SK67699A3 - Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases - Google Patents

Description

Vynález sa týka nových substituovaných pyrazolových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky a λ ich použitia ako liekov na ošetrenie ochorení srdcovo obehového systému.

Doterajší stav techniky

Je už známe, že 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu inhibujú stimulovanú agregáciu trombocytov /n v/ŕro (pozri EP 667 345 A1).

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I

R^: /

(D

CH.---A v ktorom

R¹ znamená päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný aminoskupinou, azidovou skupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou

31215/H skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómami halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou f , * t ’ ' s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná ľ hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylaminovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom i vzorca -OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR⁵R⁶R⁷, pričom

R⁵, R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca

O---CH.

—( I _it

CCH, (C·—.)₃

alebo -S(O)_CNR⁹R¹⁰ pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými

31215/H atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alebo

R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok NR¹¹, pričom

R¹¹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca

benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltioalebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo - rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom tieto môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarboxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR¹²R¹³ alebo -S(O)_c-NR⁹ R¹⁰', pričom

31215/H

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo

R¹² znamená vodíkový atóm a

R¹³ znamená formylovú skupinu a

I ' 1 c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá «, samotná môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami ä

A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, *· alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, frifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷, pričom

31215/H d znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné menovať soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli derivátov pyrazolu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť vhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich

31215/H zodpovedajúcich zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoizomérne jednotné súčasti.

Heterocyklus znamená v rámci vynálezu v závislosti od vyššie uvedených substituentov všeobecne nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a v prípade dusíkového atómu môže byť tiež cez neho viazaný. Ako príklady je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, * pyrimidylovú, tienylovú, tetrahydropyranylovú, furylovú, morfolinylovú, pyrolylovú, tiazolyl ovú, oxazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, imidazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, piperidylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, pričom výhodná je tiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, furylovú, pyrolylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, pyrazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, pyranylovú alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne aminoskupinou, formylovou « skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, ' priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou

31215/H

Ί alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

J , a/alebo sú substituované zvyškom vzorca

alebo

-S(O)_c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou alebo naftylovou alebo fenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená cyklopropyiovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu alebo

R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorca

31215/H

alebo -n n-r¹¹ pričom

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou ' so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR¹²R¹³ alebo -S(O)_C NR⁹ R¹⁰', pričom

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo

R¹² znamená vodíkový atóm a

R¹³ znamená formylovú skupinu a

31215/H c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, . alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)<j-NR¹⁶R¹⁷, pričom d znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.

31215/H

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená imidazolylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, izoxazolylovú, oxazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, aminoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca

O---CH.

alebo

-S(O)_c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1 alebo 2,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, c ' znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná naftylovou alebo fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená cyklopropylovú alebo cykloheptylovú skupinu alebo

31215/H

R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorca

alebo

pričom

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca

alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú pripadne substituované chlórom,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne áž trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú pripadne substituované aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylaminoskupinou alebo zvyškom vzorca -NH-CHO alebo -N=CH-N(CH3)2 a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná zvyškom vzorca -O(CH2)2-CH3 a

31215/H

A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, fenylovú, pyrimidylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou Skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.

Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom

A . znamená fenylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu alebo fluórom substituovanú fenylovú alebo pyrimidylovú skupinu, a ich izomérne formy a soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca í, ktorého podstata spočíva vtom, že sa v závislosti od rôznych významov heterocyklov, uvádzaných pod R² a R³,

A) Zlúčeniny všeobecného vzorca II

R¹ - D (II), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a

D znamená zvyšky vzorcov

CN

31215/H v ktorých

R¹⁸ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, sa prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III

A-CH₂-NH-NH₂ (III), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVa

(IV)

(IVa) v ktorých majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa potom cyklizujú s karboxylovými kyselinami, nitrilmi, formamidmi alebo guanidínovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3-dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, za prítomnosti kyselín a prípadne s použitím mikrovlnného žiarenia, alebo sa

B) v prípade, že R² a R³ spoločne tvoria pyrazínový kruh, najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca V

A

O (V).

v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam,

31215/H v druhom kroku sa vyrobia redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI), v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a nakoniec sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo sa

C) zlúčeniny všeobecného vzorca VII

CH.-A

Λ

(VII) v ktorom majú A¹, R² a R³ vyššie uvedený význam a

L znamená zvyšok vzorca -SnR¹⁹R²⁰R²¹, -ZnR²², atóm jódu, brómu alebo triflátovú skupinu, pričom

R¹⁹, R²⁰ a R²¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R znamená atóm halogénu, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII

R¹-T (VIII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade, že L = -SnR¹⁹R²⁰R²¹ alebo -ZnR²²,

T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu, a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflátová skupina,

31215/H

T znamená zvyšok vzorca SnR¹⁹ R²⁰ R²¹, ZnR²² alebo BR²³ R²⁴, pričom

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² majú významy uvedené vyššie pre R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa

D) v prípade, že R¹ = pričom

R²⁵ . znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, prevedú IX buď priamo reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca X

(X) v systéme NaOCO-CH3/N-metylpyrolidín na zlúčeniny všeobecného vzorca la

31215/H v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a potom sa pôsobením hydroxidu draselného v metylalkohole acetylová skupina odštiepi, alebo sa

I „ .

najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IX so zlúčeninami všeobecného vzorca X vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XI

v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a v ďalšom kroku sa pôsobením hydroxidu draselného vyrobia hydroxymetylzlúčeniny >’ a v prípade skupín -S(O)_CNR⁹R¹⁰ a -S(O)_C NR⁹ R¹⁰, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, sa nechajú najprv reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi a prípadne sa substituenty, uvádzaní u R¹, R², R³ a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou bežných metód, výhodne chloráciou, katalytickou hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofllnou substitúciou.

Heterocykly, uvádzané pod R² a R³, sa môžu tiež zaviesť reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca II pomocou iných známych heterocyklických syntéz.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

31215/H

31215/Η [A]

CF.COOH

malóndialdehydderivát prip. soli tautomérov

31215/H [A] Derivatizácia

C,H_SO

COXjHc

31215/H [A] [E]

1.) HNO,

Z.) Pd-C/H₂

3.) Glyoxal

[C]

Pd(PPh₃),C!,

Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, alkoholy, ako je metylalkohol a etylalkohol, halogénované uhľovodíky, ako je dichlôrmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.

Ako bázy pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid

31215/H draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný a ŕeré-butylát draselný alebo organické . amíny (trialkyl-(Ci-C6)-amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly ako je 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.

Báza sa používa v množstve 1 mol až 5 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.

Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.

Ako kyseliny na cyklizáciu sú vhodné všeobecne protónové kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová alebo sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovými zvyškami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová.

Katalytická hydrogenácia sa môže všeobecne vykonávať vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery alebo halogénované uhľovodíky, alebo v ich zmesiach, s použitím katalyzátorov, ako je Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina alebo

31215/H hydridy alebo bórany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.

Chlorácia sa vykonáva všeobecne pomocou bežných chloračných činidiel, ako je napríklad PCh, PCIs, POCI3 alebo elementárny chlór. Výhodný je v rámci predloženého vynálezu POCI3.

V prípade, že sú prítomné zvyšky vzorcov -S(O)_CNR⁹R¹⁰ a S(O)cNR⁹R¹⁰, nechajú sa najprv zodpovedajúce nesubstituované zlúčeniny reagovať s tionylchloridom. V ďalšom kroku sa vykonáva reakcia s amínmi v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v dioxáne. V prípade, že c = 2, vykonáva sa potom oxidácia pomocou zvyčajných metód. Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C a za normálneho tlaku.

Nukleofilná substitúcia a Vilsmeierova reakcia sa vykonávajú pomocou bežných publikovaných metód.

Redukcia sa vykonáva všeobecne s redukčnými činidlami, výhodne s takými, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia s použitím kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylborátu. Obzvlášť sa redukcia vykonáva pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu a nátriumbórhydridu.

Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 1 mol až 6 mol, výhodne 1 mol až 4 mol, vztiahnuté na redukovanú zlúčeninu.

Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, v prípade DIBAH pri 0 °C až pri teplote miestnosti v prípade NaBH4.

Redukcia sa môže vykonávať všeobecne pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku.

31215/H

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód (pozri napríklad J. Hromatha a koľ, Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, IVa, V a VI sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť ako je opísané vyššie.

Ako rozpúšťadlá pre spôsob (C) sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.

, I

Reakcia sá vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 °C, výhodne 20 ’C až 110 ’C.

Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.

Ako zlúčeniny paládia v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCI₂(P(C6H5)₃)₂, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd(dba)₂), [1,1 '-bis-(difenylfosfino)-ferocén]-paládium(ll)-chlorid (Pd(dppf)CI₂) alebo Pd(P(C₆H₅)3)4. Výhodný je Pd(P(C₆H₅)₃)4.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú čiastočne známe alebo v prípade stanylu nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca XII

31215/H

N

II \ (XH)

v ktorom majú R², R³ a A vyššie uvedený význam a

L¹ znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne jódu so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII (SnR¹⁹R²⁰R²¹)₂ (XIII), v ktorom majú R¹⁹, R²⁰ a R²¹ vyššie uvedený význam, ako je vyššie uvedený za katalýzy paládiom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII a XIII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.

Spôsob D) podľa predloženého vynálezu sa vykonáva s niektorou z vyššie uvedených báz, výhodne v N-metylpyrolidóne, pri teplote v rozmedzí 100 °C až 200 °C, výhodne 150 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX a X sú známe alebo vyrobiteľné pomocou bežných metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la a XI sú nové a môžu sa vyrobiť ako je opísané vyššie.

- Pre prípad, že sa používajú typické ochranné skupiny v rámci derivatizačných reakcií, vykonáva sa ich odštepovanie všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne v systéme metylalkohol/tetrahydrofurán, za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pri normálneho tlaku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú nepredpokladané cenné spektrum farmakologického účinku.

31215/H

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulárnej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-donory, protoporfyrín IX, kyselina arachidónová alebo deriváty fenylhydrazínu.

Uvedené látky sa teda môžu použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a instabilnej angíny pectoris, ochorenia periférnych a kardiárnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémii ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzitórne a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárangioplastikách (PTCA) a bypase, ako i na ošetrenie artériosklerózy a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, erektilná dysfunkcia a inkontinencia.

Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I s organickými nitrátmi a NO-donormi.

Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, pripadne typu NO. Ako výhodný je možné uviesť nitropruzid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1 a podobné látky.

Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potenciuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.

31215/H

Kvôli zisteniu kardiovaskulárnych účinkov sa vykonali nasledujúce skúšky: Skúškami in vitro na bunkách vaskulárneho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregačné vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy-relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných krysách.

Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu

Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu pri 37 °C / 5 % CO₂ až do dosiahnutia konfluencie. Kvôli skúškam sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky v doske s 24 miskami na kultiváciu bunkových kultúr a až do dosiahnutia konfluencie sa subkultivujú (~ 2 x 10⁵ buniek/jamka). Kvôli stimulácii endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje, bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom a inkubujú sa v stimulačnom pufri s alebo bez NO-donoru (nitropruzid sodný, SNP, 1 pm) počas 10 minút pri 37 °C / 5 % CO₂). Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 pM). Po skončení desaťminútového času inkubácie sa roztok pufra odsaje a pridá sa k bunkám stoppufor s teplotou 4 °C. Bunky sa potom lyžujú počas 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa odoberie kvapalina obsahujúca intracelulárny cGMP a stanoví sa koncentrácia cGMP pomocou systému cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.

31215/H

Tabuľka A

Príklad	cGMP - zvýšenie (%)
14	>1 000
15	504
16	652
17	>1 000
32	135

Cievy relaxujúci účinok in vitro

Králiky sa usmrtia ranou do tyla a odkrvia sa. Aorta sa vyberie a zbaví sa priľnutých tkanív. 1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs - Heseleitovým roztokom so zložením (mM): NaCI: 119, KCI: 4,8, CaCI₂ x 2 H₂O: 1, MgSO₄ x 7 H₂O: 1,4, KH₂PO₄: 1,2, NaHCO₃: 25, glukóza: 10, s teplotou 37 °C.

Kontrakčná sila sa zisťuje pomocou Staham UC2 - Zellen, zosilňuje sa a pomocou A/D - Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Múnchen) sa digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Kvôli dosiahnutiu kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcej koncentrácii fenylefrín.

Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom vykonaní pridáva skúmaná látka vo vzrastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom vyhotovení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa výška kontrolnej hodnoty redukovala o 50 % (IC₅₀). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ, podiel DMSO v roztoku kúpeľa zodpovedá 0,1 %. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B.

31215/H

Tabuľka B

Príklad	Aorta (IC50) μΜ
14	1.8
15	13,0
16	1,7

Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách

Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii sa do femoralnej artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne pomocou pažerákovej sondy v rôznych dávkach ako suspenzia v roztoku tylózy. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke C.

Tabuľka C

Príklad	Dávka (mg/kg)	Max. pokles tlaku krvi (mmHg)	ôas (min.)
13	10	-13	60
	30	-23	60
14	10	-18	40
	30	-21	50
16	10	-9	50
	30	-16	50

Inhibícia agregácie trombocytov in vitro

Na stanovenie inhibičného účinku agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulant sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citrátu sodného primieša 9 dielov krvi. Pomocou odstredenia sa získa z tejto krvi doštičkami obohatená citrátová plazma (PRP) (Júrgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

31215/H

Na tieto skúšky sa predinkubuje 445 μΙ PRP a 5 μΙ roztoku účinnej látky pri teplote 37 °C vo vodnom kúpeli. Potom sa zisťuje agregácia trombocytov turbidometrickou metódou (Bom, G. V. R., J. Physiol. (London), 168, 178 -195, 1963) vagregometri pri teplote 37 °C. K tomu sa zmieša predinkubovaná vzorka s 50 μΙ kolagénu, agregáciu vyvolávajúcim činidlom a zisťuje sa zmena optickej hustoty. Kvôli kvantitatívnemu vyhodnoteniu sa zisťuje maximálna odozva agregácie a znej sa vypočíta percentuálna inhibícia v porovnaní s kontrolou.

Zlúčeniny, opisované podľa predloženého vynálezu, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie chorôb v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP - systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín. '

Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.

Tiež sú tieto látky vhodné na profýlaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu. Rovnako tak sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.

K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.

Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viacerých vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsulovanej forme.

31215/H

Terapeuticky účinné zlúčeniny by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.

I

Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.

Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné, aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.

Príklady uskutočnenia výnálezu

V nasledujúcich príkladoch vyhotovenia sa používajú tieto skratky:

MeOH= metylalkohol

E = dietyléter

EE = etylester kyseliny octovej

T = toluén

Ph = fenyl

Čísla za skratkami rozpúšťadiel v nasledujúcich tabuľkách v stĺpci Rf znamenajú hmotnostné diely.

Východiskové zlúčeniny

Príklad 1A

5-amino-1-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazol

31215/H

K roztoku 79,5 g (408 mmol) benzylhydrazíndihydrochloridu v 1,3 I etylalkoholu sa pridá za miešania 44,1 g (817 mmol) etanolátu sodného. Po 15 minútach sa pridá 67,4 g (408 mmol) 2-kyanometylkarbonyl-5hydroxymetylfuránu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 1 I vody, etanolový podiel sa vo vákuu odparí a vyzrážané kryštály sa odsajú. Po premytí vodou a potom dietyléterom sa usuší nad oxidom fosforečným. Získa sa takto 91 g (83 % teória) produktu s teplotou topenia 163 °C.

Analogicky sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1A.

Tabuľka 1A

Príklad	R1	T.t. (eC)	Rf	Výťažok (%)
2A	2-furyl	124	0,63 (T1E1)	49
3A	2-pyrimidinyl	178	0,48 (MeOH1E4)	66,5
4A	2-pyridyl	130	0,08 (T1E1)	30

31215/H

Príklad 5A

5-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-4-nitrózopyrazol

g (34,8 mmol) 5-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)pyrazolu sa predloží do zmesi zo 66 ml etylalkoholu a 26,7 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, v priebehu 5 minút sa zmieša s 26,4 ml 15 % etanolického roztoku etylnitritu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Tmavo fialový reakčný roztok sa dá do vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Po odparení organickej fázy vo vákuu sa získa 8 g zvyšku, ktorý sa bezprostredne môže nechať ďalej reagovať (Rf = 0,17, T1E1, SiO₂).

Príklad 6A

4,5-diamino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazol

g zlúčeniny z príkladu 5A sa rozpustí v etylalkohole, zmieša sa s 0,5 g 5 % paládia na uhlí a v Paarovej aparatúre sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,2 MPa počas 15 minút. Roztok sa potom odsaje cez kremelinu a použije sa na ďalšiu reakciu (Rf = 0,21, T1E1, S1O2).

31215/H

Príklad 7A

3-amino-2-(2-fluórbenzyl)-pyrazol

Uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je opísané v patentovom spise FR 1 403 372 (Chem. Abstr. 1965, 63,14871a).

Príklad 8A

1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidín

g 3-amino-2-(2-fluórbenzyl)-pyrazolu sa rozpustí v 1,5 I dioxánu a mieša sa s 31,45 g dimetylaminoakroleínu. Potom sa zmes zahreje na teplotu 50 ’C a pridá sa 16,65 g kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa varí počas 60 hodín, potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, zvyšok sa zmieša s vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Po eluovaní systémom toluén ->toluén/etylacetát 9 : 1 sa získa 17,3 g (46,3 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s Rf = 0,69 (SiO₂, T1E1).

31215/H

Príklad 9A

3-bróm-1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3_I4-b]pyrimidín

g (35,2 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]-pyrimidínu sa rozpustí v 284 ml chloroformu a pri teplote miestnosti sa pomaly zmieša so 14 g (87,3 mmol) brómu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa prikvapká ďalších

1,2 ml brómu. Po dvoch hodinách sa reakcia skončí a reakčný roztok sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml etylesteru kyseliny octovej a privedie sa ku kryštalizácii. Po premytí kryštálov dietyléterom sa získa 7,5 g (70 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s hodnotou Rf 0.,2 (S1O2, toluén).

Príklad 10A

1-(2-fluórbenzyl)-3-trimetylstanylpyrazolo[3,4-b]pyrimidín

1,22 g (4 mmol) 3-bróm-1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 200 ml dioxánu a zmieša sa so 4,5 g (13,74 mmol) hexametyldistanánu a 1,2 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 100 “C, potom sa dá do vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a chromatografuje sa na

31215/H silikagéli. Po elúcii toluénom sa získa 1,4 g (89,7 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s hodnotou Rf 0,074 (SiO₂, toluén).

Príklad 11A

500 mg (1,84 mmol) kyseliny 1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxylovej sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu, načo sa pridá 400 mg (2,3 mmol) hydrochloridu A/-(3-dimetylaminopropyl)-/V'-etylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti (úplné rozpustenie), načo sa prikvapká roztok 260 mg (1,84 mmol) 1,1-dičhlór-3-aminobut-1-énu v 5 ml metylénchloridu. Po asi 3 hodinách sa zmes zahustí a získaný zvyšok sa čistí na silikagéli (elučné činidlo: cyklohexán/EE 1:1). Získa sa takto 340 mg (47 % teória) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(1,1-dichlórbut-1-én-3-yl-amido)-pyrazolo[3,4]pyridínu s hodnotou Rf 0,35 (cyklohexán/EE 2:1).

MS (ESI-POSITIV): 417 (27, [M+Na]⁺), 415 (42, (M+Na]⁺), 395 (60 [M+H]⁺), 393 (100, [M+Hf).

Výrobné príklady

Príklad 1

1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazolo(3,4-b]pyrazín

31215/H

Surová substancia (8 g v 200 ml etylalkoholu) z príkladu 6A sa zmieša so 4.61 g 40 % vodného roztoku glyoxalu a mieša sa počas 10 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na S1O2 s použitím zmesi toluén/etylacetát. Po kryštalizácii s dietyléterom sa získa 0,57 g (7,6 % téória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 194 °C.

Príklad 2

1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-6-hydroxypyrazolo[3,4-b]pyridín

g (27,2 mmol) 5-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolu, 3,94 g (27,3 mmol) etylesteru kyseliny 3-etoxyakrylovej a 1,96 ml (27,3 mmol) kyseliny trifluóroctovej sa intenzívne premieša a v mikrovlnnej rúre sa počas 2 minút privádza k reakcii. Zmes sa potom dá do roztoku 10 g hydrogenfosforečnanu draselného v 500 ml vody a extrahuje sa 500 ml etylesteru kyseliny octovej. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu horečnatého sa pridá 30 g silikagélu a zmes sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím gradientu toluén/etylacetát. Prvá frakcia sa kryštalizuje zdietyiéteru a získa sa 1,8 g (21,4 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 250 °C.

Analogicky ako je opísané v príklade 2, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

31215/H

Tabuľka 1

Príklad	R1	------ŔTS	Výťažok (%)	Rf/F ’C
3*	2-furyl	-ch3	24	226
4	2-pyridyl	H		0,8 (EE)

* z etylesteru kyseliny octovej

Príklad 5

4-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidín

g (7,1 mmol) 5-amino-4-kyano-1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolu a 30 ml formamidu sa mieša najprv pri teplote 100 °C a potom počas 3 hodín pri teplote 195 °C. Hmota, kryštalizujúca pri ochladení sa odsaje, premyje sa studeným formamidom, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a premyje sa vodou. Po vysušení a odparení organickej fázy sa získa 2,13 g (97 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 190 ^eC a s hodnotou Rf 0,07 (T1E1).

31215/H

Analogickým spôsobom sa získajú napríklad z 2-propyloxyfenylnitrilu, benzonitrilu, prípadne guanidíniumhydrogenuhličitanu, zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2

Príklad	R2'	Ŕ28	T.t. (°C)	Rf	Výťažok (%)
6	F	2-propyloxyfenyl	187	0,6 (T1E1)	42,7
7	F	Ph	205	0,69 (T1E1)	100
8	F	NH2	205	0,22 (EE)	71
9	H	H	174	0,15 (T1E1)	90

Príklad 10

1-benzyl-3-(2-furyl)-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidín

6,14 g (23,2 mmol) 5-amino-1-benzyl-4-kyano-3-(2-furyl)pyrazolu (Rf = 0,6) sa varí v 100 ml kyseliny mravčej počas 3,75 hodiny. Potom sa vsádzka vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa zmieša s vodou a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Nerozpustný podiel sa odsaje a získa sa 5,1 g v názve uvedenej zlúčeniny (t.t. = 242 °C, Rf = 0,3, SiO2, toluén/etylacetát =1:1). Odparením organickej fázy je možné izolovať ďalší podiel.

31215/H

Príklad 11

1-benzyl-4-chlór-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín

6,6 g 1-benzyl-3-(2-furyl-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]-pyrimidínu sa varí počas 12 hodín v 100 ml POCI3. Potom sa vo vákuu odparí, rozmieša sa s vodným roztokom hydrogenfosforečnanu draselného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a po odparení na rotačnej odparke sa získa 7,47 g pevnej látky, ktorá sa môže priamo nechať reagovať v nasledujúcom stupni (Rf = 0,8, SiO2, toluén/etylacetát = 1:1).

Príklad 12

1-benzyl-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín

5,81 g 1-benzyl-4-chlór-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidínu sa rozpustí v 450 ml dioxánu a so 4 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí sa po prídavku 2,61 ml

31215/H trietyfamínu hydrogenuje počas 5 hodín pri tlaku vodíka 0,3 MPa v Paarovej aparatúre. Po filtrácii cez kremelinu, odparení a chromatografii získaného zvyšku sa získa 2,26 g žltkavej kryštalickej látky (t. t. = 106 °C, Rf = 0,2, toluén/etylacetát = 4:1).

Príklad 13

-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín

2,69 g (10 mmol) 5-amino-1-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazolu a 1,4 g sodnej soli malondialdehydhydrátu sa mieša v 100 ml dioxánu pri teplote 100 ^eC počas 30 minút a v priebehu 5,5 hodín sa pomaly zmieša s 1,9 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, vytrepe sa roztokom hydrogenfosforečnanu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a za vákua sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa získa 200 mg (6,6 % teória) kryštalickej látky st.t. 104 °C.

>

Analogicky ako je vyššie opísané sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.

Tabuľka 3

31215/H

Pr.	R29	R1	R30	R3'	R32	1.1. CC]	Rf	výťažok^
14	F	Z°X^CH.OH . o	H	H	H	115	0.6 (EE)	1,1
15	F		H	H	H	45	0,69 (TIEl)	68
16	F	-O	H	H	H	163	0,33 (TIE!)	11
17	F	-O	H	H	H	7i	0,65 σΐΞΐ)	41
1S	K		Me	Me	Me	115	0,84 (TIE i)	71
19		-ô	Me 1	H	Me	78	0,77 (TIEl)	7!

31215/Η

Príklad 20

3-(4_l5-dimetylpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3_l4-b]pyrimidín

1,4 g (3,59 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-3-trimetylstanylyrazolo[3,4bjpyrimidínu sa varí cez noc v toluéne pod argónovou atmosférou s 0,51 g (3,58 mmol) 2-chlór-4,5-dimetylpyrimidínu a 0,2 g (0,28 mmol) bis(trifenylfosfín)dichlórpaládia. Potom sa pridajú 3 g silikagélu a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi toluén/etylacetát. Získa sa takto 0,34 g (28 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s t.t. 167 °C a s hodnotou Rf 0,08 (SiO2, T4E1).

Analogickým spôsobom sa vyrobí zlúčenina, uvedená v nasledujúcej tabuľke 4.

Tabuľka 4

Príklad

31215/H

Príklad 22

1-benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín

Pri teplote 0 °C sa pridá 0,74 ml POCI₃ k 0,64 ml dimetylformamidu. Stuhnutá zmes sa nechá prejsť na teplotu miestnosti a pridá sa 14 ml 1,2dichlóretánu. Do tohto roztoku sa pri teplote 15 °C prikvapká roztok 2 g 1benzyl-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu (Rf = 0,45, S1O2, toluén/etylacetát = 1 :1) v 14 ml 1,2-dichlóretánu a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C. Po štyroch hodinách sa celá vsádzka prikvapká k ďalšej Vilsmeierovej reagencii, vyrobenej z 1,5 ml POCI3 a 1,3 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 24 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa zmes dá do 50 % vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného a zahreje sa krátko za miešania na teplotu 75 °C. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej, vysušení organickej fázy, zahustení a chromatografii na SiO₂ sa získa 0,6 g (27 % teória) olejovitého produktu (R_f = 0,3, SiO₂₁ toluén/etylacetát =1 :1).

Analogicky ako je vyššie opísané, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.

31215/H

Tabuľka 5

Pr. 1	Štruktúra	1.1. (°C)	výťažok^	Rf
23	0 n'V h3c^ J* 3 N I ch3	203	56,1	0,17 (EE)

31215/H

Tabuľka 5 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra t -------- - -	t. t. (°C)	výťažokW	Rf
24	H,C^ J1 - X 1 CHa	220	80,6	0,23 (EE)
25	H,C\ A? - N N 1 ch3	205	100	0,61 (EE)
26	oj-fÁ °z Uf- Hv Aj Ak /ch- NN^NN H 1 h h3c	225	22,1	0,74 (T/E = 2:1)

31215/H

Tabuľka 5 (pokračovanie)

Pr.	1/ z Štruktúra	t.t. (°C)	výťažok fí<J	Rf
27		F |	220	75	0,34
		Ί k)		-	(T1E1)
	u\
	N'' H3CX N	X
	1 H,C
28	V> F 9¾ ΤΛ	157	.79	0,44 (TIElj
	_N' h3c				·
h		x		.
70 s	O LA )=/	0 ό^°	118	13,09	0,49 (T4:El)
	Q	-CH3
	h3c ch3	•

Tabuľka 5 (pokračovanie)

Pr.	v / Štruktúra	t. t. (°C)	výťažok /79	Rr
30	Q Nv/“CH= H,C	125	27,56	0,46 (T4:El)
31	Q	123	93	0,63 (Τ1.ΈΙ) I 1
32	O °v*° yj HO	265	97	0,49 (Tl:El)

31215/H

Príklad 33

-benzyl-3-(5-hyd roxy metyl-2-fu ry l)-py razolo[3,4-d]pyrimid í n

0,6 g (1,97 mmol) 1-benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu (Rf = 0,65, S1O2, etylacetát) sa zmieša v 20 ml 1-propanolu pri teplote miestnosti za dobrého miešania so 60 mg nátriumbórhydridu. Po 15 minútach sa pridá 50 ml vody a 2,5 ml ľadovej kyseliny octovej. Po čiastočnom zahustení sa zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa a po prídavku toluénu sa zahustí. Po chromatografii na SiO₂ sa získa 74,8 mg (12,4 % teória) produktu (t.t. 165 ’C, Rf = 0,43, SiO₂, etylacetát).

Analogicky ako je opísané v príklade 33 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 6.

31215/H

Tabuľka 6

Pr.	Štruktúra 1	1.1. [°C]	výťažok [%J	Rf
34	rO ŕ V· II ,N \ J OH	165	43,5	0,37 (EE)
35	H'o N-/ÍJ Y Y η,ν^ν	213	60	0,15 (EE)
36	H'O o N-N-^'W u λ? h2n n	207	63	0,21 (EE)

31215/H

Tabuľka 6 (pokračovanie)

Pr.	v z Štruktúra	t. t. [°C]	výťažok/% 1	Rf
37	Ho V // V^V 1 h3c	94	30	0,45 (EE) '
38	' K'O ' NHsT’O ^°U.k \\ // N H λλ,Η ην^ν N 1 14 H H	205 »	27,6	0,11 (EE)
39	F HC N-/V) \\	225	23,5	0,29 (T1E1)

31215/H

Tabuľka 6 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra ’ 1 ,	t.t. [°C]	výťažok fíV 1	Rr
40	IX> ΟςγΝΗ H 0 1 H »	189 1	23	0,43 (T1E1)
41	a, chX vH °\ y—n h o		•

31215/H

Tabuľka 6 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t.t. [°C]	výťažok/^	*r
42	0 F L z°x $ 0 CH,	106	15,46	0,25 (T1E1)
43	0 Np^CH= H HSC	155	81,73	0,48 (T1E1)

31215/H

Tabuľka 6 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t.t. [°C]	výťažok fíV	Rf
44			180	72,08	0,53 (T1E1)
	y	/~CH3 H
	H,C	ch3
45		ZA			.0,21 (T1E1)
	H0^Nx, U-	Y
		\ J			-
		0 1 H

31215/H

Príklad 46

1-(2-fluórbenzyl)-3-[5-(piperidín-1-sulfinyl)-furán-2~yl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

a) Výroba 1 -(2-fluórbenzyl)-3-[5-chlórsulfinylfurán-2-y!]-pyrazolo[3,4-bJpyridínu

0,85 g (2,86 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridínu sa mieša počas 25 minút pri teplote 70 °C s 20 ml tionylchloridu, načo sa zmes vo vákuu odparí a surový produkt sa nechá ďalej reagovať.

b) Vyššie opísaným spôsobom získaný produkt sa vyberie do 30 ml dioxanu, zmieša sa s 0,6 ml (asi 6 mmol) piperidínu, silne sa pretrepe a nechá sa stáť cez noc, načo sa dá do vody a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa táto odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu toluén/etylacetát. Získa sa takto 0,49 g (40 % teória) hnedého číreho viskózneho sirupu (Rf = 0,36, SiO2, T1E1).

31215/H

Analogicky ako je opísané vyššie, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 7. Zlúčenina z príkladu 67 sa vyrobí podľa predpisu pre príklad 20.

Tabuľka 7

Pr.	Štruktúra	t .t. (°C)	výťažok /%/	I R*·
47	O / /C VH yj H—0		29,34 ·	0,37 EE
48	\=/ o / \		8,23	0,12 (T1E1)
49	S W	olej	10	0,37 (T1E1)

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t.t. (’C)	výťažok /%/	Rf
50	fyF '—\ 9~ζ xKCHa '-Zy-Aj CH· O	107	37	0,28 (T1E1)
51	Q- V zNv ') H O	126	27	0,43 (T1E1)
52	W o-/ V_/ 1 l ZN / \\ b	279	77	0,16 (ΕΕΈίΟΗ = 1:1)
53	<yF %.k b \ x—CH,	69	56	0,49 (T1E1)

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t.t. (°C)	výťažok /%/	Rr i
54	(y·	% /—\ S-N o 0-/ \—/ -AiZ	122	34 . 1	0,31 (T1:E1)
	O
55			olej	4,2	0,37 (T1E1)
	p,. \ /	HN \ S. XT			>
	.-b

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t. t. CC)	výťažokM	Rf
5'6			H,C )~CH>	136	76	0,33 (T1E1)
	ŕ		HN		•
		I I	\
	x*
	F	Y\	JPi 0
		Sn y
		O
57 ·		I	Λ	13S	50	0,31 (T1E1)
		ΓΊ	HN
		\
	S		S
	P	I «	/°i0
		Sn v* · \-l	V			-
		o

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t. t. (°C)	výťažok/V
58				H3C^>CH3	109	59	0,38 (TIEl)
	I			z HN \
		T		zS<> 0—( 0 -v
		L'	N 'V'
59 ·		i		H2C	11.4	53	0.45 (.TIEl)
		A
		I		o-A>
		Ur	“Y	-V
		<	1

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t.t. (°C)	výťažok/%/ «	Rf
60	o	161	40	0,46 (T1EI)
61	H,C C Hi> F^-u5° W	109	58	0,58 (T1E1)

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	1.1. (°C)	výťažok /%/	Rf
62		f	^0 x> y-0	olej	65	0,17 (T1E1)
				•
	n	0 \
		S. o-Z %
	Xy	Á3
						1
63			w	153	66	0,47 (T1E1)
	I * I	HN l	w
	°-A

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

Pr.	Štruktúra	t. t. (°C)	výťažok/3//	Rf
64	A	yo l	132	60	0,41 (T1E1)'
	F L N	SK 0-/ xo
	λ y
					-
65 t		Q	107	71	0,4 (TIE1)
	V.s	Sk °“ví 0
	O

31215/H

Tabuľka 7 (pokračovanie)

1«

Pr. !	Štruktúra	1.1. (°C)	výťažok/%/	*r
66		c'v^	110	62	0,57 (TlÉľ)
		O		-
		HN 1
	F	7°T°
	k/y
	O 1				»
67	o		106	6	0,23 (Hexan:EE
	<nx Λ ΎΫ	N^/CK3 XZJ CT			3:1) Al,03
	U

31215/H

Príklad 68

-(2 -fl uórbenzy l)-3-(4-mety l-3 - hyd roxy metyloxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]py rid í n

330 mg (0,84 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(1,1-dichlórbut-1-én-3-yl-amido)pyrazolo [3,4-bjpyridínu, 1,7 ml hydroxidu sodného 1 N (1,68 mmol) a 3,3 ml 1metyl-2-pyrolidónu sa mieša cez noc pri teplote 50 °C, načo sa ochladí. Reakčná zmes sa zmieša s vodou a etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa vysuší za vysokého vákua. Pevná látka sa potom zmieša so zmesou cyklohexán/EE 2:1, pričom vzniknú kryštály. Kryštály sa potom odsajú a pri teplote miestnosti sa rozmiešajú s dietyléterom. Nerozpustné nečistoty sa oddelia, éterický roztok sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí chromatograficky. Získa sa takto 52,1 mg (18 %) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(4-metyl-3-hydroxymetyloxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]pyridínu. T.t. = 145 °C, Rf = 0,074 (cyklohexán/EE 2 : 1), MS (ESI-POSITIV): 339 (100 [M+H]⁺).

Príklad 69

1-(2-fluórbenzyl)-3-(4-etyl-3-hydroxymetyloxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]pyridín

31215/H

Uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je opísané v príklade 68 vo výťažku 52 % teórie. R_f = 0,33 (hexán/EE 1:1).

31215/H

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I (D v ktorom

   R¹ znamená päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený aromatický heteŕocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný aminoskupinou, azidovou skupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxýskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómami halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

   R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR⁵R⁶R⁷, pričom

   R⁵, R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca

   31215/H alebo -S(O)_CNR⁹R¹⁰ pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a

   R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alebo

   R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok NR¹¹, pričom

   R¹¹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až

   4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,

   31215/H

   R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltioalebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom tieto môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarboxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus pripadne substituovaný zvyškom vzorca -NR¹²R¹³ alebo -S(O)c NR⁹ R¹⁰', pričom

   R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo

   R¹² znamená vodíkový atóm a

   R¹³ znamená formylovú skupinu a c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričom

   R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

   31215/H

   A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d-NR¹⁶R¹⁷, pričom d znamená číslo 0 alebo 1a

   R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
2. 2. Substituované deriváty pyrazolu pódia nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R¹ znamená pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, furylovú, pyrolylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, pyrazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, pyranylovú alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne aminoskupinou, formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo

   31215/H alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

   R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca

   O----CH.

   OCH. - (CH,)_a n* . = alebo

   OR“

   -S(O)c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo 3,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a

   R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou alebo naftylovou alebo fenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom,

   31215/H alebo znamená cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu alebo

   R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový kruh alebo zvyšok vzorca

   Ό· d alebo pričom

   R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom,

   R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so, vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,

   31215/H a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR^1ZR¹³ alebo -S(O)_C NR⁹ R¹⁰', pričom

   R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo

   R¹² znamená vodíkový atóm a

   R¹³ znamená formylovú skupinu a c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričom

   R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

   A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷, pričom

   31215/H

   ΊΑ d znamená číslo 0 alebo 1 a

   R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
3. 3. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R¹ znamená imidazolylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, izoxazolylovú, oxazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, aminoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonýlovou skupinou so vždy až 4· uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonýlovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca

   OCH₂-(CH₂)_a

   ΟίΟΗ,ζ—CH,‘

   O(CH,)_b'—CH₃ alebo

   -S(O)_c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1 alebo 2,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, c znamená číslo 1 alebo 2 a

   31215/H

   R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná naftylovou alebo fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená cyklopropylovú alebo cykloheptylovú skupinu alebo

   R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorca alebo pričom

   R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované chlórom,

   R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou,

   31215/H alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú prípadne substituované aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylaminoskupinou alebo zvyškom vzorca -NH-CHO alebo -N=CH-N(CH₃)₂ a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná zvyškom vzorca -O(CH₂)₂-CH3 a

   A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, fenylovú, pyrimidylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
4. 4. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v závislosti od rôznych významov heterocyklov, uvádzaných

   A) Zlúčeniny všeobecného vzorca II

   R¹ - D (H).

   v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a

   D znamená zvyšky vzorcov

   CN cn .

   31215/H v ktorých

   R¹⁸ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III

   A-CH2-NH-NH2 v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne všeobecného vzorca IV alebo IVa za prítomnosti bázy, na zlúčeniny (IVa) v ktorých majú A a R¹ vyššie uvedený význam, potom cyklizujú s a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa karboxylovými kyselinami, nitrilmi, formamidmi alebo guanidínovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3-dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, v prítomnosti kyselín a prípadne s použitím mikrovlnného žiarenia, alebo sa

   B) v prípade, že R² a R³ spoločne tvoria pyrazínový kruh, najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca V

   A

   L_N'ⁿ

   H_:N (V).

   31215/H v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, v druhom kroku sa vyrobí redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI h₂n

   A nh₂ (VI).

   v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a nakoniec sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo sa

   C) zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom majú A¹, R² a R³ vyššie uvedený význam a

   L znamená zvyšok vzorca -SnR¹⁹R²⁰R²¹, -ZnR²², atóm jódu, brómu alebo triflátovú skupinu, pričom

   R¹⁹, R²⁰ a R²¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú _· alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

   R²² znamená atóm halogénu, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII

   R¹ - T (VIII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade, že L = -SnR¹⁹R²⁰R²¹ alebo -ZnR²²,

   T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu,

   31215/H a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflátová skupina,

   T znamená zvyšok vzorca SnR¹⁹ R²⁰ R²¹, ZnR²² alebo BR²³ R²⁴, pričom

   R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² majú významy uvedené vyššie pre R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

   R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa

   D) v prípade, že R¹ = pričom

   R²⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IX

   CO-CI (IX), v ktorom majú A, R a R³ vyššie uvedený význam, buď priamo reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca X

   31215/H v ktorom má R²⁵ vyššie uvedený význam, v systéme NaOCO-CH3/N-metylpyrolidín na zlúčeniny všeobecného vzorca la ·* v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a potom sa pôsobením hydroxidu draselného v metylalkohole acetylová skupina odštiepi, alebo sa najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IX so zlúčeninami všeobecného vzorca X vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XI (Xi).

   v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a v ďalšom kroku sa pôsobením hydroxidu draselného vyrobia hydroxymetylzlúčeniny a prípadne sa alkyláciou prevedú na zodpovedajúce alkoxyzlúčeniny a v prípade skupín -S(O)_CNR⁹R¹⁰ a -S(O)_CNR⁹R¹⁰, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, sa nechajú najprv reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi a prípadne sa substituenty, uvádzaní u R¹, R², R³ a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou bežných metód, výhodne chloráciou, katalytickou

   31215/H hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
5. 5. Liečivo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
6. 6. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 prevedie prípadne s bežnými pomocnými látkami a prísadami na vhodnú aplikačnú formu.
7. 7. Liečiva, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s organickým nitrátom alebo NO-donorom.
8. 8. Liečiva, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP).
9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení srdcového obehu krvi.
10. 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na profýlaxiu a ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií.