JP2002521482A

JP2002521482A - 置換ピラゾール誘導体

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Publication number: JP2002521482A
Application number: JP2000562370A
Authority: JP
Inventors: シユトラウプ，アレクサンダー; フオイラー，アヒム; アロンソ−アリーヤ，クリステイナ; シユタール，エルケ; シユタシユ，ヨハネス−ペーター; ペルツボルン，エリザベート; ヒユツター，ヨアヒム; デムボウスキ，クラウス
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2002-07-16
Also published as: HN1999000124A; EP1102767A1; DE19834047A1; AU5283999A; PE20000940A1; DE59912742D1; EP1102767B1; ES2251213T3; US6833364B1; AR019951A1; WO2000006568A1

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）の置換ピラゾール誘導体に関し、式中、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｘ及びＹは示した意味を有する。本発明は該誘導体の製造法及び薬剤として、特に心臓血管病の処置のための薬剤としてのそれらの使用にも関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は置換ピラゾール誘導体、それらの製造法ならびに薬剤として、特に心
臓血管障害の処置のための薬剤としてのそれらの使用に関する。

【０００２】１−ベンジル−３−（置換ヘテロアリール）−縮合ピラゾール誘導体が血小板
凝集を阻害することは既知である（ＥＰ６６７３４５Ａ１を参照されたい
）。

【０００３】ＷＯ９８／１６２２３は、心臓血管系及び中枢神経系の特別な障害の処置の
ための１−ベンジル−３−（置換ヘタリール）−縮合ピラゾール誘導体の使用を
開示している。

【０００４】ＷＯ９８／１６５０７は、ヘテロシクリルメチル−置換ピラゾール誘導体及
び心臓血管障害の処置におけるそれらの使用を開示している。

【０００５】ＷＯ９８／２３６１９は同様に、心臓血管障害の処置のための置換ピラゾー
ル誘導体を開示している。

【０００６】本発明は一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２１】

【０００８】［式中、置換基Ｒ¹、Ｘ及びＹの少なくとも１つは飽和もしくは部分的不飽和Ｃ₃−Ｃ₈−
シクロアルキルを示し、それは場合によりアミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒ
ドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホンアミノ、それぞれ
最高で６個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルア
ミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
キルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニ
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルによって一−もしくは多置換されてい
ることができ、ならびに／あるいは場合により最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状もしくは環状アルキルに
よって置換されていることができ、それはそれ自身がアミノ、メルカプチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、それぞれ最
高で６個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルアミ
ノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル、ニト
ロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていることができ、そして場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹは同一もしくは異なり、それぞれ
水素、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞ
れ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル
又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル
もしくはアルキニル又は最高で２０個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここ
でアルケニル、アルキニル及び／又はアルキルのいずれも場合によりヒドロキシ
ル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルアミノ、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、Ｓ、Ｎ及びＯより成る群か
らの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環、ハロゲン、シア
ノ、最高で６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、最高で６個の炭素原子を
有するアルキルアミノ及び／又は３〜８個の炭素原子を有するシクルアルキルに
よって、あるいは式−ＯＲ⁴の基によって置換されていることができ、ここでＲ⁴は最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式

【０００９】

【化２２】

【００１０】の基を示し、ここでａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１、２又は３の数を示し、Ｒ⁵は水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ３−〜８
−員環を示し、それはまた−ＣＯ−架橋を介してピリミジンに結合していること
もでき、且つそれは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であることができ、
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より成る群からの１〜４個の複素原子を含有している
ことができ、またＮを介して結合していることもでき、場合により環メンバーと
してカルボニル基を含有していることができ、且つそれは場合により最高で６個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もし
くは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることができ、ここで該
アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、それぞ
れ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されていることができ
、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ最高で６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ハロゲンで置換されていることができるか、あるいは最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示すか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリールチオ又はヘテロアリールチオを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹは式−ＳＯ₃Ｈ又はＳ
（Ｏ)_cＲ⁶の基を示し、ここでｃは１又は２の数を示し、Ｒ⁶は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、３〜
８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ル又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−
員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高で４個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシで置換
されていることができ、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式ＰＯ（
ＯＲ⁷)(ＯＲ⁸）の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で８個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はベンジルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ３〜８個
の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式 −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ₂)₂又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ₂)、（
ＣＯ)_dＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＮＨＣＯＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’ の基を示し、ここでｄは０又は１の数を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で１４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜１４個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＮ、Ｏ、Ｓより成る
群からの最高で５個の複素原子を有し、またＮを介して結合していることもでき
る３−〜１０−員環を示し、ここで上記の基は場合により６〜１０個の炭素原子
を有するアリール、ヘテロシクリル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルで置換されて
いることができ、ｄ＝０の場合は、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はまた最高で１４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしく
は環状アシル、最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキ
シアルキル、合計で最高１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシアルキル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基
又は式

【００１１】

【化２３】

【００１２】の基も示すことができ、ここでＲ¹¹は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ならびに／あるいはＲ⁹及びＲ¹⁰は式

【００１３】

【化２４】

【００１４】の基を示し、ここでＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁵〜Ｒ²⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ｅは０、１又は２の数を示し、Ｒ¹⁴は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は同一もしくは異なり、それぞれ水素；最高で１４個の炭素
原子を有し、場合によりヒドロキシルもしくは最高で８個の炭素原子を有するア
ルコキシで置換されていることができるアルキル；６〜１０個の炭素原子を有し
、場合によりハロゲンで置換されていることができるアリールを示し、Ｒ²及びＲ³は二重結合と一緒になって縮合フェニル環又はＮ，Ｓ及びＯより成る
群からの最高で３個の複素原子を有する縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環を
形成し、それは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、それ
ぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチ
オ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又はそれぞれ最高で６
個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞ
れ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基に
よって最高で３回置換されていることができ、ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は
場合により式−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰の基で置換されていることができ、ここでＲ²⁹及びＲ³⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で６個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ²⁹は水素を示し、Ｒ³⁰は最高で４個の炭素原子を有するアシルを示し、ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は
場合によりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、
それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及びア
ルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で２回置換さ
れていることができ、ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は
場合により式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ³¹Ｒ³²の基で置換されていることができ、ここでＲ³¹及びＲ³²は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又は最高で６個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ＡはＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−もしくは
６−員芳香族もしくは飽和複素環を示すか、あるいはフェニルを示し、それらは場合によりアミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキ
シル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、
アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル及び最高で
６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ最高
で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で３回置換され
ていることができ、ならびに／あるいは式−（ＣＯ)_f−ＮＲ³³Ｒ³⁴の基により置換されており、ここでｆは０又は１の数を示し、Ｒ³³及びＲ³⁴は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ベンジル又は
それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしく
はアシルを示す］の置換ピラゾール誘導体ならびにそれらの異性体及び塩に関する。

【００１５】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、それらの塩の形態で存在することもで
きる。この場合一般に有機もしくは無機塩基もしくは酸との塩を挙げることがで
きる。

【００１６】本発明の範囲内では生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明に従う化合
物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との
本発明に従う物質の塩であることができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸
、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩が特に好ましい。

【００１７】生理学的に許容され得る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明に従う化
合物の金属もしくはアンモニウム塩であることもできる。例えばナトリウム、カ
リウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、ならびにアンモニア又は有機アミ
ン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリ
エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アル
ギニン、リシン又はエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩が特に好ま
しい。

【００１８】本発明に従う化合物は、像と鏡像のようである（エナンチオマー）か、又は像
と鏡像のようでない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することができ
る。本発明はエナンチオマーもしくはジアステレオマー及びそれらのそれぞれの
混合物の両方に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に既知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離され得る。

【００１９】本発明の範囲内では、他にことわらない限り、置換基は一般に以下の意味を有
する：アルキルは一般に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化
水素基を示す。挙げることができる例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル及びイソオクチル、ノニル、デシル、ドデシ
ル、エイコシルである。

【００２０】アルケニルは一般に２〜２０個の炭素原子を有し且つ１つもしくはそれより多
く、好ましくは１つもしくは２つの二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭
化水素基を示す。挙げることができる例はアリル、プロペニル、イソプロペニル
、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘ
キセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。

【００２１】アルキニルは一般に２〜２０個の炭素原子を有し且つ１つもしくはそれより多
く、好ましくは１つもしくは２つの三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭
化水素基を示す。挙げることができる例はエチニル、２−ブチニル、２−ペンチ
ニルおよび２−キヘシニルである。

【００２２】アシルは一般にカルボニル基を介して結合している１〜９個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキルを示す。挙げることができる例は：アセ
チル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチ
ルカルボニル及びイソブチルカルボニルである。

【００２３】アルコキシは一般に酸素原子を介して結合している１〜１４個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を示す。挙げることができる例はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペント
キシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプト
キシ、オクトキシ又はイソオクトキシである。「アルコキシ」及び「アルキルオ
キシ」という用語は同義的に用いられる。

【００２４】アルコキシアルキルは一般に最高で８個の炭素原子を有するアルコキシ基によ
り置換されている最高で８個の炭素原子を有するアルキル基を示す。

【００２５】アルコキシカルボニルは、例えば、式

【００２６】

【化２５】

【００２７】により示されることができる。この場合、Ａｌｋｙｌは一般に１〜１３個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を示す。例として以下のアルコ
キシカルボニル基を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
又はイソブトキシカルボニル。

【００２８】シクロアルキルは一般に３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を示す。
シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。挙げることが
できる例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチ
ルである。

【００２９】シクロアルコキシは、本発明の範囲内で、その炭化水素基がシクロアルキル基
であるアルコキシ基を示す。シクロアルキル基は一般に最高で８個の炭素原子を
有する。挙げることができる例は：シクロプロピルオキシ及びシクロヘキシルオ
キシである。「シクロアルコキシ」及び「シクロアルキルオキシ」という用語は
同義的に用いられる。

【００３０】アリールは一般に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を示す。好ましいア
リール基はフェニル及びナフチルである。

【００３１】ハロゲンは、本発明の範囲内で、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。

【００３２】複素環は、本発明の範囲内で、Ｓ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複
素原子を含有していることができ、窒素原子の場合にはまたこの窒素原子を介し
て結合していることもできる飽和、不飽和もしくは芳香族３−〜１０−員、例え
ば５−もしくは６−員複素環を示す。挙げることができる例は：オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
ラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルである。チアゾ
リル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル及びテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」
（又は「ヘタリール」）という用語は芳香族複素環式基を示す。

【００３３】置換基Ｒ¹、Ｘ及びＹの少なくとも１つがシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、
それらは場合によりアミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、
ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホンアミノ、それぞ
れ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシル
アミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボ
ニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルによって一−もしくは多置換されて
いることができ、ならびに／あるいは場合により最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状もしくは環状アルキルに
よって置換されていることができ、それはそれ自身がアミノ、メルカプチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、それぞれ最
高で４個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルアミ
ノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル、ニト
ロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていることができ、そして場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹが同一もしくは異なり、それぞれ
水素、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞ
れ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル
又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル
もしくはアルキニル又は最高で１８個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここ
でアルケニル、アルキニル及び／又はアルキルはいずれも場合によりヒドロキシ
ル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルアミノ、フェニル、ナフチル又はピリジル、ハロゲン、シアノ、最高で６個の
炭素原子を有するジアルキルアミノ、最高で４個の炭素原子を有するアルキルア
ミノ及び／又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルによって、あ
るいは式−ＯＲ⁴の基によって置換されていることができ、ここでＲ⁴は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ式

【００３４】

【化２６】

【００３５】の基を示し、ここでａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１又は２の数を示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ３−〜８
−員環を示し、それはまた−ＣＯ−架橋を介してピリミジンに結合していること
もでき、且つそれは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であることができ、
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より成る群からの１〜３個の複素原子を含有している
ことができ、またＮを介して結合していることもでき、場合により環メンバーと
してカルボニル基を含有していることができ、且つそれは場合により最高で４個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もし
くは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることができ、ここで該
アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、それぞ
れ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されていることができ
、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ最高で４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ハロゲンで置換されていることができるか、あるいは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示すか、
あるいはフェニルチオを示し、ならびに／あるいは式−ＳＯ₃Ｈ又はＳ（Ｏ)_cＲ⁶の基を示し、ここでｃは１又は２の数を示し、Ｒ⁶は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、フェニ
ル又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で２個の複素原子を有する５−
〜６−員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高
で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシ
で置換されていることができ、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ式ＰＯ（
ＯＲ⁷)(ＯＲ⁸）の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、フ
ェニルもしくはベンジルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ３〜６個
の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式 −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ₂)₂又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ₂)、
（ＣＯ)_dＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＮＨＣＯＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’ の基を示し、ここでｄは０又は１の数を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、フェニル又はＮ、Ｏ、Ｓより成る群からの最高で３個の複素原
子を有し、またＮを介して結合していることもできる３−〜６−員環を示し、ここで上記の基は場合によりフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヒ
ドロキシル、アミノ又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルで置換されているこ
とができ、ｄ＝０の場合は、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はまた最高で６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは
環状アシル、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキシ
アルキル、合計で最高１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシアルキル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基又
は式

【００３６】

【化２７】

【００３７】の基も示すことができ、ここでＲ¹¹は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ならびに／あるいはＲ⁹及びＲ¹⁰は式

【００３８】

【化２８】

【００３９】の基を示し、ここでＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁵〜Ｒ²⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ｅは０、１又は２の数を示し、Ｒ¹⁴は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は同一もしくは異なり、それぞれ水素；最高で４個の炭素原
子を有し、場合によりヒドロキシルもしくは最高で７個の炭素原子を有するアル
コキシで置換されていることができるアルキル、場合によりハロゲンで置換され
ていることができるフェニルを示し、Ｒ²及びＲ³が二重結合と一緒になって縮合フェニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル又はピリダジニル環を形成し、それらは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、そ
れぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル
チオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素
又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、
カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができ
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一も
しくは異なる置換基によって最高で２回置換されていることができ、ならびに／あるいは上記の複素環式環もしくはフェニルは場合により式−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰の基で置換され
ていることができ、ここでＲ²⁹及びＲ³⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ²⁹は水素を示し、Ｒ³⁰はホルミルを示し、ならびに／あるいは上記の縮合フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
もしくはピリダジニル環は場合によりフェニルで置換されていることができ、こ
こで該アルキルはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により、又はそれぞれ最高で４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシによ
り置換されていることができ、Ａがチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、モル
ホリニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリジルを示し、それら
は場合によりヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチオ、アルキルオキシ
アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、フッ素、塩素又は臭素より成る
群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で２回置換されていることがで
きる本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの異性体及び塩が好ましい。

【００４０】置換基Ｒ¹、Ｘ及びＹの少なくとも１つがシクロプロピルを示し、それは場合
によりヒドロキシルもしくはフルオロメチルで置換されていることができるか、
又はシクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
を示し、そして場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹが同一もしくは異なり、それぞれ
水素、ヒドロキシル、ハロゲン又はアジドを示し、ならびに／あるいは３−〜６−員環を示し、それは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であるこ
とができ、且つＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より成る群からの１〜３個の複素原子
を含有していることができ、場合により環メンバーとしてカルボニル基を含有し
ていることができ、またＮを介して結合していることもでき、且つそれは場合に
より最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群
からの同一もしくは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることが
でき、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボ
キシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル
、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されて
いることができ、ならびに／あるいは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場
合によりハロゲンで置換されていることができるか、あるいは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示し、ならびに／あるいは式−ＳＯ₃Ｈ又はＳ（Ｏ)_cＲ⁶の基を示し、ここでｃは１又は２の数を示し、Ｒ⁶は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、フェニ
ル又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子を有する５−〜６−
員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高で３個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシで置換
されていることができ、ならびに／あるいは式ＰＯ（ＯＲ⁷)(ＯＲ⁸）の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、フ
ェニルもしくはベンジルを示し、ならびに／あるいは３〜６個の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式 −ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ₂)₂又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ₂)又は（ＣＯ)_dＮＲ⁹Ｒ¹⁰又はＮＨ
ＣＯＮＲ¹²’Ｒ¹³’の基を示し、ここでｄは０又は１の数を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルもしくはフェニルを示し、ｄ＝０の場合は、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はまた最高で５個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは
環状アシル、最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキシ
アルキル、合計で最高８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シアルキル、それぞれ最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基又は
式

【００４１】

【化２９】

【００４２】の基も示し、ここでＲ¹¹は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ならびに／あるいはＲ⁹及びＲ¹⁰は式

【００４３】

【化３０】

【００４４】の基を示し、ここでＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁵〜Ｒ²⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ｅは０、１又は２の数を示し、Ｒ¹⁴は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は同一もしくは異なり、それぞれ水素；最高で４個の炭素原
子を有し、場合によりヒドロキシルもしくは最高で７個の炭素原子を有するアル
コキシで置換されていることができるアルキル、場合によりハロゲンで置換され
ていることができるフェニルを示し、Ｒ²及びＲ³が二重結合と一緒になって縮合フェニル、ピリジル又はピリミジニル
環を形成し、Ａがフェニル又はピリミジルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素も
しくは臭素で置換されていることができる本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの異性体及び塩が特に好まし
い。

【００４５】上記の本発明に従う式（Ｉ）の化合物において、好ましい態様に従えば、基Ｒ ¹ 、Ｘ及びＹは、下記に示すピリミジン環の位置に結合しており：

【００４６】

【化３１】

【００４７】Ｒ¹はその場合好ましくは、上記の場合により置換されていることができるシク
ロアルキル又はシクロアルケニル基の１つ、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシク
ロプロピル及び１−（フルオロメチル）シクロプロピル基を示し；これらの中で
シクロプロピルが特に好ましい。Ｘはその場合例えばＮＨ₂基を示し、Ｙは水素又はＮＨ₂基を示す。

【００４８】上記の本発明に従う式（Ｉ）の化合物において、Ｒ²及びＲ³は、好ましい態様
に従えば、二重結合と一緒になって、縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を示し
、インダゾール又はピラゾロ［３，４］−ピリジン骨格を生ずる。ピラゾロ［３
，４］−ピリジン骨格が特に好ましい。

【００４９】上記の本発明に従う式（Ｉ）の化合物において、好ましい態様に従えば、基Ａ
はハロゲン−、特にフッ素−置換フェニル環を示す。置換基は好ましくはメチレ
ン架橋に対してオルト−位にある。

【００５０】さらに、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、それはＲ ² 及びＲ³の下に上記で挙げた複素環の種々の意味に依存して、［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００５１】

【化３２】

【００５２】［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＹはそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｄは式

【００５３】

【化３３】

【００５４】の基を示し、ここでＲ³⁵はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）Ａ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ₂ （ＩＩＩ）［式中、Ａは上記で定義した通りである］の化合物と反応させることにより、一般式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）

【００５５】

【化３４】

【００５６】［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物に変換し、一般式（ＩＶａ）の化合物の場合には、続いてカルボン酸、ニトリル、ホルムア
ミド又はグアニジニウム塩を用いて環化し、一般式（ＩＶ）の化合物の場合には、１，３−ジカルボニル誘導体、それらの塩
、互変異性体、エノールエーテル又はエナミンを用い、酸の存在下に、且つ適宜
マイクロ波照射下で環化するか、あるいは［Ｂ］Ｒ²及びＲ³が一緒になってピラジン環を形成する場合、一般式（ＩＶ）の
化合物を最初にニトロソ化によって一般式（Ｖ）

【００５７】

【化３５】

【００５８】［式中Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物に変換し、第２段階において還元により一般式（ＶＩ）

【００５９】

【化３６】

【００６０】［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物を製造し、続いてこれらを１，２−ジカルボニル化合物、好ましくはグリオキサール水溶液
を用いてを用いて環化するか、あるいは［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）

【００６１】

【化３７】

【００６２】［式中、Ａ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｌは式−ＳｎＲ³⁶Ｒ³⁷Ｒ³⁸、ＺｎＲ³⁹の基、ヨウ素、臭素又はトリフラートを示
し、ここでＲ³⁶、Ｒ³⁷及びＲ³⁸は同一もしくは異なり、それぞれ最高で４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ³⁹はハロゲンを示す］の化合物を、不活性溶媒中における、適宜塩基の存在下でのパラジウム−触媒反
応において、一般式（ＶＩＩＩ）

【００６３】

【化３８】

【００６４】［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｌ＝ＳｎＲ³⁶Ｒ³⁷Ｒ³⁸又はＺｎＲ³⁹の場合はＴはトリフラートを示すか、又はハロゲン、好ましくは臭素を示し、Ｌ＝ヨウ素、臭素又はトリフラートの場合はＴは式ＳｎＲ³⁶’Ｒ³⁷’Ｒ³⁸’、ＺｎＲ³⁹’又はＢＲ⁴⁰Ｒ⁴¹の基を示し、ここでＲ³⁶’、Ｒ³⁷’、Ｒ³⁸’及びＲ³⁹’は上記で示したＲ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸及びＲ³⁹ の意味を有し、それらと同一又は異なり、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同一もしくは異なり、それぞれヒドロキシル、６〜１０個の炭
素原子を有するアリールオキシ又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒になっ
て５−もしくは６−員炭素環式環を形成する］の化合物と反応させるか、あるいは［Ｄ］一般式（ＩＸ）

【００６５】

【化３９】

【００６６】［式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りである］のアミジンを、例えば一般式（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）

【００６７】

【化４０】

【００６８】［式中、Ｒ¹’はＲ¹の下に上記で挙げた場合により置換されていることができるシクロア
ルキル基を示し；Ａｌｋは最高で８個の炭素原子、好ましくは最高で４個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し；ＺはＮＨ₂基、最高で７個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、最高で７
個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、窒素を介して結合しているピペリジ
ニル又はモルホリニル基、ヒドロキシル、最高で７個の炭素原子を有するアルコ
キシ、最高で７個の炭素原子を有するアシルオキシ又は６〜１０個の炭素原子を
有するアロイルオキシを示す］の化合物と反応させ、適宜、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び／又はＡの下に挙げた置換基を、通常の方法
により、好ましくは遊離のアミノ基のアシル化及び誘導体化、塩素化、接触水素
化、還元、酸化、保護基の除去及び／又は求核的置換により修飾するか、又は導
入することを特徴とする。

【００６９】Ｒ²及びＲ³の下に挙げた複素環は、適切に置換された一般式（ＩＩ）の化合物
を他の既知の複素環式合成に従って反応させることによっても導入され得る。

【００７０】本発明に従う方法［Ｄ］を以下の態様により例示することができる：

【００７１】

【化４１】

【００７２】方法［Ａ］及び［Ｂ］のそれぞれの段階に適した溶媒は、反応条件下で変化し
ない不活性有機溶媒である。これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル又
はテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジオキサン、アルコール類、例えばメタノール
及びエタノール、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエ
タン、１，２−ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベ
ンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミドが含まれる。溶媒の混合物を用いることもできる。テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン又はジメトキシエタンが
特に好ましい。

【００７３】本発明に従う方法で用いるのに適した塩基は一般に無機もしくは有機塩基であ
る。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金
属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ア
ルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
、あるいは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）−アミン類）、例えばトリ
エチルアミン、あるいは複素環式化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又
はモルホリンが含まれる。アルカリ金属、例えばナトリウム及びそれらの水素化
物、例えば水素化ナトリウムを塩基として用いることもできる。炭酸ナトリウム
及び炭酸カリウム、トリエチルアミンならびに水素化ナトリウムが好ましい。

【００７４】式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる場合、塩基は一般式
（ＩＩ）の化合物の１モルに基づいて１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モ
ルの量で用いられる。

【００７５】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は一般に０℃〜１５０℃、
好ましくは＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲内で行われる。

【００７６】この反応は大気圧又は加圧もしくは減圧において行われ得る（例えば０．５〜
５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【００７７】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない環化反応に適
した酸は一般にプロトン酸である。これらには好ましくは無機酸、例えば塩酸又
は硫酸、あるいは１〜６個のＣ原子を有し、場合によりフッ素、塩素及び／又は
臭素で置換されていることができる有機カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸又はプロピオン酸、あるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキル基もしく
はアリール基を有するスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸が含まれる。

【００７８】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない接触水素化反
応は一般に水中、又は不活性有機溶媒、例えばアルコール類、エーテル類もしく
はハロゲン化炭化水素、あるいはそれらの混合物中で水素を用い、ラネイニッケ
ル、パラジウム、獣炭上のパラジウム又は白金のような触媒を用いて、あるいは
不活性溶媒中で、適宜触媒の存在下において水素化物もしくはボランを用いて行
われ得る。

【００７９】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない塩素化反応は
一般に、通常の塩素化剤、例えばＰＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＰＯＣｌ₃又は元素状塩素
を用いて行われる。本発明の範囲内ではＰＯＣｌ₃が好ましい。

【００８０】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない遊離のアミノ
基のアシル化及び誘導体化は、当該技術分野における熟練者に既知の通常の方法
により行われ得る。例えば適した遊離のアミノ基を、例えば水素化ナトリウム、
ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、テトラヒド
ロフランもしくはジクロロメタンのような溶媒中でアシルハライド、好ましくは
アシルクロリド又は無水酢酸と反応させることにより、それぞれのアミドに、エ
タノールもしくはアセトニトリルのような溶媒中で適したアルデヒドと反応させ
ることによりそれぞれのＮ，Ｏ−ヘミアセタールもしくはＮ，Ｏ−アセタールに
、スルホニルハライド、好ましくはスルホニルクロリドとの反応によりそれぞれ
のスルホンアミドに、クロロギ酸エステルとの反応によりそれぞれのウレタンに
、あるいはジクロロメタンのような溶媒中におけるイソシアナートとの反応によ
りそれぞれの尿素誘導体に変換することができる。

【００８１】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない求核的置換及
びフィルスマイヤー反応は、当該技術分野における熟練者に既知の通常の方法に
より行われる。

【００８２】方法［Ｂ］の第１段階を構成する式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への
ニトロソ化はＰ．Ｇ．Ｂａｒａｌｄｉｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１
９８４，１４８の方法に従って行われ得る。

【００８３】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない還元は、一般
に、還元剤、好ましくはカルボニル化合物をヒドロキシル化合物に還元するのに
適したものを用いて行われる。この場合に特に適しているのは不活性溶媒中で、
適宜トリアルキルボランの存在下において金属水素化物又は錯体金属水素化物を
用いる還元である。例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素トリアルキルリチウム（
ｌｉｔｈｉｕｍｔｒｉａｌｋｙｌｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウムのような錯金属水素化物を
用いる還元が好ましい。還元は水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化ホウ
素ナトリウムを用いて特別に好適に行われる。

【００８４】この場合、還元剤は一般に還元されるべき化合物の１モルに基づいて１モル〜
６モル、好ましくは１モル〜４モルの量で用いられる。

【００８５】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない還元は、一般
に、ＤＩＢＡＨの場合には−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温
度範囲内で、そしてＮａＢＨ₄の場合には０℃〜室温の温度範囲内で行われる。

【００８６】本発明に従う方法において行われなければならないかも知れない還元は一般に
大気圧において行われる。しかしながら、加圧もしくは減圧下で行うことも可能
である。

【００８７】一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物はそれら自体既知であるか、又は通常
の方法によりそれらを製造することができる（Ｊ．Ｈｒｏｍａｔｈａｅｔａ
ｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１０７，２３３を参照されたい）
。

【００８８】一般式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物のいくつかは既知
であり、上記の通りにそれらを製造することができる。

【００８９】方法［Ｃ］に適した溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。
これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ＤＭ
Ｅ、ジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエ
タン、１，２−ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベ
ンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミドが含まれる。溶媒の混合物を用いることもできる。テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン又はジメトキシエタンが
特に好ましい。

【００９０】式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応は一般に０℃〜１５０
℃、好ましくは＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲内で行われる。

【００９１】大気圧又は加圧もしくは減圧においてこの反応を行うことができる（例えば０
．５〜５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【００９２】本発明の範囲内で適したパラジウム化合物は、一般に、ＰｄＣｌ₂（Ｐ（Ｃ₆Ｈ ₅ ）₃）₂、パラジウム−ビス−ジベンジリデンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、［
１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）
クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂）又はＰｄ（Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）₄である。Ｐｄ
（Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）₄が好ましい。

【００９３】一般式（ＶＩＩ）の化合物はそれら自体既知であるか、又は通常の方法により
それらを製造することができる（例えばＫ．Ｋｉｒｓｃｈｋｅｉｎ：Ｈｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅ
ｍｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ−ＶｅｒｌａｇＳｔｕｔｔｇａｒｔ，４ｔｈＥｄ．，
ｖｏｌｕｍｅＥ８ｂ，ｐａｒｔ２，３９９−７６３；特にピラゾロピリジン
に関して：Ｃ．Ｒ．ＨａｒｄｙｉｎＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ（Ｅｄ．）
，Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８４，３６，３４３−４０９；特にピラゾロ
ピリミジンに関して：Ｍ．Ｈ．Ｅｌｇｎａｄｉｅｔａｌ．，Ａｄｖ．Ｈｅｔ
．Ｃｈｅｍ．１９８７，４１，３１９−３７６を参照されたい）。式（ＶＩＩ）
の対応するハロゲノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン及び有機錫ピラゾロ［３
，４−ｂ］ピリミジンの製造はＷＯ９８／２３６１９に記載されており、式（
ＶＩＩ）の対応するトリフラート及び有機亜鉛化合物の場合と同様に行うことも
できる。

【００９４】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知であり、通常の方法により製造され得る（
例えばＭ．Ｇ．Ｈｏｆｆｍａｎｎｅｔａｌ．ｉｎ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ
，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，４ｔｈ
ｅｄ．，ｖｏｌｕｍｅＥ９ｂ，ｐａｒｔ１，ｐｐ．１−２４９；Ａ．Ｗｅ
ｉｓｓｅｎｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ．，ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，１
９６２，１６；同上１９７０，１６，ｓｕｐｐｌ．１，同上１９８５，１６
，ｓｕｐｐｌ．２；同上１９９４，５２を参照されたい）。

【００９５】方法［Ｄ］は８０℃〜１２０℃の温度範囲内で、好ましくは１００℃〜１１０
℃において、又は還流下で行われる。

【００９６】適した溶媒は例えば一般式（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）の試薬で
ある。しかしながら、他の適した溶媒、例えばトルエン、メタノール又はジクロ
ロメタン中で反応を行うこともできる。低沸点溶媒、例えばジクロメタンを反応
の経過の間に蒸留することができる。

【００９７】大気圧又は加圧もしくは減圧において方法［Ｄ］を行うことができる（例えば
０．５〜５バール）。一般に該方法は大気圧において行われる。

【００９８】一般式（ＩＸ）のアミジンは新規であり、従って本発明のさらなる主題である
。それらは一般式（ＸＩ）

【００９９】

【化４２】

【０１００】［式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物を最初にエーテル中で且つ塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物（Ｔ
ＦＡＡ）と反応させて、一般式（ＸＩＩ）

【０１０１】

【化４３】

【０１０２】［式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物を得、続いてナトリウムメトキシドを用いて一般式（ＸＩＩＩ）

【０１０３】

【化４４】

【０１０４】［式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物を製造し、次の段階で、これらの化合物をアルコール中におけるＮＨ₄
Ｃｌ及び氷酢酸との反応により一般式（ＸＩＶ）

【０１０５】

【化４５】

【０１０６】［式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りである］の対応するアミジンＨＣｌ塩に変換し、最後の段階で塩基、好ましくは炭酸ナトリウムもしくはアルカリ金属アルコキシ
ド、例えばナトリウムエトキシドと反応させることにより製造され得る。

【０１０７】一般式（ＸＩ）の化合物を反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を得るために適し
た溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド及びジオキサンであり；テトラヒドロフランが好ましい。

【０１０８】この場合に塩基として用いるために適しているのは有機アミン類（トリアルキ
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）−アミン類）、例えばトリエチルアミン又は複素環式化合物、例
えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメ
チルアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンである。ピリジンが
好ましい。

【０１０９】反応は０℃〜４０℃の温度範囲内、好ましくは室温において行われる。

【０１１０】大気圧又は加圧もしくは減圧において反応を行うことができる（例えば０．５
〜５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【０１１１】アミド（ＸＩ）は例えば出発材料としての適したエステルを塩基を用いて加水
分解して酸を得、通常の方法により、例えばＳＯＣｌ₂もしくはＰＯＣｌ₃を用い
て酸をアシルクロリドに変換し、続いてアンモニアと反応させることにより製造
され得る。

【０１１２】ニトリル（ＸＩＩ）を得るためのアミド（ＸＩ）からの水の脱離はいずれの通
常の脱水剤を用いても行われ得る。本発明に従うとトリフルオロ酢酸無水物（Ｔ
ＦＡＡ）が好ましい。

【０１１３】例えばＨＣｌ／アルコール混合物を用いるような酸性条件下及び例えばメタノ
ール／ナトリウムメトキシドを用いるような塩基性条件下の両方で式（ＸＩＩ）
のニトリルを式（ＸＩＩＩ）のイミノエーテルに変換することができる。それは
一般に０℃〜４０℃、例えば室温において行われる。

【０１１４】一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変換のために適した
溶媒はアルコール類、例えばメタノール又はエタノールである。メタノールが好
ましい。

【０１１５】反応は０℃〜４０℃の温度範囲内、好ましくは室温において行われる。

【０１１６】大気圧下又は加圧もしくは減圧下において反応を行うことができる（例えば０
．５〜５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【０１１７】一般式（ＸＩＶ）の化合物から一般式（ＩＸ）の化合物を遊離させるために適
した塩基は無機もしくは有機塩基である。これらには例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム及びアルカリ
金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドが含まれる。炭酸ナトリウム及
びナトリウムメトキシドが好ましい。

【０１１８】ピリミジン環は通常の方法により製造される（例えばＭ．Ｇ．Ｈｏｆｆｍａｎ
ｎｅｔａｌ．ｉｎ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，４ｔｈｅｄ．，ｖｏｌｕｍｅＥ９
ｂ，ｐａｒｔ１，ｐｐ．１−２４９；Ａ．Ｗｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇｅｒｅｔ
ａｌ．，ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，１９６２，１６；同上１９７０
，１６，ｓｕｐｐｌ．１，同上１９８５，１６，ｓｕｐｐｌ．２；同上１９
９４，５２を参照されたい）。

【０１１９】この場合、式（ＸＩＩＩ）のイミノエーテルを出発材料として用い、例えば適
したエナミンと反応させることができる。しかしながらイミノエーテルを最初に
アンモニア又はその塩を用いて対応するアミジンに変換し、これを遊離の塩基（
ＩＸ）として、又は塩（ＸＩＶ）としてエナミン、アセタール、エノールエーテ
ル、アルデヒド、エノレート、マロノニトリルエステルもしくはマロノジニトリ
ルと反応させることもできる。

【０１２０】この反応において用いられなければならないかも知れないエナミンは、例えば
Ｃ−Ｈ−酸性化合物、例えばアセトニトリル誘導体から、既知の方法に従ってジ
メチルホルムアミド誘導体、例えばビス（ジメチルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキ
シメタン、ジアルコキシ−ジアルキルアミノ−メタンとの反応により製造され得
る。

【０１２１】一般式（ＸＩ）の化合物は新規であり、従って本発明のさらなる主題である。
それらは一般式（ＸＶ）

【０１２２】

【化４６】

【０１２３】の化合物をエーテル、好ましくはジオキサン及びトリフルオロ酢酸中で一般式（
ＸＶＩ）Ａ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ₂ （ＸＶＩ）の化合物を用い、一般式（ＸＶＩＩ）

【０１２４】

【化４７】

【０１２５】の化合物に変換し、続いて不活性溶媒、好ましくはジオキサン中における一般式（ＸＶＩＩＩ）Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｚは上記で定義した通り、特に−Ｎ（ＣＨ₃）₂である］の化合物との反応により一般式（ＸＩＸ）

【０１２６】

【化４８】

【０１２７】の化合物を製造し、続いて最後の段階にメタノール中でアンモニアを用いて処理することにより製造され得る。

【０１２８】エノレートのナトリウム塩（ＸＶ）の代わりにエノールエーテル、ケトン又は
エナミンを用いることもできる。

【０１２９】適宜、（ＸＶＩＩ）を与える一般式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物の反応を
、式（Ａ）及び（Ｂ）

【０１３０】

【化４９】

【０１３１】の中間体を介して室温で行うこともでき、これらは同様に新規である。従って、
これらは本発明のさらなる主題となる。

【０１３２】一般式（Ｘ）の化合物は新規であり、例えば、式（ＸＸ）もしくは（ＸＸａ）［Ａｌｋ₂Ｎ］₂−ＣＨ−ＯＡｌｋ’ （ＸＸ）Ａｌｋ₂Ｎ−ＣＨ−［ＯＡｌｋ’］₂ （ＸＸａ）［式中、Ａｌｋ及びＡｌｋ’は同一もしくは異なり、それぞれ最高で５個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の化合物を式（ＸＸＩ）Ｒ¹’−ＣＨ₂−ＣＮ（ＸＸＩ）［式中、Ｒ¹’はＲ¹の下に上記で挙げたシクロアルキル基を示す］の化合物と反応させることにより製造され得る。

【０１３３】一般式（ＸＸ）、（ＸＸａ）及び（ＸＸＩ）の化合物は既知であるか、又は通
常の方法によりそれらを製造することができる。

【０１３４】一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（
ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物のいくつかは新規であり、上記の通りにそ
れらを製造することができる。

【０１３５】式（Ｘａ）の試薬を用いてピリミジン基を合成することもでき、それは例えば
以下の通りに得ることができる：一般式

【０１３６】

【化５０】

【０１３７】［式中、Ｒ¹’は上記で定義した通りであり、Ａｌｋは最高で４個の炭素原子を有するア
ルキル基を示す］の化合物を適した溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコール中で、０℃〜
４０℃の温度で、好ましくは室温でアンモニアを用いることにより、一般式（Ｘ
ＸＩＩＩ）

【０１３８】

【化５１】

【０１３９】［式中、Ｒ¹’は上記で定義した通りである］の化合物に変換し、これらを続いて通常の方法により脱水剤、例えばＢｕｒｇｅｓｓ試薬、ＰＯＣｌ ₃ 、Ｐ₂Ｏ₅、ＳＯＣｌ₂、トリフルオロ酢酸無水物／ピリジンと反応させる。

【０１４０】Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いる場合、反応は好ましくは不活性溶媒、例えばエー
テル類又は塩素化炭化水素中で行われる。挙げることができる例はジクロロメタ
ン及びテトラヒドロフランである。上記の溶媒の１：２の混合物を用いるのが好
ましい。反応は０℃〜４０℃の温度で、好ましくは室温で行われる。

【０１４１】式（ＸＸＩＩ）の化合物は既知であり、及び／又は当該技術分野における熟練
者に既知の簡単な方法で得られ得る。

【０１４２】式（Ｘ）の化合物のいくつかはケト−エノール−互変異性、例えば：

【０１４３】

【化５２】

【０１４４】を経る。

【０１４５】Ｒ²及びＲ³が二重結合と一緒になってフェニル環を形成する場合、対応する３
−シアノ−インダゾールを不活性溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフランを用
いて、塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で一般式（ＸＸＩＶ）

【０１４６】

【化５３】

【０１４７】［式中、Ａは上記で定義した通りであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＢｒを示す］の化合物と反応させ、一般式（ＸＸＶ）

【０１４８】

【化５４】

【０１４９】［式中、Ａは上記で定義した通りである］の化合物を得、それを続いて上記の通りに塩化アンモニウム及びナトリウムメトキシドを用いて
処理する。

【０１５０】一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は既知であるか、又は通常の方法によりそれらを
製造することができる。

【０１５１】一般式（ＸＸＶ）の化合物は新規であり、上記の通りに製造され得る。

【０１５２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期し得ぬ価値のある範囲の薬理学的作
用を有する。

【０１５３】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は血管緊張低下、血小板凝集の阻害及び血
圧の低下、ならびにまた、冠動脈血流の増加に導く。これらの作用は可溶性グア
ニル酸シクラーゼの直接刺激及び細胞内ｃＧＭＰ増加に媒介される。さらに、本
発明に従う一般式（Ｉ）の化合物はｃＧＭＰ量を増加させる物質、例えばＥＤＲ
Ｆ（内皮−誘導弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキド
ン酸もしくはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。

【０１５４】従って心臓血管障害の処置のため、例えば高血圧及び心不全、安定及び不安定
狭心症、末梢及び心臓血管障害、不整脈の処置のため、血栓塞栓障害及び虚血、
例えば心筋梗塞、発作、一過性及び虚血性発作、末梢循環障害の処置のため、血
栓崩壊治療、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、
バイパスの後のような再狭窄の予防のため、ならびに又動脈硬化症、喘息性障害
及び泌尿生殖器系の障害、例えば前立腺肥大、勃起機能障害、女性の性機能障害
及び失禁の処置のための薬剤においてそれらを用いることができる。

【０１５５】本発明に記載する一般式（Ｉ）の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害により特
徴付けられる中枢神経系における疾患の抑制のための活性化合物でもある。特に
それらは認識欠損の除去のため、学習及び記憶力の向上のため、及びアルツハイ
マー病の処置のために適している。それらは不安の状態、緊張及び抑うつ、睡眠
障害ならびに中枢神経系により引き起こされる性機能障害のような中枢神経系の
障害の処置のため、ならびに病的摂食障害又は刺激薬及び薬物の使用を伴う障害
の調整のためにも適している。

【０１５６】さらに、活性化合物は大脳循環の調整にも適しており、従ってそれらは片頭痛
の抑制のための有効な薬剤である。

【０１５７】それらは発作、大脳虚血及び頭蓋−脳外傷のような脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉ
ａｃｅｒｅｂｒｉ）の続発症の予防及び抑制にも適している。本発明に従う一
般式（Ｉ）の化合物を痛みの抑制のためにも用いることができる。

【０１５８】さらに、本発明に従う化合物は抗炎症作用を有し、従って抗炎症薬として用い
ることができる。

【０１５９】本発明はさらに本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物と有機ニトラート及びＮＯ
ドナーとの組合わせを含む。

【０１６０】本発明の範囲内で、有機ニトラート及びＮＯドナーは一般にＮＯもしくはＮＯ
種の放出によりそれらの治療的作用を示す物質である。ナトリウムニトロプルシ
ド、グリセリントリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノ
ニトラート、モルシドミン及びＳＩＮ−１が好ましい。

【０１６１】本発明はさらにサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害す
る化合物との組合わせを含む。これらは特にホスホジエステラーゼ１、２及び５
の阻害剤であり；これはＢｅａｖｏａｎｄＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ（１９９０
）ＴｉＰＳ１１ｐｐ．１５０〜１５５に従う命名法である。本発明に従う
化合物の作用はこれらの阻害剤により力を与えられ、所望の薬理学的効果が向上
する。

【０１６２】心臓血管性作用を決定するために以下の研究を行った：単離された酵素及び血
管起源の細胞についての試験管内研究において、ＮＯドナーを用いて、及び用い
ずにグアニル酸シクラーゼ−依存性ｃＧＭＰ生成への効果を調べた。コラーゲン
で刺激されたヒト血小板につき、抗−凝集性を示した。フェニレフリンを用いて
予備収縮させた（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）ウサギ大動脈環において血
管緊張低下作用を決定した。麻酔された、及び覚醒しているラットにおいて血圧
低下作用を研究した。試験管内における組換え可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激ＮＯドナーを用いて、及び用いないで、本発明に従う化合物による組換え可溶
性グアニル酸シクラーゼの刺激についての研究を以下の参照文献に詳細に記載さ
れている方法を用いて行った：Ｍ．Ｈｏｅｎｉｃｋａ，Ｅ．Ｍ．Ｂｅｃｈｅｒ，
Ｈ．Ａｐｅｌｅｒ，Ｔ．Ｓｉｒｉｃｈｏｋｅ，Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．Ｇ
ｅｒｚｅｒａｎｄＪ．−Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ：Ｐｕｒｉｆｉｅｄｓｏｌｕｂ
ｌｅｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎａｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ／Ｓｆ９ｓｙｓｔｅｍ：ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂ
ｙＹＣ−１，ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ａｎｄｃａｒｂｏｎｏｘｉｄｅ
．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７７：１４−２３（１９９９）。結果を図１に示す。一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激一次内皮細胞をコラーゲナーゼ溶液を用いる処理によりブタ大動脈から単離し
た。次いで細胞を培地中で、３７℃／５％ＣＯ₂において、密集に達するまで培
養した。研究のために細胞を継代培養し、２４−ウェル細胞培養プレート中に接
種し、密集に達するまで（〜２ｘ１０⁵細胞／ウェル）継代培養した。内皮グア
ニル酸シクラーゼの刺激のために、培地を吸引し、細胞をリンガー液で１回洗浄
した。リンガー液の除去の後、３７℃／５％ＣＯ₂において、刺激緩衝液中で細
胞を１０分間インキュベーションした。これに続き、試験物質（最終的濃度１
μＭ）をピペットにより細胞に加えた。さらに１０分間の後、緩衝液を吸引し、
４℃における冷緩衝液を細胞に加えた。次いで−２０℃において１６時間、細胞
をライシスした（ｌｙｓｅｄ）。次いで細胞内ｃＧＭＰを含有する上澄み液を取
り出し、ｃＧＭＰ−ＳＰＡ系（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｕｃｈｌｅｒ，Ｂｒｕｎｓ
ｗｉｃｋ）を用いてｃＧＭＰ濃度を決定した。結果を表１に示す。

【０１６３】

【表１】

【０１６４】試験管内における血管緊張低下作用首への一撃によりウサギを麻酔し、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織
を除去し、１．５ｍｍの幅の環に分け、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ：１１９
；ＫＣｌ：４．８；ＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ：１；ＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ：１．４；Ｋ
Ｈ₂ＰＯ₄：１．２；ＮａＨＣＯ₃：２５；グルコース：１０の、３７℃の温かい
カーボゲン−通気された（ｃａｒｂｏｇｅｎ−ａｅｒａｔｅｄ）クレブス−ヘン
ゼライト液を含有する５ｍｌの器官浴中に予備張力下でそれぞれに移す。収縮性
をＳｔａｔｈａｍＵＣ２セルを用いて検出し、増幅し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ
−１８０２ＨＣ，ＫｅｉｔｈｌｅｙＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＭｕｎｉｃｈ
）を用いてデジタル化し、線形記録計（ｌｉｎｅａｒｒｅｃｏｒｄｅｒ）上に
平行に記録する。収縮を生ぜしめるために、フェニレフリンを増加する濃度で累
積的に浴に加える。数回の標準サイクルの後、調べられるべき物質を、それぞれ
のさらなる通過において、それぞれの場合に増加する用量で調べ、収縮の高さを
最後の予備通過で達した収縮の高さと比較する。これから、標準の高さの値を５
０％減少させるために必要な濃度（ＩＣ₅₀）を算出する。標準的投与容量は５μ
ｌであり、浴液中のＤＭＳＯの割合は０．１％に相当する。結果を表２に示す。

【０１６５】

【表２】

【０１６６】麻酔されたラットにおける血圧測定３００〜３５０ｇの体重を有する雄のＷｉｓｔａｒラットをチオペンタール（
１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のため
に大腿動脈中にカテーテルを挿入する。調べられるべき物質をＴｒａｎｓｃｕｔ
ｏｌ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、Ｈ₂Ｏ（１０％／２０％／７０％）中におい
て１ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に投与する。結果を下記の表３に挙げる。

【０１６７】

【表３】

【０１６８】自発的に高血圧の覚醒ラットの平均血圧への効果２００〜２５０ｇの体重を有し、自由に動き回ることを許された自発的に高血
圧の雌のラット（ＭＯＬ：ＳＰＲＤ）につき、２４時間に及ぶ血圧の連続測定を
行った。この目的のために、血圧モニター（ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎ
ｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ，ＵＳＡ）を動物の腎臓動脈の下の下行腹部大動脈
中に長期的に移植し、取り付けられている送信器を腹腔内に固定した。

【０１６９】個別のレシーバーステーション（ｒｅｃｅｉｖｅｒｓｔａｔｉｏｎｓ）上に
置かれ、１２−時間の昼／夜リズムに適応させられたＩＩＩ型ケージ内に動物を
個別に維持した。水と餌は自由に得られた。

【０１７０】データの収集のために、各ラットの血圧を５分毎に１０秒間記録した。それぞ
れの場合に１５分間のデータを集め、これらの値から平均値を算出した。

【０１７１】調べられるべき化合物をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（１０％）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏ
ｒ（２０％）、Ｈ₂Ｏ（７０％）の混合物中に溶解し、体重のｋｇ当たりに２ｍ
ｌの容量で胃管を用い、経口的に投与した。調べた用量は体重のｋｇ当たりに０
．３〜３０ｍｇであった。結果を図２に示す。試験管内における血小板凝集の阻害血小板−凝集の決定のために、両性の健康なボランティアからの血液を用いた
。抗凝集薬として、９部の血液を１部の３．８％濃度クエン酸ナトリウム溶液と
混合した。血液を９００ｒｐｍで２０分間遠心した。得られる血小板の豊富な血
漿のｐＨをＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）を用いて
ｐＨ６．５に調整した。続いて血小板を遠心分離し、緩衝液中に再懸濁させ、も
う一度遠心分離した。血小板ペレットを緩衝液中に懸濁させ、追加の２ミリモル
／ｌのＣａＣｌ₂と混合した。

【０１７２】凝集を測定するために、血小板懸濁液のアリコートを調べられるべき物質と一
緒に３７℃で１０分間インキュベーションした。続いてコラーゲンの添加により
血小板凝集計において凝集を誘導し、３７℃でＢｏｒｎ（Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ
．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１６８，１７８−１９５，１９６
３）に従う濁度測定法を用いて決定した。結果を下記の表２に示す。

【０１７３】

【表４】

【０１７４】グアニル酸シクラーゼ刺激剤の勃起−促進作用の測定完全且つ持続的勃起を起こさせるためには、海綿静脈洞動脈ならびに平滑筋細
胞とコラーゲン結合組織の網目により形成されている海綿体構造全体が最大に拡
大された状態にあり、海綿体が完全に血液で満たされ得なければならない（Ａｎ
ｄｅｒｓｏｎＫ．−Ｅ．ａｎｄＷａｇｎｅｒＧ．，“Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙｏｆＰｅｎｉｌｅＥｒｅｃｔｉｏｎ．”．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌＲｅｖｉｅｗｓ７５，１９１−２３６（１９９５）；Ｍｅｉｎｈａｒｄｔ
Ｗ．ＫｒｏｐｍａｎｎＲＦ，ＶｅｒｍｅｉｇＰ，Ｌｙｃｃｌａｍａａ
ＮｉｇｅｌｈｏｌｔａｎｄＺｗａｒｔｅｎｄｉｊｋＪ．“ＴｈｅＩｎｆ
ｌｕｅｎｃｅｏｆＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｏｎＥｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆＩｍｐｏｔｅｎｃｅＲｅｓ．９，１
７−２６（１９９７）。平滑筋の弛緩はＮＯにより媒介され、それは性的刺激の
場合、非−アドレナリン作用性、非−コリン作用性神経繊維により、海綿体の血
管の内皮細胞において放出される。ＮＯはグアニル酸シクラーゼを活性化し、得
られるｃＧＭＰにおける増加が海綿体の平滑筋の拡大に、そして結果的に勃起に
導く。本発明に従う物質の有効性を調べるために、覚醒したウサギを用いた。ウ
サギとヒトの神経生理学、血流力学ならびに海綿体の平滑筋の収縮及び弛緩の制
御が非常に似ているので、ウサギの種を選んだ（ＭｅｙｅｒＭＦ，Ｔａｈｅｒ
Ｈ．，ＫｒａｈＨ．，ＳｔａｕｂｅｓａｎｄＪ．，ＢｅｃｋｅｒＡＪ，
ＫｉｒｃｈｅｒＭ，ＭａｙｅｒＢ．，ＪｏｎａｓＵ．，Ｆｏｒｓｍａｎｎ
ＷＧ．，ＳｔｉｅｆＣｈ．Ｇ．“ＩｎｔｒａｃａｒｖｅｎｏｕｓＡｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｏｆＳＩＮ−１ｉｎＲａｂｂｉｔａｎｄＭａｎ：Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄＴｏｘｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｕｌｔｓ．”
ＡｎｎａｌｓＵｒｏｌ．２７，１７９−１８２（１９９３）；ＴａｕｂＨＣ
，Ｌｅｒｎｅｒ，ＳＥ，ＭｅｌｍａｎＡ，ＣｈｒｉｓｔＧＪ“Ｒｅｌａｔｉ
ｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘ
ａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎａｎｄｒａｂｂｉｔｃｏｒｐｕｓｃａｖ
ｅｒｎｏｓｕｍ．”Ｕｒｏｌｏｇｙ４２，６９８−６７１（１９９３）。方法：３〜５ｋｇの体重を有する成熟雄Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａウサギを、送達された
後に隔離して数日間適応させる。それらは水に自由に近づくことができ、１日に
２時間、食事をすることができる。動物を１０／１４時間の昼／夜リズムで維持
する（８．００から以降に光のスイッチをつける）。室温は２２〜２４℃である
。

【０１７５】実験の開始の直前に動物の体重を測定する。静脈内投与のために、本発明に従
う物質を、２０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（ＢＡＳＦ）で希釈されたＴｒａｎｓｃ
ｕｔｏｌ（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥＧｍｂＨ）及び水の３／７の比率における混
合物中に溶解した。ナトリウムニトロプルシドを０．９％ＮａＣｌ中に溶解した
。物質を０．５ｍｌ／ｋｇの容量で、表に記載する用量において耳介静脈内に注
射した。経口的投与のためには、試験物質をグリセリン：水：ポリエチレングリ
コール６：１０：９．６９の混合物中に溶解し、胃管を用いて１ｍｌ／ｋｇの
容量で、表に記載する用量において投与した。

【０１７６】グアニル酸シクラーゼ刺激剤の効果はＮＯドナーにより増加する。これをナト
リウムニトロプリシドをさらに投与することにより示した。

【０１７７】ナトリウムニトロプルシドを本発明に従う物質と同時に、耳介静脈内に０．２
ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。本発明に従う物質を経口的に投与する場合は、ナ
トリウムニトロプルシドを経口的投与から３０分後にこれらの動物の耳介静脈内
に注射した。対応する標準は溶媒を用いて、及びナトリウムニトロプルシドをそ
れのみで用いて行った。

【０１７８】安静時、ウサギの陰茎は恥骨部に見えず、包皮により完全に覆われている。突
き出た陰茎の長さをキャリパー定規（ｃａｌｌｉｐｅｒｓｑｕａｒｅ）で測定
することにより、勃起を評価する。測定は物質の投与から５、１０、１５、３０
、４５、６０分、１２０及び１８０分後に行われた。毛（ｆｕｒ）で覆われてい
ない陰茎の［ｍｍ］における長さと勃起が持続している［分］における時間の積
として効果を算出する。

【０１７９】ナトリウムニトロプルシドの静脈内注射は勃起を起こさせ、それは約１０分間
持続する（１１０［ｍｍｘ分］）。

【０１８０】

【表５】

【０１８１】注：物質は記載した用量で投与された。ナトリウムニトロプルシドはそれぞれの場
合に０．２ｍｇ／ｋｇにおいて静脈内に投与された。本発明に従う物質を静脈内
に投与する場合はナトリウムニトロプルシドを同時に投与し、本発明に従う物質
を経口的に投与する場合はそれを３０分後に投与した。ナトリウムニトロプルシ
ドはそれのみで１００［ｍｍ］ｘ［分］の効果を有する。

【０１８２】本発明は、無−毒性、不活性の製薬学的に許容され得る賦形剤の他に本発明に
従う一般式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的調剤、ならびに又これらの調剤の
調製法を含む。

【０１８３】活性化合物は場合により１種もしくはそれより多い上記で示した賦形剤中に、
及び又マイクロカプセル封入された形態で存在することができる。

【０１８４】治療的に活性な一般式（Ｉ）の化合物は、混合物全体の約０．１〜９９．５、
好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しなけれ
ばならない。

【０１８５】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の他に、上記の製薬学的調剤は他の製薬学
的に活性な化合物も含有することができる。

【０１８６】一般に人間の医学及び獣医学の両方において、所望の結果を達成するために、
本発明に従う単数もしくは複数の活性化合物を２４時間毎に体重のｋｇ当たり約
０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の
投薬の形態で投与するのが有利であることがわかった。個別の投薬量は本発明に
従う単数もしくは複数の活性化合物を好ましくは体重のｋｇ当たり約１〜約８０
、特に３〜３０ｍｇの量で含有する。

【０１８７】下記に、制限ではない好ましい実施例を用いて本発明をさらに詳細に例示する
。他にことわらない限り、示すすべての量は重量パーセントを指す。

【０１８８】

【実施例】略字：ＲＴ：室温ＥＡ：酢酸エチルＢＡＢＡ：酢酸ｎ−ブチル／ｎ−ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６（
５０：９：２５：１５；有機相）。薄層クロマトグラフィーのための移動相：Ｔ１Ｅ１：トルエン／酢酸エチル（１：１）Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン−メタノール（１：１）Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）出発材料実施例Ｉ：シクロプロピル−３−オキソプロピオニトリル

【０１８９】

【化５５】

【０１９０】アルゴン下で６５．４ｇ（０．５８３モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
を４００ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。室温で１００ｍｌのＴＨＦ中の２１．５ｇ
（０．２６５モル）のシクロプロピルアセトニトリル及び４３．２ｇ（０．５８
モル）のギ酸エチルの溶液を加える。混合物をＲＴで３時間撹拌する。回転蒸発
器を用いてＴＨＦをとばし、残留物を２００ｍｌの氷水と２００ｍｌの酢酸エチ
ルの間に分配する。有機相を除去し（ｄｉｓｃｏｕｎｔｅｄ）、水相を塩酸を用
いてｐＨ＝４に調整し、酢酸エチルを用いて２回抽出する。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を冷蔵庫中に保存し、
さらに反応させる。

【０１９１】実施例ＩＩ：２−シクロプロピル−３−ジメチルアミノアクリロニトリル

【０１９２】

【化５６】

【０１９３】１００℃において、２５ｇ（２９２．８ミリモル）のシクロプロピルアセトニ
トリル（ＵＳ−３，４５４，５７５に記載されている方法により得られ得る）及
び２５．５ｇ（３０．２ｍｌ、１４６．４ミリモル）のビス（ジメチルアミノ）
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシメタンを上昇管下で４６時間撹拌する。揮発性成分を
減圧下で蒸発させ、続いて残留物を０．１Ｔｏｒｒ及び６０〜６５℃において蒸
留する。収量１６．１８ｇ（理論値の８１％）実施例Ｉ及びＩＩに類似の方法で、対応するシクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル及び１−シクロペンテン−１−イル誘導体を製造することができ
る。

【０１９４】実施例ＩＩＩ：５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
−３−カルボン酸エチル

【０１９５】

【化５７】

【０１９６】アルゴン下で、２．５ｌのジオキサン中の１００ｇ（０．６１３モル）のシア
ノピルビン酸エチルのナトリウム塩（ＢｏｒｓｃｈｅａｎｄＭａｎｔｅｕｆ
ｆｅｌ，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．１９３４，５１２，９７に類似の製造）を室
温で、且つ有効に撹拌しながら１１１．７５ｇ（７５ｍｌ、０．９８モル）のト
リフルオロ酢酸と混合し、混合物を１０分間撹拌し、その間に大部分の出発材料
が溶解する。次いで８５．９３ｇ（０．６１３モル）の２−フルオロベンジルヒ
ドラジンを加え、混合物を終夜煮沸する。冷却後、沈殿するトリフルオロ酢酸ナ
トリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応させる
。

【０１９７】実施例ＩＶ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−３−カルボン酸エチル

【０１９８】

【化５８】

【０１９９】実施例ＩＩＩで得た溶液を６１．２５ｍｌ（６０．７７ｇ、０．６１３モル）
のジメチルアミノアクロレイン及び５６．２８ｍｌ（８３．８８ｇ、０．７３６
モル）のトリフルオロ酢酸と混合し、アルゴン下で３日間煮沸する。続いて溶媒
を減圧下で蒸発させ、残留物を２ｌの水に加え、各回１ｌの酢酸エチルを用いて
３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、回転蒸発器
を用いて濃縮する。残留物を２．５ｋｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけ、トルエン／トルエン−酢酸エチル＝４：１勾配を用いて溶離させる。収量：９１．６ｇ（２段階を経た理論値の４９．９％）。融点８５℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．８３実施例Ｖ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−３−カルボキシアミド

【０２００】

【化５９】

【０２０１】１０．１８ｇ（３４ミリモル）の実施例ＩＶで得たエステルを最初に、０〜１
０℃においてアンモニアを飽和させた１５０ｍｌのメタノール中に入れる。混合
物を室温で２日間撹拌し、続いて減圧下で濃縮する。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．３３実施例ＶＩ：３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｂ］ピリジン

【０２０２】

【化６０】

【０２０３】３６．１ｇ（１３３ミリモル）の実施例Ｖからの１−（２−フルオロベンジル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドを３３０ｍ
ｌのＴＨＦ中に溶解し、２７ｇ（３４１ミリモル）のピリジンと混合する。続い
て１０分間かけて４７．７６ｍｌ（７１．６６ｇ、３４１ミリモル）のトリフル
オロ酢酸無水物を加え、その間に温度は最高で４０℃に上がる。混合物を室温で
終夜撹拌する。続いて混合物を１ｌの水中に注ぎ、各回０．５ｌの酢酸エチルを
用いて３回抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１ＮのＨＣｌで洗
浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し、回転蒸発器を用いて濃縮する。収量：３３．７ｇ（理論値の１００％）融点：８１℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．７４実施例ＶＩＩ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチル

【０２０４】

【化６１】

【０２０５】３０．３７ｇ（５６２ミリモル）のナトリウムメトキシドを１．５ｌのメタノ
ール中に溶解し、３６．４５ｇ（１４４．５ミリモル）の３−シアノ−１−（２
−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例ＶＩＩ
から）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、得られる溶液を次の段階に直接
用いる。

【０２０６】実施例ＶＩＩＩ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミジン

【０２０７】

【化６２】

【０２０８】実施例ＶＩＩから得られるメタノール中の（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチルの溶液を３３
．７６ｇ（３２．１９ｍｌ、５６２ミリモル）の氷酢酸及び９．２８ｇ（１７３
ミリモル）の塩化アンモニウムと混合し、還流下で終夜撹拌する。溶媒を減圧下
で蒸発させ、残留物をアセトンを用いて十分に摩砕し、沈殿する固体を吸引濾過
する。固体を２ｌの水に加え、撹拌しながら３１．８ｇの炭酸ナトリウムと混合
し、合計で１ｌの酢酸エチルを用いて３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：２７．５ｇ（２段階を経た理論値の７６．４％）融点：８６℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１ＥｔＯＨ１）：０．０８実施例ＩＸ：１−（２−フルオロベンジル）−３−シアノインダゾール

【０２０９】

【化６３】

【０２１０】アルゴン下で、１２．０ｇ（８３．９ミリモル）の３−シアノインダゾール［
製造に関してはＳａｌｋｏｗｓｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１７（１９８４），５
０８を参照されたい］を１００ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、２０．６ｇ（１０
９ミリモル）の２−フルオロベンジルブロミドを加えた。氷−冷しながら２．５
５ｇ（１００ミリモル）の水素化ナトリウム（９５パーセント）を１回に少しず
つ加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで回転蒸発器を用いてその容量の大
体４分の１に濃縮し、Ｈ₂Ｏ及び酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで再
−抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、回転蒸発器を用いて溶媒
を蒸留し、生成物を残した。収量：１９．５ｇ（９３％）Ｒ_f値：０．６９（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）実施例Ｘ：１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−アミジニウムク
ロリド

【０２１１】

【化６４】

【０２１２】１９０ｍｇ（８．２６ミリモル）のＮａＯＭｅ及び３０ｍｌの無水メタノール
から調製されたナトリウムメトキシド溶液を２００ｍｌのメタノール中の２０．
０ｇ（９７．７ミリモル）の１−（２−フルオロベンジル）−３−シアノインダ
ゾール（実施例ＩＸから）の溶液に加え、混合物を４０℃で２２時間撹拌した。
０．４６ｍｌの酢酸及び４．３０ｇのＮＨ₄Ｃｌを加えた後、混合物を４０℃で
さらに２４時間撹拌し、続いて回転蒸発器を用いて濃縮乾固した。残留物をアセ
トン中に取り上げ、残る沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥した後、明−ベージ
ュ色の粉末の形態の生成物を得た。収量：２０．５ｇ（８４％）融点：＞２３０℃ ＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｚ（％）＝２６８（３１，遊離の塩基のＭ⁺），２５１（１５
），１０９（１００）。

【０２１３】実施例ＸＩ：２−シアノシクロプロピルアセトアミド

【０２１４】

【化６５】

【０２１５】１．５ｇ（９．８ミリモル）の２−シアノシクロプロピル酢酸エチル（Ｌｉ，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３０７０に従う製造）を１４ｍｌのメ
タノール性アンモニア（７Ｎ）中に溶解する。４日後、回転蒸発器を用いて溶液
を濃縮し、固体を少量のメタノールで洗浄する。収量：４５６ｍｇ（理論値の３７．５％）ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ₃）：１４２（１００％，Ｍ⁺ＮＨ₄）実施例ＸＩＩ：２−シクロプロピルマロノニトリル

【０２１６】

【化６６】

【０２１７】４４０ｍｇ（３．５４ミリモル）の２−シアノシクロプロピルアセトアミド（
実施例ＸＩから）をトルエンと２回混合し（ａｄｍｉｘｅｄｔｗｉｃｅｗｉ
ｔｈｔｏｌｕｅｎｅ）、次いでそれを回転蒸発器を用いて蒸発させてメタノー
ルを除去し、物質を１５ｍｌのテトラヒドロフラン：ジクロロメタン（２：１）
中に溶解する。合計で２．５３ｇ（１０．６３ミリモル）のＢｕｒｇｅｓｓ試薬
を３回の同じ分量において３０分間隔で加える。さらに３０分の後、反応混合物
を直接２０ｇのシリカゲル上で、シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１から１：
１）を用いてクロマトグラフィーにかける。収量：１２２ｍｇ（理論値の３２．４％）Ｒ_f（ＳｉＯ₂，Ｃ１Ｅ１）：０．６５実施例ＸＩＩＩ：１−シアノメチル−１−フルオロメチル−シクロプロパン

【０２１８】

【化６７】

【０２１９】８．８５ｇ（７２．２ミリモル）の１−クロロメチル−１−フルオロメチル−
シクロプロパン、４．６０ｇ（９３．８ミリモル）のシアン化ナトリウム及び４
３３ｍｇ（２．８９ミリモル）のヨウ化ナトリウムを７２ｍｌのトリエチレング
リコール中で１４０℃において３０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、それ
ぞれ１５０ｍｌのジクロロメタン及び水と混合し、有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、回転蒸発器を用いて室温で濃縮乾固した
。液体生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量：５．４４ｇ（６７％）実施例ＸＩＶ：２−［（１−フルオロメチル）シクロプロピ−１−イル］−２
−ホルミルアセトニトリル

【０２２０】

【化６８】

【０２２１】アルゴン下で、９．２０ｇ（８２．１ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドを最初に８０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に入れ、混合物を
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．２１ｇ（３７．３ミリモル）の１−シアノメチル
−１−フルオロメチル−シクロプロパン（実施例ＸＩＩＩ）及び９．２４ｇ（１
２５ミリモル）のギ酸エチルの溶液と混合した。混合物を室温で３時間撹拌し、
次いで回転蒸発器を用いて濃縮乾固し、残留物をそれぞれ１５０ｍｌの氷水及び
酢酸エチルと混合した。水相を分離し、希塩酸を用いてｐＨ４に調整した。各回
１００ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、
回転蒸発器を用いて溶媒をとばすことにより生成物を単離することができた。生
成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。収量：４．０３ｇ（７７％）製造実施例実施例１：３−（４−アミノ−５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−１
−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

【０２２２】

【化６９】

【０２２３】手順Ａ２ｇ（７．４ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからのアミジンをそれが粉末−様の
稠度を有するまで粉砕する。塊のない出発材料を４ｇ（２９．４ミリモル）の実
施例ＩＩからの２−シクロプロピル−３−ジメチルアミノアクリロニトリルと混
合し、スパチュラ及び超音波浴を用い、均一なミルクが形成されるまで緊密に混
合する。水流ポンプ真空を適用して混合物を発泡させる。続いて混合物を振りな
がら１０６℃における油浴中に浸け、混合物は透明になる。２時間後、小さいフ
ラスコの内容物が固化し始める。混合物を減圧下に、１０６℃において終夜放置
する。得られる固体をトルエンと一緒に撹拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄す
る。残留物を５０ｍｌの煮沸アセトニトリル中に取り上げ、吸引濾過する。得ら
れる残留物を２５ｍｌの煮沸ジメチルホルムアミド中に取り上げ、もう一度吸引
濾過する。両濾液を合わせ、回転蒸発器を用いて濃縮する。収量：０．８５ｇ（理論値の３１．２％）融点：２１０℃ ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：３６１（１００％，Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：０．６１（ｍ，２Ｈ，２−シク
ロプロピル），０．９（ｍ，２Ｈ，２−シクロプロピル），１．６５（ｍ，１Ｈ
，１−シクロプロピル），５．７（ｓ，２Ｈ，ベンジル−ＣＨ₂），６．９８（
ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），７．１−７．３（ピーククラスター，３Ｈ，芳香
族ベンジル性Ｈ３，５，６），７．３−７．４（ピーククラスター，２Ｈ，Ｈ５
，ベンジル性Ｈ４），８．０（１Ｈ，ピリミジン性−Ｈ６），８．６（ｄ，１Ｈ
，Ｈ６），８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｈ４）手順Ｂ２０．０ｇ（７４．３ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからのアミジン及び２８．
４ｇ（２６０．０ミリモル）の実施例Ｉからの粗２−シクロプロピル−３−オキ
ソプロピオニトリルを一緒に２８０ｍｌのトルエン中に加え、超音波浴中で混合
し、混合物を終夜加熱還流させる。回転蒸発器を用いて溶液をその容量の半分に
濃縮し、冷却し、吸引濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄する。濾液
を濃縮し、シリカゲル６０（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上でシクロヘキ
サン／酢酸エチル１：１を移動相として用いてクロマトグラフィーにかける。
残留物を５０ｍｌの煮沸トルエン中に取り上げ、吸引濾過する。両溶液を合わせ
、回転蒸発器を用いて濃縮し、トルエンから再結晶する。収量：８．３８ｇ（理論値の３１．３％）Ｒ_f（ＳｉＯ₂，Ｃ１Ｅ２）：０．２３融点：２０９℃手順Ｃ（溶媒を用いない方法）１０３．７ｍｇ（０．３８ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからのアミジン及び１
６８．１ｍｇ（１．５４ミリモル）の実施例Ｉからの粗２−シクロプロピル−３
−オキソプロピオニトリルを一緒に０．５ｍｌのトルエン中に加え、超音波浴中
で混合する。減圧下でトルエンを蒸発させ、開放容器中で溶媒を用いずに混合物
を１００〜１０５℃に加熱する。１時間後、混合物を冷却し、残留物をジクロロ
メタン中に溶解し、１ｇのシリカゲルと混合し、混合物を回転蒸発器を用いて濃
縮する。

【０２２４】精製のために、物質をシリカゲル６０（粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上
でシクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として用いてクロマトグラフィ
ーにかける。収量：５０．０ｍｇ（理論値の３６．０％）Ｒ_f（ＳｉＯ₂，Ｃ１Ｅ２）：０．２３上記の手順に類似して以下の化合物（実施例２〜５）を製造する：

【０２２５】

【化７０】

【０２２６】実施例２：３−（４−アミノ−５−シクロブチルピリミジン−２−イル）−１−
（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＲ¹＝シクロブチル融点２１４℃実施例３：３−（４−アミノ−５−シクロペンチルピリミジン−２−イル）−１
−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＲ¹＝シクロペンチル融点２０８℃実施例４：３−（４−アミノ−５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）−１
−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＲ¹＝シクロヘキシル融点２１３℃実施例５：３−（４−アミノ−５−（１−シクロペンテン−１−イル）−ピリミ
ジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン

【０２２７】

【化７１】

【０２２８】融点２２８℃実施例６：３−（４−アミノ−５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−１
−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，塩酸塩０．３ｇ（０．８３ミモル）の実施例１からの３−（４−アミノ−５−シクロ
プロピルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを５０ｍｌの熱アセトニトリル中に溶解し、０．９
ｍｌの１ＮＨＣｌ（０．９ミリモル）を加える。沈殿する結晶を続いて吸引濾
過する。収量：０．２４ｇ（理論値の７２．７％）融点２７９℃実施例７：３−（４−アミノ−５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−１
−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，トシラ
ート０．３ｇの実施例１からの３−（４−アミノ−５−シクロプロピルピリミジン
−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジンを５０ｍｌの熱アセトニトリル中に溶解し、１６０ｍｇのｐ−トルエン
スルホン酸を加える。室温に冷却後、沈殿する結晶を吸引濾過する。収量：３０３ｍｇ（理論値の６８．８％）融点２０３℃実施例８：３−［４−（２−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミノ）−
５−シクロプロピルピリミジン−２−イル］−１−（２−フルオロベンジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

【０２２９】

【化７２】

【０２３０】室温で１０５ｍｇ（２．６２ミリモル）の水素化ナトリウム（油中の６０％懸
濁液）を２０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させる。１０ｍｌのＴＨＦ中の４７２ｍｇ（
１．３１ミリモル）の実施例１からのアミン及び５ｍｌのＴＨＦ中の４３２ｍｇ
（１．５７ミリモル）の２−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルクロリドを
加える。溶液を水と混合し、酢酸エチルで抽出し、１Ｍの塩酸及びＮａＨＣＯ₃
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。物質をシ
クロヘキサンを用いて繰り返し温浸する（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）。収量：４７４ｍｇ（理論値の６０．４％）Ｒｆ：０．６１（ＳｉＯ₂，Ｃ１Ｅ２）融点１３４〜１３６℃実施例９：３−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジメチルプロパノイル）
アミノピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン

【０２３１】

【化７３】

【０２３２】６０ｍｇ（０．１７ミリモル）の実施例１からのアミンをジクロロメタン中に
取り上げ、３０ｍｇ（０．２５ミリモル）のピバロイルクロリド、２６ｍｇ（０
．３３ミリモル）のピリジン及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、溶液
を室温で４時間撹拌する。溶液を１Ｎ塩酸及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でシク
ロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として用いてクロマトグラフィーにか
ける。収量：２４．８ｍｇ（理論値の３３．５％）Ｒｆ：０．５９（ＳｉＯ₂，ＥＡ）類似の方法で以下の化合物を得ることができる：

【０２３３】

【表６】

【０２３４】

【表７】

【０２３５】ＢＡＢＡ：５０ｍｌの酢酸ｎ−ブチル＋９ｍｌのｎ−ブタノール＋２５ｍｌの氷
酢酸＋１５ｍｌのリン酸塩緩衝液ｐＨ６を振る。分離する水性の下相を捨てる。実施例１９：３−（５−シクロプロピル−４−（エトキシメチルアミノ）ピリミ
ジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン

【０２３６】

【化７４】

【０２３７】１９５．５ｍｇ（０．５４ミリモル）の実施例１からのアミンを５ｍｌのエタ
ノール中に溶解する。０．９ｍｌ（１０．８５ミリモル）のホルムアルデヒドの
３７％濃度溶液を加え、溶液を２４時間加熱還流させる。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、粗生成物をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル２：１から酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフィーにかける。収量：８７．１ｍｇ（理論値の３８．４％）Ｒｆ：０．５１（ＳｉＯ₂，ＥＡ）類似して以下の化合物を製造することができる：

【０２３８】

【表８】

【０２３９】実施例２２：３−（５−シクロプロピル−４−（プロピルアミノカルボニルアミ
ノ）ピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン

【０２４０】

【化７５】

【０２４１】アルゴン下で１０６ｍｇ（０．２９ミリモル）の実施例１からのアミンをジク
ロロメタン中に懸濁させ、混合物を０℃において１３７．６ｍｇ（１．６２ミリ
モル）のプロピルイソシアナートと混合する。混合物を３８時間加熱還流させる
。物質をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル１：１から酢酸エチルを
移動相として用いてクロマトグラフィーにかける。収量：５２ｍｇ（理論値の３９．６％）Ｒｆ：０．５８（ＳｉＯ₂，ＥＡ）類似して以下の化合物を製造することができる：

【０２４２】

【化７６】

【０２４３】

【表９】

【０２４４】実施例２５：３−（４−アミノ−５−シクロプロピル−２−ピリミジル）−１−
（２−フルオロベンジル）インダゾール

【０２４５】

【化７７】

【０２４６】アルゴン下で、１．０８ｇ（６．００ミリモル）のナトリウムメトキシドの溶
液（メタノール中の３０パーセント）を１５ｍｌの無水メタノール及び１．８３
ｇ（６．００ミリモル）の実施例Ｘからの１−（２−フルオロベンジル）インダ
ゾール−３−アミジニウムクロリドと混合した。混合物を室温で５分間撹拌し、
その後８１６ｍｇ（６．００ミリモル）の実施例ＩＩからの２−シクロプロピル
−３−ジメチルアミノアクリロニトリルを加え、混合物を終夜加熱還流させた。
室温に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、ペンタン中で撹拌した。もう一度沈殿を
吸引濾過し、高真空下で乾燥し、実質的に白色の固体の形態で生成物を得た。収量：７００ｍｇ（３２％）融点：２１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ），δ＝０．６１（ｍ，２Ｈ，シ
クロ−Ｐｒ−ＣＨ₂），０．９１（ｍ，２Ｈ，シクロ−Ｐｒ−ＣＨ₂），１．６７
（ｍ，１Ｈ，シクロ−Ｐｒ−ＣＨ），５．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），６．９９
（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。実施例２６：３−（４，６−ジアミノ−５−シクロプロピルピリミジン−２−イ
ル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

【０２４７】

【化７８】

【０２４８】１５５ｍｇ（０．５７ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからのアミジン及び１２２
ｍｇ（１．１５ミリモル）の実施例ＸＩＩからの２−シクロプロピルマロンジニ
トリルを一緒にジクロロメタン中に加え、開放容器中で１０５℃に加熱する。１
時間後、反応混合物は固化する。３時間後、混合物を冷却し、トルエンを用いて
温浸し、濾過し、高真空下で乾燥する。収量：１５６ｍｇ（理論値の７２．３％）Ｒ_f（ＳｉＯ₂，ＢＡＢＡ）：０．３７融点：１９８〜２００℃ 実施例２６に類似して以下の化合物が得られる：

【０２４９】

【表１０】

【０２５０】

【表１１】

【０２５１】実施例３１：３−［４−アミノ−５−（１−フルオロメチル）シクロプロピ−１
−イル］−ピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

【０２５２】

【化７９】

【０２５３】１．００ｇ（３．７０ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからのアミジン及び１．８
３ｇ（１３．０ミリモル）の実施例ＸＩＶからの２−［（１−フルオロメチル）
シクロプロピ−１−イル］−２−ホルミルアセトニトリルを３０ｍｌのトルエン
中に懸濁させた。混合物を超音波で５分間処理し、続いて加熱還流させた。混合
物を回転蒸発器を用いて濃縮し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた（Ｃ→Ｃ１：Ｅ１→ＥＡ）。最も極性の画分を再び勾配（Ｃ／ＥＡ）を用い
て、しかしそれぞれの場合に移動相に１％のトリエチルアミンを添加してもう一
度カラムクロマトグラフィーにかけねばならなかった。収量：４８６ｍｇ（理論値の３４％）融点：２２０℃ Ｒ_f値：０．１９（Ｃ１：Ｅ１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 15/10 15/10 29/00 29/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＢＲＤ (72)発明者シユタール，エルケドイツ・デー−51467ベルギツシユグラートバツハ・ロイターシユトラーセ124 (72)発明者シユタシユ，ヨハネス−ペータードイツ・デー−42651ゾーリンゲン・アルフレート−ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者ペルツボルン，エリザベートドイツ・デー−42327ブツペルタール・アムテシヤーブツシユ13 (72)発明者ヒユツター，ヨアヒムドイツ・デー−42349ブツペルタール・テシエンズートベルガーシユトラーセ13 (72)発明者デムボウスキ，クラウスドイツ・デー−69198シユリースハイム・ツイーゲレツカーベーク10 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK06 KK09 PP02 PP03 PP14 QQ01 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA54 ZA81 ZB11 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 HA11 HA28 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA54 ZA81 ZB11 ZC75 4H039 CA42 CD10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、置換基Ｒ¹、Ｘ及びＹの少なくとも１つは飽和もしくは部分的不飽和Ｃ₃−Ｃ₈−
シクロアルキルを示し、それは場合によりアミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒ
ドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホンアミノ、それぞれ
最高で６個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルア
ミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
キルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニ
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルによって一−もしくは多置換されてい
ることができ、ならびに／あるいは場合により最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状もしくは環状アルキルに
よって置換されていることができ、それはそれ自身がアミノ、メルカプチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、それぞれ最
高で６個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルアミ
ノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル、ニト
ロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていることができ、そして場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹは同一もしくは異なり、それぞれ
水素、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞ
れ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル
又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル
もしくはアルキニル又は最高で２０個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここ
でアルケニル、アルキニル及び／又はアルキルはいずれも場合によりヒドロキシ
ル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルアミノ、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、Ｓ、Ｎ及びＯより成る群か
らの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環、ハロゲン、シア
ノ、最高で６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、最高で６個の炭素原子を
有するアルキルアミノ及び／又は３〜８個の炭素原子を有するシクルアルキルに
よって、あるいは式−ＯＲ⁴の基によって置換されていることができ、ここでＲ⁴は最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式【化２】の基を示し、ここでａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１、２又は３の数を示し、Ｒ⁵は水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ３−〜８
−員環を示し、それはまた−ＣＯ−架橋を介してピリミジンに結合していること
もでき、且つそれは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であることができ、
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より成る群からの１〜４個の複素原子を含有している
ことができ、またＮを介して結合していることもでき、場合により環メンバーと
してカルボニル基を含有していることができ、且つそれは場合により最高で６個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もし
くは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることができ、ここで該
アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、それぞ
れ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されていることができ
、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ最高で６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ハロゲンで置換されていることができるか、あるいは最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示すか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリールチオ又はヘテロアリールチオを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹは式−ＳＯ₃Ｈ又はＳ
(Ｏ)_cＲ⁶の基を示し、ここでｃは１又は２の数を示し、Ｒ⁶は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、３〜
８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ル又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−
員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高で４個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシで置換
されていることができ、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式ＰＯ(Ｏ
Ｒ⁷)(ＯＲ⁸)の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で８個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はベンジルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ３〜８個
の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式 −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ₂)₂又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ₂)、（
ＣＯ)_dＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＮＨＣＯＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’ の基を示し、ここでｄは０又は１の数を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で１４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜１４個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＮ、Ｏ、Ｓより成る
群からの最高で５個の複素原子を有し、またＮを介して結合していることもでき
る３−〜１０−員環を示し、ここで上記の基は場合により６〜１０個の炭素原子
を有するアリール、ヘテロシクリル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルで置換されて
いることができ、ｄ＝０の場合は、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はまた最高で１４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしく
は環状アシル、最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキ
シアルキル、合計で最高１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシアルキル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基
又は式【化３】の基も示すことができ、ここでＲ¹¹は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ならびに／あるいはＲ⁹及びＲ¹⁰は式【化４】の基を示し、ここでＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁵〜Ｒ²⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ｅは０、１又は２の数を示し、Ｒ¹⁴は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は同一もしくは異なり、それぞれ水素；最高で１４個の炭素
原子を有し、場合によりヒドロキシルもしくは最高で８個の炭素原子を有するア
ルコキシで置換されていることができるアルキル；６〜１０個の炭素原子を有し
、場合によりハロゲンで置換されていることができるアリールを示し、Ｒ²及びＲ³は二重結合と一緒になって縮合フェニル環又はＮ，Ｓ及びＯより成る
群からの最高で３個の複素原子を有する縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環を
形成し、それは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、それ
ぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチ
オ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又はそれぞれ最高で６
個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞ
れ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基に
よって最高で３回置換されていることができ、ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は
場合により式−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰の基で置換されていることができ、ここでＲ²⁹及びＲ³⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で６個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ²⁹は水素を示し、Ｒ³⁰は最高で４個の炭素原子を有するアシルを示し、ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は
場合によりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、
それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及びア
ルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で２回置換さ
れていることができ、ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は
場合により式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ³¹Ｒ³²の基で置換されていることができ、ここでＲ³¹及びＲ³²は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又は最高で６個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ＡはＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−もしくは
６−員芳香族もしくは飽和複素環を示すか、あるいはフェニルを示し、それらは場合によりアミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキ
シル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、
アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル及び最高で
６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ最高
で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で３回置換され
ていることができ、ならびに／あるいは式−(ＣＯ)_f−ＮＲ³³Ｒ³⁴の基により置換されており、ここでｆは０又は１の数を示し、Ｒ³³及びＲ³⁴は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ベンジル又はそれぞれ
最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシル
を示す］の置換ピラゾール誘導体ならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項２】置換基Ｒ¹、Ｘ及びＹの少なくとも１つがシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示し、それらは場合によりアミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル
、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホ
ンアミノ、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖
状アシル、アシルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、
アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルによって一−もし
くは多置換されていることができ、ならびに／あるいは場合により最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状もしくは環状アルキルに
よって置換されていることができ、それはそれ自身がアミノ、メルカプチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、それぞれ最
高で４個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルアミ
ノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル、ニト
ロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていることができ、そして場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹが同一もしくは異なり、それぞれ
水素、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞ
れ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル
又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル
もしくはアルキニル又は最高で１８個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここ
でアルケニル、アルキニル及び／又はアルキルはいずれも場合によりヒドロキシ
ル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルアミノ、フェニル、ナフチル又はピリジル、ハロゲン、シアノ、最高で６個の
炭素原子を有するジアルキルアミノ、最高で４個の炭素原子を有するアルキルア
ミノ及び／又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルによって、あ
るいは式−ＯＲ⁴の基によって置換されていることができ、ここでＲ⁴は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式【化５】の基を示し、ここでａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１又は２の数を示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ３−〜８
−員環を示し、それはまた−ＣＯ−架橋を介してピリミジンに結合していること
もでき、且つそれは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であることができ、
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より成る群からの１〜３個の複素原子を含有している
ことができ、またＮを介して結合していることもでき、場合により環メンバーと
してカルボニル基を含有していることができ、且つそれは場合により最高で４個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もし
くは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることができ、ここで該
アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、それぞ
れ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されていることができ
、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ最高で４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合により
ハロゲンで置換されていることができるか、あるいは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示すか、あるいはフェニルチオを示し、ならびに／あるいは式−ＳＯ₃Ｈ又はＳ(Ｏ)_cＲ⁶の基を示し、ここでｃは１又は２の数を示し、Ｒ⁶は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、フェニ
ル又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で２個の複素原子を有する５−
〜６−員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高
で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシ
で置換されていることができ、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ式ＰＯ（
ＯＲ⁷)(ＯＲ⁸)の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、フ
ェニルもしくはベンジルを示し、ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹがそれぞれ３〜６個
の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式 −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ₂)₂又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ₂)、
（ＣＯ)_dＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＮＨＣＯＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’ の基を示し、ここでｄは０又は１の数を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、フェニル又はＮ、Ｏ、Ｓより成る群からの最高で３個の複素原
子を有し、またＮを介して結合していることもできる３−〜６−員環を示し、ここで上記の基は場合によりフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヒ
ドロキシル、アミノ又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルで置換されているこ
とができ、ｄ＝０の場合は、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はまた最高で６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは
環状アシル、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキシ
アルキル、合計で最高１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシアルキル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基又
は式【化６】の基も示すことができ、ここでＲ¹¹は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ならびに／あるいはＲ⁹及びＲ¹⁰は式【化７】の基を示し、ここでＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁵〜Ｒ²⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ｅは０、１又は２の数を示し、Ｒ¹⁴は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は同一もしくは異なり、それぞれ水素；最高で４個の炭素原
子を有し、場合によりヒドロキシルもしくは最高で７個の炭素原子を有するアル
コキシで置換されていることができるアルキル、場合によりハロゲンで置換され
ていることができるフェニルを示し、Ｒ²及びＲ³が二重結合と一緒になって縮合フェニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル又はピリダジニル環を形成し、それらは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、そ
れぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキル
チオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素
又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、
カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができ
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一も
しくは異なる置換基によって最高で２回置換されていることができ、ならびに／あるいは上記の複素環式環もしくはフェニルは場合により式−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰の基で置換され
ていることができ、ここでＲ²⁹及びＲ³⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ²⁹は水素を示し、Ｒ³⁰はホルミルを示し、ならびに／あるいは上記の縮合フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
もしくはピリダジニル環は場合によりフェニルで置換されていることができ、こ
こで該フェニルはそれ自身がフッ素、塩素、臭素により、又はそれぞれ最高で４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシによ
り置換されていることができ、Ａがチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、モル
ホリニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリジルを示し、それら
は場合によりヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチオ、アルキルオキシ
アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、フッ素、塩素又は臭素より成る
群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で２回置換されていることがで
きる請求項１に従う化合物ならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項３】置換基Ｒ¹、Ｘ及びＹの少なくとも１つがシクロプロピルを
示し、それは場合によりヒドロキシルもしくはフルオロメチルで置換されている
ことができるか、又はシクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルもしく
はシクロヘキシルを示し、そして場合により残る基Ｒ¹、Ｘ及び／又はＹが同一もしくは異なり、それぞれ
水素、ヒドロキシル、ハロゲン又はアジドを示し、ならびに／あるいは３−〜６−員環を示し、それは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であるこ
とができ、且つＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より成る群からの１〜３個の複素原子
を含有していることができ、場合により環メンバーとしてカルボニル基を含有し
ていることができ、またＮを介して結合していることもでき、且つそれは場合に
より最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群
からの同一もしくは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることが
でき、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボ
キシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル
、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されて
いることができ、ならびに／あるいは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場
合によりハロゲンで置換されていることができるか、あるいは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示し、ならびに／あるいは式−ＳＯ₃Ｈ又はＳ（Ｏ)_cＲ⁶の基を示し、ここでｃは１又は２の数を示し、Ｒ⁶は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、フェニ
ル又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子を有する５−〜６−
員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高で３個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシで置換
されていることができ、ならびに／あるいは式ＰＯ（ＯＲ⁷)(ＯＲ⁸）の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、フ
ェニルもしくはベンジルを示し、ならびに／あるいは３〜６個の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式 −ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ₂)₂又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ₂）又は（ＣＯ)_dＮＲ⁹Ｒ¹⁰又はＮ
ＨＣＯＮＲ¹²’Ｒ¹³’の基を示し、ここでｄは０又は１の数を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルもしくはフェニルを示し、ｄ＝０の場合は、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はまた最高で５個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは
環状アシル、最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキシ
アルキル、合計で最高８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シアルキル、それぞれ最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基又は
式【化８】の基も示し、ここでＲ¹¹は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ならびに／あるいはＲ⁹及びＲ¹⁰は式【化９】の基を示し、ここでＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁵〜Ｒ²⁸は同一もしくは異なり、水素又は最高で４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ｅは０、１又は２の数を示し、Ｒ¹⁴は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は同一もしくは異なり、水素；最高で４個の炭素原子を有し
、場合によりヒドロキシルもしくは最高で７個の炭素原子を有するアルコキシで
置換されていることができるアルキル、場合によりハロゲンで置換されているこ
とができるフェニルを示し、Ｒ²及びＲ³が二重結合と一緒になってフェニル、ピリジル又はピリミジニル環を
形成し、Ａがフェニル又はピリミジルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素、塩素も
しくは臭素で置換されていることができる請求項１に従う化合物ならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項４】Ｒ¹、Ｘ及びＹが以下の通りにピリミジン環に結合し、【化１０】且つＲ¹が場合により置換されていることができるシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプ
ロピル又は１−（フルオロメチル）シクロプロピル基を示し、ＸがＮＨ₂を示し、そしてＹが水素又はＮＨ₂を示す請求項１〜３のいずれかに従う化合物。
【請求項５】Ｒ¹が場合により置換されていることができるシクロプロピ
ル基を示す請求項４に従う化合物。
【請求項６】Ｒ²及びＲ³の下に上記で挙げた複素環の種々の意味に依存し
て、［Ａ］一般式（ＩＩ）【化１１】［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＹはそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｄは式【化１２】の基を示し、ここでＲ³⁵はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）Ａ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ₂ （ＩＩＩ）［式中、Ａは上記で定義した通りである］の化合物と反応させることにより、一般式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）【化１３】［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物に変換し、一般式（ＩＶａ）の化合物の場合には、続いてカルボン酸、ニトリル、ホルムア
ミド又はグアニジニウム塩を用いて環化し、一般式（ＩＶ）の化合物の場合には、１，３−ジカルボニル誘導体、それらの塩
、互変異性体、エノールエーテル又はエナミンを用い、酸の存在下に、且つ適宜
マイクロ波照射下で環化するか、あるいは［Ｂ］Ｒ²及びＲ³が一緒になってピラジン環を形成する場合、一般式（ＩＶ）の
化合物を最初にニトロソ化によって一般式（Ｖ）【化１４】［式中Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物に変換し、第２段階において還元により一般式（ＶＩ）【化１５】［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物を製造し、続いてこれらを１，２−ジカルボニル化合物、好ましくはグリオキサール水溶液
を用いてを用いて環化するか、あるいは［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）【化１６】［式中、Ａ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｌは式−ＳｎＲ³⁶Ｒ³⁷Ｒ³⁸、ＺｎＲ³⁹の基、ヨウ素、臭素又はトリフラートを示
し、ここでＲ³⁶、Ｒ³⁷及びＲ³⁸は同一もしくは異なり、それぞれ最高で４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ³⁹はハロゲンを示す］の化合物を、不活性溶媒中における、適宜塩基の存在下でのパラジウム−触媒反
応において、一般式（ＶＩＩＩ）【化１７】［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹はそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｌ＝ＳｎＲ³⁶Ｒ³⁷Ｒ³⁸又はＺｎＲ³⁹の場合はＴはトリフラートを示すか、又はハロゲン、好ましくは臭素を示し、Ｌ＝ヨウ素、臭素又はトリフラートの場合はＴは式ＳｎＲ³⁶’Ｒ³⁷’Ｒ³⁸’、ＺｎＲ³⁹’又はＢＲ⁴⁰Ｒ⁴¹の基を示し、ここでＲ³⁶’、Ｒ³⁷’、Ｒ³⁸’及びＲ³⁹’は上記で示したＲ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸及びＲ³⁹ の意味を有し、それらと同一又は異なり、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同一もしくは異なり、それぞれヒドロキシル、６〜１０個の炭
素原子を有するアリールオキシ又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒になっ
て５−もしくは６−員炭素環式環を形成する］の化合物と反応させるか、あるいは［Ｄ］一般式（ＩＸ）【化１８】［式中、Ａ、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ上記で定義した通りである］のアミジンを、例えば一般式（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）【化１９】［式中、Ｒ¹’はＲ¹の下に上記で挙げた場合により置換されていることができるシクロア
ルキル基を示し；Ａｌｋは最高で８個の炭素原子、好ましくは最高で４個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し；ＺはＮＨ₂基、最高で７個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、最高で７
個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、窒素を介して結合しているピペリジ
ニル又はモルホリニル基、ヒドロキシル、最高で７個の炭素原子を有するアルコ
キシ、最高で７個の炭素原子を有するアシルオキシ又は６〜１０個の炭素原子を
有するアロイルオキシを示す］の化合物と反応させ、適宜、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び／又はＡの下に挙げた置換基を、通常の方法
により、好ましくは遊離のアミノ基のアシル化及び誘導体化、塩素化、接触水素
化、還元、酸化、保護基の除去及び／又は求核的置換により修飾するか又は導入
することを特徴とする請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項７】一般式（ＩＸ）【化２０】［式中、Ｒ²、Ｒ³及びＡはそれぞれ請求項１〜３の１つで定義した通りである］のアミジンならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項８】請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含
んでなる薬剤。
【請求項９】請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、適宜
、通常の助剤及び添加剤を用いて、適した投与形態に変換することを特徴とする
薬剤の製造法。
【請求項１０】有機ニトラート又はＮＯドナーとの組合わせにおいて請求
項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項１１】サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻
害する化合物との組合わせにおいて請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少な
くとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項１２】薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物
の使用。
【請求項１３】心臓血管病の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う
一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】高血圧の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う一般
式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】血栓塞栓障害及び虚血の処置用の薬剤の製造のための請求
項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】性機能障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う
一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】抗−炎症性を有する薬剤の製造のための請求項１に従う一
般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物を有機ニトラート又
はＮＯドナーと組み合わせて、あるいはサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧ
ＭＰ）の分解を阻害する化合物と組み合わせて用いる請求項１２〜１７のいずれ
かに従う使用。