JPH0196180A - ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、ベンゾイミダゾール化合物、その製造法お
よびこれらの化合物を有効成分として含有する心機能不
全治療用組成物に関する。

（ロ）従来の技術と課題 医薬による心機能不全の治療は、ジゴキシンやジギトキ
シンのごときジキタリス配糖体類を使用することによっ
てほとんど２００年間にもわたって行われてきた。その
理由は、これらの物質が、病変力増大作用を有するため
、心機能不全の原因、すなわち心臓の収縮不全を治療す
ることができ、しかし入手可能な唯一の物質であるから
である。

ジキタリス置換体の研究によって、はじめて交感神経作
用剤に到達したのであるが、これらの薬剤には多くの重
大な欠点がある。すなわち好ましくない変時性および不
整脈惹起性の副作用を有し、経口投与時の適切な形態が
ないという欠点がある。

過去１０年間に、陽性の筋変力効果すなわち心筋細胞の
ホスホジェステラーゼ類、特にホスホジェステラーゼ■
型（ＰＤＥＩｎ）を阻害することによる収縮性促進効果
を示す多数の物質が矢継ぎ早に発見されている。これら
ＰＤＥ阻害剤の例としては、アムリノン（ａｍｒｉｎｏ
ｎｅ）　［Ｊ、Ｒ，Ｂｅｎｏｔｔｉら、Ｎ。

Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、２９９．１３７３頁（１９７８
年）］、ミルリノ、ン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）［Ａ、Ａ
、Ａｌｏｕｓｉら、　Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５，７９２頁、　１９８３年］お
よびベンゾイミダゾール誘導体のピモベンダン（ｐｉｍ
ｏｂｅｎｄａｎｅ）　［Ｊ　。

Ｃ，Ａ、ｖｏｎ　ｍｅｅｌ、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓ
ｃｈ、３５，２８４頁（１９８５年）コがある。しかし
これらの物質にも、血小板減少症や胃腸障害のようなそ
れらの物質の作用機序が原因で起こる好ましくない副作
用がある。

それ故に、この発明の目的は、ホスホジェステラーゼ阻
害作用のない新規で有効な筋変力陽性の物質を見出し上
記のような課題の解決を目的とするものである。

（ハ）課題を解決するための手段 この発明は一般式（Ｉ）： 〔式中、ピリダジノン環がベンゾイミダゾール環の５−
又は６−の位置に結合し；Ｒ１は水素原子又は直鎖もし
くは分岐したＣＩから０４までのアルキル基：Ｒ１は水
素原子又は直鎖もしくは分岐したＣ１から０４までのア
ルキル基、Ｃ１から０４までのアルコキシ基、ヒドロキ
ン基、ハロゲン原子、アミノ基又はニトロ基；Ａは水素
原子又は式（式中、Ｒ３は水素原子、任意に置換された
ｃｌからＣ４までのアルキル基又はＣＩから０４までの
アルコキシ基；Ｂはシアノ基、ベンゾイル基、フェニル
スルホニル基又は式 く式中ｍは２又は３の値〉の基）の基；およびｎは１か
ら６までの整数〕で表されるベンゾイミダゾール化合物
ならびにその生理学的に受容な塩を提供するものである
。

一般式（１）において；Ｒ２は水素原子または直鎖もし
くは分枝したＣ、からＣ４までのアルキル基である。こ
の直鎖もしくは分岐したＣＩから０４までのアルキル基
の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルおよび５ｅｃ−ブチル基があり、メ
チル基が好ましい。Ｒ２は水素原子；Ｒ２についての上
記定義と同一の直鎖もしくは分枝したＣＩから０４まで
のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ基のごと
きＣＩから０４までのアルコキシ基、ヒドロキシ基、例
えば弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子のごときハロ
ゲン原子、アミノ基またはニトロ基である。Ｒ″がハロ
ゲン原子の場合、塩素原子が好ましい。Ｒ１が水素原子
の化合物が特に好ましい。

Ａは水素原子または式ニーＣ−Ｒ’ ［式中Ｒ３は水素原子、任意に置換されたＣ３からＣ４
までのアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル基）またはＣ１か
ら０４までのアルコキシ基］の基である。上記の０１か
ら０４までのアルキル基が置換されている場合、塩素、
臭素もしくはヨー素原子のようなハロゲン原子またはエ
トキシもしくはメトキシのようなＣ３からＣ４までのア
ルコキン基および／またはアリール基（フェニル基が好
ましい）でモノ−もしくはジー置換されているのが好ま
しいが、非置換のＣＩから０４までのアルキル基が特に
好ましく、中でもメチル基が好ましい。

また記号Ａは式：　　Ｎ−Ｂ −Ｃ−ＮＨＲ’ （式中Ｒ３は上記定義と同一；Ｂはシアノ基、ベンゾイ
ル基またはフェニルスルフォニル基でシアノ基が好まし
い）であってもよい。

まｊ二Ａは式：　ＣＨＮＯ２ 一〇−ＮＨＲ’ （式中Ｒ３は前記定義と同一）の基であってもよい。

最後にＡは式： （式中ｍは２もしくは３、好ましくは３である）の基で
あってもよい。

ｎは、すべての場合に１〜６の整数であり、２゜３もし
くは４が好ましい。ｎが３の化合物が特に好ましい。

この発明の好ましい１群の化合物は、一般式（Ｉ）中の
Ｒ１が水素原子または直鎖もしくは分枝したＣ３からＣ
４のアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ２とＡが各々
水素原子でｎが１から６の整数で特に３であることを特
徴とする化合物類である。

この発明の他の好ましい１群の化合物は、一般式（Ｉ）
中のＲ１が水素原子または直鎖もしくは分枝したＣ１か
らＣ４のアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ２が水素
原子であり、Ａが式：（式中Ｒ３は水素原子、任意に置
換されたＣＩからＣ４までのアルキル基もしくはＣＩか
ら０４までのアルコキシ基）の基であり、およびｎは１
から６の整数で特に３であることを特徴とする化合物類
である。

この発明のさらに他の好ましい１群の化合物は、一般式
（１）中のＲ１が水素原子または直鎖もしくは分岐した
Ｃ０からＣ４までのアルキル基、特にメチル基であり；
Ｒ２が水素原子であり、Ａが式： （式中Ｒ３は水素原子または任意に置換されたＣＩから
０４までのアルキル基：Ｂはシアノ基、ベンゾイル基ま
たはフェニルスルフォニル基）の基およびｎは１〜６の
整数、特に３であることを特徴とする化合物類である。

この発明の他の好ましい一群の化合物類は、−般式（Ｉ
）中のＲ１が水素原子または直鎖もしくは分枝したＣ１
から０４までのアルキル基、特にメチル基、Ｒ３が水素
原子、 Ａが式： （式中Ｒ３は水素原子もしくは任意に置換されたＣ１か
ら０４までのアルキル基）の基およびｎは１〜６の整数
、特に３であることを特徴とする化合物類である。

最後に、この発明の他の好ましい一群の化合物類は、一
般式（Ｉ）のＲ１が水素原子または直鎖ちしくは分枝し
たＣ３からＣ４までのアルキル基、特にメチル基であり
；Ｒ２が水素原子で、Ａが式： （式中ｍは２または３）の基およびｎは１〜６の整数、
特に３であることを特徴とする化合物類である。

この発明の好゛ましい化合物の例として次のものが挙げ
られる。

６−［２−アミノプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン： Ｎ’−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピルコ−
Ｎ”−［３−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４
゜５．６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ
−ペンゾイミダゾール−２−イル］プロピル］−グアニ
ジン： ６−　［２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−５−イルコー４．５−ジヒドロ−５−メチル
−３（２）（）−ピリダジノン； Ｎ’−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］−
Ｎ’−［２−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４
゜５．６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イルコエチルコーグアニジ
ン； ６−　［２−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−５−イルコー４．５−ジヒドロ−５−メチル
−３（２Ｈ）−ピリダジノン：およびＮ’−３−（イミ
ダゾール−４−イル）プロビルコ−Ｎ’−［４−［５−
（４−メチル−６−オキソ−１，４゜５．６−テトラヒ
ドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イルコブチルコーグアニジンならびにこれらの
化合物の生理学的に受容な塩類である。

この発明の化合物類は下記の製造法で製造される。

ａ）Ｒ’、Ｒｆ及びｎが上記定義と同一で、Ａが水素原
子である一般式（ｒ）の化合物を、ａｔ）一般式（■）
： （式中、ＲＩ　、　Ｒ＊およびｎは上記定義と同一）の
フタルイミド化合物のフタルイミド基を、ヒドラジンも
しくはその化学的均等物、脂肪族１級アミン又は酸で脱
離させて製造するか、またはＲ２）一般式（Ｉ）： Ｃ式中、ＲＩ　、　Ｒ１およびｎは上記定義と同一；Ａ
は式　−Ｃ−Ｒ’ （式中、Ｒ″は上記定義と同一）の基〕の化合物を酸又
は塩基によって加水分解して製造し、ｂ）Ｒ’、Ｒ”お
よびｎが上記定義と同一：およびＡが式　−〇−Ｒ’ （式中Ｒ３は上記定義と同一）の基の一般式（Ｉ）の化
合物を、 一般式（Ｉａ）： ＨＨ （式中、Ｒｌ　、　Ｒ１およびｎは上記定義と同一）の
化合物と、一般式（■）： 〔式中、Ｒ３は上記定義と同一：Ｙはハロゲン原子の特
に塩素もしくは臭素原子、式 ％式％ （式中、Ｒ３は上記定義と同一）の基、五員環の中に少
なくとも２つの窒素原子を有し一つの窒素原子を介して
結合しているアゾールもしくはベンゾアゾールの残基ま
たはヒドロキシ基〕のアシル化剤とを反応させて製造し
、 ｃ）Ｒ’、Ｒ”とｎが上記定義と同一、Ａが式：　　Ｎ
−Ｂ −Ｃ−ＮＨＲｆ′ （式中、Ｒ３とＢは上記定義と同一）の基である一般式
（１）の化合物を、 ｃｌ）一般式（Ｉａ）： （式中；Ｒ２，Ｒ１およびｎは上記定義と同一）の化合
物と（■）ニ −Ｂ Ｌ−Ｃ−ＮＨＲ３（１￥） （式中、ＢとＲ３は上記定義と同一、Ｌは脱離可能な基
例えばアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、又は
アリールオキシ基を表わす）とを反応させて製造するか
または ｃ２）一般式（Ｉａ）： （式中、Ｒｌ　、　Ｒ２およびｎは上記定義と同一）の
化合物と最初に、 一般式（■）ニ −Ｂ Ｌ−Ｃ−Ｌ　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、ＢとＬ
は上記定義と同一）の化合物とを反応させて一般式（Ｘ
ＩＩＩ）　： （式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｂ、Ｌおよびｎは上記定義と同一
）の化合物を製造し、次いでこの化合物と、一般式（■
）： Ｒ’　　ＮＨ！　　　　　　（Ｖｌ） （式中Ｒ３は上記定義と同一）の化合物とを反応させて
製造し、 ｄ）Ｒ’、Ｒ”およびｎが上記定義と同一でＡか式： ％式％ （式中、Ｒ′は上記定義と同一）の基である一般式（１
）の化合物を、 ｄｉ）一般式（Ｉａ）Ｈ （式中；Ｒ２，Ｒ＊およびｎは上記定義と同一）の化合
物と一般式（■）： ＣＨＮｏ。

／　＼　　　　　　　　　（■） Ｌ　　　　ＮＨＲ３ （式中、Ｌは脱離可能な基、例えばアルキルチオ、アリ
ールチオ、アルコキシ又はアリールオキシ基、　Ｒ３は
上記定義と同一）の化合物と反応さ仕て製造するか、ま
たは ｄ２）一般式（Ｉａ）： （式中；Ｒ２，Ｒ＊およびｎは上記定義と同一）の化合
物と最初に、一般式（■）： （式中、Ｌは上記定義と同一）化合物とを反応させて一
般式（■）： （式中、Ｒ’、Ｒ’、ｎおよびＬは上記定義と同一）の
化合物を製造し、次いでこの化合物と一般式（ＶＩ）　
：Ｒ３−ＮＨ＊（Ｖｌ）　（式中、Ｒ３は上記定義と同
一）の化合物とを反応させて製造し、ｅ）Ｒ’、Ｒ’お
よびｎか上記定義と同一でＡが（式中ｍは２又は３） の基を表わす一般式Ｔの化合物を、 ａｔ）一般式（Ｘ）： （式中；Ｒ２，Ｒ１およびｎは上記定義と同一；Ｒ４は
任意に置換されたＣ１からＣ４のアルキル基又はベンジ
ル基；Ｘはハロゲン原子又は式ニーＯＳＯ，ＯＲ’の基
）の化合物と一般式（Ｍ）：（式中、ｍは２又は３）の
ｍ−（イミダゾール−４−イル）アルキルアミンと反応
させて製造するか、または Ｃ２）一般式（Ｉａ）： （式中、Ｒｌ　、　Ｒ１およびｎは上記定義と同一）の
化合物と一般式（■）： （式中、ｍ、Ｒ’およびＸは上記定義と同一）の化合物
と反応させて製造し、 ついで＋Ｌ）からｅ）までの種々の合成法にょって得ら
れた一般式（［）の化合物を任意に、常法によって生理
学的受容な塩に変換することを特徴とする製造方法であ
る。

一般式（Ｉ）で表わされるこの発明の化合物は、下記の
ようないくつかの別の変化させた方法で製造することが
できる。

（１）一般式（Ｉ）（式中Ｒ’％Ｒ−よびｎは訂記定義
と同一で、Ａが水素原子）の化合物は次の１λ）とｌｂ
）の二つの方法で製造できる。

ｌユ）式（■）： （式中Ｒ１；Ｒ２およびｎは前記定義と同一）の化合物
を、ヒドラジンもしくはその化学的に均等な化合物、第
１級脂肪族アミンまたは酸と反応させる方法。

一般式（ＴＩ）の化合物は、例えば西独特許公開第２８
３７１６１号明細書に記載の反応または類似の反応で製
造できる。“ヒドラジンの化学的均等物”とは、ヒドラ
ジン水化物、ヒドラジンエタルレートおよび類似の溶媒
和物またはそれらの塩類を意味する。ヒドラジンまたは
メチルアミンもしくはエタノールアミンのうよなアミン
との反応は、例えばメタノール、エタノールもくしはイ
ソプロパツールのようなアルコールのような極性溶媒中
の過剰の試薬と行うのが好ましい。反応は室温から使用
される溶媒の沸点までの温度、好ましくは還流温度で行
われ、アミン類が用いられる際、反応は高められた圧力
下で行ってもよい。式（■）の化合物の酸加水分解反応
は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸もしくはリン
酸のような水性鉱酸、酢酸のような稀有機成または水性
の鉱酸と有機酸との混合物中、高められた温度、好まし
くは還流温度で行われろ。この反応において、フタルイ
ミド基は式（ＩＩ）の化合物から脱離され、上記式（Ｉ
）の化合物が得られる。

１ｂ）一般式（Ｉ）［式中Ｒｌ　、　Ｒ＊およびｎは前
記定義と同一；Ａは式 （式中Ｒ３は前記定義と同一）の基］の化合物の酸もし
くは塩素による加水分解反応。

酸による加水分解反応は、塩酸、臭化水素酸もしくは硫
酸のような水性鉱酸、好ましくは塩酸中で、高められた
温度好ましくは還流温度で行われる。塩基による加水分
解反応は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のカ
ーボネートもしくはアルカリ金属らしくはアルカリ土類
金属のヒドロキシドの希水溶液、低級アルコールまたは
三者の混合物中で、室温から使用溶媒の還流温度までの
温度で行われる。

（２）一般式（Ｉ）［式中、ＲＩ　、　Ｒ＊およびｎは
前記定義と同一；Ａは式 （式中、Ｒ３は前記定義と同一の基）］の化合物は、一
般式（Ｉａ）（式中；Ｒ２１Ｒ１およびｎは前記定義と
同一；Ａは水素原子）の化合物を、式（■）： Ｒ’−Ｃ−Ｙ　　　　（ＩＩ［） ［式中Ｒ″は前記定義と同一：Ｙはハロゲン原子特に塩
素原子らしくは臭素原子、式： ％式％ （式中、Ｒ３は前記定義と同一）の基、５員環に少なく
とも二つの窒素原子を有し、１つの窒素原子を介して連
結しているアゾールらしくはベンゾアゾールの残基また
はヒドロキシ基コで表されるアシル化剤と反応させるこ
とによって得られる。

上記のアゾールとベンゾアゾールとしては、イミダゾー
ル、１，２．４−　トリアゾール、テトラゾール、ベン
ゾイミダゾールおよびベンゾトリアゾール環が挙げられ
る。使用されるアシル化剤が、一般式（■）（式中Ｙは
ヒドロキシ基）の化合物の場合、カルボン酸のアシル化
ポテンシャルを増大させる作用を行う活性化剤を添加し
てもよい。この目的のために用いられる活性化剤は、脱
水剤またはカルボジイミド類のような水結合剤であって
もよいし、またはアシル化剤として作用するところの、
対応する酸ハロゲン化物、酸無水物、カルボン酸／炭酸
混合無水物またはアゾリド類（Ａｚｏｌｉｄｅｓ）に、
前記カルボン酸を変換する試薬であってもよい。後者の
タイプの活性化剤には、ホスゲン、りａロフオメート類
（ａｈ　ｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅｓ）およびＮ。

Ｎｌ−カルボニル−ジイミダゾールが含まれる。

一般式（ＩＩ［）のアシル化剤と一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記定義と同一：Ａは水素原子）
の化合物との反廃は、ハ９ゲン化炭化水素、エーテル、
ピリジン、ジメチルホルムアミドまたは芳香族炭化水素
のごとき不活性溶媒中で一り０℃〜使用溶媒の沸点の温
度で行うので有利である。

式（［）のアシル化剤の式（１）の化合物に対するモル
比は通常、３：１から１＝１、好ましくは２：ｌから１
＝１の範囲である。アシル化反応で酸が脱離される場合
は、例えばトリエチルアミンらしくはピリジンのごとき
第３級アミンのような酸受容体を添加するのが有利であ
る。

（以下余白） ３）一般式（Ｉ）〔式中；Ｒ２、Ｒ＊およびｎは前記定
義と同一；Ａは式 （式中、Ｒ４とＢは前記定義と同一）の基〕の化合物は
、次の二つの異なる方法で製造することができる。

第一の方法（３ａ）によれば、式（Ｉｇ）（式中、Ｒ’
、Ｒ″およびｎは前記定義と同一）の化合物を、式（■
）： （式中、ＢとＲ″は前記定義と同一；Ｌは例えばアルキ
ルチオ、アリールチオ、アルコキシまたはアリールオキ
シ基のような脱離可能な基）の化合物と反応させる。好
ましい脱離可能な基はフェノキシ基とメチルチオ基であ
る。この反応は、溶媒の存在下、高められた温度、好ま
しくは使用される溶媒の還流温度で、等モル量で行うの
が好ましい。

第二の方法（３ｂ）によれば、式Ｃ１ａ）Ｃ式中；Ｒ２
、Ｒ！とｎは前記定義と同一）の化合物が２工程の方法
で反応が行われる。第一に式（）： （式中、Ｂとしは前記定義と同一）の化合物と反応さ仕
る。この工程で、前記の式（Ｘｌｌｌ）　（式中、Ｒ’
、Ｒ”、Ｂ、Ｌおよびｎは前記定義と同一）の中間体が
形成される。次いで得られたこの化合物を、式（ｖＩ）
　：Ｒ”−ＮＨＩ（ＶＩ）　（式中Ｒ３は前記定義と同
一）の化合物と反応さ仕る。

この方法の第一工程で、各成分は、不活性の非プロトン
性溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル、
またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドらしくは
ジメチルスルホキシドのような溶媒中、等モル量で反応
させる。この反応は原則として、−２０℃から使用され
る溶媒の還流温度で行われるか、１０〜３０℃で行うの
が好ましい。

第二工程の溶媒と反応温度について、採用しようとする
反応条件は、上記３＋Ｌ法で述べたのと同じ条件が用い
られる。一般式■のアミンは、大過剰の特に５〜１０倍
過剰で用いるのが好ましい。

式（ＸＩＩＩ）　： （式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｂ、Ｌおよびｎは前記定義と同一
）の中間化合物は、通常の方法で単離できるが、単離も
しくは精製することなしに式（ＶＴ　）のアミンと直接
反応さ仕るのが好ましい。

４）式（Ｉ）［式中、Ｒｌ　、　Ｒ″およびｎは前記定
義と同一：Ａは式：　ＣｌｌＮ０゜ −　Ｃ−ＮＨＲ３ （式中Ｒ３は前記定義と同一）の基］の化合物は次の２
つの異なる方法で得ることができる。

第一の方法（４ａ）では、式（Ｉａ）（式中、ＲＩ　、
　Ｒ２およびｎは前記定義と同一）の化合物を、式（〜
１）： （式中、ＬとＲ３は前記定義と同一）の化合物と反応さ
せて、前記式（１）の化合物が形成される。

第二の方法（４ｂ）では、式（Ｉａ）（式中ＲＩ、　Ｒ
″およびｎは前記定義と同一）の化合物を第一に、式（
■）： ＣＨＮｏ。

Ｌ （式中、Ｌは前記定義と同一）の化合物と反応させて、
前記式（ＩＸ）（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｌおよびｎは前記
定義と同一）の中間体を形成させる。次いてこの中間体
を、式＜ＶＯ：Ｒ’−Ｎｕｔ（■）　（式中Ｒ３は前記
定義と同一）の化合物と反応させて、前記式（１）の化
合物を形成させる。

上記の両方法において、式（■）および（１Ｍ）の化合
物中の脱離可能な基りとしては、アルキルチオ基か好ま
しく、特にメチルチオ基が好ましい。

式■と■の化合物は式（Ｉａ）の化合物に基づいて等モ
ル量使用するのが好ましい。これらの反応は、アセトニ
トリル、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはアルコ
ール類のような極性溶媒中で行われ、好ましいのは、第
２級もしくは第３級のアルコール類の例えばイソプロパ
ツールを用いて、高められた温度、特に還流温度で行わ
れる。２工程中の第二工程では、式（ＩＸ）の中間体を
、溶媒中（溶媒の選択は反応結果に対して決定的なもの
ではない）、高められた温度、好ましくは使用溶媒の還
流温度で、大過剰の、好ましくは１０〜３０倍過剰の式
（ｌのアミンと反応させる。

５）式（Ｉ）［式中Ｒｌ　、　Ｒ＊およびｎは前記定義
と同一；Ａは式： （式中、ｍは２もしくは３）の基コの化合物は次の２つ
の方法で得４れる。

５ａ）　　式（Ｘ）： ［式中、ａ　Ｉ　、　Ｒ１およびｎは前記定義と同一：
Ｒ４は任意に置換されたＣＩから０４までのアルキル基
（例えば、塩素、臭素らしくは沃素のようなハロゲン原
子、メトキシらしくはエトキシのようなＣＩから０４ま
でのアルコキシ基および／またはアリール基の特にフェ
ニル基でモノ−もしくはジー置換されたアルキル基でも
よい）またはＲ４はベンジル基：Ｘはハロゲン原子また
は式−０３Ｏ，ＯＲ’（式中Ｒ’は前記定義と同一）］
で表される化合物を、式（ｘ１）： （式中、ｍは２または３）で表されるｍ−（イミダゾー
ル−４−イル）アルキルアミンと反応させる方法、また
は ５ｂ）　　式（ｒａ）（式中、Ｒ’、Ｒ’＆ｎは前記定
義と同一）の化合物を、式（■）： （式中、Ｒ’、Ｘおよびｍは前記定義と同一）の化合物
と反応させる方法である。

反応試薬は、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたはアセトニトリルのような極性を有
する非プロトン性溶媒中、高められた温度の特に使用溶
媒の還流温度で、等モル量づって反応させるのが好まし
い。

上記の種々の変化させた方法で得られた化合物は、例え
ば、再結晶法、クロマトグラフィなどの通常の方法で単
離・精製される。

上記の種々の変化さけた方法で得られた化合物は、任意
にそれらの生理学的に受容な塩に変換することかできる
。これらの塩類は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リ
ン酸、メタリン酸、硝酸らしくは硫酸のような鉱酸、ま
た、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石酸
、くえん酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エンボン酸
、（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）などのような育機酸と
反応させることによって得られる。

この発明の式（１）の化合物は、一連の互変異性体の形
態またはいくつかの立体異性体の形態で存在する。それ
故にこの発明には、前記の一般式（１）の化合物の塩類
と水化物のみならず、すべての互変異性体および立体異
性体も含まれる。

この発明の化合物は、所望の投与法のいずれにも調製す
ることができる。それ故に、この発明は、この発明の化
合物の少なくともひとつを含有する、ヒトもしくは家畜
用薬剤としての用途が含まれる。

このような医薬製剤は、１種以上の医薬的に受容な担体
もしくは希釈剤とともに通常調製される。

それ故この発明の化合物は、経口、口腔、局所、非経口
もしくは直腸の各投与用に調製することができる。

経口投与用として、この医薬製剤は、受容な希釈剤とと
もに通常の方法で作製されろ例えば錠剤、カプセル剤、
粉剤、溶液剤、シロップ剤または懸局側の形態であって
もよい。

口腔投与用として、この医薬製剤は、通常の方法で調製
される錠剤もしくはサツシェの形態であってもよい。

この発明の化合物は、巨丸注入法もしくは連続注入法に
よって非経口投与するのに調製することができる。注射
用の製剤は、アンプルのような単一投与形態もしくは防
腐剤を加えた多投与用容器に調製できる。

この医薬製剤は、油性もしくは水性担体中の懸濁液、溶
液もしくはエマルジョンの形態であってもよく、また安
定剤および／または懸濁剤もしくは分散剤のような調製
助剤を含有していてもよし）。

代わりに、活性成分は、使用前に、滅菌され発熱物質が
存在しない水のような適切な担体で再成される粉末形態
であってもよい。

またこの発明の化合物は、直腸投与剤、例えば米菓もし
くは保持浣腸剤として製剤することができ、これらの製
剤は例えばカカオ脂もしくは他のグリセリドのような通
常の米菓用添加物を含有していでもよい。

局所塗布用として、この発明の化合物は、通常の方法に
よって、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション、粉剤
もしくは噴霧剤に製剤することができる。

経口投与用としては、適切な一日分の投与量のこの発明
の化合物は、患者の病状に依存するが１日当り合計５Ｒ
９〜１９になるように１〜５つに分割される。なお、そ
の製剤の活性成分らしくは種類に対する各個人の反応お
よび投与時間もしくは投与の時間間隔によって上記の量
からはずれる必要かある場合がある。またある場合には
、上記の最少量より少なく用いても十分のときもあり、
−方、他の場合には、上限を超える必要がある時がある
。

式（１）で表されるこの発明のベンゾイミダゾール類は
、優れた経口利用性を存するとともに、重要な薬理特性
、特に心臓血管効果のとりわけ陽性の筋変力効果と血圧
降下効果をあわせもっている。これらの化合物は、多教
の薬理学的標準モデル、例えば、分離され、潅流された
ランゲンドルフの心臓の生体外のモデルまたは麻酔され
たモルモット（この時モルモットは筋肉が著しく収縮す
る）による生体内モデルで、優れた強心活性を示す。

（ニ）実施例 （ａ）方　法 ランゲドルフ法として、Ｐ、Ｒ，Ｂｅｃｋｅｔｔ　［Ｊ
、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２．８１Ｈ．　（１９７０）
コとＲ，Ｍ、ＡｂｅｌとＲ，Ｌ。

Ｒｅ１ｓ　［Ｃ４ｒｃ、Ｒｅｓ、　２７．９６１（１９
７０）］とによって改変された方法を用いて、分離・潅
流されたモルモットの心臓について、この発明の化合物
の血流力学的効果を測定した。自然に鼓動するモルモッ
トの心臓の左心室にカテーテルを挿入し、１０−４〜ｌ
Ｏ°ｅモル／Ｑの濃度の被験物質の生理食塩水／エタノ
ール（９：ｌ）による溶液を用いて、６０ｕ水銀往の一
定潅流圧で潅流した。

（ｂ）測定値 体外モデル） （ａ）方　法 複数の動物にウレタン（１、５９７に９）で麻酔をかけ
た。気管に、容積を制御した呼吸をさせるためのカニユ
ーレを挿入した。次いで２本の頚動脈を手術して切開し
た。血圧を連続して測定しながら、チップカテーテル（
３Ｆ）を右頚動脈に導入し、上行する大動脈を通じて左
心室に向かって移動させた。大動脈弁を成功裡に通過し
ていることは、典型的な左心室の圧力曲線によって確認
された。

サーミスタ・プローブ（３Ｆ　、　Ｆ、Ｅｄｗａｒｄｓ
）を、熱希釈のために、左頚動脈を通じて大動脈弓に押
し進めた。サーミスタ・プローブも動脈血圧を記録する
ための内腔を備えている。カテーテルを、右頚静脈を通
過させ、冷注射剤（０，２ｉ（！の０．９％ＮａＣ１溶
液、１５℃）用に右耳介の前に配置した。

ＥＣＧ　（心電図）を第１シヤントで記録した。物質は
すべて生理食塩水に溶解し、左頚静脈を通じて注入した
（注入容量０．０２．ｗ１２／ｍ１ｎ）。薬剤は、血流
力学的に安定させた後、β−遮断下（メトプロロール２
Ｂ／に飢、ｍ、）適用した。循環のパラメータはすべて
直接記録計に連続的に記録した。脈拍頻度（ｐｕｌｓｅ
　ｆｒｅｑｕｅｎｃｅｙ）をＥＣＧから計算し、収縮性
（ｄｐ／ｄｔ　）は容積曲線から計算し、単位時間当り
の容積測定法による心臓出力を熱希釈曲線から計算した
。

（ｂ）測定値 この発明の化合物類のホスホジェステラーゼに対する阻
害作用を、雄牛の心臓から得たホスホジェステラーゼ■
型（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｅ、　ＢＲＤ）について、
１１．ＤｉｅｄｅｒｅｎおよびＨ，ｌｌｌｅｉｓｅｎｂ
ｅｒｇｅｒ　［Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　
３１．１７７（１９８１）］　（Ａ法）ならびにＭ、Ａ
。

ＡｐｐｌｅｍａｎおよびＷ、Ｌ、Ｔｅｒａｓａｋｉ　［
＾ｄｖａｎｃｅｓ　１ｎＣｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、第５巻、　ＲａｖｅｎＰｒ
ｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９７５）、　１５３頁
］（Ｂ法）によって試験した。下記表はＰＤＥ−Ｉ［［
活性の阻害百分率を示す。

実施例１ ６−　［２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−メチ
ル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン （ａ）６−［３−ニトロ−４−［［４−（フタルイミド
）ブチリルコアミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン４９．１９　（
２００ｍｍｏｌ　）の６−（４−アミノ−３−ニトロ−
フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２
Ｈ）−ピリダジノンと５２．９９　（２１０ｍｍｏｌ）
の４−フタルイミド−酪酸クロリドとを、５００Ｊ１１
２のピリジンとともに、４時間、１００℃の反応温度で
撹拌した。得られた反応混合液を冷却して１５００ｆｆ
Ｑの氷水に注ぎ入れ、分離する油状物を１０００ｚ１２
づつのジクロロメタンで２回抽出した。得られた有機相
を合して２５０ｚ（！の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
脱水後濾過した。得られた残渣の溶媒を減圧蒸発させ、
酢酸エチルで再結晶して、６９．６ｇ（７５％）の黄色
結晶を得た。

Ｃ＊Ｊｔ＋Ｎ５Ｏｓ（４６３，４５）、融点：１Ｈ２〜
１Ｈ４℃（以下余白） ｂ）６−［３−アミノ−４−［［４−（フタルイミド）
ブチリル］アミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１５．８ｇ　（３
４ｍ　ｍｏｌ）の６−［３−ニトロ−４−［［４−（フ
タルイミド）ブチリルコアミノ］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの、
３５０ｍ１エタノールによる懸濁液を、５バールの水素
圧下、５０℃で、１．６ｇのパラジウム炭（１０％パラ
ジウム）の存在下で水素化した。水素の吸収が完了した
後（約８時間）、溶液を３５０ｍ１のジクロロメタンで
希釈し、スーパーセル層で濾過した。

濾液を減圧蒸発さ仕て黄褐色固体１４．１ｇ（９６％）
を得、これを精製することなしに次の工程に使用した。

その物性は次のとおりであった。

Ｃ２５ＨｔｓＮｓ０４（４３３，４７）、融点：１９０
〜１９１℃（エタノール／アセトニトリル４：１）より
再結晶ｃ）ａ−［２−（３−フタルイミドプロピル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４．５−ジヒ
ドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１４．１
ｇ　（３２，５ａ＋　ｍａｔ）の６−［３−アミノ−４
−［［４−（フタルイミド）プチリルコアミノコフェニ
ル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンを、１００ｍ１の氷酢酸中で２時間還流下で
沸騰さ仕た。得られた溶液を多量に減圧蒸発させて濃縮
し、残渣に２００ｍ１のエタノールを添加した。室温で
３０分撹拌後、反応混合物を５℃に冷却し、得られた沈
澱を吸引濾過した。２６０〜２６１℃で溶融する固体を
７．７ｇ（５７％）得た。

Ｃ＊ｓＨ＊ｔＮｓＯｓ（４１５，４５）ｄ　）　６−　
［２−（３−アミノプロピル（−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン２５．９ｇ（６２ｍ　ｍｏｌ）
の６−　［２−（３−フタルイミドプロピル）−ＬＨ−
ベンゾイミダゾール−５−イルコー４．５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンと、１６．０ｍ
１２　（３３０ｍ　ｍｏｌ）のヒドロ°ラジン水化物と
を、３００ｍ１のエタノール中、還流下で１．５時間沸
騰させた。得られた濃厚な懸濁液を減圧蒸発させて濃縮
し、残渣を５００ｍ１の２Ｎの塩酸で溶解し、その溶液
を濾過した。濾液を減圧蒸発させて濃縮し、１００ｍ１
のエタノールを添加後、再び蒸発させて濃縮した。残渣
として得た固体を、２０ｈｌの炭酸カリウム飽和溶液に
よって取り出し、得られた混合物を１００ｍ１ずつのイ
ソプロパツールで３回抽出した。有機相を合し、乾燥し
、減圧蒸発によって濃縮した。エタノール／水で再結晶
して１３．９ｇ（７９％）の無色の固体を得た。

Ｃｌ５Ｈ，Ｊ！０（２８５，３５）、融点：２２８．５
−２２９．５℃モノ塩酸塩　融点：２０９〜２１１℃ ジ塩酸塩　　融点：２１３〜２１７℃ 実施例２ ６−　［２−（３−アセタミドプロピル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンＯ，５０ｇ（１，７
５ｍ　ｍｏｌ）の６−　［２−（３−アミノプロピル）
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４゜５−ジ
ヒドロ−５−メチル−３（２８）−ピリダジノンを、０
．３４ｎ＋１　（３，５０ｍ　ｍｏｌ）の無水酢酸とと
もに、２０ｍ１の氷酢酸中で４５分間沸騰さ仕た。得ら
れた溶液を冷却して多量に減圧蒸発させて濃縮し、残渣
をＩＯ＋＋＋１の水で溶解した。得られた溶液のｌ）Ｈ
を、１０％アンモニアを用いて９に調節した。この溶液
を蒸発させて容積を約１／３にし、水浴中で冷却したと
ころ黄色固体が結晶化析出した。この固体を吸引濾過し
、次いで３０ｎｌのアセトニトリル中に入れ沸騰さ仕た
。残渣として得た固体を吸引濾過し、１０ｍ１のアセト
ニトリルで洗浄し、減圧乾燥した。

２４４〜２４６℃で溶解する無色の結晶ｏ、ｓｔｇ（８
９％）を得た。

Ｃ，７Ｈ，、Ｎ、０ｆ（３２７，３９）’ＨＮＭＲデー
タ（ＤＭＳＯｄｏ、内部標＄ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）＝１
．１（ｄ）　３Ｈ，１，８５（ｓ）　３Ｈ，１，７−３
，０（ｍ）　６Ｈ，３，１−３，４（ｍ）　２Ｈ，３，
５５（ｔ）　ＬＨ，７，５−８，２（ｍ）　４■、　１
Ｈ（ＤｔＯ’？？交換可能）、　Ｌｌ、０（ｓ）１Ｈ（
Ｄ、Ｏで置換可能）、１２．５（ブロード）　ＩＩ（（
Ｄ、０で交換可能） 寒１匹１ Ｎｌ−シアノ−Ｎ１−メチル−Ｎ’−［３−［５−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２〜イルコプロビル］グアニジン ０．５０ｇ　（１，７５ｍ　ｍｏｌ）の６−　［２−（
３−アミノプロピル）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール−５
−イルコー４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンと０．３１ｇ　（１，７６ｍ　ｍｏｌ）
のＮ１−シアノ−Ｎ’−メチル−〇−フェニルーイソウ
レアとを還流下、２０ｍ１のイソプロパトル中で、３時
間沸騰させた。反応混合物を温かい間に濾過し、濾液を
減圧蒸発さきて濃縮した。淡黄色の残渣を、ジクロロメ
タン／メタノール（ｊ：Ｌ）で溶離するシリカゲルのク
ロマトグラフィに付し、主画分を減圧蒸発させて濃縮す
ることによって、無色・無定形の固体０．４２ｇ（６５
％）を得た。

Ｃ＋ｓＨ＊ＪａＯ（３６６，４３） ’Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤ、ＯＤ、内部標準Ｔ　Ｍ　Ｓ
　）δ（ｐｐｍ）＝１．２（ｄ）　３Ｂ、　１．９−３
．１（ｍ）　６Ｈ，２，８５（ｓ）　３Ｈ，３，３−３
，７（ｍ）　３Ｈ，４，９（ブロード）４Ｈ（Ｄ、０で
交換可能）　、　７．６−ＬＯ（ｍ）　２Ｈ，Ｌｌ５（
ｓ）　ＬＨ 実施例４ Ｎ’−シアノ−Ｎ８−イソプロピル−Ｎ’−［３−［５
−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−チトラ
ヒドロビリダジンー３−イル）−ＬＨ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イルコプロピル］グアニジン０．７０ｇ（２
，４５ｍ　ｍｏｌ）の６−　［２−（３−アミノプロピ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルコー４゜５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンと
０．５０ｇ　（２，４６ｍ　ｍｏｌ）のＮ１−シアノ−
Ｎ１−イソプロピル−〇−フェニルーイソウレアとから
、実施例３の方法と同様の方法によって、０．４３ｇ　
（４４％）の無色・無定形の固体を得た。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０（３９４，４８） ’Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、内部標準Ｔ
ＭＳ）δ＝Ｌ、０−ＩＪ（２ｄ）　９Ｈ，１，８−３，
１（１１１）　６８．３．２−３．７（ｍ）　３Ｈ，３
，８−４，２（ｍ）　ＬＨ，６，９（ｄ）　１Ｈ（Ｄ、
Ｏで交換可能）、　７．３（ｔ）　１Ｈ（Ｄ、０で交換
可能）、　７．６−８．２（ｍ）　３８．１１．１（ｓ
）　１Ｈ　（Ｄ、Ｏで交換可能）、　１２．６（ブロー
ド）１Ｈ（Ｄ！０で交換可能） 実施例５ １−メチルアミノ−１−［３−［５−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−チトラヒドロビリダジンー
３−イル）−ｉｎ−ベンゾイミダゾール−２−イルプロ
ピルアミノコ−２−ニトロエテン ２、ＯＯｇ（７，ＯｆＩｌｍｏｌ）の６−　［２−（３
−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル］−４゜５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノンと、１．１６ｇ（７，Ｏｎ＋　ｍｏりの１
．１−ビス−（メチルチオ）−２−二トロエテンとを、
還流下、５０ｍ１のイソプロパツール中で１時間沸騰さ
せた。冷却後、溶液を減圧蒸発させて濃縮し、この濃縮
液の精製しないままの中間段階のものに、メチルアミン
のメタノール溶液（ｌ１ｍｏｌ／１２）のｌロー１１１
を添加した。得られた溶液を、還流下３０分間沸騰させ
、次いで減圧蒸発させて濃縮した。残査をメタノールか
ら再結晶さけて、１６８〜１７０℃で溶融する黄色固体
［０，７２ｇ（２７％）］を得た。

１１１＋ａＨＩ＊ＬＯｔ（３８３，４３）’Ｈ−ＮＭＲ
データ（ＤＭＳＯ−ｄａ、内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ
）＝１．１（ｄ）　３１Ｔ、　　１．９−３．１（ｍ）
　９Ｈ，３，２−３，７（＋ｎ）　３Ｂ、　６．７（ｓ
）　１Ｈ，７，６−８，２（ｍ）　３Ｈ。

１０Ｊ（ブロード）　　２Ｈ（Ｄ、Ｏで交換可能）。

１１．１（ｓ）　１１　（Ｄ＊Ｏで交換可能）、　１２
．６（ブロード）１Ｈ（Ｄ＊Ｏで交換可能） 罠敷匹見 Ｎ’−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピルコ−
Ｎ’−［３−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４
，５゜６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−ＬＨ
−ベンゾイミダゾール−２−イルコブロピルコグアニジ
ン Ｏ，７７ｇ（１，５８ｍ　ｍｏｌ）のＮ−［３−［５−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ゛トラ
ヒドロピリグジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル］プロピル］−Ｓ−メチル−イソチウロ
ニウム（ｉｓ。

ｔｈｉｕｒｏｎｉｕｍ）イオダイドと、０．２０ｇ　（
１，５９ｍ　ｍｏｌ）の３−（イミダゾール−４−イル
）プロピルアミンとを、３ＧＩ＋＋１のピリジン中還流
下で３．５時間沸騰させた。冷却した溶液を減圧蒸発で
濃縮し、歿査を、酢酸エチル／メタノール／塩化アンモ
ニウムで飽和した濃アンモニア（５０：４７．５：２．
５）を溶離溶媒として用いろシリカゲルのクロマトグラ
フィに付した。主画分（Ｒｆ値０．３９）を減圧蒸発で
濃縮し、得られた賎査を飽和炭酸カリウム溶液１０ｍ１
で溶解し、水相を、２０ｍ１のイソプロパツールで３回
抽出した。有機相を、乾燥し、濾過し、減圧蒸発によっ
てｅＲ縮した。０４２ｇ　（４７％）の無色・無定形の
固体が残った。

Ｃ２ｔＨ２ＪｓＯ（４３５，５３） ’Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤｊＯＤ、内部標準Ｔ　Ｍ　Ｓ
　）δ（ｐｐｍ）＝１．２（ｄ）３Ｈ，１，７−３，７
（ｍ）　１５Ｈ，５，２（ブロード）　　６Ｈ（Ｄ、Ｏ
で交換可能）　、　６．９５（ｓ）　１Ｈ，７，４−８
，２（ｍ）　４Ｈ。

実施例７ Ｎｌ−シアノ−Ｎ’−［３−［５−（４−メチル−６＝
オキソ−１，４，５，６−チトラヒドロビリダジンー３
−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロ
ピル］グアニジン Ｏ，５０ｇ　（１，７５ｍ　ｍｏｌ）の６−［２−（３
−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル］−４゜５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノンと、０．：（Ｏｇ　（１，８６ａ＋　ｍｏ
ｌ）のＮ−シアノ−０−フェニル−イソウレアとを実施
例３の方法と同様の方法で反応させ、酢酸エチル／エタ
ノール／アンモニア（ＴＯ：３０：２）を溶離剤として
用いるシリカゲルのクラマドグラフィで精製することに
よって、０．３１ｇ（５０％）の黄色・無定形の固体を
得た。

Ｃ１Ｊｔ。７１．０　（３５２，４０）’Ｈ−ＮＭＲデ
ータ（ＣＤ、ＯＤ、内部標準ＴＭＳ）δＣｐｐｔｎ）＝
１．２Ｃｄ）　３Ｈ，１，９−２，３（ｍ）　２Ｈ，２
，５−３，７（ｍ）　７Ｈ，４，９（ブロード）　　５
Ｈ（Ｄ、Ｏで交換可能）　、　７．６−８．２（ｍ）　
３８実施例８ Ｎｌ−ベンジル−Ｎ２−シアノ−Ｎ３−　［３−［５−
（４−メチル−６−オキソー１．４．５．６−テトラヒ
ドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イルコプロピルコグアニジン ０．４４ｇ　（１，５４＋＋＋　ｍｏｌ）の６−［２−
（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
５−イルコー４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ
）−ビリダジノンと、０．４３ｇ　（１，７１ｍ　ｍｏ
ｌ）のＮｌ−ベンジル−Ｎ！−シアノー０−フェニル−
イソウレアとを、還流下、２０ｍ１のイソプロパツール
中で４時間沸騰させた。

溶液を室温まで冷却して得られた固体を吸引濾過し、メ
タノールから再結晶した。２７０℃で溶融する無色の結
晶０．２８ｇ　（４１％）を得た。

Ｃ２Ｃ２４Ｈ２８Ｎ　（４４２，５２）’Ｈ−ＮＭＲデ
ータ（ＤＭＳＯ−ｄ、、内部標準Ｔ向Ｓ）δ（ｐｐｍ）
−１，１（ｄ）　３Ｈ，１，９−２，２（ｍ）　２Ｈ，
２，３−３，１（ｍ）　４Ｈ，３，２−３，６（ｍ）　
３［１，４，５（ｄ）　２Ｈ。

７．３−８．０（ｍ）　９Ｈ，ＬＨ（ＤｔＯで交換可能
）　、　８．１（ｔ）　ＬＨ（Ｄ、Ｏで交換可能）　、
　１１．０（ｓ）　１Ｈ（ＤｔＯで交換可能） 実施例９ Ｎ１−ベンゾイル−Ｐ−メチル−Ｎ’−［３−［５−（
４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−チトラヒド
ロビリダシンー３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−イルコプロピル］グアニジンａ）Ｎ’−ベンゾイ
ル−Ｎ″−［３−［５−（４−メチル−６−オキソ−１
，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロピル］−〇
−フェニル−イソウレア０．５０ｇ　（１，７５ｍ　ｍ
ｏｌ）の６−　［２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−イル］−４．５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンと、０．５６ｇ
　（１，７６ｍ　ｍｏｌ）のＮ−ベンゾイル−ジフェニ
ルイミドカーボネートとを、２０ｍ１のイソプロパツー
ル中、室温で３時間、撹拌した。沈澱した固体を吸引濾
過し、少量の冷イソプロパツールで洗浄し、減圧乾燥し
た。１２５℃で溶融する無色の固体０．７０ｇ　（７９
％）を得た。

Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０３　（５０８，５８）ｂ）Ｎ’−ベン
ゾイル−Ｎ’−メチル−Ｎ３−口−［５−（４−メチル
−６−オキソ−１，４，５，６−チトラヒドロピリダシ
ンー３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル
］プロピル］グアニジンメチルアミンのメタノールの溶
液（ｌ１ｍｏｌ／１２）の１．５ｎ＋１　（１６，５＋
ｎ　ｍｏりを、０．６３ｇ　（１，２３ｍ　ｍｏｌ）の
１−ベンゾイル−Ｎ’−［３−［５−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−チトラヒドロピリダシンー
３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルコブ
ロピル］−０−フェニル−イソウレアを含有する２０ｍ
１のメタノールに添加し、反応混合物を４時間、撹拌し
た。減圧蒸発によって溶媒を除去して黄色をおびた油状
物を得、溶媒としてジクロロメタン／メタノール（９：
１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに付し、主
画分を蒸発させて濃縮して、０．４８ｇ　（８７％）の
無色・無定形の固体を得た。

Ｃ５ａＨ＊ＪｔＯｔ　（４４５・５２）’　Ｈ−ＮＭＲ
データ（ＤＭＳＯｄａ　、内部標準ＴＭＳ　）δ（ｐｐ
ｍ）＝１．１５（ｄ）　３Ｆｌ、　２．０−３．２（＋
ｎ）　６Ｈ。

２、’９５（ｓ）　３Ｈ，５，０（ブロード）　　４Ｈ
（ＤｔＯで交換可能）　、　７．３−８．３（ｍ）　８
８実施例１Ｏ Ｎ’−メｆルーＮ’−［３−［５−（４−メチル−６−
オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３
−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルコブロ
ピル］−Ｎ３−フェニルスルホニル−グアニジンａ）Ｓ
−メチル−Ｎ’−［３−［５−（４−メチル−６−オキ
ソ−１，４，５，６−チトラヒドロビリタジンー３−イ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルコプロピル
］　−Ｎ！−フェニルスルホニル−イソチオウレア ０．５０ｇ　（１，７５ｍ　ｍｏｌ）の６−　［２−（
３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−イルコー４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（２８）
−ピリダジノンと、０．５６ｇ　（１，７５ｎ　ｍｏｌ
　）のＮ−フェニルスルホニル−イミノ−ジチオ炭酸ジ
メチルエステルとを、　２０ｍ１のイソプロパツール中
で９時間５０℃で撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、得ら
れた油状残渣を、溶媒としてジクロロメタン／メタノー
ル（９：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
付した。主画分を減圧蒸発さ仕て濃縮することによって
、０４５ｇ　（９７％）の黄色味を帯びた無定形固体を
得た。

Ｃｔ３Ｈ＊ａＮａＯｓＳｔ　（４９８，６２）’Ｈ−Ｎ
ＭＲデータ（ＣＤＣＩ、、内部標準Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ（
ｐｐｍ）＝１．２（ｄ）　３Ｈ，２，０−２，７（ｍ）
　４Ｈ，２，３（ｓ）３Ｈ，２，８−３，１（ｍ）　２
Ｈ，３，２−２，６（ｍ）　３Ｈ，７，４−８．２（ｍ
）　８）１．８．５　（ブロード）　　１Ｈ（Ｄ！Ｏで
交換可能）　、　１０．１　（ブロード）１Ｂ（ＤｔＯ
で交換可能） ｂ）Ｎ’−メチル−Ｎ”−［３−［５−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−チトラヒドロビリタジン
ー３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］
プロピル］−Ｎ３−フェニルスルホニル−グアニジン ０．８５ｇ　（１，７ｍ　ｍｏｌ）のＳ−メヂルー！ｌ
ｔ’−［３−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４
，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１）
！−ベンゾイミダゾールー２−イル］プロピル］−Ｎ２
−フェニルスルホニル−イソチオウレア含有のエタノー
ル２０ｍ１を、メチルアミンのメタノール溶液（１０ｍ
ｏｌ＃りの１．７ｍｌ　（１７ｍ　ｍｏｌ　）とと乙に
室温で撹拌した。２０時間後、沈澱した固体を吸引濾過
し、エタノールで洗浄し、３０ｍ１のメタノールととも
に沸騰させた。

吸引濾過して得た固体を減圧乾燥して、２５８〜２６０
°Ｃで熔融する無色の固体０．６５ｇ　（７９％）を得
た。

Ｃ１３Ｈ１？Ｎ？０３Ｓ　（４８１，５７）’Ｈ−ＮＭ
Ｒデータ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、内部標準ＴＭＳ　）δ（
ｐｐｍ）＝１．１５（ｄ）　３Ｈ，１，９−３，１（ｍ
）　６Ｈ，２，８（ｄ）　３Ｈ，３，２−３，７（ｍ）
　３Ｈ，７Ｊ−８，１（ｍ）　ＩＯＨ。

２８（Ｄ、Ｏで交換可能）　、　１１．１（ｓ）　１Ｂ
　（ＤｔＯで交換可能） 実施例２ ６−［２−（２−アミノエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル−３
（２８）−ビリダジノン １．４４ｇ　（３，６ｍ　ｍｏｌ　）の８−［２−（２
−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
５−イル］−４゜５−ジヒドロ−５−メチルー−３Ｃ２
Ｈ）−ビリダジノンと０．９ｎ＋Ｉ　（１Ｈｍ　ｍｏｌ
）のヒドラジン水化物とから、実施例＋ｄ）の方法と同
様の方法で製造した。阻生放物を、メタノール／濃アン
モニア（９９：ｌ）を溶離剤として用いるシリカゲルの
クロマトグラフィに付した。主画分を減圧蒸発させて濃
縮し、残渣をエタノールから再結晶して、１７８℃で溶
融する無色の固体０．５５ｇ（５１％）を得た。

Ｃ１４Ｈ１？Ｎ５０　（２７１，３２）’Ｈ−ＮＭＲデ
ータ（ＣＤ、ＯＤ、内部標準ＴＭＳ”）δ（ｐｐｍ）７
１．２（ｄ）　３Ｈ，２，２−２，９（ｍ）　２１．３
．１−１−３４（４Ｈ，３，３−３，７（ｍ）　１Ｈ，
５，４（ブロード）　　４Ｆｌ　（Ｄ、Ｏで交換可能）
　、　７．６−８．２　（ｍ）Ｈ 実施例Ｉ２ ６−［２−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン Ｏ，５４ｇ　（１，２６ｍ　ｍｏｌ）の６−［２−（４
−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
５−イル］−４，５−ジヒドロ−５−メヂルー３（２Ｈ
）−ピリダジノンと　０．３ｍｌ　（６，３ｍｍｏｌ）
のヒドラジン水化物とを、２０ｍ１のエタノール中で２
時間沸騰させた。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、
濾液を減圧蒸発させて濃縮し、残渣をｌＯｎ＋１の２Ｎ
塩酸で溶解した。得られた溶液を再度濾過し、次いで３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調節し、蒸発さ
せて元の容積の１／２まで濃縮した。水浴中で冷却した
ところ無色の固体が結晶化した。この結晶をエタノール
から再結晶して０．２６ｇ　（６９％）の結晶を得た。

この結晶は１Ｈ５〜１Ｈ７℃で溶融し、次いで再び凝固
したか、その後は２８０℃まで加熱してはじめて溶融し
た。

Ｃ＋ｅＨｔ＋ＮｓＯ（２９９，３７） ’ＨＮＭＲデータ（ＣＤ３０Ｄ、内部標準Ｔ　Ｍ　Ｓ　
）δ（ｐｐｍ）＝１．２（ｄ）　３８．１．５−２．１
（ｍ）　４Ｈ，２，３−３，２（ｍ）　６Ｈ，３，３−
３，７（ｍ）　１Ｈ．４．９　（ブロード’）　　４Ｈ
（Ｄ、Ｏで交換可能）　、　７．５−８．２（ｍ）Ｈ 実施例１３ ６−４２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−５−イルラー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン Ｈ ３，３ｇ　（８，２ｍ　ｍｏｌ）の６−［２−（３−フ
タルイミドプロピル）−１Ｈ−ペンシイミグゾール−５
−イル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ンと２．０ｍ１（４１，１ｍ　０１０１）のヒドラジン
水化物とから、実施例！ｄ）の方法と同様の方法で製造
した。メタノール／農アンモニア（９５：５）を溶媒と
して用いるシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、主
画分を減圧蒸発さ仕て濃縮し、残渣をエタノールから結
晶化させることによって２４７〜２４９℃（分解）で溶
融する無色の固体０．７７ｇ　（３５％）を得た。

’Ｃ＋４Ｈ３ＪａＯ（２７１！２） ’）ｌ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯｄｏ　、内部標準Ｔ　
Ｍ　Ｓ　）δ（ｐｐｍ）＝１．７−２．１（ｑｕｉｎ）
　３Ｈ，２，４−３，２（ｍ）８Ｈ，４，３（ブロード
’）　　４Ｈ（Ｄ、Ｏで交換可能）。

７．５−１１．１（ｍ）　３Ｈ 実施例１４ Ｎ’−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］−
Ｎ”−Ｃ４−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４
，５゜６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−ＬＨ
−ベンゾイミダゾール−２−イルコブチルコーグアニジ
ン １、ｏｏｇ　（２，Ｏｎ　ｍｏｌ）のＮ−［４−［５−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−チトラヒ
ドロビリダジンー３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル］ブチル］−３−メチルーイソチウロニウ
ムイオダイドと０．２５ｇ　（２，０ｍ　ｍｏｌ）の３
−（イミダゾール−４−イル）プロピルアミンとから、
実施例６の方法と同様の方法によって、無色・無定形の
固体０．４８ｇ（５３％）を得た。

Ｃ，、Ｈ３１ｉＹ＊Ｏ（４４９，５６）’Ｎ−ＮＭＲデ
ータ（ＣＤ、ＯＤ、内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）＝１
．２（ｄ）　３Ｈ，１，６−３，７（ｍ）　１７Ｈ，５
，０（ブロード）　　６Ｈ（Ｄ＊Ｏで交換可能）　、　
６．９５（ｓ）　１Ｈ，７，４−８，２（ｍ）　４Ｈ叉
１ヱしＬｌ ６−［２−［３−（エトキシカルボニルアミノ）プロピ
ル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４゜５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノンＯ
，４５＋＋＋１　（４，７ｍ　ｍｏｌ）のクロル蟻酸エ
チルを、１．００ｇ　（３，５ｍ　ｍｏｌ　）の６−［
２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（
２Ｈ）−ビリダジノンと１．２５ｇ　（９，０ｍ　ｍｏ
ｌ）の炭酸カリウムとを含有する、１０ＩＩ＋１のアセ
トンと１０ｍ１の水との混合液による溶液に、水浴内で
冷却しながら、１０分間かけて滴下した。室温で３時間
撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を２０ｍ１の水
で希釈し、２０ｍ１ずつのジクロロメタンで３回抽出し
た。有機相を合して乾燥し、減圧蒸発さけて濃縮し、残
香をジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶媒とし
て用いるシリカゲルのクロマトグラフィに付した。極性
を有する主画分（Ｒｆ　Ｏ，４８）を減圧蒸発させて濃
縮して、黄色を帯びた無定形の固体の形態の標題の化合
物０．６５ｇ（５２％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ピリダジノン環がベンゾイミダゾール環の５−
   又は６−の位置に結合し；Ｒ＾１は水素原子又は直鎖ら
   しくは分枝したＣ＿１からＣ＿４までのアルキル基；Ｒ
   ＾２は水素原子又は直鎖もしくは分枝したＣ＿１からＣ
   ＿４までのアルキル基、Ｃ＿１からＣ＿４までのアルコ
   キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又はニ
   トロ基；Ａは水素原子又は式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、任意に置換されたＣ＿１か
   らＣ＿４までのアルキル基又はＣ＿１からＣ＿４までの
   アルコキシ基；Ｂはシアノ基、ベンゾイル基、フェニル
   スルホニル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中ｍは２又は３の値＞の基）の基；およびｎは１か
   ら６までの整数〕で表されるベンゾイミダゾール化合物
   ならびにその生理学的に受容な塩。 ２、Ｒ＾１が水素原子又は直鎖もしくは分枝したＣ＿１
   からＣ＿４までのアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ
   ＾２とＡはそれぞれ水素原子；およびｎは１から６の整
   数、特に３である請求項１記載のベンゾイミダゾール化
   合物。 ３、Ｒ＾１が水素原子又は直鎖もしくは分枝したＣ＿１
   からＣ＿４のアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ＾２
   が水素原子；Ａが式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は水素原子、又は任意に置換されたＣ＿１
   からＣ＿４のアルキル基もしくはＣ＿１からＣ＿４まで
   のアルコキシ基）の基；およびｎは１から６の整数特に
   ３である請求項１記載のベンゾイミダゾール化合物。 ４、Ｒ＾１が水素原子又は直鎖もしくは分枝したＣ＿１
   からＣ＿４のアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ＾２
   は水素原子；Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は水素原子又は任意に置換されたＣ＿１か
   らＣ＿４のアルキル基；Ｂはシアノ基、ベンゾイル基又
   はフェニルスルホニル基）の基；およびｎは１から６の
   整数、特に３である請求項１記載のベンゾイミダゾール
   化合物。 ５、Ｒ＾１が水素原子又は直鎖もしくは分枝したＣ＿１
   からＣ＿４のアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ＾２
   か水素原子；Ａが式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は水素原子又は任意に置換されたＣ＿１か
   らＣ＿４のアルキル基）の基；およびｎが１から６の整
   数、特に３である請求項１記載のベンゾイミダゾール化
   合物。 ６、Ｒ＾１が水素原子又は直鎖もしくは分枝したＣ＿１
   からＣ＿４のアルキル基、特にメチル基であり；Ｒ＾２
   が水素原子；Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは２又は３の整数）の基；およびｎは１から６
   までの整数、特に３である請求項１記載のベンゾイミダ
   ゾール化合物。 ７、６−［２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾ
   イミダゾール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
   チル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその生理学的に
   受容な塩。８、Ｎ＾１−〔３−（イミダゾール−４−イ
   ル）プロピル］−Ｎ＾２−［３−［５−（４−メチル−
   ６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
   −３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］
   プロピル］−グアニジンおよびその生理学的に受容な塩
   。 ９、６−［２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイ
   ミダゾール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−５−メチ
   ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその生理学的に受
   容な塩。 １０、Ｎ＾１−「３−（イミダゾール−４−イル）プロ
   ピル］−Ｎ＾２−［２−［５−（４−メチル−６−オキ
   ソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イ
   ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル］
   −グアニジンおよびその生理学的に受容な塩。 １１、６−［２−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ベンゾ
   イミダゾール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
   チル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその生理学的に
   受容な塩。１２、Ｎ＾１−［３−（イミダゾール−４−
   イル）プロピル］−Ｎ＾２−［４−［５−（４−メチル
   −６−オキソ−１，４，５，６、−テトラヒドロピリダ
   ジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
   ル］ブチル］−グアニジンおよびその生理学的に受容な
   塩。 １３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ピリダジノン環がベンゾイミダゾール環の５−
   又は６−の位置に結合し；Ｒ＾１は水素原子又は直鎖も
   しくは分枝したＣ＿１からＣ＿４までのアルキル基；Ｒ
   ＾２は水素原子、直鎖もしくは分枝したＣ＿１からＣ＿
   ４までのアルキル基、Ｃ＿１からＣ＿４までのアルコキ
   シ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又はニト
   ロ基；Ａは水素原子又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、任意に置換されたＣ＿１か
   らＣ＿４のアルキル基もしくはＣ＿１からＣ＿４のアル
   コキシ基；およびＢはシアノ基、ベンゾイル基、フェニ
   ルスルホニル基もしくは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＜式中ｍは２又は３＞の基）の基；およびｎは１から６
   までの整数〕のベンゾイミダゾール化合物およびその生
   理学的に受容な塩の製造法であって、ａ）Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２及びｎが上記定義と同一で、Ａが水素原子である一般
   式（ I ）の化合物を、 ａ１）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   フタルイミド化合物のフタルイミド基を、ヒドラジンも
   しくはその化学的均等物、脂肪族１級アミン又は酸で脱
   離させて製造するか、または ａ２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一；Ａ
   は式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は上記定義と同一）の基〕の化合物を酸
   又は塩基によって加水分解して製造し、ｂ）Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２およびｎが上記定義と同一；およびＡが式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は上記定義と同一）の基の一般式（ I ）
   の化合物を、 一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   化合物と、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾３は上記定義と同一；Ｙはハロゲン原子の
   特に塩素もしくは臭素原子、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は上記定義と同一）の基、五員環の中に
   少なくとも２つの窒素原子を有し一つの窒素原子を介し
   て結合しているアゾールもしくはベンゾアゾールの残基
   またはヒドロキシ基〕のアシル化剤とを反応させて製造
   し、 ｃ）Ｒ＾１、Ｒ＾２とｎが上記定義と同一、Ａが式：▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾３とＢは
   上記定義と同一）の基である一般式（ I ）の化合物を
   、 ｃ１）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   化合物と（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＢとＲ＾３は上記定義と同一、Ｌは脱離可能な
   基例えばアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、又
   はアリールオキシ基を表わす）とを反応させて製造する
   かまたは ｃ２）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   化合物と最初に、 一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ＢとＬは上記定義と同一）の化合物とを反応さ
   せて一般式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｂ、Ｌおよびｎは上記定義同
   一）の化合物を製造し、次いでこの化合物と、一般式（
   VI）： Ｒ＾３−ＮＨ＿２（VI） （式中Ｒ＾３は上記定義と同一）の化合物とを反応させ
   て製造し、 ｄ）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎが上記定義と同一でＡが式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は上記定義と同一）の基である一般式（
   I ）の化合物を、 ｄ１）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   化合物と一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｌは脱離可能な基、例えばアルキルチオ、アリ
   ールチオ、アルコキシ又はアリールオキシ基：Ｒ＾３は
   上記定義と同一）の化合物と反応させて製造するか、ま
   たは ｄ２）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   化合物と最初に、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｌは上記定義と同一）化合物とを反応させて一
   般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎおよびＬは上記定義と同一
   ）の化合物を製造し、次いでこの化合物と一般式（VI）
   ：Ｒ＾３−ＮＨ＿２（VI）（式中、Ｒ＾３は上記定義と
   同一）の化合物とを反応させて製造し、ｅ）Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２およびｎが上記定義と同一でＡが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは２又は３） の基を表わす一般式 I の化合物を、 ｅ１）一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一；Ｒ
   ＾４は任意に置換されたＣ＿１からＣ＿４のアルキル基
   又はベンジル基；Ｘはハロゲン原子又は式：−ＯＳＯ＿
   ２ＯＲ＾４の基）の化合物と一般式（Ｘ I ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、ｍは２又は３）のｍ−（イミダゾール−４−イ
   ル）アルキルアミンと反応させて製造するか、または ｅ２）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは上記定義と同一）の
   化合物と一般式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、ｍ、Ｒ＾４およびＸは上記定義と同一）の化合
   物と反応させて製造し、 ついでａ）からｅ）までの種々の合成法によって得られ
   た一般式（ I ）の化合物を任意に、常法によって生理
   学的受容な塩に変換することを特徴とする製造方法。 １４、請求項１〜１２の何れか１つによる化合物と、少
   なくとも１つの不活性な生理学的に受容な担体又は希釈
   剤を含有することを特徴とする心機能不全治療用組成物
   。