CN1039536C - 1,3取代缩合吡唑类化合物及其应用和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一系列如式A所示新型1-取代苄基-3-取代芳香基缩合吡唑[1-(substitutedbenzyl)-3-(substitutedaryl)condensed pyrazole]类化合物。此类化合物中部分化合物具有强力血小板凝集抑制作用，其结构与已知抗血小板凝集药物明显不同，具有开发成为新型抗血小板凝集药物的潜能。式A中对R₁，R₂，R₃，Ar₂，Ar₃的定义见说明书。

Description

1,3取代缩合吡唑类化合物及其应用和制备方法

本发明涉及1，3取代缩合吡唑类化合物及其盐类和药物组合物，还涉及这些化合物的制备方法。

由于社会经济结构及生活形态的变化改善了环境卫生，台湾最近十年来的主要死亡原因已由急性传染病，变为恶性肿瘤、脑血管疾病等慢性疾病。根据1990年卫生署所公布台湾地区主要死亡原因的统计可发现1989～1990年，脑血管疾病仍高居十大死因第二位。而这十大死因中，除了心脏病、脑血管疾病与血小板有直接的影响外，肾脏病、糖尿病、癌症等也常会伴随血管血栓的病变，并且有日益增加的趋势。

抗血小板药物在临床上常被用于血管血栓病的预防与治疗。根据其作用机制可分成六大类，其中以阿斯匹林(aspitin)、潘生丁(dipyridamole)、titlopidine及eicosa pentonoic acid(EPA)最为常用，然而此类药物均有缺点，因此开发更理想的新型抗血小板药物受到当今医药界重视。

本发明1-取代苄基-3-取代芳香基缩合吡唑如式A所示，是以吡唑缩合环为基本骨架的化合物(IX，X，XI)。

式A中，R₁选自H，C_1-3烷基，X，-OR；其中R选自H，C_1-3烷基；X代表卤素。

R₂选自-COOR，-CH₂OR，H，C_1-3烷基，X；其中R选自H，C_1-3烷基；X代表卤素。

R₃选自H，C_1-3烷基，X，-OR；其中R选自H，C_1-3烷基；X代表卤素。

式A所示化合物的制备方法如图1所示，以芳香羧酸的酰氯(substi-tuted arylcarboxylic acid chloride)(II，III)为起始原料，与各种芳香族化合物(substituted aromatic compounds)(I，IV)进行Friedel-Craft′s反应而生成各种酮类化合物(V)，然后再与各种肼类(hydrazine)化合物(VI)缩合而形成相对应的腙类(hydrazones)化合物(VII)。参照1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97期第955页所示方法将VII类化合物以四醋酸铅(lead tetraaceta-te)及乙醚三氟化硼(borontrifluoride·etherate)处理即可得到各种1-取代苄基-3-取代芳香基缩合吡唑类化合物(IX)。含甲酯基的IX类化合物若以酸或碱水解即可得到相应的羧酸类衍生物(X)，若以LiAlH₄或ca(BH₄)等强还原剂进行还原反应，可将甲酯基还原成羟基甲基而形成相应的醇类衍生物(XI)。

本发明中各种化合物均分别以红外光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)及元素分析结果确定其结构。药理活性方面根据1963年G.V.R.Born等人于J.Physiol.第168期第178页的混浊度法，将制备的检品分散于家兔已洗涤的血小板中，以Lumi-aggregometer(Model1020，Paytoon，Canada)测定血小板凝集反应的活性。其试验结果如表1所示，以100μg/ml下的浓度对于花生四烯酸(AA，arachid-onic acid)、胶原蛋白(collagen)、腺苷二磷酸(ADP)、血小板凝集因子(PAF)所诱发的血小板凝集呈现完全抑制的活性。由于本发明化合物的结构与已知血小板抑制剂不同，因此具有开发成为新型抗血小板凝聚药物的可能。

图1为制备式A化合物的流程图。

其化学合成及药理活性的实验方法，分述如下：

(I)化学合成：

(I-1)取代芳香基取代芳香基酮(substituted aryl substitu-ted aryl ketones)类化合物(V)的制备

R₂选自-COOR，(其中R选自H，C_1-3烷基)，H，X(卤素)，而R₃，Ar₂，Ar₃的定义与式A相同。

方法1

本发明使用的主要中间体V的制备如方法1所示。以式II，III的芳香羧酸的酰氯(substituted arylcarboxylicacid chloride)为起始原料，通过Friedel-Craft′s反应，与式I，IV各种芳香族化合物(substituted aromaticcompounds)在常用有机溶剂中，在路易斯(Lewis)酸存在下进行酰化反应(acylation)即可得到相对应的酮类产物V，其结构可由其红外光谱(IR)、质谱(MS)、核磁共振谱(NMR)及元素分析结果确定。实施例I-1-1

5-甲氧羰基-2-呋喃苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl phenyl ketone)(v-1)的制备

本化合物是1997年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97卷第955页已发表过的已知化合物，其合成方法如下：

取0.42克(0.0026摩尔)无水氯化铁(anhydrous ferric chlo-ride)及29.65克苯甲酰氯(benzoyl chloride)(II-1)，溶于40毫升四氯化碳；慢慢滴加24克(0.19摩尔)的2甲氧羰基呋喃(methylfuran-2-carboxylate)(I-1)，加热回流16小时后冷却，加入120毫升水并用四氯化碳抽提，依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水洗涤抽提液至中性，再经无水硫酸镁干燥、过滤，减压下蒸除溶剂。粗产品用异丙醇重结晶，甲醇再结晶得18.75克产物V-1，产率为42.9％。熔点(mp)：70～73℃；质谱(MS，m/z，％)：230(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1720，1650cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

3.86(3H，S，CH₃)，

7.26-7.32(2H，m，C_3′-5′-H)，

7.40-7.65(3H，m，C_3，4，4′-H)，

8.05-8.10(2H，m，C_2′，6′-H)；元素分析：C₁₃H₁₀O₄

计算值：C，67.82 H，4.38，

实验值：C，67.60 H，4.21。实施例I-1-2

5-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲基苯基酮(5-(methoxycarbonyl-2furyl 4-methylphenyl ketone)(V-2)的制备

取31克(0.20摩尔)对甲基苯甲酰氯(4-methyl benzoyl chl-oride)(II-2)为原料，按照实施例I-1-1的方法处理后可得17.0克产物V-2，产率为36.7％。熔点(mp)：102～104℃；质谱(MS，m/z，％)：244(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1730，1650cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.45(3H，S，CH₃)，3.95(3H，S，OCH₃)，

7.26-7.35(4H，m，C_{3，4，3′，5′}-H)，

8.00(2H，d，J＝8.0Hz，C_2′，6′-H)；元素分析：C₁₄H₁₂O₄

计算值：C，68.85 H，4.95，

实验值：C，68.61 H，4.75。实施例I-1-3

5-甲氧羰基2-呋喃-4′-甲氧苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl-4′-methoxyphenyl ketone)(V-3)的制备

以35.7克(0.21摩尔)对甲氧基苯甲酰氯(4-methoxybenzoylchloride)(II-3)为原料，按照实施例I-1-1的方法处理后，得到21.7克产物V-3，产率为43.9％。熔点(mp)：99～102℃；质谱(MS，m/z，％)：260(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1730，1650cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMMR；CDCl₃)δ：

3.90(3H，S，-OCH₃)，

3.96(3H，S，-COOCH₃)，

7.00(2H，d，J＝7.8Hz，C_3′，5′-H)，

7.26-7.32(2H，m，C_3，4-H)，

8.15(2H，d，J＝7.8Hz，C_2′，6′-H)；元素分析：C₁₄H₁₂O₅

计算值：C，64.61 H，4.65，

实验值：C，64.39 H，4.90。实施例I-1-4

5-甲氧羰基-2(4′-氟苯基羰基)呋喃(4-fluorphenyl-5-methoxycarbonyl-2-furyl ketone)(V-4)的制备

以33克(0.21摩尔)对氟苯甲酰氯(4-fluorobenzoyl chlori-de)(II-4)为原料，按照实施例I-1-1的方法处理后可获得纯品27.4克产物V-4，产率为58.1％。熔点(mp)：102～105℃；质谱(MS，m/z，％)：236(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1740，1660cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

3.89(3H，S，CH₃)，

7.40-7.53(4H，m，C_{3，4，3′，5′}-H)，

8.01-8.09(2H，m，C_2′，6′-H)；元素分析：C₁₃H₉FO₄

计算值：C，62.91 H，3.66，

实验值：C，61.20 H，3.90。实施例I-1-5

5-甲氧羰基2-(2′-噻吩羰基)呋喃([5-methoxycarbonyl-2-furyl]2′-thiophenyl ketone)(V-5)的制备

以30.5克(0.21摩尔)噻吩-2-甲酰氯(thiophene-2-carboxylicacid chloride)(II-5)为原料，按照实施例I-1-1的方法处理后可获得28.7克产物V-5，产率为63.8％。熔点(mp)：103～106℃；质谱(MS，m/z，％)：236(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1720，1620cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

3.98(3H，S，CH₃)，

7.22-7.31(2H，m，C_3，4-H)，

7.41(1H，d，J＝3.5Hz，C₄-H)，

7.76(1H，d，J＝3.5Hz，C₃-H)，

8.36(1H，d，J＝4.5Hz，C₅-H)；元素分析：C₁₁H₆O₄S

计算值：C，55.93 H，3.41，

实验值：C，55.71 H，3.23。实施例I-1-6

5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenyl ketone)(V-6)的制备

本化合物是1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97卷第955页已发表过的已知化合物，其合成方法如下：

取20克无水氯化铝及10.5克(0.075摩尔)苯甲酰氯(benzoylchloride)(III-1)，溶于100毫升二硫化碳于20℃温度下搅拌后，滴加含有12.3克(0.15摩尔)的2-甲基呋喃(2-methyl furan)(IV-1)与100毫升二硫化碳溶液，加热回流、冷却后慢慢加入600毫升10％盐酸液。以氯仿抽提，并依次以水、5％碳酸氢钠水溶液分别洗涤抽提液至中性，再经无水硫酸镁于燥、过滤，蒸除溶剂后，用苯洗提的，色谱柱分离纯化，获得7.0克无色粘稠状液态产物V-6，产率为50％。质谱(MS，m/z，％)：186(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1700cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.37(3H，S，CH₃)，

6.13(1H，d，J＝3.5Hz，C₄-H)，

7.03(1H，d，J＝3.5Hz，C₃-H)，

7.20-7.90(5H，m，苯基-H)。实施例I-1-7

5-甲基-2-(对甲苯基羰基)-呋喃(5-methyl-2-furyl p-meth-ylphenyl ketone)(V-7)的制备

以11.6克(0，075摩尔)对甲基苯甲酰氯(p-methyl benzoylchloride)(III-2)为原料，按照实施例I-1-6的方法处理后可获得7.5克无色粘稠状液体产物V-7，产率为50％。质谱(MS，m/z，％)：200(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1655cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.37(3H，S，C₅-CH₃)，

2.45(3H，S，C_4′-CH₃)，

6.15 1H，d，J＝3.5Hz，C₄-H)；

7.02(1H，d，J＝3.5Hz，C₃-H)，

7.20(2H，d，J＝7.0Hz，C_3′，5′-H)，

7.90(2H，d，J＝7.0Hz，C_2′，6′-H)。实施例I-1-8

对氯苯基-5-甲基-2-呋喃酮(p-chlorphenyl-5-methyl-2-furyl ketone)(V-8)的制备

取13.1克(0.075摩尔)对氯苯甲酰氯(4-chloro benzoylchioride)(III-3)，按照实施例I-16的方法处理后可获得10克无色粘稠状液态产物V-8，产率为60％。质谱(MS，m/z，％)：220(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1680cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.40(3H，S，CH₃)，

6.18(1H，d，J＝3.5Hz，C₄-H)，

7.18(1H，d，J＝3.5Hz，C₃-H)，

7.35-7.85(4H，m，苯基-H)。实施例I-1-9

对氯苯基-5-甲基-2-噻吩酮(p-chloro-phenyl-5-methyl-2-thienyl ketone)(V-9)的制备

以13.1克(0.075摩尔)对氯苯甲酰氯(p-chlorbenzoyl chlo-ride)(III-3)及15克(0.15摩尔)2-甲基噻吩(2-methylthio phene)(IV-2)为原料，按照实施例I-1-6的方法处理后，可获得11.7克无色粘稠状液态产率V-9，产率为66％。质谱(MS，m/z，％)：236(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1680cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.57(3H，S，CH₃)，

6.72(1H，d，J＝3.5Hz，C₄-H)，

7.25-7.75(5H，C₃-H，苯基-H)。

(I-2)1-取代苄基-3-取代芳香基(或卤化芳香基、或烷氧芳香基)缩合吡唑(1-substituted benzyl-3-substituted aryl(orhaloaryl or alkoxyaryl)condensed pyrazole)类化合物(IX)的制备

R₂选自-COOR，(其中R选自H，C_1-3烷基)，H，X，而R₃，x，Ar₂，Ar₃的定义与式A相同。

方法2

如方法2所示由式V的酮类中间体与式VI各种含有取代基的环肼类(hydrazine)为原料，于有机溶剂的酸性条件下进行缩合反应可得到相对应的式VII腙类产物，虽经柱层析分离可得到两种产物，但这两种产物分离后迅速互变而成为混合物。依据1977年S.Yoshina等人于日本药学杂志第97期第955页中所记载的内容推测，这两种产物应为E-型和z-型异构体。因为不论哪一种异构体经后续反应，均能产生相同的式VIII产物，所以本发明中并未分离E-型与z-型异构体产物，而是直接将该混合物式VII进行后续反应。本发明中将式VII混合物溶于低极性有机溶剂，40℃以下激烈搅拌下加入四醋酸铅(LTA)与醚化三氟化硼(BF₃·Et₂O)的混合物使氧化、环化反应相继进行。产物经柱层析分离、纯化再结晶，得到相对应的式IX目标化合物。产物结构可由其红外光谱(IR)、质谱(MS)、核磁共振谱(NMR)及元素分析结果给予确定。实施例I-2-1

1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methox-ycarbonylfurl)-indazole)(IX-1)的制备

取5.52克(0.024摩尔)5-甲酯基-2-呋喃苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl phenyl ketone)(V-1)溶于60毫升甲醇中，加入9克(0.074摩尔)苄基肼(benzylhydrazine)(VI-1)与0.5毫升醋酸，加热回流，蒸除溶剂，以氯仿提取残留物，并分别以稀盐酸、水溶液洗涤提取液至中性，经无水硫酸镁干燥、过滤、蒸除溶剂后得粗产物5″-甲氧羰基呋喃基苯基酮苄基腙(5″-methoxycarbonylfurlphenyl ketone benzyl hydrazone)(VII-1)。

将式VII-1粗产物溶于60毫升苯，再与溶有28.2克四醋酸铅(LTA)、12.2毫升的醚化三氟化硼(BF₃·Et₂O)、100毫升苯及100毫升二氯甲烷的溶液，迅速混合，搅拌后倾入冰水中，依次分别以水、10％氢氧化钠洗涤有机层至中性，再以无水硫酸镁干燥、过滤，滤液经苯洗提的柱层析法纯化获得0.8克产物IX-1，产率为10％。熔点(mp)：117～118℃；质谱(MS，m/z，％)：332(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1720cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

3.95(3H，S ，CH₃)，

5.66(2H，S，-CH₂-)，

7.02(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.20-7.40(9H，m，C_{5，6，7，4″}，苯基-H)，

8.26(1H，d，d，J＝8.1，1.5Hz，C₄-H)；元素分析：C₂₀H₁₆N₂O₃

计算值：C，72.28 H，4.85 N，8.43，

实验值：C，72.50 H，4.60 N，8.60。实施例I-2-2

1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methylindazole)(IX-2)的制备

取5.85克(0，024摩尔)的5-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲基苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-4′-methylphenyl ketone)(V-2)，按照实施例I-2-1的方法处理后，得1.3克产物IX-2，产率为16％。熔点(mp)：102～104℃；质谱(MS，m/z，％)：346(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1720cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

2.46(3H，S，-CH₃)，

3.87(3H，S，-OCH₃-)，

5.71(2H，S，-CH₃-)，

7.14-7.36(7H，m，C_5，3″-H，苯基-H)，

7.45(1H，d，J＝3.4Hz，C_4′-H)，

7.59(1H，s，C₇-H)，

8.10(1H，d，J＝8.0Hz，C₄-H)；元素分析：C₂₁H₁₈N₂O₃

计算值：C，72.82 H，5.24 N，8.09，

实验值：C，72.90 H，5.21 N，8.28。实施例I-2-3

1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)-6-methoxyindazole)(IX-3)的制备

取6.24克(0.024摩尔)5-甲氧羰基-2-(4′-甲氧基苯基羰基)呋喃(5-methoxycarbonyl-2-furyl-4′-methyl phenyl ketone)(V-3)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得1.8克产物IX-3，产率为21％。熔点(mp)：108～109℃；质谱(MS，m/z，％)：362(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1710cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₃)δ：

3.85(3H，S，OCH₃)，

3.88(3H，S，

5.71(2H，S，-CH₂-)，

6.95(1H，d，J＝8.5Hz，C₅-H)，

7.16(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.24-7.36(6H，m，C₇-H，苯基-H)，

7.40(1H，d，J＝3.5Hz，C_4″-H)，

7.98(1H，d，J＝8.5Hz，C₄-H；元素分析：C₂₁H₁₈N₂O₄

计算值：C，69.60 H，5.01 N，7.73，

实验值：C，69.40 H，5.21 N，7.80。实施例I-2-4

1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furyl)-6-fluoroindazole)(IX-4)的制备

取5.96克(0.024摩尔)5-甲氧羰基-2-(对氟苯甲酰基)呋喃(p-fluorophenyl-5-methoxycarbonyl-2-furyl ketone)(V-4)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得0.4克产物IX-4，产率为4.8％。熔点(mp)：108～109℃；红外光谱(IR，KBr)：1710cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

3.87(3H，S，CH₃)，

5.73(2H，S，-CH₂-)，

7.18-7.37(7H，m，C_5，3″-H，苯基-H)，

7.45(1H，d，J＝3.5 Hz，C_4″-H)，

7.77(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz，C₇-H)，

8.17(1H，d，d，J＝8.0，6.3Hz，C₄-H)；元素分析：C₂₀H₁₅FN₂O₃

计算值：C，68.57 H，4.32 N，8.00，

实验值：C，68.39 H，4.40 N，7.90。实施例I-2-5

1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furyl)thieno[3，2-c]pyrazole)(IX-5)的制备

取5.7克(0.024摩尔)5-甲氧羰基-2-(2′噻吩羰基)呋喃([5-methoxycarbonyl-2-furyl]-2′-thiophenyl ketone)(V-5)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得1.2克产物IX-5，产率为14.8％。熔点(mp)：142～143℃；质谱(MS，m/z，％)：338(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：1720cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

3.85(3H，S，CH₃)，

5.62(2H，S，-CH₂-)，

6.92(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.24(1H，d，J＝4.8Hz，C₆-H)，

7.26-7.35(5H，m，苯基-H)，

7.43(1H，d，J＝3.5Hz，C_4″-H)，

7.77(1H，d，J＝4.8，1.5Hz，C₅-H)；元素分析：C₁₆H₁₄N₂O₃S

计算值：C，63.89 H，4.17 N，8.28，

实验值：C，63.71 H，4.30 N，8.50。实施例I-2-6

1-苄基3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-phenyl-5-methylfuro[3，2-c]pyrazole)(IX-6)的制备

取4.5克(0.024摩尔)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furylphenyl ketone)(V-6)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得2.1克产物IX-6，产率为30％。熔点(mp)：143～145℃；质谱(MS，m/z，％)：288(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.37(3H，S，CH₃)，

5.28(2H，S，-CH₂-)，

5.53(1H，S，C₅-H)，

7.23-8.17(10H，m，苯基-H)，元素分析：C₁₉H₁₅N₂O

计算值：C，79.14 H，5.59 N，9.72，

实验值：C，79.32 H，5.68 N，9.52。实施例I-2-7

1-苄基-3-对甲苯基-5-甲基呋喃[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(ρ-methylphenyl)-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(IX-7)的制备

取4.8克(0.024摩尔)5-甲基-2-(对甲基苯基羰基)-呋喃(5-methyl-2-furyl p-methylphenyl ketone)(V-7)，按照实施例I-2-1-的方法处理后可获得2.3克产物IX-7，产率为32％。熔点(mp)：138～140℃；质谱(MS，m/z，％)：302(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.30(3H，S，-CH₃)，

2.36(3H，S，-CH₃)，

5.28(2H，S，-CH₂-H)，

5.50(1H，S，C₅-H)，

7.21-8.10(9H，m，苯基-H)；元素分析：C₂₀H₁₀N₂O

计算值：C，79.44 H，6.00 N，9.27，

实验值：C，79.21 H，6.21 N，9.51。实施例I-2-8

1-苄基-3-对氯苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(p-chlorophenyl)-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(IX-8)的制备

取5.3克(0.024摩尔)对氯苯基-5-甲基-2-呋喃酮(p-chlorophenyl-5-methyl-2-furyl ketone)(V-8)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得2.6克产物IX-8，产率为34％。熔点(mp)：151～152℃；质谱(MS，m/z，％)：322(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.34(3H，S，CH₃)，

5.34(2H，S，-CH₂-)，

6.29(1H，S，C₅-H)，

7.43-7.83(9H，m，苯基-H)；元素分析：C₁₉H₁₅ClN₂O

计算值：C，70.70 H，4.68 N，8.68，

实验值：C，70.83 H，4.52 N，8.78。实施例I-2-9

1-苄基-3-对氯苯基-5-甲基噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(p-chlorophenyl)-5-methyl thieno[3，2-c]pyrazole)(IX-9)的制备

取5.7克(0.024摩尔)对氯苯基-5-甲基-2-噻吩酮(p-chlorophenyl-5-methyl-2-thienyl Ketone)(V-9)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得2.5克产物IX-9，产率为31％。熔点(mp)：115～117℃；质谱(MS，m/z，％)：338(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.47(3H，S，CH₃)，

5.43(2H，S，-CH₂-)，

6.35(1H，S，C₅-H)，

7.24-7.79(9H，m，苯基-H)；元素分析：C₁₉H₁₅ClN₂S

计算值：C，67.35 H，4.46 N，8.27，

实验值：C，67.53 H，4.21 N，8.20。实施例I-2-10

1-对甲苄基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-methyl-benzyl)-3-phenyl-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(IX-10)的制备

取4.5克(0.024摩尔)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furylphenylketone)(V-6)及10克(0.074摩尔)对甲基苄基肼(p-methtlbenzyl hydrazine)(VI-2)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得2.5克产物IX-10，产率为35％。熔点(mp)：130～132℃；质谱(MS，m/z，％)：302(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.31(3H，S，CH₃)，

2.35(3H，S，CH₃)，

5.26(2H，S，-CH₂-H)，

5.52(1H，S，C₅-H)，

7.20-8.00(9H，m，苯基-H)；元素分析：C₂₀H₁₈N₂O

计算值：C，79.44 H，6.00 N，9.26，

实验值：C，79.62 H，6.30 N，9.50。实施例I-2-11

1-对氯苄基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-chloro-benzyl)-3-phenyl-5-methyl-3-furo[3，2-c]pyrazole)(IX-11)的制备

取4.5克(0.024摩尔)5甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furylphenyl ketone)(V-6)及11.4克(0.073摩尔)对氯苄基肼(p-chl-oro-benzylhydrazine)(VI-3)，按照实施例I-2-1的方法处理后可获得2.3克产物IX-11，产率为30％。质谱(MS，m/z，％)：322(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.36(3H，S，CH₃)，

5.26(2H，S，-CH₂-)，

5.53(1H，S，C₅-H)，

7.10-8.10(9H，m，苯基-H)；元素分析：C₁₉H₁₅ClN₂O

计算值：C，70.70 H，4.68 N，8.68，

实验值：C，70.90 H，4.78 N，8.51。实施例I-2-12

1-对甲氧苄基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-metho-xybenzyl)-3-phenyl-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(IX-12)的制备

取11.1克(0.073摩尔)对甲氧苄基肼(p-methoxy benzylhydrazine)(VI-4)及4.5克(0.024摩尔)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenylketone)(V-6)，按照实施例I-2-1-的方法处理后可获得2.2克产物IX-12，产率为29％。熔点(mp)：130～132℃；质谱(MS，m/z，％)：318(100)(M⁺)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

2.35(3H，S，C₄-CH₃)，

5.6(2H，S，-CH₂-)，

5.55(1H，S，C₅-H)，

6.80(2H，d，J＝8.8Hz，C_3′，5′-H)，

7.11-8.10(7H，m，苯基-H)；元素分析：C₂₀H₁₈N₂O₂

计算值：C，75.45 H，5.70 N，8.80，

实验值：C，75.60 H，5.51 N，8.92。(I-3)1-取代苄基-3-(羧基芳香基)缩合吡唑(1-substitutedbenzyl)-3-(hydroxycarbonylaryl)condensed pyrazoles)(X)及1-取代苄基-3-(羟甲基芳香基)缩合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxymethylaryl)condensed pyrazoles)(XI)的制备

R₁，R₃，X，R，Ar₂，Ar₃定义与式A相同。

方法3

如方法3所示，将R₂为甲酯基的缩合吡唑类(condensedpyrazole)化合物(IX)，用酸或碱水解后可获得相对应的含羧酸基(carboxylicacid)的式(X)衍生物。将该缩合吡唑类化合物(IX)，以LiAlH₄或Ca(BH₄)等强还原剂进行还原时，可将该含R₂的甲酯基还原成羟基甲基(hydroxy methyl)而形成相对应的醇类衍生物(XI)。实施例I-3-1

1-苄基-3-(5″羧基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfur)-indazole)(X-1)的制备

取100毫克(0.032摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furl)-indazole)(IX-1)，溶于8毫升甲醇及7.5毫克氢氧化钠水溶液中，经加热回流、冷却后，蒸除溶剂，以1.5毫升水溶解残留物，用稀盐酸酸化滤取结晶，再以丙酮重结晶得73毫克产物X-1，产率为76.5％。熔点(mp)：202～203℃；质谱(MS，m/z，％)：318(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3450cm^-1(-OH)，

               1700cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

5.76(2H ，S，-CH₂)，

7.20(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.26-7.35(6H，m，C₅-H，苯基-H)，

7.38(1H，d，J＝3.5Hz，C_4″-H)，

7.49(1H，t，J＝8.2Hz，C₅-H)，

7.80(1H，d，J＝8.2，1.5Hz，C₇-H)，

8.15(1H，d，J＝8.1，1.5Hz，C₆-H)；元素分析：C₁₉H₁₄N₂O₃

计算值：C，71.69  H，4.43  N，8.80，

实验值：C，71.91  H，4.62  N，8.62。实施例I-3-2

1-苄基-3-(5″-羧基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydr-oxycarbonylfurl)-6-methylindazole)(X-2)的制备

取111毫克(0.032摩尔)1-苄基3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-phenyl-3-(5″-methoxy carbonylfurl)-6-methylindazole)(IX-2)，按照实施例I-3-1的方法处理后可获得95毫克产物X-2，产率为89％。熔点(mp)：201～202℃；质谱(MS，m/z，％)：332(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3450cm^-1(-OH)，

               1700cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

2.46(3H，S，-CH₃)，

5.70(2H，S，-CH₂-)，

7.16(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.23-7.33(6H，m，C₅-H，苯基-H)，

7.38(1H，d，J＝3.5Hz，C_4″-H)，

7.61(1H，d，J＝1.4Hz，C₇-H)，

8.00(1H，d，J＝8.2Hz，C₄-H)，元素分析：C₂₀H₁₆N₂O₃

计算值：C，72.28 H，4.85 N，8.43，

实验值：C，72.51 H，4.96 N，8.23。实施例I-3-3

1-苄基-3-(5″-羧基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonyl furl)-6-methoxyindazole)(X-3)的制备

取116毫克(0.032摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonylfuryl)-6-methoxyind-azole)(IX-3)，按照实施例I-3-1的方法处理后可获得86.1毫克产物X-3。熔点(mp)：222～223℃；质谱(MS，m/z，％)：348(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3450cm^-1(-OH)，

               1710cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

3.84(3H，S，CH₃)，

5.70(2H，S，-CH₂-)，

6.95(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz，C₅-H)，

7.12(1H，d，J＝3.4Hz，C_3″-H)，

7.25-7.38(7H，m，C7，C_4″-H，苯基-H)，

7.98(1H，d，J＝8.3Hz，C₄-H)，元素分析：C₂₀H₁₆N₂O₄

计算值：C，68.96 H，4.63 N，8.04，

实验值：C，68.71 H，4.39 N，8.23。实施例I-3-4

1-苄基-3-(5″-羧基呋喃)-6-氟基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydr-oxycarbonylfurl)-6-fluoroindazole)(X-4)的制备

取112毫克(0.032摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonyl furyl)-6-fluoroirdazole(IX-4)。按照实施例I-3-1的方法处理后可获得70毫克产物X-4，产率为65％。熔点(mp)：252～253℃；质谱(MS，m/z，％)：336(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3450cm^-1(-OH)，

               1690cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

5.72(2H，S，-CH₂-)，

7.21(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.23-7.33(6H，m，C₅-H，苯基-H)，

7.39(1H，d，J＝3.5Hz，C_4″-H)，

7.79(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz，C₇-H)，

8.17(1H，dd，J＝8.5，5.3Hz，C₄-H)，元素分析：C₁₉H₁₃FN₂O₃

计算值：C，67.86 H，3.90 N，8.33，

实验值：C，67.97 H，3.82 N，8.31。实施例I-3-5

1-苄基-3-(5″-羧基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-thieno[3，2-c]pyrazole)(X-5)的制备

取108毫克(0.032摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)thieno[3，2-c]pyrazole)(IX-5)，按照实施例I-3-1方法处理后可获得83.3毫克产物X-5，产率为80.3％。熔点(mp)：221～224℃；质谱(MS，m/z，％)：324(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3500cm^-1(-OH)，

               1720cm^-1(C＝0)；核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

5.62(2H，S，-CH₂-)，

6.90(1H，d，J＝3.5Hz，C_3″-H)，

7.26(1H，d，J＝4.8Hz，C₆-H)，

7.25-7.35(6H，m，C_4″-H，苯基-H)，

7.78(1H，d，J＝4.8Hz，C₅-H)，元素分析：C₁₇H₁₂N₂O₃S

计算值：C，62.95 H，3.73 N，8.64，

实验值：C，62.70 H，3.51 N，8.80。实施例I-3-6

1-苄基-3-(5″-羟甲基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxym-ethylfurl)-indazole)(XI-1)的制备

取88毫克(0.027摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonylfurl)-indazole)(IX-1)，溶于分散于含有56毫克(0.08毫摩尔)氢硼化钙(calcium borohydride)的30毫升四氢呋喃(THF)的混合液，加热回流后过滤，在蒸除溶剂的残留物中加入正己烷(n-hexane)再结晶，并用乙酸乙酯与正己烷为混合液洗提的，用硅胶柱层析分离，纯化获得70毫克产物XI-1，产率为87％。熔点(mp)：108～109℃；质谱(MS，m/z，％)：304(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3350cm^-1(-OH)，核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH₂-O-)，

5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，

5.70(2H，S，-CH₂-)，

6.47(1H，d，J＝3.4Hz，C_4″-H)，

6.95(1H，d，J＝3.4Hz，C_3″-H，

7.20-7.35(6H，m，C₅-H，苯基-H)，

7.44(1H，t，J＝8.2Hz，C₆-H)，

7.73(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，C₇-H)，

8.11(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C₄-H)；元素分析：C₁₉H₁₆N₂O₂

计算值：C，74.98 H，5.30 N，9.20，

实验值：C，74.76 H，5.61 N，9.31。实施例I-3-7

1-苄基-3-(5″-羟甲基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-6-methylindazole)(XI-2)的制备

取92毫克(0.027摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)-6-methylindazole)(IX-2)，按照实施例I-3-6的方法处理后可获得74毫克产物XI-2，产率为88％。熔点(mp)：112～114℃；质谱(MS，m/z，％)：318(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3400cm^-1(-OH)，核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

2.44(3H，S，CH₃)，

4.50(2H，d，J＝5.2Hz，-CH₂-O-)，

5.30(1H，br，-OH)，

5.64(2H，S，-CH₂-)，

6.45(1H，d，J-3.3Hz，C_4″-H)，

6.92(1H，d，J＝3.3Hz，C_3″-H)，

7.08(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C₅-H)，

7.19-7.36(5H，m，苯基-H)，

7.52(1H，d，J＝1.0Hz，C₇-H)，

7.98(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C₄-H)；元素分析：C₂₀H₁₈NO₂

计算值：C，75.45 H，5.70 N，8.80，

实验值：C，71.50 H，5.52 N，8.09。实施例I-3-8

1-苄基-3-(5″-羟甲基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-6-methoxyindazole)(XI-3)的制备

取96毫克(0.027摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyfuryl-6-methoxyindazole)(IX-3)，按照实施例I-3-6的方法处理后可获得80毫克产物XI-3，产率为90％。熔点(mp)：109～110℃；质谱(MS，m/z，％)：334(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3300～3400cm^-1(-OH)，核磁共振氢谱(¹H-NMR；CDCl₃)δ：

1.90(1H，br，OH)，

3.80(3H，S，-CH₃)，

4.74(2H，d，J＝4.9Hz，-CH₂-O-)，

5.59(2H，S，-CH₂-)，

6.47(1H，d，J＝3.2Hz -C_4″-H)，

6.59(1H，d，J＝2.0Hz，C₇-H)，

6.84(1H，d，J＝3.2，1.0Hz，C_3″-H)，

6.88(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz，C₅-H)，

7.17-7.3l(5H，m，苯基-H)，

7.91(1H，d，J＝8.5Hz，C₄-H)；元素分析：C₂₀H₁₈N₂O₃

计算值：C，71.84 H，5.43 N，8.38，

实验值：C，71.65 H，5.25 N，8.51。实施例I-3-9

1-苄基-3-(5″-羟甲基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethyl furl)-6-fluoroindazole)(XI-4)的制备

取93毫克(0.027摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonyl furyl)-6-fluoro indazole)(IX-4)，按照实施例I-3-6的方法处理后可获得75毫克产物XI-4，产率为88％。熔点(mp)：110～112℃；质谱(MS，m/z，％)：322(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3450cm^-1(-OH)，核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

4.49(2H，br，-CH₂-O-)，

5.45(1H，br，-OH)，

5.88(1H，S，-CH₂-)，

6.48(1H，d，J＝3.2Hz，-C_4″-H)，

6.98(1H，d，J＝3.2Hz，C_3″-H)，

7.10-7.18(1H，m，C₅-H)，

7.24-7.36(5H，m，苯基-H)，

7.70(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，C₇-H)，

8.15(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz，C₄-H)；元素分析：C₁₉H₁₅FN₂O₂

计算值：C，70.80 H，4.69 N，8.69，

实验值：C，70.59 H，4.41 N，8.41。实施例I-3-10

1-苄基-3-(5″-羟甲基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-thieno[3，2-c]pyrazole)(XI-5)的制备

取90毫克(0.027摩尔)1-苄基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)thieno[3，2-c]pyrazole)(IX-5)，按照实施例I-3-6方法处理后可获得63.4毫克产物XI-5，产率为76％。熔点(mp)：103～104℃；质谱(MS，m/z，％)：310(100)(M⁺)；红外光谱(IR，KBr)：3360cm^-1(-OH)，核磁共振氢谱(¹H-NMR；DMSO-d₆)δ：

4.46(2H，d，J＝5.3Hz，-CH₂-O-)，

5.27(1H，t，J＝5.3Hz，-OH)，

5.55(2H，S，-CH₂-)，

6.43(1H，d，J＝3.2Hz，C_4″-H)，

6.64(1H，d，J＝3.2Hz，C₃-H)，

7.20(1H，d，J＝4.8Hz，C₆-H)；

7.27-7.35(5H，m，苯基-H)，

7.72(1H，d，J＝4.8Hz，C₅-H)；元素分析：C₁₇H₁₄N₂O₂S

计算值：C，65.79 H，4.55 N，9.03，

实验值：C，65.58 H，4.70 N，9.31。实施例37

化合物(IX)                       40mg

乳糖                             30mg

淀粉                             8mg

硬脂酸镁                         10mg

玉米粉                           12mg

按照上述配方可制得含有化合物(IX)的锭剂剂型。

本发明的血小板凝集试验根据1963年G.V.R.Born等人于J.Phy-siol，第168期第178页的混浊度法，将制备的检品分散于家兔已洗涤的血小板中，以Lumi-aggregmeter(Model 1020，Paytoon，Can-ada)测定血小板凝集反应。将血小板悬浮液与不同浓度的检品或0.5％的DMSO于37℃恒温静置3分钟再加入凝血酶(thrombin)、腺苷二磷酸(ADP，adenosine diphosphate)、花生四烯酸(arachidonicacid，AA)、胶原蛋白(collagen)和血小板凝集因子(PAF)。全部凝集反应过程均在37℃下进行，凝集程度的表示方法如下：

A1：加诱发剂前的透光度；

A2：加诱发剂后的透光度；

Ab：Tyrode溶液的透光度。

本发明的部分化合物经活性测试结果得知其抗血小板凝集活性如表1所示，在100μg/ml的浓度下对于腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原蛋白(collagen)及血小板凝集因子(PAF)所引起的血小板凝集呈现完全抑制作用。基于本发明化合物的结构与已知抗血小板凝集药物差别很大，而具有优良的活性显示本发明的化合物具有发展成新型血小板凝集药物的潜能。

表1 1，3取代缩合吡唑衍生物的血小板抑制活性化合物      THr.      腺苷二磷      花生四烯     胶原蛋白      血小板凝集Comp′d     (0.1      酸ADP.        酸A.A.        CDL.         因子PAF(100μg/ml) U/ml)     (20μM)       (100μM)      (10μM/ml)   (2ng/ml)对照组               68.5±3.1      89.8±0.7     79.9±0.7     87.9±2.6XI-1                 1.4±1.2^***   0^***          4.7±3.0^***  0^***XI2                  0^**           4.2±3.4^***   0^***         0^***XI-3                 0^***          0^***          0^***         0^***XI-4                 2.8±2.3^***   18.9±13.3^*** 4.5+3.9^***   7.7±6.3^***XI-5                 1.3±1.1^***   0^***          4.7±3.0^***  0^***

％凝集[平均值±标准误差(n)]

conc：100μg/ml(*p＜0.05；**p＜0.001；***p＜0.0001)

Claims (17)

1.一种具有如下所示式A结构的化合物或其盐类，

式A中R₁选自H、C_1-3烷基、X、-OR；其中R选自H、C_1-3烷基；X代表卤素；

R₂选自-COOR、-CH₂OR、H、C_1-3烷基、X；其中R选自H、C_1-3烷基；X代表卤素；

R₃选自H、C_1-3烷基、X、-OR；其中R选自H、C_1-3烷基；X代表卤素。

2.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

3.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

4.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

5.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

6.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

R₁选自C_1-3烷基、X、-OR；R₂选自-COOR、-CH₂OR、C_1-3烷基、X；而R₃选自C_1-3烷基、X、OR；R选自C_1-3烷基。

7.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

R₁选自C_1-3烷基、-OR；R₂选自-COOR、-CH₂OR、C_1-3烷基；而R₃选自H、C_1-3烷基、OR；R选自H、C_1-3烷基。

8.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

R₁选自H、X、-OR；R₂选自-COOR；-CH₂OR、H、X；而R₃选自H、X、OR；R选自H、C_1-3烷基；X代表卤素。

9.如权利要求1的化合物或其盐类，其中

R₁选自H、-OR；R₂选自-COOR；-CH₂OR、C_1-3烷基、X；而R₃选自H、X、OR；R选自H、C_1-3烷基。

10.一种制备如权利要求1的式(A)化合物或其盐类的方法，包括以芳香羧酸的酰氯II或III为起始原料，与取代芳香族化合物I或IV，进行弗瑞德-克来福特反应而合成酮类化合物(V)，进而与肼类化合物(VI)缩合而成相应腙类化合物(VII)；将VII类化合物用四醋酸铅及乙醚三氟化硼处理即可得到1-(取代苄基)-3-(取代芳香基)缩合吡唑类化合物(IX)，

11.一种如权利要求10的制备方法，其中化合物(IX)的R₂为H₃COCO，并且该化合物经用酸或碱水解可得到相应的羧酸类衍生物(X)

12.一种如权利要求10的制备方法，其中化合物(IX)的R₂为H₃COCO，并且该化合物经用LiAlH₄或Ca(BH₄)₂强还原剂进行还原反应，可将甲酯基还原成羟基甲基而形成醇类衍生物(XI)

13.如权利要求10-12中任何一项的制备方法，其中

R₂选自COOH、CH₃、-CH₂OH、COOCH₂CH₃、Cl、F、H、CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、OCH₂CH₃；R₁选自CH₃、CH₂CH₃、H、OCH₂CH₃、Cl、F、OCH₃、

14.如权利要求10-12中任何一项的制备方法，其中

而R₃选自CH₃、OCH₃、H、Cl、F、OCH₂CH₃；R₁选自CH₃、CH₂CH₃、H、OCH₂CH₃、Cl、F、OCH₃。

15.一种具有抑制血小板凝集的药物组合物，其含有可药用的赋形剂与有效量的式A化合物或其盐类，式A中R₁为H；

R₂选自-CH₂OR，其中R选自H、C_1-3烷基：

R₃选自H、C_1-3烷基、X、-OR；其中R选自H、C_1-3烷基；X代表卤素。

16.如权利要求15的药物组合物，其中

17.如权利要求15的药物组合物，其中