PT86971B - Processo para a preparacao de benzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA tratamento medicamentoso da insuficiência cardíaca baseou-se durante quase 200 anos na utilização de glicosídeos digitálicos, tais como a digoxina e digitoxina, uma vez que estes compostos eram os únicos com efeito potenciador da inotrofia e portanto a única possibilidade de melhorar a causa da falha cardíaca, ou seja, a deficiente contrac tilidade do coração.
A procura de compostos substitutos dos digitálicos conduziu em primeiro lugar aos simpaticomiméticos, que no entanto apresentam uma série de desvantagens de peso, tais como os efeitos secundários cronotróficos e arritmogé nlcos e ausência de disponibilidade por via oral. Nos últimos anos foram então descobertas numa sucessão rápida uma série de oompostos que têm um efeito inotrófico positivo, i.e. potência dor da contractilidade, graças à inibição âa fosfodiesterases na célula muscular, em especial da fosfodiesterase tipo III (EDE III). Exemplos destes inibidores das PDE são a amrinona (J.Rs Benotti e outros, N.Engl.J.Med. 299. 1373 (1978)), a milrinona (A.A. Alousi e outros, J. Cardiovasc. Pharmacol. 5, 792 (1983)) e 0 derivado do benzimidazol pimobendano (J.C.A. von Meei, Arzneim.Forsch. 35» 284 (1985)). No entanto, também estes compostos têm devido os seus mecanismos de acção, efeitos aecundários indesejáveis tais como trombocitopenle ou perturba ç0es gastrintestinais.
A presente invenção tem portanto como objectivo a busca de novos compostos inotrófieos positivos eficazes, que não actuem através do mecanismo da inibição da fosfo-diesterase. Esse objectivo é cumprido pela presente invenção .
A presente invenção tem por objectivo benzimidazóis da fórmula geral I
na qual e anel pârldazinónico se encontra ligado ao anel benzi·· midazólico na posição 5 ou 6, e representa um átomo de hidra génio ou um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcóxi com C1-C4, um grupo hidróxi, um átomo de halogénio, um grupo amino ou nitro, A representa um átomo de hidrogénio, 0 grupo -C-R3, N-B ou CHN0o
II |l II 2
-C-NHR3 -C-NHR3, nos quais R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C4 eventualmente substi-·
tuído ou um grupo alcóxio com C1-C4 e B representa um grupo ciano, um grupo benzoilo ou um grupo fenil-sulfonilo, ou repre senta o grupo -C-NH(CHO)„|—N , no qual m representa 2 ou
I 2 “ζ JJ
NH N
I
II e n representa um número inteiro de 1 a 6, bem como dos seus sais fisiologioamente toleráveis,
Na fórmula geral I R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia li near ou ramificada. Exemplos de tais grupos alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada são os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e sec-butilo, dando-se preferên cia ao grupo metilo, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, tal co mo acima definido para R1, um grupo alcóxi com C1-C4, por exem pio um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi ou n-butóxi, um grupo hidróxi, um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo emino ou um grupo nitro. No o oaso de R representar um átomo de halogénio, dá-se preferencia ao átomo de cloro. Bá-se especial preferência aos composp tos nos quais R representa um átomo de hidrogénio.
A representa um grupo de hidrogénio ou o grupo -Ç-B3, no qual E? representa um átomo de hidrogénio^ 0 um grupo alquilo com C1-C4 eventualmente substituido, por exem pio um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo, ou um grupo alcóxi oom C1-C4. No caso de substituição dá-se preferência à substituição simples ou dupla com um átomo de ha logénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo alcóxi oom C1-C4, por exemplo um grupo etóxi ou metóxi, e/ou um radical arilo, de preferência um radical fenilo, há-se no entanto especial preferencia a um grupo alquilo com C1-C4 não substituído, e em especial ao grupo metilo,
A pode representar ainda o grupo N-B , no qual R tem as definições acima indicadas. B repre -C-NHR5
senta um grupo ciano, um grupo benzoilo ou um grupo fenil-sulfenilo, de preferência um grupo ciano.
Para além disso, A pode representar o grupo CHNOn , no qual R^ tem de novo as definições anterio11 5
-C-NHR9 res.
Rinalmente, A pode ainda representar o grupo -CNH-(CH0)mí—I , no qual m representa 2 ou 3, de |l
NH N
I H preferência 3.
n repesenta em qualquer dos casos um número inteiro de 1 a 6, de preferência 2, 3 ou 4. Dá-se especial preferência aos compostos nos quais n representa 3.
Um grupo de compostos preferido da presente invenção é caracterizado por na fórmula geral I R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, em especial um grupo metilo, R e A representarem respectivamente um átomo de hidrogénio e n representar um número inteiro de 1 a 6, em especial 3.
Um outro grupo de compostos preferido de acordo com a presente invenção é caracterizado por na forniula geral I R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada. Em especial 2 > ’ um grupo metilo, R representar um atomo de hidrogénio, A repre sentar o grupo -C-R^. no qual R^ representa um átomo de hidrogéI 0 nio, um grupo alquilo com C1-C4 eventualmente substituído ou um grupo alcoxi com C1-C4, θ n representar um número inteiro de 1 a 6, em especial 3·
Um outro grupo de compostos preferido de aeordo com a invenção é caracterizado por na fórmula geral I R3, representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, em especial um grupo meti • lo, R representar um átomo de hidrogénio, A representar o gru- po — 4. —
N-B » no qual R representa um atomo de hidrogénio ou um P 3
-C-ΝΙΠΓ grupo alquilo oom C1-C4 eventualmente substituído e B represen tar um grupo oiano, um grupo benzollo ou um grupo fenil-sulfonilo, e n representar um número inteiro de 1 a 6, em especial 3.
Um outro grupo de compostos preferido de acordo oom a presente invenção é caracterizado por R1 repre. sentar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4 de 2 cadeia linear ou ramificada, em especial um grupo metilo, e R representar um átomo de hidrogénio, A representar o grupo CHBO2 , no qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um
-C-NHR3 grupo alquilo com C1-C4 eventualmente substituído e n represen tar um número inteiro de 1 a 6, de preferência 3.
Ror fim, um outro grupo de compostos preferido de acordo com a preBente invenção é caracterizado η por na fórmula I R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, em esp peoial um grupo metilo, R representar um átomo de hidrogénio, A representar o grupo -C-líH(CH2)ro| N , no qual m representa 2 11 mi I lí ou 3» e n representar um número inteiro de 1 a 6, em especial 3.
São compostos individuais preferidos os seguintes compostos: 6-/2-(3-aminopropil)-lK-benzimidazol*5-117-4,5-dihidro-5-metil-3(2h)-plriâazinona;
N^-/5-(imidazol-4-il)propil7-N2-/3-/5-(4-metíl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-i]7’P^opil7’áuani dinaj
6-/2-(2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-il/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonaj
Ip· -/?-(imidazol-4-11)propil7“N2-/?-/5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il7etil7-guanidinaj
6-/2-(4-aminCbutil )-lH-benzimidazol-5-117*4, 5*dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e imidazo1-4-il)propil7“N2-/í-/5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazina-3*il)-lH-benzimidazol-2-il7butil7-guanidina · o· aeua sais fislologicamente toleráveis.
Oa compostos a que se refere a presente invenção são preparados por um processo caracterizado por
a) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R ,
R2 e n tem as definições anteriores e A representa um átomo de hidrogénio.
al) se eliminar de um composto ftalimido da fórmula geral II
(Π)
T 2 λ na qual R , R e n têm as definições anteriores, o grupo ftalimido com hidrazina ou um seu equivalente químioq com uma amina primária alifátioa ou com um ácido, transformando-o assim num composto da fórmula geral I ou a2) se hldrolizar em meio ácido ou alcalino um composto da fórmula geral I
2 na qual R , R e n têm as definições anteriores e A representa o grupo -G-R'5 , no qual R^ têm as definições anteriores;
r
b) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R1, R2 e n têm as definições anteriores e A representa o grupo -C-r\ tendo R^ a definição acima Indicada, se fazer reagir um composto da fórmula geral Ia
9 na qual R , R e n têm as definições anteriores e A representa um átomo de hidrogénio, com um agente aoilante da fórmula geral XII * « (III)
R -C-Y no qual R^ tem a definição anterior e Y representa um átomo de halogénio, em especial um átomo de cloro ou bromo, um grupo -O-C-R, no qual Ir tem a definição anterior, o radili 0 cal de um azol ou denzazol com pelo menos 2 átomos H no anel pentazólico ligado através de um átomo de azoto, ou o grupo -OH, de modo a obter um composto da fórmula geral 1 ou
c) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R , R2 β n têm as definições anteriores e A representa o grupo x
N-B no qual Re B tem as definições anteriores,
II «
-C-JíHR2 cl) se fazer reagir um composto da fórmula geral Ia «M <···
2 na qual R , R e n têm ae definições anteriores, oom um composto da fórmula geral IV
N-B
II 3 L-C-NHR9 (IV) na qual B e têm as definições anteriores e 1 representa um grupo de eliminação, por exemplo um grupo alquiltio, ariltio, alcóxi ou aril&ci, de modo a obter um composto da fórmula geral I;
ou o2) se fazer reagir em primeiro lugar um composto com a fórmula geral Ia
(Ia)
Ί 2 na qual R , R e n têm as definições anteriores, oom um oompo8to da fórmula geral I (V) na qual B e L têm as definições anteriores, de modo a obter um composto com a fórmula geral XIII
- 8 r
2 na qual R , R , B, I e n têm as definições anteriores, e se fazer reagir este composto com um composto da fórmula geral VI
R5-NH2 (VI) na qual R^ tem as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral I;
ou i
d) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R , R2 e n têm as definições anteriores e A representa o grupo
CHBOj , no qual RJ tem a deflnlçSo anterior,
-C-NHR5 dl) se fazer reagir um composto com a fórmula geral Ia
(la)
2 a na qual R , R têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral VII
CHNOp
II c (VII) / \ 5
NHR9 na qual L representa um grupo de eliminação, por exemple um grupo alquiltio, ariltio, alcoxi ou ariloxi, e Ir teu
- 9 r
a definição anterior, de modo a obter um composto da fórmula geral I; ou d2) ee faaer reagir em primeiro lugar um composto da fórmula geral Ia
na qual R1, R2 e n tem as definições anteriores, com um composto da fórmula geral VIII
CHNO9 l 2
(VIII) na qual L tem as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral IX
(IX)
2 na qual R , R , n e L têm as definições anteriores, e se fazer então reagir este oomposto com um composto da fórmula geral VI r5~NH2 (VI) x
na qual R tem as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral Ij ou · 1Ω —
e) para preparação de composto» da fórmula geral I, na qual R , R2 e n têm as definições anteriores e A representa o grupo
na qual m representa 2 ou 3, el) se fazer reagir um composto da fórmula geral X
Η II
12* 4 na qual R , R e n tem as definições anteriores, R represen ta um grupo alquilo com C1-C4 eventualmente substituído ou um grupo benzilo e X represente um átomo de halogénio ou o grupo -OSOgORA, com uma m-(imidazol-4-il)-alqullamina da fórmula geral XI
(XI) na qual m represente 2 ou 3, de modo a obter um composto da fórmula geral I; ou e2) se fazer reagir um composto da fórmula geral Ia
na qual R1, R2 e n têm as definições anteriores, com um oomposto da fórmula geral XII
NH
B*S-C1H-(CH2)b x HX
(XII) na qual m, R^ e X têm as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral I e e transformarem eventualmente os compostos da fórmula geral I obtidos pelas variantes de processos a) e e) por prooessos usuais fiBiologicamente toleráveis.
Assim, os compostos da fórmula geral
I a que se refere a presente invenção podem ser preparados de aoordo com diversas variantes diferentes do processo:
1. Compostos da fórmula geral I, na qual R , R e n têm as definições anteriores e A representa um átomo de hidrogénio, são preparados através da la) transformação de um composto da fórmula geral II
na qual R , R e n têm as definições anteriores, oom hidrazlna ou um seu equivalente químico, uma amina primária alifá tica ou um ácido. Os compostos da fórmula geral II podem, por exemplo, ser preparados através da transformação descrita na DE-OS 28 37 161 ou através de transformações análogas. Por equivalentes químicos da hidrazina compreendem-se o hi drato de hidrazina, etanolato de hidrazina ou idênticos solvatos ou os seus sais. As transformações com hidrazina ou com uma amina, como por exemplo metilamina ou etanolamina, *»
fazem-se de preferência com um emcesso de reagente e num solvente polar, como por exemplo um álcool, tal como metanol etanol ou ieopropanol. As reacções são realizadas a temperaturas desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, de preferência à temperatura de reflu xo, e em caso de utilização de amina3, eventualmente sob pressão aumentada. A hidrólise ácida de compostos da fórmula geral II é feita em ácidos minerais diluídos, tais como ácido olorídrioo, bromídrioo ou iodídrioo, ácido sulfurico ou fosfórico, em ácidos orgânicos diluídos, tais como por exemplo áoido acético ou misturas de ácidos minerais aquoso· e ácidos orgânicos a temperatura aumentada, de preferência à temperatura de refluxo. Nesta transformação 0 grupo ftalimido é eliminado do composto da fórmula geral II, pelo que se obtém 0 composto da fórmula geral I.
Uma outra possibilidade é lb) a hidrólise ácida ou alcalina de um composto com a fότι 2 * mula geral I, na qual R, R e n tem as definições ante5 3 riores e A representa 0 grupo -C-R , no qual R tem as II 0 definições anteriores. A hidrólise ácida é feita em ácidos minerais aquosos, tais como áoido clorídrico ou bromídrioo ou ácido sulfurico, de preferência áoido clorídrioo, e a temperaturas aumentadas, de preferência à temperatura de refluxo. A hidrólise alcalina é feita em soluções diluídas de carbonatos alcalinos ou de terras aloalinas ou de hidróxidos alcalinos ou de terras alcalinas em água, álcoois de cadela curta ou misturas de am bos e a temperaturas desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente adequado.
2. Os compostos da fórmula geral I, na qual R , R e n tem as definições acima indicadas e A representa 0 grupo -C-R^, no qual R' tem as definições anteriores, são obtidos através de transformação de um composto da fórmula geral Ia, na qual r\ R β n têm as definições anteriores e A representa um átomo
de hidrogénio, com um agente aoilante da fórmula geral III 0 κ’-0-ϊ (III) na qual R^ tem a definição anteriormente indicada e Y representa um átomo de oloro ou bromo, o radical -O-C-R^, no qual
R^ tem a definição anteriormente indicada. 0 radical de um azol ou benzazol com pelo menos 2 átomos de azoto Ao anel pentazólico ou o grupo -OH. Exemplos dos citados azois ou benzazois são os anéis imidazólico, 1,2,4-triazólico, benzimidazólico ou benzatriazólioo. No caso de se utilizar como agente aoilante um composto da fórmula geral III na qual Y representa o grupo -OH, e aconselhável a adição de um agente activador que tem por tarefa aumentar o potencial de aoilação do ácido carboxílico. Tais agentes aotivadores adequados são os agentes higrosoópicos ou que ligam a água, como por exemplo oarbodiimidas, ou agentes que transformam os ácidos carboxílicos nos respectivos halogenetos de áoidos, anidridos, anidridos mistos de ácido carboxílico e ácido carbónico ou azolidos, que actuam como agentes acilantes, como por exemplo fosgénio, ésteres do áoldo clorofórmioo ou Ν,Ν'-carbonil-diimidazol. A reacção entre o agente aoilante da fór1 2 mula geral II e o composto da fórmula geral I na qual R , R e n têm as definições anteriores a A representa um átomo de hidrogénio, faz-se de preferência num solvente inerte, por exemplo um hidrooarboneto, um éter, piridina, dimetilformami da, ou um hidrooarboneto aromático, a temperaturas entre -20°C β o ponto de ebulição do solvente utilizado. A relação molar entre o agente aoilante da fórmula geral III e o composto da fórmula geral I é normalmente de 3:1 a 1:1, de preferência 2:1 a 1:1. No caso de na reacção de acilação ser •limlnado um ácido, é caonselhável a adição de um captador de ácidos, como por exemplo de uma amina terciária, tal como trietllamlna ou piridina.
q o
3. Os compostos da fórmula geral I, na qual R , R e n têm as
definições anteriores e A representa o grupo N-B no qual II 3
-ΟΝΗΙΓ e B têm as definições aoima indicadas, podem ser obtidos por duas variantes de processo:
De acordo oom uma das variantes (3a) faz-ee reagir um compos to da fórmula geral Ia, na qual R , R e n têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral IV
N-B |i α (IV)
I-C-NHR9 na qual B e R3 têm as definições anteriores e L representa um grupo de eliminação, como por exemplo um grupo alquiltio, ariltio, alcóxi ou arilóxi. Grupos de eliminação preferidos são o grupo fenóxi ou meiiltio. A transformação faz-se de preferênola num solvente e a temperatura aumentada, de preferência à temperatura de refluxo do solvente utilizado.
De acordo com a segunda variante do processo (3b) faz-se reagir num processo bifásico, em primei 12** ro lugar o composto da fórmula geral Ia, na qual R , R e n têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral V
N-B
II (V)
L-C-l na qual Bei têm as definições acima indicadas. Esta fase conduz a um composto intermédio com a fórmula XIII acima indlcada, na qual R , R , B, L e n têm as definições antericres. Este composto é então transformado de imediato com um composto da fórmula geral VI
R3-NH2 (VIj na qual R tem as definições anteriores.
Na primeira fase desta variante de processo os parceiros de reacção são postos a reagir em quan
- 1*5 -
tidades equimolares, num solvente Inerte, aprótico, por exemplo um éter tal como tetrahidrofurano, ou solventes tais como aoetonitrilo, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido· A reacção pode em principio ser realizada a temperaturas desde -20°C até à temperatura de refluxo do solvente utilizado, dando-se preferência às temperaturas entre 10° e 30°C. No que diz respeito às condições de reacção da segunda fase aplicam-se relativamente aos solventes e temperaturas de reacçSo o que foi dito no âmbito da variante de processo 3a. A amina da fórmula geral VI é utilizada de preferência em gran de excesso, de preferência numa quantidade 5 a 10 vezes superior.
composto intermédio obtido da fórmula geral XIII
(XIII)
Ί 2 a na qual R , R , B, L e n têm as definições anteriores, pode ser isolado por métodos de trabalho usuais; no entanto procede-se de preferência directamente à transformação com a amina da fórmula VI sem qualquer isolamento ou purificação prévias.
2
4. Os compostos da fórmula geral I, na qual R , R e n têm as definições anteriores e A representa o grupo CNH02 no qual
I 3
-c-nht tem a definição acima indicada, podem ser obtidos através de duas variantes de processo:
De acordo com a variante 4a) faz-se reagir um composto da fórmula geral la, na qual R , R e n têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral VII
na qual L e R3 têm as definições anteriores, de modo a obter um oomposto da fórmula geral I.
De acordo com a outra variante do pro. cesso 4b) faz-se reagir em primeiro lugar um composto com a fórmula geral Ia na qual R , R e n têm as definições an terlores oom um composto com a fórmula geral VIII
CH NO 9
II 2
(VIII) na qual L tem a definição acima indicada, de modo a obter um composto intermédio com a fórmula geral IX, na qual r\ Λ
R, L e N têm ae definições anteriores. Este é então trans formado de imediato com um composto com a fórmula geral VI r3-nh2 (VI) «
na qual Ir tem as definições anteriores, de modo a obter um composto com a fórmula geral I.
Como grupo de eliminação nos oompostos da fórmula geral VII e VIII dá-se preferênoia em ambas as variantes de processo aos grupos alquiltio, em especial ao grupo metiltio. Os compostos das fórmulas VII e VIII são utilizados de preferênoia em quantidades equimolares em relação aos compostos da fórmu la geral Ia. As reacções são feitas em solventes polares, tais como acetonitrilo, piridina, dimetilformamida, ov alooóis secundários ou terciários, como por exemplo isopropanol. E a temperaturas aumentadas, em especial à temperatura de refluxo. Na segunda fase do processo bifásico o composto intermédio da fórmula geral XI é transformado com um grande excesso da amina da fórmula geral VI, de preferência um excesso _ 17 _
de 10 a 30 vezes, num solvente, cuja selecção não seja crítica para o êxito da reaoção, a temperatura aumentada, de preferência à temperatura de refluxo do solvente utilizado.
Ί OA
5. Os compostos da fórmula geral I, na qual R , R e n têm as definições anteriores e A representa o grupo
-C NH-(CH9)m—ΓN ii 2 m l j) OH
H na qual m representa 2 ou 3, são obtidos
5a) através de transformação de um composto da fórmula geral X
na qual R1, R2 e n têm as definições anteriores, R* representa um grupo alquilo com C1-C4 eventualmente subetituido (podendo o grupo alquilo ser substituído por exemplo uma ou duas vezes com um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo aloóxi com C1-C4, por exemplo um grupo metóxi, e/ou um radical arilo, em especial um grupo fenilo) ou um grupo benzoilo e X representa um átomo de halogénio ou o grupo -oso2ow (no qual M ten ta deflnlçíes anteriora»), com uma m-(imidazol-4-il)-alquilamina com a fórmula geral XI (XI)
na qual m representa 2 ou 5| ou
5b) através da transformação de um oomposto da fórmula geral Ia, na qual R1, R2 e n têm as definições anteriores! como um composto da fórmula geral XII
(XII) na qual r\ X e m têm as definições anteriores.
Os paroeiros de reacção são transformados de preferência em quantidades equimolares num solvente polar, apró tico, tal como piridina, dimetilformamida, dimetilsulfó xido ou acetonitrilo, e a temperatura aumentada, em especial à temperatura de refluxo do solvente utilizado.
Os compostos obtidos através das diferentes de processo são isolados e purificados pelos método· usuais, por exemplo através de recristalização, processos cromatográficos, etc.
Os compostos obtidos através das diferentes variantes de processo podem eventualmente ser transformados nos seus sais fisiologioamente toleráveis. Estes sais podem ser formados, por exemplo oom ácidos minerais, tais oomo ácido clorídrico, bromídrico ou lodídrico, ácido fosfórico, áoido metafosfórioo, ácido nítrico ou ácido sulfúrico, ou oom áoidos orgânicos, tais como áoido fórmioo, acético, propiónico, fenil-acétioo, tartárico, cítrico, fumárico, metanosulfónioo, embónico, etc.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção podem apresentar-se tanto •ob a forma de uma série de formas tautómeras oomo também sob diferentes formas estereo-isómeras. A presente invenção abrange portanto para além dos sais e hidratos dos compostos acima descritos da fórmula geral I, também todas as formas tautómeras e estereo-isómeras.
Para serem administrados, os oompos- 19 -
toe da que se refere a presente invenção podem ser formulados de qualquer forma desejada. A presente invenção abrange portan to também ae composições farmacêuticas que contenham pelo menos um oomposto a que se refere a presente invenção, destinadas a serem utilizadas em medicina ou veterinária. Tais composições farmacêuticas podem ser preparadas pelos processos usuais, com a utilização de um ou mais excipientes ou díluentee farmacologlcamente toleráveis.
Os compostos a que se refere a presente invenção podem portanto ser formulados para administração oral, bucal, tópica, parenteral ou rectal.
Para administração oral as composições farmacêuticas podem ser preparadas por exemplo sob a forde comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões pelos processos usuais e utilizando diluentes toleráveis.
Para administração buoal as composições farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou papeis, pelos processos usuaãi.
Para administração parenteral os compostos a que se refere a presente invenção podem ser formulados em injecções bolus” ou infusões contínuas. As formulações para injecção podem apresentar-se sob a forma de doses unitárias em ampolas ou em recipientes multi-dose com conservantes adicionados.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se aob diversas formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em excipientes oleosos ou aquosos, e podem oonter adjuvantes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dlspersantes.
Em alternativa, o principio activo pode também apresentar-se sob a forma de pó para reconstituição com um excipiente adequado, oomo por exemplo água esterilizada Isenta de agentes pirógenos, antes da sua utilização.
Os compostos a que se refere a presente invenção podem também ser formulados para preparações reotáis, por exemplo supositórios ou clisteres de retenção, • que contém por exemplo os excipientes usuais para supositórios
- tais oomo manteiga de cacau ou ottros glicériãos.
•Μ» «Rk
Para administração tópica os compostos a que se refere a presente invenção podem ser formulados pelos processos usuais em cremes, pomadas, geles, loções, pós ou sprays.
Para administração oral é adequada uma dose diária de compostos a que se refere a presente invenção de 1 a 4 doses até um total de 5 mg a 1 g/dia, consoante o estado do doente. Em aasos isolados pode eventualmente ser necessário desviar-se das quantidades indicadas, consoante o com portamento individual relativamente ao princípio activo ou ao tipo da sua formulação e ao momento ou intervalo das administrações· Assim, há por exemplo casos em que são suficientes quantidades inferiores à dose mínima indicada, enquanto que noutros é necessário ultrapassar o limite superior referido.
Os benzimidazóis da fórmula geral 1 a que se refere a presente invenção apresentam uma boa disponi bilidade oral associada a propriedades farmacológicas interessantes, em especial efeitos cardiovasculares, sobretudo efeitos inotróficos positivos e hipotensores. Assim, apresentam uma excelente eficácia cárdio-tónica numa série de modelos far «Ml macológicos padronizados, por exemplo in vitro no coração isolado e perfundido de langendorff ou in vivo no porquinho da ín dia narcotizado, onde provocam um notório aumento da contracti lidade.
1. Estudos no coração isolado e perfundido de Langendorff (poi> quinho da índia)
a) Método
Para a determinação dos efeitos hemo dinâmicos dos compostos a que se refere a presente invenção no coração isolado e perfundido do porquinho da índia modifioou-se a técnica de Langendorff segundo P. R. Beokett (J. Pharm. Pharmacol. 22, 818 (1970)) e R. M. Abel e R. I. Reis (Ciro. Res. 27. 961 (1970)).
Os corações dos porquinhos da índia, batendo espontaneamente, foram caraoterizados no ventríoulo es querdo e foram perfundidos com soluções dos compostos a testar em solução salina fisiológica/etanol (9:1) em concentrações de
IO*4 a ΙΟ*8 mol/1 com uma pressão de perfusão constante de 60 mm Hg.
b) Valores medidos
| Exemplo Nfi. | Gama do con- centr. (mol/0 | Alterações percentuais máximas em relação aps controles | ||
| Contractili dade dp / cTt | Pluxo coronário | Prequência cardíaca | ||
| 1 | 10S - 10-4 | + 76% | + 25^ | + 11% |
| 6 | 10’7 - 10-5 | + 161% | + 52% | + 20> |
| Pimobendano | ||||
| (comparação) | 10 7 - 10 5 | + 99% | + 76% | + 8% |
Si Caraoterização hemodinâmica no porquinho da índia narcotizado (modelo in vivo)
a) Método
Os animais são narcotizados com uretano (1,5 g/kg)· Rara controle volumétrico da respiração prooe de-se à canulação da traqueia. Em seguida deebridam-se por via operativa as duas carótides; através da carótida direita intro duz-se um cateter Tip (JE) que é depois introduzido através da aorta asoeníente no ventríoulo esquerdo, mediante controle permanente da pressão, Apassagem com êxito das válvulas aórtioas é reconhecida pela típica curva de pressão ventricular esquerda. Para a termodiluição introduz-se através da caródida esquerda um sensor térmico (Thermistorfãhler 3F, firma Edwards) na curva da aorta. 0 sensor térmico possui simultaneamente um lumen para registo da tensão arterial. Para aplicação do injec tado frio (0, 2 ml de NaCl a 0,9%, 15°C) coloca-se um cateter antes da auricula direita, através da veia jugular direita. O registo do ECG faz-se na primeira derivação. Todos os compostos são dissolvidos em solução salina fisiológica e são infundidos através da veia jugular esquerda (volume de infusão 0,02 ml/ /min); a aplicação faz-se após estabilização hemodinâmica e p -bloqueio (metoprolol 2 mg/kg i.m.). Todos os parâmetros oir- 22 -
culatóriog são registados continuamente sobre um registador direoto. 0 cálculo da frequência das pulsações faz-se a partir do
ECG, a contractilidade (dp/dt) é calculada a partir da curva de volumes e o débito cardíaco a partir da curva de tsrmo-diluiçãa
b) Valores medidos
Exemplo Dose
N®. (ug/kg/min)
Alterações percentuais máximas em relação aos valores iniciais Contractili Tensão arte- Frequência dade dp/dT rlal sistóllca cardíaoa
10
10
Pimobendano (comparação)
| 38% | - 25% | + 20% |
| - 15% | + 17% | |
| 10% | - 51% | + 5% |
efeito inibidor da fosfodiesterase 3os compostos a que se refere a presente invenção foi determina 9· na fosfo-diesterase tipo III do coração de bovino (Sigma Chemle, RFA) segundo os métodos de W. Diederen e H. Weisenberger (Arzneim. Forschung 31, 177 (1981)) (método A) e de 1.1. A.
ippleman e W. L. Terasaki (Advanoes in Cyclic Nucleotid Researah, Vol. 5, Raven Press, Nova Iorque (1975), pág, 153) (método B). A tabela seguinte apresenta a inibição percentual da activi Jade da PDE-III.
Concentração (mol/1)
10~7 lo6 10~5 10~4
Exemplo 1 Método A
Método B
Pimobendano Método A (compar.) Método B
0 7
0 0
15 30
19
EXEMPLO 1
6-/2-(3-Aminopropil)-lH-benzimidazol-5-il7*4,5-dihidro-5-metil- 2^5 -
-3(2Η)-piridazinona
a) 6-/3-nitro-4-/f /“4-(ftaldmlclo)butiri]7a®in27fenii7“'^,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Agitar durante 4 horas a 100°C de tem peratura interna 49,7 g (200 mmol) de 6-(4-amino-3-nitro-fenilX -4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 52,9 g (210 mmol) de oloreto de 4-ftalimido-butirilo em 500 ml de piridina. Vazar a mistura de reacção arrefecida sobre 1500 ml de água com gelo e extrair o óleo que se separa com 2 x 1000 ml de diclorometano. lavar as fases orgânicas reunidas com 250 ml de água, secar com sulfato de sódio e filtrar. Depois de evaporar o solvente no vácuo, reoristalizar o resíduo assim obtido com acetato de etilo, Obtêm-se 69,6 g (75$) de cristais amarelos.
C23H21n5°6 (463,45)
P.f.: 182-184°C
b) 6-^3-amino-4~/~(ftalimido Jbutiril/amino/fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Hidrogenar uma suspensão de 15,8 g í (34 mmol) de 6-/3-nitro-4-/~/*4“(ftalimidoJ-butiril/amino/fenil7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 350 ml de eta- í nol a 50°C e a uma pressão de hidrogénio de 5 bar na presença I de 1,6 g de Pd-carvão (10% de Pd). Depois de terminada a absorj ção de hidrogénio (aprox. 8 horas) diluir a solução com 350 mX i de diclorometano e filtrar através de uma camada de Supercel. I Depois de evaporar o filtrado no vácuo obtêm-se 14,1 g (96%) I
I de um composto sólido que é utilizado na fase seguinte sem j qualquer purificação. | c23iI23lí5°4 (433»47)
P.f.: 19O-191°C (com acetonítrilo/etanol 1:4)
c) 6-/2-(3~ftalimidopropil)-lH-benzimidazol-5-il-4,5-dihidro-
-5-metil-3(2H}7~Piriâazinona
Deixar ferver sob refluxo durante 2 í horas 14,1 g (32,5 mmol) de 6-/3-amino-4~/~/*'4-(ftalimido)-butiril7amino7fenil7-4,5~dihidro-5-nietil-3(2H)-piridazlnona em 100 ml de ácido acético glacial. Evaporar a solução no vácuo quase até à secura e juntar ao resíduo 200 ml de etanol. Depois de agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente arrefecer a 5 0 e filtrar o precipitado formado por aspiração. Obtem-se
7,7 g (57%) de um composto sólido com o ponto de fusão de 260-261°C.
C23H21N5°3 (415»45)
d) 6-/=2-(3-aminopropil) -l:i-benzimiclazol-5-il7-4,5~cllhic!ro-5-metil-3(2H)-pirid azinona
Deixar ferver sob refluxo durante 1,5 horas 25,9 g (62 mmol) de 6-/2-(5-ftalimido-propil)-lH-benzimidazol-5-il7-4,5-dihldro-5--metil-3(2H)-piridazinona e 16,0 ml (330 mmol) de hidrato de hidrazina em 300 ml de etanol. Evapo-
rar a suspensão espessa assim obtida no vácuo, retomar o resí-ί duo em 500 ml de ácido clorídrico 2N e filtrar a solução. Juntar 100 ml de etanol e evaporar de novo. Retomar o composto só lido assim obtido com 200 ml de solução saturada de carbonato de potássio e extrair a mistura com 3 x 100 ml de iaopropanol. Secar os extractos orgânicos reunidos e evaporar sob pressão reduzida. Depois de recristalizar com etanol/água obtem-se
13,9 g (79%) de um composto sólido incolor, C15H19N5° <285»35>
P.f.» 228,5°C Monocloridrato p.f.: 209-211°C |
Dihidrocloridrato p.f.» 213-217°C
EXEMPLO 2
6-/2-(3-Acetamidopropil)-lH-benzimidazol-5-il7~4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
II
CHj. C NHCH2CH2CH2
Ferver durante 45 minutos sob refluxo 0,50 g (1,75 mmol) de 6-/2-(3-aminopropil)-lH-beãzimidazol-5-11/-4,5-4ihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 20 ml de ácido acético glaoial com 0,34 ml (3,50 mmol) de anidrido acético. A solução arrefecida é evaporada no vácuo quase à secura; retomar o resíduo em 10 ml de água e acertar o pH da solução a 9 com amoníaco a 10%. Depois de concentrar a solução para aproximadamente 1/3 do volume e de arrefecer em banho de gelo cristaliza um composto sólido amarelado, que é filtrado por aspiração e depois fervido em 30 ml de acetonitrilo. 0 composto sólido assim obtido é filtrado por aspiração, lavado com 10 ml de acetonitrilo e seco no vácuo. Obtêm-se 0,51 g (89%) de cristais incolores com p.f.» « 244° - 246°C.
®17®21®5θ2 (^27,39) i
Dados da 1RMN (DMSO-dg, TMS como padrão interno)
| 1,85 | (s) | 3H |
| 1,7-3,0 | (m) | 6H |
| 3,1-3,4 | (m) | 2H |
| 3,55 | (t) | 1H |
| 7,5-8,2 | (m) | 4H, 1H |
| 11,0 | (s) | 1H |
| 12,5 (largo | )1H |
substituível com D20 substituível com DgO substituível com DgO
PPm
EXEMPLO 3
J^-Ciano-J^-metil-N3-/^-/?- (4-met il-6-oxo-l ,4,5» 6*t et rahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il7propil7guanidina
Ferver durante 3 horas sob refluxo 0,50 g (1, 75 mmol) de 6-^/5-( 3-aminopropil)-lH-benzimidazol-5-117-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 0,31 g (1,76 mmol) de N^-ciano-N^-metil-O-fenil-isoureia em 20 ml de isopropanol. Filtrar ainda a quente a mistura de reacção e evaporar o filtrado no vácuo. 0 resíduo amarelo claro é oromatografado sobre silicagel com diclorometano/metanol (9:1) e após evaporação da fracção principal no váouo 0,42 g (65 %) de um composto I sólido incolor e amorfo. i C18H22N8° (566,43)
| Dados da | 5 - 1,2 | (d) | 3H |
| (CDjOD, TMS | 1,9-3,1 | (m) | 6H |
| como padrão | 2,85 | (s) | 3H |
| interno) | 3,3-3,7 | (m) | 3H |
4,9 (largo) 4H substituível com DgO
| 7,6-8,0 | (m) | 2H |
| 8,15 | (e) | 1H |
_ 97 _
EXEMPLO 4
N^-Ciano-N^-isopropil-N(4~metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimidazol~2-il7propil7guanidina
Em analogia com o exemplo 3 obtêm-se a partir de 0,70 g (2,45 mmol) de 6-/2-(3-aminopropil)-lH-benzimidazol-5-il7-4,5~dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 0,50 g (2,46 mmol) de JF^-ciano-N^-isopropil-O-fenil-isoureia, 0,43 g (44%) de um composto sólido amorfo e incolor· c20H26H8° (594,38) j
| Pados da | 5 - 1,0-1,3 | (2d) | 9H | |||
| (DMSO-dg, TMS | 1,8-3,1 | (m) | 6H | |||
| como padrão | 3,2-3,7 | (m) | 3H | |||
| Interno) | 3,8-4,2 | (m) | 1H | |||
| 6,9 | (d) | 1H | substituível | com | b2o | |
| 7,3 | (t) | 1H | substituível | com | d2o | |
| 7,6-8,2 | (m) | 3H | ||||
| 11,1 | (s) | 1H | substituível | com | L?0 | |
| 12,6 | (largo) | 1H | substituível | com | P20 |
PPm
EXEMPLO 5 l-Metilamino-l-/3-/J>-( 4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-t etrahidropiridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il7-propilamino7-2-nitro-eteno
Ferver durante 1 hora sob refluxo
2,00 g (7,0 mmol) de 6-/2-(3-aminopropil)-lH-benzimdiazol-5-117-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 1,16 g (7,0 mmol)j de l,l-bia-(metiltio)-2-nitro-eteno em 50 ml de ieopropanol.
Depois de arrefecer evaporar a solução no vácuo e juntar à fasej intermédia, sem purificação prévia, 10 ml de uma solução de me-j tilamina em metanol (11 mol/1). Ferver a solução durante 30 minutos sob refluxo e depois evaporar no vácuo. Recristalizar o resíduo com metanol. Obtêm-se 0,72 g (27%) de um composto sóli-<
| do amarelo com p.f. | « 168-170°C. | ||
| C18H231Í7O3 <585,43) | |||
| Dados da RMN 6 · | 1,1 (d) | 3H | |
| (DMSO-d6, TMS | 1,9-3,1 (m) | 9H | |
| como padrão | 3,2-3,7 (m) | 3H | |
| interno) | 6,7 (s) | 1H | |
| 7,6-8,2 (m) | 3H | ||
| 10,3 (largo) | 2H | substituível com DgO | |
| 11,1 (s) | 1H | substituível com D20 | |
| 12,6 (largo) | 1H | substituível com D20 |
ppm
EXEMPLO 6 (Imidazol-4-il )ρΓορ11/-1ΐ2-/3-/^- ( 4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimdiazol-2-il7propil7-guani
Ferver durante 3,5 horas sob refluxo
0,77 g (1,58 mmol) de iodeto de (4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-plridazina-3-il)-lH-benzlmdiazol-2-il7~P*opil7-S-metil-iflotiurónio e 0,20 g (1,59 mmol) de 3-(iKÍdazol-4-il)-propilamina en 30 ml de pirldina. Evaporar a solução já arrefecida no vácuo e cromatografar o resíduo sobre silioagel com [ acetato de etilo/metanol/amoníaco conc. saturado com cloreto de amónia (50:47,5:2,5) como eluente. A fracção principal (Rf « '
0,39) é evaporada no vácuo; retomar o resíduo com 10 ml de solução saturada de carbonato de potássio e extrair a fase aquosa por três vezes com 20ml de isopropanol. Secar a fase orgânica, filtrar e evaporar no vácuo. Obtêm-se 0,32 g (47$) de um composto sólido amorfo e incolor.
C22H29N90 (435,53)
| Dados da 1RMI | 6 « 1>2 (d) | 3H |
| (CD,OD, TMS | 1,7-3,7 (m) | 15H |
| como padrão | 5,2 (largo) | 6H substituível com D20 |
| interno) | 6,95 (s) | 1H |
| 7,4-8,2 (m) | 4H ppm | |
| EXEMPLO 7 |
N^-Ciano-N^-^3-/5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimdiazol-2-il7propil7-guanidina
CN
CHj / VyO
N-N
K nhch2ch2ch2
N
II h2n-cH
Em analogida com o exemplo 3 obtêm-se a partir de 0,50 g (1,75 mmol) de 6-/2-(3-aminopropil)-lH-benzimdiazol-5-il7-4,5-dihidro-5-metil-3(211 )-piridazinona e 0,30 g (1,86 mmol) de N-ciano-O-fenil-isoureia após purificação cromatográfica sobre silicagel com acetato de etilo/etanol/amoníaco (70:30:2) como eluente, 0,31 g (50$ de um composto sólido amarelo e amorfo.
c17h20N8° (552,40)
Dados da 1RMN ó · 1,2 (d) 3H (CD30D, TMS 1,9-2,3 (m) 2h
| como padrão interno) | 2.5- 3,7 (m) 7H 4,9 (largo) 5H, substituível oom 7.6- 8,2 (m) 3H ppm. |
RXEMPLO 8
JT^-Benzil-^-ciano-^-^^^.. (4-met il-6-oxo-l ,4,5,6-t etrahidr o-plrldazina-3-il)-lH-benzimdiazol-2-il7propil7guanidina
H
Ferver sob refluxo durante 4 horas
0,44 g (1,54 nmol) de 6-/7“(3-aminopropil)-llí-benzimdiazol-5-11/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 0,43 g (1,71
| Boaol) de N^-benzil-N2-ciano-0-fenil-isoureia em 20 ml de iso- | ||||
| propanol. o composto sólido | obtido | após arrefecimento | da solu- | |
| ção à temperatura ambiente é | filtrado por aspiração e | recrista- | ||
| llzado com metanol | . Obtêm-se | 0,28 | g (41$) de cristais | incolores |
| com p.f. « 270°C. | ||||
| C24H26N8° (442,52) | ||||
| Dados da 1RMN » 1,1 | (d) | 3H | ||
| (DMSO-dg, TMS | 1,9-2,2 | (m) | 211 | |
| como padrão | 2,3-3,1 | (m) | 4H | |
| Interno) | 3,2-3,6 | (®) | 3H | |
| 4,5 | (a) | 2H | ||
| 7,3-8,0 | (a) | 9H, 1H eubstituível | com D?0 | |
| 8,1 | (t) | 1H substituível com | LpO | |
| 11,0 | (s) | 1H substituível com | b2o |
PP®
EXEMPLO 9
N^-Benzoil-N2-metil-N^-/3-/5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimlàazol-2-il7propil7guanidina
Η
a) l1-benzoil-N2-/3-/5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il^propil7-0-fenil-isoureia
Agitar durante 3 horas à temperatura ; ambiente 0,50 g (1, 75 mmol) de 6-/5-(3-aminopropil)-lH-benzi-! midazol-5-il7~4,5-dihidro-5-metll-3(2H)-piridazinona e 0,56 g (lt76 mmol) de carbonato de N-benzoil-difenil-imido em 20 ml de isopropanol. Filtrar por aspiração o composto sólido precipitado, lavar com um pouco de isopropanol frio e secar no vácuo. i Obtêm-se 0,70 g (79%) de um composto sólido incolor com p.f. = í • 125°C. I
C29H28H60j (508,58) I
b) K1 -benzoil-N2-met i 1-N /3-/5- (4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahi-J dro-piridazina-3-ll)“lH-ben.zimidazol-2-il7propil7guanidina
A 0,63 g (1,23 mmol) de N -benzoil-1^-/3-/5-(4~met11-6-oxo-l,4,5,6~tetrahidropiridazina-3-il)-lH-bonzimdiazol-2-il7propil7-0-fenil-isoureia em 2o ml de metanol juntar 1,5 ml (16,5 mmol) de uma solução de metilamina em metanol (11 mo 1/1) e agitar durante 4 horas. 0 óleo amarelado obtido após evaporação do solvente no vácuo -e cromatografado sobre silicagel com diclorometano/metanol (9:1) como eluente. Após evaporação da fracção principal obtêm-se 0,48 g (87%) de um cós
| posto snàido incolor e amorfo. | |||
| °24h27k7°2 (445,52) | |||
| Dados da 6 « | 1,15 | (d) | 3H |
| (DMSO-dg, TMS | 2,0—3,2 | (m) | 611 |
| como padrão | 2,95 | (s) | 3H |
| interno) | 3,5-3,7 | (m) | 3H |
| 5,0 (largo) | 411, substituível com iVO | ||
| 7,3-8,3 | (m) | 8H |
EXEMPLO 10
M^-Mstil-I^-^/Ç-metil-6-oio-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3* -11 )-!H-ben»lialdazol-2-117propil7-N^-fenÍlBulfonil-guaniclina
a) S-Met 11-^-/5-/5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3~il)-lH-ben«lmidazol-2-il7propil7-M2-fenilsulfoiiil-isoureia
Agitar durante 9 horas a 50°C 0,50 g (1,75 mmol) de 6-/2-(3-aminopropil)-lH-benzimidazol-5- 117-4,5- ! ~dÍhldro-5-metil-3(2H)-piridazlnona e 0,56 g (1,75 mmol) de N-fenilsulfonil-imino-ditiocarbonato de dimetilo em 2o ml de laopropanol. Evaporar o solvente no vácuo e cromatografar o resíduo oleoso sobre silloagel com diclorometano/metanol (9:1) como elaante. Após evaporação da fraoçao principal no vácuo obtêm-se 0,85 g ¢97^) de um composto sólido amorfo, amarelado.
| C23W6 05S2 | (498,62) | |
| Dados da ^RMN | 6 = 1,2 (d) | 3H |
| (CDClj, TMS | 2,0-2,7 (m) | 4H |
| como padrão | 2,3 (s) | 3H |
| interno) | 2,8-3,1 (m) | 2H |
| 3,2-3,6 (m) | 3H | |
| 7,4-8,2 (m) | 8H | |
| 8,5 (largo) | 1H, substituível com DgO | |
| 10,1 (largo) | 1H, substituível com D^O |
ppm
b) N^-Metil-I2-/5-/5-(4-met11-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazi na-3-11 )-lH-benzimidazol-2-il7propil7-N^-fenilsulfonil-guaiii dina
Agitar à temperatura ambiente 0,85 g
(lt7 mmol) de S*metll--lSr-*/^“^5--(4--metil-’6-oxo*ll4t5>6--tetrahi-* dro-piridazÍJMi-3~il)-lH-benzimidazol-2-il7propil7-N2-íenÍXsulfonil-ismnseiaeui 20 ml de etanol com 1,7 ml (17 mmol) de uma solução de metilamina em metanol (10 Mol/1). Passadas 20 horas i filtrar por aspiração o composto sólido precipitado, lavar com •tanol e ferver com 30 ml de metanol. 0 composto sólido obtido após filtração e seco no vacuo. oomposto sólido incolor com p.f
| °25H27S7°?S | (481,57) | |
| Dados da | 6 “ | 1,15 |
| (DKSO-dg, TMS | 1,9-3,1 | |
| oomo padrão | 8,8 | |
| interno) | 3,2-3,7 |
7,3-8,1
11,1
Obtem-se 0,65 g (79%) de um - 258-260°C.
(d) 3H ! (m) 6H (d) 3H (m) 3H (m) 1OH,2H substituível com (s) 1H, substituível com D20
PP»
EXEMPLO 11
6-/2 -(2-Aminoetil)-lH-benzimidazol-5-il7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Preparado em analogia com o exemplo ! Id) a partir de 1,44 g (3,6 mmol) de 6-/2-(2-ftalimido-etil)- j -lH-benzimidazo1-5-117-4,5-dihidro-5-metll-3(2h)-piridazinona e 0,9 ml (18 mmol) de hidrato de hidrazina. 0 composto bruto é cromatografado sobre sillcagel com metanol/amoníaco conc. (99:1)· Depois de evaporar a fracção principal no vácuo e de recristalizar o resíduo com etanol, obtêm-se 0,55 g (51%) de um composto solido incolor com p.f. « 178°C.
C, Η N 0 (271,32) *4 17 5
| Dados da ^RKN | 6 - 1.2 (a) | 3H |
| (CD.OD, TMS | 2,2-2,9 (m) | 2H |
| como padrão | 3,1-3,3 (m) | 4H |
| interno) | 3,3-3,7 (m) | 1H |
| 5,4 (largo) | 4H, substituível com D20 | |
| 7,6-8,2 (m) | 3H |
ppm
EXEMPLO 12
6-^2-(4-Aminobutil)-lH-Benzimidazol-5-il7-4,5-dihidro-5-metil·
-3(2H)-pirid azinona
| C1U V | ||
| N — h2n ch2ch2ch2ch2 H | © | -O- M II |
Deixar ferver durante 2 horas 0,54 g (1,26 mmol) de 6-/J?-(4-ftalimidobutil)-lH-benzimidazol-5-il7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com 0,3 ml (6,3 mmol) de hidrato de hidrazina em 20 ml de etanol). Depois de arrefecer à temperatura ambiente filtrar a solução, evaporar o filtrado no vácuo e retomar o resíduo em 10 ml de ácido clorídrico 2N. Depois de filtrar de novo acertar o pH da solução a 11 com solução de hidróxido de sódio 3N e concentrar para metade do volume inicial. Ao arrefecer em banho de gelo cristaliza um composto sólido incolor, que é recristalizado com etanol. Obtêm-se 0,25 g (69$) de cristais que fundem a 185~187°C e soli-i dificam de novo, e que já não fundem até 280°C.
G16H21N5° (299,37)
| Dados da 6 * | 1,2 | (d) | 3H |
| (CDjOD, TMS | 1,5-2,1 | (m) | 4H |
| como padrão | 2,3-3,2 | (m) | 611 |
| interno) | 3,3-3,7 | (m) | 1H |
| 4,9 (largo) | 4H, substituível com D20 | ||
| 7,5-8,2 | (m) | 5H |
EXEMPLO 13
6-/2-(3-Aminopropil)-lH-benzimidazol-5-il7-4,5-dihid ro-3(2H)-piridazinona
Hrjlf CH9CH9CH9 J~IQjM
H
Preparada em analogia com o exemplo [ ld) a partir de 3,3 g (8,2 mmol) de 6-/2-(3-ftalimido-propil)- [ -lH-benzimldazol-5-Í17-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona e 2,0 ml I (41tl mmol) de hidrato de hidrazina. Após purificação cromaio- ! gráfica sobre silicagel com metanol/amoníaco conc. (95:5) como '
247-249°C (decomposição).
eluante, evaporação da fracção principal no vácuo e recristaliaação do resíduo com etanol, obtêm-se 0,77 g (35$) de um composto sólido incolor com p.f.
C14H17N5° (271»52>
Dados da ^ΜΝ & » 1,7-2,1 (DMSO-dg, TMS 2,4-3,2 como padrão 4,3 interno) 7,5-8,1 (quin) 3H (m) 8H (largo) 4H, substituível com D^O (m) 3H ppm
EXEMPLO 14 ^-/3-( Imidazol-4-il )propil7-N2-/I-/5- (4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il7-butil7-guanidina
Em analogia com o exemplo 6 obtêm-se
a partir de 1,00 g (2,0 mmol) de iodeto de N-/?-/5-(4-metil-6-oxo-1,4,5t6-tetrahidro-piridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il7· butil7-S-metil-lsotiurónio e 0,25 g (2,0 mmol) de 3-(imidazol-
| -4-il)-propilamina, 0,48 g (53%) | de um composto sólido amorfo | ||
| e incolor. | |||
| C23H31N9° <449»56> | |||
| Dados da XRMN 6 « | 1.2 (a) | 3H | |
| (CD,OD, TMS | 1,6-3,7 (a) | 17H | |
| ✓ como padrão | 5,0 (largo) | 6H, | substituível com D20 |
| interno) | 6,95 (s) | 1H | |
| 7,4-8,2 (m) | 4H | ||
| ppin |
BUMPLO 15
6-/2-/3-(Etoxicarbonilamino)propil7-lH-benzimidazol-5-il7-4,5d ihidro-5-met il-3(2H)-pirid azinona
II
CH5CH20-C-NHCH20H2CH2
A uma solução de 1,00 g (3,5 mmol) de 6—/2—(3—aminopropil)—1H—benzimidazol—5—il7“*4,5—dihidro—5—metil··^ -3(2H)-piridazinona e 1,25 g (9,0 mmol) de carbonato de potás- j aio em 10 ml de acetona e 10 ml de água juntar gota a gota du- j rante 10 minutoe 0,45 ml (4,7 mmol) de cloroformiato de etilo I sob arrefecimento em banho de gelo. Depois de agitar durante 3 horas à temperatura ambiente filtrar a mistura de reacção diluir o filtrado com 20 ml de água e extrair por 3 vezes com 20 ' ml de diclorometano. Depois de secar, evaporar as fases orgânicas reunidas no vácuo, e cromatografar o resíduo sobre silicagel com diclorometano/metanol (9:1) como eluente. A fracção principal polar (Rf » 0,46) é evaporada no vácuo e obtêm-se 0»65 g (52%) do composto em epígrafe sob a forma dd composto sólido amorfo, amarelado.
| C18H23N5°3 (557,41) | ||||
| Dados da 1RMN £ « | 1,1-1,3 | (d+t) | 6H | |
| (CD.OD, 5MS | 1,8-2,2 | (quin) | 2H | |
| dfr como padrão | 2,3-3,1 | (m) | 4H | |
| interno) | 3,25 | (t) | 2H | |
| 3,3-3,7 | (m) | 1H | ||
| 4,1 | (q) | 2H | ||
| 4,9 (largo) | 3H, | substituível com DgO | ||
| 7,5-8,1 | (m) | 3H | ||
| ppm. |
REIVINDICAÇÕES
- li -
Claims (2)
- - li Processo para preparação de benzimidazóis da fórmula geral IΗ H (D na qual o anel piridazinónico ae encontra ligado ao anel benzimidazólico na posição 5 ou 6, e R^ representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo com de cadeia linear ou ramificada, R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo00. 01-C4 d. cadela linear ou ramificada, um grupo aloózi oom Cj- C^, um grupo hidróxi, um átomo de halogénio, um grupo amino ou nitro, A representa um átomo de hidrogénio, o grupo-C-R um grupo ciano, ou representa o ou 3» , N-B ou CHNOg nos qUaiB x.epreSenta um átomo deI II % 1’ x o -c-5mr -c-nhit hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^ eventualmente substituí do ou um grupo alcóxi com e B representa um grupo benzoilo ou um grupo fenil-sulfonilo, grupo -C—ΝΉ(ΟΗλ)_I] N no qual m representa 2 li ”1 aNRH |H e n representa um número inteiro de 1 a 6, bem sais fisiologioamente toleráveis, como dos seus caracterizado pora) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual r\ R e n têm as definições anteriores e A representa um átomo de hidrogénio , a^) se eliminar de um composto ftalimido da fórmula geral II na qual R , R e n têm as definições anteriores, o grupo ftalimido com hldrazina ou um seu equivalente químico, com uma amina primária alifática ou com um ácido, transformando-o assim num composto da fórmula geral I, ou u2) se hidrolizar em meio ácido ou alcalino um composto da fórmula geral IH li (D na qual R1, R2 e n têm as definições anteriores e A representa o grupo -C-R*\ no qual R^ têm as definições anteriores:II i o ,b) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R , iR2 e n têm as definições anteriores e A representa o grupo-C-R^, tendo R^ a definição acima indicada, se fazer reagir ;um composto da fórmula geral Ia li H (la)12 λ na qual R , R e n têm as definições anteriores e A represen ta um átomo de hidrogénio, com um agente acilante da fórmula geral III ,11 (III) rpc-y no qual R^ tem a definição anterior e γ representa um átomo de halogénio, em especial um átomo de cloro ou bromo, um gru po -O-C-r\ no qual R^ tem a definição anterior, o radical II de um azol ou benzazol com pelo menos 2 átomos I no anel pen tazólico ligado através de um átomo de azoto, ou o grupo -0¾ de modo a obter um composto da fórmula geral I, ouc) para preparação de compostos da fórmula geral I” na qual R , 2 ΛR e n tom as definições anteriores e A representa o grupoN-B no qual Re B tem as definições anteriores,-C-NHR9 c^) se fazer reagir um composto da fórmula geral Ia- aa * A1 2 na qual R , R e n têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral IVN-BII , (IV)Ir-C-KHR’ ii na qual B e têm as definições anteriores e L representa ! um grupo de eliminação, por exemplo alquiltio, ariltio, al-l cóxi, ou arilóxi, de modo a obter um composto da fórmula ge ral I; ou c2) se fazer reagir em primeiro lugar um composto com a fór mula geral IaΗ H (Ia)12 a na qual R , R e n têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral VN-B fl L-C-L (V) na qual Bei têm as definições anteriores, de modo a obter um composto com a fórmula geral XIIIΛ 1I (XIII)L e n têm as definições anteriores, e eÀtão este composto com um composto da fór na qual R1, R se fazer reagir mula geral VI r5-nh2 (VI) na qual R tem as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral I; oud) para preparação de compostos da fórmula geral I” na qual 12 *R, R e n tem as definições anteriores e A representa o grupo CHNO2 no qual R3 tem a definição anterior, -C-NHR3 âj) ae fazer reagir um composto a fórmula geral Ia com (la)1 2 na qual R , R e n têm as definições posto da fórmula geral VII anteriores, com um comCHNO9II 2 c / \ 5 i innr na qual L representa um grupo de eliminação, por exemplo um grupo alquiltio, ariltio, alcoxi ou ariloxi, e R tem a de(VII) finição anterior, de modo a obter um composto da fórmula ge ral I; ou dg) se fazer reagir em primeiro lugar um composto da fórmula geral IaΗ fí (la)Ί 9 na qual R , R e n têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral VIIICHNO«II 2 C (VIII) na qual L têm as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral IXΗ HΊ 2 na qual R , R , n e 1 têm as definições anteriores, e se fazer então reagir este composto com um composto da fórmula geral VIR3-NH2 (VI) na qual R tem as definições anteriores, de modo a obter un composto da fórmula geral I;e) para preparação de compostos da fórmula geral I, na qual R ,R2 e n tem as definições anteriores e A representa o grupoNH 1ΓIH no qual m representa 2 ou 3, e^) se fazer reagir um composto da fórmula geral X na qual R1, R2 e n têm as definições anteriores, R^ represen ta um grupo alquilo com eventualmente substituído ou um grupo benzilo e X representa um átomo de halogénio, ou o grupo -Οδθ2θβ^, com um m-(lmidazol-4-il)-alquilamina da fórmula geral XIN—I (CH2)_NH2 ft JJ 2 ® 2 (XI) X1TIH na qual m representa 2 ou 3, de modo a obter um cpmposto da fórmula geral I; ouCg) se fazer reagir um composto da fórmula geral Ia (la)Ί 2 na qual Rx, R e n têm as definições anteriores, com um com·R4S-CNH-(CH2 )m -rNS-*(XII) x HXh na qual m, R4 e X têm as definições anteriores, de mddo a obter um composto da fórmula geral I e se transformarem eventualmente os compostos da fórmula geral X obtidos pelos variantes de processos a) a e) por processos usuais num dos seus sais fisiologicamente toleráveis.- 2» Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazóis da fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, em especial um grupo metilo, R2 e A representam respectivamente um átomo de hidrogénio e n representa um número inteiro de 1 a 6, em especial o algarismo 3.- 3« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazóis da fórmula geral I, na qual R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C-j-C. de cadeia linear ou ramifioada, em especial um grupo metilo, R representa um atomo de hidrogénio, A representa o grupo -C-R3, no qual R3 representa um átomo deII 0 ’ hidrogénio, um grupo alquilo com C-^-C^ eventualmente substituí• do ou um grupo alcoxi com C^-C^, e n representa um número intei ro de 1 a 6, em especial e algarismo 3- 4» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazóis da fórmula-I geral I, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 0-.-0. de cadeia linear ou ramificada, em es* * O r f pecial um grupo metilo, R representa um atomo de hidrogénio, A representa o grupo N-B no qual R^ representa um átomo de11 5-C-NHR? hidrogénio ou um grupo alquilo com Cj-C^ eventualmente substituído, B representa um grupo ciano um grupo benzoilo ou um gru po fenilsulfonilo, e n representa um número inteiro de 1 a 6, em especial o algarismo 3.- 5® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazóis da fórmula ηgeral I, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C-pC^ de cadeia linear ou ramificada, em especial um grupo metilo e R2 representa um átomo de hidrogénio,A representa o grupo CHN02 no qual R representa um atomo de-C-NHR5 hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-C'4 eventualmente substituído, e n representa um número inteiro de 1 a 6, de preferência o algarismo 3.— 5a —Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazóis da fórmula •I geral I, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, em especial um grupo metilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, sA representa o grupo -Ο-ΝΗ(ΟΗ9Ε.~π—N ho Çual m representa « 2 “ ( ,JIINH N'IiII|
- 2 ou 3, e n representa um número inteiro de 1 a 6, em especial' o algarismo 3·- 7» IProcesso de acordo com as reivindicai· ções anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente 6-/2-(3-aminopropil)-lII-benzimidazol-5-il7-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e os seus sais fisiológicamente toleráveis.- 8» Processo de acordo com as reivindica1 ções anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente N -/~ 5’-(imidazol-4-il)propil7*N2-/3-/5-(4-metÍl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il7-guanidina e os seus sais fisiológicamente toleráveis.- 9fi -Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente 6-/2-(2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-i27^»5-dihidro-5~metil-3(2H)-piridazinona e os seus sais fisiológicamente toleráveis.- loe -Processo de acordo com as reivindica-:1 zw ções anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente Η -χ5η -(imidazol-4-il)propi]JMl2-/2-/5i-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahi| dropiridazina-3-il)-lH-benzimidazol~2-.il7etil7-guanidina e os I seus sais fisiológicamente toleráveis.- 11® - !I Processo de acordo com as reivindica-j ções anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente 6-/2(4-aminobutil)-lH-benzimidazol-5-il7~4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-; -pirldazinona e os seus sais fisiológicamente toleráveis. II- 12® I iProcesso de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente -(imidazol~4-il)propil7-N2-/?-/5-(4~metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazina-3'-il)-'lH->benzimidazol-2-il7butil7~êuanidina e os seus sais fisiológicamente toleráveis.- 15a Processo para a preparação de composi ções farmacêuticas contendo como compostos activos um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 12, cara£ terizado por se incorporar esse composto em pelo menos um excipiente ou diluente inerte, fisiológicamente tolerável.A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã,
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