ES2214646T3 - Nuevos derivados de pirazol substituidos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
Nuevos derivados de pirazol substituidos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS SUSTITUIDOS DEL PIRAZOL, A UN PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCION Y A SU USO COMO MEDICAMENTO, ESPECIALMENTE COMO MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
Description
Nuevos derivados de pirazol substituidos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol substituidos, a procedimientos para su
preparación y a su uso como medicamentos, en especial como
medicamentos para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
Es ya conocido que derivados de pirazol
condensado
con1-bencil-3(heteroarilo
substituido) inhiben la agregación de trombocitos (véase el
documento EP 667 345 A1 así como el
CN-A-1 112 926 [C.A. 125: 33633m
(1996)]).
Además, en los documentos
EP-A-0 417 449,
EP-A-0 254241 y Chin. Pharm. J.
47, 407 (1995) están descritos distintos derivados de pirazol
que inhiben igualmente la agregación de trombocitos y son adecuados
por consiguiente para el tratamiento de trombosis.
El documento
EP-A-0 641 564 da a conocer
derivados de pirazol que son adecuados para el tratamiento de
trombocitopenias (trombopenias).
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol substituidos de fórmula general (I),
en la que los substituyentes R^{1}, R^{2},
R^{3} y A están definidos como en la reivindicación
1.
Los compuestos conforme a la invención de fórmula
general (I) pueden estarpresentes también en forma de sus sales. En
general son aquí de mencionar sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas de
los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las
substancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos. Con especial preferencia son p.ej.
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico,ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Igualmente pueden ser sales fisiológicamente
inocuas sales de metales o de amonio de los compuestos conforme a la
invención que posean un grupo carboxilo libre. Son especialmente
preferidas p.ej. sales de sodio, potasio magnesio o calcio, así como
sales de amonio, derivadas del amoniaco o de aminas orgánicas, como
por ejemplo etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o
etilendiamina.
Los compuestos conforme a la invención pueden
existir en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su
imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y
su imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto
a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas
respectivas. Las formas racémicas pueden separarse de modo conocido,
al igual que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros
unitarios.
Están comprendidos compuestos conforme a la
invención de fórmula general (I),
en la que
R^{1} representa imidazolilo, piridilo,
pirimidilo u oxazolilo que dado el caso están substituidos hasta 3
veces de modo igual o distinto con formilo, flúor, cloro, amino,
mercaptilo, ciano, acilo, alquiltio, alcoxi o alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono
respectivamente o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4
átomos de carbono que a su vez puede estar substituido con hidroxi,
carboxilo, amino, azido, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o acilamino
de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono
respectivamente,
y/o con un resto de fórmula
en las
que
a, b y b' son iguales o distintos y significan un
número 0, 1 ó 2,
R^{8} significa hidrógeno o metilo,
c significa un número 1 ó 2 y
R^{9} y R^{10} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 9 átomos de carbono que dado el caso pueden estar substituidos
con fenilo o naftilo, o
significan fenilo o naftilo que dado el caso
están substituidos con flúor o cloro, o
significan ciclopropilo o ciclopentilo, o
R^{9} y R^{10} junto con el átomo de
nitrógeno forman un anillo de morfolina o un resto de fórmula
R^{11} significa hidrógeno, metilo o un resto
de fórmula
R^{2} y R^{3} con inclusión del doble enlace
forman un anillo de piridilo, pirazinilo, pirimidilo o piradizinilo
que dado el caso están substituidos hasta 3 veces de modo igual o
distinto con formilo, mercaptilo, carboxilo, hidroxi, acilo, alcoxi,
alquiltio, o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con hasta
4 átomos de carbono respectivamente, nitro, ciano, flúor, cloro o
alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de
carbono respectivamente que a su vez puede estar substituido con
hidroxi, amino, carboxilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena
lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono
respectivamente,
y/o los anillos heterocíclicos están substituidos
dado el caso con amino, N,N-dimetilamino o con un
resto de fórmula -NH-CHO o
-N=CH-N(CH_{3})_{2} y/o están
substituidos con fenilo,
que a su vez puede estar substituido con un resto
de fórmula
-O(CH_{2})_{2}-CH_{3},
A representa tetrahidropiranilo, fenilo,
pirimidilo, tienilo o piridilo que dado el caso están substituidos
hasta 2 veces de modo igual o distinto con formilo, carboxilo,
acilo, alquiltio, alquiloxiacilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena
lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono respectivamente,
flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, o alquilo de
cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono que a su
vez puede estar substituido con hidroxi, carboxilo, acilo, alcoxi o
alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de
carbono respectivamente,
y sus formas isómeras y sales.
Son muy especialmente preferidos compuestos
conforme a la invención de fórmula general (I), en la que
A representa fenilo, pirimidilo o fenilo o
pirimidinilo substituido con flúor,
y sus formas isómeras y sales.
Además se han encontrado procedimientos para la
preparación de los compuestos de fórmula general (I) conforme a la
invención, caracterizados porque en función de los distintos
significados de los heterociclos citados bajo R^{2} y R^{3}
[A] se transforman compuestos de fórmula general
(II)
(II)R^{1}-D
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
y
D representa restos de fórmula
en los
que
R^{18} representa alquilo
C_{1}-C_{4},
por reacción con compuestos de fórmula general
(III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en la
que
A tiene el significado anteriormente indicado
en disolventes inertes, dado el caso en presencia
de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o (IVa)
en las
que
A y R^{1} tienen el significado anteriormente
indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IVa) se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos,
formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IV) se ciclan con derivados 1,3-dicarbonílicos, sus
sales, tautómeros, enoléteres o enaminas, en presencia de ácidos y
dado el caso con microondas,
o
[B] en el caso de que R^{2} y R^{3} formen
juntos un anillo de pirazina, se transforman compuestos de fórmula
general (IV) primeramente por nitrosación en los compuestos de
fórmula general (V)
en la
que
A y R^{1} tienen el significado anteriormente
indicado,
en un segundo paso se preparan por reducción los
compuestos de fórmula general (VI)
en la
que
A y R^{1} tienen el significado anteriormente
indicado,
y finalmente se ciclan con compuestos
1,2-dicarbonílicos, preferiblemente solución acuosa
de glioxal,
o
[C] se hacen reaccionar en una reacción
catalizada por paladio en disolventes inertes, dado el caso en
presencia de una base, compuestos de fórmula general (VII)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado
anteriormente indicado,
y
L representa un resto de fórmula
-SnR^{19}R^{20}R^{21}, ZnR^{22}, yodo, bromo o triflato,
en las que
R^{19}, R^{20} y R^{21} son iguales o
distintos y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de carbono,
y
R^{22} significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII)R^{1}-T
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado
y
en el caso de L = SnR^{19}R^{20}R^{21} o
ZnR^{22}
T representa triflato o halógeno, preferiblemente
bromo,
y
en el caso de L = yodo, bromo o triflato
T representa un resto de fórmula
SnR^{19'}R^{20'}R^{21'}, ZnR^{22'} o
BR^{23'}R^{24'},
en las que
R^{19'}, R^{20'}, R^{21'} y R^{22'}
tienen el significado anteriormente indicado de R^{19}, R^{20},
R^{21} y R^{22} y son iguales o distintos a estos,
R^{23'} y R^{24'} son iguales o distintos y
significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono o alquilo o
alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono
respectivamente, o juntos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
eslabones,
[D] en el caso de R^{1} =
10
en la
que
R^{25} significa alquilo
C_{1}-C_{4},
se transforman compuestos de fórmula general
(IX)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado
anteriormente indicado,
bien directamente por reacción con el compuesto
de fórmula (X)
en la
que
R^{25} tiene el significado anteriormente
indicado,
en el sistema
NaOCO-CH_{3}/N-metilpirrolidina en
los compuestos de fórmula (Ia)
en la
que
R^{2}, R^{3} y A y R^{25} tienen el
significado anteriormente indicado,
y a continuación por acción de hidróxido potásico
en metanol se escinde el grupo acetilo,
o
primeramente por reacción de los compuestos de
fórmula general (IX) con el compuesto de fórmula (X) se preparan los
compuestos de fórmula general (XI)
en la
que
R^{2}, R^{3}, A y R^{25} tienen el
significado anteriormente indicado,
y en otro paso se preparan por acción de
hidróxido potásico los compuestos hidroximetílicos,
y en el caso de los grupos
-S(O)_{c}NR^{9}R^{10} y
-S(O)_{c'}NR^{9'}R^{10'} partiendo de los
compuestos de fórmula general (I) no substituidos se les hace
reaccionar primeramente con cloruro de tionilo y en un segundo paso
con las correspondientes aminas,
y dado el caso se varían o introducen los
substituyentes enumerados bajo R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o A por
métodos habituales, preferiblemente por cloración, hidrogenación
catalítica, reducción, oxidación, disociación de grupos protectores
y/o substitución nucleófila.
Los heterociclos enumerados bajo R^{2} y
R^{3} pueden introducirse también por reacción de los compuestos
de fórmula general (II) correspondientemente substituidos conforme a
otras síntesis heterocíclicas conocidas.
El procedimiento conforme a la invención puede
ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Como disolventes para los distintos pasos del
procedimiento son adecuados a este respecto los disolventes
orgánicos inertes que no se alteran bajo las condiciones de
reacción. A estos pertenecen éteres, como dietiléter o
tetrahidrofurano, DME, dioxano, alcoholes como metanol y etanol,
hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano,
tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno,
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, o
fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona,
acetonitrilo o hexametilfosforotriamida. Es igualmente posible
utilizar mezclas de los disolventes. Es especialmente preferido el
tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el tolueno, dioxano o
dimetoxietano.
Como bases para los procedimientos conforme a la
invención pueden utilizarse en general bases inorgánicas u
orgánicas. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos
como por ejemplo el hidróxido sódico o el hidróxido potásico,
hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo el hidróxido de bario,
carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o el carbonato
potásico, carbonatos alcalinotérreos como el carbonato cálcico, o
alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como el metanolato sódico o
potásico, el etanolato sódico o potásico o el
terc-butilato potásico, o aminas orgánicas
(trialquil(C_{1}-C_{6})aminas)
como la trietilamina, o heterociclos como el
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), la piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible utilizar como bases metales alcalinos como el sodio y sus hidruros como el hidruro sódico. Se prefieren el carbonato sódico y potásico, la trietilamina y el hidruro sódico.
(DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), la piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible utilizar como bases metales alcalinos como el sodio y sus hidruros como el hidruro sódico. Se prefieren el carbonato sódico y potásico, la trietilamina y el hidruro sódico.
La base se utiliza en una cantidad de 1 mol a 5
mol, preferiblemente de 1 mol a 3 mol, referida a 1 mol del
compuesto de fórmula general (II).
La reacción se lleva a cabo en general en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a
+110ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida (p.ej. de 0,5 a 5 bar). En general se
trabaja a presión normal.
Como ácidos para la ciclación son adecuados en
general ácidos protónicos. A estos pertenecen preferiblemente ácidos
inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o
ácidos carboxílicos orgánicos con 1-6 átomos de C,
dado el caso substituidos con flúor, cloro y/o bromo, como por
ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético
o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos alquilo
C_{1}-C_{4} o restos arilo como por ejemplo
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico
o ácido toluenosulfónico.
La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo
en general con hidrógeno en agua o en disolventes orgánicos inertes
como alcoholes, éteres o hidrocarburos halogenados, o sus mezclas,
con catalizadores como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón
animal o platino, o con hidruros o boranos en disolventes inertes,
dado el caso en presencia de un catalizador.
La cloración se realiza en general con los
agentes de cloración habituales como por ejemplo PCl_{3},
PCl_{5}, POCl_{3} o cloro elemental. En el marco de la invención
es preferido el POCl_{3}.
En el caso de que estén presentes los restos de
fórmulas -S(O)_{c}NR^{9}R^{10} y
-S(O)_{c'}NR^{9'}R^{10'} se hacen reaccionar los
correspondientes compuestos no substituidos primeramente con cloruro
de tionilo. En otro paso se realiza la reacción con las aminas en un
éter de los anteriormente citados, preferiblemente dioxano. En el
caso de c = 2 se lleva a cabo una oxidación por métodos habituales.
Las reacciones se realizan en un intervalo de temperaturas de 0ºC a
70ºC y a presión normal.
Las substituciones nucleófilas y reacciones de
Vilsmeier se llevan a cabo conforme a métodos habituales
publicados.
Las reducciones se llevan a cabo en general con
reductores, preferiblemente con aquellos que son adecuados para la
reducción de compuestos carbonílicos a hidroxílicos. Es
especialmente adecuada a este respecto la reducción con hidruros
metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes,
dado el caso en presencia de un trialquilborano. Es preferida la
reducción con hidruros metálicos complejos como por ejemplo boranato
de litio, boranato de sodio, boranato de potasio, boranato de cinc,
trialquilhidruro-boranato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. Con muy especial
preferencia la reducción se lleva a cabo con hidruro de
diisobutilaluminio y borohidruro sódico.
El reductor se utiliza en general en una cantidad
de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 4 mol referida a 1 mol
de los compuestos a reducir.
La reducción transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC
a 0ºC en el caso del DIBAH, de 0ºC a temperatura ambiente en el caso
del NaBH_{4}.
La reducción transcurre en general a presión
normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o
reducida.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y (III)
son conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos habituales
(cf. a este respecto: J. Hromatha y col., Monatsh. Chem. 1976, 107,
233).
Los compuestos de fórmulas generales (IV), (IVa),
(V) y (VI) son en parte conocidos y pueden prepararse como se ha
descrito anteriormente.
Como disolventes para el procedimiento [C] son
adecuados aquí los disolventes orgánicos inertes que no se alteran
bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen éteres, como
dietiléter o tetrahidrofurano, DME, dioxano, hidrocarburos
halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, hidrocarburos
como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, o fracciones de
petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o
hexametilfosforotriamida. Es igualmente posible utilizar mezclas de
los disolventes. Es especialmente preferido el tetrahidrofurano, la
dimetilformamida, el tolueno, dioxano o dimetoxietano.
La reacción se lleva a cabo en general en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a
+110ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida (p.ej. de 0,5 a 5 bar). En general se
trabaja a presión normal.
Como compuestos de paladio en el marco de la
presente invención son adecuados en general
PdCl_{2}(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2},
paladio-bis-dibencilidenacetona
(Pd(dba)_{2}), cloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)
(Pd(dppf)Cl_{2}) o
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}. Se
prefiere el
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula general (VIII) son
conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos habituales.
Los compuestos de fórmula general (VII) son en
parte conocidos o en el caso de los estannilos nuevos y pueden
prepararse por ejemplo haciendo reaccionar los compuestos de fórmula
general (XII)
en la
que
R^{2}, R^{3} y A tienen el significado
anteriormente indicado,
L^{1} representa triflato o halógeno,
preferiblemente yodo,
de modo catalizado con paladio como se ha
descrito anteriormente con compuestos de fórmula general (XIII)
(XIII)(SnR^{19}R^{20}R^{21})_{2}
en la
que
R^{19}, R^{20}, R^{21} tienen el
significado anteriormente indicado.
Los compuestos de fórmulas generales (XII) y
(XIII) son conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos
habituales.
El procedimiento [D] conforme a la invención se
realiza con una de las bases anteriormente enumeradas,
preferiblemente en N-metilpirrolidona en un
intervalo de temperaturas de 100ºC a 200ºC, preferiblemente a
150ºC.
Los compuestos de fórmulas generales (IX) y (X)
son conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos
habituales.
Los compuestos de fórmulas generales (Ia) y (XI)
son nuevos y pueden prepararse como se ha descrito
anteriormente.
En el caso de que se utilicen grupos protectores
típicos en el marco de reacciones de derivación, se realiza su
disociación en general en uno de los alcoholes anteriormente
enumerados y/o THF o acetona, preferiblemente metanol/THF en
presencia de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético o ácido
toluenosulfónico en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 70ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente y presión normal.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a
la invención presentan un valioso espectro de actividad
farmacológica no previsible.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a
la invención conducen a una relajación vascular/inhibición de la
agregación de trombocitos y a un descenso de la presión sanguínea
así como a un incremento del flujo sanguíneo coronario. Estos
efectos están mediados a través de una estimulación directa de la
guanilatociclasa soluble y a un incremento del GMPc. Además, los
compuestos conforme a la invención refuerzan el efecto de
substancias que incrementan el nivel de GMPc, como por ejemplo EDRF
(factor relajante derivado del endotelio), donadores de NO,
protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de
fenilhidrazina.
Por consiguiente pueden utilizarse en
medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
como por ejemplo para el tratamiento de la hipertensión arterial y
de la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable,
enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para
el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como
infarto de miocardio, apoplejía cerebral, ataques transitorios e
isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, prevención de
restenosis como tras terapias tromobolíticas, angioplastias
transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias
transluminales percutáneas (PTCA), bypass así como para el
tratamiento de arteriosclerosis y enfermedades del sistema
urogenital como por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción
eréctil e incontinencia.
Además de esto la invención comprende la
combinación de los compuestos de fórmula general (I) conforme a la
invención con nitratos orgánicos y donadores de NO.
Son nitratos orgánicos y donadores de NO en el
marco de la invención en general substancias que despliegan su
efecto terapéutico por medio de la liberación de NO o especies de
NO. Son preferidos el nitroprusiato sódico, nitroglicerina,
dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina y
SIN-1.
Además, la invención comprende la combinación con
compuestos que inhiben la descomposición del monofosfato cíclico de
guanosina (GMPc). Estos son en especial inhibidores de las
fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reisnyder
(1990) TiPS 11 pág. 150 a 155. Mediante estos inhibidores se
potencia el efecto de los compuestos conforme a la invención y se
incrementa el efecto farmacológico deseado.
Para comprobar los efectos cardiovasculares se
llevaron a cabo los siguientes estudios: en estudios in vitro
en células de procedencia vascular se probó la influencia sobre la
formación de GMPc dependiente de guanilatociclasa con y sin donador
de NO. Las propiedades antiagregantes se mostraron en trombocitos
humanos estimulados con colágeno. El efecto relajante vascular se
determinó en anillos de aorta de conejo precontraídos con
fenilefrina. El efecto hipotensor sanguíneo se estudió en ratas
narcotizadas.
Se aislaron células endoteliales primarias de
aortas de cerdo por tratamiento con solución de colagenasa. A
continuación se cultivaron las células en medio de cultivo a 37ºC/5%
de CO_{2} hasta alcanzar la confluencia. Para los estudios se dio
un pase a las células, se sembraron en placas de cultivo de 24
pocillos y se subcultivaron hasta alcanzar la confluencia (aprox. 2
x 10^{5} células/pocillo). Para la estimulación de la
guanilatociclasa endotelial se succionó el medio de cultivo y las
células se lavaron una vez con solución de Ringer. Tras retirar la
solución de Ringer se incubaron las células en tampón de
estimulación con o sin con donador de NO (nitroprusiato sódico, SNP,
1 \muM) durante 10 minutos a 37ºC/5% de CO_{2}. A continuación
de esto se pipetearon las substancias de ensayo (concentración final
1 \muM) a las células y se incubaron durante otros 10 minutos.
Tras el fin del tiempo de incubación se succionó la solución tampón
y se añadió tampón de detenciónenfriado a 4ºC a las células. Las
células se lisaron entonces durante 16 horas a -20ºC. A continuación
se retiraron los sobrenadantes que contenían el GMPc intracelular y
se determinaron las concentraciones de GMPc mediante el sistema
cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig).
Ej. nº | Incremento de GMPc % |
14* | > 1000 |
15* | 504 |
16 | 652 |
17 | > 1000 |
32* | 135 |
* ejemplo de referencia |
Se aturdieron conejos por golpe en la nuca y se
desangraron. Se retiró la aorta, se despejó de tejido adherido, se
dividió en anillos de 1,5 mm de ancho y se llevaron individualmente
con una tensión previa en baños de órganos de 5 ml con solución de
Krebs-Henselheit gasificada con carbógeno calentada
a 37ºC de la siguiente composición (mM): NaCl: 119; KCl: 4,8;
CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O: 1,4;
KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10.
La fuerza de contracción se captó con células
Statham UC2, se amplificó y se digitalizó mediante un transformador
A/C (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) y se
registró paralelamente en un registrador de línea continua. Para
generar una contracción se añadió al baño fenilefrina
acumulativamente en concentración creciente.
Tras varios ciclos de control se estudió la
substancia a estudiar en cada paso siguiente en dosificación
respectivamente creciente y se comparó la altura de la contracción
con la altura de la contracción alcanzada en el último paso
anterior. A partir de esto se calcula la concentración que es
precisa para reducir la altura del valor de control un 50%
(CI_{50}). El volumen de plicación estándar ascendió a 5 \mul,
la proporción de DMSO en la solución de baño correspondió al
0,1%.
Ej. nº | Aorta (CI_{50}) \muM |
14* | 1,8 |
15* | 13,0 |
16 | 1,7 |
* ejemplo de referencia |
Se anestesiaron con tiopental (100 mg/kg i.p.)
ratas Wistar machos con un peso corporal de 300-350
g. Tras traqueotomía se introduce un catéter en la arteria femoral
para la medición de la presión sanguínea. Las substancias a ensayar
se administraron oralmente a distintas dosis como suspensión en
solución de tilosa mediante sonda esofágica.
Ej. nº | Dosis (mg/kg) | Descenso presión | Tiempo |
sanguínea max. (mmHg) | (min) | ||
13* | 10 | -13 | 60 |
30 | -23 | 60 | |
14* | 10 | -18 | 40 |
30 | -21 | 50 | |
16 | 10 | -9 | 50 |
30 | -16 | 50 | |
* ejemplo de referencia |
Para la determinación de la acción inhibidora de
la agregación de trombocitos se utilizó sangre de probandos sanos de
ambos sexos. Como anticoagulante se añadió a una parte de solución
acuosa al 3,8% de citrato sódico 9 partes de sangre. Mediante
centrifugación se obtuvo de esta sangre plasma citrato enriquecido
en plaquetas (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische Methoden der
Blutgerinnungs-analyse; Thieme Verlag, Stuttgart,
1959).
Para estos estudios se incubaron previamente 445
\mul de PRP y 5 \mul de la solución de principio activo a 37ºC
en baño de agua. A continuación se determinó la agregación de
trombocitos conforme al método turbidométrico (Born, G.V.R., J.
Physiol. (Londres), 168, 178-195, 1963) en
agregómetro a 37ºC. Para ello la muestra preincubada se mezcló con
50 \mul de colágeno, un agente desencadenante de la agregación, y
se registró la variación de la densidad óptica. Para la valoración
cuantitativa se determinó la respuesta de agregación máxima y a
partir de esta se calculó la inhibición porcentual frente al
control.
Los compuestos descritos en la presente invención
representan también principios activos para combatir enfermedades en
el sistema nervioso central que estén caracterizadas por trastornos
del sistema NO/GMPc. En especial son adecuados para la eliminación
de déficits cognitivos, para la mejora de las capacidades de
aprendizaje y memoria y para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer. Son también adecuados para el tratamiento de enfermedades
del sistema nervioso central como estados de miedo, tensión y
depresión, disfunciones sexuales y trastornos del sueño de origen
nervioso central, así como para la regulación de trastornos
patológicos de la ingestión de alimentos, estimulantes y substancias
adictivas.
Además estos principios activos son también
adecuados para la regulación de la circulación cerebral y
representan por consiguiente agentes valiosos para combatir la
migraña.
También son adecuados para la profilaxis y
combate de las consecuencias de sucesos de infarto cerebral
(apoplexia cerebri) como ataque apoplético, isquemias cerebrales y
traumatismo craneoencefálico. Igualmente los compuestos conforme a
la invención pueden utilizarse para combatir estados de dolor.
A la presente invención pertenecen preparados
farmacéuticos que además de vehículos no tóxicos, inertes,
farmacéuticamente adecuados contienen uno o más compuestos conforme
a la invención o que están constituidos por uno o más principios
activos conforme a la invención, así como procedimientos para la
preparación de estos preparados.
El o los principios activos pueden estar
presentes dado el caso en uno o más de los vehículos anteriormente
indicados también en forma microencapsulada.
Los compuestos terapéuticamente activos deben
estar presentes en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla
total.
Los preparados farmacéuticos anteriormente
indicados pueden contener además de los compuestos conforme a la
invención también otros principios activos farmacéuticos.
En general ha mostrado ser ventajoso tanto en
medicina como también en veterinaria administrar el o los principios
activos conforme a la invención en cantidades totales de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferiblemente de 5 a
100 mg/kg de peso corporal, cada 24 horas, dado el caso en forma de
varias monodosis, para la consecución de los resultados deseados.
Una monodosis contiene el o los principios activos preferiblemente
en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en
especial de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
MeOH = | Metanol |
E = | Éter |
AE = | Acetato de etilo |
T = | Tolueno |
Ph = | fenilo |
Los números detrás de las abreviaturas de
disolvente en las tablas siguientes en la columna de R_{f}
significan partes en peso.
(Ejemplo de
referencia)
A una solución de 79,5 g (408 mmol) de
diclorhidrato de bencilhidrazina en 1,3 l de etanol se le añadieron
agitando 44,1 g (817 mmol) de metanolato sódico. Tras 15 min se
añadieron 67,4 g (408 mmol) de
2-cianometilcarbonil-5-hidroximetil-furano
y se agitó durante 3 horas a reflujo. Se añadió tras enfriar 1 l de
agua, se evaporó la proporción de etanol a vacío y se separaron los
cristales precipitados por filtración con succión. Tras lavado con
agua y a continuación con éter se secó con P_{2}O_{5}. Se
obtuvieron 91 g (83% del teórico) de producto con un p.f. de
163ºC.
De modo análogo se prepararon los compuestos
enumerados en la tabla 1A:
(Ejemplo de
referencia)
Se dispusieron 10 g (34,8 mmol) de
5-amino-1-(2-fluorobencil)-3-(5-hidroximetil-2-furil)-pirazol
en una mezcla de 66 ml de etanol y 26,7 ml de ácido clorhídrico
acuoso al 5%, se mezcló en el transcurso de 5 minutos con 26,4 ml de
una solución etanólica al 15% de nitrito de etilo y se agitó durante
1 h a temperatura ambiente. La solución de reacción violeta oscuro
se vertió en solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
acetato de etilo. Tras evaporar la fase orgánica a vacío se
obtuvieron 8 g del residuo, que inmediatamente pudo hacerse
reaccionar posteriormente. (R_{f} = 0,17, T1E1, SiO_{2}).
(Ejemplo de
referencia)
El compuesto del ejemplo 5A (8 g) se disolvió en
etanol, se mezcló con 0,5 g de paladio al 5% sobre carbón y se
hidrógeno en un aparato de Parr a 2 bar de presión de hidrógeno
durante 15 minutos. Se filtró la solución a través de tierra de
diatomeas y se utilizó para la siguiente mezcla de reacción (R_{f}
= 0,21, T1E1, SiO_{2})
Se obtuvo análogamente al procedimiento descrito
en la patente Fr. 1403372 (Chem. Abstr. 1965, 63, 14871a).
Se disolvieron 32 g de
3-amino-2-(2-fluorobencil)-pirazol
en 1,5 l de dioxano y se mezclaron con 31,45 g de
dimetilaminoacroleína. Se calentó a 50ºC y se añadieron entonces
16,65 g de ácido trifluoroacético. Se hirvió durante 60 horas, a
continuación se evaporó el disolvente a vacío, se mezcló con agua y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, se evaporó a vacío y se cromatografió sobre gel
de sílice. Se obtuvieron tras elución con tolueno \rightarrow
tolueno/acetato de etilo 9:1 17,3 g (46,3% del teórico) del
compuesto del título con un R_{f} de 0,69 (SiO_{2}, T1E1).
Se disolvieron 8 g (35,2 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-pirazolo[3,4-b]pirimidina
en 284 ml de cloroformo y se mezclaron lentamente a temperatura
ambiente con 14 g (87,3 mmol) de bromo. Se agitó durante la noche y
entonces se añadieron gota a gota otros 1,2 ml de bromo. Tras 2 h
se interrumpió la reacción y se evaporó a vacío. El residuo se
mezcló con 20 ml de acetato de etilo y se dejó cristalizar. Tras
lavado de los cristales con éter se obtuvieron 7,5 g (705 del
teórico) del compuesto del título con un R_{f} de 0,2 (SiO_{2},
tolueno).
Se disolvieron 1,22 g (4 mmol) de
3-bromo-1-(2-fluorobencil)-pirazolo[3,4-b]pirimidina
bajo argón en 200 ml de dioxano y se mezclaron con 4,5 g (13,74
mmol) de hexametildiestannano y 1,2 g de
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio. Se agitó
durante la noche a 100ºC, se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se
evaporó a vacío y se cromatografió en gel de sílice. Se obtuvieron
tras elución con tolueno 1,4 g (89,7% del teórico) del compuesto del
título con un R_{f} de 0,074 (SiO_{2}, tolueno).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 500 mg de ácido
1-(2-fluorobencil)-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico
(1,84 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. Se añadieron 400 mg de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(2,3 mmol). Se agitó durante 10 min a TA (disolución completa) y
entonces se añadió gota a gota una solución de 260 mg de
1,1-dicloro-3-amino-but-1-eno
(1,84 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno.
Tras aproximadamente 3 h se concentró la mezcla y
se purificó a través de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AE
1:1). Se obtuvieron 340 mg (47%) de
1-(2-fluorobencil)-3-(1,1-diclorobut-1-en-3-il-amido)-pirazolo-[3,4-b]piridina,
R_{f} 0,35 (ciclohexano:AE 2:1). EM
(ESI-POSITIVA): 417 (27, [M+Na]^{+}); 415
(42, [M+Na]^{+});395 (60, [M+H]^{+}); 393 (100,
[M+H]^{+}).
(Ejemplo de
referencia)
La mezcla bruta de reacción (8 g en 200 ml de
etanol) del ejemplo 6A se mezcló con 4,61 g de una solución acuosa
de glioxal al 40% y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente.
La mezcla se evaporó a vacío y se cromatografió a través de
SiO_{2} con mezclas de tolueno/acetato de etilo. Tras
cristalización con éter se obtuvieron 0,57 g (7,6% del teórico) del
compuesto del título con un p.f. de 194ºC.
(Ejemplo de
referencia)
Se mezclaron íntimamente 7 g (27,2 mmol) de
5-amino-1-(2-fluorobencil)-3-(2-furil)-pirazol,
3,94 g (27,3 mmol) de éster etílico de ácido
3-etoxiacrílico y 1,96 ml (27,3 mmol) de ácido
trifluoroacético y se hicieron reaccionar en un horno de microondas
durante 2 minutos. La mezcla se vertió en una solución de 10 g de
K_{2}HPO_{4} en 500 ml de agua y se extrajo con 500 ml de
acetato de etilo. Tras secado de la fase orgánica con MgSO_{4} se
le añadieron 30 g de gel de sílice y se evaporó a vacío. El residuo
se cromatografió a través de una columna de gel de sílice con un
gradiente de tolueno-acetato de etilo. La primera
fracción se cristalizó con éter y proporcionó 1,8 g (21,4% del
teórico) del compuesto del título con un p.f. de 250ºC.
De modo análogo a la descripción del ejemplo 2 se
prepararon los compuestos enumerados en la tabla 1
\newpage
(Ejemplo de
referencia)
Se agitaron 2 g (7,1 mmol) de
5-amino-4-ciano-1-(2-fluorobencil)-3-(2-furil)-pirazol
y 30 ml de formamida en primer lugar a 100ºC y luego durante 3 h a
195ºC. La masa cristalizante al enfriar se filtró con succión, se
lavó con formamida fría, el residuo se suspendió en acetato de
etilo y se lavó con agua. Tras secado y evaporación de la fase
orgánica se obtuvieron 2,13 g (97% del teórico) del compuesto del
título con un p.f. de 190ºC. R_{f} = 0,07 (T1E1).
De modo análogo se obtuvieron p.ej. a partir de
2-propiloxifenilnitrilo, benzonitrilo o
hidrogenocarbonato de guanidinio los compuestos enumerados en la
tabla 2
(Ejemplos de
referencia)
(Ejemplo de
referencia)
Se sometieron a ebullición durante 3,75 h 6,14 g
(23,2 mmol) de
5-amino-1-bencil-4-ciano-3-(2-furil)-pirazol
(R_{f} = 0,6) en 100 ml de ácido fórmico. A continuación la
mezcla de reacción se evaporó a vacío. Se mezcló con agua y se
agitó con acetato de etilo. La parte insoluble se separó por
filtración con succión y proporcionó 5,1 g del compuesto buscado
(p.f. = 242ºC, R_{f} = 0,3, SiO_{2},
tolueno-acetato de etilo = 1:1). Por evaporación de
la fase orgánica pudieron aislarse cantidades adicionales.
(Ejemplo de
referencia)
Se sometieron a ebullición durante 12 h 6,6 g de
1-bencil-3-(2-furil)-4-hidroxipirazolo[3,4-d]pirimidina
en 100 ml de POCl_{3}. Se evaporó a vacío, se mezcló agitando con
solución acuosa de K_{2}HPO_{4} y se extrajo con acetato de
etilo. Tras secado con Na_{2}SO_{4} y evaporación en rotavapor
se obtuvieron 7,47 g de un sólido, que pudo hacerse reaccionar
directamente en el siguiente paso (R_{f} = 0,8, SiO_{2},
tolueno-acetato de etilo = 1:1).
(Ejemplo de
referencia)
Se disolvieron 5,81 g de
1-bencil-4-cloro-3-(2-furil)-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en 450 ml de dioxano y tras adición de 2,61 ml de trietilamina se
hidrógeno con 4 g de Pd(OH)_{2} al 20 por ciento
sobre carbón durante 5 h a 3 bar de presión de hidrógeno en un
aparato Parr. Tras filtración a través de tierra de diatomeas,
evaporación y cromatografía se obtuvieron 2,26 g de cristales
amarillentos (p.f. = 106ºC, R_{f} = 0,2
tolueno-acetato de etilo = 4:1).
(Ejemplo de
referencia)
Se agitaron 2,69 g (10 mmol) de
5-amino-1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-pirazol
y 1,4 g de sal sódica de hidrato de malonodialdehído en 100 ml de
dioxano a 100ºC durante 30 min y se mezclaron durante 5,5 horas
lentamente con 1,9 ml de ácido trifluoroacético. Se evaporó a
vacío, se suspendió en acetato de etilo, se agitó con solución de
K_{2}HPO_{4}, se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se
evaporó en rotavapor a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice. Se obtuvieron 200 mg (6,6% del teórico) de cristales con
un punto de fusión de 104ºC.
De modo análogo a las descripciones anteriormente
enumeradas se prepararon los compuestos indicados en la tabla
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometieron a ebullición durante una noche 1,4
g (3,59 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-3-trimetilestannil-pirazolo[3,4-b]pirimidina
en tolueno bajo argón con 0,51 g (3,58 mmol) de
2-cloro-4,5-dimetilpirimidina
y 0,2 g (0,28 mmol) de
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio. Se añadieron 3 g
de gel de sílice y se evaporó el disolvente a vacío. A continuación
se cromatografió a través de gel de sílice y se eluyó con una
mezcla de tolueno/acetato de etilo. Se obtuvieron 0,34 g (28,4% del
teórico) del compuesto del título con un punto de fusión de 167ºC y
un R_{f} de 0,08 (SiO_{2}, T4E).
De modo análogo se preparó el ejemplo enumerado
en la tabla 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Ejemplo de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a 0ºC 0,74 ml de POCl_{3} a 0,64
ml de DMF. A la mezcla solidificada se le dejó ir a temperatura
ambiente y se le añadieron 14 ml de
1,2-dicloroetano. A esta solución se le añadió gota
a gota a 15ºC una solución de 2 g de
1-bencil-3-(2-furil)-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(R_{f} = 0,45, SiO_{2}, tolueno-acetato de
etilo = 1:1) en 14 ml de 1,2-dicloroetano y se
calentó entonces a 80ºC. Tras 4 h se añadió gota a gota la totalidad
de la mezcla de reacción a otro reactivo de Vilsmeier que se había
preparado a partir de 1,5 ml de POCl_{3} y 1,3 ml de DMF y se
agitó durante 24 h a 80ºC. A continuación se vertió la mezcla a una
solución acuosa al 50 por ciento de K_{2}HPO_{4} y se calentó
brevemente con agitación a 75ºC. Tras extracción con acetato de
etilo, secado de la fase orgánica, evaporación en rotavapor y
cromatografía en SiO_{2} se obtuvieron 0,6 g (27% del teórico) de
un aceite (R_{f} = 0,3, SiO_{2},
tolueno-acetato de etilo = 1:1).
De modo análogo a las descripciones anteriormente
enumeradas se prepararon los ejemplos de la tabla 5.
(Ejemplos de
referencia)
(Ejemplo de
referencia)
Se mezclaron 0,6 g (1,97 mmol) de
1-bencil-3-(5-formil-2-furil)-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(R_{f} = 0,65, SiO_{2}, acetato de etilo) en 20 ml de
1-propanol a temperatura ambiente con buena
agitación con 60 mg NaBH_{4}. Tras 15 min se añadieron 50 ml de
agua y 2,5 ml de ácido acético glacial. Tras evaporar parcialmente
en rotavapor se extrajo con acetato de etilo, se secó y tras adición
de tolueno se evaporó en rotavapor. Tras cromatografía en SiO_{2}
se obtuvieron 74,8 mg (12,4% del teórico) de producto (p.f. 165ºC,
R_{f} = 0,43, SiO_{2}, acetato de etilo).
De modo análogo a la descripción del ejemplo 33
se prepararon los compuestos enumerados en la tabla 6:
(Ejemplos de
referencia)
\newpage
(Ejemplo de
referencia)
Se agitaron 0,85 g (2,86 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-3-(2-furil)pirazolo[3,4-b]piridina
durante 25 minutos a 70ºC con 20 ml de cloruro de tionilo. A
continuación se evaporó la mezcla de reacción a vacío y se hizo
reaccionar en bruto posteriormente.
b) La mezcla de reacción anterior se suspendió en
30 ml de dioxano, se mezcló con 0,6 ml (aprox. 6 mmol) de
piperidina, se agitó enérgicamente y se dejó estar durante la noche.
Se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Tras secado de
la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} se evaporó y el residuo se
cromatografió a través de gel de sílice con un gradiente de
tolueno/acetato de etilo. Se obtuvieron 0,49 g (40% del teórico) de
un jarabe marrón claro viscoso (R_{f} (SiO_{2}; T1E1) =
0,36).
De modo análogo a las descripciones anteriormente
enumeradas y a la de la del ejemplo 46 se prepararon los compuestos
enumerados en la tabla 7.
El ejemplo 67 se preparó de modo análogo a la
descripción del ejemplo 20.
Se agitaron a 50ºC durante una noche 330 mg de
1-(2-fluorobencil)-3-(1,1-diclorobut-1-en-3-il-amido)-pirazolo-[3,4-b]piridina
(0,84 mmol), 1,7 ml de NaOH 1N (1,68 mmol) y 3,3 ml de
1-metil-2-pirrolidona,
después se dejó enfriar. La mezcla se mezcló con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. Después se secó a alto vacío. El sólido se mezcló
entonces con ciclohexano/AE 2:1, formándose cristales. Los cristales
se separaron por filtración con succión y se mezclaron agitando con
éter a TA. Se separó una impureza insoluble. La solución etérea se
concentró y se purificó cromatográficamente. Se obtuvieron 52,1 mg
(18%) de
1-(2-fluorobencil)-3-(4-metil-3-hidroximetil-oxazol-2-il)-pirazolo[3,4-b]piridina.
P.f. 145ºC. R_{f}: 0,074 (ciclohexano:AE 2:1). EM
(ESI-POSITIVA): 339 (100, [M +
H]^{+}).
El compuesto se preparó de modo análogo a la
descripción del ejemplo 68. Rendimiento (52% del teórico), R_{f}
0,33 (hexano:AE 1:1).
Claims (8)
1. Derivados de pirazol substituidos de fórmula
general (I),
en la
que
R^{1} representa imidazolilo, piridilo,
pirimidilo u oxazolilo que dado el caso están substituidos hasta 3
veces de modo igual o distinto con formilo, flúor, cloro, amino,
mercaptilo, ciano, acilo, alquiltio, alcoxi o alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono
respectivamente o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4
átomos de carbono que a su vez puede estar substituido con hidroxi,
carboxilo, amino, azido, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o acilamino
de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono
respectivamente,
y/o con un resto de fórmula
en las
que
a, b y b' son iguales o distintos y significan un
número 0, 1 ó 2,
R^{8} significa hidrógeno o metilo,
c significa un número 1 ó 2 y
R^{9} y R^{10} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 9 átomos de carbono que dado el caso pueden estar substituidos
con fenilo o naftilo, o
significan fenilo o naftilo que dado el caso
están substituidos con flúor o cloro, o
significan ciclopropilo o ciclopentilo, o
R^{9} y R^{10} junto con el átomo de
nitrógeno forman un anillo de morfolina o un resto de fórmula
R^{11} significa hidrógeno, metilo o un resto
de fórmula
R^{2} y R^{3} con inclusión del doble enlace
forman un anillo de piridilo, pirazinilo, pirimidilo o piradizinilo
que dado el caso están substituidos hasta 3 veces de modo igual o
distinto con formilo, mercaptilo, carboxilo, hidroxi, acilo, alcoxi,
alquiltio, o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con hasta
4 átomos de carbono respectivamente, nitro, ciano, flúor, cloro o
alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de
carbono respectivamente que a su vez puede estar substituido con
hidroxi, amino, carboxilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena
lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono
respectivamente,
y/o los anillos heterocíclicos están substituidos
dado el caso con amino, N,N-dimetilamino o con un
resto de fórmula -NH-CHO o
-N=CH-N(CH_{3})_{2} y/o están
substituidos con fenilo, que a su vez puede estar substituido con un
resto de fórmula
-O(CH_{2})_{2}-CH_{3},
A representa tetrahidropiranilo, fenilo,
pirimidilo, tienilo o piridilo que dado el caso están substituidos
hasta 2 veces de modo igual o distinto con formilo, carboxilo,
acilo, alquiltio, alquiloxiacilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena
lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono respectivamente,
flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, o alquilo de
cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono que a su
vez puede estar substituido con hidroxi, carboxilo, acilo, alcoxi o
alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con hasta 3 átomos de
carbono respectivamente,
y sus formas isómeras y sales.
2. Procedimientos para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1,
caracterizados porque en función de los distintos
significados de los heterociclos definidos bajo R^{2} y
R^{3}
[A] se transforman compuestos de fórmula general
(II)
(II)R^{1}-D
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
y
D representa restos de fórmula
en los
que
R^{18} representa alquilo
C_{1}-C_{4},
por reacción con compuestos de fórmula general
(III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en la
que
A tiene el significado anteriormente indicado
en disolventes inertes, dado el caso en presencia
de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o (IVa)
en las
que
A y R^{1} tienen el significado anteriormente
indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IVa) se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos,
formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IV) se ciclan con derivados 1,3-dicarbonílicos, sus
sales, tautómeros, enoléteres o enaminas, en presencia de ácidos y
dado el caso con microondas,
o
[B] en el caso de que R^{2} y R^{3} formen
juntos un anillo de pirazina, se transforman compuestos de fórmula
general (IV) primeramente por nitrosación en los compuestos de
fórmula general (V)
en la
que
A y R^{1} tienen el significado anteriormente
indicado,
en un segundo paso se preparan por reducción los
compuestos de fórmula general (VI)
en la
que
A y R^{1} tienen el significado anteriormente
indicado,
y finalmente se ciclan con compuestos
1,2-dicarbonílicos, preferiblemente solución acuosa
de glioxal,
o
[C] se hacen reaccionar en una reacción
catalizada por paladio en disolventes inertes, dado el caso en
presencia de una base, compuestos de fórmula general (VII)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado
anteriormente indicado,
y
L representa un resto de fórmula
-SnR^{19}R^{20}R^{21}, ZnR^{22}, yodo, bromo o triflato,
en las que
R^{19}, R^{20} y R^{21} son iguales o
distintos y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de carbono,
y
R^{22} significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII)R^{1}-T
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado
y
en el caso de L = SnR^{19}R^{20}R^{21} o
ZnR^{22}
T representa triflato o halógeno, preferiblemente
bromo,
y
en el caso de L = yodo, bromo o triflato
T representa un resto de fórmula
SnR^{19'}R^{20'}R^{21'}, ZnR^{22'} o
BR^{23'}R^{24'},
en las que
R^{19'}, R^{20'}, R^{21'} y R^{22'}
tienen el significado anteriormente indicado de R^{19}, R^{20},
R^{21} y R^{22} y son iguales o distintos a estos,
R^{23'} y R^{24'} son iguales o distintos y
significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono o alquilo o
alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono
respectivamente, o juntos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6
eslabones,
[D] en el caso de R^{1} =
77
en la
que
R^{25} significa alquilo
C_{1}-C_{4},
se transforman compuestos de fórmula general
(IX)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado
anteriormente indicado,
bien directamente por reacción con el compuesto
de fórmula (X)
en la
que
R^{25} tiene el significado anteriormente
indicado,
en el sistema
NaOCO-CH_{3}/N-metilpirrolidina en
los compuestos de fórmula (Ia)
en la
que
R^{2}, R^{3} y A y R^{25} tienen el
significado anteriormente indicado,
y a continuación por acción de hidróxido potásico
en metanol se escinde el grupo acetilo,
o
primeramente por reacción de los compuestos de
fórmula general (IX) con el compuesto de fórmula (X) se preparan los
compuestos de fórmula general (XI)
en la
que
R^{2}, R^{3}, A y R^{25} tienen el
significado anteriormente indicado,
y en otro paso se preparan por acción de
hidróxido potásico los compuestos hidroximetílicos,
y dado el caso se transforman mediante una
alquilación por métodos habituales en los correspondientes
compuestos alcoxi,
y en el caso de los grupos
-S(O)_{c}NR^{9}R^{10} y
-S(O)_{c'}NR^{9'}R^{10'} partiendo de los
compuestos de fórmula general (I) no substituidos se les hace
reaccionar primeramente con cloruro de tionilo y en un segundo paso
con las correspondientes aminas,
y dado el caso se varían o introducen los
substituyentes enumerados bajo R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o A por
métodos habituales, preferiblemente por cloración, hidrogenación
catalítica, reducción, oxidación, disociación de grupos protectores
y/o substitución nucleófila.
3. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1.
4. Procedimiento para la fabricación de
medicamentos, caracterizado porque al menos un compuesto de
fórmula (I) conforme a la reivindicación 1 se transforma, dado el
caso con coadyuvantes y aditivos habituales, en una forma de
administración adecuada.
5. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1 en
combinación con nitratos orgánicos o donadores de NO.
6. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1 en
combinación con compuestos que inhiben la descomposición del
monofosfato cíclico de guanosina (GMPc).
7. Uso de compuestos de fórmula general (I)
conforme a la reivindicación 1 en la fabricación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
8. Uso de compuestos de fórmula general (I)
conforme a la reivindicación 1 en la fabricación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias.
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