JPH07316162A - 三環式化合物 - Google Patents
三環式化合物Info
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- JPH07316162A JPH07316162A JP7068950A JP6895095A JPH07316162A JP H07316162 A JPH07316162 A JP H07316162A JP 7068950 A JP7068950 A JP 7068950A JP 6895095 A JP6895095 A JP 6895095A JP H07316162 A JPH07316162 A JP H07316162A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 呼吸器疾患、心疾患あるいは循環器系疾患等
の医療分野で有用な治療薬となることが期待される新規
な構造の三環式化合物及びその薬理学的に許容される塩
の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ2 はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、ヒドラジノ基又は式： −Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、アルキレンは直鎖
又は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖であり、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はカルボニルオキシ基でかつＲ3 は水素原子又
は低級アルキル基であるか、あるいはＹ−Ｒ3 としてモ
ノ又はジ低級アルキル置換アミノ基である、）を表し、
Ａ及びＢはそれぞれ独立にＣＨ又はＮ（ただし、Ａ及び
Ｂが共にＮである場合を除く）を表し、ＺはＳ又はＯを
表す、で示される三環式化合物又はその薬理学的に許容
される塩。
の医療分野で有用な治療薬となることが期待される新規
な構造の三環式化合物及びその薬理学的に許容される塩
の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ2 はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、ヒドラジノ基又は式： −Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、アルキレンは直鎖
又は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖であり、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はカルボニルオキシ基でかつＲ3 は水素原子又
は低級アルキル基であるか、あるいはＹ−Ｒ3 としてモ
ノ又はジ低級アルキル置換アミノ基である、）を表し、
Ａ及びＢはそれぞれ独立にＣＨ又はＮ（ただし、Ａ及び
Ｂが共にＮである場合を除く）を表し、ＺはＳ又はＯを
表す、で示される三環式化合物又はその薬理学的に許容
される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は三環式化合物に係り、詳
細には、呼吸器疾患、心疾患あるいは循環器系疾患等の
医療分野で有用な治療薬となることが期待される新規な
構造の三環式化合物及びその薬理学的に許容される塩に
関する。
細には、呼吸器疾患、心疾患あるいは循環器系疾患等の
医療分野で有用な治療薬となることが期待される新規な
構造の三環式化合物及びその薬理学的に許容される塩に
関する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】現代人の食生活や生活環境
の著しい変化に伴い、問題となる疾患も変化している。
特に喘息発作に代表されるアレルギー性呼吸器系疾患
や、血中脂質の上昇による循環器系障害は、現代人の代
表的な疾患とされ、患者数も増加している。さらに、循
環器系障害に伴って起こる心疾患もまた、重要な問題と
なっている。これまでも、上記各種疾患に対して有効な
化合物を開発する試みがなされ、臨床の場で医薬品とし
て用いられているものも多い。しかしながら、副作用が
発現したり、効果が弱いなどの理由から、未だ特効薬と
なり得るような医薬品は出現しておらず、さらに優れた
医薬を開発する試みが精力的に続けられているのが現状
である。
の著しい変化に伴い、問題となる疾患も変化している。
特に喘息発作に代表されるアレルギー性呼吸器系疾患
や、血中脂質の上昇による循環器系障害は、現代人の代
表的な疾患とされ、患者数も増加している。さらに、循
環器系障害に伴って起こる心疾患もまた、重要な問題と
なっている。これまでも、上記各種疾患に対して有効な
化合物を開発する試みがなされ、臨床の場で医薬品とし
て用いられているものも多い。しかしながら、副作用が
発現したり、効果が弱いなどの理由から、未だ特効薬と
なり得るような医薬品は出現しておらず、さらに優れた
医薬を開発する試みが精力的に続けられているのが現状
である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み、優れ
た医薬品の開発のため鋭意研究を行った結果、本発明者
らは、上記一般式（Ｉ）で示される三環式化合物に気管
支拡張作用、強心作用並びにコレステロール及び血中ト
リグリセリド低下作用等の多様な薬理作用が認められ、
これらの化合物が優れた医薬品となり得ることを見出
し、本発明を完成させた。本発明が提供する三環式化合
物は化合物自体文献未記載の新規化合物であり、したが
ってこれらの化合物群に上記のような薬理活性が認めら
れることは、従来全く知られていなかったものである。
本発明は、次の一般式（Ｉ）：
た医薬品の開発のため鋭意研究を行った結果、本発明者
らは、上記一般式（Ｉ）で示される三環式化合物に気管
支拡張作用、強心作用並びにコレステロール及び血中ト
リグリセリド低下作用等の多様な薬理作用が認められ、
これらの化合物が優れた医薬品となり得ることを見出
し、本発明を完成させた。本発明が提供する三環式化合
物は化合物自体文献未記載の新規化合物であり、したが
ってこれらの化合物群に上記のような薬理活性が認めら
れることは、従来全く知られていなかったものである。
本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化５】
【０００５】式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル
基を表わし、Ｒ2 はハロゲン原子、水酸基、メルカプト
基、アミノ基、ヒドラジノ基又は式： −Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、アルキレンは直鎖
又は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖であり、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はカルボニルオキシ基でかつＲ3 は水素原子又
は低級アルキル基であるか、あるいはＹ−Ｒ3 としてモ
ノ又はジ低級アルキル置換アミノ基である、）を表し、
Ａ及びＢはそれぞれ独立にＣＨ又はＮ（ただし、Ａ及び
Ｂが共にＮである場合を除く）を表し、ＺはＳ又はＯを
表す、で示される三環式化合物及びその薬理学的に許容
される塩を提供するものである。また、本発明は、上記
定義の具体的態様として次の各一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ
−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）：
基を表わし、Ｒ2 はハロゲン原子、水酸基、メルカプト
基、アミノ基、ヒドラジノ基又は式： −Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、アルキレンは直鎖
又は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖であり、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はカルボニルオキシ基でかつＲ3 は水素原子又
は低級アルキル基であるか、あるいはＹ−Ｒ3 としてモ
ノ又はジ低級アルキル置換アミノ基である、）を表し、
Ａ及びＢはそれぞれ独立にＣＨ又はＮ（ただし、Ａ及び
Ｂが共にＮである場合を除く）を表し、ＺはＳ又はＯを
表す、で示される三環式化合物及びその薬理学的に許容
される塩を提供するものである。また、本発明は、上記
定義の具体的態様として次の各一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ
−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）：
【０００６】
【化６】
【０００７】
【化７】
【０００８】
【化８】
【０００９】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは前記定義のとお
りである、で示される三環式化合物及びその薬理学的に
許容される塩を提供するものである。さらに、本発明は
他の態様において、前記式（Ｉ−ａ）ないし（Ｉ−ｃ）
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する、気管支拡張作用剤（例えば喘
息治療剤）、強心作用剤、並びにコレステロール及び血
中トリグリセリド低下作用剤を提供する。本発明が提供
する三環式化合物は、後記する薬理作用の試験結果から
みて、優れた医薬品として現実の製品化が期待されるも
のである。
りである、で示される三環式化合物及びその薬理学的に
許容される塩を提供するものである。さらに、本発明は
他の態様において、前記式（Ｉ−ａ）ないし（Ｉ−ｃ）
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する、気管支拡張作用剤（例えば喘
息治療剤）、強心作用剤、並びにコレステロール及び血
中トリグリセリド低下作用剤を提供する。本発明が提供
する三環式化合物は、後記する薬理作用の試験結果から
みて、優れた医薬品として現実の製品化が期待されるも
のである。
【００１０】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書において、「低級」なる語は、こ
の語が付された置換基または化合物における炭素数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。し
たがって、上記各一般式中、Ｒ1 及びＲ3 の定義におけ
る「低級アルキル基」としては、炭素原子数１〜７の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル等が挙げられるが、
好ましくは炭素原子数１〜４のメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
説明するが、本明細書において、「低級」なる語は、こ
の語が付された置換基または化合物における炭素数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。し
たがって、上記各一般式中、Ｒ1 及びＲ3 の定義におけ
る「低級アルキル基」としては、炭素原子数１〜７の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル等が挙げられるが、
好ましくは炭素原子数１〜４のメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１１】また同様に、本明細書において「ハロゲン
原子」とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等であり、好
ましくは塩素原子である。
原子」とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等であり、好
ましくは塩素原子である。
【００１２】更に、「アルキレン」が意味する直鎖また
は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖としては、具体的
には、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ
3 ）−等が挙げられ、中でも直鎖状である−ＣＨ2 ＣＨ
2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −が好ましい。
は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖としては、具体的
には、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ
3 ）−等が挙げられ、中でも直鎖状である−ＣＨ2 ＣＨ
2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −が好ましい。
【００１３】また、置換基Ｙ−Ｒ3 で表わされるモノま
たはジ低級アルキル置換アミノ基としては、モノメチル
アミノ、モノエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、メチルエチルアミノ、モノプロピルアミノ、ジ
プロピルアミノ、メチル（イソプロピル）アミノ等が挙
げられる。
たはジ低級アルキル置換アミノ基としては、モノメチル
アミノ、モノエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、メチルエチルアミノ、モノプロピルアミノ、ジ
プロピルアミノ、メチル（イソプロピル）アミノ等が挙
げられる。
【００１４】したがって、本発明で提供される式（Ｉ）
で示される三環式化合物の、上記の各定義に基づく代表
例としては、下記表１ないし表１２に記載される化合物
を挙げることができる。
で示される三環式化合物の、上記の各定義に基づく代表
例としては、下記表１ないし表１２に記載される化合物
を挙げることができる。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
【表５】
【００２０】
【表６】
【００２１】
【表７】
【００２２】
【表８】
【００２３】
【表９】
【００２４】
【表１０】
【００２５】
【表１１】
【００２６】
【表１２】
【００２７】なお、本発明の三環式化合物は、例えば上
記各表で例示された化合物を必要に応じて有機酸又は無
機酸で処理することにより任意の薬理学的に許容される
塩として得ることもできる。式（Ｉ）で示される本発明
の三環式化合物は、例えば下記反応式に示す方法により
製造することができる。
記各表で例示された化合物を必要に応じて有機酸又は無
機酸で処理することにより任意の薬理学的に許容される
塩として得ることもできる。式（Ｉ）で示される本発明
の三環式化合物は、例えば下記反応式に示す方法により
製造することができる。
【００２８】
【化９】
【００２９】上記反応式中、Ｈａｌｏはハロゲン原子を
表し、Ｒ1 、Ｒ3 、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｘ、Ｙおよびアルキレ
ンは前記定義のとおりである。上記反応式における各工
程を説明すれば以下のとおりである。
表し、Ｒ1 、Ｒ3 、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｘ、Ｙおよびアルキレ
ンは前記定義のとおりである。上記反応式における各工
程を説明すれば以下のとおりである。
【００３０】工程は、式（ＩＩ）で示されるカルボニ
トリル化合物を分子内転位反応（スマイル型転位反
応）、次いで分子内閉環反応に付して、本発明の目的化
合物の一つである式（Ｉ−１）で示される５−アミノ置
換−三環式化合物へ導く工程である。反応は有機溶媒中
強塩基の存在下実施されるが、用いることができる強塩
基としてはアルカリ金属アルコキサイド、例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−
ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシド；アルカリ金属水素化
物、例えば水素かナトリウム等が挙げられ、中でもカリ
ウム−ｔ−ブトキシドが好ましく使用される。反応に使
用する有機溶媒としては、反応に直接の影響を与えない
ものならばどの様な有機溶媒をも使用することができる
が、特にエーテル系有機溶媒が好ましく、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、中でもジオキサンが好
結果を与える。
トリル化合物を分子内転位反応（スマイル型転位反
応）、次いで分子内閉環反応に付して、本発明の目的化
合物の一つである式（Ｉ−１）で示される５−アミノ置
換−三環式化合物へ導く工程である。反応は有機溶媒中
強塩基の存在下実施されるが、用いることができる強塩
基としてはアルカリ金属アルコキサイド、例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−
ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシド；アルカリ金属水素化
物、例えば水素かナトリウム等が挙げられ、中でもカリ
ウム−ｔ−ブトキシドが好ましく使用される。反応に使
用する有機溶媒としては、反応に直接の影響を与えない
ものならばどの様な有機溶媒をも使用することができる
が、特にエーテル系有機溶媒が好ましく、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、中でもジオキサンが好
結果を与える。
【００３１】反応濃度及び反応時間は、使用する化合物
（ＩＩ）により適宜変更されるため一概に限定し得ない
が、０〜１００℃、好ましくは１５〜５０℃、より好ま
しくは室温下において１〜８０時間程度で行うことがで
きる。反応の結果得られる式（Ｉ−１）で示される化合
物は、反応混合物中より自体公知の方法（濃縮、抽出、
濾過、液性変換、クロマトグラフィー、再結晶等）を適
宜応用し、多くの場合結晶として単離することができ
る。
（ＩＩ）により適宜変更されるため一概に限定し得ない
が、０〜１００℃、好ましくは１５〜５０℃、より好ま
しくは室温下において１〜８０時間程度で行うことがで
きる。反応の結果得られる式（Ｉ−１）で示される化合
物は、反応混合物中より自体公知の方法（濃縮、抽出、
濾過、液性変換、クロマトグラフィー、再結晶等）を適
宜応用し、多くの場合結晶として単離することができ
る。
【００３２】工程は、上記工程で得られた式（Ｉ−
１）で示される５−アミノ置換−三環式化合物を酸で処
理することにより５位のアミノ基を水酸基に変換して、
本発明の目的化合物の一つである式（Ｉ−２）で示され
る５−ヒドロキシ置換−三環式化合物へ導く工程であ
る。反応は、酸性水溶液中において式（Ｉ−１）の化合
物を加熱還流することにより実施される。この様な酸性
水溶液としては、好ましくは塩酸、特に濃塩酸水溶液で
ある。かかる反応により、式（Ｉ−１）で示される５−
アミノ置換−三環式化合物はほぼ定量的に式（Ｉ−２）
で示される化合物へ変換される。なお、式（Ｉ−２）で
示される化合物は、５位がヒドロキシ型及びオキソ型の
化合物の互変異性体の混合物として存在する。
１）で示される５−アミノ置換−三環式化合物を酸で処
理することにより５位のアミノ基を水酸基に変換して、
本発明の目的化合物の一つである式（Ｉ−２）で示され
る５−ヒドロキシ置換−三環式化合物へ導く工程であ
る。反応は、酸性水溶液中において式（Ｉ−１）の化合
物を加熱還流することにより実施される。この様な酸性
水溶液としては、好ましくは塩酸、特に濃塩酸水溶液で
ある。かかる反応により、式（Ｉ−１）で示される５−
アミノ置換−三環式化合物はほぼ定量的に式（Ｉ−２）
で示される化合物へ変換される。なお、式（Ｉ−２）で
示される化合物は、５位がヒドロキシ型及びオキソ型の
化合物の互変異性体の混合物として存在する。
【００３３】工程は、上記工程で得られた式（Ｉ−
２）で示される５−ヒドロキシ置換−三環式化合物をオ
キシハロゲン化リンで処理することにより、本発明の目
的化合物の一つである式（Ｉ−３）で示される三環式化
合物へ導く工程である。オキシハロゲン化リンで処理す
る場合は、この試薬と式（ＩＩ）で示される化合物との
混合液を、上記例示した溶媒の中から選択される適当な
溶媒中で、１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度加
熱還流することにより実施される。ここで用いられるオ
キシハロゲン化リンとしてはオキシ塩化リン、オキシ臭
化リン等が例示され、特にオキシ塩化リンが好ましい。
この処理により式（Ｉ−２）の置換基Ｈａｌｏがハロゲ
ン原子である５−ハロ置換−三環式化合物を得ることが
できるが、このハロゲン原子の種類は反応に用いられる
オキシハロゲン化リンにより選択され、例えばオキシ塩
化リンを用いる場合には、５位のハロゲン原子はクロル
原子として導入されることになる。
２）で示される５−ヒドロキシ置換−三環式化合物をオ
キシハロゲン化リンで処理することにより、本発明の目
的化合物の一つである式（Ｉ−３）で示される三環式化
合物へ導く工程である。オキシハロゲン化リンで処理す
る場合は、この試薬と式（ＩＩ）で示される化合物との
混合液を、上記例示した溶媒の中から選択される適当な
溶媒中で、１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度加
熱還流することにより実施される。ここで用いられるオ
キシハロゲン化リンとしてはオキシ塩化リン、オキシ臭
化リン等が例示され、特にオキシ塩化リンが好ましい。
この処理により式（Ｉ−２）の置換基Ｈａｌｏがハロゲ
ン原子である５−ハロ置換−三環式化合物を得ることが
できるが、このハロゲン原子の種類は反応に用いられる
オキシハロゲン化リンにより選択され、例えばオキシ塩
化リンを用いる場合には、５位のハロゲン原子はクロル
原子として導入されることになる。
【００３４】上記いずれの場合であっても、目的化合物
である式（Ｉ−３）で示される化合物は反応混合物より
自体公知の方法（濃縮、濾過、抽出、再結晶等）によ
り、多くの場合結晶として単離することができる。
である式（Ｉ−３）で示される化合物は反応混合物より
自体公知の方法（濃縮、濾過、抽出、再結晶等）によ
り、多くの場合結晶として単離することができる。
【００３５】工程は、工程のオキシ塩化リンによる
処理で得られた置換基Ｈａｌｏがハロゲン原子である式
（Ｉ−２）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： ＨＸ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （ＩＩＩ） で示される化合物と反応させることにより、本発明の目
的化合物の一つである式（Ｉ−４）で示される三環式化
合物へ導く工程である。反応は、好ましくは有機溶媒中
塩基の存在下に置換基Ｈａｌｏがハロゲン原子である式
（Ｉ−３）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化
合物とを混合し、この混合液を０．５〜１５時間程度加
熱還流することにより実施される。
処理で得られた置換基Ｈａｌｏがハロゲン原子である式
（Ｉ−２）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： ＨＸ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （ＩＩＩ） で示される化合物と反応させることにより、本発明の目
的化合物の一つである式（Ｉ−４）で示される三環式化
合物へ導く工程である。反応は、好ましくは有機溶媒中
塩基の存在下に置換基Ｈａｌｏがハロゲン原子である式
（Ｉ−３）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化
合物とを混合し、この混合液を０．５〜１５時間程度加
熱還流することにより実施される。
【００３６】反応に存在させる塩基としては、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等の塩基が挙げられるが、反
応の簡便さからは、炭酸ナトリウムが好ましく使用され
る。この場合の塩基の量は、式（Ｉ−２）で示される化
合物に対し等モルないし２〜３倍モル存在させるのが良
い。反応に使用する有機溶媒としては、反応に直接の影
響を与えないものが選択され、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等
のベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミド等の溶媒が挙げられ、中でもジオキサンが好
ましい。反応温度は用いる溶媒の沸点付近で加熱還流す
るのが良い。なお、式（Ｉ−３）の化合物に反応させる
式（ＩＶ）の化合物のモル比は、少なくとも等モル、好
ましくは５〜１０倍モル使用するのが良い。
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等の塩基が挙げられるが、反
応の簡便さからは、炭酸ナトリウムが好ましく使用され
る。この場合の塩基の量は、式（Ｉ−２）で示される化
合物に対し等モルないし２〜３倍モル存在させるのが良
い。反応に使用する有機溶媒としては、反応に直接の影
響を与えないものが選択され、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等
のベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミド等の溶媒が挙げられ、中でもジオキサンが好
ましい。反応温度は用いる溶媒の沸点付近で加熱還流す
るのが良い。なお、式（Ｉ−３）の化合物に反応させる
式（ＩＶ）の化合物のモル比は、少なくとも等モル、好
ましくは５〜１０倍モル使用するのが良い。
【００３７】反応の結果得られる式（Ｉ−４）で示され
る化合物は、反応混合物中より自体公知の方法（濃縮、
抽出、濾過、液性変換、クロマトグラフィー、再結晶
等）を適宜応用し、多くの場合結晶として単離すること
ができる。
る化合物は、反応混合物中より自体公知の方法（濃縮、
抽出、濾過、液性変換、クロマトグラフィー、再結晶
等）を適宜応用し、多くの場合結晶として単離すること
ができる。
【００３８】上記の方法により得られる化合物（Ｉ−
４）の置換基ＸがＳ、アルキレンがエチレン、Ｙがカル
ボニル基で、かつＲ3 が低級アルキル基である場合に
は、当該化合物に後記実施例１２に記載の反応を行うこ
とにより置換基Ｒ2 がメルカプト基である本発明の目的
化合物を得ることもできる。
４）の置換基ＸがＳ、アルキレンがエチレン、Ｙがカル
ボニル基で、かつＲ3 が低級アルキル基である場合に
は、当該化合物に後記実施例１２に記載の反応を行うこ
とにより置換基Ｒ2 がメルカプト基である本発明の目的
化合物を得ることもできる。
【００３９】以上の方法により、本発明の目的化合物で
ある式（Ｉ）で示される三環式化合物を得ることができ
る。この式（Ｉ）で示される化合物は、所望により薬理
学的に許容される塩としての化合物に誘導されるが、こ
の様な塩の形成は有機酸または無機酸で処理することに
よりおこなわれる。ここで用いられる有機酸としては、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−
ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハ
ロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ
−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリ
ールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙
げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素
酸、亜硝酸等が挙げられる。
ある式（Ｉ）で示される三環式化合物を得ることができ
る。この式（Ｉ）で示される化合物は、所望により薬理
学的に許容される塩としての化合物に誘導されるが、こ
の様な塩の形成は有機酸または無機酸で処理することに
よりおこなわれる。ここで用いられる有機酸としては、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−
ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハ
ロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ
−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリ
ールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙
げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素
酸、亜硝酸等が挙げられる。
【００４０】なお、上記反応式中で出発原料として用い
られる式（ＩＩ）で示されるカルボニトリル化合物は、
後記製造例に示す方法に準じて、市販の化合物、例えば
２−メルカプトニコチン酸、２−ヒドロキシニコチン
酸、３−ヒドロキシピリジン、３−メルカプトピリジ
ン、２−シアノフェノール等を用いて容易に製造するこ
とができる。
られる式（ＩＩ）で示されるカルボニトリル化合物は、
後記製造例に示す方法に準じて、市販の化合物、例えば
２−メルカプトニコチン酸、２−ヒドロキシニコチン
酸、３−ヒドロキシピリジン、３−メルカプトピリジ
ン、２−シアノフェノール等を用いて容易に製造するこ
とができる。
【００４１】以上の方法により得られる本発明の式
（Ｉ）で示される化合物は、後述する薬理試験の結果か
らも明らかなとおり気管支拡張作用を有しており、特に
喘息発作時に症状を緩和させるために用いることができ
る。また、強心作用並びにコレステロール及び血中の脂
質、特にトリグリセリド濃度を低下させる作用をも有し
ていることが判明した。したがって、本発明の式（Ｉ）
で示される化合物は、これらの作用を治療に応用し得る
分野において有用な医薬品となることが期待される。
（Ｉ）で示される化合物は、後述する薬理試験の結果か
らも明らかなとおり気管支拡張作用を有しており、特に
喘息発作時に症状を緩和させるために用いることができ
る。また、強心作用並びにコレステロール及び血中の脂
質、特にトリグリセリド濃度を低下させる作用をも有し
ていることが判明した。したがって、本発明の式（Ｉ）
で示される化合物は、これらの作用を治療に応用し得る
分野において有用な医薬品となることが期待される。
【００４２】本発明の式（Ｉ）で示される化合物を、気
管支拡張作用剤、より具体的には喘息治療剤として使用
する場合、あるいは強心作用剤、コレステロール又は血
中トリグリセリド低下作用剤等として使用する場合に
は、通常行われる製剤化技術により種々の剤型、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投
与剤とすることができる。上記製剤化は、それ自体公知
の方法によってなし得る。すなわち、本発明の式（Ｉ）
で示される化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の
賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽
質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処
方することにより錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤また
はトローチ剤を製造することができる。かかる経口投与
剤をヒトに投与する場合、年齢および症状等によっても
異なるがその有効量、例えば、通常１日に１０〜１００
ｍｇを１〜３回に分けて経口投与するのが好ましい。
管支拡張作用剤、より具体的には喘息治療剤として使用
する場合、あるいは強心作用剤、コレステロール又は血
中トリグリセリド低下作用剤等として使用する場合に
は、通常行われる製剤化技術により種々の剤型、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投
与剤とすることができる。上記製剤化は、それ自体公知
の方法によってなし得る。すなわち、本発明の式（Ｉ）
で示される化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の
賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽
質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処
方することにより錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤また
はトローチ剤を製造することができる。かかる経口投与
剤をヒトに投与する場合、年齢および症状等によっても
異なるがその有効量、例えば、通常１日に１０〜１００
ｍｇを１〜３回に分けて経口投与するのが好ましい。
【００４３】また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物
を注射剤とすることもできる。この場合は、例えば界面
活性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に
分散または可溶化しておいても良いし、あるいはまた、
必要時にその都度分散または可溶化し得るよう注射用結
晶製剤または凍結乾燥製剤としても良い。上記水性担体
には前述の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分
として加えても良い。かかる注射剤の投与経路は特に限
定されず、症状や患者の特性に合わせて静脈内投与、動
脈内投与、皮下投与、腹腔内投与などから選択すること
ができる。これらの投与は一気にしても良いし点滴等に
より徐々に投与しても良い。
を注射剤とすることもできる。この場合は、例えば界面
活性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に
分散または可溶化しておいても良いし、あるいはまた、
必要時にその都度分散または可溶化し得るよう注射用結
晶製剤または凍結乾燥製剤としても良い。上記水性担体
には前述の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分
として加えても良い。かかる注射剤の投与経路は特に限
定されず、症状や患者の特性に合わせて静脈内投与、動
脈内投与、皮下投与、腹腔内投与などから選択すること
ができる。これらの投与は一気にしても良いし点滴等に
より徐々に投与しても良い。
【００４４】
【実施例】以下に、本発明の具体的化合物の製造例、実
施例、薬理効果及び毒性試験を示すことにより、本発明
をより詳細に説明する。なお、以下の化合物名に付した
カッコ内の数字は、それぞれの化合物番号を示す。製造例１
施例、薬理効果及び毒性試験を示すことにより、本発明
をより詳細に説明する。なお、以下の化合物名に付した
カッコ内の数字は、それぞれの化合物番号を示す。製造例１
【００４５】
【化１０】
【００４６】（ａ）３００ｍｌの２−エトキシエタノー
ル中に１５．５ｇ（０．１モル）の２−メルカプトニコ
チン酸、２０．７ｇ（０．２モル）の４−ブロモブチロ
ニトリル、および２７．６ｇ（０．２モル）の炭酸カリ
ウムを加え、２４時間加熱還流する。反応終了後、反応
混合物を濃縮し、約１０倍量の氷水を加えた後、酢酸に
てｐＨ４とする。その際生ずる沈殿物を吸引濾取し、水
でよく洗った後、酢酸エチルより再結晶して、１９．２
ｇ（８６％）の２−（３−シアノプロピルチオ）ピリジ
ン−３−カルボン酸を無色板状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．８８（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝７，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、
３．０３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝
７．６，４．７，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．
６，２．３，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，
２．３，１Ｈ） ｍｐ１３０−１３１℃
ル中に１５．５ｇ（０．１モル）の２−メルカプトニコ
チン酸、２０．７ｇ（０．２モル）の４−ブロモブチロ
ニトリル、および２７．６ｇ（０．２モル）の炭酸カリ
ウムを加え、２４時間加熱還流する。反応終了後、反応
混合物を濃縮し、約１０倍量の氷水を加えた後、酢酸に
てｐＨ４とする。その際生ずる沈殿物を吸引濾取し、水
でよく洗った後、酢酸エチルより再結晶して、１９．２
ｇ（８６％）の２−（３−シアノプロピルチオ）ピリジ
ン−３−カルボン酸を無色板状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．８８（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝７，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、
３．０３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝
７．６，４．７，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．
６，２．３，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，
２．３，１Ｈ） ｍｐ１３０−１３１℃
【００４７】（ｂ）１１．１ｇ（０．０５モル）の２−
（３−シアノプロピルチオ）ピリジン−３−カルボン酸
と５６ｍｌのオキシ塩化リンとの混合物を６時間加熱還
流する。反応終了後、反応混合物を減圧乾固後、５ｍｌ
のキシレンを加え更に減圧乾固する。この操作を数回繰
り返すことにより、完全にオキシ塩化リンを除く。その
後、−５℃で３０分間かけて５５．５ｍｌの液体アンモ
ニアを撹拌しながらゆっくりと滴下する。このものに５
０ｍｌの氷水を加えた後、懸濁液を吸引濾取し、得られ
た沈殿を水洗後、酢酸エチル−エタノールより再結晶し
て、８．３ｇ（８６％）の２−（３−シアノプロピルチ
オ）ピリジン−３−カルボン酸アミドを無色針状晶とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１１（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．
３７（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ）、
７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，１Ｈ）、７．８
８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１Ｈ）、８．５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．９，１．９，１Ｈ） ｍｐ１２５−１２６℃
（３−シアノプロピルチオ）ピリジン−３−カルボン酸
と５６ｍｌのオキシ塩化リンとの混合物を６時間加熱還
流する。反応終了後、反応混合物を減圧乾固後、５ｍｌ
のキシレンを加え更に減圧乾固する。この操作を数回繰
り返すことにより、完全にオキシ塩化リンを除く。その
後、−５℃で３０分間かけて５５．５ｍｌの液体アンモ
ニアを撹拌しながらゆっくりと滴下する。このものに５
０ｍｌの氷水を加えた後、懸濁液を吸引濾取し、得られ
た沈殿を水洗後、酢酸エチル−エタノールより再結晶し
て、８．３ｇ（８６％）の２−（３−シアノプロピルチ
オ）ピリジン−３−カルボン酸アミドを無色針状晶とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１１（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．
３７（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ）、
７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，１Ｈ）、７．８
８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１Ｈ）、８．５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．９，１．９，１Ｈ） ｍｐ１２５−１２６℃
【００４８】（ｃ）２８ｇ（０．１９モル）のオキシ塩
化リンに、８．２ｇ（０．０４モル）の２−（４−シア
ノプロピルチオ）−３−ピリジンカルボン酸アミドを８
０ｍｌのエタノールフリークロロホルムに懸濁させたも
のを加え、３時間加熱還流する。反応終了後、反応混合
物を減圧乾固後、氷冷下残渣に８０ｍｌの氷水を加え、
重曹にて中性とした後、クロロホルムで抽出する。有機
層を水洗乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
エタノールより再結晶して、７．５ｇ（１００％）の２
−（３−シアノプロピルチオ）ピリジン−３−カルボニ
トリルを無色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１３（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．
４１（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，
５，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈ）、
８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈ） ｍｐ６０−６１℃製造例２
化リンに、８．２ｇ（０．０４モル）の２−（４−シア
ノプロピルチオ）−３−ピリジンカルボン酸アミドを８
０ｍｌのエタノールフリークロロホルムに懸濁させたも
のを加え、３時間加熱還流する。反応終了後、反応混合
物を減圧乾固後、氷冷下残渣に８０ｍｌの氷水を加え、
重曹にて中性とした後、クロロホルムで抽出する。有機
層を水洗乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
エタノールより再結晶して、７．５ｇ（１００％）の２
−（３−シアノプロピルチオ）ピリジン−３−カルボニ
トリルを無色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１３（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．
４１（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，
５，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈ）、
８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈ） ｍｐ６０−６１℃製造例２
【００４９】
【化１１】
【００５０】（ａ）６−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−ピリドン−３−カルボニトリル２０ｇとオキシ塩化リ
ン２２４ｇの混合液を８０〜９０℃で２．５時間加熱す
る。過剰のオキシ塩化リンを除去した後、得られる残渣
に氷水１００ｍｌを加える。この水溶液を重曹水でアル
カリ性とした後、ベンゼンで抽出する。得られる有機層
を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をｎ−ヘキサン−
ベンゼン混合液で再結晶に付して、２−クロロ−６−メ
チルピリジン−３−カルボニトリルを無色板状晶として
２１．３ｇ（収率：９４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６４（ｓ，３
Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．８８
（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ） ｍｐ１０５−１０７℃
−ピリドン−３−カルボニトリル２０ｇとオキシ塩化リ
ン２２４ｇの混合液を８０〜９０℃で２．５時間加熱す
る。過剰のオキシ塩化リンを除去した後、得られる残渣
に氷水１００ｍｌを加える。この水溶液を重曹水でアル
カリ性とした後、ベンゼンで抽出する。得られる有機層
を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をｎ−ヘキサン−
ベンゼン混合液で再結晶に付して、２−クロロ−６−メ
チルピリジン−３−カルボニトリルを無色板状晶として
２１．３ｇ（収率：９４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６４（ｓ，３
Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．８８
（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ） ｍｐ１０５−１０７℃
【００５１】（ｂ）上記（ａ）で得られた２−クロロ−
６−メチルピリジン−３−カルボニトリル２１ｇのエタ
ノール２５０ｍｌ溶液にチオ尿素４２ｇを徐々に滴下
し、３時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去し
た後、得られる残渣に水２００ｍｌを加える。この水溶
液に１０％水酸化ナトリウム水を加えてアルカリ性とし
た後、析出する固体を濾去する。濾液を２規定塩酸でｐ
Ｈ１〜２に調整して析出する黄色結晶を濾取して水洗
し、エタノールから再結晶して、黄色顆粒状の６−メチ
ル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリルを２０ｇ（収率：９３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．３９（ｓ，３
Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、８．００（ｄ，
Ｊ＝８，１Ｈ）、１４．１（ｂｒｓ，１Ｈ） ｍｐ２７８−２８０℃
６−メチルピリジン−３−カルボニトリル２１ｇのエタ
ノール２５０ｍｌ溶液にチオ尿素４２ｇを徐々に滴下
し、３時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去し
た後、得られる残渣に水２００ｍｌを加える。この水溶
液に１０％水酸化ナトリウム水を加えてアルカリ性とし
た後、析出する固体を濾去する。濾液を２規定塩酸でｐ
Ｈ１〜２に調整して析出する黄色結晶を濾取して水洗
し、エタノールから再結晶して、黄色顆粒状の６−メチ
ル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリルを２０ｇ（収率：９３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．３９（ｓ，３
Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、８．００（ｄ，
Ｊ＝８，１Ｈ）、１４．１（ｂｒｓ，１Ｈ） ｍｐ２７８−２８０℃
【００５２】（ｃ）上記（ｂ）で得られた６−メチル−
２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ニトリル２６ｇのジメチルホルムアミド２５０ｍｌ懸濁
液に炭酸カリウム３８ｇ及び４−ブロモブチロニトリル
３６ｇを加えて、８０℃で加熱攪拌する。反応液を室温
まで戻した後、氷水２，５００ｍｌを加えて、１２時間
放置する。析出する結晶を濾取しｎ−ヘキサン−エタノ
ール混合液から再結晶して、２−（３−シアノプロピル
チオ）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリルを無
色針状晶として３３ｇ（収率：８８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１２（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、２．
５９（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、
６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ
＝７．９，１Ｈ） ｍｐ５９−６０℃製造例３
２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ニトリル２６ｇのジメチルホルムアミド２５０ｍｌ懸濁
液に炭酸カリウム３８ｇ及び４−ブロモブチロニトリル
３６ｇを加えて、８０℃で加熱攪拌する。反応液を室温
まで戻した後、氷水２，５００ｍｌを加えて、１２時間
放置する。析出する結晶を濾取しｎ−ヘキサン−エタノ
ール混合液から再結晶して、２−（３−シアノプロピル
チオ）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリルを無
色針状晶として３３ｇ（収率：８８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１２（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、２．
５９（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、
６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ
＝７．９，１Ｈ） ｍｐ５９−６０℃製造例３
【００５３】
【化１２】
【００５４】６−メチル−２−ピリドン−３−カルボニ
トリル２５ｇのジメチルホルムアミド２８０ｍｌ懸濁液
に、撹拌しながら、徐々に４−ブロモブチロニトリル５
５ｇ及び炭酸カリウム５１ｇを加える。この混合液を８
０−９０℃で２時間加熱撹拌する。反応終了後、氷水
２，８００ｍｌを加えて１２時間放置する。析出する結
晶を濾取し、シクロヘキサン−ベンゼン混合液から再結
晶して、２−（３−シアノプロピルオキシ）−６−メチ
ルピリジン−３−カルボニトリルを無色板状晶として２
８．５ｇ（収率：７６％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１９（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６１
（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝７，２
Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．７６
（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ） ｍｐ５９−６０℃実施例１
トリル２５ｇのジメチルホルムアミド２８０ｍｌ懸濁液
に、撹拌しながら、徐々に４−ブロモブチロニトリル５
５ｇ及び炭酸カリウム５１ｇを加える。この混合液を８
０−９０℃で２時間加熱撹拌する。反応終了後、氷水
２，８００ｍｌを加えて１２時間放置する。析出する結
晶を濾取し、シクロヘキサン−ベンゼン混合液から再結
晶して、２−（３−シアノプロピルオキシ）−６−メチ
ルピリジン−３−カルボニトリルを無色板状晶として２
８．５ｇ（収率：７６％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１９（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６１
（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝７，２
Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．７６
（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ） ｍｐ５９−６０℃実施例１
【００５５】
【化１３】
【００５６】上記製造例１で得られた２−（３−シアノ
プロピルチオ）−３−ピリジンカルボニトリル９．５ｇ
（０．０４７モル）とドライジオキサン１９０ｍｌの混
合物を十分に撹拌させながら、１３．３ｇのカリウム−
ｔ−ブトキシドを徐々に加えた後、この懸濁液を室温で
３０分間撹拌する。その後この反応混合物を１０倍量の
氷水中に注ぎ、６０時間放置する。この間に析出した黄
色沈殿物を吸引濾過後、ＤＭＳＯより再結晶して、７．
８ｇ（収率：８２％）の５−アミノ−１，２−ジヒドロ
チエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（１）を
黄色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．４４（ｓ，４
Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ
＝８，４，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１
Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４，２，１Ｈ） ｍｐ２７０−２７３℃実施例２
プロピルチオ）−３−ピリジンカルボニトリル９．５ｇ
（０．０４７モル）とドライジオキサン１９０ｍｌの混
合物を十分に撹拌させながら、１３．３ｇのカリウム−
ｔ−ブトキシドを徐々に加えた後、この懸濁液を室温で
３０分間撹拌する。その後この反応混合物を１０倍量の
氷水中に注ぎ、６０時間放置する。この間に析出した黄
色沈殿物を吸引濾過後、ＤＭＳＯより再結晶して、７．
８ｇ（収率：８２％）の５−アミノ−１，２−ジヒドロ
チエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（１）を
黄色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．４４（ｓ，４
Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ
＝８，４，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１
Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４，２，１Ｈ） ｍｐ２７０−２７３℃実施例２
【００５７】
【化１４】
【００５８】上記製剤例２で得られた２−（４−シアノ
プロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジンカルボニト
リル２６．３２ｇ（２９．１モル）と８０ｍｌのドライ
ジオキサンの混合物を十分に撹拌させながら、３０分間
かけて８．１７ｇ（７２．８モル）のカリウム−ｔ−ブ
トキシドを徐々に加える。その後この反応混合物を約１
０倍量の氷水中に注ぎ、６時間放置する。この間に析出
した黄色沈殿物を吸引濾過し、更に濾液を酢酸エチルで
抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。得られた
残渣および先に得ている沈殿物を合し、これをエタノー
ルより再結晶して、５．２０ｇ（８２％）の５−アミノ
−８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２）を黄色プリズム晶として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５６（ｓ，３
Ｈ）、３．４１（ｓ，４Ｈ）、７．０４（ｂｒｓ，２
Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、８．３９
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ２６９−２７０℃実施例３
プロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジンカルボニト
リル２６．３２ｇ（２９．１モル）と８０ｍｌのドライ
ジオキサンの混合物を十分に撹拌させながら、３０分間
かけて８．１７ｇ（７２．８モル）のカリウム−ｔ−ブ
トキシドを徐々に加える。その後この反応混合物を約１
０倍量の氷水中に注ぎ、６時間放置する。この間に析出
した黄色沈殿物を吸引濾過し、更に濾液を酢酸エチルで
抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。得られた
残渣および先に得ている沈殿物を合し、これをエタノー
ルより再結晶して、５．２０ｇ（８２％）の５−アミノ
−８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２）を黄色プリズム晶として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５６（ｓ，３
Ｈ）、３．４１（ｓ，４Ｈ）、７．０４（ｂｒｓ，２
Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、８．３９
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ２６９−２７０℃実施例３
【００５９】
【化１５】
【００６０】上記実施例１で得られた５−アミノ−１，
２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリ
ジン（１）２．０ｇ（９．９モル）を１００ｍｌの濃塩
酸に溶かし、この混合物を９４時間加熱還流する。反応
終了後、反応混合物を減圧乾固後、残渣に３０ｍｌの氷
水を加え、更に重曹水を加えて塩基性とする。析出した
沈殿物を吸引濾取する。この時の濾液を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗乾燥後溶媒を留去する。得られた残
渣と先に吸引濾取した沈殿物を合し、エタノールより再
結晶して、１．７８ｇ（８９％）の５−オキソ−１，
２，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３）を淡黄色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．２９及び３．
５１（各々ｔ，Ｊ＝８，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝
８，４．５，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８，１．
９，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９，１
Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ） ｍｐ２８５−２８７℃（分解）実施例４
２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリ
ジン（１）２．０ｇ（９．９モル）を１００ｍｌの濃塩
酸に溶かし、この混合物を９４時間加熱還流する。反応
終了後、反応混合物を減圧乾固後、残渣に３０ｍｌの氷
水を加え、更に重曹水を加えて塩基性とする。析出した
沈殿物を吸引濾取する。この時の濾液を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗乾燥後溶媒を留去する。得られた残
渣と先に吸引濾取した沈殿物を合し、エタノールより再
結晶して、１．７８ｇ（８９％）の５−オキソ−１，
２，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３）を淡黄色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．２９及び３．
５１（各々ｔ，Ｊ＝８，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝
８，４．５，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８，１．
９，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９，１
Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ） ｍｐ２８５−２８７℃（分解）実施例４
【００６１】
【化１６】
【００６２】上記実施例２で得られた５−アミノ−８−
メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（２）に上記実施例３と同様の反応を
行い、８−メチル−５−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン
（４）を淡黄色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５７（ｓ，３
Ｈ）、３．３２及び３．５４（各々ｔ，Ｊ＝７．４，２
Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．２９
（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、１２．１５（ｂｒｓ，１
Ｈ） ｍｐ３００℃以上実施例５
メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（２）に上記実施例３と同様の反応を
行い、８−メチル−５−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン
（４）を淡黄色針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５７（ｓ，３
Ｈ）、３．３２及び３．５４（各々ｔ，Ｊ＝７．４，２
Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．２９
（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、１２．１５（ｂｒｓ，１
Ｈ） ｍｐ３００℃以上実施例５
【００６３】
【化１７】
【００６４】上記実施例３で得られた５−オキソ−１，
２，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３）０．９２ｇ（４．５モル）と５
ｍｌ（４５モル）のオキシ塩化リンの混合物を３時間加
熱還流する。反応終了後、反応混合物を減圧乾固し、残
渣に１０ｍｌの氷水を加える。析出した沈殿物を吸引濾
取する。この時の濾液をベンゼンで抽出し、有機層を水
洗乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣と先に吸引濾取
した沈殿物を合し、ベンゼンより再結晶して、０．７７
ｇ（７６％）の５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）を淡黄色
鱗片状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．６１及び３．７９
（各々ｔｄ，Ｊ＝８，２，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ
＝８，４，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１
Ｈ）、９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４，２，１Ｈ） ｍｐ１４８−１５１℃実施例６
２，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３）０．９２ｇ（４．５モル）と５
ｍｌ（４５モル）のオキシ塩化リンの混合物を３時間加
熱還流する。反応終了後、反応混合物を減圧乾固し、残
渣に１０ｍｌの氷水を加える。析出した沈殿物を吸引濾
取する。この時の濾液をベンゼンで抽出し、有機層を水
洗乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣と先に吸引濾取
した沈殿物を合し、ベンゼンより再結晶して、０．７７
ｇ（７６％）の５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）を淡黄色
鱗片状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．６１及び３．７９
（各々ｔｄ，Ｊ＝８，２，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ
＝８，４，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１
Ｈ）、９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４，２，１Ｈ） ｍｐ１４８−１５１℃実施例６
【００６５】
【化１８】
【００６６】５ｍｌの無水ジオキサン中に上記実施例５
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．６５ｇ
（２．９モル）、１．１ｇ（１５モル）の２−メルカプ
トエタノール、および０．６１ｇ（４．４モル）の炭酸
カリウムを加え、２時間加熱還流する。反応終了後、反
応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌの氷水を加え
る。析出した沈殿物を吸引濾取し、更に濾液を酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。得ら
れた残渣および先に得ている沈殿物を合し、これをエタ
ノールより再結晶して、０．６０ｇ（７８％）の５−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−１，２−ジヒドロチエ
ノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（６）を黄色
針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．４０（ｔ，Ｊ
＝６．３，２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ）、
３．６９（ｑ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，４．３，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝
８．６，１．７，１Ｈ）、９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．
３，１．７，１Ｈ） ｍｐ１４０〜１４２℃
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．６５ｇ
（２．９モル）、１．１ｇ（１５モル）の２−メルカプ
トエタノール、および０．６１ｇ（４．４モル）の炭酸
カリウムを加え、２時間加熱還流する。反応終了後、反
応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌの氷水を加え
る。析出した沈殿物を吸引濾取し、更に濾液を酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。得ら
れた残渣および先に得ている沈殿物を合し、これをエタ
ノールより再結晶して、０．６０ｇ（７８％）の５−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−１，２−ジヒドロチエ
ノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（６）を黄色
針状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．４０（ｔ，Ｊ
＝６．３，２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ）、
３．６９（ｑ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，４．３，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝
８．６，１．７，１Ｈ）、９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．
３，１．７，１Ｈ） ｍｐ１４０〜１４２℃
【００６７】実施例７
【００６８】
【化１９】
【００６９】８ｍｌの無水ジオキサン中に、上記実施例
５で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．９０
ｇ（４．１モル）、３．０８ｇ（４１モル）の２−アミ
ノエタノール、および１．１２ｇ（８．１モル）の炭酸
カリウムを加え、２時間加熱還流する。反応終了後、反
応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌの氷水を加え
る。析出した沈殿物を吸引濾取し、更に濾液を酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。得ら
れた残渣および先に得ている沈殿物を合し、これをベン
ゼン−エタノールより再結晶して、０．９２ｇ（９２
％）の５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２−
ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン
（７）を黄色柱状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．５６（ｍ，４
Ｈ）、３．７７（ｔｄ，Ｊ＝５，３，２Ｈ）、３．９２
（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、５．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝３，１
Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，１Ｈ）、
８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ）、８．８
５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６，１Ｈ） ｍｐ１４９−１５２℃
５で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．９０
ｇ（４．１モル）、３．０８ｇ（４１モル）の２−アミ
ノエタノール、および１．１２ｇ（８．１モル）の炭酸
カリウムを加え、２時間加熱還流する。反応終了後、反
応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌの氷水を加え
る。析出した沈殿物を吸引濾取し、更に濾液を酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。得ら
れた残渣および先に得ている沈殿物を合し、これをベン
ゼン−エタノールより再結晶して、０．９２ｇ（９２
％）の５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２−
ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン
（７）を黄色柱状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．５６（ｍ，４
Ｈ）、３．７７（ｔｄ，Ｊ＝５，３，２Ｈ）、３．９２
（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、５．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝３，１
Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，１Ｈ）、
８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ）、８．８
５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６，１Ｈ） ｍｐ１４９−１５２℃
【００７０】実施例８
【００７１】
【化２０】
【００７２】６ｍｌの無水ジオキサン中に上記実施例５
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．６５ｇ
（２．９モル）、２．２ｇ（３０モル）の３−アミノ−
１−プロパノール、および０．８１ｇ（５．９モル）の
炭酸カリウムを加え、４時間加熱還流する。反応終了
後、反応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌの氷水
を加える。析出した沈殿物を吸引濾取し、更に濾液をベ
ンゼンで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。
得られた残渣および先に得ている沈殿物を合し、これを
エタノールより再結晶して、０．６５ｇ（８５％）の５
−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，２−ジヒド
ロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（８）
を黄色柱状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．７８（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．３０−３．６０（ｍ，８
Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，１Ｈ）、
７．７８（ｂｒｔ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．
３，１．５，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，
１．５，１Ｈ） ｍｐ１０８−１１０℃実施例９
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．６５ｇ
（２．９モル）、２．２ｇ（３０モル）の３−アミノ−
１−プロパノール、および０．８１ｇ（５．９モル）の
炭酸カリウムを加え、４時間加熱還流する。反応終了
後、反応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌの氷水
を加える。析出した沈殿物を吸引濾取し、更に濾液をベ
ンゼンで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。
得られた残渣および先に得ている沈殿物を合し、これを
エタノールより再結晶して、０．６５ｇ（８５％）の５
−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，２−ジヒド
ロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（８）
を黄色柱状晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．７８（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．３０−３．６０（ｍ，８
Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，１Ｈ）、
７．７８（ｂｒｔ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．
３，１．５，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，
１．５，１Ｈ） ｍｐ１０８−１１０℃実施例９
【００７３】
【化２１】
【００７４】５ｍｌの無水ジオキサン中に上記実施例５
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．３３ｇ
（１．５モル）の、１．３ｇ（１５モル）の３−メトキ
シ−１−プロピルアミン、および０．５１ｇ（３．７モ
ル）の炭酸カリウムを加え、１２時間加熱還流する。反
応終了後、反応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌ
の氷水を加える。得られた混合物をベンゼン−シクロヘ
キサンで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（９：１−８：２、ｖ／ｖ）の溶出部
よりＴＬＣで単一のスポットを与える３９０ｍｇ（９７
％）の５−（３−メトキシプロピルアミノ）−１，２−
ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン
（９）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９７（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．５０
−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．７４（ｍ，４
Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，１Ｈ）、
７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ）、８．８
４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７，１Ｈ）実施例１０
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．３３ｇ
（１．５モル）の、１．３ｇ（１５モル）の３−メトキ
シ−１−プロピルアミン、および０．５１ｇ（３．７モ
ル）の炭酸カリウムを加え、１２時間加熱還流する。反
応終了後、反応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌ
の氷水を加える。得られた混合物をベンゼン−シクロヘ
キサンで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去する。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（９：１−８：２、ｖ／ｖ）の溶出部
よりＴＬＣで単一のスポットを与える３９０ｍｇ（９７
％）の５−（３−メトキシプロピルアミノ）−１，２−
ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン
（９）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９７（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．５０
−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．７４（ｍ，４
Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，１Ｈ）、
７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ）、８．８
４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７，１Ｈ）実施例１０
【００７５】
【化２２】
【００７６】５ｍｌの無水ジオキサン中に上記実施例５
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．３６ｇ
（１．６モル）、１．７ｇ（１６モル）の３−エトキシ
−１−プロピルアミン、および０．５６ｇ（４．１モ
ル）の炭酸カリウムを加え、１１時間加熱還流する。反
応終了後、反応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌ
の氷水を加える。得られた混合物をベンゼン−シクロヘ
キサンで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去するこ
とによりＴＬＣで単一のスポットを与える４３０ｍｇ
（９２％）の５−（３−エトキシプロピルアミノ）−
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１０）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８，２
Ｈ）、３．４３−３．７４（ｍ，８Ｈ）、３．５５
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
４．４，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．
４，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．４，１
Ｈ）
で得られた５−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ［２，
３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（５）０．３６ｇ
（１．６モル）、１．７ｇ（１６モル）の３−エトキシ
−１−プロピルアミン、および０．５６ｇ（４．１モ
ル）の炭酸カリウムを加え、１１時間加熱還流する。反
応終了後、反応混合物を減圧留去し、放冷後約２０ｍｌ
の氷水を加える。得られた混合物をベンゼン−シクロヘ
キサンで抽出後、有機層を水洗乾燥し溶媒を留去するこ
とによりＴＬＣで単一のスポットを与える４３０ｍｇ
（９２％）の５−（３−エトキシプロピルアミノ）−
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１０）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８，２
Ｈ）、３．４３−３．７４（ｍ，８Ｈ）、３．５５
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
４．４，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．
４，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．４，１
Ｈ）
【００７７】実施例１１ 上記製造例１〜３及び実施例１〜１０に記載の方法に準
じて反応を行い、以下の本発明の化合物を得た。
じて反応を行い、以下の本発明の化合物を得た。
【００７８】５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．００（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝６，２Ｈ）、３．４９−３．８０（ｍ，８Ｈ）、
７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２，１Ｈ）、８．４
５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ）、８．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．２，１．７） ｍｐ１０３−１０５℃／黄色プリズム晶
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．００（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝６，２Ｈ）、３．４９−３．８０（ｍ，８Ｈ）、
７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２，１Ｈ）、８．４
５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ）、８．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．２，１．７） ｍｐ１０３−１０５℃／黄色プリズム晶
【００７９】５−（１，２−ジヒドロチエノ［２，３−
ｈ］［１，６］ナフチリジニル）チオ酢酸（１２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．５１−３．６
０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，４．３，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ
＝８．５，１．７，１Ｈ）、９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．
３，１．７，１Ｈ） ｍｐ２８７℃（分解）／黄色粉末
ｈ］［１，６］ナフチリジニル）チオ酢酸（１２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．５１−３．６
０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，４．３，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ
＝８．５，１．７，１Ｈ）、９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．
３，１．７，１Ｈ） ｍｐ２８７℃（分解）／黄色粉末
【００８０】５−（エトキシカルボニルメチルチオ）−
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３３（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、３．５５及び３．７４（各々ｔｄ，Ｊ＝
７．４，２．１，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．
２５（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，４．３，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
１．６，１Ｈ）、８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．
６，１Ｈ） ｍｐ１０８〜１１０℃／黄色針状晶
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３３（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、３．５５及び３．７４（各々ｔｄ，Ｊ＝
７．４，２．１，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．
２５（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，４．３，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
１．６，１Ｈ）、８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．
６，１Ｈ） ｍｐ１０８〜１１０℃／黄色針状晶
【００８１】５−［２−（エトキシカルボニル）エチル
チオ］−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（１４）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝
７．２，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、
３．５７及び３．７５（各々ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．
２，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、４．
１８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，４．３，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．
５，１．７，１Ｈ）、８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，
１．７，１Ｈ） ｍｐ９９〜１００℃／黄色針状晶
チオ］−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（１４）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝
７．２，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、
３．５７及び３．７５（各々ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．
２，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、４．
１８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，４．３，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．
５，１．７，１Ｈ）、８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，
１．７，１Ｈ） ｍｐ９９〜１００℃／黄色針状晶
【００８２】５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．５６（ｓ，４
Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、４．４４
（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．
３，４．３，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．７，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．
７，１Ｈ） ｍｐ１６６〜１６７℃／黄色板状晶
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．５６（ｓ，４
Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、４．４４
（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．
３，４．３，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．７，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．
７，１Ｈ） ｍｐ１６６〜１６７℃／黄色板状晶
【００８３】５−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．９６（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．
６２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝
６．３，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．
３，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１
Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．９，１Ｈ） ｍｐ１２３〜１２４℃／淡黄色板状晶
１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフ
チリジン（１６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．９６（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．
６２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝
６．３，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．
３，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１
Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．９，１Ｈ） ｍｐ１２３〜１２４℃／淡黄色板状晶
【００８４】５−クロロ−８−メチル−１，２−ジヒド
ロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（１
７）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７４（ｓ，３
Ｈ）、３．５７及び３．７７（各々ｔｄ，Ｊ＝７．７，
２．４，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、
８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１８４〜１８５℃／黄色プリズム晶
ロチエノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（１
７）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７４（ｓ，３
Ｈ）、３．５７及び３．７７（各々ｔｄ，Ｊ＝７．７，
２．４，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、
８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１８４〜１８５℃／黄色プリズム晶
【００８５】５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（１８）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６７（ｓ，３
Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７６
（ｑ，Ｊ＝５，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５，２
Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１９９〜２０１℃／黄色プリズム晶
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（１８）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６７（ｓ，３
Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７６
（ｑ，Ｊ＝５，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５，２
Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１９９〜２０１℃／黄色プリズム晶
【００８６】５−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−
８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（１９）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．８４（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．７，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４３
−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．７，
２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、５．７２
（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１５０〜１５２℃／黄色粉末
８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（１９）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．８４（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．７，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４３
−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．７，
２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、５．７２
（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１５０〜１５２℃／黄色粉末
【００８７】５−（３−メトキシプロピルアミノ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９７（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．３，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４２
（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．７２（ｍ，８Ｈ）、７．
０５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ） 緑色油状物
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９７（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．３，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４２
（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．７２（ｍ，８Ｈ）、７．
０５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ） 緑色油状物
【００８８】５−（３−エトキシプロピルアミノ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝
６．９，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９，２
Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．７２
（ｍ，８Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、
７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ
＝８．５，１Ｈ） 黄色油状物
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝
６．９，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９，２
Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．７２
（ｍ，８Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、
７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ
＝８．５，１Ｈ） 黄色油状物
【００８９】５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−８−
メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（２２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７１（ｓ，３
Ｈ）、３．４９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５１
（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．
６，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．
３０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１４９〜１５３℃／黄色針状晶
メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（２２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７１（ｓ，３
Ｈ）、３．４９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５１
（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．
６，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．
３０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１４９〜１５３℃／黄色針状晶
【００９０】５−（８−メチル−１，２−ジヒドロチエ
ノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジニル）チオ酢酸
（２３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．６６（ｓ，３
Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、
７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ
＝８．７，１Ｈ） ｍｐ２３７〜２４０℃（分解）／黄色針状晶
ノ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジニル）チオ酢酸
（２３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．６６（ｓ，３
Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、
７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ
＝８．７，１Ｈ） ｍｐ２３７〜２４０℃（分解）／黄色針状晶
【００９１】５−（エトキシカルボニルメチルチオ）−
８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２４）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３２（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．７
６（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、４．２４
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６，１
Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１３２〜１３４℃／黄色針状晶
８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２４）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３２（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．７
６（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、４．２４
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６，１
Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１３２〜１３４℃／黄色針状晶
【００９２】５−（２−エトキシカルボニルエチルチ
オ）−８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−
ｈ］［１，６］ナフチリジン（２５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝
７）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．
７，２Ｈ）、３．４７−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５
８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７，
２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．２３
（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ９１〜９３℃／赤褐色板状晶
オ）−８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−
ｈ］［１，６］ナフチリジン（２５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝
７）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．
７，２Ｈ）、３．４７−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５
８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７，
２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．２３
（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ） ｍｐ９１〜９３℃／赤褐色板状晶
【００９３】５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．６４（ｓ，３
Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝
５）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４，１
Ｈ） ｍｐ１５５〜１５６℃／淡黄色板状晶
−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．６４（ｓ，３
Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝
５）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４，１
Ｈ） ｍｐ１５５〜１５６℃／淡黄色板状晶
【００９４】５−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−
８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２７）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．９５（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．
５３（ｓ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．３，２
Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、７．３３
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．
５，１Ｈ） ｍｐ１３０〜１３１℃／淡黄色針状晶
８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２７）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．９５（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．
５３（ｓ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．３，２
Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、７．３３
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．
５，１Ｈ） ｍｐ１３０〜１３１℃／淡黄色針状晶
【００９５】５−アミノ−８−メチル−１，２−ジヒド
ロフロ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（２８）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５３（ｓ，３
Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．５８
（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．
５，１Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ２７９〜２８０℃／赤橙色プリズム晶
ロフロ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（２８）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５３（ｓ，３
Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．５８
（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．
５，１Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ２７９〜２８０℃／赤橙色プリズム晶
【００９６】８−メチル−５−オキソ−１，２，４，５
−テトラヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリ
ジン（２９）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６４（ｓ，３
Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝８．９５，２Ｈ）、４．８４
（ｔ，Ｊ＝８．９５，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．
３，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、１
１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ） ｍｐ２５６℃（分解）
−テトラヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリ
ジン（２９）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６４（ｓ，３
Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝８．９５，２Ｈ）、４．８４
（ｔ，Ｊ＝８．９５，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．
３，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、１
１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ） ｍｐ２５６℃（分解）
【００９７】５−クロロ−８−メチル−１，２−ジヒド
ロフロ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（３０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７４（ｓ，３
Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ）、４．８４（ｔ，
Ｊ＝９，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７４，１
Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ） ｍｐ１２８〜１３０℃
ロフロ［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（３０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７４（ｓ，３
Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ）、４．８４（ｔ，
Ｊ＝９，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７４，１
Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ） ｍｐ１２８〜１３０℃
【００９８】５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．７０（ｂｒｓ，１
Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝８．
９，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、３．９１
（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．９，２
Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１７８〜１８１℃／黄橙色板状晶
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．７０（ｂｒｓ，１
Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝８．
９，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、３．９１
（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．９，２
Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１７８〜１８１℃／黄橙色板状晶
【００９９】５−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−
８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（３２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．６４（ｂｒｓ，１
Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６，２Ｈ）、２．６６
（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、
３．６７−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝
８．９，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），
７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１５９〜１６１℃／黄色板状晶
８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（３２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．６４（ｂｒｓ，１
Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６，２Ｈ）、２．６６
（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、
３．６７−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝
８．９，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），
７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１５９〜１６１℃／黄色板状晶
【０１００】５−（３−メトキシプロピルアミノ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９７（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．７，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４２
（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、
３．５９−３．７３（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝
８．５，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ） 黄色油状物
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９７（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝５．７，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４２
（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、
３．５９−３．７３（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝
８．５，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ） 黄色油状物
【０１０１】５−（３−エトキシプロピルアミノ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３４）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６，２Ｈ）、
２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８．６，，
２Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６９
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、、４．７１（ｔ，Ｊ＝８．６，
２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） 黄色油状物
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３４）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６，２Ｈ）、
２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８．６，，
２Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６９
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）、、４．７１（ｔ，Ｊ＝８．６，
２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） 黄色油状物
【０１０２】５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−８−
メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７１（ｓ，３
Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝
５．２，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、
４．００（ｑ，Ｊ＝５．２，２Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ
＝８．９，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ２０４〜２０６℃／黄色針状晶
メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７１（ｓ，３
Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝
５．２，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、
４．００（ｑ，Ｊ＝５．２，２Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ
＝８．９，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ２０４〜２０６℃／黄色針状晶
【０１０３】５−（エトキシカルボニルメチルチオ）−
８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（３６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝
７）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．
９，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ
＝７，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、
７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ
＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１４０〜１４１℃／黄色針状晶
８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（３６）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝
７）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．
９，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ
＝７，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、
７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ
＝８．６，１Ｈ） ｍｐ１４０〜１４１℃／黄色針状晶
【０１０４】５−（２−エトキシカルボニルエチルチ
オ）−８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−
ｈ］［１，６］ナフチリジン（３７）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝
７．３，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、
３．５８（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝
６．８，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、
４．７９（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝
８．７，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ） ｍｐ１３３〜１３４℃／黄色板状晶
オ）−８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−
ｈ］［１，６］ナフチリジン（３７）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝
７．３，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、
３．５８（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝
６．８，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、
４．７９（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝
８．７，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ） ｍｐ１３３〜１３４℃／黄色板状晶
【０１０５】５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−８
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３８）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７０（ｓ，３
Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．０５
（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，
Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１９１〜１９２℃／淡黄色プリズム晶
−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］［１，
６］ナフチリジン（３８）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．７０（ｓ，３
Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．０５
（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，
Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１９１〜１９２℃／淡黄色プリズム晶
【０１０６】５−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−
８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（３９）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０９（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝６，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５３
（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、
４．６８（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝
８．９，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、
８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１５２〜１５３℃／淡黄色粉末
８−メチル−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（３９）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０９（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝６，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５３
（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、
４．６８（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝
８．９，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、
８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ） ｍｐ１５２〜１５３℃／淡黄色粉末
【０１０７】５−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［３，
２−ｆ］［１，７］ナフチリジン（４０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３（２Ｈ）、４．
７（２Ｈ）、５．９（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．７
（１Ｈ）、８．５（１Ｈ） ｍｐ２３２〜２３４℃／黄色針状晶
２−ｆ］［１，７］ナフチリジン（４０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３（２Ｈ）、４．
７（２Ｈ）、５．９（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．７
（１Ｈ）、８．５（１Ｈ） ｍｐ２３２〜２３４℃／黄色針状晶
【０１０８】５−クロロ−１，２−ジヒドロフロ［３，
２−ｆ］［１，７］ナフチリジン（４１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．５（２Ｈ）、
４．８（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、８．２（１Ｈ）、
８．９（１Ｈ） ｍｐ１９６〜１９８℃／黄褐色粉末
２−ｆ］［１，７］ナフチリジン（４１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．５（２Ｈ）、
４．８（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、８．２（１Ｈ）、
８．９（１Ｈ） ｍｐ１９６〜１９８℃／黄褐色粉末
【０１０９】５−ヒドラジノ−１，２−ジヒドロフロ
［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン（４２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３（２Ｈ）、４．
０（２Ｈ）、４．８（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．７
（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．５（１Ｈ） ｍｐ１６５〜１６８℃／橙色板状晶
［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン（４２）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３（２Ｈ）、４．
０（２Ｈ）、４．８（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．７
（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．５（１Ｈ） ｍｐ１６５〜１６８℃／橙色板状晶
【０１１０】１−アミノ−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］
イソキノリン（４３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３３（２Ｈ）、
４．７０（２Ｈ）、５．２４（２Ｈ）、７．２１（１
Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７１
（１Ｈ） ｍｐ１９２〜１９４℃／褐色プリズム晶実施例１２
イソキノリン（４３）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３３（２Ｈ）、
４．７０（２Ｈ）、５．２４（２Ｈ）、７．２１（１
Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７１
（１Ｈ） ｍｐ１９２〜１９４℃／褐色プリズム晶実施例１２
【０１１１】
【化２３】
【０１１２】上記実施例１１で得られた５−（エトキシ
カルボニルエチルチオ）−１，２−ジヒドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（１４）４００
ｍｇを１％水酸化ナトリウム−メタノール溶液１０ｍｌ
に加えて、室温下１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣に水１０ｍｌを加えて、１
規定塩酸でｐＨ１〜２に調整した後、重曹水を加えて中
性にする。この溶液を再度酢酸でｐＨ４〜５に調整して
析出する固体を濾取し、メタノールから再結晶すること
によって、１，２，４，５−テトラハイドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−チオン
（４４）を黄色針状晶として２００ｍｇ（収率：７２
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．４３及び３．
６１（各々ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．２，２Ｈ）、７．４
５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，１Ｈ）、８．８９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ
＝４．５，１．９，１Ｈ）、１４．０５（ｂｒｓ，１
Ｈ） ｍｐ２２２〜２２３℃
カルボニルエチルチオ）−１，２−ジヒドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン（１４）４００
ｍｇを１％水酸化ナトリウム−メタノール溶液１０ｍｌ
に加えて、室温下１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣に水１０ｍｌを加えて、１
規定塩酸でｐＨ１〜２に調整した後、重曹水を加えて中
性にする。この溶液を再度酢酸でｐＨ４〜５に調整して
析出する固体を濾取し、メタノールから再結晶すること
によって、１，２，４，５−テトラハイドロチエノ
［２，３−ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−チオン
（４４）を黄色針状晶として２００ｍｇ（収率：７２
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：３．４３及び３．
６１（各々ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．２，２Ｈ）、７．４
５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，１Ｈ）、８．８９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ
＝４．５，１．９，１Ｈ）、１４．０５（ｂｒｓ，１
Ｈ） ｍｐ２２２〜２２３℃
【０１１３】実施例１３ 上記実施例１２と同様の方法に従って、上記実施例１１
で得られた５−（２−エトキシカルボニルエチルチオ）
−８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２５）を用いて８−メチル−
１，２，４，５−テトラハイドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン−５−チオン（４５）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５８（ｓ，３
Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．
４，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ） ｍｐ１９０℃（分解）／黄色顆粒
で得られた５−（２−エトキシカルボニルエチルチオ）
−８−メチル−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン（２５）を用いて８−メチル−
１，２，４，５−テトラハイドロチエノ［２，３−ｈ］
［１，６］ナフチリジン−５−チオン（４５）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．５８（ｓ，３
Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．
４，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ） ｍｐ１９０℃（分解）／黄色顆粒
【０１１４】薬理試験１：モルモット気管収縮に対する
本発明化合物の弛緩効果 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットを頚椎脱臼致死させ、
気管を摘出した。気管を一分節ごとに切り出し、縫合糸
で結んで気管鎖を作製した。１ｇの負荷をかけ、３７℃
のＴｙｒｏｄｅ液１０ｍｌの入ったマグヌス管中に懸垂
し、９５％酸素ガス、５％炭酸ガスの混合ガスを通気し
ながら実験を行った。張力をトランスデューサーを介
し、増幅器で増幅した後ポリグラフ上に等尺性に記録し
た。カルバミルコリン・クロライド１０-6Ｍで収縮させ
た後、安定したところで各濃度の被験薬１０μｌを累積
添加し、弛緩反応を記録した。最後にパパベリン１０-5
Ｍを添加し、最大弛緩を惹起させた。パパベリンによる
弛緩を１００％として、各濃度における弛緩率を計算し
た。被験薬としては、前記実施例に記載する化合物
（６）〜（１０）の５化合物を用いた。上記試験の結果
を表１３に示す。
本発明化合物の弛緩効果 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットを頚椎脱臼致死させ、
気管を摘出した。気管を一分節ごとに切り出し、縫合糸
で結んで気管鎖を作製した。１ｇの負荷をかけ、３７℃
のＴｙｒｏｄｅ液１０ｍｌの入ったマグヌス管中に懸垂
し、９５％酸素ガス、５％炭酸ガスの混合ガスを通気し
ながら実験を行った。張力をトランスデューサーを介
し、増幅器で増幅した後ポリグラフ上に等尺性に記録し
た。カルバミルコリン・クロライド１０-6Ｍで収縮させ
た後、安定したところで各濃度の被験薬１０μｌを累積
添加し、弛緩反応を記録した。最後にパパベリン１０-5
Ｍを添加し、最大弛緩を惹起させた。パパベリンによる
弛緩を１００％として、各濃度における弛緩率を計算し
た。被験薬としては、前記実施例に記載する化合物
（６）〜（１０）の５化合物を用いた。上記試験の結果
を表１３に示す。
【０１１５】
【表１３】
【０１１６】上記の試験で化合物（６）が特に良好な弛
緩率を示したので、各気管における化合物（６）の弛緩
率を濃度依存的に求めた。その結果を表１４に示す。
緩率を示したので、各気管における化合物（６）の弛緩
率を濃度依存的に求めた。その結果を表１４に示す。
【０１１７】
【表１４】
【０１１８】上記化合物を含め、本発明の化合物の３０
％弛緩濃度（ＩＣ30）を比較して下記表１５に示す。
％弛緩濃度（ＩＣ30）を比較して下記表１５に示す。
【０１１９】
【表１５】
【０１２０】以上の試験結果から、本発明化合物は良好
な気管弛緩作用を有していることが判明した。
な気管弛緩作用を有していることが判明した。
【０１２１】薬理試験２：心筋に対する本発明化合物の
影響 モルモットの心筋に及ぼす本発明の化合物の強心作用を
調べた。強心作用は、被験薬を投与したモルモット右心
室へ電気刺激を与えた際の収縮圧力を測定し、イソプロ
テレノールを投与した場合の収縮圧力の増強との比較で
評価した。イソプロテレノールによる効果の２０％に達
する本発明化合物の濃度（ＩＣ20）を、下記表１６に示
す。
影響 モルモットの心筋に及ぼす本発明の化合物の強心作用を
調べた。強心作用は、被験薬を投与したモルモット右心
室へ電気刺激を与えた際の収縮圧力を測定し、イソプロ
テレノールを投与した場合の収縮圧力の増強との比較で
評価した。イソプロテレノールによる効果の２０％に達
する本発明化合物の濃度（ＩＣ20）を、下記表１６に示
す。
【０１２２】
【表１６】
【０１２３】以上の結果から、本発明化合物は優れた強
心作用を有していることが判明した。
心作用を有していることが判明した。
【０１２４】薬理試験３：血中コレステロール及び脂質
濃度に対する抑制効果 ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢、雄）に１％コレステロー
ル及び０．５％コール酸を添加したＣＥ−２飼料（日本
クレア製）を７日間与えた。この高コレステロール食負
荷の５日目から被験薬を１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与、また
は１００ｍｇ／ｋｇ経口投与を１日１回３日間行った。
７日目に一晩絶食し、８日目に血漿及び肝臓を採取し
た。肝臓は、０．２５Ｍｓｕｃｒｏｓｅ中でホモジナイ
ズした。血漿中総コレステロールは、コレステロールＥ
−テストワコー（和光純薬製）を用いて測定した。肝臓
内総コレステロールはＢｌｉｇｈ−Ｄｙｅｒ法により総
脂質を抽出した後、同キットを用いて測定した。被験薬
としては、化合物（６）、（７）、（８）、（１０）、
（１５）、（１８）、（３１）及び（４０）を用いた。
また、対照として、ベンザフィブレート２００ｍｇ／ｋ
ｇを経口投与した。結果は、薬物非投与群におけるコレ
ステロール及びトリグリセリドの濃度上昇に対する薬物
投与群における抑制率として、下記表１７に示す。
濃度に対する抑制効果 ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢、雄）に１％コレステロー
ル及び０．５％コール酸を添加したＣＥ−２飼料（日本
クレア製）を７日間与えた。この高コレステロール食負
荷の５日目から被験薬を１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与、また
は１００ｍｇ／ｋｇ経口投与を１日１回３日間行った。
７日目に一晩絶食し、８日目に血漿及び肝臓を採取し
た。肝臓は、０．２５Ｍｓｕｃｒｏｓｅ中でホモジナイ
ズした。血漿中総コレステロールは、コレステロールＥ
−テストワコー（和光純薬製）を用いて測定した。肝臓
内総コレステロールはＢｌｉｇｈ−Ｄｙｅｒ法により総
脂質を抽出した後、同キットを用いて測定した。被験薬
としては、化合物（６）、（７）、（８）、（１０）、
（１５）、（１８）、（３１）及び（４０）を用いた。
また、対照として、ベンザフィブレート２００ｍｇ／ｋ
ｇを経口投与した。結果は、薬物非投与群におけるコレ
ステロール及びトリグリセリドの濃度上昇に対する薬物
投与群における抑制率として、下記表１７に示す。
【０１２５】
【表１７】
【０１２６】以上の結果から、本発明化合物は血中又は
肝臓におけるコレステロール及びトリグリセリド濃度を
低下させる作用を有していることが判明した。
肝臓におけるコレステロール及びトリグリセリド濃度を
低下させる作用を有していることが判明した。
【０１２７】毒性試験 本発明の化合物の急性毒性試験を下記の方法で行った。
ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢で購入し、約１０日間の予
備飼育の後実験に供した。被験薬物は、マウス体重１０
ｇ当たり０．１ｍｌになるように１％カルボキシメチル
セルロース液に懸濁し金属製胃ゾンデを用いて強制経口
投与した。なお、マウスは実験の前日から１６時間絶食
とした。投与後の観察期間を１４日間とし、１４日後の
生存率からリッチフィールド・ウィルコクソン方によっ
てＬＤ50値を求めた。被験薬物としては、上記各試験で
薬効が確認された実施例化合物を用いた。その結果、本
発明化合物はいずれも１．５ｇ／ｋｇ以上であった。
ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢で購入し、約１０日間の予
備飼育の後実験に供した。被験薬物は、マウス体重１０
ｇ当たり０．１ｍｌになるように１％カルボキシメチル
セルロース液に懸濁し金属製胃ゾンデを用いて強制経口
投与した。なお、マウスは実験の前日から１６時間絶食
とした。投与後の観察期間を１４日間とし、１４日後の
生存率からリッチフィールド・ウィルコクソン方によっ
てＬＤ50値を求めた。被験薬物としては、上記各試験で
薬効が確認された実施例化合物を用いた。その結果、本
発明化合物はいずれも１．５ｇ／ｋｇ以上であった。
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）で示される三環式化合
物はこれまでに知られていない新規化合物であり、しか
も気管支拡張作用、強心作用、並びにコレステロール及
び血中トリグリセリドを低下させる作用を有することか
ら、医薬品として有用である。
物はこれまでに知られていない新規化合物であり、しか
も気管支拡張作用、強心作用、並びにコレステロール及
び血中トリグリセリドを低下させる作用を有することか
ら、医薬品として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｄ
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ2 はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、ヒドラジノ基又は式： −Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｒ3 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、アルキレンは直鎖
又は分枝鎖状のＣ3 までのアルキレン鎖であり、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はカルボニルオキシ基でかつＲ3 は水素原子又
は低級アルキル基であるか、あるいはＹ−Ｒ3 としてモ
ノ又はジ低級アルキル置換アミノ基である、）を表し、
Ａ及びＢはそれぞれ独立にＣＨ又はＮ（ただし、Ａ及び
Ｂが共にＮである場合を除く）を表し、ＺはＳ又はＯを
表す、で示される三環式化合物又はその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ−ａ）： 【化２】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは前記定義のとおりである、で
示される請求項１記載の三環式化合物又はその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ−ｂ）： 【化３】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは前記定義のとおりである、で
示される請求項１記載の三環式化合物又はその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ−ｃ）： 【化４】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは前記定義のとおりである、で
示される請求項１記載の三環式化合物又はその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項５】 請求項１ないし４に記載の化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気
管支拡張作用剤。 - 【請求項６】 請求項１ないし４に記載の化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する喘
息治療剤。 - 【請求項７】 請求項１ないし４に記載の化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する強
心作用剤。 - 【請求項８】 請求項１ないし４に記載の化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するコ
レステロール低下作用剤。 - 【請求項９】 請求項１ないし４に記載の化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血
中トリグリセリド低下作用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7068950A JPH07316162A (ja) | 1994-03-28 | 1995-03-03 | 三環式化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7931794 | 1994-03-28 | ||
| JP6-79317 | 1994-03-28 | ||
| JP7068950A JPH07316162A (ja) | 1994-03-28 | 1995-03-03 | 三環式化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316162A true JPH07316162A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=26410133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7068950A Pending JPH07316162A (ja) | 1994-03-28 | 1995-03-03 | 三環式化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07316162A (ja) |
-
1995
- 1995-03-03 JP JP7068950A patent/JPH07316162A/ja active Pending
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