TW403746B

TW403746B - New substituted pyrazole derivatives

Info

Publication number: TW403746B
Application number: TW086117406A
Authority: TW
Inventors: Alexander Straub; Chantal Robyr; Thomas Jaetsch; Achim Feurer; Raimund Kast
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2000-09-01
Also published as: EP0944631A1; CZ185099A3; NZ335890A; JP2001505567A; SK67699A3; MXPA99004826A; IL129998A0; ZA9710573B; PT944631E; CA2272584C; BR9714363A; TR199901172T2; HUP0000562A2; EP0944631B1; DK0944631T3; CN1122032C; EE9900211A; AU5482398A; AU729642B2; ATE259812T1

Description

κ___五、發明説明（ A7 B7 、本發明_於_練代之射衍錢，其製倩方 έ 乂及其作為藥劑，尤其是作為治療心灰管疾病藥劑之用途。現已揭不，1·苄基·3-(經取代雜芳基)_稠合之畎唑衍生物’可抑制金小板之聚集作用（比較ΕΡ667345 Α1)。本發明相關於具通式(I)之新穎經取代此唑衍生物R1、 Θ

① 其中經濟部中央標準局員工消費合作社印裝代表具有至多3個選自由S、Ν及/或〇之雜原子的5 或員雜環，其可藉由氮原子鍵結，且其視需要以相同或相異方式，經胺基、疊氮基、甲醯基、酼基、羧基、經基、各具有至多6個碳原子之直鍵或支鏈酿基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、處素:苯基’或具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，對此部份其可經羥基、胺基、疊氮基、羧基、各具有至多 5個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧幾基或醯胺基取代，或經具有式-〇r4之自由基至多3次取代，本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印策 K 403746 五、發明説明（2 ) A7 B7 其中 R4代表具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯基，或具式-SiR5R6R7之基團，其中 R5、R6及R?係相同或相異，並代表具有6至 10個碳原子之芳基或具有至多6個碳原子之烷基，且/或經具下式之自由基取代， 0-CH. '1 och2-(ch2). -S(0)c-NR9R10， 0(CH,)—CH3 0(CH2)b'-CH3 n、or8 或其中 a、b及b’係相同或相異，並代表數字Ο、1、：或3， R8代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支鍵统基， 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注.意事項再填寫本頁) 裝· 訂 403746 A7 B7 五、發明説明（3 ) C 代表數字1或2，且 R9及R10係相同或相異，並代表氮或具有至多 10個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要可經具有3至8個碳原子之環烷基，或經具有6至10個碳原子之芳基所取代，其依次可經齒素取代，或代表具有6至10個碳原子之芳基，其視需要可經鹵素取代，或代表具有3至7個碳原子之環烷基，或 R9及Rl〇與氮原子一起，形成5至7員飽和雜環，其可視需要包含另一氧原子或-NRU 自由基，其中 R11代表氫、具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，或具式 -〇 > 之自由基， -CH ” 經濟部中央標準局員工消费合作社印製或代表苄基或苯基，其中該環系統可視需要經鹵素取代， R2與R3，包括雙鍵，形成具有至多3個選自S、N及/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經央標準局貝工消費合作社印製 40374ft— 五、發明説明（4 A7 B7 或0之雜原子的6-員餘和《芳香性雜環，其視需要以相同或相異方式’經甲酸基、幾基、經基、胺基、各具$至多6贿原子之直戦支麟基、錄基或燒氧羰基、硝基、氰基、鹵素、或經各具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基至多3次取代，其中該烷基可依次經羥基、胺基、羧基、各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基取代，且/或該雜環係視需要經具有式-NRl2Rl3或_ 3(〇)(；’服9’1^0’之基團取代，其中 R1〗及R13係細或相異，並代表氫或具有至多 6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，或 R12代表氫，且 R13代表甲醯基， C’、妙及Rio’具有上述c、R9及Rio之意義，且與彼等相同或相異，且/或該雜環係視需要經笨基取代，而該苯基可依次以相同或相異方式，經鹵素或經各具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基、或烷氧基至多2次取 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A

代經濟部中央標準局員工消費合作社印製且/或該㈣純詩軸有式，N=CH.NRl4Rl5之基團取代，其中R14及R15係_或相異，祕表氫苯基或具有至多6個碳料之A魏支鍵烧基，代表具^衫3崎自S、N及域0絲原子的5_ 或6-員芳香性或飽私雜^或代表苯棊，其各裸需要以相同或相料式，_基，基、m基、甲鏟墓、緩基、各具有衫6個碳原子之錢蚊_基、院，基、燒氧醯基、垸氧基或燒㈣基、雜、氰基、二襄甲基'要氮基、齒素、笨基、或經真有至务6個破原子之錢或支舰基至多$樣代，㈣烧基可依:欠經經基、m基、各具有至多5個碳原子之直鍵或支鏈酶基、烷氧基或烷氧羰基所取代，及/埤經具式-(C〇)d-NRl6Rl7之棊圏所取代，其中 d 代表數字0或1， I-^-------裝------訂-----J3線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 國家標準（CNS)A4· ( 210x297公整） I ..「「. 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 4M146 B7 R16及R17係相同或相昇，並代表氫、苯基、芊基或各具有至多5個碳原子之直蟑或支鏈烷基或醯基，以及其異構形式與鹽類。根據本發明之通式(I)化备物，亦可以其鹽類形式呈現。一般，此處所提及者為與有機或無機鹼類或醆類所形成之鹽類。於本發明之内文中，係以生理上可接受之鹽類係較 \ 佳。根據本發明化合物之生理上可摻受鹽網，可為該根據本發明之物質與無機酸類、羧酸類或磺酸類所成之鹽類。特別較佳之鹽類為，例如，該等與鹽酸、氫溴醆、硫酸，磷酸、甲酸、乙磺酸、甲苯績酸、苯磺酸、萘二磺酸、 / / 乙酸、丙酸、乳酸、滷石酸、檸樣酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或苯甲酸所成者。生理上可接受之犟類亦可為，根據未發明具有自由態羧基之彳匕合物的金屬或銨鹽。該等特別較隹者為，例如，鈉、鉀、鎂或鈣鹽，及衍生自氨，或有機胺錄如乙胺、二-或马乙賤，二-或三摹醇胺、二環己释、二甲胺基乙_、精胺醆、賴胺酸或伸乙二胺之銨鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7—-——4MU& 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製根據本發日月之化合物可以立體異構物形式存在，其可表現呈影像與鏡像（鏡像異構物）.，或其並非表現呈影像與鏡像（非鏡像異構物）。本發明同時關於鏡像異構物或非鏡像異構物或其各別之混合物。消旋形式，如同非鏡像異構物’亦可經已知之方法分離成為’於立遨異構物上為均一之組成物ό 於本發明之内文中，視上述之取代基而定，雜環通常代表5-或6-員雜瓖，其可含有至多3個選自S、Ν及/或0 之雜原子*且於氮原子之個案中’其亦可經由此原子鍵結。可提及之實例為：哼二唑基、噻二嗱基、此唑基、毗啶基、嘧啶基、嗒讲基、此畊基、噻吩基、呋喃基 > 砵咯基、四氩哌喃基*四氩呋喃基、1久3-立唑棊'癌唑基、今唑基、咪唑基、嗎福4基或六氫啉啶基而以嘧唑基、呋喃基、哼唑基、畎唑奉、乓唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒讲基與四氫旅味基馬較佳根據本發明之較佳具通式(I)化合4係該等其中 Ri代表禮咳;基、°答讲基、此咬墓、此讲基、四氫旅鳴基、担氫吹味基*吡咯基、呋喃基、雀吩基、咪唑基、雀唑基、哼唑基、1，2,3·三唑基、吡唑基、噚二唑基、嘍孕唑基、異哼唑基、異噻唑基、哌喃基或嗎福4棊，其各視需妻以相同或相異方式，經胺基、甲酶基、巯 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ !Τ ΡΤΙΠ1 ΐΓΠΐ|ΙΓΤΤρτΐπτ：ί 403746 五、發明説明（8 基、幾基、經基、各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醢基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氣基、氟、氣、溴、苯基，經或各具有至多5個碟原子之直鍵或支鍵烧基至多2次取代，而該燒基可依次經經基、胺基、疊氮基、鼓基、各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈酿基、燒氧基、燒氧幾基或睡胺基取代，或經具有式-OR4之自由基所取代，其中 R4代表具有至多4個碟原子之直鏈或支鏈酿基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 及/或經具下式之自由基取代 -<〇一丨H: ^°<ch2)-ch3 〇CH3-(CH2), 〇(CH2)b._CH3 -s(o)c-nr9r10， N'or* 或訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中 a、fc與b’係相同或相異，並代表數字i、2或3， R8代表氫或，具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 10 本紙張尺度適用中國國豕揉準·（ CNS ) A4規格（210x297公竣） 408748 五、發明説明（9 A7 B7 c 代表數字1或2，且 R9及R10係相同或相異，並代表氫或具有至多 9個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要可經環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或經萘基或苯基取代，其依次可經氟或氣取代，或代表苯基或萘基，其各視需要經氟或氣取代，·或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或 R9及Rl〇與氮原子一起，形成一個嗎福淋環，或具下式之自由基

•N 其中

或 ·Ν N-R 11 --------ΙΝ.1 丫裝丨------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R1代表氩、曱基或具式

-CH

之自由基或代表芊基或苯基，而該環系可視需 1 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7_d0374fi_ B7 五、發明説明（10) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝要經氟或氣取代， R·2與R3，包括雙鍵，形成此啶基、嘧啶基、吨啩基或嗒讲基環，其各視需要以相同或相異方式，經甲睡基、羧基、羥基、疏基、各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、反、氣、J·臭、或各具有至多5値唉原子之直鍵或支鍵貌基至多3次取代，而該院基可依次經經基、腔基、幾基、各具有至多4個礙原子之直鏈或支鏈酿基、烧氧基或烷氧羰基所取代，且/或該上述之雜環係視需要經具有式或· S(0)c’NRgRHV之基團取代，其中 R12及R13係相同或相異，並代表氫或具有至多 4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，或者 R12代表氫，且 R13代表甲醢基， c、R9及R10具有上述^、r9及r1〇之意義，且與彼等相同或相異， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- 12 家橾準(cns )八娜(210x297公釐) i m· In m i—Λ/>1 -n 1 I m I— In ^^^1 m· ·11 a n 丨…T矣 ,7：Ti7imnrmTMnrnrir 40S746 at --- B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂且/或該上述之雜環係視需要經苯基取代，而該苯基可依次以相同或相異方式，經氟、氣、減經各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基'或烷氧基取代，且/或該上述之雜環係視需要經具分子式之基團取代，其中 Rl4及R15代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， A 代表逢吩基、四氫旅嗔基、四氫咬蜂基、苯基、鳴福喵基、此讲基、嗒讲基或吡啶基，其各視需要以相同或相異方式，經幾基、甲醯基、幾基、各具有至多4 個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷硫基、烷氧醯基、烷氧基或燒氧幾基、氟、氣、漠、靖基、氮基、三氣甲基、經或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基至多 2次取代，而該燒基可依次經幾基、幾基、各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基所取代，及/或經具式-(CO)d-NR16R17之基圏所取代，其中 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (奢先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- •η·' τι 403K46 A7 B7 五、發明説明（ 12 d 代表數字0或1， R16及R17係㈣或相異，並代表氫、苯基、爷基或各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯基，以及其異構形式與鹽類。根據本發明之特別較佳具通式(I)化合物係該等其中 R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡畊基、嘧啶基、異哼唑基、噚唑基或噻唑基，其各視需要以相同或相異方式，經甲醯基、氟、氣、胺基、酼基、氰基、各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基，經或各具有至多4個碳原子之直鏈或支鍵燒基至多3次取代’而該烧基可依次經經基、幾基、胺基、疊氮基、各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或醯胺基取代， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及/或經具下式之自由基取代 0-CH, t 2 OCH2-(CH2)a -S(0)e-NR9R' ' 0(CH2)e—CH, o(ch2v_ch3 OR。或 14 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） A7403746 B7 五、發明説明（13) 其中 a、b與ly係相同或相異，並代表數字〇、1或2， R8代表氫或甲基， c 代表數字1或2，且 R9及Rl〇係相同或相異，並代表氫或具有至多9個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要可經苯基或萘基取代，或代表苯基或萘基，其各視需要經氟或氯取代，或代表環丙基或環庚基，或 R9及Rl〇與氮原子一起，形成一個嗎福啉環，或具下式之自由基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

••IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製，其中 R11代表氫、曱基或具式

15 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 五、發明説明（Μ ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製或代表芊基或苯基，而該環系可視需要鱗氣取代★ R2與R3，包括雙鍵，形成畎啶基、吡4奉、嘧啶基或嗒讲基瓖，其各視需聲以相同或相異方式，經甲醯基、锍基、羧基、羥基、备具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基i烷硫基或烷氧羰基、硝基、氟基、氟、氣、或經具有至多3個碳原子之直碌或支/鏈烷基至多 3次取代，而該烷基可依次經羥基、胺基、羧基、各具有至多4個碳雇子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基咸烷氧羰基所取代，且/或該本述之雜環係視需要經具有式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2之舆舍基取代，且/或經苯基取代，其可依次經-0(<：拉2)2-匸％之自由基取代， A 代表四'氩威嗔基、苯基、，唆基、β塞吩基或咬棊，其各視需要以相同或相、異方式，經甲酶基、羧基、各具有至多3個碳原手之直鏈或支鏈等基、烷硫基、烷氧醯基、烷氧基或烷氧幾基、氟、氣、溴、硝基、氣基、三氟肀基、鏗或具有至多3個碳原子之真鏈或支鏈烷基至多2次取代，而該烷基可依次經羥基、羧基、各具有至多3個碳原子之直鏈或夫鏈醢基、烷氧基或 16 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） n^i i n nn n, 1^1 n / I) 务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂線 403746_B7_ 五、發明説明（15 ) 烷氣羰基所取代，七乂及其異構形式與鹽刼》根據本發明之特別較佳具通式①化合物係該等其中 A 代表苯基、嘧啶基或攀氟取代之苯基或嘧啶基以及其異構形式與鹽類。另外發現用以製備根據本發明式(I)化合物之方法，其特徵為’視上述於R2及琴3底下所提及之雜環的各種不同定義两定，

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΪΑ]將具通式(η)之化合物 R!-D (II) 其中 R1真有上述之意義，基 17 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7細議 B7 五、發明説明（ 16 D 代表具下式之自由基 Ο 〇 R 18

CN CN 人CN或Hcn 其中 R18代表烷基藉由與具通式(ΠΙ)之化合物 A-CH2-NH-NH2 (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 其中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 具有上述之意義，於惰性溶劑中，若適當，於鹼之存在下反應，而轉化成為具通式(IV)或(IVa)之化合物

CH,—A (iv) 及、R’

NC 其中 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 --403746- 五、發明説明（17) A與R1具有上述之意義，且’於通式(IVa)化合物之個案中，再與羧酸類、腈類、甲醯胺類或胍基鹽類進行環化，且，於通式(IV)化合物之個案中，再與1，3-二羰基衍生物、其鹽類、烯醇醚類或烯胺類，於酸存在下且，若適當，於微波下進行環化， [B]於其中R2與R3—起形成毗讲環之個案中，係首先將具通式(IV)之化合物，藉由硝基化作用轉化成為具通式(V)之化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A

Ο •LD線經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其中 A及Rl具有上述之意義，於第二步驟中，係藉由還原之方式，製備得具通式(VI) 之化合物 19 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 五、發明説明（is )

A

H2N NH2 其中 A及Rl具有上述之意義，且最後與1，2-二羰基化合物，較佳為乙二醛水溶液進行環化，或 [C]將通式(VII)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中

Al、R2及R3具有上述之意義，且 L 代表式-SnRl9R2〇R2i、ZnR22、碘或三氟 20 國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403746_B7 _ 五、發明説明（l9 ) 甲磺酸盥，其中

Rl9、r20及R21為相同或相異，並代表具有至多4個碟雇子之直缚或支鏈烷基，且代表_素》與具通式(VIII)之也合物反應 Rl-τ (VIII) 其中 R1具有上述之t義，且若 L· = SnRl5^2〇R21 或 ZnR22 ,貝|| 21 I------裝------打-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7403746 Β7 五、發明説明（20 ) T 代表三氟甲磺酸鹽或代表#素，較磕為溴，經濟部中央標準局員工消費合作社印製若L=碘或三氟甲磺酸，則T 代表式 SnRl9R20’R21’、ZnR22'或 BR23，R24, ’其中 r19*、r20’、及 r22’具有上述 r19、 r2〇、r21及r22之意義，並與彼等相同或相異。 R23'及R24’係相同或相異，並代表羥基、具有6至β碳原子之芳氡基或各具有至多5倜碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或一起形成5或6員碳環，於情性溶劑中，砮適當於鹼存在下，進行經鈀催化、之 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -------ίΛν^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 403746 A7 B.7 五、發明説明（ 21 R 25

R25代表視需要經鹵素取代之(C1-C6)烷基則係將具通式(IX)之化合物 R2

R

CO-CI (IX), ,Ν 'Ν

A 其中 A、R2及R3具有上述之意義，藉由與具通式(X)之化合物 --------ΓΎ裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R25 H，N人 cr ci 其中 R25具有上述之意義 (X) 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 at ____B7 五、發明説明（22 ) 於NaOCO-CH3/N·甲硃咯啶系統中反應，而直接轉化成為通式(la)之化合物 R2

其中 R2、R3及A與R25具有上述之意義，然後，藉由存於甲醇中之氩氧化鉀的作用，而將乙醯基去除，或者首先藉由將通式(IX)化合物與通式(X)化合物進行反應，而製備而得具通式(XI)之化合物 CY装----------訂丨；----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中

24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 403746 五、發明説明（) R2、R3、A及R25具有上述之意義，並且於另外之步驟中’藉由氫氧化鉀之作用，两製備得經f基化合物’ 且，於基團之-S^ciNR%10及-S(0)ei抑你之個案中（起始自具通式(I)之未經取代化合物），其最初係與硫醯氟反應，並於第二步驟時再與適當之舷類反應，且，若適當，可改變列於尺1、R2、R3及/或Al底下之取代基，或以習甩之方法 >較佳地藉由氯化作洧、催化性氫化作用、還原作用、氧化作用、保護秦之去除作緣及/或親楱性取代作用，而將其加入。於R2友R3底下所提及之雜環，亦可藉由經適當取代之通式(Π)化备物，根據其他已知之雜環合成作用地反應，而將其加入。根據本發明之方法，可藉由下列反應流程圖之實例帀加以說明： 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — I I : I *1—^In I I 訂— I ^7^·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 403746 五、發明説明（24 [A] 0·

CH, CN -► Η2Ν Ν

CeH，，NH NH, NC ft o 1=/ JT) / POClj

rO

HCOOH

N N^N 〇

rO

Pd(OH)5/H2 N(C2HS)S.催化性氩化作用

N N -► N

ρ〇α3 / DMF 維斯麥爾甲睡化作用

rQ

rQ .r^—裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NaBH, Κ ι·

OH

CHO 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :ΙΙΙΦΊΙΈΙΡ'ΗΤΠΤΠΠΙΙ 403746 A7 B7 五、發明説明（ 25 [A] HO 〇

^N-NH-CHj-CeH, -^

CF3COOH

rO

OH ηύ^υη o O.Na 丙二醛衍生物或互變異構物之鹽類

.N---.N

OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 [A]及衍生化作用

-線_ 五 403746 、發明説明（26 ) [A] Ύ_πΝ

Η，Ν< 人 F

0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公渣） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^r 裝. 訂 403746 五、發明説明（27 ) A7 B7 [B]

OH 1. ) hno2 2. ) Pd-C/l^ 3·)乙二醛

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· [C]

Λ N丫 N Cl

Pc^PPh^Clj

、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐）經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 403746^ 五、發明説明（28 )

此處用於該等方法個別步騍之適合溶劑為，於該等反應條件下並不改變的惰性有機溶劑。此等包括醚類，例如二乙基醚或四氫呋喃、DME、二噁烷、醇類，例如甲醇與乙醇、鹵素烴類，例如二氣曱烷、三氣甲烷、四氯甲烷、二氣乙烷、三氣乙烷、四氣乙烷、1，2-二氣乙稀或三氣乙烯、烴類’例如笨、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾分、硝甲烷、二甲基甲釀胺、丙酮、乙腈或六甲基碟酸三醮胺。亦可使用此等溶劑之混合物。而以四氫呋脅、二甲基甲醯胺、.甲苯、二噁烷或二甲氧基乙烷為特別較佳。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 1.;------^-蓼1------iT-----3 線— t请先聞讀背面之注意事項善填寫本頁) ύ〇3746 Α7 ____Β7 五、發明説明（29 ) 用於根據本發明製程之鹼·，一般可為無機或有機鹼類。此等較佳地包括，.餘金屬氫氡化物，例如’諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼土金屬氫氧化物，例如，諸如氫氧化鋇、驗金屬破酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、磁土金屬礙酸鹽’例如碳酸鈣、或鹼金屬或鹼王金屬醇化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三_丁醇知、或有機胺辞 (―烧基胺類）’例如三乙胺、或雜環類，例如 1，4-二氣二環[2.2.2]辛坑(DABCO)、1，8.-二氮二環[5.4.0]十一-7-稀(DBU)、吨啶、二胺吡啶，甲基六氫吡啶或嗎福琳。亦可使用諸如鈉之鹼金屬，及其氩化_例如氫化鈉彳φ為鹼'«而以碳酸鈉與碳酸鉀、三乙胺及氫化婀為較佳。對1莫耳之通式(II>f匕合物而言’檢之用量為1莫耳至 5莫耳，較铐為1莫耳至3莫耳》二般而言，此反應係於0 ec至150ec，較佳為+20°C 至+110 °C之溫庠範園下完成，經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 I.-------¾丨· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 此反應可於正常、增加或減少之麼力（丨对如Ο 5至5 巴(bar))下進行。通常則係於正常壓力下進行。適合用於環化作亩之酸類，一般為質子性緣類。此等較佳地包括無機酸類，倒如颦酸或硫綾，或具有1-6 C原子之有機竣;類，其視需要經氟、氣及/或溴取代，例如乙酸、 31

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 403746 at ______B7 五、發明説明（3〇 ) 二氟乙酸、二氯乙酸或丙酸’或具有貌基自由基或芳基自由基之續酸類，例如甲磺酸、以磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。該催化性氳化作甩一般，可藉由以存在水或，存在有機溶劑如醇類、μ類或鹵素烴類，或其混合物中冬氫，與觸媒如'雷尼鎳、鈀、動物炭上鈀或鉑，或以氫化物於情性溶劑中’若適當於觸媒存在下進行反應之方式而完成。氩化作用一般係使用習知氣化劑，例如PC13、PC15、 POC13或氯元含而完成。於本發明之内文中，係以Pcl3為較佳d 若#在式-S(O)cNR9r10 及#0)c，NR9，Rl〇il^^ 時’則首羌將相對應未經取代之化合杨與硫膦氣反應》於另一步驟中’再於上述醚類，較佳係二噁烷中完成與骇類之反應。若c〒2時，财然後再根據習用方法進行氡化作用，該等反應係於從〇t至70 °C之温度範圍，及常壓下完成。親核性取代作用及維斯麥爾(Vilsmeier)反應，係根據習知*已公開夂方法完成。通常係使用遘雇劑，較佳係使用該等適合將羰基缉雇 _ - 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------φ—^------IT-----'oi線 I— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 403746 a?______B7五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製成經基化合物者’完成該還原作用。此處特別適令之環原· 反應’係使用金屬氫化物或錯金屬氫化物，於惰性溶劑，若適當’於三烷基硼烷存在下所完成者。較佳地，該還原作用係使用錯金屬氫化物，例如，諸如氩硎化鋰、氫硼化納、氫硼化知、氫领化鋅、三烧基氧蝴化链、氧化二異丁基銘或氫化銘經窵成。而以使用氫化二異丁基及领氫化鈉所進行之還原反應為特別較佳,。對1莫耳欲進行還原之化合物而言，還原劑之用量毳 1莫耳至6莫耳，較佳為1莫耳至4莫耳。通常此還原反應係於溫度-78 °C至+50。(：，較佳地於 DIBAH之例子令，係自，781：至〇 °C，而於NaBH4之例子，則是〇°C至室溫之溫度範園下進行。一般而言，此還原反應係於正常壓力下進行，傳亦可於增加或減少之壓力下進行。具通夫(II)及(III)之化舍物本身為已知，或可藉由習知方法製備#[對此參照：J.赫洛馬他(Hromati^)等人， Monatsh. Chem. 1976，107，233J。具通式(IV)、（IVa)、(V)及(VI)之化合物有些為6知，且可如上述製備得* _一. 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公漦）裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 •η線_ 4〇W的五、發明説明（32) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製此處用於方法[C]之適合溶劑為，其於該反應條件下並不改變之惰性有機溶劑。此等係包括醚類，例如二乙基醚或四氩呋喃、DME或上噁烷、鹵烴類，例如二氣甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氣乙燦、三氣乙烷、四氣乙烷、 1，2_—象乙浠或二氧乙稀、烴類，例如苯、上甲苯、甲苯、己烧r、環己燒或石油館分、硝甲貌、二甲基甲酿胺、丙酮、乙腈或六甲基镇酸三醯胺。亦可使用此等溶齊|之混合物。而以四氫呋喃、二甲基甲醢胺、甲苯、二噁烷或二甲氡基乙烷為特別較佳》一般而言，此反應係於O t至1、50°C ,較佳為+20°c 至+110 °C之溘度範圍下進行。此反應可柃年常‘增加或減少之壓力（例如〇 5至5 巴(bar))下進行。通常則係於正常壓力下進行。於本發明之〈內文中，適合之施化合物通常為 Pda?(P(C6H5)3)2、雙-二亞芊丙酮化鈀(Pd(dba扮、氩化 [1，1-雙-(二苯-膦)二(環戊二烯)空鐵】_鈀⑼(P成dppf)a2)或 Pd(P(C6ii5)3>4。而以 Pd(P(C6H5)3)4 為較隹々通式(VIII)化合物本身為已知或可經習用之方法雨製備得。 34 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X 297公董） ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 "線一 <ί0^746玉、發明説明（33 ) 於一些例子中，具通式(VII)之化合物為已知或，於錫烧基之個案中’為新穎的故可，例如，藉由將通式(XII)化合物

CH,.A

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R2、R3及A具有上述之意義， L1代表三氟甲磺酸鹽或鹵素，較佳為碘，與通式(Xffl)化合物， (SnRl9R2〇R21)2 (Xffl) 其中 Rl9、R2(^R21具有上述之意義，如上所述於鈀催化作用下，進行反應而製備得。根據本發明之方法[D]係使用上述其中一種鹼類，較_ 35 —本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 Β7 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装佳蜱於N-甲基吡咯啶酮中，於100 °C至200 °p之溫度範圍，較佳係於150 aC下完成。通式(IX)及(X)化合物本質上為已知，或可經習用之方法而製備得。通式(la)及(XI)化合物為新穎，且可經上述之方法而製備得。於其中具代表性之保護基係，用於衍生化反應個案中之情況下，通常該保護基係於上述之醇類及/或THF或丙酮，較佳為甲醇/THF，於氩氣酸或三氟乙酸或甲苯續酸之存在下，於自0°C至70 °C之溫度範圍，較佳係於室溫下，且於正常壓力下完成其去除作釋。根據本發明之通式(I)化合物，展現出前所未見、有價值之藥理學作用範圍。根據本發明之通式(I)化合物，可導致血管舒張/抑制血小板之聚集及導致血壓降低，以及導致冠狀血涑之增加。此等作用係經由，直接刺激可溶性鳥苷酸瓖化酶及，細胞内cGMP之增加所介導。此外，根據本發明之化合物可強化增加CGMP含量之物質，例如，諸如EDRF (内皮細胞衍生舒血管因子）、NO供體、原卟啉IX、花生油酸或苯 36 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -------1-0¾II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' ^03746 五、發明説明（35) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製肼衍生物的作用。因此，彼等可使用於治療心血管系統之藥劑中’例如，諸如用於高血·壓及心臟功能不足、安定及不安果狹心症、及周邊和心企管疾病之治療、以及金栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌梗塞、大腦休克、暫時性及局部缺血發作、以及周邊循環失調之治療，用轸防止再狹窄，例如待經jk栓溶解之治療後，經皮經管腔jk管形成術(PTA)、經皮經管腔冠狀血管形成術(PTCA)和分流術，以及用於動脈硬化和泌尿生瘦系統疾病之治療，例如，諸'如前列腺肥大、勃起機能障礙和失禁。而且，本發明又包括通式(I)化合物與有機硝酸鹽，及 NO供體之組合物。於本發明之内文中，有機硝酸鹽及NO供鱧一般係指，經由轉放NO或NO物種以，顯示其治療作用之物質。以罐普納(SNP)、硝化甘油、.異山梨醇二確酸酶、異山架醇單一硝酸酯、嗎斯酮胺及SIN-1為較佳。本發明又包括與抑制環鳥f酸(cGMP)降解之化合物所成的組合物。此等，特別是指磷酸二酯酶1、2及5之抑制劑；而其命名係根據比佛(Beavo)及瑞福斯奈德 (Reifsnyder) (1990) TIPS 第 150-155 頁。藉由此等抑制 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 37 本紙張尺度適用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) 403748五、發明説明（36) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑’根據本發明化合物之作用，可被強化並提高至所需之藥理效應。底下所進行之調查研究，係在於測定心血管作用：於活體外對血管來涞細胞之探查，係藉由檢測含有及不含有 NO供體時’對於鳥穿酸環化酶依賴之cGMP形成的影響。藉由以膠原刺激人類血小板來說明其抗聚集性質9血管舒張作用係於兔子預經苯腎上腺素收縮之主動脈環上測定。而抗高血麼作用則係於經麻醉之大鼠上試驗。鼓紙内皮&胞中可溶性鳥苷酸瓖化酼之鈿激藉由以膠原酶溶液處理，自豬的主動脈上，將初級内! 皮細胞單離出。然後將此等細胞於培養基中，-於37°c/5〇/0 C,〇2下培養，直到達成鋪滿。為調查研究，將此等細胞傳代’接種至24·攢細胞培養平板中，並繼代培養直到達成鋪滿(約2 X 1〇5細胞/槽)、<»為刺激内_皮烏苷酸環化酶，將培養基抽氣，並以林格(Ringer)溶液將細胞洗滌一次。待將林格(Ripger)溶液移除後’將此等細胞於含有或不含有供體（磺普鈉’ SNTP，1 μΜ )之刺激緩衝液中，於37 °C/5% C〇2下培養1〇分鐘。之後，將測試物質（最終濃度為1 μΜ )以定量吸管加至細胞上，並將其再另培養分鐘。待培育時間結束後，吸取缓衝溶液，並於4 〇C下將冰凍之終止緩衝液加至細胞。然後於_2〇艺下將細胞溶解達 _ , 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚;} Α7 Β7 ΑΔ^Δί\ 五、發明説明（37 16小時。然後將含有細胞内eGMP之上清液取出，並以 cGMP-SPA 系統(AmprshamBuchler，Brunswick)之方式測定cGMP的濃度。

表A 實施例編號 cGMP 增加(％) 14 >1000 15 504 16 625 17 >1000 ' ； 32 135 ' 1 , 1 ' 1 —« ' ' !氣活髏外之▲香飪張祚用經濟部中央標準局員工消費合作社印f. 將兔手藉由頸部吹氣麻醉並將其放血。將主動脈取出’清除黏附之組織，切成1.5毫米寬之主動脈環，並個別於預張緊下，置入5毫升存於37 °C下，含有溫熱、充以破氧混备氣的克雷布一漢色萊特(Krebs-Henseleit)溶液之器官洛而該溶液包含下列组成物(mM)r NaCl : 119 ; Kfcl ： 4.8 ； CaCl2 X 2 H20 ： 1 ； MgS04 X 7 H20 ：

1·4 ; KH2P04 : 1.2 ; NaHC03 : 25 ;葡萄糖：10。使用Statham細胞偵測收縮力，將其鉍大且藉由a/D 39 本紙張尺度通用肀國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） A7 B7 403746 五、發明説明（38 ) 轉換器(DAS-1802HC，Keithley儀器公司，慕尼黑)之方式數位化，並平行地記錄於線型記錄器。為能產生收縮，將苯腎上腺素累積地加入該浴中，以增加濃度。待經數次控制循環後，將各例中欲探究之物質，於增加劑量下探究其各別進一步之轉化，並與最後之前一次轉化所完成之收縮程度進行比較。自此，可計算出需要自控制數值之含量減少50 %的濃度(1C50)。標準投藥體積為5 微升，且存在該浴溶液中之DMSO的比例相當於〇.1%。

表B ----------^^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例編號主動脈1C 50 , 14 1.8 15 13.0 一 16 - 1.7 訂

J .//.V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經麻醉之大鼠的血麈測董以硫噴妥（100毫克/公斤，腹膜内注射）麻醉體重 300-350克之雄性威斯特(Wister)大鼠。待經氣管切開術後，將導營插入股_脈以濟1量血壓。將欲測試之物質以各種劑量，作成存於曱基纖維素(Tylose)溶液之懸浮劑，藉由 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 五、發明説明（39 胃管之方式經口投藥 A7 B7 表C II — 實施例編號丨_丨_丨晒· 1 丨Γ" _丨Ί 劑量 (毫克/公斤） — -ΤΓ- ' 1 1 |-Γ·| 最大血壓下降值 (mm Hg) 13 10 ---——-----一 -13 30 -23 14 10 一 1 --— 1 一一 -IS 30 -21 16 10 -9 30 -16 ---------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製鱼邋外血小板聚集之枷制作q 為測定抑制血小板聚集之作用，使用採自健康雄性與雌性僻體之血液。將九份血液混合至一份3.8 %強度之擰檬酸鈉水溶液中’作為抗凝血劑。藉由離心之方式，自此血液中獲得富含血小板之檸檬酸鹽血漿(PRP)(吉爾金斯 (Jurgen?)/貝勒(Belier) ’血液凝集分析之臨床方法[Clinical Methods of Bl〇〇d Coagulatioi)i Analysis];提姆出版(Thiem

Verlag)，使圖加特(汾uttg邮），j959 )。 41 4〇374β五、發明説明（40 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製為進行此等調查研究’將445微升PRP與5微升活性化合物溶液預先於37 °c之水浴中培育。然後以集合度計中，於37 °C下藉由混濁度計量之方式，測定血小板聚集 (波恩(Bom) ’ G.V.R.，生理學期刊(j‘ phySi〇〖)（倫敦），’ ，178-195 ’ 1963 )。對此項目的，係將預經培育之樣品以50微升膠原（一種誘發聚集試劑〉處理，並測定光密度之改#。對於定量估計測定’則係測定最大衆集回應，並經與控制組比較，以計算出抑制百分率。於本發明中所述之化合物，亦為用於控制中樞神經系統中，以NO/cGMP系統障礙為特徵之疾病的活性化合物。尤其，彼等適合用幹消除認知不足、改善學習及記憶能力’以及治療阿茲海默(Alzheimer)疾病。彼等亦適合於治療中樞神經糸統之疾病’例如焦慮、緊張及沮喪狀辑、源自中極神經系統之性機能障礙，以及睡眠障礙，並用於調節對於攝取食物、茶、咖啡、酒精、煙草及成癮藥物所成之病理障礙。此外，此等活性化合物亦適合於大腦输環之調節，是故其為用於控制偏頭痛之有效試鉗》彼等亦通合於預防並控制大腦梗塞（大腦卒中）之結果，例如中風、大腦局部缺血及顱與腦的射傷。根本發明之化合物亦可用於控制疼痛狀態。 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裂· 1Τ- 42 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

• i H A7

本發明尚包括醫藥製劑，其徐了非毒性、惰性之醫藥上可接受載體外，亦含有一或多種根據本發明之化合物，或其係由根據本發明之一或多種活性化合物所組成，以及用以生產此等製劑之方法。視需要，本活性化合物亦可以微膠囊形式，存於上述之一或多種載體中。治療上具年桂之化合物較佳應，按全部混合物重量之大約0.1至99.5，較佳為大約0_5至95 %存於上述之醫藥製劑中。除了根據本發明之化合物之外，上述醫藥製劑亦可含有另外之醫藥上具活性化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝總括·地說，現已證實其為有利於人類及獸醫二者之醫藥品，可用於投予每24小時總量約為體重之0.5至500 ’ 較佳為5至100毫克/公斤之根據本發明的活性化合物，若需要，可按數次單獨劑量形式使用，以達到所意之結果。單獨之劑量較佳係包括根據本發明之化合物或活性化合物，按體重，大約1至大約80，特別是3至30牵:克/公斤 <含量。 _ 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^03746 五、發明説明（42 ) 縮語 MeOH = : 甲醇 E = = 乙醇 EA = = 乙酸乙国 T = = 甲苯 Ph = = 苯基標示於下列表中，Rf行之下溶劑縮語後的數字係，表示以重量計之份數。起始化合物

實施例IA 5-胺基-1-+基-3-(5-經甲基-2_〇夫嗔基)-4b啥

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —-------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將44.1克(817毫莫耳)甲醇化鈉伴隨攪拌加至，79.5 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 五、發明説明（43 ) 克(408毫莫耳)二氩化苄基肼溶於！ 3升乙醇之溶液中。經 15分鐘後’將67.4克(408毫莫耳)之2-氰曱羰基-5-羥曱基吱喃加入’並將混合物於迴流下攪拌3小時。待冷卻後，將1升水加入，將乙醇部份於真空中蒸發，並將沈澱出之結晶以抽氣過濾出。待以水，然後以乙醚洗滌後，將沈澱通過P2〇5乾燥。獲得91克(83%理論值)具有熔點為163 1C之產物。以類似方法製備得列示於表1A中之化合物：表1A : I.--------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

.βτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 &滅编號 R1 saaasBBeaanaaBBaasseBae 熔點[°c] Rf ———an 產量【％理論值 2A 2-吱味基 124 0.63 (T1E1) 49 3A 2-嘧啶基 178 0.49 (MeOHlE4) 66.5 4A 咬基 130 0.80 (T1E1) 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐.) 40374只五·、發明説明（44 ) A7 B7

實施例5 A 5-胺基-1·(2-氟苄基)-3-(5-羥甲基—2-呋喃基>4-亞硝基_此唑

NI

N

Η—Ν Ν \ // Η Ο ---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製首先將10克(34.8毫莫耳）5-胺基-1-(2-氟苄基)_3_(5· 羥甲基-2-欢喃基)-呲唑導入含66毫升乙醇與26 7毫升5% 強度之鹽酸水溶液的混合物中，將其歷時5分鐘，以26 4 毫升15%強度之亞確酸乙醇溶液處理，並於室溫下攪拌1 小時。將該深紫色反應溶液加至碳酸鉀水溶液中，並以乙酸乙醋萃取°待將有機相於真空中蒸發後，獲得8克殘餘物’其可立即進行下一步反應。（Rf=0.17，T1E1， Si02)» 實施例6 A 4,5_二胺基-l-O氟苄基)-3·(5-羥甲基-2-呋喃基)-此唑 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

、1T 4〇3746 五、發明説明（45 A7 B7

0. -Η 將得自實施例5Α(8克)之化合物溶解於乙醇中，以0.5 克5%強度之碳上把處理’並於Parr裝置中，於為2巴之氫壓力下進行氮化15分鐘。將溶液以抽氣通過矽藻土過濾出’並用於下一批份te(Rf= 0.21，T1E1，Si02)e 實施例7 A 3-胺基-2-(2-氟苄基)-此唑 Ν

Η N- Ή 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其係以類似於法國專利案14〇3372 (化學摘要(cheni Abstr. 1965，63，14871a)中所述之方法释得。

實施例8 A K2-基)-〇it唾并[3,4-b】喷咬

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4〇3746 A7 B7 五、發明説明（46 )

將32克3-胺基-2-(2-氟苄基)-此唑溶解於1.5升二噁烷中，並以31.45克二甲胺基丙烯醛處理。將溶液溫熱製50 °C，然後將16.65克三氟乙酸加入。將混合物沸騰60小時，然後將溶劑於真空中去除，將殘餘物以稅處理，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相使用Na2S04乾燥並於真空中蒸發，且殘餘物置於矽石凝膠上進行層析術。待以曱苯 ―甲苯/乙酸乙酯9:1溶析後，得到17.3克(46.3%理論值）具有Rf值為〇.69(Si02，ΊΥΕ!)之標題化合物。實施例9 A 3-溴小(2-氟芊基)-此唑并[3,4七]嘧啶 ---------------IT------ 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將8克(35.2毫莫耳）1-(2-氟芊基)-此唑并[3,4-b]嘧啶 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五 _^___ 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 4〇S746 發明説明（47) 溶解於284毫升氣仿中，並於室溫下緩慢地以14克(87 3 毫莫耳)漠處理。將混合物授拌過夜，並再將另外1,2毫升之溴逐滴加入。經2小時後’终止反應並於真空中蒸發。將殘餘物以20毫升乙酸乙酯處理，並開始進行環化。待將結晶以乙醚洗滌之後，得到7.5克(70%理論值)具有心值為0.2 (Si02，甲苯)之標題化合物。

實施例10 A 1-(2-氟苄基)-3-三曱基錫烷基此唑并[3,4七]嘧啶

於氬氣下，將1.22克(4毫莫耳）3-溴4-(2-瓦；基)-此唑并[3,4-b]嘧啶溶解於200毫升二噁烷中，並以4.5克 (13.74毫莫耳)六甲基二錫烷及1.2克肆(三笨基膦)鈀處理。將混合物於100 °c下授拌過夜’加至水中，並以乙酸乙酯萃取。將有機相使用Na2S〇4乾燥，於真空中蒸發，並將殘餘物置於矽石凝膠上進行層析術。待以甲笨溶析後，得到1.4克(89.7%理論值)具有Rf值為0.074 (Si02，甲苯)之標題化合物。 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公* ) 五經濟部中央標準局員工消費合作社印装 4❹3746發明説明（48)

复施例11 A

A7 B7

將500毫克之1-(2_氟苄基X唑并[3,4七μ匕啶·3·羧酸 (1.84毫莫耳)部份溶解於1〇毫升二氯甲烷中β將4〇〇毫克之氫氣化Ν-(3-二甲胺基丙基-)_Ν^乙基羰二亞醯胺(2 3毫莫耳)加入。將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘(達完全溶液），然後將2.6毫克二氣-3-胺基-丁_1_烯(184毫莫耳)溶於 5毫升二氣曱烧之溶液逐滴加入。經大約3小時後，將混合物濃縮，並置於矽石凝膠上(溶劑：環己貌/EA丨:1)純化。得到340毫克(47%理論值)之i-(2j苄基)二氯丁-1-埽_3-基-醯胺基)此唑并[3,4七]毗啶，Rf〇.37(環己烷： EA2:l)〇 MS (ESI-POSITIVE) ： 417(27 >[M+Na]+) ^ 415 (27，[M+Na]+) ’ 395 (60，[M+H]+) ’ 393 (100，[M+H]+)。製備實施例實施例11-(2-氟爷基)-3-(2-經甲基-2-吱味基)此唾并[3,4-b]此咬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0^------~tT---------------- 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403ue A7 B7 五、發明説明（49)

λ // o^H 將得自實施例6A之粗製批份(8.克溶於200毫升乙醇中）以4.61克40%強度之乙二醛水溶液處理，並於室溫下攪拌10小時。將混合物濃縮，並置於使用甲苯/乙酸乙酯之Si〇2上，進行層析術。待以乙越結晶後，得到〇·57克 (7.6%理論值)具有熔點為194 °C之標題化合物。實施例2 K2·氣苄基)-3_(2_峡喃基經基此唑并[3,4七]呲咬

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製

HO

N .N N

--------------、玎----- .....\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將7克(27 ·2毫莫耳）5-胺基-2-(2-敗辛基)-3-(2-嗅嗓基) 此唆、3.94克(27,3毫莫耳)3-乙氧基烯丙酸乙酯及毫升(27.3毫莫耳)三氟乙酸緊密地混合’並使其於微波烘箱中反應2分鐘。將混合物加至，10克尺2{1?〇4溶於5〇〇毫 51 本紙張从適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21()><297公瘦 403746 A7 B7 五、發明说明（5〇 ) 升水之溶液中，並以500毫升乙酸乙酯萃取。將有機相使用Na2S04乾燥之後，將30克矽石凝膠加入，並將混合物於真空中蒸發。將殘餘物置於使用甲苯-乙酸乙酯梯度之矽石凝膠管枉上進行層析術。將第一流份使用乙醚結晶，而得到1_8克(21.4%理論值)具有熔點為250 t之標題化合物。合物以類似於實施例2之程序，製備得列示於表丨中之化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \裝- 表1 :

R 19 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例 R1 R19 產量編號論值) 3* 2-焱喃基 -ch3 24 4 2-嘴咬基 ssssssssesssssssasaasseasasg. Η 得自乙醯乙酸乙酯

Rf/溶點。C 2262£(ea) 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 五、發明説明（51) 實施例5 4-胺基-1-(2-氟芊基)-3-(2-吱喃基)吨唑并[3,4_d】嘧啶

---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將2克(7.1毫莫耳）5-胺基-4-氰基氣罕基)-3-(2-呋喃基唑與30毫升甲醯胺’首先於i〇〇。匸下，然後於 195 °C下攪拌3小時。將於冷卻期間結晶出之物質以抽氣過濾’並以冰凍之曱醯胺洗蘇，將殘餘物吸收於乙酸乙酯中’並將該溶液以水萃洗》待將有機相乾燥並蒸發後，得 2.13克(97%理論值)具有熔點為190 °C之標題化合物^ Rf =0.07 (T1E1)。以類似方法，例如，從2-丙氧基苯基猜、爷猜或碳酸氫胍製備得列示於表2中之化合物：表2 - 53 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)八4規格（210x 297公釐）、言 403746 五、發明説明（52)

實施例編號 R27 R28 熔點 rci Rf .1 1,1,' It.l—Ji-.- '.,11= 產量[%理論值 6 F 2-丙氧苯基 187 0.6 (T1E1) 42.7 7 F Ph 205 0.69(T1E1) 100 8 F nh2 205 0.22 (EA) 71 9 F Η 174 0.15(T1E1) 90 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例10 1-芊基-3-(2-呋喃基)-4-羥基此唑并[3,4-d]嘧啶

rO

將.6.14克(23.2毫莫耳）5-胺基小苄基-4-氰基-3-(2-呋 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） A7 B7 403746 五、發明説明（53) 喃基Η唑(Rf= 0.6)於100毫升甲酸中沸騰達3·75小時。將殘餘物以水處理，並將混合物藉由搖晃以乙酸乙醋萃取。將不可溶之部份以抽氣過濾出，而得5·1克之標的化合物(溶點= 242 °C，Rf=0.3，Si02，甲苯/乙駿乙醋^ U)。經由將有機相蒸發，可分離得另量產物。實施例11 卜芊基-4-氣-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4_d]嘧啶

rO

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝將6.6克1-苄基各(2·呋喃基)-4-羥基吡唑并[3,4-d]嘧咬置於100毫升p0Cl3中沸騰達12小時。將混合物於真空中蒸發’並將殘餘物與k2hpo4水溶液攪拌，並將混合物以乙酸G酯萃取c待使用Na2S〇4乾燥並於旋轉蒸發器中 ?農縮後’得到7.47克之固體(Rf= 0.8，Si02，甲苯/乙酸乙龜=1:1) ’其可直接用於下一階段中反應。 55 本紙張纽適用中國國家橾準（c叫从胁（2似297公瘦） __4〇374β_Β7 五、發明説明（54 ) 1-罕基-3-(2-吱啥基)此唾并[3,4~d],咬

將5.81克1-芊基-4-氣-3-(2-»夫喃基)此唑并[3,4_屯鳴。定溶解於450毫升二噁烷中，並於添加2.61毫升三乙胺後，於Parr裝置中’於為3巴之氫壓力下，使用4克2〇%碳上 Pd(OH)2進行氫化5小時。待通過石夕藻土過濾之後，將其蒸發並進行層析術’獲得2.26克之黃色結晶(溶點=1〇6 °C，Rf=0.2，甲苯/乙酸乙酯=4:1)。實施例13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-苄基-3-(5-幾甲基-2-呋喃基H-H-i此唑并[3,4-b]〇tb啶

56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^03746 五、發明説明（55 A7 B7 (5-經甲基-2-吱喃基)財與i·4克丙二駿水合物鈉鹽於刚毫升二姚巾麟3G分鐘，並歷時5.5小時，紐地以i 9 毫升三氟乙酸處理。將混合物於真空中蒸發，將殘餘物吸收於乙酸⑽巾，將齡婦由搖私&册〇(溶液萃取，並將有機相使用Na2S〇4乾燥，且於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物置於矽石凝膠上進行層析術。得到2〇〇毫克 (6.6%理論值)具有熔點為1〇4°c之結晶。以類似於上述之程序’製備得列示於表3中之化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 術7 4 6 五、發明説明（56 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex. No. R29 R1 R30 rn.p. [eC] Rf 產率 (%a 論值) 14 F Η Η Η 115 0.6 (EA) U 15 F Η Η Η 45 0.69 (T1E1) 68 16 F Η Η Η 163 0.33 (T1E1) 11 17 F -Ο Η Η Η 71 0.65 (TIED 41 18 H Me Me Me 115 0.S4 ςπΕί) 71 R31 R32 m.p. re】 Ex. No. R29 R1 R30 Rf 產率 (%理論值） 19 H Me Η Me 78 0.77 aiHi) 71 58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（57 實施例20 A7 B7 3-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氟芊基)吡唑并[3,4七】爷啶

經濟部中央標準局WK：工消費合作社印装於氬氣下，將1.4克(3.59毫莫耳）1-(2·氟苄基)_3_三甲基錫烷基吡唑并[3,4-b]嘧啶與0.51克(3.58毫莫耳）2-氣>_ 4,5-二甲基嘧啶及0.2克(0.28毫莫耳)雙(笨基膦)二氣纪，沸騰過夜。將3克砍石凝膠加入，並將溶劑於真空中蒸發。然後將殘餘物置於矽石凝膠上，並以甲苯/乙酸乙酯混合物進行層析術。得到0.34克(28.4%理論值)具有熔點為167 °C，且Rf值為0.08(SiO2，T4E)之標題化合物。以類似之方法，製備得列示於表4中之化合物： k纸張尺度適用中國國家標準（CNS)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

^^3746 a? B7 五、發明説明（58

表4 : _ _ 實施例編號 Ei 21 卜F 實施例22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) 1-苄基-Η5·甲醯基·2-呋喃基)此唑并[3,4-(1]咬咬訂 .r〇 f

ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於0 °C下，將0.74毫升之P0C13加至0.64毫升之DMF 中。令已固化之混合物回升至室溫，並將14毫升之1,2-二氣乙烷加入。於I5 °C下，將2克1-苄基-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(Rf=0.45，Si02，甲苯/乙酸乙酯=1:1) 溶於14毫升l，2-二氣乙烷之溶液逐滴加入此溶液中，然後將其溫熱至80 °C。經4小時後，將全部批份逐滴加至另外的維斯麥爾(Vilsmeier)試劑（其係從1.5毫升P〇Cl3及i 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） A7

毫#之DMF製備得）中’並於8〇°c下攪拌24小時。然後將混合物加至Κ2ΗΡ〇4水溶中，並伴隨攪拌約略加熱至 75 °C。待以乙酸乙酯萃取’將有機相乾燥，於旋轉蒸發器中濃縮’並於Si〇2上進行層析術後，得到〇·6克(27%理論值)之油(Rf=0.3 ’ Si02 ’甲苯/乙酸乙酯=1:1)。以類似於上述之程序，製備得列示於表5中之實施例化合物： ----------0M—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 ΠΠ No. 結構 m.p. (°C) 產牟 (%a 論值） Rf 23 4 N-1 ch3 203 56.1 0.17 1 (EA) -訂. 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 ____B7 五、發明説明（6〇 ) 續 I 56表,4- ϋ LU- 經濟部中央標準局員工消費合作社印^.

Ex. No. 結構 m.p. (°Q 產率 (%a 論值） Rf 24 1 ch3 220 80,6 0.23 (EA) 25 1 ch3 205 100 0.61 (EA) 26 F 〇ν_ΓΝΓ^ %ΛΛνΆ ' H H3C 225 22.1 0.74 (T/E = 2:1) 62 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（61 ) 433746 表5-續

Ex. No. 結構 m.p. (°C) 產率 (%a 論值） 27 r

H,C,

HSC 220 75 0.34 (ΤΙΕ1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 28

Ο 157 79 0.44 (Τ1Ε1)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（62 ) ¢103746 表5-續

Ex. No. 結構 m.p. (°C) 產率 (%¾ 論值） 30 Q N。 Hp~{jT"Q h3c 125 27.56 0.46 (T4:E1) 31 Q / \ 入人一 f 〇 123 93 0.63 (T1:E1) 32 9 HO 265 97 0.49 (T1:E1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（63 ) 03746 實施例33 A7 B7

1-芊基-3·(5-羥甲基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-d]嘧啶rO Ν ki

OH --------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫下，將0.6克(1.97毫莫耳)之1-苄基-3-(5-甲醢基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(Rf= 0.65，Si02，乙酸6 酯=1:1)伴隨充分攪拌，以60毫克NaBH4於20毫升1-丙醇中處理。經15分鐘後，將50毫升水及2.5毫升冰醋酸加入。待於旋轉蒸發器中部份濃縮後，將混合物以乙酸乙酉旨萃取，將萃取物乾燥，並於添加甲苯之後，於旋轉蒸發器中濃縮。待於Si〇2上進行層析術後，得到74.8毫克 02.4%理論值)之油產物(熔點i65°c，Rf==03，Si〇2，乙酸乙酯）〇以類似於實施例33之程序，製備得列示於表6中之化合物：、紙張尺度— 65 210X297公釐） .訂 A7 B7 五、發明説明（64 )746 表6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex. No. 34 結構 m.p. [°C] 產率 (%¾ 掄值） Rf 0.37 (EA) r〇 · α^. OH 165 43.5 35 H、〇 r'~'~ 213 60 0.15 (EA) 36 F H、。 N-r/ h2n n 207 63 0.21 (EA) 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ. 訂 A7 B7 五、發明説明（65 403746 表6-續經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐）五、發明説明（66) 表6-續 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- 、裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 -五、發明説明（68 ) 表6-續

180 72.08 0.53 (T1E1)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”裝- 45

.•IT

Η 0.21 (T1E1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 ----ϋ 五、發明説明（沾）實施例46 1-0氟苄基)-3-[5-(六氫吡啶-μ亞颯基)呋喃_2_基]_1!^唑并{3,4-b]4b啶之製備

a) Η2·氟芊基)各[5-氣亞礙基呋喃基]吡唑并[3，4-b] 毗啶之製備

經濟部中央標準局員工消費合作社印簞於7〇 t下，將0.85克(2·86毫莫耳）μρ氟苄基)各(2_ 吱喃基>tb嗤并[3,4七]呲啶與20亳升硫醯氯攪拌25分鐘。然後將該批份於真空中蒸發，並以粗製形式進行下一反應。 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請.先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

5--Ι:ϋΙ··ι:ιι HUMU. 五、發明説明（70) A7 B7 b) 將上述批份吸收於30毫升二喔烷中，以0.6毫升(約6 毫莫耳)六氩畎啶處理，將其劇烈搖晃並靜置過夜。將其加入水中，並將混合物藉由搖晃以乙酸乙酯萃取。將有機相使用Na2S04乾燥，將其蒸發並將殘餘物置於矽石凝膠上，使用甲苯/乙酸乙酯梯度進行層析術。得到0.49克(40%理論值)之梼色、澄清黏稠漿液 (Rf(Si02 ; T1E1)= 0,36)。以類似於上述程序，以及實施例46之程序，盤播列示於表7中之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> ——AV---- 實施例67係以類似於實施例46之程序製锴得訂. 經濟部中央標準局員工.消費合作社印製 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） A7 ^03746 B7 五、發明説明（71 ) 表7

Ex. No. 結構 m.p. (°C) (%a 綸值）

Rf

Η 29.34

0.37 EA (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公嫠） 73 A7 _4〇324β_ 五、發明説明（72 ) B7 表7-續經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex. No. 結構 m.p. (°C) 產率 (%理論值〉 Rf 50 Ο 107 37 0.28 (T1E1)' 51 126 27 0.43 (T1E1) 52 nO 279 77 0.16 (ΕΑ/EtOH = 1:1) 53 69 56 0.49 (T1E1) 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -、-------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 五、發明説明（73 ) A7 表7-績經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Ex. No. 結構 m.p. (°C) 產率 (%a 論值） Rf 54 V八〇 122 34 0.31 (T1:E1) 55 ο 油 4.2 0.37 (T1E1) 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） =-..Mill»G UUM---L:ul -............... .. ... ---------l<t.------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 4〇374β_by 五、發明説明（74 ) 表7-續

Ex. No· 結構 ΠΊ.ρ. (°C) 產率 (%a 綸值） r Rf 56 以。〇 136 76 0.33 (T1EI) 57 〇 138 50 0.31 (T1E1) 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

403746 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 )

Ex. No. 結構 m.p. (°C) 產率 (%¾ 論值） Rf 58 ο 109 59 .0.38 (T1E1) . 59 H-C y ο 114 53 0.45 (T1E1) (請，先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d. 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 五、發明説明（76 ) 表7-續經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex. No.. 結構 m.p. (。〇產率 (%¾ 論值） 60 Ο 161 40 0.46 (T1E1) 61 Ο 109 58 0.58 (T1E1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746五、發明説明（77 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex. No. 結構 m.p· (。〇產率 (%a 論值） 62 X，Q 〇油 65 •0.17 (ΤΊΕ1) 63 HN^~ Ο 158 66 0.47 (T1E1) 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403746 五、發明説明（78 ) 表7-續

Ex. No. 結構 m.p. (°C) 產率 (%¾ 論值） 64 Ο 132 60 0.41 (T1E1) 65 107 71 0.4 (T1E1) 80 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請元閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403746 五、發明説明（79 ) 表7-續

Ex. 結構 m.p. (°C) 產率 (%¾ 論值） Τ· 66 cb 〇 110 62 9.57 (T1E1) 67 4。 106 6 0.23 (己烷:EA 3:1) aj2o3 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

i〇324fi_五、發明説明（8〇 ) 實施例68 K2遗苄基)-3-(4-甲基-3-羥甲基噚唑基)此唑并[3,4七]

F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OH 將330毫克1-(2-氟苄基)各(1，：^氣丁小婦士基醯胺基)此唑并[3,4-b]<此啶(0·84毫莫耳）、1.7毫升NaOH 1N (1.68毫莫耳)及3.3毫升之1-甲基_2_此洛嗣，於5〇下授拌過夜，然後冷卻。將混合物以水及乙酸乙酯處理。將有機相分離，通過Na；2S〇4乾燥並濃縮《將混合物於高度真空中乾燥。然後將固體以己烧/EA2:1處理，形成結晶。將結晶以抽氣過濾出，並於室溫下與乙醚攪拌。將不可溶之雜質分離。將乙醚溶液濃縮，並進行層析術純化》得到521 毫克(18%理論值)之1-(2·氟苄基)-3-(4-甲基-3-羥甲基今唑· 2-基>tb唑并[3,4-b]t此啶。熔點 145°C，Rf : 0.074(環己烷：EA 2:1)。MS (ESI-POSITIVE) : 339(100，[M+H]+)。實施例69 1-(2-氟¥基)-3-(4-乙基-3·經甲基崎峻-2-基蜂并[3,4-b] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 .9. 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 403746五、發明説明（81 ) A7 B7

N •N

N- •CH, Ό Ν Ο·

OH 該化合物係以類似於實施例68之程序製備得。產率 (52%理論值），Rf 0.33 (環己烷：EA 1:1)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 40S746 六、申請專利範圍年月四J丄一 » >« % 御无

•種具下式(I)之經取代吡唑衍生物

A (I) 其中 c / R1代表呋喃基、吡啶基、嘧啶基或嘮唑基；或代表經曱醯基、羥基-Cm烷基或S(0)eNR9R1G取代之士喃基；或代表吡啶基、嘧啶基或啐唑基，其係選擇地經相同或相異之選自下列之取代基取代至多三次：鹵素、胺基、Cw烷基或羥基-(^_4烷基；其中 C 代表數字1或2，且 R9及R1G係相同或相異，並代表氫或具有至多9個破原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要可經苯基或萘基取代，或代表苯基或萘基’其各視需要經氟或氯取代，或代表環丙基或環庚基，或 84 b86586-claim/EC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '一 =*'. 國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A8 B8 C8 D8 4〇S746_ 、申請專利範圍 R9及R1G與氮原子一起，形成一個嗎福啉環，或具下 .式之基團其中 -N

-N R11代表氫、甲基或具式或 -N N-R11， \_/ Λλ；.. 之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -CH 或代表苄基或苯基，而該環系可視需要經氯取代， - R2及R3，包括雙鍵，形成吡啶基、吡畊基、或嘧啶基，其可經相同或相異之選自下列之取代基取代至多三次：鹵素、經基、胺基、二-CV4烧基-胺基、Ci_6烧基、苯基、經CV6烷氧基取代之苯基、-NHC(0)H或-N^CH-NCCm 烷基)2; A 代表苯基或經鹵素取代之苯基；以及其異構物與鹽類。 2. —種製備根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物的方法，其特徵在於，視R2及R3底下所提及之雜環的各種不同定義而定， 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X2517公釐） A8 B8 C8 D8 403746 、申請專利範圍 [A]將具式(II)之化合物 Rl-D (II) 其中 R1具有申請專利範圍第1項中所述之意義，且 D 代表具下式之基團〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇* .R

CN . CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R18代表CVCV烷基，藉由與具式(III)之化合物 A-CH2-NH-NH2 (III) 其中 A 具有申請專利範圍第1項中所述之意義，於惰性溶劑中，若適當，於鹼之存在下反應，而轉化成為具式(IV)或(IVa)之化合物 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） i〇H46 &、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 H,N CH，·

(IV)及 H2N NC ?Hi~A

(*Va) 其中 fi A與R1具有上述之意義， ψ 且’於式(IVa)化合物之個案中’再與羧酸類、腈類、曱醯胺類或胍基鹽類進行環化，且’於式(IV)化合物之個案中，再與1，3-二羰基衍生物、其鹽類、烯醇醚類或烯胺類，於酸存在下且，若適當，於微波下進行環化，或 [B]於其中R2與R3—起形成吡畊環之個案中，係首先將具式(IV)之化合物，藉由確基化作用轉化成為具式(v) 之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 111 Il.i-.Elgs 1 鲤濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 U^R1 Η Ν Ν2 II (V), \ '· ..Ί 87 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 403746 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 A及R1具有上述之意義，於第二步驟中，係藉由還原之方式，製備得具式(VI) 之化合物 A Ln，nyr1 Η,Ν ΝΗ3 (VI), 其中 Α及长1具有上述之意義，且最後與1,2-二羰基化合物進行環化 (請先閱讀#'面之注意事項再填寫本頁) 装· '1T 或 [C]將式(VII)之化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中

(ΥΠ) L A1、R2及R3具有申請專利範圍第1項中所述之意義且 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 403746 六、申請專利範圍 L代表式-SnR19R2GR21、ZnR22、碘或三氟曱磺酸鹽，其中 R19、R2G及R21為相同或相異，並代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，且 R22代表鹵素，與具式(VIII)之化合物反應 R、T (VIII) 其中 ' R1具有上述之意義，且若 L· = SnR19R2()R21 或 ZnR22，則 τ代表三氟甲磺酸鹽或代表iS素，且 89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --：--------_裝-- 4u (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 403746 ABCD 申請專利範圍若L=碘、溴或三氟甲磺酸，則 T 代表式 SnR19'R2()'R2r、ZnR22‘ BR23'R24'，其中 R19'、R2(r、R21'及 R22'具有上述 R19、R2G、R21 及 R22 之意義，並與彼等相同或相異， RU及R24'係相同或相異，並代表羥基、具有6至10 碳原子之芳氧基或各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或一起形成5或6員碳環，於惰性溶劑中，若適當於鹼存在下，進行經鈀催化之反應， σ 25

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. * Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R25代表視需要經鹵素取代之CrC6烷基則係將具式(IX)之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 403746 A BCD 申請專利範圍 R2 R

CO-CI (IX), ,Ν 'N A 其中 A、R2及R3具有上述之意義藉由與具式(X)之化合物 R25 H2N，"j| (>0 Cl^^ci其中 R25具有上述之意義，於NaOCO-CH3/N-曱基吡咯啶系統中反應，而直接轉化成為式(la)之化合物,2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R

(la), R2、R3及A與R25具有上述之意義， 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403746 、申請專利範圍 ^後藉由存於甲醇中之氫氧化鉀的作用而將乙醯基去或者 2=將式_匕合物與式(x)化合物進行得具式(XI)之化合物 Rl R2

IJ--------·Γΐ裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XI), ^择银' \.”妙''::u ..滅其中二〜 'J圮、圮、入及尺25具有上述之意義，並且於另外之步驟中，藉由氫氧化鉀之作用，而製備得羥甲基化合物，且，於基團之s(o)cnr9r1()之個案中由具式①之未經取代化合物開始，其最初係與硫醯氣反應，並於第二步驟時再與適當之胺類反應，且，若適當，可改變列於R1、R2、R3及/或A底下之基，或以習用之方法將其加入。代本纸張尺度適用中國國家標率（CNSj Α4規格（21〇χ297公釐） -5· 403746 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製/1 申請專利範圍 3_ —種用於治療心血管疾病之醫藥組成物，其係包含至少一種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物及藥學上可接受之載劑。 4_根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治療血检性插塞疾病與局部缺血。 5_ —種用於治療心血管疾病之醫藥組成物，其係包含至少—種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物’與有機硝酸鹽或NO供體之組合。 6· —種用於治療心血管疾病之醫藥組成物，其係包含至少—種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，與抑制環鳥苷蹲 (cGMP)降解之化合物之組合。 93 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I j I n —I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '11