルキル基としては炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝 鎖状のアルキル基が挙げられる。さらに好ましくは、炭素原子数 1から 4の直鎖状また は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「ァルケ-ル基」としては、例えばビュル、 1—プロべ-ル、 2—プロべ-ル、 1ーメチ ルー 1 プロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニルまたは 1ーメチルー 1 ーブテニルなどのような少なくとも 1つの二重結合を有する炭素原子数 2から 6の直鎖 状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好まし ヽァルケ-ル基としては炭 素原子数 3から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「アルキ-ル基」としては、例えばェチュル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1ーメ チルー 2 プロピニル、 1ーブチニル、 2 ブチニル、 3 ブチニルまたは 1 メチル 2 ブチニルなどのような少なくとも 1つの三重結合を有する炭素原子数 2から 6の 直鎖状または分枝鎖状アルキ-ル基が挙げられる。好まし!/ヽアルキ-ル基としては 炭素原子数 3から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロブテニル、シクロペンテ二 ル、シクロへキセ -ル、シクロヘプテュル、またはシクロオタテュルなどの炭素原子数 3から 8の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。好まし!/ヽシクロアルキ ル基としては炭素原子数 3から 6の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられ る。さらに好ましくは、炭素原子数 3から 6の飽和のシクロアルキル基が挙げられる。
「飽和へテロ環基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる 群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、単環の 5〜8員環の飽和へテロ環 基等が挙げられ、具体的には例えばピロリジ -ル、テトラヒドロフラ -ル、ピペリジニル 、ピペラジニル、モルホリニル、チォモルホリニル、テトラヒドロビラニルまたはパーヒド ロアゼピ -ルなどが挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまた はプロピレン等の炭素原子数 1から 4の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基が挙 げられる。
「ァノレケ-レン基」としては、例えばビ-レン、 1—プロべ-レン、 2—プロべ-レン、 1 —メチル— 1—プロべ-レンまたは 1 ブテ-レン等の炭素原子数 2から 4の直鎖状 または分枝鎖状のァルケ-レン基が挙げられる。
「アルキ-レン基」としては、例えばェチ-レン、 1—プロピ-レン、 2—プロピ-レン 、 1 メチル 2 プロピ-レンまたは 1―プチ-レン等の炭素原子数 2から 4の直鎖 状または分枝鎖状のアルキ-レン基が挙げられる。
[0017] 「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロ ポキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペントキシ、へキソキシ、ヘプト キシ、オタトキシ、ノ -ルォキシ、またはデシルォキシなどの炭素原子数 1から 10の直 鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ま U、アルコキシ基としては炭 素原子数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。さらに好ま しくは、炭素原子数 1から 4の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
[0018] 「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アルコキシ 基」、「置換シクロアルキル基」、「置換アルキレン基」、「置換ァルケ-レン基」および「 置換アルキ-レン基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ 、シァ入トリアルキルシリルォキシ基、 OR15、— OC (0)R15、— C(0)R15、— C(O) OR15、 C〜Cシクロアルキル基、アミノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、 NHR
3 6
15、— NR15R15a、— NHC(0)R15、— NHC(0)OR15または— SO R15などが挙げられ
2
る（式中、 R15および R15aは、各々独立して、例えば C〜Cアルキル基、 C〜C ァリ
1 4 6 10 ール基または c〜c ァラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、
7 12
ハロゲン原子、 c〜Cアルコキシ基、アミノ基、 C〜Cアルキルアミノ基または C〜
1 4 1 4 1
Cジアルキルアミノ基等で置換されても良い。または R15と R15aは、一緒になつて、そ
4
れらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。 ) 。好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 NHR15、また は— NR15R15a等が挙げられる。
置換シクロアルキル基における置換基には、上記の他、 C〜Cアルキル基も挙げ
1 4
られる。
「トリアルキルシリルォキシ基」としては、例えばトリメチルシリルォキシ、トリェチルシ リルォキシ、または tーブチルジメチルシリルォキシ基等の C〜Cトリアルキルシリル ォキシ基等が挙げられる。
[0019] 「ァリール基」としては、例えばフエニルまたはナフチルなどの炭素原子数 10以下の ァリール基が挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる 群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、単環の 5または 6員の芳香族複素 環基または二環の 9から 10員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル ( 窒素原子がォキシド化されていてもよい。）、チェ-ル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、ビラジル、ピリミジル、ピリダジル、ォキサゾリル、チアゾリル、ォキサジァ ゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、キノリル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、インドリル 、キナゾリ-ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンズイミダゾリルまたはナフ チリジ-ルなどが挙げられる。好ましいヘテロァリール基としては、窒素原子、硫黄原 子および酸素原子力もなる群力 選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含有する、単環の 5または 6員の芳香族複素環基が挙げられる。さらに好ましくはチェ-ル、ピリジル、 フリル、ピロリルが挙げられる。
[0020] 「置換ァリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基としては、例えば ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シァ入 C 〜Cアルキル基 (該アルキル基は、例えば
1 4
ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。）、 c 〜
1 cアルコ 4 キシ基 (該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、 -
C(0)R15、 一OC (0)R15、 一C(0)OR15、カルボキシ基、アミノ基、一 NHR15、 一NR1 5R15a、— NHC(0)R15、— NHC(0)OR15、力ルバモイル基、 C 〜C ァリール基、 C
6 10 6
〜C ァリールォキシ基、 C 〜C ァラルキルォキシ基または SO R15などが挙げら
10 7 12 2
れる (R15および R15aは上記と同様の基を表す。 ) o
好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シァノ、 C 〜Cァ
1 4 ルキル基 (該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換 されていてもよい。）、 C 〜Cアルコキシ基 (該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子
1 4
などで置換されていてもよい。）、 C(0)OR15、カルボキシ基、アミノ基、 NHR15、 — NR15R15aまたは力ルバモイル基などが挙げられる。
また、置換ァリール基における置換基には、メチレンジォキシまたはエチレンジォキ シなどのアルキレンジォキシ基も挙げられる。
[0021] 「ァラルキル基」としては、例えば前記のァリール基に、前記の直鎖または分枝した 炭素原子数 1から 4のアルキル基が置換したァラルキル基等が挙げられる。好ま ヽ ァラルキル基としては、例えばべンジルまたは 2—フエ-ルェチル等の炭素原子数 7 力も 12のァラルキル基等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」としては、例えば前記の直鎖または分枝した炭素原子数 1か ら 4のアルコキシ基に、前記のァリール基が置換したァラルキルォキシ基等が挙げら れる。好ましいァラルキルォキシ基としては、例えばべンジルォキシまたは 2—フエ- ルェチルォキシ等の炭素原子数 7から 12のァラルキルォキシ基等が挙げられる。
「ヘテロァリールアルキル基」としては、例えば前記のへテロアリール基に、前記の 直鎖または分枝した炭素原子数 1から 4のアルキル基が置換したヘテロァリール基等 が挙げられる。好ましいヘテロァリール基としては、例えばピリジルメチル等が挙げら れる。
[0022] 「置換ァラルキル基」および「置換へテロアリールアルキル基」のァリール部分およ びへテロァリール部分の置換基としては、「置換ァリール基」および「置換へテロァリ ール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換ァラルキル基」および「置換へテロアリールアルキル基」のアルキル部分の置 換基としては、「置換アルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
[0023] 「シクロアルカン環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、 シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロ へキセン、シクロヘプテン、またはシクロオタテン等の炭素原子数 3から 8の飽和また は不飽和のシクロアルカンの同一または異なった炭素原子に結合する 2つの水素原 子が結合手に変わったものが挙げられる。
「置換シクロアルカン環」の置換基としては、「置換シクロアルキル基」における置換 基として例示したものが挙げられる。
[0024] 「飽和へテロ環」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 なる群 力も選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、単環の 5〜8員環の飽和へテロ環の 同一または異なった炭素原子および Zまたは窒素原子に結合する 2つの水素原子 が結合手に変わったものが挙げられ、具体的にはピロリジン、イミダゾリン、テトラヒドロ フラン、ジォキノール、ピぺリジン、ピぺラジン、へキサヒドロピリミジン、モルホリン、チ オモルホリン、テトラヒドロピラン、ジォキサン、チアジアジナンまたはパーヒドロアゼピ ンなどが挙げられる。
「置換飽和へテロ環基」および「置換飽和へテロ環」の置換基としては、例えば、ノヽ ロゲン原子、水酸基、ニトロ、シァ入 c 〜cアルキル基 (該アルキル基は、例えばハ
1 4
ロゲン原子などで置換されていてもよい。）、 c 〜cアルコキシ基 (該アルコキシ基は
1 4
、例えばノヽロゲン原子などで置換されていてもよい。）、 C(0)OR15、カルボキシ基 、アミノ基、 NHR15、 一 NR15R15a、力ルバモイル基、ォキソ基またはチォキソ基など が挙げられる。
[0025] 次に本発明化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。
[0026] [化 7]
[ ] [Z200]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
[0029] [化 10]
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
[0031] [化 12]
O
Figure imgf000027_0001
[0032] [化 13] ^ [εεοο]
Figure imgf000028_0001
L ll£/900Zdr/13d 93 S6Z /900Z OAV
Figure imgf000029_0001
[0034] [化 15]
Figure imgf000030_0001
[0035] [化 16]
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
[0037] [化 18]
Figure imgf000033_0001
[0038] [化 19]
Figure imgf000034_0001
[0039] 以下に、本発明における式（1)で表される化合物の製造法について、例を挙げて 説明する力 本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（1)で表される化合物は公知化合物力 公知の合成方法を組み合わせることに より合成することができる。例えば、以下の方法により合成できる。なお、以下の各反 応に於いて原料化合物が反応点以外に置換基としてアミノ基、水酸基などの反応性 基を有する場合は、以下に具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、これら を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護すること により好適に反応を実施できる。保護および脱保護の方法としては、文献 (例えば PR OTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., JOHN WILEY & SONS, I NC: New York (1999)など）に記載されている方法で行うことができる。
なお、本明細書において記載の簡略ィ匕のために次の略号を使用することもある。
Ph:フエ-ル
Me :メチノレ
Et:ェチル
[0040] 式（1)で表される化合物のうち、式（110)で表される化合物またはその塩は、例え ば以下の方法によって製造することができる。
製造法 1 (スルホニル化）
[0041] [化 20]
Figure imgf000035_0001
(101 ) ( 02) (110)
(Χ' =〇， S, NR a) (L2 = X'S02)
(式中、 X'は、酸素原子、硫黄原子、または NRlaを表し、 A、 B、 Rla、 L および L3は 前記のとおりであり、 LGは脱離基 (例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子など のハロゲン原子など)を表す。 )
化合物（101)またはその塩をィ匕合物（102)またはその塩と反応させることにより、 化合物（110)を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場 合により触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点まで の範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。また X' = NRlaかつ Rla=Hの場合でジスルホンアミド化されたときには適切な塩基 (例えばフッ 化テトラプチルアンモ -ゥム等)で加水分解することによりモノスルホンアミド体に変換 できる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ピリジンまたは 2, 4, 6 コリジン等の有機塩 基、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げら れる。
触媒としては、例えば 4ージメチルァミノピリジン (DMAP)等が挙げられる。 不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルや、クロ口ホルムまたはジクロロメタン等 のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ベンゼン、ピリジンまたはトルエン等の芳香族炭化水 素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等のエーテ ル系溶媒、または N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドンまたはジメチル スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
[0042] また、式（1)で表される化合物のうち、式（110a)で表される化合物またはその塩は 、例えば以下の方法によっても製造することができる。
難 2
[0043] [化 21]
Figure imgf000036_0001
(101 a) (101 b)
(式中、 Aおよび Bおよびは前記のとおりである。 )
化合物（101a)またはその塩を、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 n-プチルリ チウム等の塩基存在下、トリイソプロピルボレート等のボレート化剤と反応させることに より、化合物（101b)またはその塩を合成することができる。
反応は、約— 78°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間 反応させること〖こより行うことができる。
続いて、化合物（101b)またはその塩を、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、トリエ チルァミン等の塩基、酢酸銅 (Π)等の補助剤の存在下、化合物（102a)またはその塩 と反応させることにより、化合物（110a)を製造することができる。反応は、約— 20°C 〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行 うことができる。
[0044] 式（1)で表される化合物のうち、式（112)で表される化合物またはその塩は、例え ば以下の方法によっても製造することができる。
1¾告法 2 (アルキル化）
[0045] [化 22]
Figure imgf000036_0002
(し2 = NR1 a'S〇2)
(式中、 A、 B、 L および L3は前記のとおりであり、 Rla'は前記 Rlaのうち、脱離基を有 することが可能な基を表す。 LG'は脱離基 (例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素 原子などのハロゲン原子、またはトシルォキシ、メシルォキシ、またはトリフルォロメタ ンスルホ-ルォキシなどのスルホ-ルォキシ基など）を表す。 )
例えば前述 (製造法 1)の工程により合成できる L2 = NHSOの化合物（111)また はその塩をィ匕合物（103)またはその塩と反応させることにより、化合物（112) (L2= NRla'SO )を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合
2
により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸 点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 塩基としては、例えばトリェチルァミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、 水酸ィ匕ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドま たはカリウム tert ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えばようィ匕テトラプチルアンモニゥムまたは硫酸水素テト ラブチルアンモ -ゥムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルや、クロ口ホルムまたはジクロロメタン等 のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒 、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒 、メタノール、エタノールまたは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、または N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
[0046] 式（1)で表される化合物のうち、式（210)および式（211)で表される化合物または その塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
靈去 3
[0047] [化 23]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
(211 a)
(式中、 A、 B、 L\ L3および LG'は前記のとおりであり、 LG"は脱離基 (例えば臭素 原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはトリフルォロメタンスルホ-ルォキ シなどのスルホニルォキシ基など）を表す。 Mはアルカリ金属（例えばナトリウム、カリ ゥムなど)を表す。 R14'および R14a'は、前記 R14および R14aのうち、脱離基 LG'を有す ることが可能な基を表す。 R14bは両端に脱離基 LG'を二つ有することが可能な 2原子 以上からなる基を表す。 )
工程 1 (ホルミルィ ）
化合物（201)またはその塩をホルミルイ匕することにより、中間体（202)を製造するこ とができる。反応は、有機金属試薬によりハロゲン—金属交換反応を行い、続いてホ ルミル供与試剤と処理し、また、場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶 媒中で約— 100°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
有機金属試薬としては、例えば n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウムまたは ter t-ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。
ホルミル供与試剤としては、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N—ホルミルピぺ リジン、 N—ホルミルモルホリン、 N—メトキシー N—メチルホルムアミド、 N—メチルー N—フエ-ルホルムアミド、ホルムアミドまたはギ酸ェチル等が挙げられる。
キレート試剤としては、例えば N, N, Ν', Ν'—テトラメチルエチレンジァミン等が挙 げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合 溶媒等が挙げられる。
また同工程は、一酸化炭素雰囲気下、遷移金属触媒、および還元剤の共存下、ま た、場合により塩基や配位子の存在下、適当な不活性溶媒中で約 20°C〜用いた溶 媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うこともでき る。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム (Π)、テトラキス（トリフエニルホスフィ ン)パラジウム（0)またはビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムクロリド (II)等が挙げら れる。
配位子としては、例えば 1, 1—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（dppf)または 1, 3—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン（dppp)等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、トリブチルァミン、またはトリベンジルァミン等 が挙げられる。
還元剤としては、例えばトリェチルシラン、トリオクチルシラン、ポリメチルヒドロシロキ サン (PMHS)、水素化トリ— n—ブチルスズ、またはギ酸ナトリウム等が挙げられる。 不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルや、テトラヒドロフランまたは 1, 4—ジォキ サン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、または N, N ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、へキサメチルホスホリックトリアミドまたはジメ チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられ る。
[0049] 工程 2 (還元)
化合物（202)またはその塩をアルコールへと還元することにより、中間体（203)を 製造することができる。反応は、還元剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C 〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行 うことができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム等が挙 げられる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノールまたは 2—プロパノール等のァ ルコール系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等の エーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
[0050] 工程 3 (脱離某の導入)
化合物（203)またはその塩のアルコール基を脱離基へと変換することにより、中間 体 (204)を製造することができる。反応は、ハロゲンィ匕試剤の存在下、適当な不活性 溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
ハロゲン化試剤としては、例えば塩ィ匕チォニル、または N ブロモコハク酸イミドとト リフエ-ルホスフィンの組み合わせ等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルや、クロ口ホルムまたはジクロロメタン等 のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒 、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒 、または N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシ ド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また同工程のハロゲン化は、アルキルまたはァリールスルホ-ルォキシ化により代 替可能である。反応は、スルホニルォキシ化剤、および塩基の共存下、適当な不活 性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間 反応させること〖こより行うことができる。
スルホ -ルォキシ化剤としては、例えば塩化メタンスルホ -ル、塩化 p—トルエンス ルホニル、トリフルォロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— ジメチルァミノピリジン（DMAP)、 2, 4, 6—コリジンまたは 2, 6—ルチジン等の有機 塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウムまたは水素化ナト リウム等の無機塩基等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば前述のハロゲンィ匕と同様のものが挙げられる。
[0051] 工程 4 (スルホ-ル化）
化合物（204)またはその塩をィ匕合物（205)またはその塩と反応させることにより、 化合物（210)またはその塩を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在 下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜 用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行う ことができる。
また、化合物（210a)を経由する方法も挙げられる。
化合物（204)またはその塩を、化合物（205a)またはその塩と反応させることにより 、化合物（210a)またはその塩を製造することができる。反応は、必要により塩基の存 在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C 〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行 うことができる。
化合物（210a)またはその塩を、 m—クロ口過安息香酸等の酸化剤と反応させるこ とにより、化合物（210)またはその塩を製造することができる。反応は、適当な不活性 溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
塩基、相関移動触媒および不活性溶媒としては例えば、前述 (製造法 2)のものが 挙げられる。
[0052] 工程 5 (置換某の導入) [0053] 化合物（210)またはその塩をィ匕合物（206)またはその塩、および化合物（207)ま たはその塩と順次、もしくは単独で反応させることによりィ匕合物（211)を製造すること ができる。
R14または R14aのどちらかが水素原子の場合は、化合物（206)または化合物（207) の一方のみを使用する。
また、化合物（206)または化合物（207)の代わりに、化合物（206a)またはその塩 を用い、 R14と R14aが一緒になつて、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシク ロアルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環となったィ匕合物を合成することも できる。
反応は、塩基の存在下、また、場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶 媒中で約— 100°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム試薬、炭酸カリ ゥム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
キレート試剤としては、例えば前述 (製造法 3 工程 1)のものが挙げられる。 不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルや、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族 炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等の エーテル系溶媒、または N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンまたはジ メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げら れる。
化合物（210)またはその塩を、塩基存在下、 N フルォロベンゼンスルホンイミド 等のフッ素化剤と反応させることにより、化合物（211a)またはその塩を製造すること ができる。反応は、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、—78°C〜室温までの範囲 の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。
[0054] 式（1)で表される化合物のうち、式（310)で表される化合物またはその塩は、例え ば以下の方法によって製造することができる。
製诰法 4
[0055] [化 24]
Figure imgf000043_0001
(302) (303)
(式中、 A、 Bおよび LG"は前記のとおりである。 M'はホウ素酸 (B (OH) )または同
2 エステル、有機スズ (例えば SnBu等）、またはその他の適切な有機金属化合物を形
4
成するアルカリ土類金属（例えばマグネシウム、亜鉛等）を表す。 )
化合物（201a)またはその塩を有機金属化合物（301)とカップリング反応すること により化合物（310)を製造することができる。反応は、遷移金属触媒の存在下、また 、場合により配位子、塩基、添加剤等の存在下、適当な不活性溶媒中で約 20°C〜 用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行う ことができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム (11)、塩化パラジウム (11)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリ ド（11)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、または [1,1 '―ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム (II)などが挙げられる。
配位子としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリー o—トリルホスフィン、トリ一 tert —ブチルホスフィン、トリ一 2—フリルホスフィン、トリ一シクロへキシルホスフィン、トリフ ェ-ルアルシン、 1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（dppf)等が挙げられ る。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基、 炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の 無機塩基等が挙げられる。
添加剤としては、例えば塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅 (1)、臭化銅 (I)等 の無機塩が挙げられる。 不活性溶媒としては、例えば水、ァセトニトリルや、クロ口ホルムまたはジクロロメタン 等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールまたは 2—プロパノール等 のアルコール系溶媒、 1, 2 ジメトキシェタン、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキ サン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶 媒、または N, N ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の非プロトン性 極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、化合物（201a)またはその塩を有機金属化合物（302)と変換した後、化合物 (303)と前述同様のカップリング反応することによつても化合物（310)を製造すること ができる。式（201)から式（302)への反応は、化合物（302)がホウ素酸の場合、前 述 (製造法 3、工程 1)同様の条件で、有機金属試薬によりハロゲン 金属交換反応 を行い、続いてホウ酸トリアルキルエステルで処理した後、希塩酸等による加水分解 を行うことで合成可能である。
ホウ酸トリアルキルエステルとしては、例えばトリメチルボレート、トリエチルボレート、 トリブチルポレートまたはトリイソプロピルボレート等が挙げられる。
化合物（302)がホウ素酸エステルの場合は、特に 4,4,5,5—テトラメチルー 1,3,2 ジォキサボロラン誘導体がカップリング反応に有用である。同誘導体は、例えば、 基質と 4,4,5,5—テトラメチル一 1,3,2 ジォキサボロランもしくはビス（ピナコラート） ジボランを、遷移金属触媒の存在下、場合により配位子、塩基等の存在下、適当な 不活性溶媒中で約 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時 間反応させること〖こより行うことができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム (11)、 [1,1'ービス (ジフエ-ルホスフ イノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム (11)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリド（ II)などが挙げられる。
配位子としては、例えば 1, 1'—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（dppf)等が 挙げられる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン等の有機塩基、酢酸カリウム等の無機塩基等 が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、または N, N —ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしく はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物 (302)が有機スズ誘導体の場合、前述 (製造法 3、工程 1)同様の条件で、 有機金属試薬によりハロゲン—金属交換反応を行い、続いて有機スズ試薬とカツプリ ング反応を行うことで合成可能である。
有機スズ試薬としては、例えば塩化トリ一 n—プチルスズまたは塩ィ匕トリメチルスズが 挙げられる。
また有機スズ誘導体の合成は、基質と有機スズ試薬を、遷移金属触媒の存在下、 場合により配位子、塩基等の存在下、適当な不活性溶媒中で約 20°C〜用いた溶媒 の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることによつても行うことがで きる。
有機スズ試薬としては、例えばへキサー n—プチルジチンまたはへキサメチルジチ ンが挙げられる。
遷移金属触媒としては、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、ビ ス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムクロリド (II)などが挙げられる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン等の有機塩基、酢酸カリウム等の無機塩基等 が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、または N, N— ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒もしくはこ れらの混合溶媒等が挙げられる。
[0056] 式（1)で表される化合物のうち、式 (410)、式 (411)および式 (412)で表される化 合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
告?去 5
[0057] [化 25]
Figure imgf000046_0001
(410a) (411 ) (412) (L2 = S) (L2 = SO) (L2 = S02)
(式中、 A、 B、 X'、 Rla、 ΐΛ L3および LG'は前記のとおりである。 )
化合物（101)またはその塩をィ匕合物 (401)とカップリング反応することによりィ匕合 物 (410)を製造することができる。
L3が単結合で Bがシクロアルカン基または飽和へテロ環基の場合、もしくは L3がァ ルキレン基の場合、反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により触媒および 相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点ま での範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。
塩基、触媒、相間移動触媒および不活性溶媒としては、例えば前述 (製造法 1、製造 法 2)のものが挙げられる。
また、 L3が単結合で Bがァリール基またはへテロアリール基の場合、もしくは L3がァ ルケ-レン基またはアルキ-レン基の場合、反応は、遷移金属触媒の存在下、また、 場合により配位子、塩基、添加剤等の存在下、適当な不活性溶媒中で約 20°C〜用 いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うこ とがでさる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム (Π)、テトラキス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム（0)、ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムクロリド（11)、ビス（トリ一 o— トリルホスフィン)パラジウムクロリド（II)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 )、または [1,1 '―ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム (II)などが 挙げられる。
配位子としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリー o トリルホスフィン、 2— (ジシ クロへキシルホスフイノ) - 2'—メチルビフエ-ル、 2 -ジシクロへキシルホスフイノ 2' — (N, N ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 2— (ジ— tert ブチルホスフイノ)ビフエ-ル、 2, 2'—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)— 1, 1'—ビナフチル（ΒΙΝΑΡ)、 9, 9 ジメチル —4, 5—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン（Xantphos)、ビス (2—ジフエ-ルホ スフイノフエ-ル)エーテル、トリ一 tert—ブチルホスフィン、 1, 1'—ビス（ジフエ-ルホ スフイノ）フエ口セン（dppf)等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ナトリウム— ter t ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム— 2—プロボキシド等の有機塩基、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩 基等が挙げられる。
添加剤としては、例えばヨウ化銅 (I)等の無機塩、または銅等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水や、エタノール、 1ーブタノールまたは 2—プロパノ ール等のアルコール系溶媒、 1, 2 ジメトキシェタン、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ま たは N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは N—メチルピロリドン 等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物 (410)で表される化合物のうち L2 = Sである化合物 (410a)については、そ の硫黄原子部位を酸化することにより化合物 (411)および化合物 (412)を製造する ことができる。反応は、基質を酸化剤と適当な不活性溶媒中で約 20°C〜用いた溶 媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができ る。
酸化剤としては、例えば過酸化水素水、 m クロ口過安息香酸、 tert ブチルハイ ドロペルォキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水や、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸系溶媒、ェ タノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭 化水素系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
式（1)で表される化合物のうち、式（510)、式（511)、式（512)、式（513)、式（51 4)、式（515)および式（516)で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法 によって製造することができる。
告 6 [化 26]
Figure imgf000048_0001
(式中、 Α、 Β、 ΐΛ L3、 R7bおよび LG'は前記のとおりである。 M"は求核性の有機金 属化合物を形成する金属等 (例えばマグネシウムブロマイド、リチウム等)を表す。 R "および R14a"は、前記 R14および R14aのうち、 M"と有機金属化合物を形成することが 可能な基を表す。 R14' "は、水素原子または R14"を表す。 Rllb'は、前記 Rllbのうち、脱 離基 LG'を有することが可能な基を表す。 )
化合物（202)またはその塩をィ匕合物（501)を求核試薬として付加反応することに より化合物（510)を製造することができる。反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテル等のエーテル系溶媒中、 78°C〜溶媒の沸点までの温度にて行うこと ができる。求核試薬としては、例えば M"が MgBr等のグリニャール（Grignard)試薬 等が挙げられる。
次いで、化合物（510)を、例えばスワン（Swern)酸ィ匕等の常法によって酸ィ匕する ことによって化合物（511)を製造することができる。反応は、例えば、ジクロロメタン等 のハロゲン系溶媒中、 78°Cの温度にて二塩化ォキサリルとジメチルスルホキシド、 、 、で基質を反応させ、続、てトリェチルァミンで処理することで行うことができる。 次 、で、化合物（511)を前述 (式 (510)の製造工程）同様に、化合物（502)を求 核試薬として付加反応することによりィ匕合物（512)を製造することができる。
また、化合物（510)を、例えばローソン (Lawesson)試薬等の硫黄化剤と、例えば トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応さ せることにより、化合物（513)に導くことができる。
また、化合物（510)を、一級アミノ基を有する化合物（503)との脱水縮合によるイミ ノ化により化合物（514)に導くことができる。反応は、例えばトルエン等の芳香族炭 化水素系溶媒中、場合により、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤の 存在下、もしくはディーン 'スターク装置を用いた還流脱水下、室温〜溶媒の沸点ま での温度にて反応させることにより行うことができる。
式（510)または式（512)である化合物（512a)は、前述 (製造法 3、工程 3)同様に その水酸基を脱離基へと変換することにより、中間体 (504)に導くことができる。
次 、で、化合物（504)を前述 (式 (510)の製造工程）同様に、化合物（505)を求 核試薬として付加反応することによりィ匕合物（515)を製造することができる。また、 R14 が式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: ORllbおよび式: SRllbを表す場合、反応 は、式（505a)のようなフリーの形で、必要により塩基の存在下、また、場合により相 間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点まで の範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。塩基、相 関移動触媒および不活性溶媒としては例えば、前述 (製造法 2)のものが挙げられる また化合物（512a)は化合物（506)と、塩基の存在下、場合により相間移動触媒の 存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度 で、 10分間〜 48時間反応させることによりィ匕合物（516)を製造することができる。塩 基、相関移動触媒および不活性溶媒としては例えば、前述 (製造法 2)のものが挙げ られる。
[0060] 式（1)で表される化合物のうち、式（610)、式（611)および式（612)で表される化 合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
[0061] [化 27]
Figure imgf000050_0001
(式中、 A、 B、 X'、 Rla、 ΐΛ L3、 X1、 X2および LGは前記のとおりである。 X"は、酸素 原子、硫黄原子、または NR7bを表す。 )
化合物（101)またはその塩をィ匕合物（601)と縮合反応することにより化合物（610 )を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により触媒 の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温 度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。塩基、触媒および不 活性溶媒としては例えば、前述 (製造法 1)のものが挙げられる。
またィ匕合物（101)またはその塩をカルボン酸 (601a)と縮合反応することによつても X1が酸素原子である化合物（610)を製造することができる。反応は、必要により縮合 剤、また、場合により縮合補助剤、塩基または触媒の存在下、適当な不活性溶媒中 で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させるこ とにより行うことができる。
縮合剤としては、例えば Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 Ν,Ν'-ジィ ソプロピルカルボジイミド（DIC)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル) 3 ェチルカル ボジイミド（EDC、 WSC)、（ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ -ゥムへキサホスフェート（PyBOP)等が挙げられる。
)
縮合補助剤としては、例えば 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)、 1 -ヒドロキ シ 7—ァザべンゾトリアゾール (HOAt)等が挙げられる。
塩基、触媒および不活性溶媒としては例えば、前述 (製造法 1)のものが挙げられる 化合物（101)またはその塩をィ匕合物（602)と縮合反応することにより化合物（611 )を製造することができる。反応は、前述の式 (610)の場合と同様に行うことができる またィ匕合物（101)またはその塩をイソシァネートまたはイソチオシァネートであるィ匕 合物（602)に付加反応させることによりィ匕合物（612)を製造することができる。反応 は適当な不活性溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間 〜48時間反応させることにより行うことができる。
不活性溶媒としては、例えば水、ァセトニトリルや、トリェチルァミンまたはピリジン等 の塩基性溶媒、クロ口ホルムまたはジクロロメタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、 ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フランまたは 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、または N, N—ジメチルホルムアミド等の非 プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
[0062] 式（1)で表される化合物のうち、式（710)で表される化合物またはその塩は、例え ば以下の方法によって製造することができる。
[0063] [化 28] .LG'
Figure imgf000052_0001
(Χ' =〇， S, NR a) (X" =〇， S, NR7
Figure imgf000052_0002
(式中、 Aゝ B、 X'、 X"、 Rla、 Rlb、 R7b、 ΐΛおよび L3は前記のとおりである。 LG" 'は 脱離基 (例えば塩素原子または臭素原子などのハロゲン原子、イミダゾール基、メチ ルチオ基、またはフエ-ルォキシなどのァリールォキシ基など）を表す。 X" 'は、酸素 原子、硫黄原子、または NRlbを表す。 )
化合物（101)またはその塩をィ匕合物（701)と縮合反応することにより中間体（702 )へと誘導し、さらに中間体 (702)を化合物（703)と縮合反応することにより化合物（ 710)を製造することができる。各反応は前述 (製造法 7)同様に行うことができる。 化合物（701)としては、例えば市販の試薬であるホスゲンやその等価体であるトリ ホスゲン、 N, N，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、チォホスゲン、 N, N，—チォ カルボ-ルジイミダゾール (TCDI)、ジフエ-ルシアノカルボ-ミデート、ジメチル シ ァノジチオイミノカルボネート等が挙げられる。
また、化合物（701)のうち式（701a)で表される化合物については、化合物（704) またはその塩を、二硫ィ匕炭素およびメチルイ匕試剤と順次反応させることにより製造す ることがでさる。 反応は直接二硫ィ匕炭素中で混合するか、もしくは適当な不活性溶媒中で必要によ り塩基の存在下、また、場合により相関移動触媒の存在下、約 o°c〜用いた溶媒の 沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 メチルイ匕試剤としては、例えばヨウ化メチルまたは塩化メチル等が挙げられる。 塩基しては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナト リウム等の無機塩基等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば塩ィ匕べンジルトリェチルアンモ -ゥム等が挙げられ る。
不活性溶媒としては、例えば水、アセトンや、メタノール等のアルコール系溶媒、ベ ンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
[0064] 式（1)で表される化合物のうち、式 (810)で表される化合物またはその塩は、例え ば以下の方法によって製造することができる。
靈去 9
[0065] [化 29]
Figure imgf000053_0001
(810)
(L2 = X'S02X"'
(式中、 A、 B、 X'、 X"'、 Rla、 Rlb、 h および L3は前記のとおりである。 ) 化合物（101)またはその塩をスルフリルクロリドと縮合反応することにより中間体 (8 01)へと誘導し、さらに中間体 (801)をィ匕合物（703)と縮合反応することによりィ匕合 物 (810)を製造することができる。各反応は前述 (製造法 1)同様に行うことができる 力 特に化合物（801)の製造工程においては、反応は、例えば、触媒として塩化ァ ンチモン (V)の存在下、例えばァセトニトリル等の溶媒中で約— 20°C〜用いた溶媒の 沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 また中間体である化合物（801)は、化合物（101)またはその塩をクロ口硫酸と縮合 反応することにより中間体 (802)へと誘導し、さらに中間体 (802)を五塩化リンで処 理することにより製造することもできる。縮合反応は前述 (製造法 1)同様に行うことが できる。五塩化リンとの反応は例えば、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素 系溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
[0066] 式（1)で表される化合物のうち、式（910)および式（911)で表される化合物または その塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
難 10
[0067] [化 30]
Figure imgf000054_0001
(91 1 )
(L2~L3 = CH2CHCN)
(式中、 Aおよび L1は前記のとおりである。 B'は、前記 Bのうち、置換されてもよいァリ ール基、置換されてもよいへテロアリール基を表す。 )
化合物（202)またはその塩をィ匕合物（901)とカップリング反応することによりィ匕合 物（910)を製造することができる。反応は、塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で 約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させること により行うことができる。
塩基としては、例えばピぺリジン、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシド、 4—ジメチルァミノピリジン（DMAP)または 2, 8, 9—トリメチル一 1—ホスファ一 2,5,8,9—テトラァザビシクロ [3. 3. 3]ゥンデカン (Verkade superbase)等の有機 塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等の無 機塩基等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水や、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフランまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロ口ホルムまたは ジクロロメタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げら れる。
化合物（910)またはその塩の二重結合部を還元することによりィ匕合物（911)を製 造することができる。反応は、例えば還元剤として水素化ホウ素ナトリウムの存在下、 例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸 点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。
[0068] 式（1)で表される化合物のうち、式（1010)および式（1011)で表される化合物また はその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
靈去 11
[0069] [化 31]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
(式中、 Α、 Β、 ΐΛ L3および LG"は前記のとおりである。 R14'は、前記 R14のうち、式中 の化合物が安定に存在し、かつ、反応を妨げない適切な基を表す。 )
化合物（201)またはその塩力 前述 (製造法 3)の方法で合成できる化合物（202) を、トリフエ-ルホスホラン化合物（1001)またはこれと等価のトリフエ-ルホスホ -ゥム 塩と塩基の組み合わせ (Wittig反応）により生成する試薬、もしくはジアルキルホスホ ネートと塩基の組み合わせ（Horner— Emmons反応）により生成する試薬とカツプリ ング反応することによりィ匕合物（1010)を製造することができる。反応は、適当な不活 性溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
塩基としては、例えばナトリウムアミド等の有機塩基、 n—プチルリチウム、フエ二ルリ チウムまたはリチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム試薬、水酸ィ匕ナトリウムま たは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 リチウムエトキシドまたはカリウム tert ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ る。
不活性溶媒としては、例えばベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランまたはジェチルエー テル等のエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド 等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
またィ匕合物（1010)は化合物（201)またはその塩を、ォレフィンィ匕合物（1002)と Heck反応によりカップリングすることにより製造することもできる。反応は、遷移金属 触媒の存在下、また、場合により配位子、塩基、添加剤等の存在下、適当な不活性 溶媒中で約 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応 させること〖こより行うことができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム (Π)、テトラキス（トリフエニルホスフィ ン)パラジウム (0)またはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、などが挙げ られる。
配位子としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリー o トリルホスフィン、トリ一 tert ブチルホスフィン等が挙げられる。 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基等が 挙げられる。
添加剤としては、例えば塩化リチウム等の無機塩、塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、 臭化テトラプチルアンモ -ゥム等の相関移動触媒が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水、ァセトニトリルや、テトラヒドロフランまたは 1, 4ージ ォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、また は N, N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒 等が挙げられる。
化合物（1010)またはその塩の二重結合部を水素添加することによりィ匕合物（101 1)を製造することができる。
水素添加反応は、 1〜5気圧の水素雰囲気下、または、場合により水素の代わりに ギ酸アンモ-ゥムを用い、金属触媒の存在下、また、場合により酸の存在下、適当な 不活性溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時 間反応させること〖こより行うことができる。
金属触媒としては、例えばパラジウム—炭素、水酸化パラジウム—炭素、ロジウム— 炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、またはギ酸、酢酸、等の有機酸等が挙げられる 不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールのようなァ ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル 系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合 溶媒等が挙げられる。
[0070] 式（1)で表される化合物のうち、式（1110)および式（1111)で表される化合物また はその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
[0071] [化 32]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
(式中、 Α、 Β、 ΐΛ L3、 Rla、 Rla"および LG'は前記のとおりである。 R14'および Rla"は それぞれ、前記 R14および Rlaのうち、式中の化合物が安定に存在し、かつ、反応を 妨げない適切な基を表す。）
化合物（202)またはその塩を、化合物（1101)との還元的ァミノ化でカップリング反 応することにより化合物（1110)を製造することができる。反応は、還元剤の存在下、 また必要により添加剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸 点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 還元剤としては、例えばトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シァノ水素化ほう素 ナトリウムまたはシァノ水素化ほう素リチウム等が挙げられる。
添加剤としては、例えば塩酸等の鉱酸、または酢酸等の有機酸、酢酸ナトリウム等 の有機酸塩、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤が挙げられる。 不活性溶媒としては、例えば 1, 2—ジクロロエタンまたはジクロロメタン等のハロゲ ン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン等の 芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混 合溶媒等が挙げられる。
化合物（1110)またはその塩を、化合物（103)と反応させることにより化合物（111 1)を製造することができる。反応は前述 (製造法 2)と同様にして行うことができる。 また、化合物（202)またはその塩を、化合物（1101)の窒素原子上にあら力じめ置 換基 Rla"が導入された化合物（1101a)と前述同様の還元的ァミノ化することによって も化合物（1111)を製造することができる。
以上、上記製造法 1〜12において式（1)で表される化合物のリンカ一部 (Lまたは L )の合成について述べてきた。例えば、製造法 1および製造法 2では L2が式: SO
2 2
、式: NRlaSOで表される化合物について、製造法 3では L2が式: C(R14R14a)SOで
2 2 表される化合物について、製造法 4では Lが単結合で表される化合物について、製 造法 5では L2が酸素原子、硫黄原子、式: S(0)、式: SO、式: NRlaで表される化合
2
物について、製造法 6では L2が式: C(R14R14a)、式:じ 1)、式: C = NR7bで表される 化合物について、製造法 7および製造法 8では L2が式: じ 2)、
Figure imgf000059_0001
式: X1。（ = NR7b)、式： NRlaC ( = NR7b)、式： 3、式： Χ^(Χ2)ΝΙ^、式： Ν RlaC(X2)X3、式： NRlaC(X2)NRlb、式: X C ( = NR7b)X3、式: Χ^ ( = ΝΙ^) ΝΙ^、 式: NRlaC ( = NR7b)X3、式: NRlaC ( = NR7b) NRlbで表される化合物について、製 造法 9では L2が式: X SO X2、式: X SO NRla、式： NRlaSO X2、式： NRlaSO NR
2 2 2 2 lbで表される化合物にっ 、て、製造法 10および製造法 11では Lが置換されてもょ ヽ アルキレン基またはァルケ-レン基で表される化合物について、製造法 12では L2が 式： NRlaで表される化合物につ ヽて、それぞれ代表して記載した。
[0073] 以上にカ卩え、式: Aと式: Bの間でリンカ一部の配置が逆の化合物も同様の方法で 合成可能である。例えば、製造法 1および製造法 2と同様にして L2が式: SO X1、式：
2
SO NRlaで表される化合物が、製造法 3と同様にして L2が式: SO C(R14R"a)で表さ
2 2
れる化合物力 製造法 7および製造法 8と同様にして L2が式: C(X2)X 式: C X^N Rla、 ¾:: C ( = NR7b)x\式: C ( = NR7b) NRlaで表される化合物が、それぞれ合成 可能である。また、上記製造法 3、製造法 7、製造法 8および製造法 9と同様の手法を 組み合せることにより、例えば、 L2が式： C X^NR^C X^式： SO NRlaSO、式： C(
2 2
X^NR^SO、および式： SO NRlaC(X2)で表される化合物が合成可能である。
2 2
[0074] また、 Lが式： L4 L5— L6 で表される化合物についても、製造法 1〜12に記載 されている方法および公知の方法を適宜組み合わせることにより合成することができ る。
[0075] 上記製造法 1、製造法 3〜5、製造法 7〜9および製造法 11で使用する、式（101) 、式（201)および式（201a)で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法 により製造することができる。
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
(式中、 A、 LG'、 LG"、 X1、 X'および L1は前記のとおりである。 Paは式: X1!!で表さ れる基の適切な保護基、例えば X1が酸素原子の場合、例えばメチル基、 tert—プチ ルジメチルシリル基などを表す。 P1および P2は一級アミノ基の適切な保護基、例えば ジベンジル基などを表す。 )
式（1201a)で表される化合物は、臭素化またはヨウ素化することにより、前述の製 造法 4の中間体（201a)に相当する化合物に誘導できる。臭素化またはヨウ素化は 通常用いられる一般的方法によって行うことができる力 例えば、反応は、ハロゲンィ匕 試剤の存在下、また、必要により添加剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約— 20 °C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより 行うことができる。
ハロゲン化試剤としては、例えば N—ブロモコハク酸イミド、臭素、 N—ョードコハク 酸イミド、ヨウ素または一塩化ヨウ素等が挙げられる。
添加剤としては、例えば塩酸、トリフルォロ酢酸、硫酸銀 (1)、トリフルォロ酢酸銀 (I) 、硝酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。 不活性溶媒としては、例えば水、硫酸、酢酸、ァセトニトリルや、エタノール等のアル コール系溶媒、四塩化炭素、クロ口ホルムまたはジクロロメタン等のハロゲンィ匕炭化水 素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
式（1201b)で表される化合物は、通常用いられる一般的方法 (例えば、前述の Pro tective Groups in Organic Synthesis参照）によって脱保護を行い、それぞれ前述の 中間体（ 101)のうち式（ 1210)で表される化合物に誘導可能である。また化合物（ 1 210)は、 X1が酸素原子の場合、前述 (製造法 3、工程 3)の方法で、その水酸基を例 えばトリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基へと変換することでィ匕合物（201a)に誘導 できる。
化合物（201a)は、前述 (製造法 3)同様の方法に従って、化合物（1211)を経由し て、前述の中間体（101)のうち式（1212)で表される化合物および前述の中間体（2 01)のうち式（1214)で表される化合物に誘導できる。
化合物（1212)は、その水酸基をチオール基に変換することで中間体（101)のうち 式（ 1213)で表される化合物へ誘導することができる。
チオール基への変換は通常用いられる一般的方法によって行うことができる（例え ば、し omprehensive Organic Transformations、 R. し. Larock (1989)等 参照)。 f列 ば、化合物（1212)を化合物（1214)に変換し、化合物（1214)を、例えばチォ酢酸 等の含硫黄求核試剤と、場合によっては炭酸セシウム等の塩基の存在下、ァセトニト リルまたは N, N—ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で反応させ、さら〖こ、例え ば、水酸ィ匕ナトリウムを用いたアルカリ加水分解または水素化アルミニウムリチウムに よる還元等の処理を行うとよ ヽ。
また、化合物（1212)に光延反応により直接含硫黄求核試剤を導入することもでき る。光延反応は化合物（1212)とチォ酢酸等の含硫黄求核試剤を、例えば、ジェチ ルァゾジカルボキシレート（DEAD)またはジイソプロピルァゾジカルボキシレート（DI AD)等とトリフエ-ルホスフィンの存在下、例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒 中で反応させることで行うことができる。
もしくは化合物（1212)を直接、例えば前述 (製造法 6)同様の条件でローソン (La wesson)試薬等の硫黄化剤と処理しても化合物（1213)を得ることができる。
化合物（1212)の水酸基をァミノ基に変換することで、中間体（101)のうち式（121 5)で表される化合物を製造することができる。
ァミノ基への変換は通常用いられる一般的方法によって行うことができる (例えば前 述 Comprehensive Organic Transformations等を参照）。例えば、ィ匕合物（1212)をィ匕 合物（1214)に変換し、化合物（1214)を、例えばフタルイミドカリウムまたはナトリウ ムアジド等の含窒素求核試剤と、 N, N ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で 反応させ、さらに、例えば、メチルァミンまたはヒドラジン等を用いた脱フタルイ匕 (フタ ルイミドの場合）、または通常の水素添加反応による還元 (アジドの場合)等の処理を 行うとよい。また、化合物（1212)に光延反応により直接フタルイミド等の含窒素求核 試剤を導入することもできる。光延反応は上述同様の条件で行うことができる。
またィ匕合物（1201a)は、ニトロ化することにより中間体（1202)に誘導でき、さらに 中間体（1202)のニトロ基を還元することにより中間体（101)のうち式（1216)で表さ れる化合物へ誘導することができる。
ニトロ化反応は、例えば、化合物（1201a)と、硝酸または発煙硝酸等のニトロ化試 剤を硫酸中、または無水酢酸 酢酸の混合溶媒中で、約 20°C〜用いた溶媒の沸 点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 ニトロ基の還元反応は、例えば、前述 (製造法 11)同様の条件を用いた通常の水素 添加反応により行うことができる。
式（1201c)で表される化合物は、通常用いられる一般的方法 (例えば、前述の Pro tective Groups in Organic Synthesis参照）によって脱保護を行い、ィ匕合物（1216)に 誘導可能である。
式（101)および式（201)で表される上述以外の化合物につ!、ても、化合物（201a )やィ匕合物（1211)を用いて、例えば、前述 (製造法 l l) Wittig反応、 Heck反応等 の手法による増炭反応と上述の各種置換基変換反応等を組み合せることで合成可 能である。
製造法 13における式（1201a)で表される化合物のうち、式（1310)、式（1310a) 、式（1310b)、式（1310c)および式（1313)で表される化合物またはその塩は、例 えば以下の方法により製造することができる。
[化 34]
X
u
' " LG'"
Figure imgf000063_0001
(131 1 ) (1312) (1313)
(式中、 R R2 R3 R4 R5 R7 R8 R9 LG" 'および Xは前記のとおりである。 P3は 2 -トロベンゼンスルホ-ル等のァミンの保護基を表す。 R2Gは t ブチル等のアル キル基等を表す。 )
化合物（1301)またはその塩をィ匕合物（1302)と縮合環化することにより化合物（1 310)を製造することができる。
化合物（1302)は、 Xが酸素原子、硫黄原子および NR7の場合は、前述 (製造法 8 )の化合物（701)と同様のものであり、例えば市販の試薬であるホスゲンやその等価 体であるトリホスゲン、 N, N カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、チォホスゲン、 N, N'—チォカルボ-ルジイミダゾール（TCDI)、ジフエ-ルシアノカルボ-ミデートまた はジメチル シァノジチオイミノカルボネート等が挙げられ、また、前述 (製造法 8)の 式（70 la)で表される化合物も同様に含まれる。
縮合環化反応は、例えば前述 (製造法 7、 8)の縮合反応と同様の条件で行うことが できる。好ましくは、例えば、化合物（1301)またはその塩とトリホスゲンを、例えばテ トラヒドロフラン等の不活性溶媒中で 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより、式（1310)で表される化合物のうち、 Xが酸 素原子である化合物（1310a)を製造することができる。
また、化合物（1310a)を、ローソン (Lawesson)試薬等の硫黄化剤と処理すること によっても、式（1310)で表される化合物のうち、 Xが硫黄原子である化合物（1310b )を得ることができる。
同反応は、例えば前述 (製造法 6)と同様の条件で行うことができる。好ましくは、例 えば、化合物（1310a)またはその塩を、例えばモノクロ口ベンゼン、トルエン等の芳 香族炭化水素系溶媒またはテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル系溶 媒等の不活性溶媒中で約 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間 〜48時間反応させることによりィ匕合物（1310b)を製造することができる。
また、 Xが NR7である化合物（1310c)は、例えば文献（例えば、 Stajer, et al. Tetra hedron 46(19), 6859-6868 (1990)、 Fisera, et al. Monatsh. Chem. 125(8-9), 909-919 (1994)、 Palko, et al. J. Heterocycl. Chem. 41(1), 69-75 (2004)等参照）に報告のあ る方法と同様にして、化合物（1301)またはその塩をイソチオシァネートである化合 物（ 1303)と付加反応させることによりチォゥレアである中間体（ 1304)へと誘導し、 中間体（1304)をョードメタンで S—メチルイ匕した後、塩基で処理することによつても 製造することが可能である。
もしくは、化合物（1310c)は、例えば文献（例えば、 Wrobel, et al. J. Med. Chem. 3 2(11), 2493-2500 (1989)等参照）に報告のある方法と同様にして、化合物（1310b) またはその塩を、例えばトリメチルォキソ -ゥム テトラフルォロボレート（Meerwein 試薬)等の適切なアルキルィ匕試剤で S—アルキルィ匕した後、一級ァミンである化合物 (1305)で求核置換することによつても製造することが可能である。
なお、上述の方法で合成した化合物（1310c)は全て図中で示した構造の他に、そ の互変異性体を与える可能性がある。 化合物（1302)は、 Xが CR8R9の場合は、例えばケテン— S, S ジメチルァセター ル（LG"' = SMe)等が挙げられ、例えば文献（例えば、 Kondo, et al. J. Med. Chem. 33(7), 2012-2015 (1990)、 Huang, et al. Synth. Commun. 21(10-11), 1177-1187 (199 1)、 Soliman, Synth. Commun. 30(7), 1269-1279 (2000)等参照）に報告のある方法と 同様にして製造することが可能であり、また縮合環化反応は、同文献と同様にして、 化合物（1301)またはその塩と適切なケテン S, S ジメチルァセタールを、例えば トルエンまたはエタノール等の不活性溶媒中で加熱還流することにより、 X力 SCR 8 R 9 である化合物（1310)を製造することができる。
また、化合物（1301)を、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフエ-ルホスフィ ンゃジェチルァゾジカルボキシレート等の縮合剤存在下、 NHP3—COOR2Gと反応 させ、化合物（1311)を製造することができる。
化合物（1311)を、チォフエノール、および炭酸カリウム等の塩基存在下、反応させ 、化合物（1312)を製造することができる。
化合物（1312)を、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 t ブトキシカリウム等の 塩基と反応させ、化合物（1313)を製造することができる。
[0079] 式（1)で表される化合物のうち、式（1410)、式（1410a)および式（1411)で表さ れる化合物またはその塩は、例えば以下の方法により製造することができる。
観告法 ί4 2
[0080] [化 35]
Figure imgf000066_0001
(式中、 B、 L、 Y、 R\ R2、 R3、 R4、 R5および R7は前記のとおりである。 )
式（1400)または式 (1400a)で表される化合物から式（1410)または式（ 1410a) で表される化合物を製造する方法としては、製造法 14の方法の他、ピリジン中、五硫 化二りんを用いる方法等が挙げられる。
また、 R1が水素原子の場合、次の方法によりィ匕合物（1410)を製造することもできる 化合物（1400)を、例えば、 2—プロパノール、 tert—ブチルアルコール等のアルコ ール系溶媒等の不活性溶媒中、水酸化カリウム水溶液等の塩基存在下、 0°C〜用い た溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより化合物（ 1401)を製造することができる。
化合物（1401)を、例えば、四塩化炭素、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、塩 酸水溶液存在下、チォホスゲン等の試薬と、 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の 温度で、 10分間〜 48時間反応させて、イソチオシァネート（1402)へと誘導し、続い て、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリェチルァミン、水 酸化カリウム等の塩基存在下、 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分 間〜 48時間反応させることにより、化合物（1410)を製造することができる。
式（1401)で表される化合物から、式（1411)で表される化合物を製造する方法と しては、前述の製造法 14と同様の方法が挙げられる。
[0081] 製造法 13における式（1201a)で表される化合物のうち、式（1310d)および式（13 10e)で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法により製造することがで きる。
観告 15
[0082] [化 36]
Figure imgf000067_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R°、 R9、 LG'および Xは前記のとおりである。 Rlcは、前 記 R1のうち、脱離基 LG'を有することが可能な基を表す。 R"は、式: RldCHで表さ
2 れる基が前記 R1に含まれ、かつ、反応性のホルミル基を有することが可能な基を表 す。 Rleは、前記 R1のうち、水素原子以外の基を表す。 Xaは、硫黄原子、または NR7 を表す。）
前述 (製造法 14)の式（1310)で表される化合物のうち R1が水素原子である化合物 (1310d)は、さらに 1位窒素原子上に置換基を導入することで、 Rleが水素原子以外 の種々の基で表される種々の誘導体（1310e)を製造できる。
化合物（1310d)は化合物（1301a)またはその塩力も前述 (製造法 14)同様に環 化することによって製造可能であり、この化合物（1310d)と化合物（1401)を、例え ば前述 (製造法 1、製造法 2、および製造法 3—工程 5等)の条件を適切に組み合せ て反応させることによって、 Rleが置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリ ール基、置換されてもよいァラルキル基、式: C(0)Rlla、式: C(0)ORlla、式: C(0)N R12aR13a、式: SO NR12aR13a、または式: SO Rlla等で表される種々の誘導体（1310
2 2
e)を製造できる。
また、例えば Xが硫黄原子または NR7の場合には、式（1310f)で表される化合物 が副生することがありうる。
また別法として、化合物（1301a)のァミノ基に置換基が導入されたィ匕合物（1301b )をまず合成した後、化合物（1301b)を前述 (製造法 14)同様に環化することによつ ても種々の誘導体（ 1310e)を製造可能である。
このアミノ基への置換基導入は、化合物（1301a)を、上述同様に化合物（1401)と 反応させるか、もしくは例えばアルデヒドィ匕合物（1402)と前述 (製造法 12)同様の条 件で還元的アミノィ匕を行っても良 、。
また Rleがアミノ基で表される誘導体についても、例えば文献 (例えば、 Metlesics, et al. J. Org. Chem. 30(4), 1311-1312 (1990)等参照）に報告のある方法と同様にして 、化合物（1301d)またはその塩と例えばクロロアミン等の適切なアミノ化試剤を、例 えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下、例えばジェチルエーテルまたはテトラヒドロ フラン等のエーテル系溶媒中で反応させることにより製造することができる。
また Rleが水酸基で表される誘導体については、例えばィ匕合物（1301a)のァミノ基 部分が-トロ基に置き換わったィ匕合物（例えば後述の式（1705)または式（1802)で 表される化合物等）を用い、例えば文献（例えば、 Kumar, et al. Nucleosides, Nucleot ides Nucleic Acids 21(6—7), 463—467 (2002)、 Ren, et al. Synth. Commun. 27(9), 154 7-1552 (1997)、 Ren, et al. Synth. Commun. 27(20), 3497-3503 (1997)等参照）に報 告のある方法と同様にして、ニトロ基をヒドロキシルァミノ基へ還元することで製造可 能であり、 Rleが式: ORllaで表される誘導体についても、例えば文献 (例えば、 Santos , et al. Synth. Commun. 25(22), 3509—3518 (1995)、 Kuksa, et al. Bioorg. Med. Che m. Lett. 10(11), 1265—1267 (2000)、 Famulok, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 28 , 337 (1989)、 Santos, et al. Tetrahedron Lett. 34(23), 3793-3796 (1993)、等参照） に報告のある方法と同様にして、ヒドロキシルアミノ基をさらにアルキルィ匕ゃァシルイ匕 することによって製造可能である。
[0083] 製造法 14〜15における式（1301)および式（1301a)で表される化合物のうち、式
(1301c)〜（1301h)で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法により 製造することができる。
難 16
[0084] [化 37]
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
(式中、 R、 R、 LG'および M"は前記のとおりである。 Raは、カルボン酸のエステル 化による導入および同エステルの加水分解または還元による除去の容易な低級アル キル基、例えばメチル、ェチルまたはベンジル等を表す。 R2'および R3'は、前記 お よび R3のうち、 M"と有機金属化合物を形成することが可能な基を表す。 R4'および R5 'は、前記 R4および R5のうち、脱離基 LG'を有することが可能な基を表す。 P1'および P
2，
は一級アミノ基の適切な保護基、例えばジベンジル基、 2, 5 ジメチルビロール基 などを表す。 )
化合物（1501)またはその塩をエステルイ匕することにより、中間体（ 1502)を製造す ることができる。反応は通常用いられる一般的方法によって行うことができる（例えば Hij述 Comprehensive Organic Transformations等を参照)。例えばィ匕合物（1501)を、 例えば硫酸または塩ィ匕チォニル等の適切な触媒の存在下、例えばメタノールまたは エタノール等の目的のエステルに対応するアルコール溶媒中で、約 0°C〜用いた溶 媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができ る。
中間体（1502)のエステル基と-トロ基を同時に、もしくは順次、還元することによつ て化合物（1301c)を製造することができる。反応は通常用いられる一般的方法によ つて行うことができる (例えば肯 ij述 Comprehensive Organic Transformations等を参照) 。例えば、水素化ホウ素リチウムを還元剤として用い、トルエン等の溶媒中で約 100 °Cの温度で反応させることにより、同時に還元することが可能である。また、例えば、 好ましくは、トリメチルポレート存在下、水素化ホウ素リチウムを還元剤として用い、ジ ェチルエーテル等の溶媒中で約 0°C〜室温までの範囲の温度で反応させることによ り、エステル基のみを還元し、続いて-トロ基を、例えば、前述 (製造法 11)同様の条 件を用いた通常の水素添加反応により還元してもよい。また、エステル基を加水分解 しカルボキシ基とした後に還元し、続いて-トロ基を還元する方法も挙げられる。カル ボキシ基およびニトロ基の還元としては前述の方法が挙げられる。また、ニトロ基の還 元方法としては、塩化スズ、鉄、亜鉛等の金属を用いた還元も挙げられる。例えば、 エタノール等のアルコール溶媒中、塩化スズ (II)二水和物等を還元剤として用い、室 温〜溶媒の沸点の温度で反応させることにより、ニトロ基を還元することができる。 化合物（1502)をィ匕合物（1503)と反応させることにより、化合物（1504)を合成で きる。
反応は、例えばカリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、必 要により 18—クラウン一 6等の触媒の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で 約— 60°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させる ことにより行うことができる。
化合物（1504)を上述の化合物（1301c)の場合と同様に還元することによりィ匕合 物（1301d)を製造することができる。 また、さらに化合物（1504)をィ匕合物（1505)と、上述の化合物（1504)の合成と同 様に反応させることにより、化合物（1506)を合成し、これを上述の化合物（1301c) の場合と同様に還元することによりィ匕合物（1301e)を製造することができる。
化合物（1301f)は式（1301c)〜（1301e)で表される化合物を表す。化合物（130 If)またはその塩は、その一級アミノ基に適切な保護基を導入することによって化合 物（1507)へと誘導することができる。保護基としては、以降の酸化反応、金属試薬 反応に耐えうるものが望ましぐ例えば、好ましくは、ジベンジル基、 2, 5 ジメチルビ ロール基等が挙げられる。
保護基の導入は通常用いられる一般的方法 (例えば、前述の Protective Groups in Organic Synthesis参照）によって行うことができる。ジベンジル基の場合、例えば、臭 化べンジル等のベンジル化試剤およびジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在 下、必要によりヨウ化テトラプチルアンモ -ゥム等の添加剤の存在下、トルエン等の不 活性溶媒中で室温〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。また 2, 5 ジメチルビロール基の場合、例えば、 へキサン 2, 5 ジオンと触媒としてのヨウ素の存在下、テトラヒドロフラン等の不活 性溶媒中で約 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
化合物（1507)は、通常用いられる一般的な酸ィ匕反応 (例えば前述 Comprehensive Organic Transformations等を参照）によって、アルデヒド化合物（1508)へと誘導す ることができる。好ましくは、例えば前述 (製造法 6)のスワン (Swern)酸化、およびジ メチルスルホキシドと三酸ィ匕硫黄'ピリジン錯体を用いる方法等を挙げることができる 化合物（1508)は、化合物（1509)を求核試薬として、例えば前述 (製造法 6)同様 の条件でグリニャール (Grignard)反応を行うことにより、化合物（1510)へと誘導す ることがでさる。
化合物（1510)は、脱保護することによって化合物（1301g)へと誘導することがで きる。保護基の脱保護は通常用いられる一般的方法 (例えば、前述の Protective Gro ups in Organic Synthesis参照）によって行うことができる。ジベンジル基の脱保護の場 合、例えば水素添加反応により行うことができ、より具体的には例えば、 1〜5気圧の 水素雰囲気下、または、場合により水素の代わりにギ酸アンモ-ゥムを用い、水酸ィ匕 ノラジウム 炭素等の金属触媒の存在下、酢酸ェチル、メタノール、エタノール等適 当な不活性溶媒、またはこれらの混合溶媒中で室温〜用いた溶媒の沸点までの範 囲の温度にて 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。また 2, 5 ジ メチルビロール基の脱保護の場合、例えば、塩化ヒドロキシルアンモ-ゥムとトリェチ ルァミンの存在下、エタノールと水の混合溶媒中で、 1時間〜 96時間加熱還流する ことにより行うことができる。
またィ匕合物（1510)を前述 (製造法 6)のスワン (Swern)酸化等により酸化して化合 物（1511)へと誘導し、さらに化合物（1512)と、上述の化合物（1510)の合成と同 様に反応させることにより、化合物（1513)を合成し、これを上述の化合物（1301g) の場合と同様に脱保護することによりィ匕合物（1301h)を製造することができる。
[0086] 上記製造法 16における中間体である、式（1502)および式（1504)で表される化 合物またはその塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。また、上 記製造法 14〜15において式（1301)および式（1301a)で表される化合物のうち、 式（ 130 li)および式（ 130 lj)で表される化合物またはその塩も同じ製造法の中間体 力も以下の方法により製造することができる。
靈去 17
[0087] [化 38]
Figure imgf000074_0001
(式中、 R2、 R3、 R4'、 Ra、 LG'および M"は前記のとおりである。 LGaは脱離基 (例え ばフッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子、またはトリフルォロメタンスルホ- ルォキシなどのスルホニルォキシ基など）を表す。 R4bは、式: R4bOCHで表される基
2
が前記 R4に含まれ、かつ、脱離基 LG'を有することが可能な基を表す力、もしくは、 水酸基の適切な保護基を表す。 R4b'は、式: R4b'CHで表される基が前記 R4に含まれ
2
、かつ、有機金属化合物を形成するか、末端に窒素原子等を有することで求核反応 性を有する基を表す。 )
化合物（1601)に、例えばマロン酸ジメチル等のマロン酸ジエステル（1602)を付 加反応させることにより、中間体（1603)を合成することができる。反応は例えば、水 素化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメ チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の不活性溶媒、またはこれらの混合 溶媒中で、約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応 させること〖こより行うことができる。
化合物（1603)を脱炭酸反応させることにより化合物（1502)を製造することができ る。反応は、例えば カ^チル基の場合、塩ィ匕ナトリウムまたは塩化リチウム等の無機 塩と水の存在下、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で、約 100°C〜120°Cの 温度で、 1時間〜 64時間反応させることにより行うことができる。
化合物（1603)と化合物（1503)を、前述 (製造法 16)同様に反応させることにより 、中間体（1604)へと誘導可能であり、中間体（1604)を上述同様脱炭酸反応させる ことによりィ匕合物（1504)を製造することができる。
また、化合物（1603)の二つのエステル基を還元することにより化合物（1605)を合 成することができる。反応は、例えば、前述 (製造法 16)のトリメチルポレート存在下、 水素化ホウ素リチウムによる還元により行うことができる。また、還元剤として水素化ジ イソブチルアルミニウムを用いる方法にても還元を行うことができる。
化合物（1605)を 1当量の化合物（1606)と反応させることによって化合物（1607) へと誘導可能である。 R4bがアルキル基等である場合には、例えば反応は、水素化ナ トリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフランまたは N, N—ジメチルホルムアミド等の 不活性溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度にて 10分間〜 48時 間反応させること〖こより行うことができる。
化合物（1607)から、ニトロ基の還元等を経由して、前述 (製造法 16)と同様の手法 によって化合物（1301i)を製造することができる。
またィ匕合物（1607)は、 R4bが水酸基の適切な保護基である場合には、脱保護の後 、水酸基を前述 (製造法 3、工程 3)と同様の方法で脱離基に変換して化合物（1608 )へと誘導し、さらに化合物（1608)をィ匕合物（1609)と前述 (製造法 3、工程 4)と同 様の方法で反応させることによって化合物（1610)を合成することができる。
化合物（1610)から、水酸基の脱保護、ニトロ基の還元等を経由して、前述 (製造 法 16)と同様の手法によって化合物（1301j)を製造することができる。なお、保護基 R4bの導入および脱保護は通常用いられる一般的方法 (例えば、前述の Protective G roups in Organic Synthesis参照）によって行うことができる。
[0089] また、製造法 14〜15における式（1301)および式（1301a)で表される化合物のう ち、式（1301g' )および式（1301 ）で表される化合物またはその塩は、例えば以 下の方法によっても製造することができる。
[0090] [化 39]
Figure imgf000077_0001
(式中、 R3'、 R4'、 R5'、
Figure imgf000077_0002
LGaおよび M"は前記のとおりであ る。 R2"は、前記 R2のうち、式（1701)で表される化合物を形成することが可能な基を 表す。）
化合物（1601)に例えばァセト酢酸ェチル等の βーケトエステル（1701)を付加反 応させることにより、中間体（1702)を合成できる。反応は前述 (製造法 17、化合物（ 1603)の合成）と同様の条件で行うことができる。
化合物（1702)を脱炭酸反応させることにより化合物（1703a)を製造することがで きる。反応は、例えば Raがェチルまたはメチル等の場合、例えば、 1N〜13Nの塩酸 水の存在下、酢酸溶媒中で約 20°C〜加熱還流の範囲内の温度で、 10分間〜 48時 間反応させること〖こより行うことができる。
化合物（1702)と化合物（1503)を、前述 (製造法 16)同様に反応させることにより 、中間体（1704)へと誘導可能であり、中間体（1704)を上述同様脱炭酸反応させる ことによりィ匕合物（1703b)を製造することができる。
また、化合物（1703b)を、さらに化合物（1505)と前述 (製造法 16)同様に反応さ せることによりィ匕合物（1703c)を製造することができる。
化合物（1703)は、式（1703a)〜（1703c)で表される化合物を表す。化合物（17 03)は、そのカルボ二ル基を還元することによって化合物（1705)へと誘導可能であ る。反応は通常用いられる一般的方法（例えば前述 Comprehensive Organic Transfo rmations等を参照）によって行うことができる。例えば、好ましくは、水素化ホウ素ナト ゥムを還元剤として用い、メタノール等の溶媒中で約 0°Cの温度で反応させるとよい。 化合物（1705)のニトロ基を、例えば、前述 (製造法 11)同様の条件を用いた通常 の水素添加反応により還元することによって化合物（1301g' )を製造することができ る。
またィ匕合物（1703)は、そのカルボニル基を、例えばエチレングリコール等を用い てァセタールイ匕することにより、化合物（1706)へと誘導可能である。ァセタール化反 応は通常用いられる一般的方法（例えば、前述の Protective Groups in Organic Synt hesis参照）によって行うことができる力 例えば p—トルエンスルホン酸の存在下、トル ェン溶媒中で加熱還流下 30分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 化合物（1706)は、そのニトロ基を、例えば前述 (製造法 11)同様の条件を用いた 通常の水素添加反応により還元することによって化合物（1707)へと誘導可能であり 、化合物（1707)はさらにそのアミノ基に前述 (製造法 16、化合物（1507)の合成）同 様の保護基を導入することによりィ匕合物（1708)へ誘導できる。化合物（1708)を脱 ァセタールイ匕することによりィ匕合物（1709)を合成することができる。脱ァセタールイ匕 反応は通常用いられる一般的方法（例えば、前述の Protective Groups in Organic Sy nthesis参照）によって行うことができる力 例えばピリジ-ゥム p—トルエンスルホネー ト（PPTS)の存在下、アセトンと水の混合溶媒中で加熱還流下 30分間〜 48時間反 応させること〖こより行うことができる。
化合物（1709)から、前述 (製造法 16)と同様の手法によって、求核試薬（1512) の付加反応、ァミノ基の脱保護を経由して、化合物（1301h' )を製造することができ る。
[0092] 上記製造法 14〜 15における式（1301)および式（1301a)で表される化合物に含 まれ、また製造法 16における中間体でもある、式（1301f)で表される化合物または その塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
難 19
[0093] [化 40]
Figure imgf000079_0001
(式中、 R4および R5は前記のとおりである。 )
ィ匕合物（1801)は、例えば文献（例えば、 Bhushan, et al. Tetrahedron Lett. 44(47), 8585-8588 (2003)、 Mundla, et al. Tetrahedron Lett. 41(339), 6319-6321 (2000)等 参照）に報告のある方法と同様にして、ベンジル位をヒドロキシメチルイ匕することにより 中間体（1802)を合成することが可能である。同反応は、より具体的には、例えばィ匕 合物（1801)とパラホルムアルデヒドを、水酸化べンジルトリメチルアンモ -ゥム（Trit on B)または水酸化カリウム等の塩基の存在下、メタノールまたは N, N—ジメチルァ セトアミド等の不活性溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10 分間〜 48時間反応させることで行うことができる。
中間体（1802)のニトロ基を、例えば前述 (製造法 11)同様の条件を用いた通常の 水素添加反応により還元することによって化合物（1301f)を製造することができる。
[0094] 製造法 13における式（1201a)で表される化合物のうち、式（1910)、および式（19 11)で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法により製造することができ る
[0095] [化 41]
Figure imgf000080_0001
( 191 1 )
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R7a、 P 、 P2'、 LG'および Xは前記のとおりである。 R7a' は、式: R7a'CHで表される基が前記 R7aに含まれ、かつ、反応性のホルミル基を有す
2
ることが可能な基を表す。 )
[0096] 前述の製造法 16における式（1507)、（1510)および（1513)で表される化合物（ 1901)またはその塩は、その水酸基を、例えば前述 (製造法 13、化合物（1213)の 合成）同様の手法によって、チオール基に変換することにより、化合物（1902)へと誘 導することができる。化合物（1902)は前述 (製造法 16)同様の脱保護を行った後、 例えば前述 (製造法 14および製造法 15)同様の手法によって、化合物（1910)へ誘 導することができる。
またィ匕合物（1901)またはその塩は、その水酸基を、例えば前述 (製造法 3、工程 3 )同様の手法によって、脱離基に変換することにより、化合物（1903)へと誘導するこ とができる。化合物（1903)は、例えば前述 (製造法 6、化合物（515)の合成）同様の 手法によって化合物（1904)と反応させることによりィ匕合物（1905)を合成することが できる。また化合物（1903)は、例えば前述 (製造法 13、化合物（1215)の合成）同 様の手法によって脱離基を一級アミノ基に変換し、前述 (製造法 6、化合物（515)の 合成）同様の手法によって化合物（1904a)と反応させるか、もしくは前述 (製造法 12 、還元的ァミノ化）同様の手法によって化合物（1904b)と反応させることによって化 合物（1905)を合成することができる。
また、前述の製造法 16における式（1511)、（1508)および製造法 18における式（ 1709)で表される化合物（1906)またはその塩を用いて、前述 (製造法 12、還元的 アミノ化）同様の手法によって化合物（1904)と反応させることによって化合物（1905 a)を合成することができる。
化合物（1905)または化合物（1905a)は、前述 (製造法 16)同様の脱保護を行つ た後、例えば前述 (製造法 14および製造法 15)同様の手法によって、化合物（1911 )を製造することができる。
[0097] 製造法 13における式（1201a)で表される化合物のうち、式（2010)で表される化 合物またはその塩は、例えば以下の方法により製造することができる。
[0098] [化 42]
Figure imgf000082_0001
(2002) (2010)
Figure imgf000082_0002
(式中、 R1 R2、 R。、
Figure imgf000082_0003
R5、 P1', P2'、 Xおよび Yは前記のとおりである。 LGbは前記 LGaもしくは LG"を表す。 Z1',
Figure imgf000082_0004
Z4を表すが、少なく とも一つは窒素原子を表す。 )
式（2001)で表される化合物またはその塩は、前述 (製造法 18)と同様の手法によ つて、化合物（2002)へと誘導することができる。さらに化合物（2002)力も前述 (製 造法 14、製造法 15および製造法 20)同様の手法によって、化合物（2010)を製造 することができる。
式（2003)で表される化合物またはその塩は、そのアミノ基に前述 (製造法 16、化 合物（1507)の合成）同様の保護基を導入することによりィ匕合物（2004)へ誘導でき る。
またィ匕合物（2001)を用いて、例えば、前述 (製造法 3、工程 1)同様の手法による ホルミル化、前述 (製造法 11、水素添加反応）同様の条件を用いた-トロ基の還元、 前述 (製造法 16、化合物（1507)の合成）同様のァミノ基への保護基導入等の変換 を適切に組み合せて行うことによつても化合物（2004)を合成することができる。
化合物（2004)は、例えば、塩ィ匕 (メトキシメチル）トリフエニルホスホ-ゥム、臭化トリ フエ-ルホスホ -ゥム等の適切なトリフエ-ルホスホ -ゥム塩と前述（製造法 11、 Witti g反応）同様の条件により反応させることによって、化合物（2005)へと誘導することが できる。 化合物（2005)は酸性条件で処理することによって化合物（2006)へと誘導可能で ある。具体的には、例えば、ギ酸、塩酸等の酸の存在下、ジクロロメタン、 N, N—ジメ チルァセトアミド、水等の溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中で約 0°C〜用いた溶媒 の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることで行うことができる。も しくは、ァセトニトリル溶媒中、ようィ匕ナトリウムとクロロトリメチルシランで同様に処理し てもよい。
化合物（2006)は、前述の製造法 16における中間体（1508)に含まれる化合物を 表しており、以下、前述 (製造法 16)と同様の手法によって、化合物（2002)へと誘導 することができる。さらに化合物（2002)力 前述 (製造法 14、製造法 15および製造 法 20)同様の手法によって、化合物（2010)を製造することができる。
[0100] 以上で説明した他にも、式（101)および（201)で表される化合物、および製造法 1 3に記載されている化合物（1201a)〜（1201c)等については、製造法 14〜21を適 宜組み合わせることにより合成することができる。
[0101] また、式（1)で表される化合物および合成中間体への置換基の導入や官能基変換 は、公知な方法で行うことができる。例えば次のような方法を用いることができる。
[0102] 式（1)で表される化合物のうち、式（2101)、式（2102)および式（2103)で表され る化合物またはその塩は、例えば以下の方法により製造することができる。
難 22
[0103] [化 43]
Figure imgf000083_0001
(2101 ) (2102)
Figure imgf000083_0002
(21 03)
(式中、 A、 Bおよび Lは前記のとおりである。 )
[0104] 式（2100)で表される化合物から式（2101)で表される化合物への合成方法として は、例えば、製造法 13に記載した方法等が挙げられる。
式（2101)で表される化合物から式（2102)で表される化合物への合成方法として は、これまでに記載した還元反応の他、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、水等 の不活性溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、還元鉄等の還元剤、塩化アンモ-ゥ ム等の添加剤の存在下、 0°C〜用いた溶媒の沸点までの温度で反応させる方法等 が挙げられる。
式（2102)で表される化合物から誘導体を合成することができる。例えば、化合物（ 2102)をメタノール、酢酸等の不活性溶媒中、シァノポロハイドライド等の還元剤の 存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより、式（2103)で表される化合物を製 造することができる。
[0105] 式（1)で表される化合物のうち、式（2104)で表される化合物またはその塩は、例え ば以下の方法により製造することができる。
観告
[0106] [化 44]
Figure imgf000084_0001
(2103) (2104)
(式中、 A、 Bおよび Lは前記のとおりである。 R6xは、本製造法により導入できる置換 基、例えば置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換さ れてもよぃァラルキル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、またはシァノ等を表す。 )
[0107] 式 (2103)で表される化合物を、不活性溶媒中、必要により補助剤の存在下、試薬 および触媒と反応させることにより、式 (2104)で表される化合物を製造することがで きる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の 芳香族炭化水素系溶媒、 N—メチルピロリジノン等、またはそれらの混合溶媒が挙げ られる。
補助剤としては、例えば塩化リチウム、トリェチルァミン等が挙げられる。 触媒としては、例えば、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム、ビス（トリ一 tert —プチルホスフィン)パラジウム、一酸化銅、等が挙げられる。
試薬としては、例えば、 R6xがフエ-ルの場合は、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口 センパラジウムクロライド等が挙げられる。例えば、 R6xがビュルの場合は、ビニルトリ ブチルスズ等が挙げられる。例えば、 R6xがチアゾリルの場合は、 2—トリブチルスタ- ルチアゾール等が挙げられる。例えば、 R6xがベンジルの場合は、ベンジルジンタブ ロマイド等が挙げられる。例えば、 R6xがシァノの場合は、シアンィ匕亜鉛等が挙げられ る。
[0108] 式（2103)で表される化合物のうち、式（2106)で表される化合物またはその塩は、 例えば、以下の方法により製造することもできる。
難
[0109] [化 45]
Figure imgf000085_0001
(2105) (2106)
(式中、 B、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、および Lは前記のとおりである。 )
[0110] 化合物（1401a)は、例えば、製造法 14— 2と同様の方法により製造することができ る。
式（1401a)で表される化合物を、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、必要により 塩酸の存在下、臭化水素酸ピリジ-ゥムパーブロマイド等のブロム化剤と反応させる ことにより、式（2105)で表される化合物を製造することができる。
式（2105)で表される化合物を、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリエルアミ ン等の塩基存在下、トリホスゲン等と反応させることにより、式 (2106)で表される化合 物を製造することができる。
[0111] 式（2201)、式（2203)、式（2205)および式（2206)で表される化合物またはその 塩は、例えば、以下の方法により製造することができる。
[0112] [化 46]
Figure imgf000086_0001
(2202) (2203)
Figure imgf000086_0002
(2204) (2205) (2206)
(式中、 X、 Y、
Figure imgf000086_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 R12b、および R13bは前記のとおりである。 )
[0113] 化合物（2200)を、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、三臭化ホウ素
と反応させることにより、化合物（2201)を製造することができる。
化合物（2202)を、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、 H— NR12bR13bと反応させることにより、化合物（2203)を製造することができる。
式（2205)で表される化合物は、例えば、式（2204)で表される化合物を、トリフル ォロ酢酸、濃硫酸の混合溶媒中、またはァセトニトリル、テトラヒドロフラン等の不活性 溶媒、またはそれらの混合溶媒中、 N—プロモスクシンイミドと反応させて製造するこ とがでさる。
式（2205)で表される化合物を、例えば、 1, 4—ジォキサン等の不活性溶媒中、テ トラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム等の触媒、炭酸カリウム等の塩基存在下、メ タンボロン酸等と反応させることにより、式 (2206)で表される化合物を製造すること ができる。
[0114] 式（2209)、式（2210)で表される化合物またはその塩は、例えば、以下の方法に より製造することができる。
[0115] [化 47]
Figure imgf000087_0001
(2210)
(式中、 R R2、 R3、 R4および R5は前記のとおりである。 )
[0116] 式（2207)で表される化合物を、例えば、 1, 2—ジメトキシェタン等の不活性溶媒 中、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム等の触媒、炭酸カリウム等の塩基存在 下、 2, 4, 6—トリビュルシクロトリボロキサン'ピリジンコンプレックス等と反応させるこ とにより、式（2208)で表される化合物を製造することができる。
式 (2208)で表される化合物を、例えば、製造法 14および製造法 13と同様の方法 を用いて、式 (2210)で表される化合物を製造することができる。
[0117] その の 料、 巾 ：の ¾告法
以上説明した各々の製造法の原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を 記載しな力つたものについては、市販化合物であるか、または市販化合物から当業 者に公知の方法、もしくはそれに準じて合成することができる力 以下に一部の例を 挙げる。
化合物（102)は、例えば Lが単結合、 Bがァリール基、またはへテロアリール基を
3
それぞれ表す場合、市販のァリールまたはへテロアリールスルホ-ルノヽライド誘導体 を用いるか、もしくはァリールまたはへテロアリールスルホン酸誘導体、ァリールまた はへテロァリールチオール誘導体など力 適宜官能基変換することにより合成するこ とができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法 (例えば、前述の Comprehensi ve Organic Transformations等を参照。）によって行うことができる。また化合物（102) は、ァリールまたはへテロアリール誘導体とクロ口硫酸を反応させることによって合成 することができる。反応は、両者を直接混合して、また、場合により適当な不活性溶媒 中で、約— 20°C〜140°Cまでの範囲の温度で、 10分間〜 168時間反応させること により行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばクロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、トリフル ォロ酢酸、塩ィ匕チォ -ル、もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（205)は、例えば Lが単結合、 Bがァリール基、またはへテロアリール基を
3
それぞれ表す場合、市販のァリールまたはへテロアリールスルフィン酸誘導体または その塩を用いるか、もしくはァリールまたはへテロアリールスルホ-ルハライド誘導体 、ァリールまたはへテロアリールスルホン酸誘導体、ァリールまたはへテロアリールチ オール誘導体など力も適宜官能基変換することにより合成することができる。官能基 変換は、通常行われる一般的方法（例えば、前述の Comprehensive Organic Transfo rmations等を参照。）によって行うことができる。
また、前記式（1)の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（1)の 別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法 (例えば、前述 の Comprehensive Organic Transformations等を参照。 jによつて行つこと力 eさ、目 ij述 の製造法に限定されない。
特に、ハロゲン基または水酸基力 誘導されるトリフルォロメタンスルホ-ルォキシ 基等は、例えば、前述 (製造法 4、製造法 5および製造法 11)同様の遷移金属触媒を 用いたカップリング反応によりアルケニル基、アルキ-ル基、ァリール基、ヘテロァリ ール基、シァノ基、アミノ基等の別の基に変換することができる。
[0119] 本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されている IUPAC-IUB (生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用 の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩 (例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩 (例えば塩酸 塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸 付加塩、アミノ酸 (例えばアルギニン、ァスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩 、アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属 塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモ-ゥム塩、 または有機塩基塩 (例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリ ン塩、ジシクロへキシルァミン塩または N, N'—ジベンジルエチレンジァミン塩など） などの他、当業者が適宜選択することができる。
[0120] 上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明し た反応条件下で変化する力または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、 反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることが できる。保護基としては、文献（例えば前述の Protective Groups in Organic Synthesis 等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミ ンの保護基としては、例えばエトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル、ァセチ ルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル等のト リアルキルシリル基、ァセチルまたはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法 (例えば前述の Prot ective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことが できる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される 精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。
[0121] 本発明化合物（1)の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、こ れらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（1)の薬学上許容される塩を取得した 、時は、化合物（1)が薬学上 許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよぐまた、遊離の形で 得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて 通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（1)およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付カロ 物の形で存在することもある力 これら付加物も本発明に包含される。
本発明化合物（1)には、不斉炭素原子にもとづく 1個以上の立体異性体が包含さ れうる場合があるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲 に包含される。
[0122] さらに本発明の範囲には本発明化合物（1)のプロドラッグも含まれる。本発明にお いてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前 記式（1)の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（1)の化合物が水酸基や アミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾して プロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシ基がアルコキシカル ボニル基となったィ匕合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキ ルァミノカルボ-ル基となったィ匕合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノィル基で置 換されアルカノィルァミノ基となった化合物、アルコキシカルボ-ル基により置換され アルコキシカルボ-ルァミノ基となった化合物、アルカノィルォキシメチルァミノ基とな つた化合物、またはヒドロキシルァミンとなったィ匕合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アルカノィル基に より置換されてアルカノィルォキシ基となったィ匕合物、リン酸エステルとなったィ匕合物 、またはアルカノィルォキシメチルォキシ基となったィ匕合物が挙げられる。
これらのプロドラッグィ匕に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げ られ、そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい 例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシル基がアルコキシカルボ-ル基となった化合物についての例とし ては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ま たはメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、 2—メトキシェトキシカル ボニル、 2—メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはビバロイルォキシメトキシカルボ -ルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボ-ルが挙げられる。
[0123] 本発明化合物は、アルドステロン受容体 MRに対して高 、結合親和性を有し、アン タゴニスト活性または部分ァゴニスト活性などのアルドステロン受容体調節剤としての 薬理作用を有する。それゆえ、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬 ィ匕、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アル ドステロン症、炎症などの循環器系疾患の治療または予防に有用である。
[0124] 医療目的には、本発明の化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関 節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した 固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物 として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレ ット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注 射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁 剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法 により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤な いし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
[0125] 本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（1)の 平均一回量約 0. lmg、 lmg、 10mg、 50mg、 100mg、 250mg、 500mgおよび 1, OOOmgが、例えば高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭 窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、 炎症といった循環器系疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、 1 日当り 0. lmgZ個体ないし約 1, OOOmgZ個体、好ましくは 1日当り lmgZ個体な いし約 lOOmgZ個体の量を投与することができる。 [0126] 以下に参考例、実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発 明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例 1
[0127] 参考例 1
ェチル 2—（2— -トロフエ-ル）プロパノエート
ェチル （2— -トロフエ-ル）アセテート（8. 00g, 38. 2mmol)、 18— crown— 6 ( 706mg, 2. 67mmol)のテトラヒドロフラン（200mL)溶液を 0°Cに冷却後、 tert-ブト キシカリウム（4. 35g, 38. 8mmol)を加え、 5分間攪拌した後、ョードメタン（2. 50m L, 40. 2mmol)を滴下し、 20— 25°Cにて 23時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン z酢酸ェ チル = 7Zl)にて精製して、ェチル 2—（2— -トロフエ-ル）プロパノエート（4. 99 g, 58%)を得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 20 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 61 (3H, d, J = 7. 2Hz) ,
3
4. 13 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 31 (1H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 43 (1H, m) , 7. 49 ( 1H, dd, J = 7. 9, 1. 4Hz) , 7. 60 (1H, m) , 7. 93 (1H, dd, J = 8. 2, 1. 3Hz) .
[0128] 参考例 2
2- (2— -トロフエ-ル）プロパン酸
ェチル 2— (2— -トロフエ-ル）プロパノエート（4. 99g, 22. 4mmol)のメタノー ル（30mL)、テトラヒドロフラン（30mL)、水（20mL)混合溶液に水酸化リチウム '一 水和物（1. 07g, 25. 5mmol)をカ卩ぇ 20— 25°Cにて 4時間攪拌した。反応溶液に 1 N塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、ろ過後、減圧濃縮して、 2— (2— -トロフエ-ル)プロパン酸 (4. 18g, 96%)を得た 一 NMR (CDC1 ) δ : 1. 63 (3Η, d, J = 7. 2Hz) , 4. 36 (1H, q, J = 7. 2Hz) ,
3
7. 45 (1H, m) , 7. 51 (1H, dd, J = 7. 9, 1. 4Hz) , 7. 63 (1H, m) , 7. 98 (1H, dd, J = 8. 2, 1. 3Hz) .
[0129] 参考例 3 2— (2— -トロフエ-ル）プロパン— 1—オール
2— (2 -トロフエ-ル）プロパン酸（4. 18g, 21. 4mmol)、 N—メチルモルホリン (3. Oml, 27. 3mmol)の 1, 2 ジメトキエタン（50mL)溶液にシァヌリッククロライド (3. 99g, 21. 6mmol)を加え、懸濁状態にて 20— 25°Cで 5時間攪拌した。反応溶 液を、 1, 2—ジメトキエタンで洗いこみながらセライト濾過した。濾液を 0°Cに冷却後、 水素化ホウ素ナトリウム（3. 62g, 95. 7mmol)の水溶液を加え 15分間攪拌した。反 応溶液に塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウム乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製して、 2—（2— -トロフエ-ル） プロパン 1 オール（2. 35g, 61%)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 33 (3Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 62 (1H, t, J = 6. 0Hz) ,
3
3. 52 (1H, m) , 3. 80 (2H, m) , 7. 36 (1H, m) , 7. 50 (1H, dd, J = 7. 9, 1. 4 Hz) , 7. 58 (1H, m) , 7. 75 (1H, dd, J = 8. 2, 1. 3Hz) .
[0130] 参考例 4 (別法）
2— (2— -トロフエ-ル）プロパン— 1—オール
2 ェチノレ-トロベンゼン（13. 3g, 88. Ommol)、ノ ラホノレムァノレデヒド（2. 67g, 88. 9mmol)および 40%水酸化べンジルトリメチルアンモ -ゥム（Triton B)—メタノ ール溶液（34. 8mL, 88. Ommol)の混合液を加熱還流下、 7時間攪拌した。放冷 後、希塩酸水で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)で精製することにより、 2—（2 -ト 口フエ-ル）プロパン 1 オール（11. lg, 70%)を得た。
[0131] 参考例 5
2—（ 2—ァミノフエ-ル）プロパン 1 オール
2— (2 -トロフエ-ル）プロパン— 1—オール（2. 35g, 13. Ommol)の酢酸ェチ ル（20mL)溶液に 10%パラジウム 炭素（50%含水品）（2. Og)をカ卩え、 1気圧の 水素雰囲気下、 20— 25°Cで 4時間攪拌した。反応後、パラジウム—炭素を濾過除去 し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =1Z1)にて精製し、 2— (2—アミノフヱ-ル)プロパン— 1—オール（ 1.95gゝ 99%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.26(3H、 d, J = 7. OHz), 3.10(1H、 m), 3.67(1H、
3
m), 3.77(lH、m), 6.71 (1H, dd, J = 7.9, 0.6Hz), 6.82(1H, m), 7.05 ( 1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.4Hz) .
[0132] 参考例 6
5—メチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
2— (2 ァミノフエ-ル）プロパン一 1—オール（1.95g, 12.9mmol)のテトラヒド 口フラン（lOOmL)溶液を 0°Cに冷却した後、トリホスゲン（1.27g, 4.28mmol)をカロ え、 20— 25°Cにて 1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2 /1)にて精製し、 5—メチル—4, 5 ジヒドロ 3, 1—ベンズォキサゼピン— 2 (1H) —オン（1.43g, 62%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.39 (3Η, d, J = 7.3Hz), 3.24 (1H, m), 4.33(1H,
3
dd, J=ll.9, 4.9Hz), 4.53(1H, dd, J=ll.9, 1.4Hz), 6.84(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.03 (1H, m), 7.17(2H, m), 7.65 (1H, br) .
[0133] 参考例 7
7 ブロモ 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—ォ ン
5—メチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン（1. OOg , 5.64mmol)のァセトニトリル（50mL)溶液に N ブロモコハク酸イミド（NBS) (1. Olg, 5.67mmol)を加え 40°Cにて 10時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて 精製し、 7 ブロモ—5—メチル—4, 5 ジヒドロ 3, 1—ベンズォキサゼピン— 2(1 H)—オン（1.40g, 97%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.38 (3Η, d, J = 7.2Hz), 3.22(1H, m), 4.31 (1H,
3
dd, J=12.0, 5.0Hz), 4.49(1H, dd, J=12.0, 1.5Hz), 6.70(1H, d, J = 8.3Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.46 (1H, br) .
[0134] 参考例 8
5—メチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピンー7 一力ルバアルデヒド
7 ブロモ 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)— オン（39.9mg, 156 11101)のテトラヒドロフラン（2111 溶液をー65°〇に冷却後、2 .60M n—ブチルリチウム一へキサン溶液（150 L, 390 mol)を滴下し、同温 で保冷下、 1時間攪拌した後、 N, N ジメチルホルムアミド（30 L, 387 mol)を 滴下した。その後、 20— 25°Cで 2.5時間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモ-ゥム水 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、 減圧濃縮して得られた残渣を薄層分取クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 5—メチル 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズ ォキサゼピン 7—力ルバアルデヒド（15.3mg, 48%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.44 (3Η, d, J = 7.3Hz), 3.34(1H, m), 4.40(1H,
3
dd, J=12.0, 4.8Hz), 4.55(1H, dd, J=12.0, 1.0Hz), 7. 12(1H, d, J = 8.0Hz), 7.70-7.68 (2H, m), 8.98 (1H, br), 9.91 (1H, s) .
[0135] 参考例 9
7— (ヒドロキシメチル） 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2(1H)—才ン
0°Cに冷却した 5—メチル 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—ベンズォ キサゼピン一 7—力ルバアルデヒド（668mg, 3.26mmol)のメタノール（35mL)懸 濁液に水素化ホウ素ナトリウム (432mg, 11.4mmol)を加え、同温で保冷下、 30分 間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェチルおよびクロ口ホルム で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた 残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/3)で精製し て、 7— (ヒドロキシメチル） 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピ ン一 2(1H)—オン（571mg, 85%)を白色固体として得た。
一 NMR(CDC1 ) δ :1.39(3H,d, J=7.3Hz), 1.65 (1H, t, J = 5.8Hz), 3 .24 (1H, m), 4.33(1H, dd, J=ll.9, 4.9Hz), 4.51 (1H, dd, J=ll.9, 1 .4Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.77(1H, d, J = 8.4Hz), 7.15— 7.21 ( 3H, m) .
[0136] 参考例 10
ェチル 2—メチル—2— (2— -トロフエ-ル）プロパノエート
ェチル （2 -トロフエ-ル）アセテート（llOmg, 526 μ mol) , 18— crown— 6( 52.3mg, 198 mol)、ョードメタン（100 /zL, 1.61mmol)のテトラヒドロフラン（5 mL)溶液を 0°Cに冷却後、 tert-ブトキシカリウム（186mg, 1.66mmol)をカ卩え、 20 — 25°Cにて 16.5時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =7Zl)にて精製して、 ェチル 2—メチル—2— (2 -トロフエ-ル）プロパノエート（70.4mg, 57%)を得 た。
— NMR(CDCl) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.68 (6H, s), 4.12(2H, q
3
, J = 7.1Hz), 7.42(1H, m), 7.60— 7.62 (2H, m), 7.92(1H, m) .
[0137] 参考例 11
2—（2—ァミノフエ-ル） 2—メチルプロパン 1 オール
ェチル 2—メチル—2— (2 -トロフエ-ル）プロパノエート（281mg, 1.19mmo 1)のトルエン（lmL)、テトラヒドロフラン（3mL)混合溶液に水素化ホウ素リチウム（70 .2mg, 3.22mmol)をカ卩え、 100°Cにて 7時間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモ- ゥム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ 過後、減圧濃縮して-トロ基が一部還元された粗生成物（243mg)を得た。同粗生成 物の酢酸ェチル (4mL)溶液に 10%パラジウム 炭素（50%含水品）（41mg)をカロ え、 1気圧の水素雰囲気下で 20— 25°Cにて 3.5時間攪拌した。反応後、パラジウム 炭素を濾過除去し溶媒を減圧留去して、 2- (2—ァミノフエニル） 2—メチルプロ ノ ン 1—オール（136mg, 69%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.43(6H,s), 3.19(3H, br), 3.79(2H,s), 6.67(1
3
H, dd, J = 7.8, 1.4Hz), 7.79(1H, m), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J= 8.0, 1.5Hz).
[0138] 参考例 12
5, 5 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
2- (2 ァミノフエ-ル） 2 メチルプロパン 1 オールから参考例 6と同様の 方法で 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—ォ ンを合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.37 (6Η, s), 4.25 (2H, s), 6.83(1H, dd, J = 8.0,
3
1.2Hz), 7.04 (1H, m), 7.15(1H, m), 7.36(1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz ), 7.66 (1H, br).
[0139] 参考例 13
ェチル 2—（2— -トロフエ-ル）ブタノエート
ェチル （2 -トロフエ-ル）アセテート（3.08g, 14.7mmol)、 18— crown— 6 ( 527mg, 1.99mmol)、ョードエタン（1.18mL, 14.8mmol)のテトラヒドロフラン（ lOOmL)溶液を—60°Cに冷却し、 tert-ブトキシカリウム（1.69g, 15. lmmol)を加 えた後、 20— 25°Cまで昇温し、同温にて 7時間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z 酢酸ェチル =6Zl)にて精製して、ェチル 2—（2 -トロフエ-ル）ブタノエート（3 .38g, 97%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
1.89(1H, m), 2.19(1H, m), 4.06—4.15(3H, m), 7.41 (1H, m), 7.54 -7.61 (2H, m, ), 7.86(1H, dd, J = 8.3, 1.2Hz) .
[0140] 参考例 14
2— ( 2—ァミノフエ-ル）ブタン一 1—オール
ェチル 2— (2 -トロフエ-ル）ブタノエート（2.57g, 10.8mmol)のトルエン（3 OmL)、テトラヒドロフラン（10mL)混合溶液に水素化ホウ素リチウム（800mg, 36.7 mmol)を加え、 100°Cにて 3時間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモ-ゥム水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過後、減圧濃縮 して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン z酢酸ェチル
= 2Zl)にて精製して、 2— (2—ァミノフエ-ル）ブタン一 1—オール（1.43g, 80% )を得た。
— NMR(CDCl) δ :0.90 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.59— 1.78 (4H, m), 2.8
3
7(1H, m), 3.69(1H, dd, J=10.5, 8.2Hz), 3.85(1H, dd, J=10.5, 2.7 Hz) 6.72(1H, d, J = 7.8Hz), 6.82(1H, t, J = 7.3Hz)7.03— 7.08 (2H, m, ).
13C— NMR(CDC1 ) δ :12.51, 24.41, 43.63, 67.73, 116.98, 119.86,
3
127.19, 127.55, 127.68, 145.83.
[0141] 参考例 15
5 ェチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
2—（2 ァミノフエ-ル）ブタン 1 オールから参考例 6と同様の方法で 5 ェチ ルー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オンを合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.05 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.69(1H, m), 1.80(1H,
3
m), 2.89(1H, m), 4.49—4.50 (2H, m), 6.87(1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz) , 7.00(1H, ddd, J=15.0, 7.5, 1.1Hz), 7.09(1H, dd, J = 7.5, 1.5Hz) , 7.17(1H, ddd, J=15.0, 8.0, 1.5Hz) .
[0142] 参考例 16
1— (2— -トロフエ-ル）アセトン
水素化ナトリウム（60%, 639mg, 16. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド（8 mL)懸濁液にァセト酢酸ェチル (2. OOmL, 16. Ommol)を 0— 5°Cにて滴下し、 0— 10°Cで 10分間攪拌した後、 2 -トロフルォロベンゼン（0.800mL, 7.59mmol) の N ジメチルホルムアミド（2mL)溶液を滴下し 90°Cで 13.5時間攪拌した。反 応溶液に 2N塩酸水溶液をカ卩ぇトルエン 酢酸ェチル（2:1)混合溶媒にて抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して、ェチル 2- (2— - トロフエ-ル） 3—ォキソブタノエートの粗生成物（3.49g)を得た。同粗生成物の 酢酸（20mL)溶液に 13N塩酸 (30mL)を加え 5時間加熱還流した。反応溶液を氷水 で希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後 、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン z酢酸ェ チル =4Zl)で精製して、 1— (2 -トロフエ-ル)アセトン（976mg, 72%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 4.13 (2H, s), 7.28 (1H, m), 7.47(1
3
H, m), 7.60(1H, m), 8.13(1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz) .
[0143] 参考例 17
1— (2— -トロフエ-ル）プロパン— 2—オール
1 （2 -トロフエ-ル）アセトン（1.67g, 9.32mmol)のメタノール（lOOmL)溶 液を 0°Cに冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（1.12g, 29.6mmol)を加え、同温にて 10分間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモニゥム水を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して 1一（2— -トロフエ -ル)プロパン 2 オール（ 1.90g)を粗生成物として得た。
— NMR(CDCl) δ :1.31 (3Η, d, J = 6.2Hz), 1.63 (1H, br), 2.96 (1H
3
, dd, J=13.6, 8.3Hz), 3. 15(1H, dd, J=13.6, 4.0Hz), 4.12(1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.55(1H, m), 7.93(1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz) .
[0144] 参考例 18
1一（2—ァミノフエ-ル）プロパン 2—オール
1一（2 -トロフエ-ル）プロパン 2 オールの粗生成物（1.90g)から参考例 5と 同様の方法で 1一（2 ァミノフエ-ル）プロパン 2 オールの粗生成物（1.56g)を 合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.64— 2.74 (2H, m), 4.
3
11 (1H, m), 6.70— 6.78 (2H, m), 7.02— 7.09 (2H, m) .
[0145] 参考例 19
4ーメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
1 （2 ァミノフエ-ル）プロパンー2 オールの粗生成物（1.56g)力 参考例 6と 同様の方法で 4ーメチルー 4, 5 ジヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 2 (1H)— オン（1.49g, 3工程通算収率： 90%)を合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.49 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.04 (1H, dd, J=16.6, 1
3
.3Hz), 3.18 (1H, dd, J=16.6, 8.6Hz), 4.78(1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.00(1H, m), 7.05(1H, d, J = 7. OHz), 7. 18(1H, m), 7.83(1 H, br) .
[0146] 参考例 20
1— (2— -トロフエ-ル）ブタン一 2—オン
2 -トロフルォロベンゼンと 3 ォキソペンタン酸メチルから参考例 16と同様の方 法で 1一（2— -トロフエ-ル）ブタン— 2—オンを合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.3Hz),
3
4. 11 (2H, s), 7.28 (1H, m), 7.47(1H, m), 7.60(1H, m), 8. 12(1H, m ).
[0147] 参考例 21
4 ェチノレ一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
1一（2 -トロフエ-ル）ブタン 2 オンから参考例 17〜 18および参考例 6と同 様の方法で 4ーェチルー 4, 5 ジヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 2 (1H)—ォ ンを合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.07 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.68— 1.92 (2H, m), 3.0
3
4(1H, d, J=16.6Hz), 3.17(1H, dd, J=16.6, 8.6Hz), 4.51 (1H, m), 6 .99 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.17(1H, m), 8.66(1H, br) .
[0148] 参考例 22
3— (2 -トロフエ-ル）ブタン一 2—オン
参考例 16で合成したィ匕合物力 参考例 13と同様の方法で合成した。ただしョード ェタンの代わりにョードメタンを用いた。
— NMR(CDC1 ) δ :1.50 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 2.21 (1H, s), 4.36 (2H,
3
d, J = 7. 1Hz), 7.38(1H, dd, J = 7.8, 1.3Hz), 7.44 (1H, m), 7.62(1H, m), 7.94(1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz) .
[0149] 参考例 23
rac— (2R, 3R)—3—（2 -トロフエ-ル）ブタンー2 オール
3一（2 -トロフエ-ル)ブタン 2 オンから参考例 17と同様の方法で合成した。 — NMR(CDC1 ) δ :1.13— 1.37 (6Η, m), 1.65(1H, d, J = 5.8Hz), 3. 28 (1H, m), 3.91 (1H, m), 7.36(1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.72(1 H, m).
[0150] 参考例 24
trans -4, 5 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2(1H)— オン
rac- (2R, 3R)—3—（2 -トロフエ-ル）ブタンー2 オールから参考例 5〜6と 同様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.24—1.47 (6Η, m), 3.02(1H, m), 4.58(1H, m)
3
, 6.99(1H, m), 7.03(1H, m), 7.11(1H, m), 7. 19(1H, m), 8.74 (1H, br).
[0151] 参考例 25
2— [2— (2, 5 ジメチルー 1H ピロール— 1—ィル）フエ-ル]プロパン— 1—ォー ル
参考例 5で合成した化合物（lOlmg, 0.668mmol)のテトラヒドロフラン（3.3mL) 溶液にァセトニルアセトン（94 L, 0.80mmol)、及びヨウ素（17mg, 0.067mmo 1)を添加し、 20— 25°Cで 4.5時間攪拌した。さらにァセトニルアセトン（31 L, 0.2 7mmol)、及びヨウ素（17mg, 0.067mmol)を追加添カ卩し、 20— 25°Cで 2時間攪 拌した後、酢酸ェチルで希釈して、 5%チォ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル =10Zl〜5Zl)で精製することにより、 2— [2—（2, 5 ジメチルー 1H ピロ一 ルー 1 ィル）フエ-ル]プロパン— 1 オール（ 124mg, 81%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ :1.18 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.33 (1H, br. t, J = 6. 1H
3
z), 1.94 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.48— 2.59(1H, m), 3.51— 3.68 (2H, m), 5.91 (2H, s), 7.15— 7.18(1H, m), 7.29— 7.35(1H, m), 7.40— 7 .48 (2H, m).
[0152] 参考例 26
2— [2— (2, 5 ジメチルー 1H ピロール— 1—ィル）フエ-ル]プロパナール 2— [ 2— ( 2 , 5 ジメチル 1 Η ピロール 1 ィル）フエ-ル]プロパン— 1—ォ 一ノレ（125mg, 0.545mmol)とトリエチノレアミン（228/zL, 1.64mmol)のジメチノレ スルホキシド（1.5mL)溶液に三酸化硫黄.ピリジン錯体（260mg, 1.64mmol)の ジメチルスルホキシド（1.5mL)溶液を滴下し、 20— 25°Cで 3.5時間攪拌した。反 応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 3回洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =50/1〜： LO/1)で精製することにより、 2 — [2— (2, 5 ジメチルー 1H ピロール— 1 ィル）フエ-ル]プロパナール（109m g, 88%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.33 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.93 (3H, s), 1.95 (3H, s
3
), 3.18(1H, q, J = 7.2Hz) , 5.94 (2H, s) , 7.23(1H, dd, J = 7.5, 1.9Hz) , 7.27(1H, dd, J = 6.2, 1.7Hz), 7.39— 7.51 (2H, m), 9.57(1H, s) .
[0153] 参考例 27
rac-(2R, 3R)— 3— [2— (2, 5 ジメチルー 1H ピロール— 1—ィル）フエ-ル] ブタン 2—ォーノレ
窒素下、 2—[2—（2, 5 ジメチルー 1H—ピロ一ルー 1 ィル）フエ-ル]プロパナ ール（118mg, 0.519mmol)のジェチルエーテル（2. OmL)溶液に 0.87M臭化メ チルマグネシウム Zテトラヒドロフラン溶液（0.72mL, 0.63mmol)を滴下し、反応 液を 20— 25°Cで 30分間攪拌した。塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃 縮して、 rac— (2R, 3R)— 3— [2— (2, 5 ジメチル— 1H ピロール— 1—ィル）フ ェ -ル]ブタン 2 オール（114mg, 90%)を得た。
一 NMR(CDCl) δ :1.04 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.24 (3H, d, J = 7. OHz),
3
1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.33— 2.41 (1H, m), 3.70— 3.78(1H, m) , 5.91 (2H, s), 7.15(1H, dd, J = 7.7, 1.3Hz), 7.28— 7.34(1H, m), 7. 39— 7.48 (2H, m) .
[0154] 参考例 28
rac— (2R, 3R)— 3— (2 ァミノフエ-ル）ブタン一 2—オール rac-(2R, 3R)— 3— [2— (2, 5 ジメチルー 1H ピロール— 1—ィル）フエ-ル ]ブタン一 2—オール（lllmg, 0.456mmol)と塩化ヒドロキシルアンモ -ゥム（317 mg, 4.56mmol)のエタノール（1. OmL)—水（0.5mL)混合溶液にトリェチルアミ ン（128 μ L, 0.92mmol)をカ卩え、加熱還流下、適宜エタノールと水を追加して 32 時間攪拌した。氷冷下、反応液に 2N塩酸水を加え、ジェチルエーテルで洗浄後、 水層を 10N水酸ィ匕ナトリウム水で塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣 をジェチルエーテルで洗浄、濾過した。さらに濾液を減圧濃縮して得られた残渣をク ロロホルムで洗浄、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル =4Zl〜3Zl)で精製することにより、 r ac-(2R, 3R)— 3— (2 ァミノフエ-ル）ブタン— 2—オール（60mg, 79%)を得た 一 NMR(CDCl) δ :1.12(3H, d, J = 6.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 7.2Hz),
3
3.04— 3.12(1H, m), 3.24 (2H, br), 3.99—4.07(1H, m), 6.70(1H, d d, J = 7.9, 1.3Hz), 6.80(1H, dt— like, J = 7.5, 1.3Hz), 7.02— 7.09(2 H, m).
[0155] 参考例 29
cis-4, 5 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン rac- (2R, 3R)—3— (2 アミノフヱ-ル）ブタン— 2—オールから参考例 6と同様 の方法で合成した。
一 NMR(CDC1 ) δ :1.29 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6Hz),
3
3.01 (1H, q, J = 7.2Hz) , 4.83(1H, q, J = 6.6Hz) , 6.91 (1H, dd, J = 8.1 , 1.1Hz), 6.97-7.02(1H, m), 7.07(1H, dd, J = 7.5, 1.7Hz), 7.13— 7. 19 (1H, m), 8.28 (1H, br. s) .
[0156] 参考例 30
2—メチル 2— (2 二トロベンジル） 1, 3 ジォキソラン
参考例 16で合成した化合物（1.86g, 10.4mmol)のトルエン（5mL)溶液にェチ レングリコール（6mL, 108mmol)、 p—トルエンスルホン酸 '一水和物（250mg, 1. 31mmol)を加え、ディーン 'スターク装置を用いて脱水しながら加熱還流下 4時間攪 拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)で精製して、 2 メチル — 2— (2 -トロベンジル） 1, 3 ジォキソラン（2.40g)を粗生成物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.33 (3Η, s), 3.41 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.80(2
3
H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.49(1H, m), 7.78 (1H, m) .
[0157] 参考例 31
{ 2— [ ( 2 メチル 1, 3 ジォキソラン 2 ィル)メチル]フエ-ル }ァミン
2—メチル—2— (2 二トロベンジル）—1, 3 ジォキソランの粗生成物（2.40g) 力も参考例 5と同様の方法で {2— [(2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メチ ル]フ 二ル}ァミン（1.80g, 2工程通算収率： 90%)を合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.37 (3Η, s), 2.96 (2H, s), 3.74 (2H, m), 3.88(2
3
H, m), 4.17(1H, br), 6.66— 6.74 (2H, m), 7.03— 7.07 (2H, m) .
[0158] 参考例 32
ジベンジル { 2— [ ( 2 メチル 1, 3 ジォキソラン 2 ィル)メチル]フエ-ル }アミ ン
{2— [(2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メチル]フエ-ル}ァミン（1.53 g, 7.92mmol)のトルエン（35mL)液液に、ジイソプロピルェチルァミン（2.8mL, 16. lmmol)、よう化テトラブチルアンモ -ゥム（TBAI) (460mg, 1.43mmol)、臭 化べンジル（1.90mL, 16. Ommol)をカ卩え、加熱還流下 7時間攪拌した。反応溶 液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル =7Zl)で精製して、ジベンジル {2—[(2—メチルー 1, 3—ジォキソラン 2 ィル)メチル]フエ-ル}ァミン（3.39g)を粗生成物（少量のモノべンジル体との混 合物）として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.28 (3Η, s), 3.21 (2H, s), 3.78 (2H, m), 3.90(2
3
H, m), 4.04 (4H, s), 7.01 (2H, m), 7. 11(1H, m), 7.19— 7.28(10H, m), 7. 51 (1H, m).
[0159] 参考例 33
1 [2—（ジベンジルァミノ）フエ-ル]アセトン
ジベンジル { 2— [ (2—メチルー 1, 3 ジォキソラン 2 ィル)メチル]フエ-ル}ァ ミン粗生成物（3. 39g)のアセトン（90mL)—水（9mL)混合溶液にピリジ-ゥム p ト ルエンスルホネート（PPTS) (222mg, 883mmol)、 p—トルエンスルホン酸 '一水和 物（765mg, 4. 02mmol)を加え、加熱還流下 8時間攪拌した。反応溶液に炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル =7Zl)で精製して、 1 [2 （ジベンジルァミノ）フ -ル]ァ セトン（2.40g, 2工程通算収率： 92%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 97 (3Η, s), 3. 83 (2H, s), 4. 00 (4H, s), 7. 05— 7
3
. 30(14H, m).
[0160] 参考例 34
1 [2—（ジベンジルァミノ）フエ-ル ] 2—メチルプロパン 2—オール
1— [2— (ジベンジルァミノ）フエ-ル]アセトン（2. 35g, 7. 13mmol)のテトラヒドロ フラン (40mL)溶液を 0°Cに冷却後、 0. 87M臭ィ匕メチルマグネシウム Zテトラヒドロ フラン溶液（20mL, 17.40mmol)を滴下し、 20— 25°Cまで昇温後、同温で 20時 間攪拌した。反応溶液に塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して、 1— [2— (ジベンジル ァミノ）フエ-ル ] 2 メチルプロパン 2 オール（2.49g)を粗生成物として得た — NMR(CDC1 ) δ :1. 19 (6Η, s), 2. 92 (2H, s), 4. 06 (1H, s), 7. 10— 7
. 32(14H, m).
[0161] 参考例 35
1 （2—ァミノフエ-ル）ー2—メチルプロパンー2—オール
1 [2—（ジベンジルァミノ）フエ-ル ] 2—メチルプロパン 2—オールの粗生成 物（2. 49g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に 10%パラジウム—炭素（50%含水品 ) (1. Olg)を加え、 1気圧の水素雰囲気下で 20— 25°Cにて 6時間攪拌した。反応後 、ノラジウム—炭素を濾過除去し、溶媒を減圧留去して、 1— (2—ァミノフエ-ル）― 2 メチルプロパン 2—オール（ 1.22g)を粗生成物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.30 (6Η, s), 2.75 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=l.1,
3
7.6Hz), 6.75(1H, dt, J=l.1, 7.6Hz), 6.98 (1H, dd, J=l.5, 7.6Hz), 7.07(1H, dt, J=l.5, 7.6Hz) .
[0162] 参考例 36
4, 4ージメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
1— (2—ァミノフエ-ル）—2—メチルプロパン— 2—オールの粗生成物（1.22g) 力も参考例 6と同様の方法で 4, 4 ジメチルー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサ ゼピン 2(1H) オン（879mg, 3工程通算収率： 65%)を合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.46 (6Η, s), 3.05 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8Hz
3
), 7.04-7.12(2H, m), 7.23(1H, dt, J=l.8, 7.6Hz), 8.39(1H, br) .
[0163] 参考例 37
5—メチル 7 二トロ一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—ォ ン
0°Cに冷却下、参考例 6で合成した化合物（7.00g, 39.5mmol)の濃硫酸（39. 2mL)溶液に発煙硝酸（1.84mL, 39.4mmol)をカロえ、 0— 5°Cにて 30分間攪拌 した。反応液を 0°Cに冷却下、大過剰の氷に加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液 で中和した後、濾取し、水で濾上物を洗浄した。減圧乾燥して得られた固体を酢酸 ェチルによる懸濁洗浄で精製して 5—メチルー 7 -トロー 4, 5 ジヒドロー 3, 1— ベンズォキサゼピン— 2 (1H)—オン（9.18g)を粗生成物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.25 (3Η, d, J = 7.2Hz), 3.45 (1H, m), 4.27
6
(1H, dd, J=12.2, 4.5Hz), 4.45(1H, d, J=ll.4Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 .0Hz), 8.02(1H, dd, J = 9.0, 2.8Hz), 8.13(1H, d, J = 2.8Hz), 10.22 (1H, s).
[0164] 参考例 38
7 アミノー 5—メチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—ォ ン
5—メチル 7 -トロ一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—ォ ンの粗生成物（9.18g)の N, N ジメチルホルムアミド（200mL)溶液に 10%パラジ ゥムー炭素（50%含水品）（1.8g)を加え、 20— 25°Cにて 0.3MPaの水素雰囲気 下 4時間攪拌した。触媒を濾過除去し、濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物残渣 をジェチルエーテルで固化し、酢酸ェチルによる懸濁洗浄で精製することにより、 7 —ァミノ一 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン（
6.25g, 2工程通算収率： 82%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.35 (3Η, d, J = 7.2Hz), 3.13 (1H, m), 3.56 (2H,
3
br), 4.26 (1H, dd, J = 5.2, 11.8Hz), 4.49 (1H, dd, J=l.6, 11.8Hz), 6 .47(1H, d, J = 2.6Hz), 6.52(1H, dd, J = 2.6, 8.4Hz), 6.67(1H, d, J = 8.4Hz), 7.53 (1H, br) .
[0165] 参考例 39
ジメチル （2—二トロフエニル）マロネート
0°Cに冷却した水素化ナトリウム（60%, 880mg, 22. Ommol)のテトラヒドロフラン (10mL)懸濁液にマロン酸ジメチル（2.29mL, 20. Ommol)を滴下し、次に 2— - トロフルォロベンゼン（1.05mL, 10. Ommol)を滴下した。固化状態を改善するた め、 N, N ジメチルホルムアミド（10mL)を加え、 70°Cに加温して 7時間攪拌した。 放冷後、反応液を塩ィ匕アンモ-ゥム水にカ卩え、酢酸ェチル—トルエン混合液で抽出 した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後 、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル =9Zl〜lZl)で精製することにより、ジメチル （2 -トロフエ-ル）マロネ 一卜（2.46g, 97%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.81 (6Η, s), 5.34(1H, s), 7.50— 7.57 (2H, m),
3
7.67(1H, dt— like, J=l.5, 7.7Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.5Hz) .
[0166] 参考例 40
2—（2 -トロフエ-ル）プロパン—1, 3 ジオール
0°Cに冷却した水素化ジイソブチルアルミニウム Zトルエン溶液（1.01M, 5.50m L, 5. 55mmol)にジメチル （2 二トロフエニル）マロネート（253mg, 1. OOmmol) のテトラヒドロフラン (4. 5mL)溶液を滴下し、反応液を 20— 25°Cに昇温して 15時間 攪拌した。再度 0°Cに冷却してメタノール（2mL)、 2N塩酸（3mL)を加え、水で希釈 後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル =1Z1〜1Z2)で精製することにより、 2- (2— -トロフエ-ル） プロパン— 1, 3 ジォーノレ（116mg, 59%)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 2. 79 (2Η, br. s) , 3. 75 (1H, m) , 3. 95—4. 06 (4H,
3
m) , 7. 36— 7. 42 (1H, m) , 7. 53 (1H, dd, J= 7. 9, 1. 8Hz) , 7. 55— 7. 60 ( 1H, m) , 7. 79 (1H, dd, J = 8. 1, 1. 3Hz) .
[0167] 参考例 41
3—メトキシ— 2— (2 -トロフエ-ル）プロパン— 1—オール
0°Cに冷却した水素化ナトリウム（60%, 21. 2mg, 0. 531mmol)のテトラヒドロフ ラン（1. OmL)懸濁液に 2—（2 -トロフエ-ル）プロパン 1, 3 ジオール（105m g, 0. 531mmol)のテトラヒドロフラン（1. 5mL)溶液を滴下し、次にョードメタン（35 μし, 0. 56mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温して 5時間攪拌した。ョードメタ ン（14 /z L, 0. 22mmol)を追加した後、反応液を室温でさらに 2時間攪拌した。水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製することにより、 3—メトキシー2—（2 -トロ フエ-ル）プロパン 1 オール（63. 9mg, 57%)を得た。
— NMR (CDCl ) δ : 2. 34 (1H, br. t, J = 5. 9Hz) , 3. 38 (3H, s) , 3. 65— 3
3
. 82 (3H, m) , 3. 91—4. 07 (2H, m) , 7. 35— 7. 43 (1H, m) , 7. 54— 7. 60 ( 2H, m) , 7. 80 (1H, d, J = 7. 9Hz) .
[0168] 参考例 42
5— (メトキシメチル）一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン 3—メトキシー2—（2 -トロフエ-ル）プロパン 1 オールから参考例 5〜6と同 様の方法で合成した。 H— NMR(CDC1 ) δ :3.27— 3.33(1H, m), 3.40 (3H, s), 3.56(1H, dd,
3
J = 9.4, 5.5Hz), 3.66(1H, t— like, J = 9.4Hz), 4.50(1H, d, J=ll.8Hz ), 4.67(1H, dd, J=ll.8, 4. OHz), 6.91 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.02(1H, t -like, J = 7.4Hz), 7.17— 7.22 (2H, m), 8.09(1H, br. s) .
[0169] 参考例 43
4, 4 ジメチノレ一 7 二トロ一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H) オン
0°Cに冷却下、参考例 36で合成した化合物（868mg, 4.54mmol)の無水酢酸（3 OmL) 酢酸（15mL)混合溶液に発煙硝酸（0.480mL, 10.3mmol)を加え、 50 °Cに加熱保温下 6時間攪拌した。放冷後の反応液に水を加え希釈し、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ 過後、減圧濃縮して得られた粗生成物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Z酢酸ェチル =20Zl〜4Zl)、次いでジェチルエーテルによる懸濁洗浄 で精製して、 4, 4ージメチノレー 7 二トロー 4, 5 ジヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン 2(1Η)—オン（486mg, 45%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19 (2H, s), 7. 15 (1H, d, J = 8.8Hz
3
), 8.04 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.11(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 9.33(1H, br . s).
[0170] 参考例 44
3— [ 2— ( 2 , 5 ジメチル 1 Η ピロール 1 ィル）フエ-ル]ブタン一 2—オン 参考例 27で合成したィ匕合物力も参考例 26と同様の方法で合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.34 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.92 (3H, s), 1.95 (3H, s
3
), 1.99 (3H, s), 3.42(1H, q, J = 7.2Hz) , 5.94 (2H, q— like, J = 0.73Hz ), 7.18— 7.21 (1H, m), 7.33— 7.39 (2H, m), 7.42— 7.48 (1H, m) .
[0171] 参考例 45
3— [ 2— ( 2 , 5 ジメチル 1 Η ピロール 1 ィル）フエ-ル] 2 メチルブタン 2—オール
3— [ 2— ( 2 , 5 ジメチル 1 Η ピロール 1 ィル）フエ-ル]ブタン一 2 オン 力も参考例 27と同様の方法で合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.04 (3Η, s), 1.14 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.2Hz
3
), 1.95 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.57(1H, q, J = 7.2Hz), 5.91— 5.94(2 H, m), 7.11(1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz), 7.30(1H, dt, J=l.7, 7.5Hz), 7 .37-7.43(1H, m), 7.59(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz) .
[0172] 参考例 46
3—（2 ァミノフエ-ル） 2 メチルブタン 2 オール
3— [ 2— ( 2 , 5 ジメチル 1 H ピロール 1 ィル）フエ-ル] 2 メチルブタ ン— 2 オール力も参考例 28と同様の方法で合成した。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.18 (3Η, s), 1.30 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.34 (3H, s
3
), 3.09(1H, m), 4.02 (2H, br), 6.71 (IH, dd, J = 7.9, 1.1Hz), 6.80(1 H, t-like, J = 7.4Hz), 7.02— 7.08 (IH, m), 7.12(1H, d, J = 7.5Hz) .
[0173] 参考例 47
4, 4, 5 トリメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン 3—（2 ァミノフエ-ル） 2 メチルブタン 2 オールから参考例 6と同様の方 法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.33 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.41 (3H, s), 1.46 (3H, s
3
), 2.99(1H, q, J = 7.2Hz) , 6.97(1H, dd, J = 7.9, 1.0Hz), 7.02— 7.07 (IH, m), 7.10(1H, dd, J = 7.6, 2.0Hz), 7.20(1H, ddd, J = 7.9, 7.1, 2 . OHz), 8.47(1H, br. s) .
[0174] 参考例 48
ジメチル （4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）マロネート
4 フルオロー 3— -トロトルエンから参考例 39と同様の方法で合成した。 — NMR(CDC1 ) δ :2.45 (3Η, s), 3.80 (6H, s), 5.29(1H, s), 7.37(1
3
H, d, J=8.1Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.3, 1.3Hz), 7.88 (IH, m) .
[0175] 参考例 49
ジメチル メチル（4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）マロネート
0°Cに冷却した水素化ナトリウム（60%, 213mg, 5.33mmol)のテトラヒドロフラン (llmL)懸濁液にジメチル （4—メチル—2 -トロフエ-ル）マロネート（1.29g, 4 .84mmol)のテトラヒドロフラン（22mL)溶液を滴下し、次にョードメタン（446 L, 7 . 16mmol)を滴下した。反応液を 50°Cに加温して 2.5時間攪拌した。放冷後、反応 液を水に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3Z 1〜 2Z 1 )で精製することにより、ジメチル メチル（4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）マロネート（1.27g, 93%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.99 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 3.74 (6H, s), 7.19(1
3
H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.1, 1.3Hz), 7.84 (1H, dd, J=l.3 Hz).
[0176] 参考例 50
メチル 2—（4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）プロパノエート
ジメチル メチル（4—メチル—2 -トロフエ-ル）マロネート（76.6mg, 0.272m mol)のジメチルスルホキシド（1.8mL)溶液に塩化リチウム（35mg, 0.82mmol)、 塩ィ匕ナ卜リウム（48mg, 0.82mmol)、水（82 L)をカロえ 120oCにカロ温して 14時間 攪拌した。放冷後、食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリシゥムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 15Z1)で精製することにより 、メチル 2— (4—メチル 2 -トロフエ-ル）プロパノエート（45.9mg, 76%)を得 た。
— NMR(CDCl) δ :1.58 (3Η, d, J = 7.2Hz), 2.40 (3H, s), 3.66 (3H, s
3
), 4.27(1H, q, J = 7.2Hz) , 7.35(1H, d, J = 8.0Hz), 7.40(1H, d, J = 8. 0Hz), 7.75(1H, s).
[0177] 参考例 51
2—（4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）プロパン 1 オール
窒素下、 0°Cに冷却した水素化ホウ素リチウム（53mg, 2.44mmol)のジェチルェ 一テル（3. OmL)懸濁液にメチル 2—（4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）プロパノエ ート（540mg, 2.42mmol)のジェチルエーテル（2. OmL)溶液を、続いてトリメトキ シボラン（27/zL, 0.24mmol)を滴下し、反応液を室温に昇温して 15時間攪拌した 。再度 0°Cに冷却して塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して 2—（4 メチル 2 -トロフエ-ル）プロパン— 1—オール（470mg, 99%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.31 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.58(1H, br. t), 2.40(3
3
H, s), 3.42— 3.53(1H, m), 3.71— 3.84 (2H, m), 7.34— 7.41 (2H, m) , 7.56 (1H, s).
[0178] 参考例 52
5, 8 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
2—（4ーメチルー 2 -トロフエ-ル）プロパン 1 オールから参考例 5〜6と同様 の方法で合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.36 (3Η, d, J = 7.3Hz), 2.30 (3H, s), 3.20 (1H,
3
m), 4.32(1H, dd, J=ll.8, 5. OHz), 4.50(1H, dd, J=ll.8, 1.4Hz), 6 .67(1H, s), 6.83(1H, d, J = 7.7Hz), 7.03(1H, d, J = 7.7Hz), 7.85(1 H, br. s) .
[0179] 参考例 53
2- (2—メチル 6 -トロフエ-ル）エタノール
3— -トロ o キシレン力も参考例 4と同様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.77(1H, br. t, J = 5.7Hz), 2.47 (3H, s), 3.11(2
3
H, t, J = 7. OHz), 3.88— 3.95 (2H, m), 7.26 (1H, t— like, J = 7.8Hz), 7 .41 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.62(1H, d, J = 8.1Hz) .
[0180] 参考例 54
2— (2 アミノー 6—メチルフエ-ル）エタノール
2—（2—メチルー 6 -トロフエ-ル）エタノールから参考例 5と同様の方法で合成 した。
— NMR(CDCl) δ :2.28 (3Η, s), 2.86 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.88 (2H, t
3
, J = 6.2Hz), 6.58(1H, d, J = 7.7Hz), 6.65(1H, d, J = 7.7Hz), 6.96(1 H, t— like, J = 7.7Hz) . [0181] 参考例 55
2— [2 （ジベンジルァミノ） 6 メチルフエ-ル]エタノール
2— (2 ァミノ一 6—メチルフエ-ル)エタノール力 参考例 32と同様の方法で合成 した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.83(1H, m), 2.32 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 7.2H
3
z), 3.66 (2H, m), 4.02 (4H, s), 6.95(1H, d, J = 7.2Hz), 7.00— 7.10( 2H, m), 7.20-7.32(10H, m) .
[0182] 参考例 56
2— [2 （ジベンジルァミノ） 6 メチルフエ-ル]ァセトアルデヒド
65〜一 70°C〖こ冷却下、二塩化ォキサリル（154 L, 1.80mmol)のジクロロメ タン（7. OmL)溶液にジメチルスルホキシド（266 /zL, 3.75mmol)のジクロロメタン (0.7mL)溶液を滴下し、同温で 5分間攪拌した。次に同温で 2— [2— (ジベンジル ァミノ） 6 メチルフエ-ル]エタノール（497mg, 1.50mmol)のジクロロメタン（2. 5mL)溶液を滴下し、同温で 1時間攪拌した。次に同温でトリェチルァミン（1.05mL , 7.50mmol)を滴下し、室温まで昇温しながら 1.5時間攪拌した。氷冷下、反応液 に水を加え、重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =30Zl〜： LOZ1)で精製することに より、 2- [2— (ジベンジルァミノ）—6—メチルフエ-ル]ァセトアルデヒド（436mg, 8 8%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :2.17(3H, s), 3.86 (2H, d, J = 2. OHz), 3.97 (4H, s
3
), 6.99(1H, d, J = 7.3Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.14— 7.30(12H, m), 9.23 (1H, t, J = 2. OHz).
[0183] 参考例 57
1 [2 （ジベンジルァミノ） 6 メチルフエ-ル]プロパン 2 オール
2— [2 （ジベンジルァミノ） 6 メチルフエ-ル]ァセトアルデヒドから参考例 27と 同様の方法で合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.27 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.32 (3H, s), 2.58 (1H, br. s), 2.85 (1H, dd, J=13.7, 3.9Hz), 2.98 (1H, dd, J=13.7, 8.7Hz) , 4.02 (5H, m), 6.96— 7.01 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8. 1, 7.2Hz), 7 .22-7.33(10H, m) .
[0184] 参考例 58
1— (2 ァミノ 6 メチルフエ-ル）プロパン— 2 -オール
1— [2— (ジベンジルァミノ）—6—メチルフエ-ル]プロパン— 2—オール（3.65g, 10.6mmol)の酢酸ェチル（50mL) メタノール（50mL)混合溶液に 20%水酸化 パラジウム 炭素（50%含水品）（370mg)を加え、 20— 25°Cにて 0.4MPaの水素 雰囲気下 4時間攪拌した。触媒を濾過除去し、濾液を減圧濃縮して、 1— (2 ァミノ 6 メチルフエ-ル）プロパンー2 オール（1.58g, 90%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.34 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 2.27 (3H, s), 2.67— 2.7
3
7(2H, m), 4.06—4.16(1H, m), 6.59(1H, d, J = 7.7Hz), 6.66(1H, d, J = 7.7Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7Hz) .
[0185] 参考例 59
4, 6 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
1一 （2 ァミノ一 6 メチルフエ-ル）プロパン一 2 オールから参考例 6と同様の 方法で合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.50 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.27 (3H, s), 2.95— 3.1
3
0(2H, m), 4.80—4.90(1H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.05— 7. 10(1H, m), 7.63(1H, br. s) .
[0186] 参考例 60
2 フルオロー 4ーメトキシ 1一二トロベンゼン
3 フルオロー 4 -トロフエノール（5.00g, 31.8mmol)のアセトン（100ml)溶液 に炭酸カリウム（6.60g, 47.7mmol)、ョードメタン（5.42g, 38.2mmol)を加え、 40— 50°Cで 4時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して 2 フルォ口— 4—メトキシ一 トロベンゼン（5.70g, 100%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.88 (3Η, s), 6.69— 6.77 (2H, m), 8.05— 8.11(
3
1H, m) . [0187] 参考例 61
7—メトキシ一 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)— オン
2 フルオロー 4ーメトキシ 1 -トロベンゼンから参考例 16〜18および参考例 6 と同様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.45 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.97(1H, dd, J=16.5, 1
3
.7Hz), 3.11(1H, dd, J=16.5, 8.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.70—4.79(1H , m), 6.57(1H, d, J = 2.8Hz), 6.69(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.90(1H , dd, J = 8.6, 2.0Hz), 8.57— 8.66 (1H, br) .
[0188] 参考例 62
7 ヒドロキシ一 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)— オン
7—メトキシ一 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)— オン（2.20g, 10.6mmol)のジクロロメタン（44mL)溶液に— 78。Cで 0.69M三臭 化ホウ素ージクロロメタン溶液（30.8mL, 21.2mmol)をカ卩えた後、 0— 5°Cに昇温 して 3時間攪拌した。反応後、 0°Cにて反応液を炭酸水素ナトリウム水に攪拌しながら 注ぎ、得られた析出物を濾取することにより、 7—ヒドロキシー4ーメチルー 4, 5—ジヒ ドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン（1.31g, 64%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.0Hz), 2.85 (1H, dd, J=16
6
.0, 8.2Hz), 2.95 (1H, dd, J=16.0, 2.8Hz), 4.60—4.66 (1H, m), 6. 53— 6.57 (2H, m), 6.82(1H, d, J = 8.4Hz), 9.18(1H, s), 9.22(1H, s)
[0189] 参考例 63
6—メトキシ一 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)— オン
2-メチル -3--トロア-ソールカも参考例 53〜59と同様の方法で合成した。
一 NMR(DMSO— d ) δ :1.34 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.73(1H, dd, J=17
6
.3, 9.6Hz), 3. 10(1H, dd, J=17.3, 1.8Hz), 3.76 (3H, s), 4.65—4.7 2(1H, m), 6.64(1H, d, J = 8.2Hz), 6.67(1H, d, J = 7.8Hz), 7.10(1H, t, J = 8.2Hz), 9.37(1H, br. s) .
[0190] 参考例 64
7 ブロモ 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—ォ ン
参考例 19で合成したィ匕合物力も参考例 7と同様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.49 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.00(1H, dd, J=16.7, 1
3
.2Hz), 3.15(1H, dd, J=16.7, 8.6Hz), 4.76(1H, m), 6.80(1H, d, J = 8.5Hz), 7.21 (IH, d, J = 2. 1Hz), 7.28 (IH, dd, J = 8.5, 2.1Hz), 8.20 (IH, br).
[0191] 参考例 53〜59と同様の方法で、参考例 65〜66の化合物を合成した。
[0192] [化 48]
Figure imgf000116_0001
[0193] 参考例 65
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.97(1H, dd, J=16.3, 1
3
.7Hz), 3.10(1H, dd, J=16.3, 8.3Hz), 4.71—4.80(1H, m), 6.46(1 H, d, J=2.5Hz), 6.56 (IH, dd, J = 8.4, 2.5Hz), 6.96 (IH, d, J = 8.4Hz ), 8.12(1H, br. s) .
参考例 66
'Η- NMR (CDCl ) δ :1.52 (3H, d, J = 6.4Hz), 3.14(1H, dd, J=17.1, 9
3
. OHz), 3.36(1H, dd, J=17.1, 1.8Hz), 4.80—4.88(1H, m), 6.90(1 H, dd, J = 8.1, 0.9Hz), 7.03(1H, t— like, J = 8. OHz), 7.32(1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz), 8.20 (IH, br. s) .
[0194] 参考例 67
8 ヒドロキシ一 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)— オン [0195] [化 49]
Figure imgf000117_0001
参考例 65の化合物（4. OOg, 19.3mmol)のジクロロメタン（80mL)溶液に、—78 °Cで 1.0M三臭化ホウ素—ジクロロメタン溶液（38.6mL, 38.6mmol)を加えた後 、 0— 5°Cに昇温して 1時間攪拌した。反応後、 0°Cにて反応液に氷を加えた後、これ を炭酸水素ナトリウム水に攪拌しながら注ぎ、これを酢酸ェチル一テトラヒドロフラン混 合液で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で順次洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をジェチルエー テルによる懸濁洗浄で精製して、表題の化合物（3.28g, 88%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.79— 2.94 (2H, m)
6
, 4.60(1H, m), 6.36(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.47(1H, d, J = 2.4Hz)
, 6.87(1H, d, J = 8.3Hz), 9.37(1H, br) .
[0196] 参考例 16〜19または参考例 53〜59、および参考例 37または参考例 43と同様の 方法で、参考例 68〜70の化合物を合成した。
[0197] [化 50]
Figure imgf000117_0002
70 H 参考例 68
— NMR(DMSO— d ) δ :1.34 (3Η, d, J = 6.2Hz), 3.09(1H, dd, J=17
6
.0, 8.5Hz), 3.22(1H, d, J=17.0Hz), 4.68—4.77(1H, m), 7.09(1H , d, J=13.4Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz), 10.28 (1H, br) .
参考例 69
— NMR(DMSO— d ) δ :1.31 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.97(1H, dd, J=16
6
.5, 8.3Hz), 3. 14(1H, dd, J=16.5, 5.4Hz), 4.62—4.71 (1H, m), 6. 76 (1H, s), 7.79(1H, s), 10.07(1H, s), 10.77(1H, br) .
参考例 70
— NMR(CDCl) δ :1.56 (3H, d, J = 6.4Hz), 3.16 (1H, d, J=16.8Hz)
3
, 3.31 (1H, dd, J=16.8, 8.8Hz), 4.82(1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.8Hz ), 8.02(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 9.03(1H, br ).
[0199] 参考例 71
4—メチノレ一 7— -トロ一 8—ピロリジン一 イノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォ キサゼピン 2 (1H)—オン
[0200] [化 51]
Figure imgf000118_0001
参考 ί列 68のィ匕合物（146mg, 0.607mmol)とピロリジン（55.1 L, 0.661mm ol)の N, N， -ジメチルホルムアミド（3mL)溶液を 20 - 25°Cで 9時間攪拌した。反 応溶液に水を注入し、酢酸ェチル—トルエン（1:1)混合溶液で分液抽出した。有機 層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル =3Zl〜： LZDにて精製し、表題の化合物（75mg, 42%)を得た。
LC-MS(M+1) :292.2
[0201] 参考例 72
8 - { [tert -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 4 メチル 7—二トロ一 4, 5—ジヒ ドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
[0202] [化 52]
Figure imgf000118_0002
参考例 69のィ匕合物（125mg, 0.524mmol)、イミダゾール（172mg, 2.52mmo 1)と塩化 tert—ブチルジメチルシリル（190mg, 1.26mmol)の N, N'—ジメチルホ ルムアミド（5mL)溶液を 85°Cに加熱保温下にて 4時間攪拌した。放冷後、反応溶液 に水を注入し、酢酸ェチル—トルエン（1:1)混合溶液で分液抽出した。有機層を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル =5Zl〜： LZ1)後、さらにジェチルエーテルによる懸濁洗浄で精製して、表題の 化合物（596mg, 60%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.23 (6Η, s), 1.02 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.4Hz
3
), 3.03(1H, d, J=16.6Hz), 3.17(1H, dd, J=16.6, 8.7Hz), 4.79—4. 74 (1H, m), 6.49(1H, s), 7.70(1H, s), 8.26(1H, br. s) .
[0203] 参考例 73
8—（2 {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }エトキシ）ー4ーメチルー 7 -ト 口一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
[0204] [化 53]
Figure imgf000119_0001
参考例 69(600mg, 2.52mmol)のテトラヒドロフラン（12mL)溶液に、トリフエ- ルホスフィン（727mg, 2.77mmol)、ジェチルァゾジカルボキシレート（482mg, 2 .77mmol)のテトラヒドロフラン（6mL)溶液、 2— [ (tert—ブチルジメチルシリル）ォ キシ]—1—エタノール (444mg, 2.52mmol)を順次カ卩え、室温にて、 18時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Zアセトン =10Zl)にて精製して、表題の化合物（0.23g,収率 63%)を 得た。
LC-MS(M+1) :397.2
[0205] 参考例 74
9ーブロモー 4ーメチルー 7 二トロー 4, 5 ジヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 2(1H)—才ン [0206] [化 54]
Figure imgf000120_0001
参考例 70の化合物（1. OOg, 4. 50mmol)のトリフルォロ酢酸 濃硫酸（1 : 10) (4 4mL)溶液に、 N—ブロモスクシンイミド（768mg, 4. 31mmol)を加え、 20— 25°C にて 7時間攪拌した。反応溶液に氷を加えた後、氷冷下、溶液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム溶液で pH約 4に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製して、表題の化合物（820mg, 61%)を 得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 53 (3Η, d, J = 6. 5Hz) , 3. 25 (2H, m) , 4. 82 (1H,
3
m) , 7. 68 (1H, s) , 7. 99 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 8. 39 (1H, d, J = 2. 5Hz) .
[0207] 参考例 75
4, 9 ジメチル一 7 -トロ一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H) オン
[0208] [化 55]
Figure imgf000120_0002
参考例 74の化合物（23. 2mg, 0. 077mmol)の 1, 4 ジォキサン（lmL)溶液に 、メタンボロン酸（5. lmg, 0. 085mmol)、炭酸カリウム（32. Omg, 0. 231mmol) 、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (0) (9. 2mg, 0. 008mmol)をカロえ 75°C にて 8時間攪拌した。放冷、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製することにより、表題の化合物 (10. 9mg, 60%)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 49 (1H, d, J = 6. 4Hz) , 2. 42 (3H, s) , 3. 18 (2H, d, J=4.7Hz), 4.83(1H, m), 7.24 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J = 2.6Hz), 8 .01 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0209] 参考例 76
1— (2 ァミノ 5 -トロ一 3 ビュルフエ-ル）プロパン一 2 -オール
[0210] [化 56]
Figure imgf000121_0001
参考例 74の化合物（50. Omg, 0.166mmol)の 1, 2 ジメトキシェタン（3mL)、 水（lml)混合溶液に、テトラキストリフエ-ルフォスフィンパラジウム (0) (9.6mg, 0.0 08mmol)、炭酸カリウム（64.9mg, 0.200mmol)、 2, 4, 6 卜リビュルシクロ卜リボ ロキサン'ピリジンコンプレックス（42. Omg, 0.174mmol)をカ卩ぇ 105°Cにて 4時間 攪拌させた。放冷後、チォ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸ェチルにより抽出した。有機 層を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル =6Zl)にて精製することによ り、表題の化合物（37.5mg, 91%)を得た。
1H—NMR(CDC1 ) δ :1.32 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 1.53(1H, t, J=l. OHz),
3
1.74 (1H, d, J = 3.6Hz), 2.73(1H, dd, J = 7.4, 14.6Hz), 2.80(1H, dd , J = 3.4, 14.6Hz), 4.22(1H, m), 5.03 (2H, s), 5.49(1H, dd, J=l.1, 10.9Hz), 5.73(1H, dd, J=l.1, 17.2Hz), 6.70(1H, dd, J=ll.0, 17. 3Hz), 7.90(1H, d, J = 2.6Hz), 8.09(1H, d, J = 2.6Hz) .
[0211] 参考例 76の化合物を原料とし、参考例 6と同様の方法で、参考例 77の化合物を合 成した。
[0212] 参考例 77
[0213] [化 57]
Figure imgf000121_0002
H— NMR(CDC1 ) δ :1.50 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.53(1H, t, J=l.0Hz),
3
3. 19 (2H, d, J = 5.1Hz), 4.84(1H, m), 5.71 (1H, dd, J = 0.7, 11. OHz) , 5.83(1H, dd, J = 0.7, 17.2Hz), 6.81 (1H, dd, J=ll.0, 17.3Hz), 7. 07(1H, s), 7.97(1H, d, J = 2.6Hz), 8. 15(1H, d, J = 2.6Hz) .
[0214] 参考例 77の化合物を原料として、参考例 38と同様の方法で、参考例 78の化合物 を合成した。
Figure imgf000122_0001
H— NMR(CDCl) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.2Hz),
3
1.57 (2H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.66 (2H, m), 3.21 (1H, bs), 4. 09 (1H, m), 6.36(1H, d, J = 2.6Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.6Hz) .
[0217] 参考例 16〜17と同様の方法で、参考例 79の化合物を合成した。
参考例 79
[0218] [化 59]
Figure imgf000122_0002
Η— NMR(CDCl) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.2Hz), 1.54(1H, d, J = 5. OHz),
3
2.91 (1H, dd, J=14.0, 8.3Hz), 3.10(1H, dd, J=14.0, 3.9Hz), 4.05- 4. 12(1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.66(1H, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1Hz).
[0219] 参考例 80
1— (2—アミノー 4—ブロモフエ-ル）プロパン— 2—オール
[0220] [化 60]
Figure imgf000123_0001
参考例 79の化合物（15. Og, 57.7mmol)のエタノール（455mL)溶液に、塩化ス ズ (II)二水和物（52. lg, 231mmol)をカ卩ぇ 80°Cにて 2時間攪拌した。放冷後、反 応溶液に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで希釈したものを セライトろ過した後、ろ液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過後、減圧濃縮して、表題の化合物（13. Og, 98%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.27 (3Η, d, J = 6.2Hz), 1.79(1H, br), 2.61 (1H
3
, dd, J=14.3, 7.6Hz), 2.67(1H, dd, J=14.3, 4.1Hz), 4.02(21H, br), 4.06-4.14(1H, m), 6.83— 6.88 (3H, m) .
[0221] 参考例 19および参考例 37と同様の方法で、参考例 81の化合物を合成した。
[0222] 参考例 81
[0223] [化 61]
Figure imgf000123_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.33 (3Η, d, J = 6.3Hz), 3.07(1H, dd, J=16
6
.9, 8.5Hz), 3. 16 (1H, d, J=16.9Hz), 5.26 (1H, br), 4.68—4.75(1H , m), 7.49(1H, s), 7.94(1H, s), 10.13(1H, br. s) .
[0224] 参考例 82
4ーメチノレー 7 二トロー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサ ゼピン 8—カノレボニトリノレ
[0225] [化 62]
Figure imgf000123_0003
参考例 81の化合物（602mg, 2. OOmmol)とシアン化銅 (I)(537mg, 6. OOmmol )の N, N ジメチルホルムアミド（6. OmL)溶液を 100°Cに加熱保温下にて 6時間攪 拌した。放冷後、反応溶液に水と酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（1： 1)混合溶液を 注入し、セライトろ過により不溶物を除去し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を注入 し、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムで懸濁洗浄し、不 溶物を濾取することにより、結晶として表題の化合物（129mg, 26%)を得た。また、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル）にて精製し、表題の化合物（56mg, 11%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.35 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.22(1H, dd, J=17
6
.2, 8.5Hz), 3.30-3.36(1H, m), 4.74—4.78 (1H, m), 7.61(1H, s),
8.25 (1H, s), 10.41 (1H, br. s) .
[0226] 参考例 38と同様の方法で、参考例 83の化合物を合成した。
[0227] 参考例 83
[0228] [化 63]
Figure imgf000124_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.84(1H, dd, J=15
6
.9, 7.9Hz), 2.96 (1H, dd, J=15.9, 2.9Hz), 4.59—4.63 (1H, m), 5. 82 (2H, br. s), 6.58(1H, s), 6.98(1H, s), 9.32(1H, s) .
[0229] 参考例 84
7 アミノー 9 ブロモ 4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2(1H)—才ン
[0230] [化 64]
Figure imgf000124_0002
参考例 74の化合物（150mg, 0. 498mmol)のエタノール（20mL)溶液に、塩化 スズ（Π)二水和物（575mg, 2. 55mmol)を加え 70°Cにて 3. 5時間攪拌した。放冷 後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、セライトろ過した後、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧 濃縮して、表題の化合物（121mg, 90%)を得た。
— NMR(CDCl ) δ :1.42 (3Η, d, J = 6. 4Hz), 2. 97 (2H, m), 3. 63 (2H,
3
br. s), 4. 76 (1H, m), 6. 41 (1H, d, J = 2. 7Hz), 6. 82(1H, d, J = 2. 6Hz), 7. 00 (1H, s).
[0231] 参考例 16 19 37 38 43, 53 59 84の合成法を適宜組み合わせて、参考 例 85 95の化合物を合成した。
[0232] [化 65]
Figure imgf000125_0001
[0233] 参考例 85
— NMR(CDC1 ) δ :1.45 (3H, d, J: 6. 4Hz), 2. 93 (1H, dd, J=16. 3, 2
. 4Hz), 3. 01 (1H, dd, J=16. 3, 8. 0Hz), 3. 90 (2H, br. s), 4. 71—4. 78 ( 1H, m), 6. 50 (1H, s), 6. 84 (1H, s), 7. 78 (1H, br. s) . 8 Ό ·ΖΙ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)60 ·ε '(ΖΗ ·9 = ΓΡ ¾ε)6 ·χ: 9 UOaO)H N-Hx
•(s -jq *HI)6I ·6 ' (ZH9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)6Ζ ·9 ' (ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ζ9 •9 ' ^ 'ΗΙ)^ ー 9 ' '(ΖΗ0 Έ 'Ζ ·9Ι=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΙ Έ '(ZHS ·8 'Ζ · 9Ι=Γ'ΡΡ 'HI)S6 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'HS)IS ·!： 9 (9p-OS a)H N-Hx
•(s -jq *HI)I8 ·9 ' (ZHI 'SI '9 'Ζ = ΓΡΡ Ήΐ) L£ ·9 ' (s 'ΗΙ)6Ι ·9 '(m 'ΗΙ)9Ζ ' '(s Ά 'HS)I9 Έ '(ΖΗ9 ·9ΐ Ί ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)8 0 '£Ζ ' ^ ΉΙ)Ζ6 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'UZ)L ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
• (s
'ΗΙ)εΖ ·9 '(ΖΗ ·2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 '(ΖΗ ·Ζ = ΓΡ 'HI)9S ·9 'ΗΙ)8Ζ ' '(sq 'Η2)99 Έ '(ΖΗΙ ·9Ι ' Έ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)86 'Ζ '(ΖΗΙ '91 Ί ·Ζ = ΓΡΡ 'Ηΐ) 8 'Ζ '(s 'HS)OS '2 '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)6S ·ΐ: 9 UOaO)H N-Hx
•(s -jq *HI)6I ·6 ' (s 'Ηΐ) 0 ' L ' (s 'ΗΙ)99 ·9 ' (s 'HS) 0 •g '(ui *HI)S9 ' 一 8S ' '(ΖΗ9 'Ζ Ό '9\=ί 'ΡΡ 'ΗΙ)68 'Ζ '(ΖΗ0 ·8 Ό · 9Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)8Ζ 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ Ή£)9Ζ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
•(s -jq 'Ηΐ) 6 ·9 '(s 'Ηΐ)ε ·9 ' (s 'Ηΐ) ·9 ' 'ΗΙ)6Ζ ' -IL · '(s 'Η2)89 Έ ' ^ 'Η9)^0 Έ-Ζ6 'Ζ '(ZHS 'Ζ 'ε ·9Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)06 'Ζ ' ^ 'Η ）96 Ί-98 Ί '(ΖΗ ·9 = ΓΡ ¾ε) ·ΐ: 9 UOaO)H N-Hx
(s -jq *HI)66 ·8 ' (s 'ΗΙ)^9 ·9 ' (s Ήΐ) L£ ·9 ' 'Ηΐ) 9 '，一 9S ' '( q 'ΗΙ) ^ ' '(s ¾ε)89 Έ '(ΖΗ8 'Ζ Ό ·9Ι=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 8 'Ζ ' (ΖΗΖ ·8 Ό · 9Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ζ 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ Ή£)ΙΖ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
6L ll£/900Zdr/13d S6Z /900Z OAV .7Hz), 3.30 (1H, dd, J=17.0, 2.1Hz), 3.98 (2H, br. s), 4.80—4.87( 1H, m), 6.64(1H, d, J = 8.6Hz), 6.67(1H, d, J = 8.6Hz), 7.52(1H, br . s).
参考例 93
— NMR(CDC1 ) δ :3.10 (2H, m),3.56 (2H, br), 4.48 (2H, m), 6.45 (
3
1H, d, J = 2.6Hz), 6.52(1H, dd, J = 2.6, 8.4Hz), 6.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (1H, br).
参考例 94
— NMR(CDC1 ) δ :0.23 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.42 (3H, d, J = 6.4Hz
3
), 2.88 (1H, dd, J=16.3, 2.6Hz), 2.98 (1H, dd, J=16.3, 8.2Hz), 3. 57 (2H, br. s), 4.72—4.77(1H, m), 6.21 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.72 ( 1H, br. s) .
参考例 95
— NMR(CDCl) δ :0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.4Hz
3
), 2.89 (1H, dd, J=16.2, 2.6Hz), 2.98 (1H, dd, J=16.2, 7.8Hz), 3. 72 (2H, br), 3.94—4.04 (4H, m), 4.73—4.77(1H, m), 6.35 (1H, s), 6 .42 (1H, s), 7.43 (1H, br. s) .
[0234] 参考例 96
(2-ァミノ 3, 5 ジブロモフエ-ル）プロパン 2 オール
[0235] [化 66]
Figure imgf000127_0001
参考例 18の化合物（10.2g, 67.2mmol)のァセトニトリル（300mL)溶液に N— ブロモスクシンイミド（25.5g, 143mmol)をカ卩ぇ 20— 25°Cにて 1時間攪拌した。反 応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製して、表題の化合物（15.31g, 74%)を得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.08 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 2.52(1H, dd, J = 7. 6, 14.2Hz),2.61(lH,dd, J=4.4、 14.2Hz), 3.84 (1H, m), 4.77(1H, br ), 5.22 (2H, br), 7.12(1H, d, J = 2.3Hz), 7.40(1H, d, J = 2.3Hz) .
[0236] 参考例 96の化合物から、参考例 6と同様の方法で、参考例 97の化合物を合成した
[0237] 参考例 97
[0238] [化 67]
Figure imgf000128_0001
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (3Η, d, J = 6.3Hz), 3.05(1H, dd, J = 2.9, 16
3
. lHz),3. ll(lH,dd, J = 7.6、 16.1Hz), 4.78 (1H, m), 7.22(1H, d, J = 2 .2Hz), 7.30(1H, br)7.63(1H, d, J = 2.2Hz) .
[0239] 参考例 97の化合物から、参考例 37と同様の方法で、参考例 98の化合物を合成し た。
[0240] 参考例 98
[0241] [化 68]
Figure imgf000128_0002
— NMR(CDC1 ) δ :1.48 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.97— 3.08 (2H, m), 4.
3
86 (1H, m), 7.35 (1H, br)7.85 (1H, s) .
[0242] 参考例 98の化合物から、参考例 38と同様の方法で、参考例 99の化合物を合成し た。
[0243] 参考例 99
[0244] [化 69]
Figure imgf000129_0001
H— NMR(CDCl) δ :1.54 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.78— 2.89 (2H, m), 3.
3
63 (2H, br. s), 4.85—4.93 (1H, m), 6.26 (1H, dd, J = 8.0, 1. OHz), 6. 43 (1H, dd, J = 8.0, 1. OHz), 6.97(1H, t, J = 8. OHz), 7.20(1H, br. s) .
[0245] 参考例 97〜98と同様の方法で、参考例 100の化合物を合成した。
[0246] 参考例 100
[0247] [化 70]
Figure imgf000129_0002
— NMR(CDC1 ) δ :1.43 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.28 (3H, s), 2.98 (1H,
3
dd, J=15.5, 6.8Hz), 3.05(1H, dd, J=15.5, 3.3Hz), 4.74—4.84(1H , m), 6.69(1H, br), 7.14(1H, d, J = 2. OHz), 7.25(1H, d, J = 2. OHz).
[0248] 参考例 101
参考例 100の化合物（832mg, 3.08mmol)から参考例 37と同様の方法で、 7— ブロモー 4, 9ージメチノレー 6 二トロー 4, 5 ジヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン — 2(1H)—オン（580mg, 60%)および 7 ブロモ—4, 9 ジメチルー 8 ニトロ— 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2(1H)—オン（191mg, 20%)を得た
Figure imgf000129_0003
-ブロモー 4, 9 ジメチルー 6 二トロー 4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベンズォキサゼピ 2 (1H)—オン（major) ΖΗ6 ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)S8 ·9 '(ΖΗ6 Ί = ί 'Ρ 'Ηΐ)8 ·9 ' ^ 'HI)S8 ' -ZL ' '
(s S) 9 Έ '(ΖΗ9 Έ Ί '91=1 'ΡΡ 'ΗΙ)28 'Ζ '(ΖΗ6 ·9 Ί ·9ΐ=ΓΡΡ
'ΗΙ)ΙΟ ·ε '(s 'Ηε)οχ 'ζ '(ΖΗ ·9= =Γ'ρ ¾ε)8ε ·χ: 9 Uoao)H N-Hx
•(ZHO '8 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)
68 ·9 '(s q 'ΗΙ)Ι9 ·9 '(ΖΗ0 '8 = Γ 'ρ
Figure imgf000130_0001
'Ηΐ)ε6 ' 一 ε8 ' (s *HS)S9 Έ '(ΖΗ9 'Ζ 'Ζ '9\=ί 'ΡΡ 'ΗΙ)96 'Ζ '(ΖΗ ·8 'Ζ ·9ΐ=ΓΡΡ
'ΗΙ)Ι8 'Ζ '(s 'HS)OS 'Ζ '(ΖΗ ·9 = =Γ'ρ ¾ε)6 ·χ: 9 Uoao)H N-Hx
[seso]
Figure imgf000130_0002
£.01 ΖΟΙ っ 呦 S(H〜S{Hi^ 拳 \^¾^0) ^^8Sp}% [leso]
•(s 'Ηΐ)9ε ' (jq 'Hi)sx ' L '(^ '
HI)68 ' '(ΖΗ9 Έ ' ·9Ι=Γ 'ρρ 'Ηΐ)εχ ·ε '(zuz ' L ' ·9ΐ=Γ'ρρ
'ΗΙ)66 '2 '(s 'HS)9S '2 '(ΖΗ ·9: Γρ ¾ε)9 ·χ: 9 Uoao)H N-Hx
Figure imgf000130_0003
Figure imgf000130_0004
[oeso]
Figure imgf000130_0005
ΗΙ)Ι6 S8 ' '(ΖΗ8 ·ε '6 ·9Ι=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)20 Έ '(ΖΗ ' L '6 ·9ΐ=ΓΡΡ
'ΗΙ)26 'Ζ '(s 'HS)9S 'Ζ '(ΖΗ ·9 =
Figure imgf000130_0006
6L ll£/900Zdr/13d S6Z /900Z OAV ), 7.17(1H, br. s) .
[0254] 参考例 96〜99と同様の方法で、参考例 104〜 106の化合物を合成した。
[0255] [化 74]
Figure imgf000131_0001
[0256] 参考例 104
— NMR(DMSO— d ) δ :1.34 (3Η, d, J = 5.4Hz), 2.13 (3H, s), 2.70 (
6
IH, dd, J = 9.5, 16.6Hz), 2.88(1H, d, J=16.6Hz), 3.54 (2H, br), 4. 68 (IH, m), 6.45(1H, s), 6.46 (IH, s), 9.27(1H, br) .
参考例 105
— NMR(DMSO— d ) δ :1.34 (3H, d, J = 6. 1Hz), 2.00 (3H, s), 2.67(
6
IH, dd, J = 9.8, 16.8Hz), 2.86(1H, d, J=16.8Hz), 4.67 (3H, m), 6.2 2(1H, d, J = 8. OHz), 6.71 (IH, d, J = 8. OHz), 8.99(1H, br) .
参考例 106
— NMR(CDC1 ) δ :1.53 (3H, d, J = 5.3Hz), 2.76— 2.83 (2H, m), 3.
3
74 (2H, br), 4.88 (IH, m), 5.96 (IH, dd, J = 2.3, 9.8Hz), 6.16 (IH, dd , J = 2.3, 9.8Hz), 6.80(1H, br) .
[0257] 参考例 66の化合物から参考例 8〜9と同様の方法で、参考例 107の化合物を合成 した。
[0258] 参考例 107
[0259] [化 75]
Figure imgf000131_0002
NMR(CDCl) δ :1.50 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.62(1H, t, J = 5.7Hz),
3
3. 12(1H, dd, J = 9.0, 16.7Hz), 3.27(1H, dd, J=l.9, 16.7Hz), 4.68 ( 2H, m), 4.84(1H, m), 6.82(1H, m), 7.09(1H, m), 7. 18(1H, dd, J = 7 .8Hz), 7.41 (1H, br).
[0260] 参考例 108
(4—メチル 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3,1 ベンズォキサゼピン一 7 ィル）ボロン酸
[0261] [化 76]
Figure imgf000132_0001
参考例 64で合成した化合物（3. Olg, 11.8mol)のテトラヒドロフラン（150mL)溶 液を 66°Cに冷却後、 2.55Mn ブチルリチウム一へキサン溶液（15mL, 38mm ol)を滴下し、同温で保冷下、 30分間攪拌した後、トリイソプロピルボレー HlOmL, 43mmol)を滴下した。その後、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に 1.2N塩酸を注 入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮し て得られた粗生成物を酢酸ェチルによる懸濁洗浄で精製して、表題の化合物（2.0 lg、 77%)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ :1.31 (3Η, d, J = 6.2Hz), 3.00 (2H, m), 4.65
6
(1H, m), 6.97(1H, d, J = 7.9Hz), 7.47— 7.55 (2H, m), 7.90 (2H, br), 9.55 (1H, br).
[0262] 参考例 64の化合物から参考例 8, 9および実施例 1の途中までの工程と同様の方 法で参考例 109の化合物を合成した。
[0263] 参考例 109
[0264] [化 77]
Figure imgf000132_0002
H— NMR(CDCl) δ :1.50 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.04 (1H, dd, J=l.2, 16
3
.6Hz), 3.18 (1H, dd, J = 8.8, 16.6Hz), 4.53 (2H, s), 4.78 (1H, m), 6 .83(1H, d, J = 8.2Hz), 7. 11(1H, d, J=l.9Hz), 7.20(1H, dd, J=l.9
8.2Hz), 7.64 (1H, br) .
[0265] 参考例 96〜99と同様の方法で、参考例 110の化合物を合成した。
[0266] 参考例 110
[0267] [化 78]
Figure imgf000133_0001
H— NMR(CDC1 ) δ :1.52 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.76— 2.78 (2H, m),3.6
3
4(2H, br), 3.78 (3H, s), 4.87(1H, m), 5.76(1H, d, J = 2.3Hz), 6.02 ( 1H, d, J = 2.3, Hz), 6.63 (1H, br) .
[0268] 参考例 111
6—アミノー 7, 9—ジブ口モー 4ーメチルー 4, 5—ジヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン一 2(1H)—オン
[0269] [化 79]
Figure imgf000133_0002
実施例 98の化合物（7.72g, 20.3mmol)のエタノールーテトラヒドロフラン一水（V /v=5/3/l) (180mL)溶液に、還元鉄（21.4g, 382mmol)、塩化アンモ-ゥ ム（12.3g, 229mmol)をカ卩え、 70°Cにて 2時間激しく撹拌した。反応液を室温に徐 冷した後、不溶物をセライトにて濾別し、濾液をクロ口ホルムと水で分配抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =1Z1)にて精製して、表題の 化合物（5.30g, 75%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.53 (3Η, d, J = 6.6Hz), 2.84— 2.94 (2H, m), 4.
3
15 (2H, br), 4.90 (1H, m), 7.24 (1H, br), 7.56 (1H, s) .
[0270] 参考例 112 ァミノ一 4, 7, 9ートリメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン オン
[0271] [化 80]
Figure imgf000134_0001
参考例 111の化合物（5. 09g, 14. 5mmol)のテトラヒドロフラン（140mL)溶液に 、室温にてビス（トリ一 tert-ブチルホスフィン）パラジウム（534mg, 1. O5mmol)をカロ え、 2分間攪拌した後、 2Mメチルジンタブロマイド一テトラヒドロフラン溶液（15mL, 3 Ommol)を 4分間かけて滴下し、室温にて 2日間攪拌した。反応溶液を、氷浴中で冷 却した飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水に注入し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜1Z2)にて精製して、表題の化合 物（617mg, 19%)を得た。
— NMR (DMSO d ) δ : 1. 23 (3Η, d, J = 6. 1Hz) , 2. 02 (3H, s) , 2. 03 (
6
3H, s) , 2. 68 (1H, dd, J= 7. 1, 15. OHz) , 2. 97 (1H, dd, J=4. 4, 15. OHz
) , 4. 60 (3H, m) , 6. 66 (1H, s) , 8. 73 (1H, br) .
[0272] 参考例 113
1— (2 ァミノ 5 -トロフエ-ル）プロパン— 2 -オール
[0273] [化 81]
Figure imgf000134_0002
参考例 70の化合物（1. 80g, 8. lOmmol)の 2 プロパノール（27mL)、 5N水酸 化カリウム水溶液（27mL)の混合溶液を 80°Cにて 2時間攪拌した後、室温に徐冷し た。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注入し、クロ口ホルムにて抽出し、有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題の化 合物（1. 51g, 95%)を得た。 LC-MS (M+ 1) : 197. 1
[0274] 参考例 114
tert ブチル [2—（2 アミノー 5 -トロフエ-ル） 1ーメチルェチル] [ (2 -トロ フエ-ル）スルホ -ル]カーバメート
[0275] [化 82]
Figure imgf000135_0001
参考例 113の化合物（0. 15g, 0. 76mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、 室温にて N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—2— -トロベンゼンスルホンアミド、トリフ ェ-ルホスフィン（0. 22g) ,ジェチルァゾジカルボキシレート（174 ΐ)をカ卩え、 60°C にて 2時間攪拌した後、室温に徐冷した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製して、表題 の化合物（0. 23g, 63%)を得た。
LC-MS (M+ 1) :481. 1
[0276] 参考例 115
tert ブチル [2—（2 アミノー 5 -トロフエ-ル）ー1ーメチルェチル]カーバメート [0277] [化 83]
Figure imgf000135_0002
参考例 114の化合物（1. 14g, 2. 37mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（22. 8mL)溶液に、室温にてチォフエノール（730 L)、炭酸カリウム（1. 5g)をカ卩え、 1 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、酢 酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル =2Zl)にて精製して、表題の化合物（0. 61g, 87%)を得た。
LC-MS (M+ 1) : 296. 1
[0278] 参考例 116
7 アミノー 4ーメチノレー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 3 べンゾジァゼピン 2—オン
[0279] [化 84]
Figure imgf000136_0001
0°Cにて tert ブトキシカリウム（0. 53g)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に、参考 例 115の化合物（0. 47g, 1. 59mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液を 3分間か けて滴下した後、 50°Cにて 3時間攪拌し、室温にまで徐冷した。反応液を飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液に注入し、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)にて精製して黄白色粉末（182mg )を得、これをエタノール（9mL)、テトラヒドロフラン（5mL)、水（2mL)の混合液に室 温にて溶解させた。この溶液に還元鉄（0. 67g)、塩ィ匕アンモ-ゥム（167mg)を加え 、 70°Cにて 90分間攪拌した後、室温に徐冷した。反応液をセライトろ過した後、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物（124mg, 86%)を得た。
LC-MS (M+ 1) : 192. 1
[0280] 実施例 1
5—メチルー 7—{ [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5 ジヒドロー 3, 1 一べンズォキサゼピン 2 (1H)—オン
[0281] [化 85] 。； II Ί -o
〇 Η
参考例 9で合成した化合物（102mg, 492 μ mol)のジクロロメタン (4mL)懸濁液 に塩化チォ -ル（100 L, 1. 37mmol)を滴下し、 20— 25°Cで 30分間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、テトラヒドロフラン (4mL)溶 液とし、 P トルエンスルフィン酸ナトリウム（319mg, 1. 79mmol)およびヨウ化テトラ ブチルアンモ -ゥム（TBAI) (70. 4mg, 218 mol)を加え、 50°Cで 4. 5時間攪拌 した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して、 5—メチルー 7— { [ (4 メチルフエ-ル） スルホ -ル]メチル }— 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン（ 146mg, 86%)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 26 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 2. 43 (3H, s) , 3. 13 (1H,
3
m) , 4. 22 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 4. 30 (1H, dd, J= 12. 0, 4. 8Hz) , 4. 48 (1H , dd, J= 12. 0, 1. 2Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 86— 6. 88 (2H, m) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 80 (1H, br) .
[0282] 実施例 2
5—メチルー 7— { [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5—ジヒドロー 3 ベンズォキサゼピン 2 ( 1H)—チオン
[0283] [化 86]
Figure imgf000137_0001
5 メチル 7— { [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル } 4 , 5—ジヒドロー 3 , 1一べンズォキサゼピン 2 (1H) オン（54. 3mg, 157 mol)のモノクロ口べンゼ ン（2mL)懸濁液にローソン（Lawesson)試薬（152mg, 376 mol)を加え、 130°C にて 1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl〜酢酸ェチルのみ）および薄層分取ク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 1,次いでクロ口ホルム Zメタノール =
30/1)にて精製して、 5—メチル—7— {[(4—メチルフエ-ル)スルホ -ル]メチル } —4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—チオン（5. 2mg, 9%)を 得た。
— NMR(CDCl ) δ :1. 28 (3Η, d, J = 7. 2Hz), 2.44 (3H, s), 3. 20 (1H,
3
m), 4. 23 (2H, d, J = 5. 3Hz), 4.48 (1H, dd, J=ll. 7, 4.6Hz), 4. 56 (1H , dd, J=ll. 7, 1. 3Hz), 6. 77(1H, d, J = 8. 2Hz), 6. 92— 6. 96 (2H, m), 7. 28 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 53 (2H, d, J = 8. 2Hz), 8. 94 (1H, br) .
[0284] 実施例 3
7— {[(4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5 ジヒドロー 3, 1—べンズォ キサゼピン 2 (1H)—チオン
[0285] [化 87]
Figure imgf000138_0001
2 ァミノフエネチルアルコールから参考例 6〜9および実施例 1〜2と同様の方法 で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :2.45 (3Η, s), 3. 21 (2H, m), 4. 22 (2H, s), 4.63(2
3
H, m), 6.80(1H, d, J = 8. 2Hz), 6.87(1H, dd, J = 8. 2, 1. 7Hz), 7.02(1 H, d, J=l. 7Hz), 7. 29 (3H, d, J = 8. 2Hz), 7. 56 (2H, d, J = 8. 2Hz) .
[0286] 実施例 4
5, 5—ジメチルー 7— {[(4—メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5—ジヒドロ 3, 1—べンズォキサゼピン 2 (1H) オン
[0287] [化 88]
Figure imgf000139_0001
参考例 12で合成したィ匕合物力も参考例？〜 9および実施例 1と同様の方法で合成 した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.19 (6Η, s), 2.41 (3H, s), 4. 18 (2H, s), 4.23(2
3
H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.91 (1H, d, J = 2. OHz), 6.95 (1H, dd, J =8.2, 2. OHz), 7. 11(1H, br), 7.26 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.50 (2H, s, J =8.2Hz).
[0288] 実施例 5
5, 5—ジメチルー 7— {[(4—メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5—ジヒドロ —3, 1—べンズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0289] [化 89]
Figure imgf000139_0002
実施例 4で合成した化合物から実施例 2と同様の方法で合成した。ただし溶媒につ V、て実施例 2のモノクロ口ベンゼンの代わりにトルエンを用いた。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22 (6Η, s), 2.42 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.29(2
3
H, s), 6.70(1H, d, J = 8.2Hz), 6.96(1H, d, J = 2. OHz), 7.00 (1H, dd, J =8.2, 2. OHz), 7.27 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.51 (2H, s, J = 8.3Hz), 8.60 (1H, br).
[0290] 実施例 6
5 ェチルー 7— {[(4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5 ジヒドロー 3, 1 一べンズォキサゼピン 2 (1H)—オン
[0291] [化 90]
Figure imgf000140_0001
参考例 15で合成した化合物から参考例 7〜9および実施例 1と同様の方法で合成 した。
H— NMR(CDC1 ) δ :0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.41— 1.77 (2H, m),2.4
3
0(3H,s), 2.78 (IH, m), 4.19 (2H, d, J = 2.6Hz), 4.40—4.51 (2H, m), 6.77-6.86 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.1Hz) , 8.54 (IH, br).
[0292] 実施例 7
5—ェチルー 7— {[(4—メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5—ジヒドロー 3, ] ベンズォキサゼピン 2 ( 1H)—チオン
[0293] [化 91]
Figure imgf000140_0002
実施例 6で合成した化合物から実施例 5と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :0.81 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.21— 1.31 (IH, m)
6
, 1.44—1.53(1H, m), 2.37 (3H, s), 2.81— 2.82(1H, m), 4.42—4.5 3(2H, m), 4.56 (2H, s), 6.80(1H, dj = 2.0Hz), 7.00(1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.25 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.53 (2H, d J = 8.3Hz), 11.40 (IH, s) .
[0294] 実施例 8
4ーメチルー 7— {[(4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル }—4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベンズォキサゼピン 2 ( 1H)—チオン
[0295] [化 92]
Figure imgf000141_0001
参考例 19で合成した化合物から参考例？〜 9および実施例 1〜2と同様の方法で 合成した。ただし溶媒について実施例 2のモノクロ口ベンゼンの代わりに 1, 4 ジォ キサンを用いた。
— NMR(CDCl) δ :1.53 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.44 (3H, s), 3.04 (1H,
3
dd, J=16.7, 1.2Hz), 3.17(1H, dd, J=16.7, 8.1Hz), 4.22 (2H, s), 4. 86 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.87(1H, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 6. 98 (1H, d, J=l.6Hz), 7.29 (2H, d, J = 8. OHz), 7.55(2H, J = 8. OHz), 9 .03 (1H, br).
[0296] 実施例 9
4ーメチルー 7— [(2—チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0297] [化 93]
Figure imgf000141_0002
参考例 19で合成した化合物から参考例？〜 9および実施例 1〜2と同様の方法で 合成した。ただし試薬について実施例 1の p トルエンスルフィン酸ナトリウムの代わり に 2—チオフェンスルフィン酸ナトリウムを、また溶媒について実施例 2のモノクロ口べ ンゼンの代わりに 1 , 4 ジォキサンをそれぞれ用 Vヽた。
— NMR(DMSO d ) δ :1.32 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.89— 3.05 (2H, m)
6
, 4.67 (2H, s), 4.79—4.84(1H, m), 6.95(1H, d, J=l.7Hz), 7.00(1H , dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.14(1H, d, J = 8.4Hz), 7.22(1H, dd, J = 5.0, 3 .7Hz), 7.57(1H, dd, J = 3.7, 1.3Hz), 8.05(1H, dd, J = 5.0, 1.3Hz), 11.55(1H, br. s) . [0298] 実施例 10
4 ェチル—7— [(2—チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5 ジヒドロ 3, 1—ベン ズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0299] [化 94]
Figure imgf000142_0001
参考例 21で合成したィ匕合物カゝら実施例 9と同様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.09 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.75(1H, m), 1.92(1H,
3
m), 3.06 (1H, dd, J=l.1, 16.8Hz), 3.13 (1H, dd, J = 8.3, 16.8Hz), 4 .35 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.93 (1H, dd, J=l .9, 8.2Hz), 7.03 (1H, d, J = 2. OHz), 7. 11 (1H, dd, J = 3.8, 4.9Hz), 7 .44 (1H, dd, J=l.3, 3.8Hz), 7.70(1H, dd, J=l.3, 4.9Hz), 9.12(1H
[0300] 実施例 11
trans— 4, 5—ジメチルー 7— [(2—チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5—ジヒドロ —3, 1—べンズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0301] [化 95]
Figure imgf000142_0002
参考例 24で合成した化合物から実施例 9と同様の方法で合成した。
H— NMR(CDCl) δ :1.29 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz),
3
2.97(1H, dq, J=4.5, 7.2Hz), 4.34 (2H, s), 4.81 (1H, dq, J=4.5, 6. 8Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 2. OHz), 7.05 (1H, dd, J =2.0, 8.2Hz), 7.09(1H, dd, J = 3.8, 5. OHz), 7.40(1H, dd, J=l.4, 3 .8Hz), 7.68 (1H, dd, J=l.3, 5. OHz), 9.22(1H, br) . [0302] 実施例 12
cis-4, 5—ジメチルー 7— [(2—チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5—ジヒドロ— 3 , 1一べンズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0303] [化 96]
Figure imgf000143_0001
参考例 29で合成したィ匕合物カゝら実施例 9と同様の方法で合成した。
一 NMR(CDCl) δ :1.23 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.5Hz),
3
3.02(1H, q, J = 7.2Hz) , 4.35 (2H, m) , 4.88(1H, m), 6.73(1H, d, J = 8. 1Hz), 6.95— 7.00 (2H, m), 7.10(1H, dd, J = 3.8, 5.0Hz), 7.43(1 H, dd, J=l.3, 3.8Hz), 7.70(1H, dd, J=l.3, 5.0Hz), 8.80 (IH, br) .
[0304] 実施例 13
4, 4 ジメチルー 7— [(2—チェ-ルスルホ -ル)メチル ]—4, 5 ジヒドロ 3, 1— ベンズォキサゼピン 2 (1H)—オン
[0305] [化 97]
Figure imgf000143_0002
参考例 36で合成したィ匕合物力も参考例？〜 9および実施例 1と同様の方法で合成 した。ただし試薬について p トルエンスルフィン酸ナトリウムの代わりに 2—チォフエ ンスルフィン酸ナトリウムを用いた。
— NMR(CDC1 ) δ :1.43 (6Η, s), 2.99 (2H, s), 4.37 (2H, s), 6.85(1
3
H, d, J=8.1Hz), 6.95(1H, dd, J = 2.0, 8.1Hz), 6.98 (IH, d, J = 2.0Hz ), 7.08 (IH, dd, J = 3.8, 4.9Hz), 7.40 (1J, dd, J=l.3, 3.8Hz), 7.67( IH, dd, J=l.3, 4.9Hz), 7.98 (IH, br) .
[0306] 実施例 14
5—メチルー 7— [(2 チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン 2 (1H)—オン
[0307] [化 98]
Figure imgf000144_0001
参考例 9で合成したィ匕合物カゝら実施例 1と同様の方法で合成した。ただし試薬につ V、て p トルエンスルフィン酸ナトリウムの代わりに 2—チオフェンスルフィン酸ナトリウ ムを用いた。
— NMR(DMSO d ) δ :1.28 (3Η, d, J = 7.3Hz), 3.11— 3.15(1H, m)
6
, 4.26-4.32 (3H, m), 4.45—4.52(1H, m), 6.77— 6.80 (2H, m), 7.0 5-7.08 (1H, m), 7.37— 7.40(1H, m), 7.65— 7.67(1H, m), 8.04 (1H , br. s) .
[0308] 実施例 15
5—メチルー 7— [(2 チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0309] [化 99]
Figure imgf000144_0002
実施例 14で合成した化合物から実施例 5と同様の方法で合成した。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.09 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.13 (1H, m), 4.34
6
(1H, dd, J=ll.3, 5.0Hz), 4.48 (1H, d, J=ll.6Hz), 4.66 (2H, s), 6. 89 (1H, m), 7.02(1H, d, J = 8.4Hz), 7.21— 7.27 (2H, m), 7.53(1H, m ), 8.04 (1H, m), 11.43(1H, br. s) .
実施例 16
5—メチル 7— [(ピリジン一 3—ィルスルホ -ル)メチル ]—4, 5 ジヒドロ一 3, 1- ベンズォキサゼピン 2 ( 1H)—チオン [0311] [化 100]
Figure imgf000145_0001
参考例 9で合成したィ匕合物カゝら実施例 1〜2と同様の方法で合成した。
ただし試薬につ!、て実施例 1の p トルエンスルフィン酸ナトリウムの代わりに 3—ピリ ジンスルフィン酸ナトリウムを、また溶媒にっ 、て実施例 2のモノクロ口ベンゼンの代わ りにトルエンをそれぞれ用いた。
— NMR(DMSO d ) δ :1.05 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.10— 3.13(1H, m)
6
, 4.34(1H, dd, J=ll.7, 4.8Hz), 4.47(1H, d, J=ll. OHz), 4.73 (2H, s), 6.90(1H, s), 7.03(1H, dd, J = 8.4, 1.5Hz), 7.25(1H, d, J = 8.4Hz ), 7.63(1H, dd, J = 8.1, 4.9Hz), 7.99— 8.02(1H, m),8.75(1H, d, J = 2.4Hz), 8.86 (1H, d, J=4.4Hz),ll.43 (1H, br. s) .
[0312] 実施例 17
5, 5—ジメチルー 7— [(ピリジン— 3—ィルスルホ -ル)メチル ]—4, 5—ジヒドロ— 3 , 1一べンズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0313] [化 101]
Figure imgf000145_0002
参考例 12で合成したィ匕合物カゝら実施例 4〜5と同様の方法で合成した。ただし試 薬にっ 、て実施例 4の p -トルエンスルフィン酸ナトリウムの代わりに 3—ピリジンスル フィン酸ナトリウムを用いた。
— NMR(CDC1 ) δ :1.25 (6Η, s), 4.31 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.73(1
3
H, d, J=8. OHz), 7.01 (1H, d, 2. OHz), 7.03 (1H, m, ), 7.44 (1H, m), 7.90(1H, m), 8.58(1H, br), 8.82— 8.85 (2H, m) .
[0314] 実施例 18 N— (5—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン —7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0315] [化 102]
Figure imgf000146_0001
参考例 38で合成した化合物（95.3mg, 0.496mmol)をァセトニトリル（3mL)に 溶解し、 2, 4, 6 コリジン (98 L,0.74mmol)と塩化 2 チオフェンスルフォ-ル（ 95mg, 0.52mmol)を加え、 20— 25°Cで 19時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得 られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた 残渣をジェチルエーテルによる懸濁洗净で精製して、 N— (5—メチルー 2 ォキソ -1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2— スルホンアミド（150mg, 89%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.11 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.07— 3.10(1H, m)
6
, 4.12(1H, dd, J=12.1, 5.0Hz), 4.34(1H, dd、J=12.1, 1.3Hz), 6.8 4— 6.87 (2H, m), 6.94— 6.97(1H, m), 7.10(1H, dd、J=4.9, 3.8Hz), 7.47(1H, dd, J = 3.8, 1.3Hz), 7.88(1H, dd, J=4.9, 1.3Hz), 9.47(1 H, s), 10.17(1H, s).
[0316] 実施例 19
N— (5—メチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0317] [化 103]
Figure imgf000146_0002
実施例 18で合成した化合物から実施例 2と同様の方法で合成した。ただし溶媒に ついて実施例 2のモノクロ口ベンゼンの代わりに 1, 4 ジォキサンを用いた。
— NMR(DMSO d )
6 δ :1.13 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.17— 3.21 (IH, m)
, 4.32(1H, dd, J=ll.5, 5. OHz), 4.46 (IH, d, J=10.5Hz), 6.91— 6.9 4(2H, m), 7.09-7.12(1H, m), 7.21 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.51— 7.52( IH, m), 7.88-7.90(1H, m), 10.37(1H, s), 11.37(1H, s) .
[0318] 実施例 20
N-(5, 5 ジメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサ ゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0319] [化 104]
Figure imgf000147_0001
参考例 12で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18と同様の方法で 合成した。
H— NMR(CDC1 ) δ :1.29 (6Η, s), 4.20 (2H, s), 6.44 (IH, br), 6.62(1
3
H, d, J=8.6Hz), 6.77(1H, br), 6.87(1H, dd, J = 8.6, 2.5Hz), 7.03(1
H, dd, J = 5.0, 3.8Hz), 7.11 (IH, d, J = 2.5Hz), 7.43 (IH, dd, J = 3.8,
I.4Hz), 7.57(1H, dd, J = 5.0, 1.4Hz) .
[0320] 実施例 21
N— (5, 5 ジメチル一 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキ サゼピン— 7—ィル）チォフェン— 2—スルホンアミド
[0321] [化 105]
Figure imgf000147_0002
実施例 20で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
H-NMR(CDC1 ) δ :1.32 (6Η, s), 4.31 (2H, s), 6.61 (IH, br), 6.70(1 H, d, J=8.5Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 7.04 (1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz), 7.37(1H, d, J = 2.4Hz), 7.46 (1H, dd, J = 3.8, 1.4Hz), 7.58 (1H, dd, J = 5.0, 1.4Hz), 8.57(1H, br) .
[0322] 実施例 22
N— (5 ェチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0323] [化 106]
Figure imgf000148_0001
参考例 15で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18と同様の方法で 合成した。
H— NMR(CDC1 ) δ :0.99 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.60(1H, m), 1.75(1H,
3
m), 2.84(1H, m), 4.45—4.46 (2H, m), 6.52(1H, br), 6.71 (1H, d, J =8.6Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.5Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.0 2(1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz), 7.45 (2H, dd and br, J = 3.8, 1.4Hz), 7.5 6(1H, dd, J = 5.0, 1.4Hz) .
[0324] 実施例 23
N— (5 ェチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼ ピン 7 ィル）チォフェン 2 スノレホンアミド
[0325] [化 107]
Figure imgf000148_0002
実施例 22で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.38(1H, m), 1.54 (
6
1H, m), 2.91 (1H, m), 4.42—4.51 (2H, m), 6.90— 6.93 (2H, m), 7.1 0(1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz), 7.25(1H, d, J = 8.6Hz), 7.50(1H, dd, J = 3 .8, 1.3Hz), 7.88(1H, dd, J = 5.0, 1.3Hz), 10.34(1H, br), 11.36(1H , br).
[0326] 実施例 24
；— (メトキシメチル）一 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ
ゼピン一 7—ィル]チォフェン一 2—スルホンアミド
[0327] [化 108]
Figure imgf000149_0001
参考例 42で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18〜19と同様の方 法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :3.26 (3Η, s), 3.27— 3.46 (3H, m), 4.43—4.
6
54 (2H, m), 6.95— 6.99 (2H, m), 7.09— 7.12(1H, m), 7.26 (1H, d, J =8.6Hz), 7.52-7.53(1H, m), 7.89— 7.91(1H, m), 10.43(1H, s), 1 1.38(1H, s).
[0328] 実施例 25
N— (4—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン —7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0329] [化 109]
Figure imgf000149_0002
参考例 19で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18と同様の方法で 合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.46 (3Η, d, J = 6.3Hz), 3.00(1H, d, J=16.3, 2.
3
7Hz), 3.12(1H, dd, J=16.3, 7.5Hz), 4.75(1H, m), 6.40 (1H, br), 6. 67(1H, d, J = 8.4Hz), 6.86 (IH, dd, J = 8.4, 2.5Hz), 6.90(1H, br), 6. 94 (IH, d, J = 2.5Hz)7.03 (IH, dd, J = 5.0, 3.8Hz), 7.46 (IH, dd, J = 3 .8, 1.4Hz), 7.57(1H, dd, J = 5.0, 1.4Hz) .
[0330] 実施例 26
N— (4—メチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0331] [化 110]
Figure imgf000150_0001
実施例 25で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.32 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.94(1H, dd, J=16
6
.2, 7.5Hz), 3.04 (IH, dd, J=16.2, 2.7Hz), 4.80 (IH, m), 6.96-6.9 9(2H, m), 7.12(2H, m), 7.54(1H, dd, J = 3.8, 1.3Hz), 7.90(1H, dd, J = 5.0, 1.3Hz), 10.42(1H, br), 11.51 (IH, br) .
[0332] 実施例 27
N— (4 ェチノレー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼ ピン 7 ィル）チォフェン 2 スノレホンアミド
[0333] [化 111]
Figure imgf000150_0002
参考例 21で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18〜19と同様の方 法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.08 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.74 (IH, m), 1.90(1H,
3
m), 3.06 (IH, dd, J=l.4, 16.8Hz), 3.17(1H, dd, J = 8.3, 16.8Hz), 4 .59 (IH, m), 6.76 (IH, br), 6.78 (IH, d, J = 8.5Hz), 6.91 (IH, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4Hz), 7.04 (IH, dd, J = 3.8, 5. OHz), 7.50(1H, dd, J=l.4, 3.8Hz), 7.58(1H, dd, J=l.4, 5. OHz), 8.91(1 H, br) .
[0334] 実施例 28
N- (trans -4, 5 ジメチノレ一 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベン ズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0335] [化 112]
Figure imgf000151_0001
参考例 24で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18と同様の方法で 合成した。
H— NMR(CDC1 ) δ :1.31 (6Η, m) , 2.96(1Η, m), 3.57 (2Η, br), 4.54
3
(IH, m), 6.68 (IH, br), 6.78 (IH, d, J = 8.4Hz), 6.88 (IH, dd, J = 2.5 , 8.4Hz), 6.96(1H, d, J = 2.5Hz), 7.02(1H, dd, J = 3.8, 5. OHz), 7.4 4(1H, dd, J=l.3, 3.8Hz), 7.56(1H, dd, J=l.3, 5. OHz), 7.90(1H, br ).
[0336] 実施例 29
N- (trans -4, 5 ジメチル一 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベ ンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 2—スノレホンアミド
[0337] [化 113]
Figure imgf000151_0002
実施例 28で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
NMR(CDC1 ) δ :1.32 (6Η, m), 3.01 (IH, m), 4.79 (2H, br), 4.54
3
(IH, m), 6.79-6.81 (2H, m), 6.93(1H, dd, J = 2.5, 8.4Hz), 7.00(1 H, d, J=2.5Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.8, 5. OHz), 7.49 (1H, dd, J 3.8Hz), 7.57(1H, dd, J=l.3, 5. OHz), 9.07(1H, br) .
[0338] 実施例 30
N— (cis— 4, 5 ジメチルー 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3
ォキサゼピン 7 ィル）チォフェン 2—スルホンアミド
[0339] [化 114]
Figure imgf000152_0001
参考例 29で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18〜19と同様の方 法で合成した。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.04 (3Η, d, J = 7.2Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.2
6
Hz), 3.06 (1H, q, J = 7.2Hz) , 4.80(1H, q, J = 6.2Hz) , 6.90— 6.94 (2H , m), 7.09-7.12(1H, m), 7.18(1H, d, J = 8.6Hz), 7.51 (1H, d, J = 3. 7Hz), 7.88 (1H, d, J = 5. OHz), 10.38 (1H, br), 11.39 (1H, s) .
[0340] 実施例 31
N-(4, 4ージメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサ ゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0341] [化 115]
Figure imgf000152_0002
参考例 43で合成したィ匕合物力も参考例 38および実施例 18と同様の方法で合成し た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.23 (6Η, s), 2.83 (2H, s), 6.83— 6.86(1H,
6
m), 6.92-6.95 (2H, m), 7.07— 7.10(1H, m), 7.46— 7.48 (1H, m), 7 .86-7.88(1H, m), 9.54(1H, s), 10.25(1H, s) .
[0342] 実施例 32 N— (4, 4, 5 トリメチル 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ
ォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[化 116]
Figure imgf000153_0001
参考例 47で合成した化合物から参考例 43、参考例 38および実施例 18〜 19と同 様の方法で合成した。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.16— 1. 18 (6Η, m), 1.34—1.36 (3H, s), 6.
6
86-7.10 (4H, m), 7.46— 7.50(1H, m), 7.85— 7.88(1H, m), 10.38 (
IH, br), 11.70(1H, s).
[0344] 以下の実施例 33〜47の化合物は、実施例 18〜19もしくは実施例 25〜26と同様 の方法で合成した。
[0345] 実施例 33
N— (5—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン — 7—ィル）チォフェン一 3—スルホンアミド
[0346] [化 117]
Figure imgf000153_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.00 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.05— 3.09(1H, m)
6
, 4.08-4.14(1H, m), 4.31—4.35(1H, m), 6.83— 6.86 (2H, m), 6.9 4(1H, d, J = 9.2Hz), 7.19— 7.21 (IH, m), 7.69(1H, dd, J = 5.1, 2.9H z), 8.08-8.09(1H, m), 9.44 (IH, s), 9.98(1H, s) .
[0347] 実施例 34
N— (5—メチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン一 7—ィル）チォフェン一 3—スルホンアミド I Έ '(s Ή£)Ζ£ 'Ζ '(ΖΗ0 ·ζ = Γ'ρ 'HS)II ·χ: 9 ( Ρ— os va)丽 Ν— Ητ
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Ζ 'Z-8I ' L ' ^ ΉΖ)06 ·9 'ΗΙ) ^ ー ε '(^ 'Ηΐ) ε ' '
(ra ΉΙ)0Ζ Έ-9Ι ·ε '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'HS)II Ί- 9 ( P-OSPVQ)HPVN-HT
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1)61 ΌΙ ' ^ 'ΗΙ)9Ι ·8— ΐ ·8 'ΗΙ)ΙΖ ·Ζ— 89 ' L ' Ήΐ)£Ζ ' L L
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(ra 'ΗΙ)6Ι Έ-9Ι ·ε '(ΖΗ0 Ί = ΓΡ 'HS)II ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-HT
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[8Π¾] [8^S0]
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(ra 'ΗΙ)9Ι '£-ΖΙ ·ε '(ΖΗΙ ·Ζ = Γ'Ρ ¾ε) 0 ·!： 9 ( P-OSPVa)HPVN-HT
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8 ·9 '(ΖΗ9 Ί '9 ·ΙΙ=Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ' (^ΗΖ '9 '9 ·χΐ=Γ'ΡΡ Ήΐ)Ζ£ ' ' (ra 'ΗΙ)8Ι Έ-9Ι ·ε '(ΖΗ2 ·Ζ = ΓΡ 'HS)0I ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-HT
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9 ΌΙ=Γ'Ρ 'Ηΐ)ε ' '(ΖΗ0 '9 Ί ·χΐ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)θε ' ' ^ 'ΗΙ)8Ι ·ε—
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IL Ί→9 ' L '(m 'Ηΐ)ε Ί-Ζ£ ' L '(ZHS ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ι ' L '(^ 'HS)I
·9 88 ·9 '(ΖΗ ·ΙΙ=Γ'Ρ 'Ηΐ)ε ' '(ΖΗ8 ' Ί ·χΐ=Γ'ΡΡ Ήΐ)6Ζ ' ' (ra 'ΗΙ)8Ι Έ-9Ι ·ε '(ΖΗΙ ·Ζ = ΓΡ 'HS)60 ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-HT
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L9 ' L '(m 'ΗΙ)^ ·1-\Ζ ' L '(ΖΗ ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)80 ' L ' ΉΖ)96 '9~Ζ6
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9Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι6 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'HS)OS ·ΐ: 9 (9p-OS Q)H N-HT
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Figure imgf000157_0003
[9Zl^] [f9£0]
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Z)6L 'L→L ' L ' ^ ΉΖ)1^ Ί- £ ' L ' ^ 'ΗΙ)6Ι Ί-91 ' L ' 'Η2)68 •9-Ζ8 ·9 '(ΖΗ ΌΙ=Γ'Ρ 'Ηΐ) '(ΖΗ0 '9 '9 ·χΐ=Γ'ΡΡ 'HI)IS ' '( ^ 'ΗΙ)Ι2 Έ-9Ι ·ε ' (ΖΗ96 ·9 = ΓΡ 'HS)0I ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-HT
6L ll£/900Zd /13d 9 1 S6ZZCl/900Z OAV N— (4—メチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン 7—ィノレ）ピリジン 3—スノレホンアミド
[0368] [化 128]
Figure imgf000158_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.90(1H, dd, J=15
6
.6, 7.4Hz), 3.02(1H, dd, J=16.1, 2.3Hz), 4.75—4.79(1H, m), 6. 86-6.93 (2H, m), 7.07— 7.13(1H, m)7.59(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 8.07-8.10(1H, m), 8.77(1H, dd, J=4.8, 1.3Hz), 8.85(1H, d, J = 2 .4Hz), 10.48 (IH, s), 11.47(1H, s) .
[0369] 実施例 45
N— (4—メチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン 7—ィノレ）ベンゼンスノレホンアミド
[0370] [化 129]
Figure imgf000158_0002
— NMR(DMSO— d ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.89 (IH, dd, J = 7.
6
4, 16.2Hz), 2.99(1H, dd, J = 2.8, 16.2Hz), 4.76 (IH, m), 6.90(1H, s), 6.92(1H, d, J = 2.4Hz), 7.05(1H, d, J = 8.9Hz), 7.53 (2H, m), 7. 61 (IH, m), 7.73 (2H, m), 10.27(1H, br), 11.44 (IH, br) .
[0371] 実施例 46
5 ブロモー N—（4ーメチルー 2 チォキソー 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0372] [化 130]
Figure imgf000159_0001
一 NMR(DMSO— d ) δ :1.31 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.94(1H, dd, J = 7.
6
5, 16.3Hz), 3.05(1H, dd, J = 3. 1, 16.3Hz), 4.80(1H, m), 6.94— 6.9 9(2H, m), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 7.28 (1H, d, J=4. OHz), 7.37(1H, d, J=4. OHz), 10.53(1H, br), 11.50(1H, br) .
[0373] 実施例 47
5 シァノー N—（4ーメチノレー 2 チォキソー 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0374] [化 131]
Figure imgf000159_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.31 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.95(1H, dd, J = 7.
6
6, 16.2Hz), 3.06(1H, dd, J = 2.6, 16.2Hz), 4.80(1H, m), 6.95— 6.9 9(2H, m), 7.15(1H, d, J = 8.5Hz), 7.60(1H, d, J=4. OHz), 7.96(1H, d, J=4. OHz), 10.78 (1H, br), 11.51 (1H, br) .
[0375] 実施例 48
N—メチル N— (5—メチル 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズ ォキサゼピン 7 ィル）チォフェン 2—スルホンアミド
[0376] [化 132]
Figure imgf000159_0003
実施例 18で合成したィ匕合物（50mg, 0.15mmol)のアセトン（3mL)溶液に炭酸 カリウム（61mg, 0.44mmol)、ョードメタン（25mg, 0.18mmol)を加え、 20— 25 °Cで 12時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣を薄層分 取クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 1Z9)にて精製し、 N—メチル N— (5—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピンー7 —ィル）チォフェン— 2—スルホンアミド（46mg, 77%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.12(3H, d, J = 6.8Hz), 3.10 (3H, s and 1H
6
, m), 4.16(1H, dd, J=12.3, 4.2Hz), 4.37(1H, d, J=12. 1Hz), 6.86 -6.91 (2H, m), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 7.21— 7.24 (1H, m), 7.43— 7.45(1H, m), 7.99— 8.02(1H, m), 9.63(1H, s) .
[0377] 実施例 49
ーメチノレー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ
-ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0378] [化 133]
Figure imgf000160_0001
実施例 48で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.14 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.11 (3H. s), 3.20
6
-3.26 (1H, m), 4.37(1H, dd, J=4.9, 11.5Hz), 4.50(1H, d, J=ll.5 Hz), 6.96-6.98 (2H, m), 7.21— 7.24 (1H, m), 7.29(1H, d, J = 8.4H z), 7.44-7.46 (1H, m), 8.00— 8.02(1H, m), 11.47(1H, br) .
[0379] 実施例 50
N-(5, 8 ジメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサ ゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0380] [化 134]
Figure imgf000160_0002
参考例 52で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18と同様の方法で 合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :1.06 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.90 (3H, s), 2.98
6
-3.04 (IH, m), 4.11(1H, dd, J=ll.9, 4.4Hz), 4.33(1H, d, J=ll.7 Hz), 6.65(1H, s), 6.84(1H, s), 7.13— 7.15(1H, m), 7.34— 7.36(1H , m), 7.92-7.93(1H, m), 9.47(1H, s), 9.59(1H, s) .
[0381] 実施例 51
N— (5, 8 ジメチル一 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキ サゼピン— 7—ィル）チォフェン— 2—スルホンアミド
[0382] [化 135]
Figure imgf000161_0001
実施例 50で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :1.09 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.91 (3H, s), 3.10
6
-3. 14(1H, m), 4.32(1H, dd, J=ll.7, 5. OHz), 4.47(1H, d, J=ll.0 Hz), 6.76 (IH, s), 7.10(1H, s), 7.13— 7.15(1H, m), 7.36(1H, d, J= 3.5Hz), 7.93(1H, d, J = 5. OHz), 9.72(1H, s), 11.33 (IH, s) .
[0383] 実施例 52
N—（8 フルオロー 5—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0384] [化 136]
Figure imgf000161_0002
2, 5 ジフルォ口-トロベンゼンから参考例 48〜52、参考例 37〜38および実施 例 18と同様の方法で合成した。 H— NMR(DMSO d ) δ :1.10 (3H, d, J = 7. 1Hz), 3.08— 3.12(1H, m)
6
, 4.15(1H, dd, J=12.1, 4.7Hz), 4.36(1H, d, J=ll.9Hz), 6.87(1H, d, J=12. 1Hz), 6.91 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.12— 7.15(1H, m), 7.42— 7 .43(1H, m), 7.92— 7.93(1H, m), 9.65(1H, s), 10.07(1H, s) .
[0385] 実施例 53
ーメチノレー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ
-ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0386] [化 137]
Figure imgf000162_0001
実施例 52で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :1.13 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 3.19— 3.24(1H, m)
6
, 4.36(1H, dd, J=ll.7, 4.7Hz), 4.50(1H, d, J=ll.4Hz), 7.02(1H, d, J = 8.6Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.43— 7.44 (IH, m), 7.92(1H, d, J=4.9Hz), 10.23 (IH, br), 11.45 (IH, s) .
[0387] 実施例 54
N-(4, 8 ジメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサ ゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0388] [化 138]
Figure imgf000162_0002
4 フルオロー 3 -トロトルエンから参考例 16〜19、参考例 37〜38および実施 例 18と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.83 (3H, s), 2.78
6
-2.94 (2H, m), 4.59—4.65(1H, m), 6.74 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7. 1 1— 7.14(1H, m), 7.35(1H, d, J = 3.8Hz), 7.91 (IH, d, J=5.0Hz), 9. 47(1H, s), 9.62(1H, s) .
[0389] 実施例 55
N— (4, 8—ジメチル一 2—チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキ サゼピン— 7—ィル）チォフェン— 2—スルホンアミド
[0390] [化 139]
Figure imgf000163_0001
実施例 54で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.33 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.86 (3H, s), 2.84
6
-3.02 (2H, m), 4.78—4.81 (IH, m), 6.85(1H, s), 6.98 (IH, s), 7. 1 2-7.14(1H, m), 7.37(1H, d, J = 3.7Hz), 7.91 (IH, d, J=4.6Hz), 9. 74 (IH, s), 11.46 (IH, s) .
[0391] 実施例 56
N— (4, 6—ジメチル一 2—チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキ サゼピン— 7—ィル）チォフェン— 2—スルホンアミド
[0392] [化 140]
Figure imgf000163_0002
参考例 59で合成した化合物から参考例 37〜38および実施例 18〜19と同様の方 法で合成した。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.31 (3Η, d, J = 6.2Hz), 1.95 (3H, s), 2.87(
6
IH, dd, J=16. 1, 7.6Hz), 3.01 (IH, dd, J=16.3, 2.7Hz),4.83—4.87 (IH, m), 6.79(1H, d, J = 8.6Hz), 6.95(1H, d, J = 8.6Hz), 7.11— 7.1 5(1H, m), 7.35-7.37(1H, m), 7.91— 7.93(1H, m), 9.79(1H, s), 11 .47(1H, s).
[0393] N— (8 フルオロー 4ーメチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 2—スノレホンアミド
[化 141]
Figure imgf000164_0001
2, 5 ジフルォ口-トロベンゼンから参考例 16〜19、参考例 37〜38および実施 例 18〜19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :1.32 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.92— 3.15 (2H, m)
6
, 4.81—4.84(1H, m), 7.03— 7.14 (3H, m), 7.45— 7.46 (1H, m), 7.9 2(1H, dd, J = 5.0, 1.3Hz), 10.27(1H, s), 11.54(1H, s) .
[0395] 実施例 58
N— (6 フルオロー 4ーメチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べ ンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 2—スノレホンアミド
[0396] [化 142]
Figure imgf000164_0002
2 フルオロー 6 -トロトルエンから参考例 53〜59、参考例 37〜38および実施 例 18〜19と同様の方法で合成した。
一 NMR(DMSO d ) δ :1.34 (3Η, d, J = 5.9Hz), 2.87(1H, dd, J=16
6
.9, 8.3Hz), 3.05(1H, d, J=16.7Hz), 4.81—4.85(1H, m), 7.01— 7. 15 (3H, m), 7.46— 7.48 (1H, m), 7.91— 7.94(1H, m), 10.29(1H, s), 11.59(1H, s).
[0397] 実施例 59
N— [4—メチルー 2 チォキソー8 （トリフルォロメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ - 3, 1 ベンズォキサゼピン一 7—ィル]チォフェン一 2—スルホンアミド
[0398] [化 143]
Figure imgf000165_0001
4 -フルォロ― 3 ニトロベンゼントリフルオライドから力も参考例 16〜 19、参考例 3 7〜38および実施例 18〜 19と同様の方法で合成した。
— NMR(DMSO d ) δ :1.36 (3Η, d, J=4.8Hz), 3.05— 3.06 (2H, m)
6
, 4.83-4.91 (1H, m), 6.89(1H, s), 7.19(1H, dd, J=4.9, 3.8Hz), 7. 53 (1H, dd, J = 3.7, 1.2Hz), 7.67(1H, s), 7.97— 7.98(1H, m), 10.11
(1H, s).
[0399] 実施例 60
N— [4—メチルー 2 チォキソー6 （トリフルォロメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ - 3, 1 ベンズォキサゼピン一 7—ィル]チォフェン一 2—スルホンアミド
[0400] [化 144]
Figure imgf000165_0002
2—メチルー 3 -トロベンゼントリフルオライドから参考例 53〜59、参考例 37〜3 8および実施例 18〜 19と同様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.49 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.12(1H, dd, J=16.3, 7
3
.8Hz)3.24 (1H, d, J=16.0Hz), 4.86—4.96(1H, m), 7.05— 7.08(1H , m), 7.18— 7.21 (2H, m), 7.50(1H, dd, J = 3.7, 1.1Hz), 7.59(1H, d d, J = 5.0, 1.1Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.48 (1H, br. s) .
[0401] 実施例 61
4ーメチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピンー7 ーィル チォフェン 2—スルホネート
[0402] [化 145]
Figure imgf000166_0001
参考例 62で合成した化合物（200mg, 1. O3mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶 液にトリェチルァミン（433 L, 3. llmmol)と塩化 2 チオフェンスルホ-ル（208 mg, 1. 14mmol)を加えた後、 40— 50°Cで 3時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ジェチルエーテルにて懸 濁洗浄することにより、 4ーメチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べ ンズォキサゼピン— 7—ィル チォフェン— 2—スルホネート（267mg, 76%)を得た — NMR(DMSO— d ) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.0Hz), 2.92(1H, dd, J=16
6
.4, 8.4Hz), 3.02(1H, dd, J=16.4, 2.4Hz), 4.60—4.80(1H, m), 6. 82(1H, dd, J = 8.8, 3.0Hz), 6.88 (2H, d, J = 2.8Hz), 7.00(1H, d, J = 8 .8Hz), 7.27-7.29(1H, m), 7.77— 7.78 (1H, m), 8.20— 8.22(1H, m ), 9.68(1H, s).
[0403] 実施例 62
4ーメチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 7—ィル チォフェン 2 スルホネート
[0404] [化 146]
Figure imgf000166_0002
実施例 61で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.54 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.07(1H, 1H, dd, J
6
= 16.4, 1.8Hz), 3.18(1H, dd, J=16.8, 8.0Hz), 4.87—4.94(1H, m) , 6.82(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.95(1H, d, J = 2.8Hz), 7.13-7. 16(1H, m), 7.61— 7.63 (1H, m), 7.75— 7.77(1 H, m), 9.49 (1H, br. s) .
[0405] 実施例 63
4ーメチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピンー6 ーィル チォフェン 2—スルホネート
[0406] [化 147]
Figure imgf000167_0001
参考例 63で合成したィ匕合物力も参考例 62および実施例 61と同様の方法で合成し た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.46 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.80(1H, dd, J=17.0, 9
3
.2Hz), 3.20(1H, d, J=17.4Hz), 4.59—4.68(1H, m), 6.70(1H, d, J =8. 1Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.08— 7. 14(1H, m), 7.16— 7.19( 1H, m), 7.64-7.66(1H, m), 7.78— 7.81 (1H, m), 8.65(1H, s) .
[0407] 実施例 64
4ーメチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 6—ィル チォフェン 2 スルホネート
[0408] [化 148]
Figure imgf000167_0002
実施例 63で合成した化合物から実施例 19と同様の方法で合成した。
— NMR(CDCl) δ :1.52 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.86(1H, dd, J=17.2, 8
3
.7Hz), 3.20(1H, d, J=17.4Hz), 4.70—4.79(1H, m), 6.80— 6.85(2 H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.65(1H, dd, J=l.5, 3.8Hz), 7.80(1H, dd, J=l.5, 5.0Hz), 9.04 (1H, br. s) . [0409] 実施例 65
4—メチル 7— (3 チェ-ル）一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 ( 1H)—オン
[0410] [化 149]
Figure imgf000168_0001
参考例 64で合成した化合物（109mg, 426mol)、 3 チオフ ンボロン酸（67.6 mg, 528mol)の 1, 4 ジォキサン（5mL)溶液に炭酸カリウム（205mg, 1.48mm ol)、水（lmL)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (30.9mg, 26.7 μ mol)を加え、加熱還流下 1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェ チル =3Z2)で精製し、次いでジェチルエーテルで懸濁洗浄することによって、 4— メチル 7— (3 チェ-ル）一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H) オン（39.7mg, 36%)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.52 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.09(1H, d, J=16.6Hz)
3
, 3.23(1H, dd, J = 8.7, 16.6Hz), 4.81 (1H, m), 6.93(1H, dd, J = 2.6, 8.3Hz), 7.30(1H, d, J=l.7Hz), 7.33(1H, dd, J = 2.8, 3.7Hz), 7.38 -7.41 (3H, m), 8.11 (1H, br) .
[0411] 実施例 66
4—メチル 7— (3 チェ-ル）一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 ( 1H)—チオン
[0412] [化 150]
Figure imgf000168_0002
実施例 65で合成した化合物から実施例 2と同様の方法で合成した。ただし溶媒に ついて実施例 2のモノクロ口ベンゼンの代わりにテトラヒドロフランを用いた。
— NMR(CDCl) δ :1.58 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.15 (1H, d, J=16.7Hz)
3
, 3.28 (1H, dd, J = 8.1, 16.7Hz), 4.92(1H, m), 6.89(1H, d, J = 8.3Hz ), 7.32-7.34 (2H, m), 7.39— 7.46 (3H, m), 8.99(1H, br) .
[0413] 実施例 67
4—メチル 7— (2 チェ-ル）一 4, 5 ジヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 2 ( 1H)—チオン
[0414] [化 151]
Figure imgf000169_0001
参考例 64で合成した化合物および 2 チォフェンボロン酸力 参考例 65〜66と同 様の方法で合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.58 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.15 (1H, dd, J=l.2, 16
3
.7Hz), 3.28 (1H, dd, J = 8.2, 16.7Hz), 4.91 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.08 (1H, dd, J = 3.6, 5. OHz), 7.26— 7.30 (2H, m), 7.34(1 H, d, J=2. OHz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 8.87(1H, br) .
[0415] 実施例 25〜26と同様の方法で、実施例 68〜96の化合物を合成した。
[0416] [化 152]
圏第
•(jq 'Ηΐ)9 Ί
X '(jq 'HI)S9 ΌΙ '(ΖΗ8 Ί '8 Ό = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 6 ' L '(ZHS Έ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)9Ι ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)ΟΙ ' L ' ΉΖ)96 '9~Ζ6 ·9 '(ΖΗ9 Έ '8 ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι9 ·9 ' ^ 'ΗΙ)6Ζ ' ' (ΖΗΖ ·9ΐ '8 'Ζ = ΓΡΡ Ήΐ)£0 Έ '(ΖΗ2 ·9ΐ '9
·ζ=Γ'ρρ 'Ηΐ)ε6 'ζ '(ζΗε ·9=Γρ ¾ε)ιε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-Hx o m
•(jq 'Ηΐ)ΐ6 ·χχ '(jq ¾ΐ)ε ·χχ '
'ΗΙ)00 ΌΙ ' ^ 'ΗΙ)90 ' L ' Ή£)£6 ·9 06 ·9 'ΗΙ)99 ·9
'ΗΙ)ΙΙ ·9 ' ^ 'ΗΙ)8Ζ ' '(ΖΗΙ ·9ΐ Ί 'Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι0 Έ '(ΖΗΙ ·9ΐ '9
·ζ=Γ'ρρ 'Ηΐ)ΐ6 'ζ '(ζΗε ·9=Γρ 'Ηε)χε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-Hx
69圏第
•(jq 'ΗΙ)Ι6 ·8 '(ΖΗ0 '9 'ε ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)^Ζ ' L '(ΖΗ8 Έ 'ε ·Ι=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9^ ' L ' ^ ΉΖ)^1 Ί-01 ' L '(ΖΗΙ ·8 '8 Ό = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)68 •9 '(ΖΗΖ ' L '8 Ό = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ζ ·9 'Ηΐ) 8 ' '(ZHS ^Ι=Γ 'Ρ 'ΗΙ)8 9 ' '(ZHS ' \=i 'Ρ 'Ηΐ)0 ' '(ΖΗ9 ·9ΐ '9 ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)92 Έ '(ΖΗ9 · 91 'ε ·8 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ζ0 ·ε '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηε)Ζ9 ·χ: 9 ( !OaO)H N-Hx
^sm in
Figure imgf000170_0001
6L ll£/900Zdr/13d 891· S6Z /900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ :1.31 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.92(
6
1H, dd, J = 7.8, 16.3Hz), 3.03 (1H, dd, J = 2.4, 16.3Hz), 4.79(1H, m ), 6.81 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.94(1H, s), 6.97(1H, d, J = 2.4Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.35(1H, d, J = 3.7Hz), 10.4(1H, s), 11.5(1H, s) 実施例 72
— NMR(DMSO d ) δ :1.29 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.31 (3H, s), 2.40 (
6
3H, s), 2.90(1H, dd, J=7.3, 16.1Hz), 3.02(1H, dd, J = 2.9, 16. 1Hz ), 4.79(1H, m), 6.85 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.08 (1H, d, J =9. OHz), 10.15(1H, s), 11.48 (1H, s) .
[0418] 実施例 73
N— (4—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 7 ィル） 1, 3 チアゾール—2—スルホンアミド
[0419] [化 153]
Figure imgf000171_0001
参考例 108の化合物（58. lmg, mol)のジクロロメタン（3mL)溶液にモレ キュラシ一ブス（MS) 4A (54.9mg)、トリエチルァミン（0.5mL, 3.59mmol)、酢 酸銅（73.5mg, 405 mol)、 2 チアゾールスルホンアミド（42.7mg)を加え、室 温にて 13日間攪拌した。反応溶液に水を注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層分取クロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =1Z3)で精製して、表題の化合物（9.4mg, 1 1%)を得た。
LC-MS(M+1) :340.1
[0420] 実施例 18、実施例 2と同様の方法で、実施例 74〜94の化合物を合成した。
[0421] [化 154] o 'ss ： (I+PV)SPV-OI
•(s ΉΙ)6Ζ ΊΙ '(s 'HI)ZS ·6 '(m 'ΗΙ)ε 6 Ί-16 ' L '(m 'HI)S Ί- ' L '(^ 'HI) IS 'L-Zl ' L '(s 'Ηΐ) 9 ·9 ' (s 'HI)IS ·9 '(m 'ΗΙ)^ ー 69 ' '(s 'ΗΙ)02 Έ-6Ι Έ '(^ 'UZ)ZL 'Ζ -ΟΖ 'Ζ '(s 'Η^)6Ζ Ί '(ΖΗ ·9 = ΓΡ'Ηε)82 Ί- 9 ( Ρ— OS VCI)丽 Ν— Ητ 圏第
•(s 'Ηΐ) ε 'ΙΙ '(s 'ΗΙ)99 ·6 '(ΖΗ0 '9 ' ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ζ 8 ' L '(ΖΗΖ Έ 'ε Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)6ε Ί '(ΖΗ0 '9 'Ζ Έ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)60 ' '(S ' HI)SO ' L '(ΖΗΖ Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)88 ·9 '(^ 'HI)S8 ' '(s ¾ε) Έ '
(ra 'Η2)60 ·ε— 68 'Ζ '(ZHS ·9 = ΓΡ 'HS)SS ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx 圏第
•(s 'ΗΙ)99 ΊΙ '(s 'Ηΐ) ΐ ΌΙ '(ΖΗ9 Ί '2 ·ΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ) 6 ' L ' ^ 'ΗΙ ) ' -S^ ' L '(s 'ΗΙ)θε ' L ' ^ ΉΖ) 1 Ί-£1 ' L ' 'ΗΙ)98 '
'(m 'Hs)sx ·ε— 0 ·ε '(ζΗ ·9=Γρ'Ηε)9ε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-HX
εΗ
Figure imgf000172_0001
6L ll£/900Zdr/13d Oil S6Z /900Z OAV 'Ηΐ)ε6 'ί '(ΖΗΖ ·ε 'ε
Figure imgf000173_0001
ΉΖ)^1 ' L ' ^ 'Ηΐ)8 ' '(ZHS ' I Ό ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΟ Έ '(ZHS ' I Ό ·9 = Γ'ΡΡ 'Ηΐ)εζ 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)IS 'Ι- 9 (9p-OS a)H N-HX 圏第
Figure imgf000173_0002
Ι)εΐ ·6 '(ΖΗ0 '9 'ε ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(ΖΗΙ - ' Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)99 ' L '(ΖΗ ·Ζ=ί 'Ρ 'HI)SS ' L '(ΖΗ0 '9 '8 Έ = Γ'ΡΡ 'HI)SI ' L '(ZHS ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)80 ' L ' ^ 'ΗΙ)69 ' '(ΖΗ · ΐ Ό ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)80 Έ '(ΖΗ · ΐ 'Ζ ·9 = Γ'ΡΡ 'Ηΐ)εζ 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'HS)ZI ·χ: 9 (9p-OS a)H N-HX 確露第
•(S 'HI)8S
•ΧΙ '(s 'Ηΐ)0 ΌΙ '(ΖΗ6 · =ΓΡ 'ΗΙ)Ζ8 ' L '(ΖΗ9 Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)^9 ' L '
(ΖΗ6 ' '6 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)60 ' L '(s 'ΗΙ)Ι6 ·9 '(ΖΗ ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)98 ·9 '(
^ 'ΗΙ)Ι8 ' '(ΖΗΖ ' I 'Ζ '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)66 'Ζ ' (ZUZ ' I Ί ^=Γ'ΡΡ 'ΗΙ
)29 'Ζ '(s 'HS)9I 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'HS)ZI ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
08圏第
• (s -j q 'HI) 82 ΌΙ '(s q 'HI)66 ·8 '(ΖΗ9 · =ΓΡ 'ΗΙ)98 ' L '(ΖΗ9 Έ = Γ 'Ρ ' ΗΙ)09 ' L '(ΖΗ6 ' '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)60 ' L '(s 'ΗΙ)Ζ8 ·9 '(s 'HI)S8 ·9 '( m 'ΗΙ)99 ' '(ΖΗΖ ' I 'Ζ '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)66 'Ζ ' (ZUZ ' I Ό ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ )29 'Ζ '(s 'HS)SI 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'HS)9I ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-HX 圏第
• (s '
HI)0Z ΊΙ '(s q 'ΗΙ)90 ΌΙ '(ΖΗ6 Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζ6 ' L '(s 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ζ HS Ί '8 Έ = Γ'ΡΡ 'Ηΐ)9 ' L '(ΖΗ8 Έ Ί '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι ' L '(s 'ΗΙ)Ζ6 •9 ' ^ 'ΗΙ)Ζ8 ' '(ΖΗ8 'Ζ '8 '91 =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)2Ι Έ '(ΖΗ2 ' L '8 ·
9Ι=Γ'ΡΡ 'Ηΐ)εο ·ε '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)SS 'Ι- 9 (9p-OS a)H N-Hx
6L ll£/900Zdr/13d III S6Z /900Z OAV •(s 'ΗΙ)69 ·8 '(ΖΗ
0 '9 ' ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ8 Έ ' Ί=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)6 ' L '(ΖΗ0 '9 '8 · ε = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 0 ' L '(ΖΗ9 ·2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)88 ·9 '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)28 ·9 '( s 'ΗΙ)09 ·9 ' ^ 'ΗΙ)96 ' '(ΖΗ '91 '9 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)εΐ Έ '(ΖΗ '91 ' Ζ ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)06 'Ζ '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ¾ 'Η2)69 'Ζ '(ΖΗ0 ·ΐ=Γ 'HI)S9 Ί '(ΖΗ ·9 = ΓΡ ¾ε)ε Ί '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'HS)OS ·χ: 9 UOaO)H N-Hx 圏第
•(s 'ΗΙ)99 ΊΙ '(s 'ΗΙ)ΖΙ ΌΙ '(ΖΗ8
' ·Ι=Γ'ΡΡ 'HI)S6 ' L '(ΖΗ9 Έ 'Ζ ·ΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ) ' L ' 'U£)Ll 'し一 Ζ\ ' L ' ^ 'HI)S6 98 ' '(ΖΗ '91 'Ζ Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)8Ι Έ '(ΖΗ '91 '9 ·Ζ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)20 Έ '(ΖΗ ·9 = ΓΡΉ£)Ζ£ Ί- 9 ( Ρ— OS VCI)丽 Ν— Ητ
98圏第
•(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ ΉΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ 0 '9 '6 Ό = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)89 ' L '(ΖΗ9 Έ ' ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)09 ' L ' 'H ）8S · Ζ-88 ·9 ' ^ 'ΗΙ)Ζ6 ' '(ΖΗ0 ' LI '9 'Z = i'VV 'HI)OS Έ '(ΖΗΙ ·
LI Ό ·8 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)^Ι ·ε '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)09 ·ΐ: 9 UOaO)H N-Hx
S8圏第
•(s 'ΗΙ)^Ζ ·8 '(ΖΗ0 '9 '6 Ό = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι9 ' L ' ^ 'ΗΙ)99 ' L ' ^ 'ΗΙ)ΖΟ Ί '(ΖΗΖ ΊΙ ' ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)68 ·9 '(s 'Η Ι)ΟΖ ·9 '(s 'Ηΐ)6 ·9 ' ^ 'ΗΙ)Ζ8 ' '(ΖΗΖ ·9ΐ 'Ζ ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)22 Έ '( ΖΗΙ ·9 ·Ι=Γ'Ρ 'ΗΙ)90 ·ε '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)99 ·ΐ: 9 UOaO)H N-Hx
8圏第
•(s -jq *HI)S9 ΌΙ ' (s Ά 'HI)9S ·6 ' (s 'HI)Z8 ' L ' (s 'HI ) S ' L '(ΖΗ · =Γ 'ΗΙ)ΟΙ ' L '(ΖΗΙ ΐ=ΓΡ 'Ηΐ) 8 ·9 '(s 'ΗΙ)6Ζ ·9
'(ΖΗ ·9 = Γ 'ΗΙ)89 ' '(ΖΗ6 ' I '6 Έ = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 0 Έ '(ΖΗ2 '91 Ό ·Ζ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)8Ζ 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)OS ·!： 9 ( P-OSPVa)HPVN-Hx ε8圏第
•(s 'Ηΐ) -II '(s 'ΗΙ)Ζ ΌΙ '(ΖΗ6 ' 'ε ·ΐ=ΓΡΡ
6.MTC/900Zdf/X3d ZLY S6Z /900Z OAV 'ΗΙ)Ι6 'Ζ '(s 'HS)8S 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ ¾ε) Ί- 9 ( Ίつ）丽 Ν—Ητ 圏第 •(s 'ΗΙ)9
•ΧΙ '(s 'ΗΙ)0 ΊΙ '(s 'ΗΙ)96 ' L '(s 'ΗΙ)92 ' L ' ΉΖ)16 '9-LS ·9 '(s 'HI)S9 ·9 ' ^ 'ΗΙ)98 ' '(ΖΗ9 ' I ' ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)90 Έ '(ΖΗ9 ' I ' ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ζ 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)9S ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
16圏第 •(s ΉΙ)Ζ^ ΊΙ
'(s 'ΗΙ)86 ΌΙ '(s 'ΗΙ)Ζ6 ' L '(s 'HS)9S ' L '(^ 'ΗΙ)ΟΙ ' L '(ΖΗΖ Ί=Γ ' 'Ηΐ) 9 ·9 '(m 'Ηΐ) 8 ' '(ΖΗΙ · ΐ Ί ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)90 Έ '(ΖΗ8 ·6 Ί ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)2Ζ 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'Ή£)ΙΖ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
06圏第
•(jq 'ΗΙ)^9 ·χχ '( ¾ΐ)ι
ΌΙ '(m 'ΗΙ)66 ' L ' ^ Ήε)60 'Ζ-ΙΟ ' L ' Ήΐ)£9 ·9 '(^ 'HI)S8 ' '
(ra Ήζ)οι Έ-εβ 'ζ '(ΖΗ ·9=Γρ ¾ε)εε Ί· 9 (9p-os a)H N-HX
68圏第
•( 'Ηΐ)9 ΊΙ '(Jq 'ΗΙ)96 ·6 '(m 'ΗΙ)66 ' L '(s 'ΗΙ)00 ' L ' 'Ηΐ) 6 ·9 '(s 'ΗΙ)Ι8 ·9 'Ηΐ) 9 ·9 '( ^ 'ΗΙ)6Ζ ' '(ΖΗ6 '91 '9 'Ζ = ί 'ΡΡ 'ΗΙ)00 Έ '(ΖΗ6 '91 'ε ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ )88 'Ζ '(s ¾ε) 6 Ί '(ΖΗ2 ·9 = ΓΡ 'HS)IS ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
Η 〇 £6
ΉΟ Η S Ζ6
d Η S 6
Figure imgf000175_0001
6ί ΙΙ£/900Ζάΐ/13ά S6Z /900Z OAV •(s 'HI)68 ·6 '(s 'HI)S9 ·6 '(m 'Ηΐ) 0 '8-20 ·8 '(m 'HI)SZ Ί- L ' L '(ΖΗΙ ·9 = ΓΡ 'HI)IS ' L '( ZH ·8 = ΓΡ 'HI)S6 ·9 '(ΖΗΖ ·ΐΐ=ΓΡ 'ΗΙ)08 ·9 '(^ 'ΗΙ)99 ' '(ra 'Η2)00 Έ-98 'Ζ '(ZHS '9 = Γν'Η£)ΙΖ Ί· 9 ( Ρ— OS VCI)丽 Ν— Ητ
96圏第
•(s 'ΗΙ)99 ΊΙ '(s 'Ηΐ) ΐ ΌΙ '(ΖΗ9 Ί 'Ζ ·ΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ) 6 ' L ' ^ 'ΗΙ ) 'L-Z ' L '(s 'ΗΙ)θε ' L ' ΉΖ) 1 Ί-£1 ' L ' 'ΗΙ)98 '
'(ra 'Hs)sx ·ε— ο ·ε '(ζΗ ·9=Γρ'Ηε)9ε ·ΐ: 9 ( ρ— os va)丽 Ν— ΗΤ
S6圏第 •(s 'ΗΙ)99 ΊΙ '(s ΉΙ)Ζ 9 ·6 '(ΖΗ ·Ι=Γ'¾ 'ΗΙ)Ζ6 ' L '(ΖΗΙ '9 '6 '2 = Γ ΡΡ 'HI)SZ ' L '(ΖΗΙ '9 ' S Ί=Γ ΡΡ 'Η2)6Ι ' L '(s 'ΗΙ)86 ·9 '(s 'ΗΙ)08 ·9 'ΗΙ)Ι8 'V-LL '
'(ra 'Η2)χο ·ε— ε8 'ζ '(ZHS ·9=Γρ'Ηε)εε Ί· 9 ( ρ— os va)丽 Ν— ΗΤ
Figure imgf000176_0001
[93ΐ^ ]
•(s 'HI)S8 ΌΙ '(s 'HI)^I ·6 '(s 'HI)9 6 ' L '(ΖΗ ·2 = Γ'Ρ 'HI)SS ' L '(s 'HI)0S ' L '(s 'HI)90 ' L '(ΖΗΖ ·ΐ=Γ¾ 'HI)S9 ·9 '(m 'HI)89 ' '(ΖΗΙ · ΐ ' · =ΓΡΡ 'ΗΙ)Ζ0 Έ '(ΖΗΙ · ΐ 'ε ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)εΖ '2 '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)ZI ·ΐ: 9 ( Ρ— os va)丽 Ν— Ητ ε6圏第
Figure imgf000176_0002
(ra *ΗΙ)99 ' L 'ΗΙ)^Ι ' L '(^ 'ΗΙ)20 ' L '(^ 'HS)Z8 ·9 '(^ 'HI) 9^ · 9 '(m 'Ηΐ) 6 ' '(ΖΗ9 '91 '£ Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)0Ι Έ '(ΖΗ9 '91 ' ·9 = ΓΡΡ
6.MTC/900Zdf/X3d VLY S6Z /900Z OAV [化 157]
Figure imgf000177_0001
— 20°Cに冷却した-トロ-ゥムテトラフルォロホウ酸（0.19g)のァセトニトリル溶液 に、実施例 25で合成した化合物（370mg)のァセトニトリル懸濁液（15mL)をゆっくり 15分力 4ナて滴下した。同温度で 1時間撹拌した後、反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液の混合液中に注入し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た 。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1〜1 /2)にて精製し、 N— (4—メチル 9 -トロ一 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒド 口一 3, 1 ベンズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド（277mg, 65%)と N— (4—メチル 8 -トロ一 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1— ベンズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド（93mg, 22%)を得 た。
N— (4—メチノレ一 9 ニトロ一 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズ ォキサゼピン 7 ィル）チォフェン 2—スルホンアミド
— NMR(DMSO d ) δ :1.25 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.90— 3.00(1H, m)
6
, 3.20— 3.30(1H, m), 4.79(1H, m), 7.18(1H, dd, J=4.0, 5.2Hz), 7 .45(1H, d, J = 2.4Hz), 7.66— 7.68 (2H, m), 7.98(1H, dd, J=l.6, 4. 2Hz), 9.60 (1H, br), 10.9(1H, br) .
N— (4—メチノレ一 8 ニトロ一 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズ ォキサゼピン 7 ィル）チォフェン 2—スルホンアミド
— NMR(DMSO d ) δ :1.33 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.0— 3.15 (2H, m),
6
4.74 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.16(1H, dd, J = 3.6, 4.8Hz), 7.48 (1H, dd, J=l.2, 4. OHz), 7.67(1H, s), 7.98(1H, dd, J = l.2, 4.8Hz), 9.94
(1H, br), 10.2(1H, br) .
[0430] 実施例 2と同様の方法で、実施例 98〜99の化合物を合成した。
[0431] [化 158]
Figure imgf000178_0001
[0432] 実施例 98
— NMR(DMSO d ) δ :1.31 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.90— 3.00(1H, m)
6
, 3.20-3.30(1H, m), 4.95(1H, m), 7.18(1H, dd, J=4.0, 5.2Hz), 7 .50(1H, d, J = 2.5Hz), 7.69— 7.71 (2H, m), 8.00(1H, dd, J = l.6, 4. 2Hz), 11.0(1H, br), 11.6(1H, br) .
実施例 99
— NMR(DMSO d ) δ :1.35 (3H, d, J = 6.4Hz), 3.05— 3.25 (m, 2H)
6
, 4.80-4.90(1H, m), 7.15(1H, dd, J=l.6, 4. OHz), 7.16(s, 1H), 7. 50 (1H, dd, J=l.6, 4. OHz), 7.83(1H, s), 7.97(1H, dd, J=l.6, 5.2H z), 10.3(1H, s), 11.7(1H, br) .
[0433] 実施例 100
N— (9 アミノー 4ーメチノレー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0434] [化 159]
Figure imgf000178_0002
実施例 98の化合物 (120mg)のエタノールーテトラヒドロフラン一水（vZv=5Z3Z 1) (2. OmL)溶液に、還元鉄（lllmg)、塩化アンモ-ゥム（27mg)をカ卩え、 70°Cに て 30分間激しく撹拌した。反応液を室温に徐冷した後、不溶物をセライトにて濾別し 、濾液を濃縮して得られた粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへ キサン = 2Zl〜： LZDにて精製し、表題の化合物（9.5mg, 20%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1. 21 (3Η, d, J = 6. 4Hz), 2. 80— 3. 0(2H, m),
6
4. 80(1H, m), 5. 19(2H, br), 6. 30(1H, d, J = 2. 1Hz), 6. 50(1H, m), 7 . 12(1H, t, J = 5. 2Hz), 7. 54(1H, m), 7. 89(1H, m), 10. 2(1H, br), 11. 0(1H, br).
[0435] 実施例 100と同様の方法で、実施例 101〜102の化合物を合成した。
[0436] [化 160]
Figure imgf000179_0001
[0437] 実施例 101
LC-MS(M+1) :354. 3
実施例 102
— NMR(DMSO d ) δ :1. 32 (3H, d, J = 6. 0Hz), 2. 71 (IH, dd, J = 6.
6
8, 15. 6Hz), 2. 89(1H, dd, J = 2. 8, 15. 6Hz), 4. 78—4. 82(1H, m), 5. 0 3(2H, br. s), 6.47(1H, s), 6. 30 (s, IH), 7. 18 (IH, dd, J=4. 0, 5. 2Hz) , 7. 50(1H, dd, J=l. 6, 5. 2Hz), 9.43(1H, s), 11. 5(1H, br) .
[0438] 実施例 103
N— (9—ジメチルァミノ一 4—メチル 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1— ベンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 2—スノレホンアミド
[0439] [化 161]
Figure imgf000179_0002
実施例 101の化合物（50mg)のメタノール（1. 5mL)溶液に、酢酸 (40 、 30w t%ホルムアルデヒド水（40 L)、シァノボロハイドライド（44mg)を順次室温にてカロ え、 3日間撹拌した。反応液をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液 にあけ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃 縮して得られた粗生成物をクロ口ホルム一メタノール（20ZD力も再結晶し、表題の 化合物 (40mg, 75%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.26 (3Η, d, J = 6. OHz), 2.87(1H, dd, J = 8.
6
4, 16.4Hz), 2.97(1H, dd, J = 2.8, 16. OHz), 3.33 (s, 6H), 4.66—4.7 0(1H, m), 6.65(1H, d, J=l.6Hz), 6.60(1H, d, J = 2. OHz), 7.12(1H, t, J=4. OHz), 7.51(1H, d, J = 3.6Hz), 7.89 (1H, t, J=4.8Hz), 8.28(1 H, s), 10.2(1H, br).
[0440] 実施例 97と同様の方法で実施例 104の化合物を合成した。
[0441] 実施例 104
[0442] [化 162]
Figure imgf000180_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.19 (3Η, d, J = 6. OHz), 1.89(s, 3H), 2.77 (
6
1H, dd, J = 6.0, 14.4Hz), 3. 13 (1H, dd, J = 5.2, 14.4Hz), 4.72—4.76 (1H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 0.8, 3.6Hz), 7.99(1 H, dd, J = 0.8, 5.2Hz), 9.77(1H, s), 10.2(1H, br) .
[0443] 実施例 2と同様の方法で実施例 105〜106の化合物を合成した。
[0444] [化 163]
Figure imgf000180_0002
[0445] 実施例 105
— NMR(DMSO— d ) δ :1.31 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.57(s, 6H), 2.89(
6
1H, dd, J = 7.2, 16. OHz), 3.02(1H, dd, J = 2.8, 16. OHz), 4.83—4.8 DOS '6-0Ζ ·6 '(ζΗε 'Ι Ό ·9 = Γ'ΡΡ ΉΙ)Ζ9 ' L '(ζΗε Ί '6 Έ = Γ'ΡΡ 'Η
X)LV ' L '(s 'ΗΙ)Ζε ' L '(s 'ΗΙ)02 Ί '(ΖΗ6 Έ Ό '9=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)00 ' '(s '
ΗΙ)9^ ·9 ' ^ 'ΗΙ)88 ' ' ^ 'Η^)Ζ8 ·ε— S8 Έ ΉΖ)£1 Έ-ΟΙ Έ '(
ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)S9 Ί '(s 'Η6)26 Ό '(s 'Η9)ΙΙ ·0: 9 UOaO)H N-Hx
80ΐ圏第
•(s -jq *HI)S6 ·8 ' (ZHS Ί Ό ·9 = ΓΡΡ 'Ηΐ)
9 ' L '(ZHS Ί '6 Έ = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)6 Ί '(s 'Ηΐ)0 ' L '(ΖΗ6 Έ Ό ·9 = ΓΡΡ ' HI)SO ' L '(s 'ΗΙ)08 ·9 '(s 'ΗΙ)82 ·9 'ΗΙ)Ι6 ' ' (ZUZ ' L Ί
·9Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι Έ '(ΖΗ8 'Ζ Ί ·9ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)ΖΟ Έ '(ΖΗ ·9=ΓΡ 'Η ε)9 Ί '(s 'Η6)6 Ό '(s 'HS)9I Ό '(s 'HS)9I Ό: 9 UOaO)H N-Hx
ノ0ゝ 90L ιοι
εΗΟ 。へ
Figure imgf000181_0001
o9a ■。N o9a ON
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•( 'ΗΙ)6 ΊΙ '(S 'ΗΙ)ε ΌΙ '(ΖΗ · =ΓΡ 'ΗΙ)86 ' L '(ΖΗ9 ·ε 'ζ Ί =
Γ'ΡΡ 'Ηΐ)6 ' L '(s 'ΗΙ)92 ' L '(ΖΗ8 ' '9 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΙ ' L ' ^ 'ΗΙ)
16 ' '(ΖΗ · \ '9 '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)ΙΙ Έ '(ΖΗ '8 ^=Γ'ΡΡ 'ΗΙ
)91 'Ζ '(HS <S)S6 Ί '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)9S ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-HX
90ΐ圏第
'( 'Ηΐ) ΌΙ '(s 'ΗΙ)ε ΌΙ '(ΖΗ8 ' 'Ζ · Ιΐ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(ΖΗ9 Έ 'Ζ Ί=Γ 'Ρ 'ΗΙ)99 ' L ' (ΖΗΖ '9 Ό · =ΓΡΡ
'ΗΙ)εΐ ' L '(ΖΗΖ 'Ζ = ΓΡ 'Ηΐ)8 ·9 '(ΖΗ2 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)69 ·9 'ΗΙ)Ζ
6.MTC/900Zdf/X3d 6LV S6Z /900Z OAV H, br) .
[0449] 実施例 109
N— (8 ヒドロキシー4ーメチノレー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3 ベンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 2—スノレホンアミド
[0450] [化 165]
Figure imgf000182_0001
実施例 107の化合物（15.7mg, 0.0324mmol)のテトラヒドロフラン（0.6mL)溶 液に酢酸（3. 0. O65mmol)、 IN— TBAFZテトラヒドロフラン溶液（65 L,
0. O65mmol)を滴下し、 20— 25°Cにて 4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム z酢酸ェチル）にて 精製し、表題の化合物（lOmg, 83%)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.82(1H, dd, J=16
6
. 1, 7.4Hz), 2.96(1H, dd, J=16.0, 2.8Hz), 4.76—4.80(1H, m), 6. 64 (IH, s), 6.96(1H, s), 7.08— 7.11(1H, m), 7.43— 7.45(1H, m), 7 .86 (IH, dd, J=4.9, 1.3Hz), 9.58 (2H, br. s), 11.41 (IH, br. s) .
[0451] 実施例 109と同様の方法で、実施例 110の化合物を合成した。
[0452] 実施例 110
[0453] [化 166]
Figure imgf000182_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6. OHz), 2.71— 2.86 (2H, m)
6
3.90-3.93 (4H, m), 4.06 (IH, m), 6.68 (IH, s), 7.01 (IH, dd, J = 3 .0, 6. OHz), 7.48 (IH, s), 7.51— 7.55 (2H, m) .
実施例 111 N— (4—メチノレ一 2—ォキソ 9 フエ二ノレ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベン ズォキサゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0455] [化 167]
Figure imgf000183_0001
実施例 81の化合物（0.20g, 0.48mmol)のテトラヒドロフラン（6mL)溶液に、室 温にてビス
Figure imgf000183_0002
2 分間攪拌した後、ジイソプロピルェチルァミン（1.67mL)を加え、 70°Cにて 5時間攪 拌した。反応溶液を氷浴で冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸ェチル にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z0〜： LZ2) にて精製して、表題の化合物（78mg,収率 40%)を得た。
LC-MS(M+1) :415.1
[0456] 実施例 2と同様の方法で、実施例 112の化合物を合成した。
[0457] 実施例 112
[0458] [化 168]
Figure imgf000183_0003
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.27 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 2.71 (1H, dd, J = 5.
6
6, 14.4Hz), 3.06(1H, dd, J = 5.6, 14.4Hz), 4.87(1H, m), 7.00(1H, d, J = 2.2Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.14(1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 . 1Hz), 7.41 (1H, d, J = 7. 1Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, d, J =3.7Hz), 7.92(1H, d, J=4.9Hz) 10.6(1H, s), 11.1(1H, s) . · =Γ 'Ηΐ) ΐ -L '(ΖΗ ·2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)2Ι 'L '(ΖΗ ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)ΙΟ Ί '(ζ
HS ·8 ' 'Ζ = ί'νν 'ΗΙ)Ζ6 ·9 '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)8Ζ ·9 '(s 'HI)SZ ·9
'ΗΙ)Ζ8 ' '(s 'HS)8Z Έ '(ΖΗ · \ ' ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)90 Έ '(ΖΗ · ΐ Ί
·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)2Ζ 'Ζ '(ΖΗΙ ·9 = ΓΡ 'U£)LZ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
•(s ΉΙ)ΖΙ ΊΙ '(s 'HI)S9 ΌΙ '(ΖΗ9 · =ΓΡ 'ΗΙ)Ζ8 ' L '(s 'Η2)9Ζ
' L '(ΖΗ Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζ9 ' L ' ^ ΉΖ)60 ' L ' (ΖΗΖ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)00 ' L '(s
'ΗΙ)Ζ9 ·9 '(ΖΗΖ ΊΙ ' '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)08 ' '(ΖΗΙ · ΐ Ί ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)
SO ·ε '(ra 'ΗΙ)99 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'Ηε)8Ι '1· 9 (9p-OS a)H N-Hx 'ΗΙ)Ι 'II '(s 'ΗΙ)8 ΌΙ
' (ZHSZ Ό = Γ 'ΗΙ)86 ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'UZ)L Ί '(ΖΗΙ ·Ζ = Γ 'ΗΙ)0
Π '(s ΉΖ)£Ζ ' L '(s 'ΗΙ)Ι2 ' L '(ΖΗ ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)86 ·9 '(ΖΗΖ ·ΐ=Γ¾
'ΗΙ)99 ·9 ' ^ 'ΗΙ)Ζ8 ' '(ΖΗ6 ' I Ί ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)90 Έ '(ΖΗ6 ' I Ί
·9 = Γ'ΡΡ ΉΙ)ΖΙ 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)8S ·χ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
[I9W)]
Figure imgf000184_0001
a Ρ9 ON a 9^
Figure imgf000184_0002
[69ΐ^ ] [09 0]
6L ll£/900Zdr/13d S6Z /900Z OAV 4Hz), 7.38(1H, t, J = 8.1Hz), 7.60(1H, dd, J = 0.73, 3.9Hz), 7.93(1 H, dd, J = 0.73, 5.1Hz), 10.6(1H, s), 11.1(1H, s) .
実施例 116
— NMR(DMSO— d ) δ :1.27 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.73(1H, dd, J = 5.
6
2, 14.4Hz), 3.08(1H, dd, J = 5.2, 14.4Hz), 3.87 (3H, s), 4.89(1H, m), 7.00(1H, d, J = 2.3Hz), 7. 15(1H, dd, J = 3.7, 4.9Hz), 7.16(1H, s), 7.47(1H, d, J = 7.7Hz), 7.62 (2H, m), 7.77(1H, s), 7.94(1H, dd, J=l.2, 5. OHz), 7.98(1H, d, J = 7.9Hz), 10.6(1H, s), 11.2(1H, s) .
[0462] 実施例 117
N— (4—メチノレ一 2—ォキソ 9 ビニノレ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—ベンズ ォキサゼピン 7 ィル）チォフェン 2—スルホンアミド
[0463] [化 170]
Figure imgf000185_0001
実施例 81の化合物（0.20g, 0.48mmol)のテトラヒドロフラン トルエン（1:1)混 合溶液（8mL)に、室温にて塩化リチウム（0.04g, 0.96mmol)とビュルトリブチル すず (0.28mL, 0.96mmol)をカ卩え、 2分間攪拌した後、テトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム（0.040mg, 0. O35mmol)を加え、 90°Cにて 12時間攪拌した。反 応溶液を水に注入し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をァセトニトリルに 溶解し、へキサンで洗浄後、再度減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム Zメタノール =30Zl)にて精製して、表題の化合物（108mg, 5 0%)を得た。
LC-MS(M+1) :365.0
[0464] 実施例 118
N— [4—メチル 2—ォキソ 9— (1, 3 チアゾール 2—ィル） 1, 2, 4, 5—テ トラヒドロ 3, 1 ベンズォキサゼピン一 7 ィル]チォフェン一 2 スルホンアミド [化 171]
Figure imgf000186_0001
実施例 81の化合物（0.20g, 0.53mmol)のテトラヒドロフラン（4mL)、トルエン（4 mL)の混合溶液に室温にて 2 トリブチルスタ-ルチアゾール（0.45ml)、テトラキ ストリフエ-ルホスフィンパラジウム（55mg)、一酸化銅（114mg)を加えた後、 100°C にて 16時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢 酸ェチルにて抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノー ル =100Zl〜： L00Z5)にて精製して、表題の化合物（57mg, 28%)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ :1.27 (3Η, d, J = 8.0Hz), 3.01 (1H, dd, J=12
6
, 8.0Hz), 3.13(1H, dd, J=16, 4.0Hz), 4.72(1H, m), 7.08 (1H, d, J = 4.0), 7.13(1H, d, J=4.0Hz), 7.53— 7.60 (2H, m), 7.87— 7.93 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=4.0Hz), 10.5(1H, s), 11.1(1H, s) .
[0466] 実施例 119
N—（9一べンジルー 4ーメチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン 7 ィル）フラン 2—スルホンアミド
[0467] [化 172]
Figure imgf000186_0002
実施例 93の化合物（0.15g, 0.37mmol)のテトラヒドロフラン（1.5mL)溶液に、 室温にてビス（トリ tert-ブチルホスフィン)パラジウム（38mg)を加え、 2分間攪拌し た後、 0.5Mベンジルジンクブロマイド一テトラヒドロフラン溶液（2.96mL)を 4分間 かけて滴下し、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液を氷浴中で冷却した飽和塩化ァ ンモ -ゥム水に注入し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン Z酢酸ェチル =1Z0〜1Z2)にて精製して、表題の化合物（137mg, 89%)を 得た。
LC-MS(M+1) :413.2.
[0468] 実施例 2と同様の方法で、実施例 120〜 122の化合物を合成した。
[0469] [化 173]
Figure imgf000187_0001
[0470] 実施例 120
— NMR(DMSO— d ) δ :1.20 (3H, d, J = 6. 1Hz), 2.64(1H, dd, J=4.
6
9. 14.9Hz), 3.02(1H, dd, J=4.9, 14.9Hz), 4.82(1H, m), 5.37(1H, d, J=ll.0Hz), 5.56(1H, d, J=17.6Hz), 6.85(1H, dd, J=10.7, 17.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.12(1H, t, J=4.4Hz), 7.22(1H, d, J = 2.4Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.91 (1H, d, J=4.6Hz), 10.5(1H, s ), 11.7(1H, s)
実施例 121
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.32 (3H, d, J = 6.3Hz), 3.04 (1H, dd, J = 6.
6
8. 15.9Hz), 3.17(1H, dd, J = 2.4, 15.9Hz), 4.88(1H, m), 7.13 (2H, dd, J = 3.9, 5.1Hz), 7.60 (2H, m), 7.92(1H, dd, J=l.5, 4.9Hz), 7.9 6 '(ΖΗ0 ·9 = Ρ ΉΙ)Ζ6 ' L ' ^ 'Ηΐ)0 Ί~6£ ' L ' ^ 'ΗΙ)9Ι 'Ζ-ΟΙ ' L ' (s 'ΗΙ)8Ζ ·9 ' ^ ΉΖ)0 Έ-98 'Ζ '(ζΗΟ ·9 Ό ·9ΐ=ΓΡΡ 'HS)9S 'Ζ '(ΖΗ
0 ·9 = ΓΡ Ή£)Ζ£ Ί '(ZHO ·9 = Γ 'HS)S6 ·0: 9 (9p-OS a)H N-Hx
•(s 'Ηΐ) -II '(s 'Ηΐ) ΌΙ '(ΖΗΙ '9 'Ζ Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)68 ' L
'(ΖΗΙ '9 'Ζ ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)29 ' L '(ΖΗ6 ' '6 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΟΙ ' L '(ΖΗ · 2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)26 ·9 '(ΖΗ ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)Ζ8 ·9 'ΗΙ)Ι8 ' '(ΖΗΙ · ΐ ' · 9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)00 Έ '(ΖΗΙ · \ '6 · =ΓΡΡ 'ΗΙ)09 '2 '(^ 'HS) Ί '(ΖΗ
I ·9 = ΓΡ 'Ηε)6Ι Ί '(ζΗε · = Γ'ΐ 'Ηε)98Ζ ·0: 9 (9p-OS a)H N-Hx
SSIp [ZLfO
Η εΗ03ΗΟεΗΟ SS
Η εΗΟεΗΟ ΡΖΙ εΗΟεΗΟεΗΟ Η ΐΖΙ
P9y 39y ON
Figure imgf000188_0001
。 >η 呦 ^ CM 〜 ε ^ 第 ^£a) u^z m 6imm [ΐ o]
•(s 'ΗΙ)9 ΊΙ '(s 'HI
)9 ΌΙ '(s 'ΗΙ)06 ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'UZ)LZ ' L '(ZHS Ί = ί "\ 'ΗΙ)8Ι ' L ' (ZHS 'Ζ = Γ 'Ρ 'Η2)90 ' L '(ΖΗΖ Έ 'ζε Ό = Γ'ΡΡ 'HI)SO ' L '(ΖΗΖ 'Ζ = ΓΡ
'ΗΙ)Ι6 ·9 '(ΖΗ2 ·2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)6Ζ ·9 '(ΖΗ Έ Ί Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)09 ·9
'ΗΙ)6 '（s 'HS)S6 Έ '(ΖΗ · ΐ '9 ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)00 Έ '(ΖΗ · ΐ '9
·9 = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 9 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'Ή£)ΙΖ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
·( s 'ΗΙ)6 'ΖΙ '(s 'ΗΙ)Ζ ΌΙ '(ΖΗ Έ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)90 ·8 '(ΖΗ Έ = Γ 'Ρ 'Ηΐ)
6.MTC/900Zdf/X3d 981· S6Z /900Z OAV .74 (1H, s), 11.43(1H, s) .
125
— NMR(DMSO— d ) δ :0.79 (3H, t, J = 6.0Hz), 1.23— 1.33 (5H, m)
6
, 32 (2H, m), 2.90— 3.50 (2H, m), 4.80(1H, m), 6.79(1H, s), 7.08 (1H, s), 7. 14(1H, t, J = 6.0Hz), 7.39(1H, dd, J = 6.0, 3. OHz ), 7.92(1H, dd, J = 6.0, 3. OHz), 9.72(1H, s), 11.42(1H, s) .
[0474] 実施例 126
N—（9ーブロモー 4, 8 ジメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1— ベンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 2—スノレホンアミド
[0475] [化 175]
Figure imgf000189_0001
[0476] Ν— [4—アミノー 5— (2 ヒドロキシプロピル） 2—メチルフエ-ル」チォフェン一 2 ースルホンアミドの合成
実施例 54の化合物（286mg, 0.811mmol)の 2 プロパノール（8mL)溶液に、 室温にて 5M水酸ィ匕カリウム水溶液（12mL)とテトラヒドロフラン（2mL)をカロえ、 12時 間攪拌した。反応溶液を氷冷下、濃塩酸にて中和し、エタノールを加え減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 1 Z0〜20Z 1)にて精製して、 Ν— [4 ァミノ 5—（2 ヒドロキシプロピノレ） 2—メ チルフエ-ル]チォフェン— 2—スルホンアミド（165mg, 64%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.94 (3Η, d, J = 6.3Hz), 1.90 (3H, s), 2.25 (
6
1H, dd, J = 6. 1, 13.9Hz), 2.39(1H, dd, J = 6.1, 13.9Hz), 3.70(1H, m ), 4.55 (1H, d, J=4.4Hz), 4.86 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6 .60(1H, m), 6.83(1H, d, J = 3.4Hz), 7.97(1H, s), 9.38(1H, s) .
[0477] N— [4—アミノー 3 ブロモ 5— (2 ヒドロキシプロピル） 2—メチルフエ-ル]チ 才フェン一 2—スノレホンアミドの合成
N— [4 アミノー 5— (2 ヒドロキシプロピル） 2—メチルフエ-ル]チォフェン一 2 —スルホンアミド（165mg, 0.505mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液に、室温 にて 2N塩酸（12mL)を加え、 0°Cで 5分間攪拌した。反応溶液に、臭化水素酸ピリ ジ -ゥムパーブロマイド（162mg, 0.505mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を 0 °Cにて滴下し、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧濃縮 した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルによる懸濁洗浄で精製することにより、 N— [4 アミノー 3 ブロモ 5— (2 ヒドロキシプロピル） 2—メチルフエ-ル]チ ォフェン一 2—スルホンアミド（139mg, 68%)を得た。
LC-MS(M+1) :405.1.
— NMR(DMSO d ) δ :0.95 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 2.02 (3H, s), 2.41(
6
1H, dd, J = 5.6, 14.1Hz), 2.44 (1H, dd, J = 5.6, 14.1Hz), 3.73(1H, m ), 4.73(1H, d, J=4.4Hz), 5.15 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J =3.7, 5.1Hz), 7.34(1H, dd, J=l.5, 5.1Hz), 7.91 (1H, dd, J=l.5, 5 . 1Hz), 9.50 (1H, s).
N—（9ーブロモー 4, 8 ジメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1— ベンズォキサゼピン— 7—ィル）チォフェン— 2—スルホンアミドの合成
N— [4 アミノー 3 ブロモ 5— (2 ヒドロキシプロピル） 2—メチルフエ-ル] チォフェン— 2—スルホンアミド（0.47g, 1.22mmol)、トリェチルァミン（170 1)の テトラヒドロフラン (4. 1ml)溶液を室温にてトリホスゲン（138mg)のテトラヒドロフラン（ 8.5ml)溶液に 10分間かけて滴下して加えた後、室温にて 2時間攪拌した。反応液 を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、酢酸ェチルにて抽出、有機層 を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣 をジェチルエーテル力 再結晶化し、濾過、減圧乾燥して、 N— (9—ブロモ—4, 8 ージメチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン 7 —ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド（457mg, 79%)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ :1.16 (3Η, d, J=4.0Hz), 2.11 (3H, s), 2.68 (
6
1H, dd, J=16, 8.0Hz), 3.05 (1H, dd, J = 20, 8.0Hz), 4.63 (1H, m), 6. 88 (1H, s), 6.97(1H, s), 7.36(1H, d, J=4.0Hz), 8.00(1H, s), 9.20 ( 1H, br), 10.20 (1H, br) .
[0479] 実施例 2と同様の方法で実施例 127の化合物を合成した。
[0480] 実施例 127
[0481] [化 176]
Figure imgf000191_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.19 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.08 (3H, s), 2.66 (
6
1H, dd, J=4.6, 14.4Hz), 3.04 (1H, dd, J = 5.6, 14.4Hz), 4.83(1H, q , J = 5.4Hz), 6.96 (1H, s), 7. 15 (1H, dd, J = 3.9, 4.9Hz), 7.43 (1H, dd , J=l.2, 3.9Hz), 7.95(1H, d, J = 5.1Hz), 10.09(1H, s), 11.43(1H, s ).
[0482] 実施例 126〜 127と同様の方法で、実施例 128〜 131の化合物を合成した。
[0483] [化 177]
Figure imgf000191_0002
実施例 128
— NMR(DMSO— d ) δ :1.20 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 2.13 (3H, s), 2.67(
6
1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.05(1H, dd, J = 5.4, 14.4Hz), 4.84(1H, m ), 6.65(1H, q, J=l.7Hz) , 6.95(1H, s) , 7.00(1H, d, J = 3.4Hz), 8.01 (1H, q, J = 0.73Hz) , 10.3(1H, s) , 11.4(1H, s) .
実施例 129 H— NMR(DMSO— d ) δ :1.24 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.73(1H, dd, J=4.
6
1 3.07(1H, dd, J = 5.6, 14.4Hz), 3.45 (3H, s), 4.86(1H, m), 7. 14(1H, dd, J = 3.7, 4.9Hz), 7.36(1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.9H z), d, J = 3.9Hz), 10.2(1H, s), 11.4(1H, s) .
実施例 130
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.22 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.76 (1H, dd, J=4.
6
6, 14.4Hz), 3.09(1H, dd, J = 5.8, 14.4Hz), 4.87(1H, m), 7.14(1H, t, J=4.3Hz), 7.28(1H, d, J = 7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.94(1H, s), 10. 6(1H, s), 11.6(1H, s)
実施例 131
— NMR(DMSO— d ) δ :1.23 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.76 (1H, dd, J = 5.
6
I, 14.4Hz), 3.09(1H, dd, J = 5. 1, 14.4Hz), 4.87(1H, m), 6.65(1H, m), 7. 10(1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8. OHz), 8.01 (1H, s), 10.8(1H, s),
II.6(1H, s).
[0485] 実施例 126の化合物から、実施例 119と同様にして、実施例 132の化合物を合成 した。
[0486] 実施例 132
[0487] [化 178]
Figure imgf000192_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.12(3H, d, J = 8. OHz), 1.93 (3H, s), 2.06 (
6
3H, s), 2.53 (1H, dd, J=12, 4. OHz), 2.95 (1H, dd, J=12, 4. OHz), 4. 63 (1H, m), 6.67(1H, s), 7.12(1H, t, J=4. OHz), 7.37(1H, d, J=4.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8. OHz), 9.15 (1H, s), 9.69 (1H, br) .
[0488] 実施例 2と同様の方法で実施例 133の化合物を合成した。
[0489] 実施例 133 (s 'ΗΙ)ε ΌΙ '(ΖΗ9 · =ΓΡ ΉΙ)Ζ6 ' L '(ΖΗΖ Έ '86 Ό = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)09 ' L
'(ΖΗ6 ' '6 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)εΐ ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)80 ' L ' 'ΗΙ)98 '
'(ΖΗ · \ ' ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)20 Έ '(ΖΗ · ΐ '9 · = ΓΡΡ 'Ηΐ) 9 'Ζ '(ΖΗ
0 ·2 = Γ'Ρ ¾ε)90 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)IS '1· 9 (9p-OS a)H N-Hx
SSI圏第
•(s 'ΗΙ)9 ΊΙ '(s 'ΗΙ)68 ·6 '(ΖΗ9 · =ΓΡ 'ΗΙ)68 ' L '(ΖΗΖ Έ=Γ 'Ρ 'Η
1)89 ' L '(s 'ΗΙ)8Ι ' L '(ΖΗ6 ' '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)2Ι ' L ' 'Ηΐ) 8 ' '( s ¾ε)9ε ·ε '(ζΗΙ ·ρτ 'ρ '9=Γ 'ρρ 'ΗΙ)ΟΟ ·ε '(ζΗΙ ·ρτ '9 · =ΓΡΡ 'ΗΙ
)19 'Ζ '(s 'HS)ZO 'Ζ '(ΖΗΙ ·9 = ΓΡ Ή£)£Ζ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000193_0002
[08 ] [26^0]
Figure imgf000193_0003
m ¾^ )#^^εεχ〜ζε τ m [I6W)]
•(s 'ΗΙ)9 ΊΙ '(s 'ΗΙ)6Ζ ·6 '(ΖΗ8 Έ 'Ζ ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)26 ' L '(ΖΗ
8 Έ 'Ζ ·Ι=Γ'ΡΡ 'HI)6S ' L '(ΖΗ6 ' '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)εΐ ' L '(s 'Ηΐ)εζ · ' ^ 'ΗΙ)6Ζ ' '(ΖΗΙ · \ Ί ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)96 'Ζ ' Ήΐ)Ζ 'Ζ '(s 'HS
)LO 'ζ '(s ¾ε) 6 ·χ '(ζΗε ·9=Γρ ¾ε)9ΐ ·ΐ: 9 (9p—os va)丽 Ν—Ητ
Figure imgf000193_0004
[6Ζΐ^ ] [06W)]
6LPlW900Zdr/lDd 6 S6Z /900Z OAV , 11.6(1H, s).
実施例 136
— NMR(DMSO— d ) δ :1.17(3H, d, J = 6. 1Hz), 1.98 (3H, s), 2.08 (
6
3H, s), 2.53(1H, m), 2.96(1H, dd, J = 5.4, 14.4Hz), 4.80(1H, m), 6 .63(1H, q, J=l.7Hz), 6.70(1H, s) , 6.94(1H, d, J = 3.4Hz), 8.00(1 H, s), 10.0(1H, s), 11.6(1H, s) .
実施例 137
— NMR(DMSO— d ) δ :1.21 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.08 (3H, d, J = 2.0
6
Hz), 2.64(1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.01 (1H, dd, J = 5.6, 14.4Hz), 4.85(1H, m), 6.63(1H, q, J=l.7Hz), 7.02(1H, d, J = 8.3Hz), 7.05 ( 1H, d, J = 3.4Hz), 7.98(1H, s), 10.5(1H, s), 11.6(1H, s) .
[0494] 実施例 138
N— (9—シァノ 4—メチノレ一 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—ベンズ ォキサゼピン 7 ィル）チォフェン 2—スルホンアミド
[0495] [化 181]
Figure imgf000194_0001
実施例 81の化合物（0.25g, 0.60mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)、 N—メチ ルピロリジノン（10mL)の混合溶液に、室温にてビス（トリ tert-ブチルホスフィン）パ ラジウム（61mg)、シアンィ匕亜鉛（141mg)を加え、 2分間攪拌した後、 80°Cにて 5時 間攪拌した。反応溶液を、氷浴冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水にあけ、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を水（50mL)にて 3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン Z酢酸ェチル =1Z0〜1Z2)にて精製して、表題の化合物（68mg, 32%)を 得た。
LC-MS(M+1) :364.0
[0496] 実施例 2と同様の方法で、実施例 139の化合物を合成した。 [0497] 実施例 139
[0498] [化 182]
Figure imgf000195_0001
H— NMR(DMSO— d ) δ :1.23 (3H, d, J = 6. 1Hz), 2.78 (IH, dd, J = 5.
6
1, 14.6Hz), 3.11(1H, dd, J = 5. 1, 14.6Hz), 4.89(1H, m), 7.14(1H, dd, J = 3.9, 4.9Hz), 7.36 (IH, d, J = 2.7Hz), 7.41 (IH, d, J=2.4Hz), 7.65 (IH, dd, J=l.2, 3.7Hz), 7.95 (IH, dd, J=l.5, 5. 1Hz), 10.9(1 H, s), 12.2(1H, s).
[0499] 実施例 18、実施例 2と同様の方法で実施例 140〜 154の化合物を合成した。
[0500] [化 183]
Figure imgf000195_0002
Figure imgf000195_0003
[0501] 実施例 140
— NMR(DMSO— d ) δ :1.31 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.70(1H, dd, J=16
6
.4, 9.1Hz), 3.05(1H, d, J=15. OHz), 4.61—4.66(1H, m), 6.73(1H , dd, J = 6.6, 2.4Hz), 7.12— 7.19 (3H, m), 7.40 (IH, dd, J = 2.4, 1.5 'ΗΙ)89 ·9 '(m 'Ηΐ) 9 ' '(ΖΗ9 ·9ΐ 'Ζ 'Z = i'VV 'ΗΙ)60 Έ'(ΖΗ9 ·9ΐ 'ε ·6 = Γ'ΡΡ 'Ul) L 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)IS ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
9 ΐ圏第
( 'ΗΙ)Ι9 ΊΙ '(Jq 'Ul)ZS ·6 '(^ ΉΖ)69 ' L '(m 'HS)I ' L '(^ 'HS)II ' L '(m 'HI)89 ·9 '(m 'HI)99 ' '(ΖΗ9 ·9ΐ=ΓΡ 'ΗΙ)80 Έ'(ΖΗ9 ·9ΐ Ό ·6 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)^Ζ 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HS)IS ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
W [圏第
Figure imgf000196_0001
I '(m 'Ul)ZL ' L '(m 'ΗΙ)99 ' L ' 'Ηΐ)9 ' L ' Ήΐ)££ ' L ' ^ ΉΖ)0 I Ί ' ^ 'ΗΙ)69 ·9 ' ^ 'ΗΙ)99 ' '(ΖΗ9 '91 =Γ 'Ρ'ΗΙ) 91 Έ'(ΖΗ9 ·9ΐ Ό
·6 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΖ 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ Ή£)Ζ£ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx 圏第
•(jq 'Ηΐ)ε9 ·χχ '(jq Ήτ)οζ ΌΙ '(s 'Ηΐ)εο
•8 ' ^ 'Η2)8Ι Ί-ΖΙ ' L '(ΖΗ Έ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)86 ·9 '(ΖΗΙ 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)Ι Ζ '9 'ΗΙ)99 ·9 ' ^ 'ΗΙ)ΙΖ ' '(ΖΗ '91 =Γ 'Ρ'ΗΙ) 60 Έ'(ΖΗ ·9ΐ 'ε
·6=Γ'ρρ 'Ηΐ)εζ 'ζ '(ζΗε ·9=Γρ 'Ηε)9ε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-Hx ε ΐ圏第
•(s 'ΗΙ)09 ΊΙ '(s 'ΗΙ)08 ·6 'Η9)Ζ9 Ί-£ ' L ' ^ ΉΖ)Ζ I Ί- 0 ' L ' ^ 'HI)S9 '9-19 ·9 'ΗΙ)69 → ' ' 'ΗΙ)90 Έ ' 'ΗΙ)ΙΖ 'S-S9 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ Ή£)ΙΖ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
•(s 'ΗΙ)Ι9 ΊΙ '(s 'ΗΙ)2Ζ ·6 '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ ΉΖ)Ζ ' L '(ΖΗ ·8 = Γ'Ρ 'HS)9S Ί ' ^ ΉΖ)^1 'L-L0 ' L '(ΖΗΙ Έ = Γ'¾ 'HI)S9 ·9 'ΗΙ) 9 '^-99 ' '(ΖΗ8 Ί 'ε ·9Ι=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0 Έ '(ZHS ·6 ' ·9ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ )11 'Ζ '(s 'ΗΙ)Ζε 'Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'U£)SZ ·χ: 9 (9p-OS a)H N-Hx ΐ圏第
•(s 'ΗΙ)^9 ΊΙ '(s 'ΗΙ)86 ·6 '(^ 'ΗΙ)Ζ6 ·Ζ— 6 ' L '(ΖΗ
6.MTC/900Zdf/X3d S6Z /900Z OAV 6 ΐ圏第
Figure imgf000197_0001
II '(Jq 'ΗΙ)Ι6 ·6 '(ΖΗ6 ' 'Ζ ·ΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ) 6 ' L '(ΖΗΖ Έ 'Ζ ·ΐ=ΓΡΡ '
HI)6S ' L '(ΖΗ6 ' Ί Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι ' L '(s 'HI)S6 ·9 '(s 'ΗΙ)Ζ9 ·9 '( ^ 'ΗΙ)89 ' '(ΖΗ9 '91 'Ζ 'Ζ = ί 'ΡΡ 'ΗΙ)96 ，S'(ZH9 ·9ΐ '9 ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ
)19 'ζ '(s 'Ηε)εχ 'Ζ '(ΖΗ ·9=ΓΡ 'HS)8S ·!： 9 (9p-OS a)H N-HX
圏第
•(s 'Ηΐ) 8 ·8 '(ΖΗ0 Έ Ό ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ
)S9 ' L '(ΖΗ0 Έ Ό ·9 = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ' L '(ΖΗ0 Έ Ό ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)ΖΟ ' L '( ΖΗ0 ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)66 ·9 '(s 'ΗΙ)28 ·9 '(ΖΗ0 ·9 = ΓΡ 'HI)S9 ·9 'ΗΙ)
98 ' '(ΖΗ0 ·9 Ό 'Ζ\=ί 'ΡΡ 'HI)ZS Έ '(ΖΗ0 ·9 Ό Ή=ΓΡΡ 'ΗΙ
)96 'Ζ '(s 'Ηΐ) ε 'Ζ '(ΖΗ0 ·9 = ΓΡ 'HS)09 ·ΐ: 9 (9p-OSPVQ)HPVN-HT
i Koeo]
Figure imgf000197_0002
Figure imgf000197_0003
[fsi^ [soeo]
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'HI)^9 ' L '(m 'HI) ^ ' L '(m 'Ηΐ)ε ' L '(^ 'HS)II '1-60 ' L '(^
6L ll£/900Zdr/13d 96V S6Z /900Z OAV •(jq 'Ηΐ)9 'ΙΙ '( 'ΗΙ)Ζ9 ·6 '(m 'Η9)69 Ί- 9 ' L ' ^ ΉΖ)10 Ί-00 ' L ' Ήΐ)£9 ' ' ^ 'Ηΐ) ε '£-6Ζ Έ 'ΗΙ
)ιο ·ε '(s 'Ηε)εζ ·χ '(ζΗ ·9=ΓΡ 'HS)9S Ί- 9 (9p-os a)H N-HX
SI圏第
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'ΗΙ)ΖΙ ' L ' ^ ΉΖ) 0 ' L ' ^ 'ΗΙ)Ζ9 ' ' ^ 'Ηΐ) ε '£-6Ζ Έ'(^ 'ΗΙ )60 ·ε '(s 'HS)I8 Ί '(ΖΗ ·9 = ΓΡ Ή£)6Ζ ·χ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
SSI圏第
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·8 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι9 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'UZ) Z ·!： 9 (9p-OS a)H N-Hx
SSI圏第
Figure imgf000198_0001
'(jq 'ΗΙ)8Ι ΌΙ '(ΖΗΖ Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)96 ' L '(ΖΗΖ '9 'Ζ Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9^ · L '(ΖΗΙ '9 Ί Έ = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι ' L '(ΖΗ9 ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι0 ' L '(ΖΗ9 ·6 Ί · 2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)89 ·9 ' ^ ΉΙ)Ζ9 ' '(ΖΗ8 ·9ΐ=ΓΡ'Ηΐ)Ζ6 'S'(ZH8 ·9ΐ '8
·8 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)99 'Ζ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'HS)6S ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx 圏第
Figure imgf000198_0002
Ηΐ) -II '( 'Ul)ZL ·6 '(m 'Η9)99 'Z-99 ' L '(s 'ΗΙ)68 ·9 '(s 'ΗΙ)Ζ
·9 ' ^ 'Ηΐ)6 ' '(ΖΗ8 ·9Ι=Γ'Ρ 'ΗΙ)26 'S'(ZH8 '91 'ε ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ )19 'Ζ '(s ¾ε)60 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ Ή£)£Ζ ·ΐ: 9 (9p-OS a)H N-Hx
0SI圏第
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)99 'ζ '(s ¾ε) ΐ 'ζ '(ζΗε ·9=Γρ ¾ε)εε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-HT
6ί ΙΙ£/900Ζάΐ/13ά 961· S6Z /900Z OAV [0504] 実施例 155
4ーメチルー 7—[(1, 3 チアゾールー 2—ィルチオ)メチル ]—4, 5 ジヒドロー 3 1一べンズォキサゼピン 2 (1H)—オン
[0505] [化 185]
Figure imgf000199_0001
参考例 109の化合物（296mg, 1.31mmol)のジメチルホルムアミド（5mL)溶液 に、炭酸カリウム（0.82g, 5.93mmol)、 2-メルカプトチアゾール（173mg, 1.48 mmol)の順でカ卩え、 20— 25°Cにて 30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得ら れた残渣をジェチルエーテルによる懸濁洗浄で精製して、表題の化合物（323mg, 80%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.00(1H, d, J=16.7Hz)
, 3.15 (1H, dd, J = 8.6, 16.7Hz), 4.36 (2H, s), 4.75(1H, m), 6.78(1 H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, s), 7.16(1H, m), 7.23(1H, m), 7.69— 7. 70 (2H, m).
[0506] 実施例 155と同様の方法で、実施例 156の化合物を合成した。
[0507] 実施例 156
[0508] [化 186]
Figure imgf000199_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.97— 3.03 (2H,
, 4.49 (2H, s), 4.65(1H, m), 6.99(1H, d, J = 8.1Hz), 7. 19— 7.22 , m), 9.50 (1H, s), 9.56 (1H, br) .
実施例 157 メチル 7— [ ( 1 , 3 チアゾール 2 ィルスルホ -ル）メチル] 3, 1—べンズォキサゼピン 2 (1H) オン
[0510] [化 187]
Figure imgf000200_0001
実施例 152の化合物（191mg, 624mmol)の 1, 4-ジォキサン（15mL)、 2 プロ パノール（5mL)溶液に m クロ口過安息香酸（1. 06g, 4. 73mmol)を加え 20— 2 5°Cにて 17時間攪拌した。反応溶液にジメチルスルフイド、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液の順で加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン Z酢酸ェチル = 1Z3)にて精製して、表題の化合物（171mg, 81%)を得た。
— NMR (DMSO d ) δ : 1. 27 (3Η, d, J = 6. 4Hz) , 2. 90— 2. 98 (2H,m)
6
, 4. 63 (1H, m) , 4. 81 (2H, s) , 6. 89— 6. 94 (3H, m) , 8. 22 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 25 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 9. 60 (1H, br) .
[0511] 実施例 158
4 メチル 9 -トロ一 7— [ (2 チェ-ルスルホ -ル）メチル] 4, 5 ジヒドロ 3 , 1—ベンズォキサゼピン一 2 (1H)—オン
[0512] [化 188]
Figure imgf000200_0002
4ーメチルー 7—[ (2—チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン 2 (1H) オン（45. 8mg, 138 mol)の無水酢酸（lmL)、酢酸（ 0. 5mL)懸濁液に、発煙硝酸（7. 5 ^ L, 18 mol)をカ卩ぇ室温にて 13時間攪拌 した。反応溶液に水を注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー (へ ΐ9ΐ圏第
•( 'HI)S9 'ΙΙ '(S 'ΗΙ)09 ·6 ' ^ ' HS)OS 'L-LZ ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)ΖΙ ' L ' 'ΗΙ)28 ' '(S 'HS)S9 ' '
( Ήζ)οι ·ε— 96 'ζ '(ΖΗΙ ·9=Γρ ¾ε) ε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-HX
09ΐ圏第 q ΉΙ)Ζ ΊΙ '(ζΗε Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)^Ζ ' L '(ZHS Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)99 ' L ' ^ ' ΗΖ) Ζ Ί-ΖΖ ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ι ' L ' 'ΗΙ)28 ' '(s 'HS) ' '
( Ήζ)60 ·ε— 6 'ζ '(ΖΗ ·9=Γρ ¾ε) ε ·ΐ: 9 (9p-os a)H N-HX
Figure imgf000201_0001
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Figure imgf000201_0002
(ZHO 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)8Ζ ' L '(ΖΗΟ '9 'ε Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9Ζ ' L '(ΖΗ8 Έ 'ε Ί =
Γ'ΡΡ 'HI)S9 ' L '(ζΗΟ ·2 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ' L '(ζΗΟ '9 '8 Έ = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι · L ' ^ 'Ηΐ) 8 ' '(s 'HS)0 ' '(ΖΗ6 '91 'ε Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι2 Έ '(ΖΗ6 ·
9ΐ 'ε ·ζ=Γ'ρρ 'ΗΪ) Ϊ ·ε '(ζΗ ·9=ΓΡ ε)8 ·ΐ: 9 (ειοαつ）丽 Ν— ΗΤ
6L ll£/900Zdr/13d 661· S6Z /900Z OAV H— NMR(DMSO d ) δ :1. 31 (3H, d, J = 6. 3Hz), 2. 90— 3. 04 (2H, m)
6
, 4. 81 (1H, m), 4. 86 (2H, s), 6. 98— 7. 04 (2H, m), 7. 14(1H, d, J = 8. 3Hz), 8. 21 (1H, d, J = 2. 9Hz), 8. 24 (1H, d, J = 2. 9Hz), 11. 55(1H, br) 実施例 162
— NMR(CDCl ) δ :1. 53 (3H, d, J = 6. 4Hz), 3. 13 (1H, dd, J = 6. 9, 15
3
. 8Hz), 3. 27(1H, dd, J = 3. 3, 15. 8Hz), 4.41 (2H, s), 5. 00(1H, m), 7 . 16 (1H, dd, J = 3. 8, 5. OHz), 7.45 (1H, d, J = 2. OHz), 7. 53 (1H, dd, J =1. 3, 3. 8Hz), 7. 76 (1H, dd, J=l. 3, 5. OHz), 7. 78 (1H, d, J = 2. OHz) , 11. 33(1H, br).
[0516] 実施例 163
7- [ジフルォロ（2 チェ-ルスルホ -ル）メチル]—4—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3 , 1一べンズォキサゼピン 2 (1H)—チオン
[0517] [化 190]
Figure imgf000202_0001
4ーメチルー 7—[ (2—チェ-ルスルホ -ル）メチル ]—4, 5 ジヒドロー 3, 1 ベン ズォキサゼピン 2 ( 1H) オン（ 172mg, 509 mol)のテトラヒドロフラン（30 mL )懸濁液を— 67°Cに冷却後、 1. 10Mリチウムビストリメチルシリルアミド Zテトラヒドロ フラン溶液（2. OmL, 2. 2mmol)を滴下し、 40°Cに昇温後、 30分間攪拌し、 N— フルォロベンゼンスルホンイミド（342mg, 1. 09mmol)のテトラヒドロフラン（4mL)溶 液を滴下した。その後、 2. 5時間かけて室温まで昇温した。反応溶液に塩ィ匕アンモ -ゥム水を注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン Z酢酸ェチル = 3Z2)及び薄層分取クロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェ チル =2Zl)で精製し、 7- [ジフルォロ（2—チェ-ルスルホ -ル)メチル] 4ーメ チルー 4, 5 ジヒドロ 3, 1—ベンズォキサゼピン— 2 (1H)—オンの粗生成物（98 .7mg)を得た。
この粗生成物（72.2mg)の 1, 4 ジォキサン（4mL)溶液にローソン試薬（94.9 mg, 235 μ mol)を加え、加熱還流下 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して薄 層分取クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、表題の化合物 (46.9mg)を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.59 (3Η, d, J = 6.7Hz), 3.17(1H, d, J=16.8Hz)
3
, 3.32(1H, dd, J = 8.4, 16.8Hz), 4.92(1H, m), 6.97(1H, d, J = 8.4Hz ), 7.29(1H, dd, J = 3.9, 5. OHz), 7.47(1H, s), 7.53(1H, dd, J=l.8, 8 .4Hz), 7.88 (1H, dd, J=l.3, 3.9Hz), 7.96 (1H, dd, J=l.3, 5. OHz), 9.04 (1H, br).
[0518] 実施例 9と同様の方法で、実施例 164の化合物を合成した。
[0519] 実施例 164
[0520] [化 191]
Figure imgf000203_0001
H— NMR(CDCl) δ :1.57 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.07(1H, dd, J = 8.3, 16
3
.5Hz), 3.25(1H, dd, J=l.5, 16.5Hz), 4.40(1H, d, J=14.3Hz), 4.5 8(1H, d, J=14.3Hz), 4.84 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 0.8, 7.7Hz), 6. 89 (1H, dd, J = 0.8, 8.1Hz), 7. 10— 7.14 (2H, m), 7.45(1H, dd, J=l. 3, 3.8Hz), 7.74 (1H, dd, J=l.3, 5. OHz), 8.91 (1H, br) .
[0521] 実施例 165
N— (8 フルオロー 4ーメチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べ ンズォキサゼピン 7—ィノレ）チォフェン 3—スノレホンアミド
[0522] [化 192]
Figure imgf000204_0001
[0523] N— [4 アミノー 2 フルオロー 5— (2 ヒドロキシプロピル）フエ-ル]チォフェン一 3—スノレホンアミドの合成
実施例 96の化合物（27. Omg)の tert ブチルアルコール（0. 3mL)溶液に、 5M 水酸化カリウム水溶液 (0. 3mL)を加えた後、 80°Cに加熱下、 1時間撹拌した。反応 液を 4N塩ィ匕水素—ジォキサンにて pH2. 0とし、生じた沈殿を濾取、乾燥して N— [4 -ァミノ 2 フノレオ口 5— (2 ヒドロキシプロピノレ）フエ-ノレ]チォフェン 3 ス ルホンアミド（24. 6mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 98 (3Η, d, J = 6. 4Hz) , 3. 71— 3. 76 (1H, m) , 6.
3
47-6. 59 (1H, m) , 6. 75 (1H, br) , 7. 21 (1H, dd, J= 3. 0, 5. 1Hz) , 7. 70 (1H, dd, J= l. 4, 3. OHz) , 7. 98 (1H, s)、 9. 59 (1H, br) .
[0524] N— (8—フルオロー 4—メチル 2 チォキソ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—ベ ンズォキサゼピン 7—ィル）チォフェン— 3—スルホンアミドの合成
N— [4 ァミノ 2 フノレオ口 5— (2 ヒドロキシプロピノレ）フエ-ノレ]チォフェン —3—スルホンアミド（25. lmg)の 3N塩酸（lmL)溶液に、 80%チォホスゲン/四 塩化炭素（0. 55mL)を加え、 12時間、激しく撹拌した。反応液にジクロロメタン、水を 加え、水層をジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（1. 2mL) 溶液に、室温にてトリエチルァミン（11 L)を加え、 80°Cにて 90分間加熱撹拌した。 反応溶液を氷水中に注入し、酢酸ェチルにて抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過、濃縮して得られた残渣を薄層分取クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zァ セトン = 6/1)にて精製し、 N— (8 フルオロー 4—メチル—2 チォキソ— 1, 2, 4 , 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピンー7—ィノレ）チォフェンー3—スノレホン アミド（20mg, 81 %)を得た。
— NMR (DMSO d ) δ : 1. 36 (3Η, d, J = 6. OHz) , 2. 90— 3. 12 (2H, m)
6
, 4. 85 (1H, m) , 7. 02— 7. 09 (2H, m) , 7. 23 (1H, dd, J = 3. 0, 5. 2Hz) , 7 .74 (1H, dd, J=l.4, 3. OHz), 8.08 (1H, d, J = 3. OHz), 10. 1(1H, br), 1.5(1H, br).
[0525] 実施例 165と同様の方法で、実施例 31の化合物から、実施例 166の化合物を合 成した。
[0526] 実施例 166
[0527] [化 193]
Figure imgf000205_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.31 (6Η, s), 2.55 (2H, s), 6.97— 7.01 (3H,
6
m), 7. 10(1H, dd, J=4.8, 3.6Hz), 7.51 (1H, dd, J=4.0, 3.6Hz), 7.8 9(1H, dd, J = 5.4, 1.6Hz), 10.4(1H, br), 11.7(1H, br) .
[0528] 実施例 18、実施例 2と同様の方法で、実施例 167の化合物を合成した。
[0529] 実施例 167
[0530] [化 194]
Figure imgf000205_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :3.07 (2Η, t, J=4.8Hz), 4.48 (2H, t, J=4.8
6
Hz), 6.92-6.93 (2H, m), 7.10(1H, m), 7.18(1H, d, J = 8.1Hz), 7.5 2(1H, d, J = 3.7Hz), 7.88(1H, d, J = 5.1Hz), 10.40(1H, br), 11.37(1 H, br) .
[0531] 実施例 25の化合物を原料とし、実施例 48と同様の方法で、実施例 168の化合物 を合成した。
[0532] 実施例 168
[0533] [化 195]
Figure imgf000206_0001
H— NMR(DMSO— d ) δ :1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.90— 3.10 (2H, m)
6
, 3.11 (3H, s), 4.69(1H, m), 6.89(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 6.91(1H , d, J = 2.4Hz), 6.99(1H, d, J = 8.8Hz), 7.24(1H, dd, J = 8.4, 3.6Hz) , 7.47(1H, dd, J = 3.6, 1.2Hz), 8.02(1H, dd, J = 5.4, 1.6Hz), 9.61(1 H, br) .
[0534] 実施例 2と同様の方法で、実施例 169の化合物を合成した。
[0535] 実施例 169
[0536] [化 196]
Figure imgf000206_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.34 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.90— 3.10 (2H, m)
6
, 3.17(3H, s), 4.85(1H, m), 6.98(1H, dj = 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 2 .4Hz), 7.14(1H, d, J = 2.4Hz), 7.24 (1H, dd, J = 6.4, 3.6Hz), 7.48 ( 1H, dd, J = 3.6, 1.2Hz), 8.01 (1H, dd, J=4.8, 1.2Hz), 11.6(1H, br) .
[0537] 実施例 97、実施例 2、実施例 100と同様の方法で、実施例 170〜171の化合物を 合成した。
[0538] [化 197]
Figure imgf000206_0003
[0539] 実施例 170
— NMR(DMSO— d ) δ :1.27 (3Η, d, J = 6. OHz), 2.80— 2.90(1H, m) , 3.10-3.20 (4H, m), 4.72(1H, m), 7.22(1H, dd, J=4.4, 9.2Hz), 7 .40-7.70 (3H, m), 8.07(1H, dd, J=8.8, lOHz) , 11.8(1H, br) .
実施例 171
— NMR(DMSO— d ) δ :1.22 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.50— 2.60(1H, m)
6
, 2.90-3.00(1H, m), 3.10 (3H, s), 4.80(1H, m), 5.21 (2H, br), 6.2 2(1H, d, J = 2. OHz)、 6.51 (IH, d, J = 2.4Hz), 7.23(1H, dd, J = 3.6, 4. 8Hz), 7.50(1H, dd, J=l.2, 3.6Hz), 8.02(1H, dd, J = 3.6, 4.8Hz), 11 .2(1H, br).
[0540] 実施例 25の化合物を原料とし、ョードメタンの代わりにブロモアセトニトリルを用いて 、実施例 48〜49と同様の方法で、実施例 172の化合物を合成した。
[0541] 実施例 172
[0542] [化 198]
Figure imgf000207_0001
H— NMR(DMSO— d ) δ :1.36 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.90— 3.12(2H, m)
6
, 4.50(1H, d, J = 5.2Hz), 4.88(1H, m), 7.15— 7.18 (3H, m), 7.28(1 H, dd, J = 3.6, 4.8Hz), 7.60(1H, dd, J=l.2, 4. OHz), 8.08 (IH, dd, J =1.2, 4.8Hz), 9.30(1H, br), 9.96(1H, br), 11.6(1H, br) .
[0543] 実施例 119および実施例 2と同様の方法で、実施例 173〜 174の化合物を合成し
[0544] [化 199]
Figure imgf000207_0002
174 (CH2)3CH3 H [0545] 実施例 173
— NMR(DMSO— d ) δ :0.80 (2H, m), 1.07 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=
6
6.3Hz), 1.30(1H, m), 1.40(1H, m), 1.43(1H, m), 1.58 (3H, m), 2. 38 (IH, dd, J = 7. 1, 14.1Hz), 2.46 (IH, m), 2.60(1H, dd, J = 5.4, 14. 1Hz), 2.98(1H, dd, J = 5.1, 14. 1Hz), 4.79(1H, m), 6.82(1H, d, J = 2 .4Hz), 6.91 (IH, d, J = 2.4Hz), 7.09(1H, dd, J = 3.7, 4.9Hz), 7.50 (
IH, dd, J=l.5, 3.7Hz), 7.89(1H, dd, J=l.5, 4.9Hz), 10.4(1H, s),
II.4(1H, s).
実施例 174
— NMR(DMSO— d ) δ :0.83 (3H, t, J = 6. OHz), 1. 18— 1.28 (4H, m)
6
, 1.32 (3H, d, J = 6. OHz), 2.29— 2.35 (2H, m), 2.91— 3.01 (2H, m), 4 .77-4.83(1H, m), 6.79(1H, s), 7.09(1H, br. s), 7. 12— 7.15 (2H, m ), 7.39(1H, d, J = 3. OHz), 7.92(1H, d, J = 3. OHz), 9.72(1H, s), 11.4 1(1H, s).
[0546] 参考例 102、 104、および参考例 110の化合物を原料として、実施例 18および実 施例 2と同様の方法で、実施例 175〜 178の化合物を合成した。
[0547] [化 200]
Figure imgf000208_0001
No. R6b R6c R6d B
178
Figure imgf000208_0002
[0548] 実施例 175
— NMR(DMSO— d ) δ :1.33 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.19 (3H, s), 2.63 (
6
IH, dd, J = 9.0, 14.9Hz), 2.99(1H, dd, J=4.6, 14.9Hz), 4.67(1H, m ), 6.64(1H, dd, J=l.7, 3.4Hz), 6.71 (IH, d, J = 8.2Hz), 6.97(1H, m ), 7.07(1H, d, J = 8.2Hz), 8.02(1H, m), 10.19(1H, br), 11.40(1H, b r).
実施例 176
— NMR(DMSO— d ) δ :1.33 (3H, d, J = 6. 1Hz), 1.89 (3H, s), 3.08 (
6
IH, m), 3.29-3.34(1H, m), 4.71 (IH, m), 6.69(1H, dd, J = 2.0, 3.7 Hz), 6.97(1H, m), 7.09 (2H, m), 8.03 (IH, m), 9.94 (IH, br), 11.48 (IH, br).
実施例 177
— NMR(DMSO— d ) δ :1.29 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.63(1H, dd, J = 9.
6
3, 16.6Hz), 2.96(1H, d, J=16.6Hz), 3.59 (3H, s), 4.60(1H, m), 6. 27(1H, d, J = 2.6Hz), 6.79 (IH, d, J = 2.6Hz), 7.16 (IH, m), 7.43 (IH , m) , 7.96 (IH, m), 9.93 (IH, br), 11.41 (IH, br) .
実施例 178
— NMR(DMSO— d ) δ :1.25 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.60(1H, dd, J = 9.
6
3, 16.8Hz), 2.93 (IH, d, J=16.8Hz), 3.53 (3H, s), 4.53 (IH, m), 6.
16 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.74 (IH, d, J = 2.4Hz), 7.54— 7.59 (2H, m), 7
.64-7.68 (3H, m), 9.76 (IH, br), 11.34(1H, br) .
[0549] 参考例 112の化合物を原料として、実施例 18および実施例 2と同様の方法で、実 施例 179〜183の化合物を合成した。
[0550] [化 201] Ηε) 'οε 'ζ '(s ¾ε)09 ·χ '(ζΗ ·9=ΓΡ 'Ηε)ΐ9 Ί- 9 (ΐ。αつ）丽 Ν— ΗΤ
•( 'ΗΙ)69 ·8 '(m 'ΗΙ)Ι9 ' L ' Ήΐ)£6 ·9 '(ΖΗ9 Έ '8 Ό =
Γ'ΡΡ 'ΗΙ)68 ·9 '(ΖΗ9 Έ Ί ·ΐ=ΓΡΡ 'HI)S9 ·9 '(s Ήΐ)ΟΖ ·9 'ΗΙ)0
6 ' '(ΖΗΖ '91 'Ζ 'Ζ = ί'νν 'Ηΐ)9 Έ '(ΖΗΖ '91 'ε '8 = Γ 'ΡΡ'ΗΙ) 86 'Ζ '( s ¾ε)οε 'ζ '(s 'Ηε) 8 ·χ '(ζΗε ·9=Γρ 'Ηε)ε9 ·ΐ: 9 Uoao)H N-Hx
Figure imgf000210_0001
1)99 ·8 '(ΖΗ2 Έ 'Ζ ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)8Ζ ' L '(ΖΗΙ '9 'Ζ Έ = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ' L
'(ΖΗΙ '9 'Ζ ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ' L 'ΗΙ)06 ·9 '(s 'ΗΙ)9Ι ·9 'ΗΙ)Ι
6 ' '(ΖΗ8 '91 'Ζ 'Ζ = ί'νν 'ΗΙ)09 Έ '(ΖΗ8 '91 'ε '8 = Γ 'ΡΡ'ΗΙ)00 Έ '( s Ήε)τε 'ζ '(s 'Ηε)εζ ·χ '(ζΗ ·9=ΓΡ 'HS)S9 Ί- 9 (\οαο)ΉΜκ-ητ
08ΐ圏第
• ( 'HI
)，9 ·8 '(ΖΗ0 '9 ' ·Ι=Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 9 ' L '(ΖΗ8 Έ ' ·ΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ) ' L ' (ΖΗ0 '9 '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)60 ' L 'ΗΙ)Ι6 ·9 '(s 'ΗΙ)Ι2 ·9 'ΗΙ)Ι6
' '(ΖΗ0 '91 'Ζ 'Ζ = ί'νν 'ΗΙ)09 Έ '(ΖΗ0 ·9ΐ 'ε ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)ΙΟ Έ '( s 'Ηε)χε 'ζ '(s 'Ηε)εζ ·χ '(ζΗ ·9=ΓΡ 'HS)S9 Ί- 9 (\οαο)ΉΜκ-ητ
eii m [iseoj
Figure imgf000210_0002
6L ll£/900Zdr/13d 803 S6Z /900Z OAV , s), 2.99 (IH, dd, J=8.3, 15.8Hz), 3.49 (IH, dd, J = 2.2, 15.8Hz), 4 .91 (IH, m), 6.08 (IH, s), 6.86 (IH, br), 7.49 (2H, m), 7.60— 7.69 ( 3H, m), 8.65 (IH, br) .
実施例 183
— NMR(CDCl) δ :1.54 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.61 (3H, s), 2.31 (3H, s
3
), 3.04 (IH, dd, J = 8.3, 15.8Hz), 3.51 (IH, dd, J = 2.4, 15.8Hz), 4. 94 (IH, m), 6.25 (IH, br), 6.88 (IH, s), 7.44 (IH, m), 7.94 (IH, m), 8.64 (IH, br), 8.84 (IH, m), 8.89 (IH, m) .
[0552] 実施例 119、実施例 2と同様の方法で、実施例 184〜 186の化合物を合成した。
[0553] [化 202]
Figure imgf000211_0001
No. R 6d
184 〇 '。丫 CH3 //
〇-
〇
185 S Ύ 〇-
O
Figure imgf000211_0002
[0554] 実施例 184
LC-MS(M+1) :453.1
実施例 185
— NMR(DMSO— d ) δ :1.21 (3H, d, J = 8. OHz), 1.38— 1.55 (4H, m)
6
, 1.99 (3H, s), 2.50-2.68 (3H, m), 2.98 (IH, d, J=12, 8. OHz), 3.30 -3.40 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=4. OHz), 4.80(1H, m), 6.60(1H, d, J =4. OHz), 6.87(1H, s), 6.91 (IH, s), 7. 16(1H, s), 7.95(1H, s), 10. 6(1H, br), 11.4(1H, br) .
実施例 186
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.14 (3H, t, J = 7.1Hz), 1. 19 (3H, d, J = 6.3
6
Hz), 2.45 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J=4.9, 14.1Hz), 2.81 (1H, m), 3.0 0(1H, dd, J = 5. 1, 14.1Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.8Hz), 4.81 (1H, m), 6. 92 (2H, dd, J = 2.4, 7.8Hz), 7. 10(1H, dd, J = 3.7, 4.9Hz), 7.54(1H, dd, J=l.5, 3.7Hz), 7.89(1H, dd, J=l.5, 4.9Hz), 10.4(1H, s), 11.4 (1H, s).
[0555] 実施例 187
N— [9— (4 ヒドロキシブチル）ー4ーメチルー 2 チォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒド 口一 3, 1 ベンズォキサゼピン一 7 ィル）フラン一 2 スルホンアミド
[0556] [化 203]
Figure imgf000212_0001
実施例 185の化合物（50mg, 110 11101)のェタノール（0.6mL)、水（0. lmL) 混合溶液にノボザィム (登録商標) 435 (210mg)を加え、室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン Z酢酸ェチル =10Zl〜酢酸ェチル）にて精製して、表題の化合物（35mg, 85 %)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.21 (3Η, d, J=4.0Hz), 1.20—1.50 (4H, m)
6
, 2.50-2.70 (2H, m), 3.20— 3.30 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.75(1H, m), 6.58(1H, d, J=4.0Hz), 6.72(1H, s), 6.78 (1H, s), 7.10(1H, s),
7.91 (1H, s), 10.4(1H, br), 11.3(1H, br) .
[0557] 実施例 126〜127および実施例 132〜133と同様の方法で、実施例 188〜189の 化合物を合成した。
[0558] [化 204]
Figure imgf000213_0001
[0559] 実施例 188
— NMR(DMSO— d ) δ :1.23 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.72(1H, dd, J = 5.
6
4, 14.4Hz), 3.06 (IH, dd, J = 5.4, 14.4Hz), 3.56 (3H, s), 4.85 (IH, m), 6.65 (IH, q, J=l.7Hz) , 7. 16 (IH, d, J = 3.4Hz), 7.23 (IH, s), 7. 98 (IH, s), 10.4(1H, s), 11.4(1H, s) .
実施例 189
— NMR(DMSO— d ) δ :1.21 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.08 (3H, s), 2.59 (
6
IH, dd, J = 5. 1, 14.4Hz), 2.98(1H, dd, J = 5.1, 14.4Hz), 3.47 (3H, s ), 4.83(1H, m), 6.63(1H, q, J=l.7Hz), 7.03 (IH, s), 7. 11(1H, d, J =2.9Hz), 7.96(1H, d, J = 0.7Hz), 10.1(1H, s), 11.5(1H, s) .
[0560] 参考例 103の化合物を原料とし、実施例 18および実施例 2と同様の方法で、実施 例 190の化合物を合成した。
[0561] 実施例 190
[0562] [化 205]
Figure imgf000213_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :1.46 (3H, d, J = 3. OHz), 2.09 (3H, s), 2.91 (IH,
3
dd, J=12.0, 6. OHz), 3.14(1H, dd, J=12.0, 6. OHz), 4.96— 5.00(1H , m), 6.62(1H, s), 6.98— 7.00(1H, m), 7.06 (IH, dd, J = 6.0, 3. OHz) , 7.45(1H, dd, J = 6.0, 3. OHz), 7.61 (IH, dd、J = 6.0, 3. OHz), 8.77 ( IH, s).
参考例 66で合成したィ匕合物および 2—チォフェンボロン酸から、実施例 67と同様 の方法で、実施例 191の化合物を合成した。
[0564] 191
[0565] [化 206]
Figure imgf000214_0001
H— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.15— 3.26 (2H, m), 4.
3
88 (1H, m), 6.90(1H, dd, J=l.5, 7.7Hz), 6.97(1H, dd, J=l.1, 3.5H z), 7.11(1H, dd, J = 3.5, 5. 1Hz), 7.20(1H, dd, J=l.5, 7.6Hz), 7.25 (1H, m), 7.39(1H, dd, J=l.1, 5. 1Hz), 9.00(1H, br) .
[0566] 実施例 25〜26と同様の方法で、実施例 192の化合物を合成した。
[0567] 実施例 192
[0568] [化 207]
Figure imgf000214_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.33 (3Η, d, J = 6.3Hz), 1.71 (4H, m), 2.96
6
(1H, dd, J = 7.3, 16.1Hz), 3.06 (1H, dd, J = 2.8, 16.1Hz), 3.14 (4H, m), 4.81 (1H, m), 6.99(1H, d, J = 2.4Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 9.81 (1H, br), 11.47(1H, br) .
[0569] 実施例 193
N— [(4—メチノレー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピ ン 7 ィル）メチル]チォフェン 2 スルホンアミド
[0570] [化 208]
Figure imgf000214_0003
参考例 109の化合物（49.4mg, 219 mol)のァセトニトリル（4mL)懸濁液に、 2 —チオフェンスルホンアミド（189mg, 1.16mmol)、炭酸カリウム（165mg, 1.20m mol)を加え、室温にて 4.5時間攪拌した。反応溶液に食塩水を注入し、酢酸ェチル にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られ た粗生成物をジェチルエーテルで懸濁洗浄して精製し、表題の化合物（39. Omg) を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.88— 2.98 (2H, m)
6
, 3.96 (2H, d, J=4.3Hz), 4.62(1H, m), 6.92— 6.93 (2H, m), 7.00(1 H, dd, J = 2.0, 8.1Hz), 7.14(1H, dd, J = 3.8, 5. OHz), 7.54(1H, dd, J =1.4, 3.8Hz), 7.90(1H, dd, J=l.4, 5. OHz), 8.27(1H, m), 9.49(1 H, br) .
[0571] 実施例 193の化合物を原料として、実施例 2と同様の方法で、実施例 194の化合 物を合成した。
[0572] 実施例 194
[0573] [化 209]
Figure imgf000215_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.35 (3Η, d, J = 6. OHz), 2.95 (1H, dd, J = 7.
6
4, 16.2Hz), 3.03 (1H, dd, J = 2.8, 16.2Hz), 3.99 (2H, d, J = 6.1Hz),
4.79(1H, m), 7.02— 7. 16 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J=l.2, 3.6Hz), 7.
90 (1H, dd, J=l.2, 5. OHz), 8.32(1H, t, J = 6.1Hz), 11.49(1H, br) .
[0574] 参考例 19の化合物を原料として、実施例 18と同様の方法で、実施例 195の化合 物を合成した。
[0575] 実施例 195
[0576] [化 210]
Figure imgf000216_0001
LC-MS (M+ 1) : 378. 0.
[0577] 実施例 196
N— (4—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン —7—ィル）— 2—二トロ— N— (2—チェ-ルメチル）ベンゼンスルホンアミド
[0578] [化 211]
Figure imgf000216_0002
実施例 195のィ匕合物（0. 20g, 0. 53mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（4. 0 mL)溶液に室温にて炭酸カリウム（147mg)、 2—塩化メチルチオフェン（127mg)を 加え、終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチル、 1N塩酸水溶液にあけ、酢酸ェチルにて 抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl〜lZ2)にて精製して、表題の化合物（107mg, 43%)を得 た。
LC-MS (M+ 1) :474. 0.
[0579] 実施例 196の化合物を原料とし、実施例 2と同様の方法で、実施例 197の化合物 を合成した。
[0580] 実施例 197
[0581] [化 212]
Figure imgf000216_0003
LC-MS(M+1) :490.0.
[0582] 実施例 198
4—メチル—7— [(2—チェ-ルメチル）ァミノ]— 4, 5 ジヒドロ 3, 1—ベンズォキ サゼピン 2 (1H)—チオン
[0583] [化 213]
Figure imgf000217_0001
実施例 197の化合物（76mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.5mL)溶液に、チ オフエノール (48 μ L)、炭酸カリウム（90mg)を加え、そのまま室温で 150分間撹拌 した。反応液を酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸ェチルにて 抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過、濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を順相液体クロマトグラフィーに て精製し、表題の化合物（25mg, 53%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.31 (3Η, d, J = 8. OHz), 2.82(1H, dd, J = 8.
6
0, 16Hz), 2.94 (1H, dd, J=4.0, 16Hz), 4.40 (1H, d. J=4. OHz), 4.65 —4.78 (1H, m), 6.31 (1H, t, J = 8. OHz), 6.32— 6.48 (2H, m), 6.91(2 H, m), 7.02(1H, s), 7.34(1H, d, J=4. OHz), 11.2(1H, s) .
[0584] 実施例 198と同様の方法で、実施例 199の化合物を合成した。
[0585] 実施例 199
[0586] [化 214]
Figure imgf000217_0002
H— NMR(DMSO— d ) δ :1.23— 1.32 (3Η, m), 2.80— 3.00 (2H, m), 4
6
.20 (2H, d, J = 8. OHz), 4.65—4.80(1H, m), 6. 12— 6.52 (5H, m), 6.8 3— 6.95(1H, m), 7.55(1H, s), 11.2(1H, s)
実施例 200 N— (4—メチルー 2 ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンズォキサゼピン —7—ィル） N— (2—チェ-ルメチル）メタンスルホンアミド
[0588] [化 215]
Figure imgf000218_0001
[0589] 参考例 19の化合物を原料とし、実施例 18と同様の方法で、 N—（4ーメチルー 2— ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 7—ィル)メタンスル ホンアミドを合成した。
[0590] [化 216]
Figure imgf000218_0002
H— NMR(DMSO— d ) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.3Hz), 2.95(1H, dd, J = 8.
6
0, 16.4Hz), 3.01 (1H, dd, J = 2.8, 16.4Hz), 4.66(1H, m), 6.95— 7.0 1(3H, m), 9.48 (1H, br), 9.51 (1H, br) .
[0591] N— (4—メチル 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—ベンズォキサゼピ ン— 7—ィル)メタンスルホンアミドから、実施例 196と同様の方法で、 N— (4—メチル — 2—ォキソ 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン一 7—ィル） N — (2—チェ-ルメチル)メタンスルホンアミドを合成した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.92 (3H, s), 2.97(1H,
3
d, J=16.7Hz), 3.13 (1H, dd, J = 8.8, 16.7Hz), 4.75(1H, m), 4.96(2 H, m), 6.83(1H, d, J = 8.5Hz), 6.86— 6.90 (2H, m), 7.00(1H, d, J = 2 .4Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 7.24 (1H, dd, J=l.2, 5.0Hz), 7.91 (1H, br).
[0592] 実施例 200の化合物を原料とし、実施例 2と同様の方法で、実施例 201の化合物 を合成した。 [0593] 実施例 201
[0594] [化 217]
Figure imgf000219_0001
H— NMR(CDCl) δ :1.53 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.94 (3H, s), 3.04 (1H,
3
dd, J=l.3, 16.8Hz), 3.20(1H, dd, J = 8.3, 16.8Hz), 4.87(1H, m), 4 .98 (2H, m), 6.80(1H, d, J = 8.5Hz), 6.87— 6.92 (2H, m), 7.05(1H, d, J = 2.4Hz), 7.11(1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 7.25(1H, dd, J=l.3, 5. 1Hz), 8.76 (1H, br).
[0595] 参考例 62の化合物を原料とし、実施例 196と同様の方法で、実施例 202の化合物 を合成した。
[0596] 実施例 202
[0597] [化 218]
Figure imgf000219_0002
LC-MS(M+1) :290.0
[0598] 実施例 202の化合物を原料とし、実施例 2と同様の方法で、実施例 203の化合物 を合成した。
[0599] 実施例 203
[0600] [化 219]
Figure imgf000219_0003
LC-MS(M+1) :306.0 [0601] 実施例 204
N— (4—メチノレー 2 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1, 3 べンゾジァゼ ピン 7 ィル）チォフェン 2 スノレホンアミド
[0602] [化 220]
Figure imgf000220_0001
0°Cにて、参考例 116の化合物（1241118, 0.65mmol)のピリジン（2.4mL)溶液 に塩化 2 チオフェンスルホ-ル（154mg)をカ卩え、 1時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチル、 3N塩酸水溶液にあけ、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を再結晶 (テトラヒ ドロフラン Zへキサン =2Zl)して、表題の化合物（133mg, 61%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.96 (3Η, d, J=13.6Hz), 2, 65 (1H, dd, J=7.
6
6, 14.4Hz), 2.81 (1H, d, J=13.2Hz), 3.40(1H, m), 6.75— 6.88 (m, 4 H).7.11(1H, dd, J = 3.6, 4.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=l.2, 3.6Hz), 7.8 7(1H, dd, J = l.6, 13.2Hz), 8.59(1H, s), 10.0(1H, s) .
[0603] 実施例 205
N— (4—メチルー 2 チォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー lH—l, 3 ベンゾジァ ゼピン一 7—ィル）チォフェン一 2—スルホンアミド
[0604] [化 221]
Figure imgf000220_0002
実施例 204の化合物（15.5mg, 0.046mmol)のピリジン（1.5mL)溶液に室温 にて五硫ィ匕二りん（204mg)をカ卩え、 110°Cにて 8時間攪拌した後、室温まで徐冷し た。反応液を 2N塩酸水溶液に注入し、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩 水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を再結晶（ クロ口ホルム Zメタノール =3Zl)して、表題の化合物（1. 36mg, 8. 4%)を得た。 LC-MS (M+ 1) : 354. 0
[0605] 実施例 206
N— [2— (シァノィミノ）一 4—メチル 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキ サゼピン— 7—ィル]チォフェン— 2—スルホンアミド
[0606] [化 222]
Figure imgf000221_0001
[0607] N— [4 アミノー 3— (2 ヒドロキシプロピル）フエ-ル]チォフェン一 2—スルホンァ ミドの合成
[0608] [化 223]
Figure imgf000221_0002
実施例 25の化合物（300mg, 0. 886mmol)の 2 プロパノール（8mL)溶液に、 室温にて 5M水酸ィ匕カリウム水溶液（12mL)とテトラヒドロフラン（2mL)をカロえ、 12時 間攪拌した。反応溶液を氷冷下、濃塩酸にて中和し、エタノールを加え減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 1 Z0〜20Zl)にて精製して、 Ν— [4—ァミノ一 3— (2—ヒドロキシプロピル）フエ-ル ]チォフェン一 2—スルホンアミド（208mg, 75%)を得た。
LC-MS (M+ 1) : 313. 1
N— [2— (シァノィミノ）一 4—メチル 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキ サゼピン— 7—ィル]チォフェン— 2—スルホンアミドの合成
N— [4 ァミノ 3— (2 ヒドロキシプロピル）フエ-ノレ]チォフェン 2 スノレホン アミド（60mg, 0. 192mmol)のジクロロメタン（2. 4mL)溶液に、トリエチノレアミン（5 9 L)、ジフエ-ルシアノカルボ-ミデート（55mg)を加え、 50°Cにて 1時間攪拌した 後、炭酸カリウム（31mg)を加え、 80°Cにて 1時間攪拌し、室温に徐冷した。反応液 を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注入し、クロ口ホルムにて抽出、有機層を飽和食塩 水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をメタノー ルから再結晶して、 N— [2—(シァノィミノ）ー4ーメチルー 1 , 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—ベンズォキサゼピン一 7—ィル]チォフェン一 2—スルホンアミド（17mg, 24% )を得た。
LC - MS (M + 1) : 363. 0
[0610] 試,験例 1：アルドステロン 容体結合阳.害実験
ラットに側腹切開（両側)を施し、両副腎を摘出した。切開口を縫合後、再び飼育ケ ージに戻し、 3〜5日程度飼育したラットより腎臓を採取した後、 0. 1M Tris -HCl , 0. 25M スクロース， 0. 1M Na MoO , 2mM DTT 緩衝液（pH7. 4)でホモ
2 4
ジナイズし、これを 105, 000g、 30分間、遠心分離し、上清を腎可溶性分画とした。 ラット腎可溶性分画 0. 5〜1. 5mg、標識リガンドである [3H]アルドステロン（2nM )および被験物質を、 2 μ Μ RU -486 (ダルココルチコイド受容体アンタゴ-スト）存 在下、総量 100 /z L中で 4°C、およそ 18時間反応させた。その後、反応液に 50 /z L の 5%デキストランコートした活性炭を加え混和後、 3, 000g、 5分間遠心した。次い で上清 100 μ Lを採取し、液体シンチレータ ACS— II (アマシャム） 3. 5mLと混合し 、液体シンチレーシヨンカウンター（パッカード社製 Tri Carb 2700TR)で放射活 性を測定した。なお、非特異的結合は、反応液に 2 Mのアルドステロンを添加する ことで求めた。試験結果として 0. InM〜： LOOOOnMの範囲の被験物質濃度での標 識リガンドに対する結合阻害率 (％)を、以下の式よりもとめた。
[0611] 結合阻害率（％) = 100— { (B— N) / (B — Ν) }χ100
0
B：被験物質と標識リガンド共存下での標識リガンド結合量
B：被験物質を除いた時の標識リガンド結合量
0
N：過剰のアルドステロン（2 M)存在下での標識リガンド結合量
[0612] 濃度反応曲線から 50%阻害する被験物質濃度に相当する IC 値（/z M)を算出し
50
た。
実施例で得られた化合物について、試験例 1に示す試験を行った。アルドステロン 受容体結合阻害実験結果について表 1〜表 3に示す。
[0613] [表 1]
Figure imgf000223_0001
[0614] [表 2]
Figure imgf000224_0001
[表 3]
Figure imgf000224_0002
試謝列 2 :副 ^Ht ラット 用いたアルドステロン謙 尿中 Na/K比低下に針する枯 杭作用 (in vivoアンタゴニスト活件） ラットをペントバルビタールナトリウム 50mg/kg腹腔内投与にて麻酔し、イソジン希 釈液で皮膚を消毒した後切開した。両副腎を切除し、止血を確認後筋肉層、皮膚の 順に縫合し、縫合部位をイソジン希釈液で消毒した。 3日間以上飼育した後、経過が 良好なものを以下の試験に使用した。
試験前日より絶食を行 、、試験当日に代謝ケージに入れ 4時間採尿を行った。被 験物質を経口投与する場合は 0. 5%メチルセルロースを溶媒に 5ml/kgの投与液量 で投与した。アルドステロンは 1%エタノール/生理食塩水に溶解し皮下投与した。被 験物質の投与タイミングは、アルドステロン投与の 30分前とした。なお、尿量を安定 化および十分に確保するため、アルドステロン投与時に生理食塩水を 20ml/kgの液 量で経口投与した。採取した尿は尿量測定後、生化学自動分析器 (ベックマン社製 シンクロン CX3 システムデルタ）を用いて尿中の電解質（ナトリウム： Na、カリウム： K)濃度を測定した。
実施例 19で得られた化合物およびアルドステロン受容体アンタゴ-ストであるスピ ロノラタトンについて、試験例 2に示す試験を行った。各群の結果をまとめて、尿中 N aZK比の平均値と標準誤差値を図 1に示した。実施例 19の化合物はアルドステロン で誘発した尿中 Na/K比の減少を用量依存的に抑制した。

Claims

請求の範囲
式 ( 1)
[化 1]
Figure imgf000226_0001
[式中、 Aは下記式 (A- 1)、 (A- 2)または (A— 3)の!、ずれかの基を表す。
[化 2]
Figure imgf000226_0002
(A-1) (A-2) (A-3)
R\ Rlaおよび Rlbは、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基、式: ORlla、式： C(0)Rlla、式: C(S)Rlla、式: C(0)ORlla、式: NR12aR13a、式: C(0)NR12aR13a、式： C(S)NR12aR13a、式： C(0)C(0)ORlla、式： C(0)C(0)OH、 C(0)C(0)NR12aR13a、式 ： SO NR12aR13a、または式： SO Rllaを表す。
2 2
R2、 R3、 R4および R5は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシ クロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもょ 、ァラルキル基、もしくは置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基 を表すか、または R2、 R3、 R4および R5のうち任意の二つが一緒になつて、それらが結 合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよ い飽和へテロ環を表す。
Z3および Z4は、各々独立して、窒素原子または CR6を表す。
R6、 R14および R14aは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ リール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキ シ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: ORllb、 式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C(S)NR12bR 13b、式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO N
2
R12bR13b、式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rllbを表す力、または R14と R14aは、
2
一緒になつて、それらが結合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン 環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR7、または CR8R9を表す。
R7、 R7aおよび R7bは、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよ ぃァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置 換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよい ヘテロァリールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、式: NR12 13e、式: ORllc、 式: C(0)Rlle、式: C(0)ORlle、式: C(0)NR12eR13e、式: C(0)C(0)ORlle、式: C(O) C(0)OH、式： C(0)C(0)NR12 13e、式： SO NR12¾13e、または式： SO Rlleを表す
2 2
R8および R9は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアル ケニル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されて もよいへテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロァリ ールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、式: C(0)ORlld、または式: C(0 )NR12dR13dを表すか、または R8と R9は、一緒になつて、それらが結合する炭素原子と 共に、置換されてもょ 、シクロアルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表 す。
Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR7aを表す。
Rlla、 Rllb、 Rllcおよび Rlldは、各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換 されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテ ロアリール基、置換されてもょ 、飽和へテロ環基または置換されてもょ 、ァラルキル 基を表す。
R12a、 R13a、 R12b、 R13b、 R12 Ria R12dおよび R13dは、各々独立して、水素原子、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい ァリール基、または置換されてもよいァラルキル基を表す力、または R12aと R13a、 R12b と R13b、 R12cと R13cおよび R12dと R13dの組合せのうち 1または複数力 それらが結合す る窒素原子と共に、各々独立して、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
Lは単結合、式： L1 L2— L3 または式： L4 L5— L6 を表す。
L1および L3は、各々独立して、単結合、置換されてもよいアルキレン基、置換され てもよぃァルケ-レン基、置換されてもよいアルキ-レン基、置換されてもよいシクロ アルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
L2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、式: S(0)、式: SO、式: NRla、式: C(R14R14a
2
)、式：。 1)、式： C = NR7b、式: X SO、式： SO X1、式： NRlaSO、式： SO NRla、
2 2 2 2 式: C(R14R14a)SO、式: SO C(R14R14a)、式: じ 2)、式:じ 2) 、式: ΝΙ^^ίΧ1)
2 2
、式: CiX^NR^式 A C ^NI^b)、式: C ^NR^X1 式: NRlaC ( = NR7b)、式 ： C ( = NR7b) NRla、 j^rX'cCX^X3,式: Χ^(Χ2)ΝΚΐ3、式： NRlaC(X2)X3、式： NRla C(X2)NRlb、式 A C ^NR X3 式 A C ^NR^ NR13 式: NRlaC ( = NR7b)X 3、式： NRlaC ( = NR7b) NRlb、式: X SO X2、式: X SO NRla、式： NRlaSO X2、式
2 2 2
： NRlaSO NRlb、式： C X^NR C^ 式： SO NRlaSO、式： C X^NR SO、ま
2 2 2 2 たは式： SO NRlaC(X2)を表す。
2
L4および L6は、各々独立して、式: NI^C^1) 式: C X^NR13 式: NRlaSOまた
2 は式： SO NRlaを表す。
2
L5は、式: C(R14R14a)を表す。
X1、 X2および X3は、各々独立して、酸素原子または硫黄原子を表す。
Bは置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されて もよぃシクロアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。 ] で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含 有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線 維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症または炎 症の予防または治療剤。
式（la)
[化 3]
Figure imgf000229_0001
[式中、 Aは下記式 (A- 1)、 (A- 2)または (A— 3)の!、ずれかの基を表す。
[化 4]
Figure imgf000229_0002
(A-1) (A-2) (A-3)
R\ Rlaおよび Rlbは、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基、式: ORlla、式： C(0)Rlla、式: C(S)Rlla、式: C(0)ORlla、式: NR12aR13a、式: C(0)NR12aR13a、式： C(S)NR12aR13a、式： C(0)C(0)ORlla、式： C(0)C(0)OH、 C(0)C(0)NR12aR13a、式 ： SO NR12aR13a、または式： SO Rllaを表す。
2 2
R2、 R3、 R4および R5は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシ クロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、 置換されてもょ 、ァラルキル基、もしくは置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基 を表すか、または R2、 R3、 R4および R5のうち任意の二つが一緒になつて、それらが結 合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよ い飽和へテロ環を表す。
Z3および Z4は、各々独立して、窒素原子または CR6を表す。
R6、 R14および R14aは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ リール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキ シ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: ORllb、 式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C(S)NR12bR 13b、式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO N
2
R12bR13b、式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rllbを表すか、または R"と R14aは、
2
一緒になつて、それらが結合する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン 環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR7、または CR8R9を表す。
R7、 R7aおよび R7bは、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよ ぃァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置 換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよい ヘテロァリールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、式: NR12 13e、式: ORllc、 式: C(0)Rlle、式: C(0)ORlle、式: C(0)NR12eR13e、式: C(0)C(0)ORlle、式: C(O) C(0)OH、式： C(0)C(0)NR12 13e、式： SO NR12¾13e、または式： SO Rlleを表す
2 2
R8および R9は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアル ケニル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されて もよいへテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロァリ ールアルキル基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、式: C(0)ORlld、または式: C(0 )NR12dR13dを表すか、または R8と R9は、一緒になつて、それらが結合する炭素原子と 共に、置換されてもょ 、シクロアルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表 す。
Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR7aを表す。
Rlla、 Rllb、 Rllcおよび Rlldは、各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換 されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテ ロアリール基、置換されてもょ 、飽和へテロ環基または置換されてもょ 、ァラルキル 基を表す。
R12a、 R13a、 R12b、 R13b、 R12 Ria R12dおよび R13dは、各々独立して、水素原子、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい ァリール基、または置換されてもよいァラルキル基を表す力、または R12aと R13a、 R12b と R13b、 R12eと R13eおよび R12dと R13dの組合せのうち 1または複数が、それらが結合す る窒素原子と共に、各々独立して、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
Lは単結合、式： L1 L2— L3 または式： L4 L5— L6 を表す。
L1および L3は、各々独立して、単結合、置換されてもよいアルキレン基、置換され てもよぃァルケ-レン基、置換されてもよいアルキ-レン基、置換されてもよいシクロ アルカン環もしくは置換されてもょ 、飽和へテロ環を表す。
L2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、式: S(0)、式: SO、式: NRla、式: C(R14R14a
2
)、式：。 1)、式： C = NR7b、式: X SO、式： SO X1、式： NRlaSO、式： SO NRla、
2 2 2 2 式: C(R14R14a)SO、式: SO C(R14R14a)、式: じ 2)、式:じ 2) 、式: ΝΙ^^ίΧ1)
2 2
、式: CiX^NR^式 A C ^NI^b)、式: C ^NR^X1 式: NRlaC ( = NR7b)、式 ： C ( = NR7b) NRla、 j^rX'cCX^X3,式: Χ^(Χ2)ΝΚΐ3、式： NRlaC(X2)X3、式： NRla C(X2)NRlb、式 A C ^NR X3 式 A C ^NR^ NR13 式: NRlaC ( = NR7b)X 3、式： NRlaC ( = NR7b) NRlb、式: X SO X2、式: X SO NRla、式： NRlaSO X2、式
2 2 2
： NRlaSO NRlb、式： C^^NR C^2;^式： SO NRlaSO、式： C^^NR SO、ま
2 2 2 2 たは式： SO NRlaC(X2)を表す。
2
L4および L6は、各々独立して、式: NI^C^1) 式: C X^NR13 式: NRlaSOまた
2 は式： SO NRlaを表す。
2
L5は、式: C(R14R14a)を表す。
X1、 X2および X3は、各々独立して、酸素原子または硫黄原子を表す。
Bは置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されて もよ 、シクロアルキル基、または置換されてもょ 、飽和へテロ環基を表す。
ただし、
Figure imgf000231_0001
R2および R3が水素原子の時、 (i) Bが飽和へテロ環基の時、 Lは、単結合、式： C(0)、式: NHC(0)、または式： SO
2 ではない。
(ii) R4および R5のいずれも水素原子ではなぐかつ Lが式: NHSOの時、 Bはフエ-
2
ノレではない。
(iii) Lが単結合の時、 Bはへテロァリール基ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[3] Lが単結合を表すか、または式：ー1^ー ー1 —を表し、 L1および L3が単結合を表 し、 L2が式: C(R14R14a)SO、式 A SOまたは式: NRlaSOを表す (Rla、 R14、 R14a
2 2 2
および X1は請求項 2記載と同義である）、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[4] Lが式：ー1^ー ー1 —を表し、 L1および L3が単結合を表し、 L2が式: C(R14R14a)S Oを表す (R14および R14aは請求項 2記載と同義である）、請求項 2記載の化合物もし
2
くはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[5] R14および R14a力 各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、式: C(O)
Rllb、式: C(0)C(0)ORllbまたは式: C(0)C(0)OHを表す、請求項 4記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[6] R14および R14a力 各々独立して、水素原子または置換されてもょ 、アルキル基を表 す、請求項 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容され る塩。
[7] Lが式： L1 L2— L3 を表し、 L1および L3が単結合を表し、 L2が式: X SOを表し
2
、 X1が酸素原子を表す、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩。
[8] Lが式：ー1^ 1 1 —を表し、 L1および L3が単結合を表し、 L2が式: NRlaSOを
2 表す (Rlaは請求項 2記載と同義である）、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[9] Rlaが水素原子、置換されてもょ 、アルキル基、式： C(0)Rlla、式： C(0)C(0)ORlla または式: C(0)C(0)OHを表す、請求項 8記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩。 [10] Rlaが水素原子または置換されてもよ!、アルキル基を表す、請求項 8記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[11] Xが酸素原子または硫黄原子を表す、請求項 2〜 10のいずれか一項に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[12] Yが酸素原子を表す、請求項 2〜11のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[13] R2、 R3、 R4および R5が、各々独立して、水素原子または置換されてもょ 、アルキル 基を表す、請求項 2〜 12のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
[14] Aが式 (A—1)を表す、請求項 2〜 13のいずれか一項に記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[15] Aが式 (A— 1)を表し、
Figure imgf000233_0001
Z3および Z4が各々独立して CR6を表す、請求項 14記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[16] R6が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または置換されてもよ!、アル キル基を表す、請求項 15記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬 学上許容される塩。
[17] Aが式 (A— 2)を表す、請求項 2〜 13のいずれか一項に記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[18] Aが式 (A— 2)を表し、
Figure imgf000233_0002
Z3および Z4が各々独立して CR6を表す、請求項 17記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[19] R6が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または置換されてもよ!、アル キル基を表す、請求項 18記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬 学上許容される塩。
[20] Bが置換されてもよいァリール基または置換されてもよいへテロアリール基を表す、請 求項 2〜 19のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩。
[21] 式（lb)
[化 5]
Figure imgf000234_0001
(lb)
[式中、 R6、 R6'および R6dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環 基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよ ぃァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カル ボキシ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: OR1 lb、式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C^^R1 2bR13\式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO
2
NR12bR13\式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rllbを表す。
2
R\ R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 L、 B、 Rllb、 R12bおよび R13bは、請求項 2記載と同義で ある。 ]
で表される、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩。
式 (lc)
[化 6]
Figure imgf000234_0002
(lc)
[式中、 R6、 R6eおよび R6dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環 基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよ ぃァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カル ボキシ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR12bR13b、式: NR12bC(0)Rllb、式: OR1 lb、式: C(0)Rllb、式: C(S)Rllb、式: C(0)ORllb、式: C(0)NR12bR13b、式: C^^R1 2bR13\式: C(0)C(0)ORllb、式: C(0)C(0)OH、式: C(0)C(0)NR12bR13b、式: SO
2
NR12bR13\式: SRllb、式: SORllbまたは式: SO Rllbを表す。
2
R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 L、 B、 Rllb、 R12bおよび R13bは、請求項 2記載と同義で ある。 ]
で表される、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩。
[23] Lが、単結合または式：ー1^ー ー1 —を表し；
L1および L3が、各々独立して、単結合または置換されてもよいアルキレン基を表し; L2が、酸素原子、硫黄原子、式： S(0)、式： SO、式: NRla、式: OSO、または式：
2 2
NRlaSOを表す (Rlaは請求項 2記載と同義である）、請求項 21〜22のいずれか
2 一 項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[24] L力 式： L1 L2— L3 を表し；
L1および L3が単結合を表し、 L2が、式： O— SO—、または式： NRla— SO -
2 2 を表すか (Rlaは請求項 2記載と同義である）；
または、 L1が置換されてもよいアルキレン基を表し、 L2が硫黄原子、式: S(0)、また は式： SOを表し、 L3が単結合を表す、請求項 21〜22のいずれか一項に記載の化
2
合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[25] Rlaが、水素原子または置換されてもよ!、アルキル基を表す、請求項 24記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[26] Xが、酸素原子、硫黄原子または NR7を表し；
R7が、水素原子、置換されてもよいアルキル基、またはシァノ基を表す、請求項 21 〜25のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩。
[27] Xが酸素原子または硫黄原子を表す、請求項 21〜25のいずれか一項に記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[28] Yが、酸素原子または NR7aを表す、請求項 21〜27のいずれか一項に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[29] Yが酸素原子を表す、請求項 21〜28のいずれか一項に記載の化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[30] R2、 R3、 R4および R5が、各々独立して、水素原子または置換されてもょ 、アルキル 基を表す、請求項 21〜29のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、またはそれらの薬学上許容される塩。
[31] R2、 R3、 R4および R5が、各々独立して、水素原子または C1〜C4アルキル基を表す 、請求項 21〜29のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、または それらの薬学上許容される塩。
[32] R6、 R6'、 R6eおよび R6dが、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよ ぃシクロアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいァルケ- ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリール基、シァノ基、二 トロ基、水酸基、カルボキシ基、トリアルキルシリルォキシ基、式: NR16bR16e、式: C(0 )OR16a、または式: Ra—Rb—Rcで表される基である（Raは単結合または酸素原子を 表し、 Rbは置換されてもよい C1〜C4アルキレン基を表し、 Rcは水素原子、ハロゲン 原子、シクロアルキル基、飽和へテロ環基、置換されてもよいァリール基、置換されて もよいへテロァリール基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシ基、式: OR16a、式： O— C (0)R16a、式: NR16bR16c、または式: C(0)OR16aを表し、 R16aは C1〜C4アルキ ル基を表し、 R16bおよび R16eは、各々独立して、水素原子または C1〜C4アルキル基 を表す）、請求項 21〜31のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
[33] Bが置換されてもよいへテロアリール基を表す、請求項 21〜32のいずれか一項に記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[34] R4および R5のいずれか、または両方が水素原子であり、 Bが置換されてもよいァリー ル基を表す、請求項 21〜32のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩。 [35] R1が水素原子である、請求項 2〜34のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[36] 請求項 2〜35のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[37] 請求項 2〜35のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不 全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患 、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療剤。
[38] 治療を必要とする患者に、請求項 2〜35のいずれか一項に記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる 、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、 心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予 防または治療方法。
[39] 高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心 筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防 または治療剤製造のための、請求項 2〜35のいずれか一項に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
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