JPS63502030A - ベンゾジアジノン−ピリダジノンおよびヒドロキシ−ピラゾリル化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾジアジノン−ピリダジノンおよびヒドロキシ−ピラゾリル化合物、これを 含む強心性組成物、およびその使用 本発明は１９８５年１１月２２日に提出された同時係属出願筒８００．９８６号 の一部８！！続出願である。

発明の分野 本発明は強心薬としてうっ血性心不全の治療に有用な置換ベンゾジアジノンに関 する。本発明はまた前記化合物を用いる心収縮性の増強方法および前記化合物を 含む製剤組成物に関する。

うっ血性心不全は心筋収縮性が低下し、心臓が適当に血液を送ってそれに戻すこ とができない生命脅威状態である。普通の病理学続発症には低い小出力、静脈う っ血、高い静脈圧、浮腫、増大心臓大きさ、高い心筋壁張力、および収縮の実質 的停止が含まれる。・ 既報開発 心筋の緊張を増強する薬物は正変力活性を有すると示され、強心薬として特徴づ けられる。ジギタリスグリコシドは長い関心筋収縮性の増強およびうっ血性心不 全に認められる有害な変化の反転に使用された。より最近にはドーパミン、ドブ タミンおよびアムリノンが不全性心臓に必要な変力支持を与えるために使用され た。

変力性薬物には米国特許第４，００４，０１２号、第４．０７２，７４６号、第 ４．１０７．３１５号、第４．１３７，２３３号、第４．１９９，５８６号、第 ４，２７１，１６８号および第４．１０７．３１５号、　ＣＢ２，０７０，６０ ６Ａ号、並びにＰＣＴ公表出願ＰＣＴ／ＣＨ８１１０ＯＯ２３号に開示された５ −ピリジル置換ピリドン類が含まれる。他の強心性薬物には米国特許第４，４１ ４．３９０号および第４，４１５，５７２号に開示されたジアザ環置換カルボス チリル化合物、並びに米国特許第第４．４１８，０７０号に開示された５−フェ ニルチアゾール化合物が含まれる。

強心性二環式へテロアリール−５−置換ピリジル化合物が米国出願第４１０．６ ４６号に開示され、強心性ジアザ複素環−５−置換ピリジル化合物は米国特許第 ４，４３２．９７９号並びに米国出願第３１４．６９２号および第４９３．３３ ６号に開示され、それらはすべて本出願と同じ譲受人に譲渡されている。

強心性４．５−ジヒドロ−５−（４−（Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン類はブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）ほか、ジャー ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋＊、　）　 、２２．１０９９　（１９８４）に開示され、強心性イミダゾリル置換ピリダジ ノン類は米国特許第４，５２１．４１６号に開示され、強心性ベンゾチアゾロン 置換ピリダジノン類は公表ＥＰＯ特許出願第８４．１０８，６５６．４号（公表 第０．１３２．８１７号）に開示されている。ピラゾール基を含む強心性化合物 は公表ＥＰＯ特許出願第８４．３０３，４５６．２号（公表第０．１２６，６５ １号）、並びに米国特許第４．５２６，８９５号および第４，５２６．９８２号 に開示されている。

発明の概要 本発明は複素環置換ベンゾジアジノン化合物の有効変力量の投与を含むヒトおよ び他の哺乳動物における心収縮性を増強する方法に関する。

好ましい方法にはピリダジノンまたはヒドロキシピラゾリル環により置換された ベンゾジアジノン化合物の投与が含まれる。

本発明には、殊に式Ｉ、 Ｘは０または１であり、 ０．１または２であって、ａ　＋　ｂ　＝　Ｏｌｌまたは２である）であり、 Ｒ，Ｒ’　、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６は各独立に水素、アルキルまたはア ラルキルであり、 Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、アシル、カルバルコキシ、カルバミル、カ ルバルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミジ ノであり、隣接炭素原子上のＲ５基は、ａまたはｂ＝２であるときに一緒に炭素 −炭素二重結合を形成することができ、隣接炭素原子上のＲ基は、Ｒ７が水素で あり、ｘ＝１であるときに一緒に炭素−炭素二重結合を形成することができ、Ｒ ４およびＲＳジェミナル基は一緒にスピロ置換基、（ＣＨ２）ｄ　（式中、ｄは ２〜５である）を形成することができ、 Ｒ５およびＲｈ基はＲ３が水素であり、ａ＋ｂ＝１であるときに一緒に炭素−窒 素二重結合を形成することができ、Ｒ２は水素または ｙは１〜３であり、 Ｒｅｔは水素、アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、Ｒβは水素また はアルキルであり、 ＲａおよびＲβは一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のへテロ 原子を含むことができる３〜７員環を形成することができる） である〕 の範囲内のベンゾジアジノン化合物またはその製剤に許容される塩の有効変力量 を患者に投与することが含まれる。

本発明はまた、ａ＋ｂ＝ｏであり、Ｘが１であるときにＲ，ｌ。

Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６の少くとも１つが水素以 外である弐Ｉの化合物を含む新規化合物、および式Ｉの化合物を含み、ヒトにお ける心収縮性の増強に有効である製剤組成物に関する。

詳細な説明 本発明に包含される一定の化合物、殊に式■の化合物はエノール形態または互変 異性形態で存在することができ、これらの形態のすべてが本発明の範囲内に含ま れると考えられる。

強心薬として殊に有用性を有する本発明の化合物はベンゾジアジノン環が式■、 ｍａ〜ｍｄまたは］Ｖａ〜■ｅ　：ＩＩ　ｎｌａ　ｍｂ ｍｃ　ｎ１ｄ ＩＶａ　ＩＶｂ ＩＶｃ　ＩＶｄ Ｉνｅ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記のとおりである）の１つにより示さ れる式Ｉにより表わされる。

本発明内の最も好ましい種類の化合物にはＲ２が（ＣＨ＊）ｙ　Ｙである式！の 化合物が含まれ、最も好ましい化ルキルアミノ置換または複素環の形成が殊に好 ましい。

本発明内の他の好ましい種類の化合物にはＲ，Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ またはＲ６の少くとも１つが水素以外である式１１Ｉ、ｎ［ａおよびＴＶａの化 合物が含まれる。

より好ましい化合物はＲ３またはＲ４あるいはＲ６が低級アルキルである式■に より示されるものである。

本発明の特定の態様にはＲ４およびＲ５が式Ｖ：により例示されるスピロ環系を 形成する式Ｉの化合物が含まれる。

他の好ましい態様にはＸが１であり、ＲおよびＲが二重結合を形成するか、ある いはａ＋ｂ＝ｌであり、“Ｒ５とＲ６とが二重結合を形成する式Ｉによる化合物 が含まれる。

上記および開示を通じて用いた次の用語は特記しなければ次の意味を有すると理 解すべきである。

「アルキル」は約１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖であることが できる飽和脂肪族炭化水素を意味する。

「低級アルキル」は１〜約４個の炭素原子を有する前記アルキル基を意味する。

「アラルキル」は了り−ル基により置換されたアルキル基を意味する。好ましい アラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。

「アシル」は有機酸からそのヒドロキシル基を除去することにより誘導された有 機基を意味する。好ましいアシル基はアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど である。

本発明の化合物は遊離塩基の形態で、塩基性基が存在すれば、塩の形態でおよび 水和物として有用であることができ、すべての形態が本発明の範囲内にある。酸 付加塩を形成することができ、それは単に使用に一層便宜な形態であり、実際に 塩形前の使用は本質的に塩基形態の使用になる。酸付加塩の製造に使用できる酸 には、好ましくは遊離塩基と結合すると製剤に許容される塩、すなわちアニオン が塩の製剤用量で動物生体に対して無毒性であり、遊離塩基に固有の有益な強心 性がアニオンに帰せられる副作用により損なわれない塩を生ずるものが含まれる 。前記塩基性化合物の製剤に許容される塩が好ましいけれども、すべての酸付加 塩は、個々の塩自体、例えば塩が単に精製および確認のために形成されるとき、 または中間体としてイオン交換手順により製剤に許容される塩の製造に使用され るときのように華に中間生成物として望まれるとしても、遊離塩基形ＭＢとして ｗ用である０本発明の範囲内の製剤に許容される塩は次の酸：鉱酸例えば塩酸、 硫酸、リン酸およびスルファミン酸；有機酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石 酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸など、から誘導 されるものである。相当する酸付加塩には次の、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン 酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスル ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン 酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩、およびキナ酸塩が含まれる。

本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含む水性または水性アルコール溶液ある いは他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発により塩を分離することに より、あるいは塩が直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることができる場 合に遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより製造される。

式■の範囲内の化合物は次の反応列に従い製造することができる。

ベンゾジアジノン中間体（ａ＝０のとき）をフリーデル・クラフッ反応条件下に ハロゲン化アシルで処理するとアシル化付加物■が形成される０式■の化合物を 与える閉環はヒドラジンで行なわれる、図式Ｉ参照。

図式　Ｉ 式■において、ＲがＨであり、Ｘが１であるとき、３，４−ジヒドロ−ビリダジ ノン化合物はジヒドロ化合物を酢酸中、臭素で処理することによりその芳香族誘 導体に転化することでかきる。

他の方法には図式■に示すようにフリーデル・クラフッ試薬としてハロゲン化不 飽和マレインアシル誘導体の使用が含まれる、カランはか（Ｗ、　Ｖ、　Ｃｕｒ ｒａｎ＋　Ａ、　Ｒｏｓｓ）、ジャーナル・オブ・メディ参照。

ベンゾジアジノン中間体■、殊に不置換および低級アルキル置換化合物は公知化 合物であるか、または下記反応列に従って製造することができる。

３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）′ニキナゾリノン中間体は類縁２−カルバモイル アニリンからカルバモイル官能基をメチレンアミンに還元することにより製造す ることができる。生じたアミンをＴＨＦ中でカルボニルジイミダゾールで処理す ると３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノンが得られる、図式Ｕａ参照。

Ｒ２が水素であるとき、アシル化付加中間体■を極性溶媒中でホルムアルデヒド を用いてマンニンヒ反応条件下に室温で式基が得られる。次いでこれを上記のよ うに゛ヒドラジンで処理して閉環生成物を得ることができる０次いで二重結合を 常法で酢酸中で臭素、次いで塩基処理して導入することができる。これは図式％ 式％ ベンゾジアジノン中間体■、殊に不Ｗ換および低級アルキル置換化合物は公知化 合物であるが、または下記反応列に従って製造することができる。

３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾ・リノン中間体を類縁２−カルバモイル アニリンからカルバモイル官能基をメチレンアミンに還元することにより製造す ることができる。生じたジアミンをＴＨＦ中でカルボニルジイミダゾールで処理 すると３．４−ジ式■においてｂ−Ｑ、ａ＝ｌであり、Ｒ４またはＲ５の少なく とも１つが水素であり、Ｒ３が前記のとおりであるとき、中間体キナゾリノンは 図式■に示すように製造することができる。

１−Ｒ’　（２−Ｒ’ｉ換アニアニリンケトンをヒドロキシルアミンおよび水性 水酸化ナトリウムで処理するとオキシム■が得られる。好ましくはＡｊ！−Ｎｉ 触媒を用いて゛接触水素化するとアミン■が得られ、それをカルボニルジイミダ ゾールを用いＲ４置換２（ＬＨ）−キナゾリノンに環化することができる。図式 ■中、媒中で水素化物試薬および適当なアルキル化剤、好ましくはＤＭＳＯ中で 水素化ナトリウムを用いてＲ３位置中に選択的にアルキル化することができる。

Ｒ６置換ベンゾジアジノン中間体の製造は図式Ｖに示される。

図式Ｖ Ｒ６１換２−ニトロベンズアミドを接触水素化し、次いでＲ６２１２−７ミノベ ンズアミドを水素化物還元するとメチレンジアミンが生じ、それをＲ６置換２（ ＬＨ）−’キナゾリノンに環化することができる、ブーツはか（Ｍ、　Ｒ，Ｂｏ ｏｔｓ、　Ｓ、　Ｇ、　Ｂｏｏｔｓ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ ミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、１主、１４４　（１９６９）参照 。Ｒ３置換を与える１−Ｎ位置のアルキル化はこの段階で行なうことができる、 コイネほか（−０Ｅ、　Ｃｏｙｎｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｈ，Ｃｕ５ｉｃ）　、後記 参照。Ｒ＆置換キナゾリノン中間体を製造する他の方法にはビリジエバ（Ｐｉ　 １１ｃｈｅｖａ）ほか、ドクラジイ・アカデミイ・ナウク（Ｄｏｋｌ、　Ａｋａ ｄ、　Ｎａｕｋ）　Ｓ　Ｓ　Ｓ　Ｒ。

（１９７４）　、２１８　（６）　、１３７５−６に報告されたキナシリシノー ルの転位が含まれる。

Ｒ３置換２Ｈ−キナゾリノンを製造する他の方法は参照により加入されるコイネ ほか（Ｗ、　Ｅ、　Ｃｏｙｎｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｈ，Ｃｕ５ｉｃ）、ジャーナル ・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａｐ、）、１． １．１２０８　（１９６８）に記載されている。１−Ｎ置換イサト酸無水物をア ンモニアで処理すると２−置換アミノベンズアミドが得られ、それをジアミンに 還元し、前記のように１−Ｎ置換中間体に環化することができる。３位置をアル キル化して１−Ｒ３，３−Ｒ６二置換中間体化合物を得ることができる。

Ｒ１およびＲ５が一緒に−（ＣＨｚ）ａ−である式Ｉのスピロ化合物は２−二ト ロスチリル中間体ＸＩがら図式■に示すように製造することができる。

スチリル中間体をトリフルオロ酢酸中でアジ化ナトリウムで処理し、次いでニト ロ基およびアジド基を還元するとジアミン中間体Ｘｎが生ずる。カルボニルジイ ミダゾールで環化するとスピロベンゾジアジノン中間体が生ずる。

スピロ化合物はまた２−アミノスチリル中間体から誘導することができ、それは アニリンから図式■に従って製造することができる。

図式　■ アニリンを塩化トリアルキルアセチル、例えば塩化トリメチルアセチルで処理し 次いで１０％水性アルカリ金属炭酸塩で中和するとトリアルキルアセトアミドが 生ずる。該アミドをｎ−ブチルリチウムで処理すると示した金属化中間体が生じ 、それを炭素環ケトンで処理すると第三級アルコール中間体が形成される、グシ ュウエンドばか（Ｈ，Ｇｓｃｈｗｅｎｄ、　Ｗ、　Ｆｕｈｒｅｒ）　、ジャーナ ル・オプ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）　、４４ ．１１３３、（１９７９）参照。該アルコールを、例え１ｆ水性塩酸を用いて加 水分解により一段階で脱水およびアミン保護基の脱離をすることができる。スピ ロベンゾジアジノン中間体への環化はアミンおよび尿素の不希釈混合物を約１０ ０〜約２００℃に加熱することにより行なうことができる、参照により加入され るベルナルディ（Ｂｅｒｎａｒｄｉ）ほか、ドイツ公開第１．９５８，５１８号 （１９７０）参照。

あるいは混合物を、好ましくは非プロトン性極性溶媒中で環化温度、約１００〜 約２００℃、に約１００〜約２日間加熱することができる。

式ｌの７員ベンゾジアゼピノン化合物は図式゛■に従って製造することができる 。

図式　■ ２−二トロベンジルアミド■をジボランで還元し、次いでニトロ基を接触水素化 するとジアミン中間体ＸＩＶが得られる。ジアミン中間体をカルボニルジイミダ ゾールで処理するとベンゾジアゼピノン中間体が生じる。ジアミン中間体ＸＩＶ またはベンゾジアゼピノン中間体をアルキル化すると１−および（または）３− ＷＬ換ベンゾジアゼピノン化合物を得ることができる。

に示すようにホルミル置換Ｎ−アセチル中間体ＸＶから製造することができる。

１）　ＸＣＲＲ’ＣＯ□Ｒフ　または 図式　■ 中間体ＸＶを還流ＴＨＦ中でｐ−）ルエンスルホン酸、モルホリンおよびシアン 化カリウムで処理するとシアノモルホリノ中間体ｘｖｒが生ずる０モルホリノ中 間体ＸＶＩを強塩基例えばＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウ ムメトキシド、ＴＨＦまたはＤＭＦ中、水素化ナトリウム、およびハロ酢酸また はα、β−不飽和カルボン酸（またはそのアルキルエステル）で処理するとアル キル化または１，４−付加生成物（図式ＩＸ中、Ｒ７がＨまたは低級アルキルで ある）が形成される。アルキル化または付加生成物をヒドラジンで処理すると環 化中間体ＸＶＩＩが生ずる。

中間体ＸＶＩＩ上のｎ−アセチル基を酸で加水分解し、望むならば環中の窒素原 子の１つまたは両方をアルキル化することができる。

ホルミル中間体χＶは図式Ｘに示すように市販４−ニトロ−１゜２−フェニレン ジアミンから製造することができる。

Ｖ 図式　Ｘ ニトロ置換二環式中間体ＸＶＩＩＩはジアミンをα、β−不飽和カルボン酸（ま たはアルキルエステル）あるいはハロ酢酸（またはアルキルエステル）、例えば ブロモ酢酸でＮ−アルキル化し、次いで二環式中間体に対する酸または塩基処理 により製造することができる。例えば、フェニレンジアミンを酸性条件下にアク リル酸と反応させると７−二トロー１．　３．　４．　５−テトラヒドロ−１， １−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンが形成される、アーチャーはか（Ｇ、 　Ａ、　Ａｒｃｈｅｒ　＆　Ｌ、　Ｈ，５ｔｄｒｎｂａｃｈ）　、ケミカル。

レビューズ（Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、）　、６　Ｂ、７４７〜７８４　（１９６８ ）；およびバッハマンはか（Ｇ、　Ｂ、　Ｂａｃｈｍａｎ　＆　Ｌ、　Ｖ、　Ｈ ｅ１ｓｅｙ）　、ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ （Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、１工、（１９８５）、（１９４９）参照。環状アミン ＸＶＩＩＩを非求核性塩基例えばトリエチルアミンの存在下に無水酢酸で処理し 、次いでメタノール中、標準水素化条件下に、例えば５％パラジウム炭素上水素 ガス（５５ｐｓｉ）で接触水素化するとニトロ基のアミンＸＩＸへの還元が生ず る。

アルデヒド中間体ＸＶはアミンを酸性条件下に亜硝酸塩例えば亜硝酸ナトリウム で処理することによりジアゾニウム塩に転化することにより製造することができ る。ジアゾニウム中間体はシアン化銅とシアン化カリウムとの混合物で処理する ことによりニトリル基に転化することができる、カランはか（Ｗ、　Ｖ、　Ｃｕ ｒｒａｎ　＆Ａ、　ＲＯ３Ｓ）％ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリ ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｍ、）　、土工、２７３　（１９７４）参照。ニ トリル中間体ｘＸは水素化物試薬例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用い てアルデヒドに選択的に還元することができる。ミラーは１↓、６２７　（１９ ５９）参照。

ＲゝおよびＲ６基が一諸に炭素−窒素二重結合を形成する式Ｉの化合物は次の代 表的な図式ＸＩから製造することができる。

２′−アミノ置換アセトフェノンの水性酢酸中の溶液をシアン酸カリウムで処理 すると所望の４−Ｒ’　−２（ＬＨ）−キナゾリノンが生ずる。触媒として塩化 アルミニウムの存在下に式：の適当なハロゲン化アシルで前記のようにフリーデ ル・クラフッ反応を行なうと付加物が生じ、それはヒドラジンの存在下に式■の 生成物に環化する。

同様に式■の２（ＩＨ）−キノキサリンン化合物を代表的な図式ＸＩＴにより製 造することができる。

図式　Ｘｌｌ キノキサリン−２−（ＬＨ）−オン、硫酸銀および硫酸の溶液をルンマ（Ｗ、　 Ｃ，Ｌｕｍｍａ、　Ｊｒ、）ほか、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミスト リー（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　（’１９８１　）　、２４．９３の反応条 件を用いて臭素で処理すると６−ブロモ誘導体が生ずる０次いでこれを水性水酸 化ナトリウム中で硫酸ジメチルで処理し、次いで（（（ＪＩ３）　３Ｓｒ＋）　 ｚおよびＣＨｄ、ｉから発生させたＬｉ５ｎ（ＣＨｓ）ｓと反応させるとスタン ニル中間体が得られる。後者をハロゲン化アシルおよびＰｄＣ７！　ｚ（ＰＰｈ ｓ）ｚで処理するとケトエステルが生じ、それを・ヒドラジンで式Ｉの化合物に 環化させる。

Ｒ１が一〇−Ｒであるとき、式Ｖｒｌのエノラートアニオンをギ酸エチルで処理 すると付加物ＸＸＩが生じ、それを還元し、ヒドラジンで閉環させると式■の所 望生成物が得られる。

相当するチオ、−３−Ｒａ、化合物はヒドロキシメチル中間体ＸＩＩを相当する メジラードに転化し、次いで後者をベンゼン中でチオールおよびＤＢＵで処理す ることにより製造できる。生じたスルフィドをヒドラジンで処理すると式■のチ オメチル誘導体が生ずる。

本発明の範囲内の化合物の製造例が次に示される。

実施例１ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロビリジジン−６−オン））− ２（ＬＨ）−キナゾリノンの製造段階１　６−（３−カルボキシプロピオニル） −３，４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キナゾリノン 無水塩化アルミニウム（２１，７ｇ）の二硫化炭素（１００ｍｊり中のか（はん 懸濁液に窒素下に３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン（４，８ｇ）を 加える。かくはん懸濁液にメチルスクシニルクロリド（４，９ｇ）を滴加し、反 応混合物を７０時間還流し、室温に冷却し、液相をデカントする。残留物を氷お よび６Ｎ−ＭＣＩで処理し、濾過し、固体を風乾すると所望の粗生成物、融点１ ７６〜１８０℃、が得られ、それをさらに生成することな（次の段階に用いる。

段階２３，４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロビリジジン−６−オン ））−２−（ＩＨ）−キナゾリノン段階ｌで得られたケト酸（Ｉｇ）の無水エタ ノール（２５ｍｊり中のかくはん混合物にヒドラジン−水和物（０，２４ｇ）を 加える。

反応混合物を約２０時間還流し、室温に冷却し、濾過し、濾過した固体を無水エ タノールで洗浄し、乾燥すると所望の生成物、融点〉２５０℃、が得られる。

実施例２ ３．４−ジヒドロ−６−（５−（３−ヒドロキシピラゾリル）〕−２（ＩＨ）− キナゾリノンの製造 段階１６−（２−カルボエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）−キナゾ リノン 無水塩化アルミニウム（２１，７ｇ）の二硫化炭素（１００ｓ＋４り中のかくは ん懸濁液に窒素下に３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン（４，８ｇ） を加える。かくはん懸濁液にエチルマロニルクロリド（４，９ｇ）を滴加する０ 反応混合物を約７０時間還流し、室温に冷却し、液相をデカントする。残留物を 氷および６Ｎ−ＨＣＡで処理し、濾過し、固体を風乾すると所望の粗生成物が得 られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２３．４−ジヒドロ−６−（５−（３−ヒドロキシメチルｉル）　−２（Ｉ Ｈ）−キナゾリノン 段階！で得られたケト酸（１ｇ）の無水エタノール（２５ｍＪ）中のか（はん混 合物にヒドラジン−水和物＜０．２４ｇ）を加える。

反応混合物を約２０時間還流し、室温に冷却し、濾過すると黄褐色固体が得られ 、それを無水エタノールで洗浄し、乾燥すると所望の生成物が得られる。

実施例３ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジン−６ −オン））−２−（１）（）−キナゾリノンの製造 １階１　６　（３−カルボメトキシ−２−メチルプロピオニル）−３，４−ジヒ ドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン無水塩化アルミニウム（１６，５ｇ）の二硫化 炭素（１２（ｌｓＪ）中のかくはん懸濁液に窒素下に３．４−ジヒドロ−２（Ｌ Ｈ）−キナゾリノン（３，６ｇ）を加える。かくはん懸濁液に３−カルボメトキ シ−２−メチルプロピオニルクロリド（４ｇ）を滴加し、反応混合物を約１８時 間還流し、室温に冷却し、さらに水浴中で０℃に冷却する。液相をデカントし、 残留物に氷および冷水を徐々に加える。水性混合物を濾過し、濾過した固体を無 水ジエチルエーテル中に懸濁させて一夜か（はんする。懸濁液を濾過し、濾過し た固体をさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジ ン−６−オン））−２（ＩＨ）−キナゾ１ノン 段階１で得られたケトエステル（４，９ｇ）の無水エタノール（１００ｍｊり中 のか（はん懸濁液にヒドラジン−水和物（１，１ｇ）を加える。反応混合物を一 夜還流し、さらにヒドラジン−水和物（０，５ｇ）を加え、還流をさらに２４時 間続ける０反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過固体を減圧で乾燥すると所 望の生成物、融点〉２５０℃、が得られる。

実施例４ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５・−ジヒドロピリジジン−６−オン）〕 −〕１−メチルー２ＩＨ）−キナゾリノンの製造段階１６−（３−カルボメトキ シプロピオニル）−３，４−ジｍｊり中のかくはん懸濁液に窒素下に３，４−ジ ヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２，５ｇ）を加える。かくは ん懸濁液にメチルスクシニルクロリド（２，３ｇ）を滴加し、それを約１８時間 還流し、室温に冷却する。液相をデカントし、残留物を氷−冷１１ｔＯおよび６ Ｎ−ＨＣｊ！で処理する。水性混合物を濾過し、濾過した固体を風乾すると所望 の生成物が固体、融点１．６５〜１７５℃、として得られ、それをさらに精製す ることなく次の段階に用いる。

段階２３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロピリジジン−６−オン ）〕−〕１−メチルー２ＩＨ）−キナゾ１ノン 段階１で得られたケトエステル（３，７ｇ）の無水エタノール（８５ｍＪ）中の かくはん混合物にヒドラジン水和物和物（０，８ｇ）を加える０反応混合物を約 １８時間還流し、室温に冷却し、濾過し、濾過した固体を減圧で乾燥する。固体 を無水エタノール（６０１１Ｎ）に再び懸濁させ、懸濁液にヒドラジン水和物の 第２部分（０，４ｇ）を加え、それを約１７時間還流し、冷却し、濾過する。

濾過した固体を減圧で乾燥すると所望の生成物、融点〉２５０℃、が得られる。

実施例５ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジン−６ −オン）〕−〕１−メチルー２−（ＩＨ）−キナゾリノンの製造 段階１　６−（３−カルボメトキシ−２−メチルプロピオニル）−３，４−ジヒ ドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン 無水塩化アルミニウム（１０，５ｇ）の二硫化炭素（１２０ｍＡ）中のかくはん 溶液に窒素下に３．４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２ ，５ｇ＞を加える。かくはん懸濁液に３−カルボメトキシ−２−メチルプロピオ ニルクロリド（２，５ｇ）を滴加し、それを約１８時間還流し、室温に冷却する 。液相をデカントし、残留物を氷／Ｈ２０および６Ｎ　ＨＣｌＣ２５ｔａｌ）で 処理する。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を乾燥し、濾過し、 減圧で濃縮すると所望の生成物が油状物質として得られ、それをさらに精製する ことなく次の段階に用いる。

段！２３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロピリジジン−６−オン ））−２（ＩＨ−キナゾリノン段階１で得られたケトエステル（４，２ｇ）の無 水エタノール（Ｉ　Ｑ　Ｏ＋５ｆｆｉ）中のかくはん混合物にヒドラジン−水和 物（０，９ｇ）を加える０反応混合物を約２０時間還流し、ヒドラジン水和物の 第２部分（０，４ｇ）を加え、さらに２４時間還流を続ける。

反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固体を減圧で乾燥すると、所望の 生成物が１／４水和物、融点〉２５０℃、として得られる。

実施例６ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロビリジジン−６−オン）〕− 〕３−メチルー２ＩＨ″）−キナゾリノンの製造段階１３，４−ジヒドロ−３− メチル−２（１）（）−キナシリ（３０ｍｊり中の溶液に窒素下に１，１′−カ ルボニルジイミダゾール（１６，７ｇ）を加える。反応混合物を約２４時間還流 し、４８時間室温でかくはんし、濾過する。濾過した沈殿を２Ｎ−ＨＣｌ中に約 ４０分間懸濁させ、濾過し、濾過した固体を水で洗浄し、風乾すると所望の生成 物、融点２０２〜２０６．５℃、が得られ、さらに精製することな（次の段階に 用いる。

段ＶＷ２　ｓ、４−ジヒドロ−６−（３−カルボメトキシプロピオニル）−３− メチル２（ＩＨ）−キ　ゾ１ノン無水塩化アルミニウム（４２，７ｇ）および二 硫化炭素（２５０ｍＡりのかくはん懸濁液に窒素下に３，４−ジヒドロ−３−メ チル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（１０，２ｇ）を加える。かくはん懸濁液にメ チルスクシニルクロリド（９，５ｇ）を滴加し、それを約２４時間還流し、室温 に冷却する。液相をデカントし、残留物を氷、冷水および冷６Ｎ−Ｈ（ｌで処理 する。酸性懸Ｓ液を室温でかくはんし、濾過すると粗生成物が黄褐色固体として 得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階３３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロピリジジン−６−オン ）〕−〕３−メチルー２ＩＨ）−キナゾリノン ヒドラジン−水和物（１，１ｇ）および段階２で得られたケトエステル（５ｇ） の無水エタノール（２５０ｓ＋ｊり中の混合物を３日間還流する。反応混合物を 室温に冷却し、濾過し、濾過した固体を無水エタノール中に懸濁させる。懸濁液 にヒドラジン−水和物の第２部分（０，５ｇ）を加え、それを約２４時間還流し 、室温に冷却し、濾過し、乾燥すると所望の生成物が１／４水和物、融点〉２５ ０℃、として得られる。

実施例７ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジン−６ −オン）〕−〕３−メチルー２ＬＨ）−キナゾリノンの製造 段階１　６　（３−カルボメトキシ−３−メチルプロピオニル）−３，４−ジヒ ドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン 無水塩化アルミニウム（１０，５ｇ）の二硫化炭素（１２０ｅｊ）中のかくはん 懸濁液に窒素下に３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（ ２，５ｇ）を加える。かくはん懸濁液に３−カルボメトキシ−２−メチルプロピ オニルクロリド（２，５ｇ）を滴加し、それを約１８時間還流し、室温に冷却す る。液相をデカントし、残留物をＨｚＯ（１２（１＋４２）で処理し、塩化メチ レンで抽出する。有機抽出物を乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると所望の生成物 が固体として得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジ ン−６−オン）〕−〕３−メチルー２ＩＨ）−キナゾリノン 段ｌ＠１で得られたケトンエステル（４ｇ）の無水エタノール（７５ｅｊり中の かくはん懸濁液にヒドラジン−水和物（０，８２ｇ）を加える。反応混合物を約 ２０時間還流し、ヒドラジン水和物の第２部分（０，４ｇ）を加え、還流をさら に２４時間続ける０反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧で乾燥すると所望 の生成物、融点〉２５０℃、が得られる。

実施例８ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロピリジジン−６−オン））− ２（ＬＨ）−４−メチルキナゾリノンの製造段階１６−（３−カルボメトキシプ ロ′ピオニル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン無 水塩化アルミニウム（１５，３ｇ）の二硫化炭素（１２０＋ｓｊり中のかくはん 懸濁液に窒素下に３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（ ３，７ｇ）を加える。かくはん懸濁液にメチルスクシニルクロリド（３，４ｇ） を滴加し、それを約２０時間還流し、室温に冷却する。液相をデカントし、残留 物を氷／１２０　（１５０ｅｊり　、６Ｎ−ＨＣｊ！テ処理し、塩化メチレンチ 抽出する。有機抽出物を乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると所望の粗生成物が固 体、融点１４２〜１５０℃、として得られ、それをさらに精製することなく次の 段階に用いる。

段階２３，４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロピリジジン−６−オン ））−２（ＩＨ）−４−メチルキナゾリノン 段階１で得られたケトエステル（３，７ｇ）の無水エタノール（８５ｍ７り中の か（はん混合物にヒドラジン−水和物（０，８ｇ）を加える。反応混合物を約１ ７時間還流し、室温に冷却し、濾過する。濾過固体を無水エタノール（７５ｅｊ ）に再び懸濁させ、懸濁液にさらにヒドラジン水和物（０，４ｇ）を加え、それ をさらに１７時間還流し、冷却し、濾過し、減圧で乾燥すると所望の生成物が固 体、融点＞２５０℃、として得られる。

実施例９ ３．４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジン−６ −オン）〕−〕４−メチ゛ルー２−ＩＨ）−キナゾリノンの製造 ｊＨＩＷｌ　６−（３−カルボメトキシ−２−メチルプロピオニル）−３，４− ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン 無水塩化アルミニウム（１６，５ｇ）の二硫化炭素（１２σｌｌ１）中のかくは ん懸濁液に窒素下に３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＬＨ）−キナゾリノン （３，９ｇ）を加える。かくはん懸濁液に３−カルボメトキシ−２−メチルプロ ピオニルクロリドを滴加し、それを約１７時間還流し、室温に冷却する。液相を デカントし、残留物を氷／ＴｏＯ（１５０ｅｊりで処理し、塩化メチレンで抽出 する。有機抽出物を乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると所望の粗生成物が油状物 質として得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２３，４−ジヒドロ−６−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジン −６−オン）〕−〕４−メチルー２（ＬＨ）−キナゾリノン 段階１で得られたケトエステル（３，５ｇ）の無水エタノール（８５ａ＋１！、 ）中のかくはん混合物にヒドラジン−水和物（０，７２ｇ）を加える０反応混合 物を約２２時間還流し、室温に冷却し、濾過する。濾過した固体を無水エタノー ル（７５＋ｓｊりに再び懸濁させ、懸濁液にさらにヒドラジン水和物（０，４ｇ ）を加え、それを約１８時間還流し、冷却し、濾過し、減圧で乾燥すると所望の 生成物が固体、融点〉２５０℃、として得られる。

実施例１０ ５−　（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジン−６−オン）〕−〕２ −ヒドロキシベンゾイミダゾーの製造段階１５　（３−カルボキシ−２−メチル プロピオニル）−２−ヒドロキシベンゾイミダゾール 二硫化炭素（９０ｅｊり　、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（４，１ｇ）お よび２−メチル−３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（５ｇ）を塩化アル ミニウム（２０，３ｇ）に窒素下に加える。生じた混合物を約４５時間還流し、 水冷６Ｎ−ＨＣｊ！でクエンチし、酸性混合物を濾過する。濾過した固体を水で 洗浄し、減圧で乾燥すると所望の生成物が固体、融点２２３℃（分解）、として 得られる。

段階２　５−（３−（４，５−ジヒドロ−４−メチルピリジジン−６−オン）〕 −〕２−ヒドロキシベンゾイミダゾール段階で得られたケト酸（２，５ｇ）のエ タノール（５５−ｇ中の懸濁液にヒドラジン−水和物（０，６ｇ）を加える０反 応混合物を４８時間還流し、冷却し、濾過し、濾過した固体を減圧で乾燥すると 所望の生成物が白色固体、融点〉３５０℃、として得られる。

実施例１１ ５−　（３−（４，５−ジヒドロ−ピリジジン−６−オン）〕−〕２−ヒドロキ シベンゾイミダゾーの製造段階１５−（’３−カルボキシプロピオニル）−２− ヒドロキシイミ゛ゾール 二硫化炭素（１１０ｒｓｌ）、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（５ｇ）およ び３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（５，６ｇ）を、塩化アルミニウム （２５ｇ）を入れたフラスコに窒素の雰囲気下に加える。生じた懸濁液を約２０ 時間還流し、水冷塩酸（６Ｎ）でクエンチし、がくはんして濾過する。濾過した 固体を水で洗浄し、減圧オーブン中で乾燥する・と所望の化合物が固体、融点２ ９５℃（分解）、として得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用い る。

段階２　５−（３−（４，５−ジヒドロ）ビリジジン−６−オン〕−２−ヒドロ キシベンゾイミ　゛ゾール段階１で得られたケト酸（４ｇ）のエタノール（９２ ＋＊Ａ’）中の懸濁液にヒドラジン−水和物（１ｇ）を加える。反応混合物を約 ６０時間還流し、冷却し、濾過瞳乾燥すると黄褐色固体、融点３８３〜３８４℃ （文献値３９０℃）、が得られる。

実施例１２ ６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（（ｌＨ）−２−オキソキナ ゾリニル））−５−（４−モルポリツメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ） −ピリダジノンの製造段階１３．４−ジヒドロ−６−（２−（４−モルポリツメ チル）−３−カルボキシプロピオニルツー３−メチル−２（ＩＩ（）−キ　シリ ノン ３．４−ジヒドロ−６−〔３−カルボキシプロピオニルツー３−メチル−２（Ｌ Ｈ）−キナゾリノン（１，５ｇ）、モルボリン（０，５ｇ）、および３７％水性 ホルムアルデヒド（０，４６ｇ）のｎｚｏ　ｓ　３＋ｓ’中の混合物を３．５時 間７０℃に加温し、２３℃で７し、容積を濃縮すると懸濁液が生じ、それを濾過 すると所望の生成物、融点１４５〜１４９℃、１．０６　ｇが得られ、さらに精 製することなく次の段階に用いる。

段階２　６−（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−２−オキソ キナゾリニル））−５−（４−モルホリノメチル−４，５−ジヒドロ−３’（２ Ｈ）−ピリダジノンヒドラジン−水和物（０，１７ｇ）および３．４−ジヒドロ −６、−（２−（４−モルホリノメチル）−３−カルボキシプロピオニル）−３ −メチル−２（ＬＨ）−キナゾリノン１．０６　ｇのエタノール中の溶液を１日 加熱還流する。冷却子ると白色固体が沈殿し、それを濾過すると所望の生成物、 融点２７４〜２７６℃、０．７１ｇが得られる。

実施例１３ 実施例１２、段階１のマンニッヒ反応においてモルホリンの代りにジメチルアミ ンを用いると生ずる生成物は３．４−ジヒドロ−６−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノメチル）−３−カルボキシプロピオニルツー３−メチル−２（ＩＨ）−キ ナゾリノン（融点１５０〜１６５℃）である。

この中間体をさらに精製することなく次の段階に用いると得られる生成物は６− 　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−２−オキソキナゾリニ ル））−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ ）−ピリダジノンである。これは次いで塩酸塩〔融点３５４’−３５９℃（分解 ）〕として精製することができる。

実施例１４ 実施例１２および１３の手順に従い、次表のアミンをモルホリンの代りに用いて 相当する生成物を得ることができる。

表 ジエチルアミン メチルエチルアミン シクロヘキシルアミン エチレンイミン トリメチレンイミン Ｎ−メチルピペラジン Ｎ−フェニルピペラジン Ｎ−ベンジルピペラジン Ｎ−メチルイミダゾリジン チオモルホリン アセトアミド 表Ｉ〜表■は同様に本発明の範囲内にある化合物のリストである。

ＣＨｓ　ＨＨＨＨ）Ｉ　Ｈ ＨＨＨＣＨ３ＨＨＨ ＣＨｓ　ＣＨ３ＨＨＨＨＨ ＨＨＣＨｘ　ｃＨｓ　ＨＨＨ ＣＨｚ　ＨＨＨＣＩＬｓ　ＨＨ Ｅｔ　ＨＨＨＨＨＨ Ｈ−二重結合−〇　）１８１ Ｈ−二重結合−ＣＨ，■　ＩＩＨ ＨＨＨＨＨＨＣＨｓ ＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＣＨｚＣＨｓ ＨＨＨｌ（ＣＨｆｆ　ＨＣＨ２ ＨＨＨ−ＣＨｚＮＨｚ　ＨＨＨ ＨＨＨ−ＣＨｚＮ（ＣＨｆｆ）ｚ　ＨＨＨＨＨＨＨ）ＩＩ（）ｌｌｌｕ ＣＨｓ　ＨＢ　）Ｉ　Ｈ）ｌ　ＨＨ）１１（）Ｉ　ＨＣＬ　Ｉ（ｌ（Ｎ　ｌ（ｔ （ＨＲＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨｃｏｘ　ＨＨＩ（ ＨＨＩＩＩＨＨＨＨＣＨｆｆＨ ＣＨｓ　、ＨＨＣＨｆｆＨＨ）Ｉ　ＨＨＣ１’ｌｓ　ＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨ ＨＨＨＣＨｚ　ＣＨ３ＨＨＨＨ Ｃ１＋、　Ｈ）Ｉ　ＨＨＨＨＣＨ３Ｈ ＨＮ　Ｈｌ（ｎ　ＣＬ　ＣＨ３１（Ｎ Ｈｌ（ｌ（ＲＦ［Ｃ１（３ＨＣＨ３Ｈ ＣＨｓ　）Ｉ　ＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨ ＣＨｓ　ＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＣＬ　１１ＣＨｓ　ＨＨＣ１（３ＨＨＨＣＨ３Ｈ ＣＨ３ＨＨＣＨｓ　ＨＣＨｓ　ＨＨＨ ＨＨＨＣＨｓ　ＨＣＨｘ　ＣＬ　ＨｔｌＣＬ　ＣＨ３Ｈ）ｌ　）Ｉ　Ｈ）ｌ　） Ｉ　）ｌＨ）ｌ　ＣＬ　ＣＬ　）ｌ　ＩＩ　）ｌ　ｌ（！（ＣＨｓ　ＣＨＩ　Ｈ ＨＨ）（ｌ（ＣＬ　Ｈ表　ｎ　＜ｖＥき） Ｅｔ　ＨＨＨＨＨＨＨＨ ｎ−ｃ３１１７　ＨＨ）Ｉ　ＨＨＨＨＨＨ）Ｉ　）Ｉ　ｎ−Ｃ５Ｌ　）ｌ　）Ｉ 　ｌ（）ｌ　ＨＨｌｌ）ＩＩ　ＨＨ−二重結合−Ｈ ＨＨＨＨＣＨｓ　Ｈ−二重結合−ＣＭ。

ＨＨｌ（ＨＨＥｔ　ＨＨＨ ）１Ｂ＋１１（ＨＨＩＩ　φＣＨ１−Ｈ）ＩＨＨＨＨ）ＩＨφＣＦｌｚＣＨｚ− ＨＨ）ＩｆｌＨＨφｃｕｔ−ｎ　ＲＲ φＣＬ−ＨＨＨＨＨＨ）Ｉ　Ｈ Ｃｔｈ’　ＨＨＮ　Ｈ，）ｌ　Ｉ（φＣ１１ｌ−ＩＩＨ−二重結合−ＨＨＨ）［ Ｈｔｌ Ｈ−二重結合−ＣＨ５ＨＨＨＨＨ Ｈ−二重結合−ＨＨＩ（ＨｃＦｌ、　ＨＨ−二重結合−〇　〇　Ｃ）Ｉコ　ＨＩ ＩＨＨ−二重結合−ＨＨＣＨｚ　ＨＣＨ３ＨＣＨｓ　ＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＣ１１３ＣＩ（コ　ＨＨ）ＩＨＨ Ｈｌ（ｌ（ＨＩ（ＣＨｚＣＨｚＣＬ　’ａ　Ｉ（表　■　（続き） ＨＨＨＨＨ−ＣＨ’ｔＣＨｚＣＨｚＣＨｚ−ＨＨＨ−二重結合−Ｈ）Ｉ　ＣＨｚ ＧＨｚＣｌ（ｚｃＨｚ　）Ｉ　ＩｉＨＨＨＨＨＩ（ＨＩ（ＣＬ ＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨｚＣＨｉ ＨＨＨＣＬ　ＨＨＨＨＣＨ２ ＯＨＨＨＣＨｚ　ＨＨＨＣＨｓ ＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＣＨｓ ＨＨＨ’）Ｉ　ＨＣＨｚＨＨＣＨ３ ＨＨＨＣＨＪＴｏ　ＨＨＨＨＨ ’７１　ＨＨＣ）Ｉｔ（ＣＬ）ｚ　Ｈ）ｌ　ＨＨＨＨＥＩ　Ｈ−ＣＨｔ（ＣＨｔ ＣＨｉ）ｚＨｌ（）ｌ　ＨＨＩＩ　ＨＨＣＴｏＳＨＨ）Ｉ　Ｉ（ＨＨＨＨＨ−Ｃ ＨｚＳＣＨｆｆＨＨＨＨＨ ＨＨＨ−ＣＨｚＯＨＨＨ）Ｉ’ＨＨ ＣＨｓ　Ｆｌ　ｌ（−ＣＨｌＨ（ＣＨｚ）ｘ　ＣＨｓ　■　ＨＨＣＨ，１表　■ ＨＨＨＨＩＩ（ｔｌＨＨ ＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＣＨｓ　ＨＨ ＣＨｓ　ＣＦＩ３　ＨＨｌ（ＨＦｌ　ｔ（ＨＨＨＣＨｓ　ＣＨｘ　ＨＩＴ　ＨＨ Ｈ Ｎ　ＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨ ＨＨｌ（ＨＨＣＬφＨ）ＩＨ Ｈ−二重結合−ＩＩ　Ｉ（Ｉ（ｌ（ＨＨＨ−二重結合−ＨＨＣＨ３ＣＨｌＨＨ Ｈ−二重結合−ＨＨＨＨＣＨｓ　Ｈ ＨＨＨＣＨｚＮ（ＣＨ３）ｚ　ＣＨｉ　Ｉｆ　ＨＨ−ＣＨｘＨＨＨＨＲ）ｌ　− 二重結合−■ 表　■ ＨＨＨＩＩＨＩＩ（ｆｉｌ）Ｉ ＨＨＨＨＨＣＨ３Ｉ　ＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＨＨＣＨｓ　Ｈ ＣＨｓ　ＨＨＨＨＨＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＨＣＴｏ　ＨＨ ｌ（ＨＨＨＨＨ）ＩＥｔＨＨ ）ＩＨ）ＩＨＨ）ＩＨφＣＨ２ＨＨ ）Ｉ　Ｈ）ｌ　Ｈ）ｌ　ＣＨｓ　ＣＨ３ＨＨＨＨＨＨＨ１１ＣＩ（ｔｃＬｃ）ｌ ｚｃＩ（ｚ　）Ｉ　）ｌ　）ＩＨ−二重結合−）ＩＨＦＩＨＩ（ＩＩ（Ｈ−二重 結合−ＨＨＨＣＨ３ＨＨＨ 表　■ ８１（１（ＨＨＨ）Ｉ）ＩＨＨ ＨＨＨＣｌｈ　ＨＨｌ（ＥＩ　Ｎ　Ｒ １１ＨＨＨＨ）ＩＨＣ）１．ＨＨ Ｈ−二重結合−）ＩＨ１１）ＩＨＨ）ＩＨ）ＩＨＨ）ＩＨＨＨＩＩ’Ｈ ＨＨＨＣＨ３ＨＨ１１ＨＨＨ ＨＨＨＨＨＨＨＣＨコＨＨ ＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＨＨＨ ＨＨＨＨＨＣＨｓ　ＨＣＨ３ＨＨ Ｈ−二重結合−＋１ＨＨＨＨ）Ｉ）１ 表　■ Ｈ）ＩＨＨＨＨ ＣＨ３ＨＨＨＨＨ ＨＨＨＣＬ　ＨＨ Ｉｔ　ｆｌ　Ｎ　Ｈ’Ａ　ＣＨｓ ＨＨＨＣＨｓ　ＨＣＨ２ ＋１ＨＨＨＨφＣＨｓ ＣＩコ　ＨＨＨＨＣＨ３ 次の化合物は本発明の代表的なものである：６−　（５−（２−ヒドロキシベン ゾイミダゾリル））−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン・１／４Ｈ ｔＯ１融点３８３〜３８４℃。

５−メチル−６−［５−（２−ヒドロキシベンゾイミダゾリル）〕−〕４，５− ジヒドロー３（２Ｈ）−ピリダジノン・１／２ｎｔｏ、融点〉３５０℃。

６−（６−（３，４−ジヒドロ−２（１）（）−２−オキソキナゾリニル））− ４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン・１／４水和物、融点〉３６０℃ 。

６−　（７−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２（ＩＨ）　−２−オキソ−１ ，３−ジアゼピニル））−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、融点 〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−４，５−ジ゛ヒドロー５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン・ １／４水和物、融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダシ／７−１ ／４Ｈ，Ｏ，融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン・１／４Ｈ！Ｏ１ 融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル）］−］４．５−ジヒドロー５−メチルー３２Ｈ）−ピリダジノン・１ ／４水和物、融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（ＩＨ）−２−オキソ キナゾリニル））−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン・１／４水和 物、融点２３０〜２３３℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−１／ｓＨ，ｏ、 融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン・１／４水和物、 融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ３（ ２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩、融点３５４〜３５９℃（分解）。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＬＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−５−（’４−モルホリノメチル）−４゜５−ジヒドロ−３’（２ Ｈ）−ピリダジノン、融点２７４〜２７６℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル）〕−〕２−ベンジルー４，５−ジヒドロ３　（２Ｈ）−ピリダジノン 、融点２１０〜２１２℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＬＨ）　−２−オキソキナ ゾリニル））−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３（２Ｈ） −ピリダジノン、融点〉２５０℃。

６−　（６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＴ−Ｔ）　−２−オキソ キナゾリニル））−４，５−ジヒドロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 、融点２３２〜２３３℃。

式■の化合物は正変力活性を存し、うっ血性心不全を含む心臓障害に対するヒト および他の哺乳動物の治療に強心薬として有用である。本発明の化合物の変力薬 としての有用性は、前記化合物の用量にさらした心収縮力の変化を評価する次の 病理学試験により決定することができる。麻酔天性が標準試験法であり、この方 法の変力結果は一般にヒト患者に認められる変力活性と相関する。

麻酔天性 おす雑種犬をベンドパルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）で麻酔し、挿管 する。大腿の動脈および静脈にそれぞれ血圧の測定および化合物の注入のために カニユーレを挿入する。スタトハム（Ｓｔａｔｈａｍ）変換器に接続したカテー テルを左心室圧、左心室端拡張期圧およびｄＰ／ｄｔの測定のために右頚動脈を 経て左心室中へ挿入する。

導出ＩＩＥＣＧおよび心拍数もまたモニターする。パラメータはすべてベックマ ンダイナグラフ（Ｂｅｃｌｖａｎ　Ｄｙｎａｇｒａｐｈ）で測定する。

麻酔犬試験の結果は本発明の化合物が正変力活性を示し、収縮力における用量関 連増強を心拍数の比較的小さい増加で示すことを示す。

本発明の化合物の変力活性を確認する有効な方法であると認められた他の２つの 試験手順が次に示される。

有意識器械取付大 めす雑種犬（１８，０〜１８．５ｋｇ）をベントパルビタールナトリウム（３５ ＋ａｇ／ｋｇ　ｖ、ｉ、、外科中必要に応じて追加）で麻酔し、挿管し、バーバ ード（）Ｉａｒｖａｒｄ）レスビレ−ターに接続する。胸の左側を第５肋間空間 で開き、ケーニヒスベルグ（Ｋｏｎｉｇｓｂｅｒｇ）　変ＷＡ器を尖の穿刺に通 して左心室に挿入し、固定する。左心房圧の測定のために流体充填ポリエチレン カテーテルを刺創に通して左心房に挿入して固定する。血圧および心拍数の測定 のため第２の流体充填カテーテルを大動脈に挿入し、管壁に固定する。２つのカ テーテルおよびケーニヒスベルグ変換器ケーブルを第７肋間空間を通して胸から 出し、皮下を頚の背部に進めて皮膚に通す。流体充填カテーテルはヘパリン添加 ５０％デキストロース溶液で満たされ、胸を閉じ、排気する。

犬は術後毎日１０日間ペニシリンプロカイン６００，０００単位ｉ、ｍ、および １０日間隔日にクワラムフェニコール５００ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｍ、で処理し、試 験前少なくとも７日間回復させる。

各人を訓練し、試験中の環境および職員の存在に順応させる。

各人は化合物の静脈内または経口投与前に一夜絶食させる。試験日に犬を三角巾 中に置き、左心室圧、左心室端拡張期圧、左心室ｄＰ／ｄｔＩｌａｘ、血圧、心 拍数（血圧信号から）、および導出■心電図の測定のためのレコーダー〔グール ビ・インストルメン）　（Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）またはグラス・ インストルメント（Ｇｒａｓｓｒ　ｎｓ　ｔｒｕｍｅｎ　ｔ）に接続する。化合 物を、異なる試験で静脈内および経口（液体および軟ゼラチンカプセル形Ｂ）の 両方で投与し、化合物の血中濃度を測定するために血液試料を採取した。

低カルシウム濃度におけるモルモット心゛房変カスクリーニング モルモットを頭部急撃により気絶させ、その胸を開き、心臓をの培地＜ｔＭ度、 ｕｍＭ：ＮａＣｊ！１１８．３９；ＫＣｌ４．７０；Ｍｇ５０．１．１８　；Ｋ ＨｚＰＯ４１，１８；ＮａＨＣＯｓ　２５．００　；グ／Ｉ／コースｌ　１．６ ６　ＨおよびＣａＣ１ｔ　１．２５）中に置く。左心室を取り出し、酸素゛化り レブの培地（上記のとおり）を含む温（３３℃）二重ジャケソ）＆［室に挿入す る。各組織の上端にスタトハム・マイクロスケール・アクセサリ−（Ｓｒａｔｈ ａｍ　ＭｉｃｒｏｓｃａｌｅＡｃｃｅｓｓｏｒｙ）によりスタトハム・ユニバー サル・トランスデユーシング・セル（Ｓｒａｔｈａ＋ｉ　Ｌｌｎｔｖｅｒｓａｌ 　Ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ　Ｃｅ１１）にとりつける、各＆１１織の静止張力を １ｇに設定し、周期的に調整する。

大フィールド刺激は組織の反対側に配置した一対の白金または銀の電極により達 成される。電極は直径約１２〜１４ｔｍの密コ４ルに巻いた２０ゲージ銀線で作 られる。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ）刺 激装置に接続される。組織は連続拍動に対する閾値より２０％大きい電流レベル で５ｍ５ｅｃの持続で９０パルス毎分で駆動される。

試験薬物の累加濃度を、新濃度で張力がピークになる十分な間隔で組織浴に加え る。

各化合物濃度に対する各組織中に生じた張力の増加を測定し、結果を平均して用 い累加濃度一応答曲線を作る。これらの退行の傾斜をフィネイ（Ｆｉｎｎｅｙ） の方法（１９７１）により計算し、スチューデントのｔ試験を用いて比較する。

本発明の化合物は通常ヒトまたは他の哺乳動物における心臓障害例えば心不全の 治療に経口または非経口投与することができる。

本発明の化合物は便宜な方法で投与するために配合することができ、本発明はそ の範囲内にヒトまたは獣医学医薬における使用に適合させた本発明の少くとも１ 種の化合物を含む製剤組成物をに許容される担体または賦形剤を用いて配合する ことができる。

適当な担体には希釈剤または増量剤、無菌水性媒体および種々の無毒性有機溶媒 が含まれる。該組成物は錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、硬キャンデ ィー１粉末、水性懸濁液または溶液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形 態に配合することができ、製剤に許容される調製物を与えるために甘味剤、香味 剤、着色剤および保存剤を含む群から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤を含む ことができる。

個々の担体および変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的 性質、投与の個々の方式、並びに標準製剤試験により決定される。例えば、賦形 剤例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウ立およびリン酸二カル シウム、並びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ 酸塩、並びに滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラリウル硫酸ナトリウムお よびタルクは錠剤の製造に使用できる。カプセル形態に対してはラクトースおよ び高分子量ポリエチレングリコールが好ましい製剤に許容される担体の１つであ る。経口用の水性懸濁液を配合する場合に、担体は乳化剤または沈殿防止剤であ ることができる。希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン およびクロロホルム並びにそれらの組合せは他の物質と同様に用いることができ る。

非経口投与には、これらの化合物のごま油または落花生油中の溶液または懸濁液 、あるいは水性プロピレングリコール溶液、並びに記載した可溶性の製剤に許容 される塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に 筋肉内および皮下注射目的に適する。純蒸留水に溶解した塩の溶液を含め、水溶 液もまた、そのｐＨが適当に調整され、適当に緩衝され、十分な塩類またはグル コースで等張にされ、加熱またはマイクロフィルトレージョンにより滅菌されれ ば静脈内注射目的に有用である。

本発明の方法を実施する投与計画は改良が得られるまで最大治療応答、その後軽 減を与える最小有効濃度を保証するものである。

従って一般に、投薬量は心臓の収縮力の増強または心不全の治療に治療上有効な ものである。一般に経口用量は約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ　（好ましくは０ ．１〜１０　ｍｇ／ｋｇの範囲内）　、ｉ、ｖ、用量は約０．００５〜約３０ｍ ｇ／ｋｇ　（好ましくは０．０　Ｉ　ｎａｇ／　ｋＨの範囲内）であることがで き、もちろん、特定の場合における適当な投薬量の選択において、患者の体重、 一般健康状態、年齢、および薬物に対する応答に影響を与えることができる他の 因子を考慮しなければならないことが留意される。薬物は経口的には１〜４回毎 日、好ましくは日に２回投与することができる。

次の試験管内法は本化合物の変力効力を測定する他の方法である。この方法はト ンプソンはか（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｅｍａｎ）　（１９７０） およびトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　）ほか（１９７４）により報告された酵 素抑制法の改良法であり、ヒトにおける生体内変力活性に相関すると思われる。

ピークｎｌｃＡＭＰホスホジェステラーゼ活性の抑制試験化合物は、放射性標識 基質（３Ｈ−環状ヌクレオチド）例えばアデノシン−３’：５’−−リン酸（環 状ＡＭＰ）および犬の心臓から分離したグアニン−３’：５’−ヌクレオチダー ゼを含む培地中に包含される。ｃＮＵＣ−ＰＤＥアーゼの５′−ヌクレオチド生 成物の相当するヌクレオチドベの酵素加水分解の抑制は装入した非加水分解基質 を未変化加水分解生成物から分離することにより測定される。分解はヰ★定の未 変化ヌクレオシド生成物からイオン交換樹脂でクロマトグラフィー的に行なうこ とができるので、それは液体シンチレーションカウンターで定量されない。

本発明の化合物の変力活性を確認する有効な方法であると認められた他の試験手 順が次に示される。

神経節−β遮断麻酔天性 体重１０〜１６ｋｇのいずれかの性の成雑種犬を一夜絶食させ、ベントパルビタ ールナトリウム３５＋ｅｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、で麻酔させ、挿管し、ハーバードレ スビレータを用いて室温で呼吸させ、心筋収縮力、心拍数、動脈圧、大動脈流お よびＥＫＧ肢導出■をモニターするため外科的に装置を取りつける。前記測定は ストリップチャートレコーダで連続的に記録される。

心筋収縮力は左前下行冠動脈に平行に左心室心筋に縫合したウオルトン・プロデ ィー（Ｗｏｌｔｏｎ−Ｂｒｏｄｉｅ）ストレインゲージによりモニターする。動 脈圧は右大腿動脈を経て導入し、圧力変換器に取りつけ、膨大動脈中に配置した 流体充填カテーテルを用いて測定する。平均動脈圧は拍動圧信号を電子的にクラ ンプすることにより測定する。大動脈流は胸大動脈の周りに配置した予め校正し た非カニユーレ挿入電磁流れプローブを用いてモニターする。心拍数は肢導出Ｉ ｒＥＫＧのＯＲＳコンプレックスにより作動される心拍タコメーターを用いてモ ニターする。右大腿静脈は薬物の静脈内注入のためにカニユーレを挿入する。体 温は３７℃に維持する。

３０分の術後安定期間後、対照値を記録する。心筋抑制は神経節およびβ受容体 遮断により誘発される。初めに自立神経系を３０秒の両側頚動脈閉塞（ＢＣＯ） の実施により評価する。１゜分後イソプロテレノールの塩溶液０．３ｍｇ／ｋｇ 　ｉ、ｖ、を投与し、β受容体の完全性を評価する。その１０分後にメカミラミ ンの塩溶液２１１ｇ／ＩＩＮ　ｉ　＋、ｖ、　、次いでプロプラノール１　ｍｇ ／ｋｇ　ｉ、ｖ、＋０、３　ｌ１ｇ１　ｋｇ／　ｈｒを注入する。２０分後に第 ２（７）ＢＣＯを行なって神経節遮断を実証し、次いで塩水イソプロテレノール ０．３　ｍｇ／ｋｇｉ、ｖ、の第２注入でβ遮断を実証する。１ｏ分後に試験化 合物またはビヒクルを、３０分間隔で１．５ｓ＋ｊｌ／分で３．５　ｍ　ｊ！の 全容積に上昇用量で静脈内投与する。試験が終るとＢＣＯおよびイソプロテレノ ール投与を繰返し、神経節およびβ遮断を確認する。

遮断犬試験の結果は本発明の化合物が収縮力および心拍数並びに大動脈血液流を 、動脈圧を維持して用量に関連して増強することを示す。

国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２４９７ １．　Ｃｌａｉｍｓ　１−１３　（ｐａｒｔ）、　ｌ５−１７．１８−２０　（ ｐａｒｔ）、　２１−３３゜ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：　ｘ−３ −（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ）。

ＩＣＣｌａｉｍｓ’１−１３　（ｐａｒｔ）、　１４．１８−２０　（ｐａｒｔ ）、　ｄｒａｗｎ　ｔ。

ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：　ｘ−０（ｐｙｒａｚｏｌｅｓ）。

ＩＩｌ、Ｃｌａｉｍ　３４　（ｐａｒｔ）、　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｍｅｔｈｏｄ ：　ｘｍｏ。

ＩＶ、Ｃｌａｉｍ　３４（ｐａｒｔ）　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｍｅｔｈｏｄ：　ｘ ｍｏ１゜

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、ただし式中、 ｘは０または１であり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａおよびｂは０、１または２で あって、ａ＋ｂ＝０、１または２である）であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ およびＲ６は各独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり、 Ｒｎは水素、アルキル、アラルキル、アシル、カルバルコキシ、カルバミル、カ ルバルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミジ ノであり、隣接炭素原子上のＲ５基は、ａまたはｂ＝２であるときに一緒に炭素 −炭素二重結合を形成することができ、隣接炭素原子上のＲ基は、Ｒｎが水素で あり、ｘ＝１であるときに一緒に炭素−炭素二重結合を形成することができ、Ｒ ４およびＲ５ジェミナル基は一緒にスピロ置換基、−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ｄ は２〜５である）を形成することができ、 Ｒ５およびＲ６基は、Ｒ３が水素であり、ａ＋ｂ＝１であるときに一緒に炭素− 窒素二重結合を形成することができ、Ｒ２は水素または −（ＣＨ２）ｙ−Ｙ 〔式中、 ｙは１〜３であり、 Ｙは水素、−Ｏ−Ｒα、−Ｓ−Ｒαまたは▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、 Ｒαは水素、アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、 Ｒβは水素またはアルキルであり、 ＲαおよびＲβは一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のヘテロ 原子を含むことができる３〜７員環を形成することができる） である〕 であり、 ａ＋ｂ＝０であり、ｘが１であるときにはＲｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５およびＲ６の少くとも１つは水素以外である。
2. ２．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ａが０、１または２である 、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｂが１または２である、請 求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．ａが０である、請求の範囲第２項記載の化合物。
5. ５．ａが１である、請求の範囲第２項記載の化合物。
6. ６．ａが２である、請求の範囲第２項記載の化合物。
7. ７．ｂが１である、請求の範囲第３項記載の化合物。
8. ８．ｂが２である、請求の範囲第３項記載の化合物。
9. ９．Ｒ５およびＲ６が一緒に炭素−窒素二重結合を形成する、請求の範囲第５項 記載の化合物。
10. １０．隣接するＲ５基が一緒に炭素−炭素二重結合を形成する、請求の範囲第６ 項記載の化合物。
11. １１．Ｒ５およびＲ６基が一緒に炭素−窒素二重結合を形成する、請求の範囲第 ７項記載の化合物。
12. １２．隣接するＲ５基が一緒に炭素−炭素二重結合を形成する、請求の範囲第８ 項記載の化合物。
13. １３．ａが１であり、ｂが１である、請求の範囲第１項記載の化合物。
14. １４．ｘが０である、請求の範囲第１項記載の化合物。
15. １５．ｘが１である、請求の範囲第１項記載の化合物。
16. １６．ｘが１である、請求の範囲第５項記載の化合物。
17. １７．ｘが１である、請求の範囲第９項記載の化合物。
18. １８．Ｒ２が−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒαまたは−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−Ｒαであり 、ｙが１である、請求の範囲第１項記載の化合物。
19. １９．Ｒ２が水素または−（ＣＨ２）ｙ−Ｙ（式中、Ｙは水素であり、ｙは１で ある）である、請求の範囲第１項記載の化合物。
20. ２０．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｙは１である）である 、請求の範囲第１項記載の化合物。
21. ２１．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲第１６項記 載の化合物。
22. ２２．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲第１７項記 載の化合物。
23. ２３．ＲαよおよびＲβがアルキルである、請求の範囲第２２項記載の化合物。
24. ２４．ＲαおよびＲβが一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０〜２個の追加の ヘテロ原子を含むことができる３〜７員環を形成する、請求の範囲第２２項記載 の化合物。
25. ２５．ＲαおよびＲβが一緒に６員環を形成する、請求の範囲第２４項記載の化 合物。
26. ２６．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−（１Ｈ）−２−オキソ キナゾリニル）〕−５−（４−モルホリノメチル）−４，５−ジヒドロ−３−（ １Ｈ）−ピリダジノンである、請求の範囲第２５項記載の化合物。
27. ２７．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリニル） 〕−５−（４−メチル−１−ピペラジノメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ ）−ピリダジノンである、請求の範囲第２５項記載の化合物。
28. ２８．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキ ナゾリニル）〕−５−（１−ピペラジノメチル）−４，５−ジヒドロ−３−（２ Ｈ）−ピリダジノンである、請求の範囲第２５項記載の化合物。
29. ２９．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキ ナゾリニル）〕−５（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−３ （２Ｈ）−ピリダジノンである、請求の範囲第２３項記載の化合物。
30. ３０．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキ ナゾリニル）〕−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ− ３（２Ｈ）−ピリダジノンである、請求の範囲第２３項記載の化合物。
31. ３１．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリニル） 〕−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）− ピリダジノンである、請求の範囲第２３項記載の化合物。
32. ３２．６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキ ナゾリニル）〕−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ ダジノンである、請求の範囲第１８項記載の化合物。
33. ３３．６−〔５−（２−ヒドロキシベンゾイミダゾリル）〕−４，５−ジヒドロ −３（２Ｈ）−ピリダジノン、５−メチル−６−〔５−（２−ヒドロキシベンゾ イミダゾリル）〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−〔６− （３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリニル）〕−４，５−ジヒ ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔７−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−２−オキソ−１，３ −ジアゼビニル）〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリニ ル）〕−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−２−オキソキ ナゾリニル）〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２ Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキサキナゾリ ニル）〕−５−（４−モルホリノメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ リダジノン、６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オ キソキナゾリニル）〕−２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ ジノン、 ６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−２−オキソキナゾリ ニル）〕−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシルエチル）−３（２Ｈ）− ピリダジノン、および６−〔６−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ） −２−オキソキナゾリニル）〕−４，５−ジヒドロ−２−メチル−３（２Ｈ）− ピリダジノン、 からなる群から選ばれる化合物。
34. ３４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｘは０または１であり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａおよびｂは０、１または２で あって、ａ＋ｂ＝０、１または２である）であり、 Ｒｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各独立に水素、アルキルまた はアラルキルであり、隣接炭素原子上のＲ５基は、ａまたはｂ＝２であるときに 一緒に炭素−炭素二重結合を形成することができ、隣接炭素原子上のＲ基は、Ｒ ｎが水素であり、ｘ＝１であるときに一緒に炭素−炭素二重結合を形成すること ができ、Ｒ４およびＲ５ジエミナル基は一緒にスピロ置換基、−（ＣＨ２）４− （式中、ｄは２〜５である）を形成することができ、 Ｒ５およびＲ６基は、Ｒ３が水素であり、ａ＋ｂ＝１であるときに一緒に炭素− 窒素二重結合を形成することができ、Ｒ２は水素または −（ＣＨ２）ｙ−Ｙ 〔式中、 ｙは１〜３であり、 Ｙは水素、−Ｏ−Ｒα、−Ｓ−Ｒαまたは▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、 Ｒαは水素、アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、 Ｒβは水素またはアルキルであり、 ＲαおよびＲβは一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のヘテロ 原子を含むことができる３〜７員環を形成することができる） である〕 である〕 の化合物またはその製剤に許容される塩の有効変力量を投与することを含む、治 療を要するヒトまたは他の哺乳動物における心収縮力を増強する方法。